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JP2002515860A - システイン及びセリンプロテアーゼのｄ―アミノ酸由来のインヒビター - Google Patents

システイン及びセリンプロテアーゼのｄ―アミノ酸由来のインヒビター

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Publication number
JP2002515860A
JP2002515860A JP52206397A JP52206397A JP2002515860A JP 2002515860 A JP2002515860 A JP 2002515860A JP 52206397 A JP52206397 A JP 52206397A JP 52206397 A JP52206397 A JP 52206397A JP 2002515860 A JP2002515860 A JP 2002515860A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
alkyl
synthesis
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP52206397A
Other languages
English (en)
Inventor
チヤタージー，サンカー
Original Assignee
セフアロン・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セフアロン・インコーポレーテツド filed Critical セフアロン・インコーポレーテツド
Publication of JP2002515860A publication Critical patent/JP2002515860A/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、システインまたはセリンプロテアーゼの新規な（Ｄ）−アミノ酸含有インヒビターに関する。これらのプロテアーゼインヒビターの使用方法も記述される。

Description

【発明の詳細な説明】 システイン及びセリンプロテアーゼのＤ−アミノ酸由来のインヒビター関連出願 に対する引照 本出願は、１９９５年１１月２８日に出願された米国仮出願第６０／００７， ６５１号の利益を請求し、その開示は、そのまま引用することにより本明細書に 組み込まれる。 発明の分野 システインまたはセリンプロテアーゼのＰ２（Ｄ）−アミノ酸インヒビター、こ れらの化合物の製造方法及びこれらの化合物の使用方法が開示される。 発明の背景 多数のシステイン及びセリンプロテアーゼがヒト組織で同定されている。「プ ロテアーゼ」は、タンパク質をより小さい成分（ペプチド）に分解する酵素であ る。「システインプロテアーゼ」及び「セリンプロテアーゼ」という用語は、触 媒過程で重要な役割を果たすプロテアーゼ中のシステインまたはセリン残基の存 在により区別されるプロテアーゼをいう。ヒトを初めとする哺乳類の系では、通 常、システイン及びセリンプロテアーゼを初めとする様々な酵素によりタンパク 質を分解し、処理する。しかしながら、システイン及びセリンプロテアーゼは、 高いレベルで存在する場合、または異常に活性化される場合、病理生理学的過程 に関与する可能性がある。 例えば、カルシウムが活性化する中性プロテアーゼ（「カルパイン類」）は、 哺乳類の組織の至る所で発現される一群の細胞内システインプロテアーゼを含ん でなる。２種の主要なカルパイン、すなわち、カルパイ ンＩ及びカルパインIIが同定されている。カルパインIIが多数の組織の主要な型 であるけれども、カルパインＩは、神経組織の病的状態において活性のある主要 な型であると考えられている。システインプロテアーゼのカルパインファミリー は、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脳卒中、アルツハイマ ー病、筋萎縮症、運動ニューロンの損傷、急性の中枢神経系の損傷、筋ジストロ フィ症、骨吸収、血小板凝集、白内障及び炎症を初めとする多数の疾病及び疾患 に関係している。カルパインＩは、虚血、低血糖症、ハンチントン病及びてんか んを初めとする興奮性アミノ酸誘導性神経毒性疾患に関係している。 リソソームのシステインプロテアーゼのカテプシンＢは、以下の疾患、すなわ ち、関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍の転移及び筋ジストロフィ症に関係している 。他のリソソームのシステインプロテアーゼは、カテプシンＣ、Ｈ、Ｌ及びＳを 含む。インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）は、インターロイキン− １βの形成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１β は、以下の疾患、すなわち、炎症、糖尿病、敗血症性ショック、慢性関節リウマ チ及びアルツハイマー病に関係する免疫調節タンパク質である。また、ＩＣＥは 、ニューロンのアポプトーシス細胞死にも関連しており、これは、パーキンソン 病、虚血及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を初めとする様々な神経変性疾患に 関係している。 システインプロテアーゼは、各種病原菌によっても産生される。システインプ ロテアーゼのクロストリパイン（ｃｌｏｓｔｒｉｐａｉｎ）は、クロストリジウ ム・ヒストリチカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）に より産生される。他のプロテアーゼは、トリパ ノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、マラリア原虫プ ラスモジウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ）及びプラスモジウム・ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）及びストレプトコッカ ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）により産生される。Ａ型肝炎ウイルスのプロ テアーゼＨＡＶＣ３は、ピコルナウイルスの構造タンパク質及び酵素のプロセッ シングのために必須のシステインプロテアーゼである。 消耗性疾患に関係する代表的なセリンプロテアーゼは、トロンビン、ヒト白血 球エラスターゼ、膵臓エラスターゼ、キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）及びカテプシ ンＧを含む。具体的には、トロンビンは血液凝集経路において産生され、フィブ リノーゲンを切断してフィブリンを生じ、第VIII因子を活性化し；トロンビンは 、血栓性静脈炎、血栓症及び喘息に関係している。ヒト白血球エラスターゼは、 慢性関節リウマチ、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、気管支炎、嚢胞性繊 維症及び気腫のような組織消耗性疾患に関係している。膵臓エステラーゼは、膵 炎に関係している。アンジオテンシンの合成に重要な酵素であるキマーゼは、高 血圧症、心筋梗塞及び冠動脈性心疾患に関係している。カテプシンＧは、特に肺 における結合組織の異常な分解に関係している。 システイン及びセリンプロテアーゼと各種衰弱疾患の間の関連を考慮すると、 これらのプロテアーゼを阻害する化合物は有用であり、研究及び臨床薬の両方を 進歩させるであろう。本発明は、これら及び他の重要な目的に関する。 本発明の要約 本発明は、Ｐ２位に（Ｄ）−アミノ酸を含有する新規なシステイン及 びセリンプロテアーゼインヒビターに関する。代表的な化合物は、以下の式Ｉ により表され、 上記式中、 Ｃ＊は、Ｄ−配置を有する炭素原子を表し、 Ｑは、式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ20）q−であり、ここで、 Ｒ20は、独立してＨまたは炭素数が１から４までのアルキルであり、 ｑは、０、１または２であり、 Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ、ＣＨ2、結合、ＮＨ及びＯ からなる群から選択され、 Ｇは、炭素数が約６から約１４までのアリール、環原子数が約５から約１４ま でのヘテロアリール、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、炭素数が１か ら約１０までのアルキル、炭素数が２から約７までのヘテロアルキル、炭素数が １から約１０までのアルコキシ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、炭 素数が約７から約１５までのアラルキルオキシ、アミノ、及び場合によっては１ 以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有する炭水化物部分からなる群から選択さ れ、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキル及びアミノ基が、場合 によっては、１以上のＫ基で置換され、 Ｋは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、 アラルキル、アラルキルオキシ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキ シ、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノからなる群から選択され、該アミノ基が 、場合によっては、アシル基または１ないし３アリールもしくは低級アルキル基 で置換され、 Ｒ1は、Ｈ、炭素数が１から約１４までのアルキル、炭素数が３から約１０まで のシクロアルキル、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、ヘテロアリール 環が約５から約１４までの環原子を含むヘテロアリールアルキル、Ｄ−またはＬ −アミノ酸の天然の側鎖、及びＤ−またはＬ−アミノ酸の非天然の側鎖からなる 群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリール アルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基で置換され、 Ｒ2は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6及び保護基からなる群から選択され、 Ｒ6は、炭素数が約６から約１４までのアリール、環原子数が約５から約１４ までのヘテロアリール、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、炭素数が１ から約１０までのアルキルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリー ル、アラルキル及びアルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基、炭素数が２ から約７までのヘテロアルキル、炭素数が１から約１０までのアルコキシ、及び 場合によっては１以上のアルキル基で置換されるアミノで置換され、 Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、アラルキル及び式−ＣＯ2−Ｒ21、式中、Ｒ21は低級 アルキル基である、の基からなる群から選択され、または、 Ｒ3は、Ｒ2と一緒になってフタルイミド基を形成してもよく、または、 Ｑ及びＲ3は、−Ｃ＊及び−Ｎ（Ｒ2）−と一緒になって式 の基を形成してもよく、 上記式中、Ｒ7は、炭素数が２から５までのアルキレンであり、該アルキレン 基が、場合によっては、炭素−炭素二重結合を含み、該アルキレン基が、場合に よっては、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基及びＯＳＯ2−アリー ルからなる群から選択される基で置換され、その場合、該アリール基が、場合に よっては、１以上のＫ基で置換され、該ＯＳＯ2−アリール基の該アリール部分 が、場合によっては、１以上のＫ基で置換され、または Ｒ7は、式 であってもよく、式中、ｐ及びｙは独立して０または１であり、そしてＲ22、Ｒ23 、Ｒ24及びＲ25は独立してＨまたはＫ基であり、 Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及び低級アルキルからなる群から各々独立して選択され、 Ｗ1及びＷ2は、Ｗ1がＨであり、そしてＷ2がＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ26でＲ26がア ルキルである、またはＷ1及びＷ2が両方ともアルコキシであ る、またはＷ1がＯＨであり、そしてＷ2がアラルキル、アラルキルオキシ、アリ ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、及びＳＯ3Ｚ1で Ｚ1が好ましくはＩ群もしくはII群の対イオン、好ましくはＮａであるからなる 群から選択されるように選択され、あるいは、 Ｗ1及びＷ2は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲ8、＝Ｎ（→Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（ＣＨ2）2 Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ12）−からなる群から選択される基を形 成してもよく、 Ｒ8は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシル及び低級アルコキシからなる群か ら選択され、 Ｒ9は、アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、 Ｒ12は、炭素数が１から４までのアルキル及びフェニルからなる群から選択さ れ、 Ｙは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、ＣＨ＝Ｎ2及びＣＨ2Ｒ13 からなる群から選択され、または、 Ｙ及びＲ1は一緒になって−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｐｒ）−を形成してもよく、ここで 、ＰｒはＨまたは保護基であり、Ｙ及びＲ1が一緒になって−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｐ ｒ）−を形成する場合、Ｗ1及びＷ2が一緒になって＝Ｏを形成し、 Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、炭素数が１から約１０までのアルキルからなる群から各 々独立して選択され、該アルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基、炭素数 が約６から約１４までのアリール及び炭素数が約７から約１５までのアラルキル で置換され、 Ｒ13は、Ｌ、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン及びＯ−Ｍ基から なる群から選択され、Ｍは、構造 を有し、ここで、 Ｚは、Ｎ及びＣＲ14からなる群から選択され、 Ｗは、二重結合及び単結合からなる群から選択され、 Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び単結合からなる群から選択され、 Ｅ及びＦは、Ｒ14、Ｒ15及びＪからなる群から独立して選択され、または Ｅ及びＦは一緒になって連結部分を含んでなり、該連結部分が、炭素数が５か ら７までの脂肪族炭素環式環、炭素数が５から７までの芳香族炭素環式環、５か ら７までの原子を有し、そして１から４までのヘテロ原子を含有する脂肪族複素 環式環、及び５から７までの原子を有し、そして１から４までのヘテロ原子を含 有する芳香族複素環式環からなる群から選択され、該脂肪族炭素環式環、芳香族 炭素環式環、脂肪族複素環式環及び芳香族複素環式環が各々、場合によっては、 Ｊで置換され、 Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、炭素数が１から１０までのアルキル、炭素数が１から１ ０までのヘテロアリール、炭素数が１から１０までのアルカノイル、及びアロイ ルからなる群から独立して選択され、該アルキル、ヘテロアリール、アルカノイ ル及びアロイル基が、場合によっては、Ｊで置換され、 Ｊは、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、Ｒ16ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ16Ｏ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ16Ｒ17、Ｎ＝Ｃ（Ｒ16）Ｒ17、Ｎ＝ Ｃ（ＮＲ16Ｒ17）2、ＳＲ16、ＯＲ16、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及 び炭素数が３から８までのシクロアルキル基からなる群から選択され、 Ｒ16及びＲ17は独立して、Ｈ、炭素数が１から１０までのアルキル、アリー ルまたはヘテロアリールであり、該アルキル、アリール及びヘテロアリール基が 、場合によっては、Ｋで置換され、 Ｌは、好ましくは式 を有するリン含有酵素反応基であり、上記式中、 ｍ、ｎ及びｂは、各々独立して０または１であり、 Ｒ18及びＲ19は、Ｈ、場合によってはＫで置換される低級アルキル、場合 によってはＫで置換されるアリール及び場合によってはＫで置換されるヘテロア リールから各々独立して選択され、または Ｒ18及びＲ19は−（Ｏ）m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）n−と一緒になって、３ま でのヘテロ原子を含有する５−８員環を形成することができ、または Ｒ18及びＲ19は−（Ｏ）m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）n−と一緒になって、場合 によってはＫで置換される５−８員環を形成することができる。 式Ｉの化合物のある好ましい態様において、Ｇが、アルキル、ベンジ ル、テトラヒドロイソキノリル、３−インドリル、フェニル、Ｎ−メチルベンジ ルアミノ、置換されたベンジル、２−チエニルまたはｐ−ベンジルオキシフェニ ルである。式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｑ及びＲ3が一緒になっ て、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ Ｈ（ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（Ｎ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＮ）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−及び からなる群から選択される式を有する。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｓ（＝０）2−及び結合からなる群から選択される。 式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、Ｒ1が、ベンジル、置換された ベンジル、リシル側鎖または置換されたリシル側鎖からなる群から選択される。 より好ましい態様において、Ｒ1が、アルキル、好ましくはエチル、イソブチル もしくはｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ベンジルオキシベンジル、２−ピリジルメ チル、−（ＣＨ2）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−（ＣＨ2）4−Ｎ ＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｃ4Ｈ9，または−（ＣＨ2）4−ＮＨＳＯ2−Ｃ6Ｈ5であ る。 式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｗ1及びＷ2が一緒になって−Ｃ（ ＝Ｏ）を形成し、そしてＲ1及びＹが一緒になって−（ＣＨ2）4−Ｎ（Ｐｒ）− を形成し、ここでＰｒがＨまたはｔ−ブトキシカルボニルである。 式Ｉの化合物のある好ましい態様において、Ｒ2がｔ−ブチルオキシカルボニ ル、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される。より 好ましくは、Ｒ2が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、該Ｒ6が、置換されたまたは未置換 のアルキル、置換されたまたは未置換のアリール、及び置換されたまたは未置換 のヘテロアリールからなる群から選択される。式Ｉの化合物のさらにより好まし い態様において、Ｒ2が−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、ｐ−フ ルオロフェニルスルホニル、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、２−チエニルスルホ ニル、２−イソオキサゾールスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェ ニルスルホニル、４−（Ｎ−メチルイミダゾール）スルホニル及び２−ナフチル スルホニルからなる群から選択される。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙが、Ｈ及びＣＨ2Ｆからなる群 から選択される。 好ましくは、Ｗ1及びＷ2が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）を形成し、またはＷ1が ＯＨであり、そしてＷ2がＳＯ3Ｚ1で、Ｚ1がＩ群の対イオン、好ましくはＮａで ある、Ｗ1がＨであり、そしてＷ2がＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ26で、Ｒ26がアルキル である、Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がアラルキルである、Ｗ1がＯＨであり、 そしてＷ2がアラルキルオキシである、Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がアリール オキシである、Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がヘテロアリールオキシである、Ｗ1 がＯＨであり、そしてＷ2がヘテロアラルキルオキシである、Ｗ1及びＷ2が両方 ともアルコキシであるようにＷ1及びＷ2が選択され、またはＷ1及びＷ2が一緒に なって＝ＮＲ8、＝Ｎ（→Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2 ）2Ｎ（Ｒ12）−からなる群から選択される基を形成する。 式Ｉの化合物の特に好ましい態様において、Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−、結 合、ＳＯ2及び−Ｓ−からなる群から選択され；ＹがＨ及びＣＨ2Ｆからなる群か ら選択され；Ｒ1がベンジル、置換されたベンジル、リシル側鎖及び置換された リシル側鎖からなる群から選択され；そしてＲ2がｔ−ブチルオキシカルボニル 、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6からなる群から選択される。好まし くは、Ｒ6が、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換の アリール、並びに置換された及び未置換のヘテロアリールからなる群から選択さ れる。 特に好ましい態様において、Ｑがベンジルオキシメチルであり；Ｒ1がベンジ ルであり；Ｒ2が−ＳＯ2ＣＨ3であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＹが各々Ｈであり；そ してＷ1及びＷ2が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。 本発明の化合物は、システイン及びセリンプロテアーゼの阻害のために有用で ある。有益なことに、これらの化合物は、様々な環境で有用性を見いだせる。例 えば、研究の場では、例えば、開示される化合物と同じまたは類似した機能的特 性を有する天然及び合成のシステインプロテアーゼ及びセリンプロテアーゼのイ ンヒビターを選別するための基準として、請求される化合物を用いることができ る。臨床の場では、システインプロテアーゼ及び／またはセリンプロテアーゼの 並外れた及び／または異常な活性に関連する疾患を和らげ、とりなし（ｍｅｄｉ ａｔｅ）、軽減し、そして／または防ぐために主題化合物を用いることができる 。従って、主題化合物を含有する組成物、及びセリンプロテアーゼまたはシステ インプロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させることを含んでなる該プ ロテアーゼの阻害方法のような主題化合物の使用方法が 開示される。本発明の（Ｄ）アミノ酸含有インヒビターの製造のための方法論も 開示される。いったん本開示が与えられると、当業者にとって他の有用な方法論 は明らかである。本発明の化合物のこれら及び他の特徴は、より詳細に以下に述 べられる。 図面の簡単な説明 図１は、スナネズミのＣＡ１海馬セクターにおけるスペクトリン分解に対する 化合物４０の効果を示す。 図２は、虚血障害の４日後のＣＡ１ニューロンの存続に対する化合物４０の効 果を示す。 図３は、虚血の３時間後に投与した場合の化合物４０の神経防護の効能の投与 量反応を示す。 詳細な説明 一般式Ｉにより表される新規なシステイン及びセリンプロテアーゼインヒビターが見いだ され、 上記式中、 Ｃ＊は、Ｄ−配置を有する炭素原子を表し、 Ｑは、式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ20）q−であり、式中、 Ｒ20は、独立してＨまたは炭素数が１から４までのアルキルであり、 ｑは、０、１または２てあり、 Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ、ＣＨ2、結合、ＮＨ及びＯ からなる群から選択され、 Ｇは、炭素数が約６から約１４までのアリール、環原子数が約５から約１４ま でのヘテロアリール、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、炭素数が１か ら約１０までのアルキル、炭素数が２から約７までのヘテロアルキル、炭素数が １から約１０までのアルコキシ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、炭 素数が約７から約１５までのアラルキルオキシ、アミノ、及び場合によっては１ 以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有する炭水化物部分からなる群から選択さ れ、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキル及びアミノ基が、場合 によっては、１以上のＫ基で置換され、 Ｋは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、 アラルキル、アラルキルオキシ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキ シ、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノからなる群から選択され、該アミノ基が 、場合によっては、アシル基または１ないし３アリールもしくは低級アルキル基 で置換され、 Ｒ1は、Ｈ、炭素数が１から約１４までのアルキル、炭素数が３から約１０まで のシクロアルキル、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、ヘテロアリール 環が約５から約１４までの環原子を含有するヘテロアリールアルキル、Ｄ−また はＬ−アミノ酸の天然の側鎖、及びＤ−またはＬ−アミノ酸の非天然の側鎖から なる群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリ ールアルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基で置換され、 Ｒ2は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6及び保護基からなる群から選択され、 Ｒ6は、炭素数が約６から約１４までのアリール、環原子数が約５から約１４ までのヘテロアリール、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、炭素数が１ から約１０までのアルキルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリー ル、アラルキル及びアルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基、炭素数が２ から約７までのヘテロアリール、炭素数が１から約１０までのアルコキシ、及び 場合によっては１以上のアルキル基で置換されるアミノで置換され、 Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、アラルキル、及び式−ＣＯ2−Ｒ21、式中、 Ｒ21は低級アルキル基である、の基からなる群から選択され、または Ｒ3は、Ｒ2と一緒になってフタルイミド基を形成してもよく、またはＱ及びＲ3 は、−Ｃ＊及び−Ｎ（Ｒ2）−と一緒になって式 の基を形成してもよく、 上記式中、Ｒ7は、炭素数が２から５までのアルキレンであり、該アルキレン 基が、場合によっては炭素−炭素二重結合を含有し、該アルキレン基が、場合に よっては、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基及びＯＳＯ2−アリー ルからなる群から選択される基で置換され、その場合、該アリール基が、場合に よっては、１以上のＫ基で置換され、該ＯＳＯ2−アリール基の該アリール部分 が、 場合によっては、１以上のＫ基で置換され、または Ｒ7は、式 であってもよく、式中、ｐ及びｙは独立して０または１であり、そしてＲ22、Ｒ23 、Ｒ24及びＲ25は独立してＨまたはＫ基であり、 Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及び低級アルキルからなる群から各々独立して選択され、 Ｗ1及びＷ2は、Ｗ1がＨであり、そしてＷ2がＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ26でＲ26がア ルキルである、またはＷ1及びＷ2が両方ともアルコキシである、またはＷ1がＯ Ｈであり、そしてＷ2がアラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテ ロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、及びＳＯ3Ｚ1でＺ1が好ましくは Ｉ群もしくはII群の対イオン、好ましくはＮａである、からなる群から選択され るように選択され、あるいは Ｗ1及びＷ2は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲ8、＝Ｎ（→Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（ＣＨ2）2 Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ12）−からなる群から選択される基を形 成してもよく、 Ｒ8は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシル及び低級アルコキシからなる群か ら選択され、 Ｒ9は、アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、 Ｒ12は、炭素数が１から４までのアルキル及びフェニルからなる群か ら選択され、 Ｙは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、ＣＨ＝Ｎ2及びＣＨ2Ｒ13 からなる群から選択され、または Ｙ及びＲ1は一緒になって−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｐｒ）−を形成してもよく、ここで ＰｒはＨまたは保護基であり、Ｙ及びＲが一緒になって−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｐｒ） −を形成する場合、Ｗ1及びＷ2が一緒になって＝Ｏを形成し、 Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、炭素数が１から約１０までのアルキルからなる群から各 々独立して選択され、該アルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基、炭素数 が約６から約１４までのアリール及び炭素数が約７から約１５までのアラルキル で置換され、 Ｒ13は、Ｌ、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン及びＯ−Ｍ基からなる群か ら選択され、ここで、Ｍは、構造 を有し、上記式中、 Ｚは、Ｎ及びＣＲ14からなる群から選択され、 Ｗは、二重結合及び単結合からなる群から選択され、 Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び単結合からなる群から選択され、 Ｅ及びＦは、Ｒ14、Ｒ15及びＪからなる群から独立して選択され、または Ｅ及びＦは一緒になって連結部分を含んでなり、該結合部分が、炭素数が ５から７までの脂肪族炭素環式環、炭素数が５から７ までの芳香族炭素環式環、５から７までの原子を有し、そして１から４までのヘ テロ原子を含有する脂肪族複素環式環、及び５から７までの原子を有し、そして １から４までのヘテロ原子を含有する芳香族複素環式環からなる群から選択され 、該脂肪族炭素環式環、芳香族炭素環式環、脂肪族複素環式環及び芳香族複素環 式環が各々、場合によっては、Ｊで置換され、 Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、炭素数が１から１０までのアルキル、炭素数が１から１ ０までのヘテロアリール、炭素数が１から１０までのアルカノイル、及びアロイ ルからなる群から独立して選択され、該アルキル、ヘテロアリール、アルカノイ ル及びアロイル基が、場合によっては、Ｊで置換され、 Ｊは、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、Ｒ16ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ16ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ16Ｒ17、Ｎ＝Ｃ（Ｒ16）Ｒ17、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ16Ｒ1 7 ）2、ＳＲ16、ＯＲ16、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び炭素数が３か ら８までのシクロアルキル基からなる群から選択され、 Ｒ16及びＲ17は、独立して、Ｈ、炭素数が１から１０までのアルキル、アリー ルまたはヘテロアリールであり、該アルキル、アリール及びヘテロアリール基が 、場合によっては、Ｋで置換され、 Ｌは、好ましくは式 であるリン含有酵素反応基であり、上記式中、 ｍ、ｎ及びｂは、各々独立して０または１であり、 Ｒ18及びＲ19は、Ｈ、場合によってはＫで置換される低級アルキル、場合によ ってはＫで置換されるアリール及び場合によってはＫで置換されるヘテロアリー ルから各々独立して選択され、または、 Ｒ18及びＲ19は−（Ｏ）m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）n−と一緒になって、３までの ヘテロ原子を含有する５−８員環を形成することができ、または Ｒ18及びＲ19は−（Ｏ）m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）n−と一緒になって、場合によ ってはＫで置換される５−８員環を形成することができる。 式Ｉの化合物のある好ましい態様において、Ｒ1がベンジル、ｐ−ベンジルオ キシベンジル、−（ＣＨ2）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−（ＣＨ2 ）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｃ4Ｈ9及び−（ＣＨ2）4−ＮＨＳＯ2−Ｃ6Ｈ5か らなる群から選択され；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々Ｈであり；Ｗ1及びＷ2が一緒に なって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；ＹがＨまたはＣＨ2Ｆであり；ＢがＣＯ、Ｏ、 Ｓ、ＳＯ2または結合であり；Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6で あり、ここで、Ｒ6がメチル、ｐ−フルオロフェニル、ジメチルアミノ、エチル 、２−チエニル、２−イソオキサゾリル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、４− Ｎ−メチルイミダゾリル及び２−ナフチルであり；Ｇがテトラヒドロイソキノリ ニル、ベンジル、３−インドリル、フェニル、Ｎ−メチルベンジルアミノ、ｐ− ベンジルオキシフェニル、２−チエニルであり；または Ｑ及びＲ3が一緒になって−（ＣＨ2）3−を形成する。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、ｑが０であり；Ｂが結合であり； Ｇがベンジルまたは２−チエニルであり；ＹがＨであり；Ｒ1がベンジルであり ；そしてＲ2が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6で、Ｒ6がメチル、フェニルまたは２−チエニル である。 式Ｉの化合物のさらに好ましい態様において、ｑが１であり；Ｇがテトラヒド ロイソキノリニル、ベンジル、３−インドリル、フェニル、Ｎ−メチルベンジル アミノまたはｐ−ベンジルオキシフェニルであり；そしてＲ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ Ｈ3または−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がメチル、ｐ−フルオロフェニ ル、ジメチルアミノ、エチル、２−チエニル、２−イソオキサゾリル、ｐ−メチ ルフェニル、４−Ｎ−メチルイミダゾリルまたは２−ナフチルである。 式Ｉの化合物のより好ましい態様において、ｑが１であり；Ｇがベンジルであ り；Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3または−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がメ チル、ｐ−フルオロフェニル、ジメチルアミノ、エチル、２−イソオキサゾリル 、ｐ−メチルフェニル、４−Ｎ−メチルイミダゾリルまたは２−ナフチルであり 、メチルが好ましい。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、ｑが２であり；ＢがＳであり；Ｇ がベンジルであり；ＹがＨであり；Ｒ1がベンジルであり；そしてＲ2が−Ｓ−（ ＝Ｏ）2ＣＨ3である。 酵素基質の名称に関連して本明細書において用いられる「Ｐ２」という用語は 、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ ．２７：１５７−１６２、１９６７により記述された意味であり、この開示は、 そのまま引用することにより本明細書に組み 込まれる。 本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、例えば、エチル、イ ソプロピル及びシクロプロピル基のような直鎖、枝分かれ及び環式の炭化水素基 を含む。好ましいアルキル基は、１ないし約１０の炭素原子を有する。「シクロ アルキル］基は、環式アルキル基である。「アルキレン」という用語は、二価の アルキル基、すなわち、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−） 、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）等を表す。「アリール」基は、フェニル 、トリル、ナフチル、アントラキル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、フェナントリル、 ピレニル及びキシリルを初めとするがこれらに限定されない芳香族環式化合物で ある。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルを含む。本明細書に用いら れる「炭素環式」という用語は、環部分が炭素原子のみからなる環式基をいう。 「複素環式」という用語は、環部分が、Ｏ、ＮまたはＳのような少なくとも１個 のヘテロ原子を含む環式基をいう。一般的に、接頭辞として用いられる「ヘテロ 」という用語は、１個以上のヘテロ原子の存在を表す。従って、「ヘテロシクロ アルキル」基は、環部分内に単結合のみを含む複素環、すなわち、飽和ヘテロ原 子環系である。「低級アルキル」という用語は、１−４炭素原子のアルキル基を いう。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子をいう。「アラル キル」という用語は、アリール基を保有するアルキル基、例えばベンジル基を表 す。 本明細書に用いられる「アルコキシ」基は、酸素原子を介して結合したアルキ ル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ（−ＯＣＨ3）及びエソキシ （−ＯＣＨ2ＣＨ3）基がある。一般的に、接頭辞とし て用いられる場合「オキシ」という用語は、酸素原子を介した結合を表す。従っ て、アルコキシカルボニル基は、アルコキシ置換基を含有するカルボニル基、す なわち、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ、式中、Ｒはアルキルである、の基である 。「アラルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して結合したアラルキル基 を表す。「ヘテロアリール」という用語は、芳香環内に１個以上のヘテロ原子を 含有するアリール基を表す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキ ル基を介して結合したヘテロアリール基を表す。「ヘテロアラルキル」基は、芳 香環部分に１個以上のヘテロ原子を含有するアラルキル基である。「炭水化物」 という用語は、単糖、二糖及び多糖、並びに例えば、モノ−及びジイソプロピリ ジン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｉｎｅ）のようなこれらの保護された誘導体 及びベンジリデン誘導体を含む。 本明細書に用いられる「アルカノイル」という用語は、カルボニル基を介して 結合したアルキル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、式中、Ｒはアルキルである 、を表す。「アロイル」という用語は、同様に、カルボニル基を介して結合した アリール基を表す。接頭辞として用いられる場合「スルホニル」という用語は、 −ＳＯ2−基を介しての結合を表す。本明細書に用いられるＩ群の対イオンとい う用語は、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｒｂ+及びＣｓ+を表す。 本明細書に用いられる「アミノ酸」という用語は、アミノ基及びカルボキシル 基の両方を含有している分子を表す。本明細書に用いられる「Ｌ−アミノ酸」と いう用語は、α−炭素のまわりにＬ配置を有するα−アミノ酸、すなわち、Ｌ− 配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）−（側鎖）のカルボン酸を表す 。「Ｄ−アミノ酸」という用語は、同様 に、α−炭素のまわりにＤ−配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ2）− （側鎖）のカルボン酸を表す。Ｄ−配置を有するアミノ酸のα−炭素原子は、本 明細書において記号「Ｃ＊」で表される。Ｌ−アミノ酸の側鎖は、天然に存在す る及び天然に存在しない成分を含む。天然に存在しない（すなわち、非天然の） アミノ酸側鎖は、例えば、アミノ酸類似体において天然に存在するアミノ酸側鎖 の代わりに用いられる成分である。例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ 、第２版、Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ、１９７５ 、７３−７５頁を参照。ある代表的なアミノ酸側鎖は、リシル側鎖、−（ＣＨ2 ）4−ＮＨ2である。他の代表的なα−アミノ酸側鎖を以下の表１に示す。 式Ｉの化合物に存在する官能基は、保護基を含んでもよい。例えば、式Ｉの化 合物のアミノ酸側鎖置換基をベジジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカル ボニル基のような保護基で置換することができる。保護基は、ヒドロキシル基及 びカルボキシル基のような官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に選択的 に付加し、そしてそれから取り除くことができる化学官能基としてそれ自体既知 である。これらの基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してそのような官 能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｙ）を不活性にするために化学化合物中に存 在する。各種保護基のいずれを本発明で用いてもよい。そのような保護基の一つ は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基である。本発明の他の好ましい 保護基を、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 」第２ 版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に見いだすことができる。 本発明のＤ−アミノ酸含有化合物は、システインプロテアーゼ及びセリンプロ テアーゼを阻害するので、これらを研究及び治療の両方の場で用いることができ る。 研究環境では、プロテアーゼ活性を阻害する類似した特性を示す天然及び合成 の化合物を選別するために、規定された特質を有する好ましい化合物を用いるこ とができる。また、特定の細胞型または生物学的条件 に対する特定のプロテアーゼの阻害効果を測定するためのインビトロ及びインビ ボモデルの改善にもこれらの化合物を用いることができる。治療の場では、シス テインプロテアーゼとある特定の疾患、及びセリンプロテアーゼとある特定の疾 患の間の関連を考慮すると、システインプロテアーゼ及び／またはセリンプロテ アーゼの並外れた及び／または異常な活性と関連する疾患を和らげ、とりなし、 軽減し、そして／または防ぐために本発明の化合物を用いることができる。 好ましい態様において、セリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを 阻害するために本発明の化合物を含んでなる組成物が提供される。別の好ましい 態様において、セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から 選択されるプロテアーゼと本発明の化合物の阻害量（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａ ｍｏｕｎｔ）を接触させることを含んでなる、セリンプロテアーゼまたはシステ インプロテアーゼの阻害方法が提供される。 本発明の開示化合物は、システインプロテアーゼ及びセリンプロテアーゼの阻 害のために有用である。本明細書に用いられる「阻害する」及び「阻害］という 用語は、酵素活性に対して悪影響を及ぼすことを意味する。阻害量は、システイ ン及び／またはセリンプロテアーゼを阻害するために有効な本発明の化合物の量 である。 システイン及びセリンプロテアーゼインヒビターの製薬学的に受容しうる塩類 も本明細書に開示される化合物の範囲内に入る。本明細書に用いられる「製薬学 的に受容しうる塩類」という用語は、塩酸塩、硫酸塩及びリン酸塩のような無機 酸の付加塩類、または酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン 酸塩のような有機酸の付加塩類を意味 する。製薬学的に受容しうる金属塩の例は、ナトリウム塩及びカリウム塩のよう なアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ土類金属 塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩である。製薬学的に受容しうる有機アミン付加塩 の例は、モルホリン及びピペリジンとの塩である。製薬学的に受容しうるアミノ 酸付加塩の例は、リシン、グリシン及びフェニルアラニンとの塩である。 製薬学的に受容しうる無毒の賦形剤及び担体と混合することにより、本明細書 に提供される化合物を製薬学的組成物に配合することができる。上に記述したよ うに、そのような組成物を、特に液状溶剤もしくは懸濁剤の形態で非経口投与に ；または特に錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与に；または特に散剤、点 鼻薬もしくはエアゾールの形態で鼻内に；または例えば経皮絆創膏により皮膚に 使用するために調製してもよく、またはこれら及び当業者に明らかである他の投 与形態のための他の好適な型に調製してもよい。 組成物を単位剤形で都合よく投与してもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃ ｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）に記述されたような製薬学的技術分野に おいてよく知られているあらゆる方法により調製することができる。非経口投与 のための製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水または生理食塩水、ポリエチレン グリコールのようなポリアルキレングリコール類、油類及び植物起源の水素化ナ フタレン類等を含んでもよい。特に、生体適合性、生分解性のラクチド重合体、 ラクチド／グリコリド共重合体またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ ン共重合体は、有効化合物の遊離を制御するために有用な賦形剤である 可能性がある。これらの有効化合物の可能性のある他の有用な非経口運搬系は、 エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入系及びリポソ ームを含む。吸入投与のための製剤は、賦形剤として例えばラクトースを含み、 または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩及 びデオキシコール酸塩を含む水性溶剤、または点鼻薬の形態の投与のための油状 溶剤、または鼻内に添加するゲルとしてであってもよい。また、非経口投与のた めの製剤は、頬投与のためにグリココール酸塩、腸投与のためにサリチル酸塩、 または膣投与のためにクエン酸を含んでもよい。経皮傷当てのための製剤は、好 ましくは親油性乳剤である。 本発明の物質は製薬中の唯一の有効薬剤として用いることができ、または疾病 もしくは疾患においてシステイン及びセリンプロテアーゼの阻害を促進する可能 性がある他の有効成分と組み合わせて用いることができる。 本明細書に用いられる「鏡像異性体として多量の」という語句は、本発明の組 成物中の式Ｉの化合物に関連して用いられる場合、式ＩのＣ＊で示される炭素原 子がＤ配置を有する式Ｉの化合物が、この位置の付随するＬ異性体より顕著であ る（すなわち、５０％より多い）ことを表す。本発明の組成物の好ましい態様に おいて、鏡像異性体として多量の式Ｉの化合物は、約７５％より多い量である（ すなわち、式ＩのＤ異性体化合物が、式Ｉの化合物及び付随するＬ異性体の合わ せた量の約７５％より多くを構成する）。本発明の組成物のより好ましい態様に おいて、鏡像異性体として多量の式Ｉの化合物は、約８５％より多い、より好ま しくは約９０％より多い、さらにより好ましくは約９５％より多い、最も 好ましくは約１００％の量である。 治療用組成物中の本明細書に記述される化合物の濃度は、投与する薬剤の用量 、用いる化合物の化学的特徴（例えば、疎水性）及び投与経路を初めとする多く の要因により変わる。一般的に言えば、非経口投与のためには、約０．１ないし １０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的バッファー水溶液中で本発明の化合物 を有効阻害量与えてもよい。典型的な投与量の範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋ ｇから約１ｇ／ｋｇ体重までであり；好ましい投与量の範囲は、１日当たり約０ ．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重までである。そのような製剤は、典 型的には、本発明の化合物の阻害量を与える。しかしながら、投与する薬剤の好 ましい用量は、疾病または疾患の進行の型及び程度、特定の患者の全体的な健康 状態、選択した化合物の相対的な生物学的効能、並びに化合物賦形剤の配合及び その投与経路のような変化するものによると思われる。 本明細書に用いられる「接触させる」という用語は、直接的または間接的に、 少なくとも２種の成分を互いに物理的に会合するようにさせることを意味する。 従って、接触させることは、容器中に本発明の化合物をプロテアーゼと一緒に入 れる、または本発明の化合物を患者に投与するような物理的行為を含む。従って 、例えば、そのようなプロテアーゼの並外れた及び／または異常な活性と関連し た疾病または疾患を明白に示しているヒト患者に本発明の化合物を投与すること は、「接触させる」という用語の定義の範囲内に入る。 本発明は、本発明を明らかにすることを意図する以下の実施例によりさらに具 体的に示される。これらの実施例は、本開示の範囲を制限する ものとして意図されず、またはそう解釈されるものではない。 実施例 本発明の化合物を以下の方法により調製した。Ｒf値は、標準的なシリカゲル 及び分析プレートを用いて報告される。 式１−９の化合物の合成を以下の図１に要約する。 記号「＊」は、示した炭素原子のまわりのＤ配置を表す。 実施例１−５に中間体化合物３−７の合成を示す。実施例６及び７に本発明の 化合物８及び９の調製を示す。 実施例１ 化合物３の合成 室温で、塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物１（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）及 び（Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．、Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕ ｓｓｉａ ＰＡから購入した）化合物２（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌混合 物に、トリエチルアミン（０．４５ｇ、４．４ ｍｍｏｌ）、続いてビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸ク ロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ、０．５１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさ らに２時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ １０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を２％クエン酸溶液（２ｘ５ｍＬ）、 ２％ ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｘ５ｍＬ）、ブライン（１ｘ ５ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると粗生成物が得られ る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸 エチル）で精製して、０．６４ｇの化合物３が得られた。 ３：白色のガム；Ｒf（ヘキサン中５０％酢酸エチル）：０．６０；1Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．０５（ｍ、９Ｈ）、５．９０（ ｄ、１Ｈ）、５．２５−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．５５（ｍ、３Ｈ ）、３．８０−３．５５（２組のｔ、２Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、１Ｈ） 、２．９５−２．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。 実施例２ 化合物４の合成 メタノール（４０ｍＬ）中の化合物３（０．６１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び ０．２０ｇの１０％ Ｐｄ−Ｃ（ＤｅＧｕｓｓａ型、５０％のＨ2Ｏ含有量）の混 合物をＰａｒｒ装置で１時間水素化した（４０ｐｓｉ）。セライト（Ｃｅｌｉｔ ｅR）（商標）パッドを通して濾過し、溶媒を留去すると０．４７ｇの化合物４ が得られ、これをさらに精製せずに用いた。化合物４の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル は、ベンジル基のピークがないことを示した。 実施例３ 化合物５の合成 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物４（０．２０ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の冷 却した（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７４ｇ、１．７２２ｍｍ ｏｌ）、続いて１−ＨＯＢｔ（０．０８０ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ （０．２５４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌 し、それに（ｓ）−フェニルアラニノール（０．１１２ｇ、０．７４６３ｍｍｏ ｌ）を添加した。冷却槽を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌し、水（５ｍＬ ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を２ ％クエン酸溶液（２ｘ５ｍＬ）、２％ ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ （１ｘ５ｍＬ）、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、濃縮すると粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル、塩化メチレン中５％メタノール）で精製して、０．２１２ｇの化合物 ５が得られた。 ５：白色の固体、ｍｐ ６３−７２℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチレン中 ５％メタノール）：０．４７；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７ ．３０−７．００（ｍ、９Ｈ）、６．８０（広幅、１Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ ）、４．８０−４．４５（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．１０（広幅、１Ｈ）、３ ．８５−３．３０（ｍ、６Ｈ）、２．９５−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ ｓ、９Ｈ）。 実施例４ 化合物６の合成 塩化メチレン（３ｍＬ）中の化合物５（０．１９０ｇ、０．３９４５ ｍｍｏｌ）及び９０％ ＴＦＡ（１．２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した 。過剰のＴＦＡを除去し、残留物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、２％ Ｎ ａＨＣＯ3溶液（２ｘ４ｍＬ）、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濃縮すると０．１５ｇの化合物６が得られ、これをさらに精製せずに 用いた。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）スペクトルは、 δ１．４５でｔ−ｂｏｃ基のピークを示さなかった。 実施例５ 化合物７の合成 無水塩化メチレン（４ｍＬ）中の化合物６（０．１５０ｇ、０．３９４４ｍｍ ｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｇ、０．３９ ４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコに塩化メチレン（１ｍＬ）中の塩 化アセチル（０．０３０ｇ、０．３９４４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって 滴下しながら添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物をさらに３０分間撹拌し 、氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を３％塩酸溶液（２ｘ４ｍ Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ５ｍＬ）、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると粗生成物が得られ、こ れをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３％メ タノール）で精製して０．０２５ｇの化合物７が得られた。 ７：白色の固体、ｍｐ ６４−７９℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチレン中 ５％メタノール）：０．３４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７ ．３０−７．００（ｍ、１０Ｈ）、４．９５−４． ８０（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ 、１Ｈ）、３．９０−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ、２Ｈ） 、３．００−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０ ５（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、３Ｈ）。 実施例６ 化合物８の合成 無水塩化メチレン（２ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の化 合物５（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエ チルアミン（０．０８５ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物 に三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．１３３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を５分間 にわたってゆっくりと添加し、氷浴を取り除いた。混合物をさらに１時間撹拌し 、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層 を２％クエン酸溶液（２ｘ５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５ｍＬ） 、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去すると残留物が得られ、これをｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下 で乾燥すると、０．０５５ｇの本発明の化合物８が得られた。この調製方法の一 般的な記述をＬｕｌｙ、Ｊ．Ｒ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、１４８ ７−１４９２に見いだすことができる。 ８：白色の固体、ｍｐ ７０−８０℃（軟化して溶融）；Ｒf（酢酸エチル）： ０．６９；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｄ、１Ｈ） 、７．５０（広幅、１Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ、９Ｈ）、６．０５（ｄ、 １Ｈ）、４．７５−４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．００（ｍ、５Ｈ）、 ２．９５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１． ４５（ｓ、９Ｈ）。 実施例７ 化合物９の合成 化合物８の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、０．０９２ｇのトリエチルアミンの存在下で、０．１１０ ｇの化合物７を０．１４５ｇの三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化することによ り、０．０６０ｇの本発明の化合物９が得られた。 ９：白色の固体、ｍｐ ８０−１２０℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチレン 中５％メタノール）：０．３１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．００ （ｍ、９Ｈ）、４．９５−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．４０（ｍ、３ Ｈ）、３．９０−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２ ．００（ｓ、３Ｈ）。 図２に、化合物１０−１４の合成を示す 記号「＊」は、示した炭素原子のまわりのＤ−配置を表す。 実施例８−１１に中間体化合物１０−１３の合成を示す。実施例１２に本発明 の化合物１４の調製を示す。 実施例８ 化合物１０の合成 化合物６の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、２．１０ｇの化合物３を塩化メチレン（７ｍＬ）中９０％ ＴＦＡ（３ｍＬ）で脱エステル化することにより、化合物１０（１．４７ｇ） が得られ、これをさらに精製せずに用いた。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）スペクトルは、δ１．４０でｔ−ｂｏｃ基のピークを示さ なかった。 実施例９ 化合物１１の合成 塩化メチレン（１５ｍＬ）中の化合物１０（１．３９３ｇ、４．１１７２ｍｍ ｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．４４５ｇ、４．３９ ７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコに塩化メチレン（４ｍＬ）中のメ タンスルホニルクロリド（０．５０４ｇ、４．３９９８ｍｍｏｌ）の溶液を５分 間にわたって滴下しながら添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物をさらに３ ０分間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を２％クエ ン酸溶液（２ｘ１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）、ブラ イン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去す ると粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、塩化メチレン中３％メタノール）で精製して、０．７２ ０ｇの化合物１１が得られた。 １１：白色の固体、ｍｐ ５５−８５℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチレン 中５％メタノール）：０．７１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．００（ｍ、９Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．２５−５．０ ５（２組のｔ、２Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４ ０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ 、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、３Ｈ）。 実施例１０ 化合物１２の合成 化合物４の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、Ｐａｒｒ装置中で０．６９ｇの化合物１１を０．５０ｇの 化合物1２に水素化し、生成物をさらに精製せずに用いた。アリコートの1Ｈ−Ｎ ＭＲスペクトルは、ベンジル基のピークを示さなかった。 実施例１１ 化合物１３の合成 化合物５の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、０．２０４ｇの化合物１２及び０．１１３ｇの（Ｓ）−フ ェニルアラニノール間の反応により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３％メタノール）で精製して 、０．１９２ｇの化合物１３が得られた。 １３：白色の固体、ｍｐ ５５−８５℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化 メチレン中５％メタノール）：０．３４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）δ ７．３５−７．００（ｍ、１０Ｈ）、６．００（広幅、１Ｈ）、４．７ ５−４．４０（２組のｑ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．４５ （ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．６０（ｍ、６ Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。 実施例１２ 化合物１４の合成 化合物８の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、０．０８５ｇのトリエチルアミンの存在下で、０．１１０ ｇの化合物１３を０．１３３ｇの三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化することに より、０．０８０ｇの本発明の化合物１４が得られた。 １４：白色の固体、ｍｐ ８０−１１０℃（軟化して溶融）：Ｒf（塩化メチレ ン中５％メタノール）：０．３６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．００（ｍ、９ Ｈ）、６．１０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、 ４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．２０ （ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。 図３に、化合物１６、１７ａ−ｂ及び１８ａ−ｂの合成を示す。 実施例１３及び１４に中間体化合物１６及び１７ａ−ｂの合成を示す。 実施例１５に中間体化合物１８ａ−ｂの調製を示す。 実施例１３ 化合物１６の合成 室温で、クロロホルム（４００ｍＬ）及びイソプロパノール（７５ｍＬ）中の トランス−β−ニトロスチレン（化合物１５、５．２５ｇ、０．０３５ｍｏｌ） 及びシリカゲル（１０ｇ、２３０−４００メッシュ）の撹拌混合物に、ホウ水素 化ナトリウム（５．５０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を４５分間にわたってゆっくり と添加した。この反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次に１０％塩酸（２０ｍ Ｌ）で注意深くクエンチした。分離した固体を濾過し、クロロホルム（５０ｍＬ ）で洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を水（１ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１ ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去す ると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８ ％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、２．８６ｇの化合物１６が得られた。 １６：無色の油状物（芳香臭）；Ｒf（ヘキサン中１０％酢酸エチル）：０．４ ０；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０− ７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．６０（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）。 実施例１４ 化合物１７ａ−ｂの合成 塩化メチレン（１１．６０ｍＬ、０．０２３２ｍｏｌ）中の塩化オキサリル（ ２Ｍ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジメチルスルホキシド（３．６５ｇ、３ ．３２ｍＬ、０．０４６７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を１ ５分間撹拌した。次に、この反応フラスコに塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２− フルオロエタノール（１．１６ｇ、０．０１８１ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添 加した。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を無水塩化メチレン（１８０ｍ Ｌ）で希釈し、トリエチルアミン（９．２０ｇ、１２．６３ｍＬ、０．０９０ｍ ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌を続けた。こ の時点で、反応混合物に無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の化合物１６（２．７ ４ｇ、０．０１８１ｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を一晩続けた。次に、混合物 を水（１ｘ３０ｍＬ）、４％塩酸（３ｘ２０ｍＬ）、水（１ｘ２０ｍＬ）、飽和 重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍＬ）及びブラィン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると粗生成物が得られ、これを フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル−ヘキサン）で 精製すると、エリトロ／トレオ異性体として化合物１７ａ及び１７ｂが得られた 。合わせた収量は３．０１ｇであった。もう一組の実験で、１３．９４ｇの化合 物１６を１２．５ｇの化合物１７ａ−ｂに転化し、これらを分離せずに次の工程 で用いた。この分取方法の一般的な記述をＩｍｐｅｒｉａｌｉ、Ｂ．等、Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ．２７（２）、１３ ５、１９８６及びＲｅｖｅｓｚ、Ｌ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３５（５２）、９６９３、１９９４に見いだすことができる。 １７ａ：白色の固体、ｍｐ ７１−７３℃；Ｒf（ヘキサン中３０％酢酸エチル ）：０．４６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１ ０（ｍ、５Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４ ．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ） 。 １７ｂ：無色の油状物；Ｒf（ヘキサン中３０％酢酸エチル）：０．４２；1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４． ９０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、１Ｈ）。 実施例１５ 化合物１８ａ−ｂの合成 化合物１７ａ（０．４８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ ）及びラネーニッケル（触媒）の混合物をＰａｒｒ装置で５時間水素化した（６ ０ｐｓｉ）。セライトパッドを通して濾過し、溶媒を留去すると０．４１ｇの化 合物１８ａが得られた。化合物１７ｂ（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を同様 に処理すると０．５１ｇの化合物１８ｂが得られた。最後に、化合物１７ａ−ｂ の合わせた混合物（１０．００ｇ）を水素化すると７．２０ｇの化合物１８ａ− ｂの混合物が得られ、これを以下に記述する全ての実験で用いた。 １８ａ：白色の固体、ｍｐ ６４−６７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）δ ７．４０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｄ、 １Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３０− ３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０−２．４５（ｑ、１ Ｈ）、２．２０−１．７０（広幅、３Ｈ）。 １８ｂ：白色の固体、ｍｐ ６７−７００Ｃ；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、４．５ ５（ｄ、１Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、 １Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０−２．４５（ｑ、１Ｈ）、２．２０ −１．６５（広幅、３Ｈ）。 図４に、化合物１９及び２０の合成を示す。 記号「＊」は、示した炭素原子のまわりのＤ−配置を表す。 実施例１６に中間体化合物１９の合成を示す。実施例１７に本発明の化合物２ ０の調製を示す。 実施例１６ 化合物１９の合成 化合物５の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、０．１４２ｇの化合物１２及び０．０８ ８ｇの化合物１８ａ−ｂの間の反応により粗生成物が得られ、これをフラッシュ カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３％メタノール）で精 製し、ジアステレオ異性体の混合物として０．１３８ｇの化合物１９が得られた 。 １９：白色の固体、ｍｐ ７５−１１５℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチレ ン中５％メタノール）：０．４４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５０−７．０５（ｍ、１０Ｈ）、６．１５−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４． ７０−３．４０（ｍ、１１Ｈ）、３．３０−２．５０（ｍ、８Ｈ）。 実施例１７ 化合物２０の合成 無水塩化メチレン（８ｍＬ）中の化合物１９（０．１２６ｇ、０．２５６３ｍ ｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ）ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬（０．２１７ｇ、０．５１２６ｍｍｏｌ）を添加 した。冷却槽を取り除き、混合物をさらに４５分間撹拌した。次に塩化メチレン （１５ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（４ｘ１０ｍＬ）、飽和 重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去すると粗生成物が得られ 、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０％酢酸エチル−ヘ キサン）で精製すると、２種のジアステレオ異性体の混合物として０．０９４ｇ の化合物２０が得られた。この分取方法の一般的な記述をＰａｔｅｌ、Ｄ．Ｖ． 等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２４３１−２４４７に見いだすこ とができる。 ２０：白色の固体；Ｒf（ヘキサン中７０％酢酸エチル）：０．４４；1Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚＮＣＤＣｌ3）δ ７．８０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０ −７．０５（ｍ、９Ｈ）、６．１０−６．００（ｔ、１Ｈ）、５．１０−４．４ ０（ｍ、６Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．５０（ｍ、 ２Ｈ），３．３０−２．５０（ｍ、５Ｈ），２．８５（ｍ、３Ｈ）。 図５に、化合物２２−２５の合成を示す。 記号「＊」は、示した炭素原子のまわりのＤ−配置を表す。 実施例１８−２０に中間体化合物２２−２４の合成を示す。実施例２１に本発 明の化合物２５の調製を示す。 実施例１８ 化合物２２の合成 化合物５の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉ ｌｌｅ、ＫＹから購入した）１．０９５ｇの化合物２１及び０．５３２ｇの（ｓ ）−フェニルアラニノールの間の反応により粗 生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩 化メチレン中３％メタノール）で精製して１．０６ｇの化合物２２が得られた。 ２２：白色の固体、ｍｐ １０５−１０８℃；Ｒf（塩化メチレン中５％メタノ ール）：０．４４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７ ．１５（ｍ、１０Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．１０（広幅、１Ｈ）、４． ２５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．５０（２ 組のｍ、２Ｈ）、２．９５−２．５５（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。 実施例１９ 化合物２３の合成 化合物６の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、３ｍＬの塩化メチレン中で０．５１２ｇの化合物２１及び １ｍＬの９０％ＴＦＡの間の反応により０．３８ｇの化合物２３が得られ、これ をさらに精製せずに用いた。アリコートの１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）スペクトルは、δ１．４５でｔ−ｂｏｃ基のピークを示さなかった。 実施例２０ 化合物２４の合成 （塩化アセチルの代わりに臭化アセチルを用いたことを除いて）化合物７の合 成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成した。このように して、５ｍＬの塩化メチレン中０．１０ｇのトリエチルアミンの存在下で、０． ３７７ｇの化合物２３及び０．１２１ｇの臭化アセチルの間の反応により粗生成 物が得られ、これをフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中４％メタノール）で精製し て０．１５８ｇの化合物２４が得られた。 ２４：白色の固体、ｍｐ １４９−１５１℃：Ｒf（塩化メチレン中５％メタノ ール）：０．３２；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７ ．０５（ｍ、１０Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．４ ５（ｑ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３ ．５０（２組のｍ、２Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２． ７５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５０（２組のｑ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３ Ｈ）。 実施例２１ 化合物２５の合成 化合物８の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、０．１５３ｇのトリエチルアミンの存在下で、０．１６ ７ｇの化合物２４を０．２４０ｇの三酸化硫黄−ピリジン複合体で酸化すること により、０．０８５ｇの本発明の化合物２５が得られた。 ２５：白色の固体、ｍｐ ４５−７０℃（軟化して溶融）；Ｒf（酢酸エチル） ：０．３４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ ）、７．４０−７．０５（ｍ、１０Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ 、１Ｈ）、４．７０−４．４０（２組のｑ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３ ．１０（ｄ、１Ｈ）、２．９０−２．５０（２組のｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、 ３Ｈ）。 図６に、化合物２７−３４の合成を示す。 記号「＊」は、示した炭素原子のまわりのＤ−配置を表す。 実施例２２−２７に中間体化合物２７−３２の合成を示す。実施例２８及び２ ９に本発明の化合物３３及び３４の調製を示す。 実施例２２ 化合物２７の合成 化合物５の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、１．０３３ｇの化合物２１及び０．６６８ｇの化合物１８ ａ−ｂの間の反応により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３％メタノール）で精製すると、ジアス テレオ異性体の混合物として１．３８ｇの化合物２７が得られた。 ２７：白色の固体、ｍｐ １２０−１３８℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチ レン中５％メタノール）０．７２及び０．６１（重複する２組のエリトロ及びト レオ異性体）；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）δ ７．４０−７．１５（ｍ、１０Ｈ）、６．６０−６．３０（２組のｔ、 １Ｈ）、５．２０−５．０５（広幅、１Ｈ）、４．６０−３．９０（５組のｍ、 ５Ｈ）、３．７５−３．６０（２組のｄ、２Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、３ Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ、９Ｈ）。 実施例２３ 化合物２８の合成 化合物６の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、５ｍＬの塩化メチレン中で１．０２ｇの化合物２７及び３ ｍＬの９０％ＴＦＡ間の反応により０．７７ｇの化合物２８が得られ、これをさ らに精製せずに用いた。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） スペクトルは、δ１．５０−１．３０でｔ−ｂｏｃ基のピークを示さなかった。 実施例２４ 化合物２９の合成 化合物１１の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、５ｍＬの塩化メチレン中０．１６２ｇのトリェチルァミ ンの存在下で、０．６４４ｇの化合物２８及び０．１８３ｇのメタンスルホニル クロリド間の反応により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製すると、ジアステ レオ異性体の混合物として０．３４７ｇの化合物２９が得られた。 ２９：白色の固体、ｍｐ １３５−１５０℃（軟化して溶融）；Ｒf（塩化メチ レン中５％メタノール）：０．６３及び０．５９（２組の重複す るエリトロ及びトレオ異性体）；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、６．７０−６．３０（２組のｍ、１Ｈ）、 ５．４０−５．００（２組のｍ、１Ｈ）、４．７０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４ ．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１０− ２．５０（ｍ、８Ｈ）。 実施例２５ 化合物３０の合成 化合物５の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉ ｌｌｅ、ＫＹから購入した）０．６３３ｇの化合物２６及び０．４３２ｇの化合 物１８ａ−ｂ間の反応により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３％メタノール）で精製すると、ジ アステレオ異性体の混合物として０．８６５ｇの化合物３０が得られた。 ３０：白色の半固体；Ｒf（塩化メチレン中５％メタノール）：０．７２及び０ ．６５（重複する２組のエリトロ及びトレオ異性体）；1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．０５（ｍ、１０Ｈ）、６．８５−６．５０ （１組のｄ及び１組のｔ、１Ｈ）、５．４０−５．２０（広幅、１Ｈ）、４．６ ０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３． ７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ 、２Ｈ）、１．４０（２ｓ、９Ｈ）。 実施例２６ 化合物３１の合成 化合物６の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、４ｍＬの塩化メチレン中で０．８２０ｇの化合物３０及び ２ｍＬの９０％ ＴＦＡ間の反応により０．５０６ｇの化合物３１が得られ、こ れをさらに精製せずに用いた。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）スペクトルは、δ１．４０でｔ−ｂｏｃ基のピークを示さなかった。 実施例２７ 化合物３２の合成 化合物１１の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、６ｍＬの塩化メチレン中０．１５５ｇのトリエチルアミ ンの存在下で、０．５０ｇの化合物３１及び０．１７５ｇのメタンスルホニルク ロリド間の反応により粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、塩化メチレン中４％メタノール）で精製すると、ジアステ レオ異性体の混合物として０．３２ｇの化合物３２が得られた。 ３２：白色の固体、ｍｐ １１８−１２１℃；Ｒf（塩化メチレン中５％メタノ ール）：０．４３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７ ．１０（ｍ、１０Ｈ）、７．１０−６．９０（２組のｄ、１Ｈ）、５．４０（広 幅ｔ、１Ｈ）、４．６０−４．１０（ｍ、５Ｈ）、４．０５−３．８０（ｍ、２ Ｈ）、３．８０−３．５０（２組のｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ ）、３．００−２．６０（ｍ、５Ｈ）。 実施例２８ 化合物３３の合成 化合物２０の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、１０ｍＬの塩化メチレン中で０．２９６ｇの化合物２９ を０．２７６ｇのデス−マーチン試薬で酸化することにより粗生成物が得られ、 これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢 酸エチル）で精製すると、ジアステレオ異性体の混合物として０．１５ｇの本発 明の化合物３３が得られた。 ３３：白色の固体、ｍｐ ４０−７０℃（軟化して溶融）：Ｒf（ヘキサン中７ ０％酢酸エチル）：０．７５；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７ ．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、５．２５−４．７５ （ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３． ３０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２ ．６０（ｍ、５Ｈ）。 実施例２９ 化合物３４の合成 化合物２０の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、１０ｍＬの塩化メチレン中で０．３０ｇの化合物３２を ０．７２５ｇのデス−マーチン試薬で酸化することにより、２種のジァステレオ 異性体の混合物として０．２５ｇの本発明の化合物３４が得られた。 ３４：白色のガム；Ｒf（ヘキサン中５０％酢酸エチル）：０．３８；1Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．４ ０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．４０（ｔ、 ２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ） 、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ 、１Ｈ）、２．８０（Ｓ、３Ｈ）。 図７に、化合物３６−４０の合成を示す。 記号「＊」は、示した炭素原子のまわりのＤ−配置を表す。 実施例３０−３３に中間体化合物３６−３９の合成を示す。 実施例３４に本発明の化合物４０の調製を示す。 実施例３０ 化合物３６の合成 化合物５の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、５．２２１ｇの化合物２６及び４．２０ｇの化合物３５間 の反応により７．８０ｇの化合物３６が得られ、この大部分をさらに精製せずに 次の工程で用いた。粗生成物のアリコートをフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製して、分析用試料が得ら れた。 ３６：白色の固体、ｍｐ ８０−８３℃；Ｒf（ヘキサン中３０％酢酸 エチル）：０．３７；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０− ７．００（ｍ、１０Ｈ）、６．９０（広幅ｄ、１Ｈ）、５．４０（広幅、１Ｈ） 、４．９０（ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、４．３０（広幅、１Ｈ）、３ ．９０（広幅ｑ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３、５０（ｄｄ、１Ｈ）、３ ．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。 実施例３１ 化合物３７の合成 化合物６の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成し た。このようにして、１５ｍＬの塩化メチレン中で７．７０ｇの化合物３６及び １０ｍＬの９０％ ＴＦＡ間の反応により６．００ｇの化合物３７が得られ、こ れをさらに精製せずに用いた。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）スペクトルは、δ１．４０でｔ−ｂｏｃ基のピークを示さなかった。 実施例３２ 化合物３８の合成 化合物１１の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、２０ｍＬの塩化メチレン中２．３８６ｇの（トリエチル アミンの代わりに）Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、６．００ｇの化合物３７ 及び２．７０ｇのメタンスルホニルクロリド間の反応により粗生成物が得られ、 これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中４５ ％酢酸エチル）で精製すると、５．８６ｇの化合物３８が得られた。 ３８：白色の固体、ｍｐ ９２−９８℃（軟化して溶融）；Ｒf（ヘキ サン中５０％酢酸エチル）：０．３３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、 １Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０−３．００ （２組のｑ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。 実施例３３ 化合物３９の合成 室温で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３８（２．５０１ｇ、５．７５６ ９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４．３１ｍＬ）中のＬｉＢＨ4の２（Ｍ） 溶液を３０分間にわたってゆっくりと添加した。この混合物をさらに３０分間撹 拌し、氷水（約２０ｇ）上にゆっくりと注ぎ、４（Ｎ）塩酸で酸性化し（０℃） 、酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を２％ＮａＨＣＯ3 溶液（２ｘ２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で 連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると粗生成物が得られた。フラッ シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中２０％塩化メチレン ）で精製すると１．２７５ｇの化合物３９が得られた。 ３９：白色の固体、ｍｐ １４０−１４２℃；Ｒf（酢酸エチル）：０．５３；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ） 、６．９０（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、４． ２０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０ −３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３ Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）。 実施例３４ 化合物４０の合成 化合物２０の合成のために記述した一般的な方法に従って、この化合物を合成 した。このようにして、２０ｍＬの塩化メチレン中で０．８１３ｇの化合物３９ を１．７０ｇのデス−マーチン試薬で酸化することにより、０．７７ｇの本発明 の化合物４０が得られた。 ４０：白色の固体、ｍｐ ７５−８５℃（軟化して溶融）；Ｒf（酢酸エチル） ：０．６２；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ ）、７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｑ 、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１ Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ） 。 実施例３５ 化合物４１の合成 第一工程において（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＯＭｅ塩酸塩の代わりに（Ｌ）−Ａｂｕ− ＯＭｅ塩酸塩を用いたことを除いて、上に記述したように図７に従ってこの化合 物を合成した。 ４１：白色の固体、ｍｐ ７５−８３℃（軟化して溶融）：Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５２；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、５． ６５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、２Ｈ）、 ４．４５（ｑ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３．７ ５（ｑ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ 、１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。 実施例３６ 化合物４２の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに塩化 アセチルを用いたことを除いて、上に記述したように図７に従ってこの化合物を 合成した。 ４２：白色の固体、ｍｐ １１８−１２３℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４５；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、８Ｈ）、７ ．１０（ｄｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、４．７ ０（ｑ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｄ ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｓ、 ３Ｈ）。 実施例３７ 化合物４３の合成 第一工程においてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏｃ−（Ｄ ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）を用いたことを除いて、上に記述したように図７に従って この化合物を合成した。 ４３：白色の固体、ｍｐ １０２−１０８℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５７；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、 １１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｑ、１Ｈ）、３．００（ｑ、１Ｈ）、２ ．８０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。 実施例３８ 化合物４４の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに塩化 ベンゾイルを用いたことを除いて、上に記述したように図７に従ってこの化合物 を合成した。 ４４：白色の固体、ｍｐ １４２−１４７℃（軟化して溶融）；Ｒf（９ ０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５４；1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２ Ｈ）、７．６０−７．００（ｍ、１５Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ 、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）。 実施例３９ 化合物４５の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリド及びＮＭＭの代 わりに（ＤＣＣ及びＨＯＢｔの存在下で）ジフェニル酢酸を用いたことを除いて 、上に記述したように図７に従ってこの化合物を合成した。 ４５：白色の固体、ｍｐ １４８−１５３℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、 ２０Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、 ３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）。 実施例４０ 化合物４６の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに４− フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したよう に図７に従ってこの化合物を合成した。 ４６：白色の固体、ｍｐ １３２−１３６℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｑ、２Ｈ）、７ ．４０−７．００（ｍ、１３Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、 ３．１０（ｄ、２Ｈ）。 実施例４１ 化合物４７の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりにジメ チルスルファモイルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７に 従ってこの化合物を合成した。 ４７：白色の固体、ｍｐ ９０−１００℃（軟化して溶融）；Ｒf（９ ０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５４；1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１ ０（ｍ、１１Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４．４５（ ｑ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ 、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）。 実施例４２ 化合物４８の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりにベン ゼンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７に従っ てこの化合物を合成した。この化合物は、微量のもう一つのジアステレオマーを 含んでいた。 ４８：白色の固体、ｍｐ １１０−１１５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．６３；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５及び９．５０（２シングレット、８４：１ ６、１Ｈ）、７．８０−７．００（ｍ、１６Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４． ６０（ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３０及 び３．２０（２組のｄｄ、８４：１６、１Ｈ）、３．１０及び３．０５（２組の ｄ、８４：１６、２Ｈ）。 実施例４３ 化合物４９の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりにｐ− トルエンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７に 従ってこの化合物を合成した。 ４９：白色の固体、ｍｐ １１３−１２４℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５８；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７ ．４０−７．２０（ｍ、９Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ） 、４．６０（ｑ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、３． ８０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）。 実施例４４ 化合物５０の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりにエタ ンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７に従って この化合物を合成した。 ５０：白色の固体、ｍｐ １２５−１２７℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５１；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、 １１Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ） 、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。 実施例４５ 化合物５１の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに４− アセトアミドベンゼンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述した ように図７に従ってこの化合物を合成した。化合物５１は、微量のもう一つのジ アステレオマーを含んでいた。 ５１：白色の固体、ｍｐ １５０−１５６℃（分解）；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2 −９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４０及び９．３０（２組 のシングレット、８６：１４、１Ｈ）、８．７０（２つの重複するｄ、１Ｈ）、 ８．２０（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３ ５（ｍ、８Ｈ）、４．５０− ４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６０及び３．４５（２組の ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３ Ｈ）。 実施例４６ 化合物５２の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに２− ナフタレンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７ に従ってこの化合物を合成した。 ５２：白色の固体、ｍｐ ９５−１０５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７． ９０（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、９Ｈ）、 ６．５０（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．８ ０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、２Ｈ）。 実施例４７ 化合物５３の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりにモル ホリノスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７に従 ってこの化合物を合成した。 ５３：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．５１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ 、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、１１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４．７ ５（ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ 、１Ｈ）、３．８０−３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、６Ｈ） 。 実施例４８ 化合物５４の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに２− チオフェンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図７ に従ってこの化合物を合成した。 ５４：白色の固体、ｍｐ １０５−１１５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７ ．４０−７．００（ｍ、１２Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、３．９ ０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）。 実施例４９ 化合物５５の合成 化合物３８の類似体の調製においてメタンスルホニルクロリドの代わりに３， ５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホニルクロリドを用いたことを除いて 、上に記述したように図７に従ってこの化合物を合成した。 ５５：白色のガム：Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．３９；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ 、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、１１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６ ０（ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ 、１Ｈ）、３．３５（ｔ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。 図８に、化合物５９の合成を示す。実施例５０ 化合物５９の合成 水（１０ｍＬ）中の（Ｄ）−Ｐｈｅ（化合物５６、２．００ｇ、０．０１２ｍ ｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、続いてベンゼンスルホニ ルクロリド（３．２０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をゆっくりと添加し；１Ｎ Ｎａ ＯＨを定期的に添加することにより、反応混合物のｐＨを約１０〜１１に維持し た。２時間後、反応混合物を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、酢酸エチル（ ３ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（１ｘ１０ｍＬ）、ブライン （１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると２．００ｇの未 精製の化合物５７が得られ、これを直接次の工程に用いた；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．１０（ｄ、 １Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１ Ｈ）。 図１のカップリング方法に従って、１ｇの化合物５７を０．５ｇの（ｓ）−フ ェニルアラニノールと結合させて、１．００ｇの化合物５８が得られた；1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．７０−７．１０（一連のｍ、１３Ｈ ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４ ．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８５ （ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、１Ｈ）。 化合物４０の調製のために上の図７に記述したように、化合物５８をデス−マ ーチン試薬で化合物５９に酸化した。 ５９：白色の固体、ｍｐ ７０−７５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５０；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７． ４０（ｔ、３Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、 ６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ）、３．９ ０（ｑ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０ （ｄ、２Ｈ）。 実施例５１ 化合物６０の合成 第一工程においてベンゼンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルク ロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図８に従ってこの化合物を合 成した。 ６０：白色の固体、ｍｐ １１２−１１６℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５３；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、 ８Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ） 、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、４ Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。 実施例５２ 化合物６１の合成 第一工程においてベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホ ニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図８に従ってこの化合 物を合成した。 ６１：白色の固体、ｍｐ １３０−１３５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４７；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７ ．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、３ ．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２． ４０（ｓ、３Ｈ）。 実施例５３ 化合物６２の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼンスルホニルクロリドの代わりに それぞれ（Ｄ）−Ｈｏｍｏｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドを用いたことを 除いて、上に記述したように図８に従ってこの化合物を合成した。 ６２：白色の固体、ｍｐ １２５−１３０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４５；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、 １０Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、１Ｈ ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２ ．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。 実施例５４ 化合物６３の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドの代 わりにそれぞれ（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及びＮ−メチル−４−イミダゾールス ルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図８に従ってこの 化合物を合成した。 ６３：白色の固体、ｍｐ ４７−５６℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４０；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７． ４０−７．１０（ｍ、１２Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ） 、４．４０（ｑ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３ ．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）。 実施例５５ 化合物６４の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドの代わりにそれ ぞれ（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及びＣｂｚ−ＯＳｕｃを用いたことを除いて、上 に記述したように図８に従ってこの化合物を合成した。 ６４：白色の固体、ｍｐ １１５−１２０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．７５；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、 １５Ｈ）、６．９５（広幅ｄ、１Ｈ）、５． ６０（広幅ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（広幅ｑ、１Ｈ）、４ ．４５（ｑ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．５０ （ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）。 図９に、化合物７０の合成を示す。 実施例５６ 化合物７０の合成 ０℃で、メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｄ）−Ｐｈｅ（化合物５６、２．００ ｇ、０．０１２ｍｏｌ）またはＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（化合物６５）の撹拌溶 液に、塩化チオニル（２．９０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。 この混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒及び試薬類 を真空中で除いて２．５０ｇの未精製の化合物６６が得られた。この生成物をト リエチルアミン及び塩化メチレンの存在下でメタンスルホニルクロリドで処理し て化合物６７が得られた；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４ ０−７．１ ５（ｍ、５Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ 、３Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、 ３Ｈ）。 化合物６７を化合物６８に定量的に加水分解し（ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ、 室温、３時間）、これを次に化合物４０の調製のために図７に記述した方法を用 いて化合物６９を経て化合物７０に転化した。 ７０：白色の固体、ｍｐ ６５−７０℃（軟化して融融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４４；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１ ０Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ） 、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、 １Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。 実施例５７ 化合物７１の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドの代わりにそ れぞれ（Ｄ）−Ｔｒｐ及びベンゼンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、 上に記述したように図９に従ってこの化合物を合成した。 ７１：白色の固体、ｍｐ １２５−１３５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９ ０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５５；1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（広幅、 １Ｈ）、７．４０−６．８０（ｍ、１６Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４．５５ （ｑ、１Ｈ）、４．００（ｑ、１Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、４Ｈ）。 実施例５８ 化合物７２の合成 第一工程においてメタンスルホニルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホ ニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図９に従ってこの化合 物を合成した。 ７２：白色の固体、ｍｐ １２０−１３０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５１；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７ ．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５ （ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｍ 、３Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、１Ｈ ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ） 。 実施例５９ 化合物７３の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドの代わりにそ れぞれ（Ｄ）−Ｔｒｐ及び２−チオフェンスルホニルクロリドを用いたことを除 いて、上に記述したように図９に従ってこの化合物を合成した。 ７３：白色の固体、ｍｐ ９０−１００℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３９；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７． ４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ） 、５．１５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、１Ｈ）、３． １０（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）。 実施例６０ 化合物７４の合成 第一工程においてメタンスルホニルクロリドの代わりに８−キノリンスルホニ ルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図９に 従ってこの化合物を合成した。 ７４：白色の固体、ｍｐ ８０−９０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５７；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８． ３０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｑ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．９ ０−６．６０（ｍ、６Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３ ．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）。 実施例６１ 化合物７５の合成 第一工程においてメタンスルホニルクロリドの代わりに２−チオフェンスルホ ニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述したように図９に従ってこの化合 物を合成した。 ７５：白色の固体、ｍｐ ５５−６５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４３；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７ ．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ、８Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、４ ．６５（ｑ、１Ｈ）、４． ００（ｑ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．９ ５（ｄ、２Ｈ）。 実施例６２ 化合物７６の合成 第一工程において（Ｄ）−フェニルアラニンの代わりに（Ｄ）−フェニルグリ シンを用いたことを除いて、上に記述したように図９に従ってこの化合物を合成 した。 ７６：白色の固体、ｍｐ １４０−１４５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４５；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．０５（ｍ、 ８Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ） 、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、１Ｈ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）、２． ６５（ｓ、３Ｈ）。 実施例６３ 化合物７７の合成 第一工程において（Ｄ）−フェニルアラニンの代わりに（Ｄ）−Ｔｒ ｐを用いたことを除いて、上に記述したように図９に従ってこの化合物を合成し た。 ７７：白色の固体、ｍｐ １０５−１１５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３５；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７ ．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、９Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ） 、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ）、３． ２５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５ ０（ｓ、３Ｈ）。 実施例６４ 化合物７８の合成 第一工程において１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代わりにＮ− ベンジルメチルアミンを用いたことを除いて、上に記述したように図１及び２に 従ってこの化合物を合成した。 ７８：白色の固体、ｍｐ ７５−８５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３０；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５及び９．５５（２シングレット、回転異性体 （ｒｏｔｏｍｅｒｉｃ）の１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．００ （ｍ、１０Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３ ．３０−２．９０（ｍ、４ Ｈ）、２．８５（２組のｄ、６Ｈ）。 実施例６５ 化合物７９の合成 第一工程において１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及びＢｏｃ−（ Ｄ）−Ａｓｐ−ＯＢｚの代わりにそれぞれＮ−ベンジルメチルアミン及びＢｏｃ −（Ｄ）−Ｇｌｕ−ＯＢｚを用いたことを除いて、上に記述したように図１及び ２に従ってこの化合物を合成した。 ７９：白色の固体、ｍｐ ７５−８５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４２；この化合物の1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、回転異性体の存在のために複雑なもの である。 実施例６６ 化合物８０の合成 以下の変更を含んで、すなわち、合成の第一工程においてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓ ｅｒ（Ｂｚｌ）（化合物２６）の代わりにＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）（ 化合物２１）を用い；そしてデス−マーチン試薬による アルコールのアルデヒドへの最終的な酸化を実施する前に、ＭｅＯＨ中でオキソ ン（ＯｘｏｎｅR）（商標）によりスルフィド部分をスルホニル部分に転化して 、上に記述したように図７の方法に従ってこの化合物を合成した。 ８０：白色の固体、ｍｐ １２５−１３５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４１；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ） 、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．２０（ｍ、１０Ｈ）、４．５０（ｍ、 ４Ｈ）、３．３０（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ） 、２．９０（ｍ、１Ｈ）。 実施例６７ 化合物８１の合成 合成において化合物１８ａ−ｂの代わりに（Ｈａｒｂｅｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ ．１９９４、３７、２９１８の方法により調製した）３（Ｓ）−アミ ノ−２（Ｒ、Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エチルアミドを用いたこ とを除いて、上の図６に略述した方法に従ってこの化合物を合成した。 ８１：白色の固体、ｍｐ １３７−１４３℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１０（ｍ、 ９Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８０（広幅、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４ ．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３５ （ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、 ３Ｈ）。 実施例６８ 化合物８２の合成 図１に記述した方法を用いて、Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及び（Ｓ） −フェニルアラニノールを結合させ、続いて酸化することによりこの化合物を合 成した。 ８２：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．６５；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ 、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．３０（広幅、１Ｈ）、４． ７０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９ Ｈ）。 実施例６９ 化合物８３の合成 化合物３８（図７）をＮ−メチル化し（Ｍｅｌ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ）、続いて メチルエステルを対応するアルコールに還元し、そしてこのアルコールを生成物 のアルデヒドに酸化することにより、この化合物が得られた。 ８３：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．５３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ 、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４ ５（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、３．１０（ ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。 実施例７０ 化合物８４の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）を用い 、そして結合工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代わ りに（Ｒ）−フェニルアラニノールを用いたことを除いて、上に記述したうよう に図９に従ってこの化合物を合成した。 ８４：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．４１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ 、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．７ ５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、 ３Ｈ）。 実施例７１ 化合物８５の合成 Ｃｂｚ−（Ｄ）−Ｌｅｕ及び（Ｓ）−フェニルアラニノールを結合させ、続い て酸化することにより（図９）、この化合物を合成した。 ８５：白色の固体；ｍｐ ４５−５０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．６５；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、１ ０Ｈ）、６．５０（広幅、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．１０（広幅、１ Ｈ）、４．７０（広幅ｑ、１Ｈ）、４．２０（広幅、１Ｈ）、３．１５（ｄ、２ Ｈ）、１．６０−１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．８５（広幅ｄ、６Ｈ）。 実施例７２ 化合物８６の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ）−Ｌｅｕを用いたことを除 いて、上に記述したように図８の方法に従ってこの化合物を合成した。 ８６：白色の固体；ｍｐ ９５−１００℃（軟化して融融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３３；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、５ Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、 ３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１ ．６５−１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、６Ｈ）。 実施例７３ 化合物８７の合成 第一工程においてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏｃ−（Ｄ ）−Ｌｅｕを用い、そして結合工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代 わりに（Ｒ）−ロイシノールを用いたことを除いて、 上に記述したように図７の方法に従ってこの化合物を合成した。 ８７：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．４０；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ 、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．４０（ｍ、 ６Ｈ）、１．００（ｍ、１２Ｈ）。 実施例７４ 化合物８８の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ ）を用い、そして中間工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代わりに（ Ｓ）−ロイシノールを用いたことを除いて、上に記述したように図９の方法に従 ってこの化合物を合成した。 ８８：白色のガム：Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．４６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ 、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、５．３０ （ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、 １Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．２０ （ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）。 実施例７５ 化合物８９の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにＢｏｃ−（Ｄ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ ）を用いたことを除いて、上に記述したように図９の方法に従ってこの化合物を 合成した。 ８９：白色の固体；ｍｐ １４０−１４５℃（軟化して融融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３４；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２０（ｍ、 ５Ｈ）、７．１０（ｄ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ） 、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｑ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４． ０５（ｑ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、１Ｈ）、２．４５（ ｓ、３Ｈ）。 実施例７６ 化合物９０の合成 以下の変更を含んで、すなわち、第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）を用い；中間工程において （Ｓ）−フェニルアラニノールの代わりに（Ｌ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＭｅを 用い；そして続いて、最後の酸化工程の前に、エステル成分をアルコール成分に 還元して（ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ）、上に記述したように図９の方法に従ってこ の化合物を合成した。 ９０：白色の固体；ｍｐ １０５−１０６℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３８；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２０（ｍ、 １０Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４ ．４５（ｑ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６ ０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。 実施例７７ 化合物９１の合成 第一工程においてメタンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−１，３− ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記述 したように図７の方法を用いてこの化合物を合成した。 ９１：白色の固体；ｍｐ ５０−６０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５７；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０及び９．５５（２シングレ ット、５：１、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１１Ｈ）、５．７０（ｄ、１ Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、３．９０−３．６０（ｍ 、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（２組の ｄ、５：１、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。 実施例７８ 化合物９２の合成 以下の変更を含んで、すなわち、第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼ ンスルホニルクロリドの代わりに（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及びメタンンスルホ ニルクロリドを用い；中間工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代わり に（Ｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＭｅ塩酸塩を用い；そして続いて、最後の酸化 工程の前に、エステル成分をアルコールに還元して（ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ）、 上に記述したように図８の方法を用いてこの化合物を合成した。 ９２．白色の固体；ｍｐ １２５−１３５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４０；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１５（ｍ、 １１Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、５．１０ （ｓ、２Ｈ）、４．９０（広幅、１Ｈ）、４．５５（ｑ、２Ｈ）、４．４５（ｍ 、１Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、 １Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ） 、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）。 実施例７９ 化合物９３の合成 以下の変更を含んで、すなわち、第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼ ンスルホニルクロリドの代わりに（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及びメタンンスルホ ニルクロリドを用い；中間工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代わり に（Ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩を用い；そして続いて、最後の酸化 工程の前にエステル成分をアルコールに還元して（ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ）、上 に記述したように図８の方法に従ってこの化合物を合成した。 ９３：白色の固体；ｍｐ １３０−１３５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ Ｃ Ｈ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４７；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、 ６Ｈ）、５．５０（広幅ｄ、１Ｈ）、４６５−４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．１５ （ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、 １Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．２０（ｍ、 ４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。 実施例８０ 化合物９４の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼンスルホニルクロリドの代わりに （Ｎａ2ＣＯ3水の存在下で）（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及びＮ−カルベトキシフ タルイミドを用いたことを除いて、上に記述したように図８の方法に従ってこの 化合物を合成した。最終生成物は、いくらかのラセミ化が起こったことを示した 。 ９４：白色の固体；ｍｐ ４０−５０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．７０；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５及び９．６０（２シングレット、７：３、１ Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、 ７．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１ Ｈ）、４．６０−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２５及び ３．１５（２組のダブレット、２Ｈ）。 実施例８１ 化合物９５及び９６の合成 第一工程においてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏｃ−（Ｄ ）−Ｔｉｃを用いたことを除いて、上に記述したように図７の方法に従ってこれ らの化合物を合成した。しかしながら、合成中にラセミ化が見られ、スルホニル 化工程の後にこれらの異性体を分離した。最後の２工程で個々の異性体を別個に 転化して生成物のアルデヒドが得られた。 異性体Ｉ（９５）：淡黄色の固体；ｍｐ ５５−６５℃（軟化して溶融）；Ｒf （９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．７０；1Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７ ．１０（ｍ、９Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３５ （ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、 ３Ｈ）。 異性体II（９６）：淡黄色の固体；ｍｐ ６５−７５℃（軟化して溶融）；Ｒf （９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５３；1Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７ ．００（ｍ、１０Ｈ）、４．６０−４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ ）、３．２０−３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｑ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、 ３Ｈ）。 実施例８２ 化合物９７及び９８の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ及びＬ）−チオフェングリシ ンを用いたことを除いて、上に記述したように図８の方法に従ってこれらの化合 物を合成した。第一工程の後にジアステレオマーを分離した。個々の異性体を別 個に生成物のアルデヒドに転化した。既知の立体配置を有する系列の他のメンバ ーとの酵素阻害活性の比較に基づいて、異性体Ｉ及びIIのキラル中心のまわりの 立体化学をそれぞれ仮に（Ｌ）及び（Ｄ）と定めた。 異性体Ｉ（９７）：淡黄色の固体；ｍｐ ６５−７５℃（軟化して溶融）；Ｒf （９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３８；1Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１０ （ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．００（ｍ、８Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５． ４５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、１Ｈ）、３．００ （ｄｄ、１Ｈ），２．７０（ｓ、３Ｈ）。 異性体II（９８）：淡黄色の固体；ｍｐ １５１−１５４℃（軟化して溶融）； Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．３３；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０ ５（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ 、５Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６． ９５（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ），２．９５（ｓ、３Ｈ）。 実施例８３ 化合物９９及び１００の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ及びＬ）−チオフェンアラニ ンを用いたことを除いて、上に記述したように図８の方法に従ってこれらの化合 物を合成した。第一工程の後にジアステレオマーを分離した。個々の異性体を別 個に生成物のアルデヒドに転化した。また、（Ｌ）−チオフェンアラニンを用い て開始して異性体Ｉを別個に調製した。 従って、異性体IIの化合物１００は、Ｐ2位で（Ｄ）配置を有する。 異性体Ｉ（９９）：白色の固体；ｍｐ ９３−９８℃（軟化して溶融）；Ｒf（ ９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５３；1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７． ２０（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０ （ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、 １Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ） 、２．６５（ｓ、３Ｈ）。 異性体II（１００）：白色の固体；ｍｐ １２４−１２８℃（軟化して溶融）； Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４９；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６ ０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６ ．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、５．２ ０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄ ｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、 ３Ｈ）。 実施例８４ 化合物１０１の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼンスルホニルクロリドの代わりに （Ｄ）−プロリン及びメタンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記 述したように図８の方法に従ってこの化合物を合成した。 １０１：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．３３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５（ｓ 、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６５ （ｑ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｑ 、１Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。 実施例８５ 化合物１０２の合成 第一工程においてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏｃ−（Ｄ ）−プロリンを用い、そしてＮ−スルホニル中間体化合物の調製にメタンスルホ ニルクロリドの代わりにα−トルエンスルホニルクロリドを用いたことを除いて 、上に記述したように図７の方法に従ってこの化合物を合成した。 １０２：白色の固体；ｍｐ ４０−５０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．６６；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．１０（ｍ、１ ０Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｑ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ） 、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ）、 ２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。 実施例８６ 化合物１０３の合成 第一工程においてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏｃ−（Ｄ ）−プロリンを用い、そしてＮ−スルホニル中間体化合物の調製にメタンスルホ ニルクロリドの代わりに４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリドを用いた ことを除いて、上に記述したように図７の方法に従ってこの化合物を合成した。 １０３：白色の固体；ｍｐ ７５−８５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．２６；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、５Ｈ）、７． ４０−７．２０（ｍ、６Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ） 、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２． ２０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、３Ｈ）。 実施例８７ 化合物１０４の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ）−Ａｌａを用いたことを除 いて、上に記述したように図８の方法に従ってこの化合物を合成した。 １０３：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．３３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５０（ｓ 、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３ Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、 ５．２５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１ ０（ｄ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）。 実施例８８ 化合物１０５の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼンスルホニルクロリドの代わりに （Ｄ）−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドを用いたことを除いて 、上に記述したように図８の方法に従ってこの化合物を合成した。未精製の生成 物には、１種の生成物のアルデヒドが存在した。しかしながら、フロリジルカラ ムを通したクロマトグラフィーによる生成物の精製中にラセミ化が起こった。 １０５：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．４２；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５及び ９．５０（２シングレット、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１０Ｈ）、６． ６５及び６．６０（２組のｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、 １Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、７Ｈ）、１．７０及び１．６０（２シングレ ット、３Ｈ）。 実施例８９ 化合物１０６の合成 以下の変更を含んで、すなわち、第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）を用い；縮合工程において（Ｓ）−フェニル ァラニノールの代わりに（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８３ 、６７６の一般的な方法に従ってＢｏｃ−Ｐｈｅ及びＨＮ（Ｍｅ）ＯＭｅから調 製し、続いて酸加水分解した）Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅを用いて、上に記述し たように図９の方法に従ってこの化合物の合成を開始した。続いて、上記の参考 文献の一般的な方法に従って、水素化アルミニウムリチウムでジペプチドワイン レブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド中間体を目的のアルデヒドに還元した。 １０６：ロウ質の固体；Ｒf（ＥｔＯＡｃ）：０．５５；1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、１０Ｈ ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、３ ．９５（ｑ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．００ −２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。 実施例９０ 化合物１０７及び１０８の合成 以下の変更を含んで、すなわち、第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びベンゼ ンスルホニルクロリドの代わりに（Ｄ及びＬ）−ホモシステイン（Ｂｚｌ）及び メタンスルホニルクロリドを用い；そして縮合工程において（Ｓ）−フェニルア ラニノールの代わりにＰｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅを用い、上に記述したように図 ８の方法に従ってこれらの化合物の合成を開始した。続いて、分離したジアステ レオマーのジペプチドワインレブアミド中間体を水素化アルミニウムリチウムで 目的のアルデヒドに還元した。 異性体Ｉ（１０７）：白色の固体、ｍｐ ５４−５６℃；Ｒf（ＥｔＯＡｃ）： ０．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ） 、７．４０−７．０５（ｍ、１０Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、 １Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ） 、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、 ２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。 異性体II（１０８）：ロウ質の固体；Ｒf（ＥｔＯＡｃ）：０．５０；1Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．０５ （ｍ、１０Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ 、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１ Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ） 、１．８０（ｍ、２Ｈ）。 実施例９１ 化合物１０９の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）を用い 、そして結合工程において（ｓ）−フェニルアラニノールの代わりに（ｓ）−ピ リジルアラニノールを用いたことを除いて、上に記述したように図８に従ってこ の化合物を合成した。 １０９：淡黄色の発泡体；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度 ＮＨ4ＯＨ）：０．５１；おそらく親分子と共に環化型が存在するために、1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）スペクトルは複雑であり；質量スペクトル は、ｍ／ｅ４０６でＭ＋Ｈ−イオンピークを示した。 実施例９２ 化合物１１０の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）を用い 、そして結合工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代わりにラセミ化合 物のα−メチルロイシノールを用いたことを除いて、上に記述したように図８に 従ってこの化合物を合成した。従って、生成物のアルデヒドは、Ｐ1でエピマー であるジアステレオマーの混合物であっ た。 １１０：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．７１及び０．６２（ジアステレオマー）；1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．３０及び９．２５（２シングレット、１Ｈ）、７．４ ５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、４ ．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７０ （ｄｄ、１Ｈ）、２．９５及び２．９０（２シングレット、３Ｈ）、１．６０− １．２０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、０．９０及び０．７０（２組の ダブレット、６Ｈ）。 実施例９３ 化合物１１１の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりに（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）を用い ；そして結合工程において（Ｓ）−フェニルアラニノールの代わりに（ｓ）−ｔ ｅｒｔ−ブチルグリシノールを用いたことを除いて、上に記述したように図８に 従ってこの化合物を合成した。 １１１：白色の発泡体；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度Ｎ Ｈ4ＯＨ）：０．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、５．４ ０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、２Ｈ）、４． ５０（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５ （ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。 実施例９４ 化合物１１２の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにシス−４−ヒドロキシ−（Ｄ）− プロリンを用い、そしてＮＨ及びＯＨ基の両方を同時にスルホニル化したことを 除いて、上に記述したように図８に従ってこの化合物を合成した。 １１２：白色の固体、ｍｐ １６０−１６５℃；Ｒf（５０％ ＣＨ2Ｃｌ2−５０ ％ ＥｔＯＡｃ）：０．６１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９． ４０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．２５（ｍ、１６Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ） 、４．５５（ｑ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３ ．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、１Ｈ）、１．７ ０（ｍ、１Ｈ）。 実施例９５ 化合物１１３の合成 最初のエステル化工程おいて（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにシス−４−ヒドロキシ −（Ｄ）−プロリンを用いたことを除いて、上に記述したように図９に従ってこ の化合物を合成した。ＮＨ基の選択的フェニルスルホニル化、及びＯＨ基のメチ ル−ｐ−トルエンスルホネートでのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）置換（Ｐｈ3 Ｐ及びアジドカルボン酸ジエチルの存在下で、反転を伴って；Ｍｉｔｓｕｎｏ ｂｕ、Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１）によりビス−スルホニル化され た中間体が得られた。合成の残りの部分は、図９に記述した経路に従った。 １１３：白色の固体、ｍｐ ７５−８０℃；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ Ｃ Ｈ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４３；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．２０（ｍ、１４Ｈ）、７．１ ０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｔ 、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。 実施例９６ 化合物１１４の合成 以下の変更を含んで、すなわち、第一工程おいて（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにシ ス−４−ヒドロキシ−（Ｄ）−プロリンを用い；ＮＨ及びＯＨ基の両方をｐ−ト ルエンスルホニルクロリドでスルホニル化し；ジスルホニル化誘導体を（Ｓ）− フェニルアラニノールと結合させ、そしてジ ペプチド中間体のトシル基をアジド基でＳN２型で置換して（ＮａＮ3、ＤＭＦ） 、上に記述したように図８に従ってこの化合物を合成した。記述したように酸化 を実施し、生成物のアルデヒドが得られた。 １１４：白色の固体、ｍｐ ６５−７５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５９；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７． ４０−７．１５（ｍ、７Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ） 、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２ ．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。 実施例９７ 化合物１１５の合成 化合物４０（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、セミカルバジド塩酸塩（０． ０５６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．５０ｍｍ ｏｌ）、エタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を０℃で１時間、次い で室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）に溶解し、塩 化メチレン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると粗生成物が得られた。これ をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％ ＭｅＯＨ）で精 製し て、０．０４８ｇの化合物１１５が得られた。 １１５：白色の固体、ｍｐ １６８−１７３℃；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−１０ ％ ＣＨ3ＯＨ）：０．４４；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８． ６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．１０（ｍ、１１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ） 、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４． ５０（ｑ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０ （ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）。 実施例９８ 化合物１１６の合成 合成においてセミカルバジド塩酸塩の代わりにシＮ−メチルヒドロキシルアミ ン塩酸塩を用いたことを除いて、実施例９７の化合物１１５の合成のために上に 記述したものと同じ合成プロトコルに従って、この化合物を生成した。 １１６：白色の固体、ｍｐ １４８−１５３℃（軟化して融解する）；Ｒf（９ ０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５３；1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．１ ０（ｍ、１０Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ 、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ） 、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、 ２．９０（ｓ、３Ｈ）。 実施例９９ 化合物１１７の合成 合成においてセミカルバジド塩酸塩の代わりにＮ−ベンジルヒドロキシルアミ ン塩酸塩を用いたことを除いて、化合物１１５の合成のために上に記述したもの と同じ合成プロトコルに従って、この化合物を生成した。 １１７：白色の固体、ｍｐ １５４−１５６℃；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）δ ８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、１３Ｈ）、７． ００（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１ Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１ Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）。 実施例１００ 化合物１１８の合成 化合物１１５の合成のための一般的な合成プロトコルに従って、（酢酸ナトリ ウム及び水を含まずに）ピリジン及びエタノールの存在下で、化合物４０及びヒ ドロキシルアミン塩酸塩を結合させることにより、この化合物を合成した。 １１８：白色の発泡体；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度Ｎ Ｈ4ＯＨ）：０．５１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０− ７．２０（ｍ、１０Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４． ８５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５ （ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ ｓ、３Ｈ）、１．５５（広幅、１Ｈ）。 実施例１０１ 化合物１１９の合成 化合物１１５の合成のための一般的な合成プロトコルに従って、（酢酸ナトリ ウム及び水を含まずに）ピリジン及びエタノールの存在下で、化合物４０及びメ トキシルアミン塩酸塩を結合させることにより、この 化合物を合成した。 １１９：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．８６；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７ ．１０（ｍ、１２Ｈ）、５．２０（２組のｄ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、 ４．４５（ｑ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０及び３．７５（２シン グレット、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ ｄ、２Ｈ）、２．８５及び２．８０（２シングレット、３Ｈ）。 実施例１０２ 化合物１２０の合成 第一工程おいて（Ｄ）−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドの代わりに（Ｄ ）−Ｐｒｏ及びｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に記 述したように図８に従ってこの化合物を合成した。 １２０：白色の固体；ｍｐ ５５−６０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４２；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７． ３０（ｍ、７Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５ （ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、 １Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、３Ｈ）。 実施例１０３ 化合物１２１の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにシス−４−ヒドロキシ−（Ｄ）− プロリンを用い、そしてＮＨ及びＯＨ基の両方をｐ−トルエンスルホニルクロリ ドでスルホニル化したことを除いて、上に記述したように図８に従ってこの化合 物を合成した。 １２１：白色の固体；ｍｐ １６０−１６５℃（軟化して溶融）；Ｒf（ＥｔＯ Ａｃ：ＣＨ2Ｃｌ2 ２：１）：０．６５；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、４Ｈ）、７．４５−７．２０（ｍ 、１０Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１ Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ） 、２．４５及び２．４０（２シングレット、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）。 実施例１０４ 化合物１２２の合成 メタンスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及び（Ｌ）−Ｃｙｓ（Ｂ ｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩を結合させ（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ）；ＮＨＢｏｃ を遊離のＮＨ2に転化し（９０％ ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2）、これを次にＮＨＳＯ2 Ｐｈに転化する（ＰｈＳＯ2Ｃｌ、ＮＭＭ）ＴＨＦ−ＣＨ2Ｃｌ2）ことにより、 この化合物の合成を開始した。最後に、図７に記述した方法に従って、ＣＯＯＭ ｅ基をＣＨＯに転化した。最終生成物は、いくらかのラセミ化が起こったことを 示した。 １２２：白色の固体；ｍｐ ５０−５５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４１；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．５５及び９．５０（２シングレット、１：９、１ Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、 ５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．９０（広幅ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、４Ｈ）、４ ．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３． ００及び２．９５（２シングレット、９：１、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、 １．９５−１．３０（ｍ、６Ｈ）。 実施例１０５ 化合物１２３の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅ及びメタンスルホニルクロリドの代わりに（ Ｄ）−Ｐｒｏ及びｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、上に 記述したように図８に従ってこの化合物の合成を開始 した。中間体のジペプチドアルコールをトリエチルアミンの存在下でイソシアン 酸エチルで処理して最終生成物が得られた。 １２３：白色の固体；ｍｐ ４５−５５℃（軟化して溶融）；Ｒf（ＥｔＯＡｃ ：ＣＨ2Ｃｌ2 ２：１）：０．５７；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、７Ｈ）、４．８５（広幅、１Ｈ）、 ４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２ ５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ ｄｄ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１． ４０（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。 実施例１０６ 化合物１２４の合成 メタンスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及び（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈ及び ベンジルマグネシウムクロリドを結合させ、続いてＢｏｃ基を脱保護することに より調製した）４−（Ｓ）−アミノ−３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１，５−ビ フェニルペンタンを結合させる（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ）ことにより、こ の化合物を合成した。 １２４：白色の固体；ｍｐ １０８−１１０℃；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−１０ ％ ＥｔＯＡｃ）：０．２７；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７． ４０−７．０５（ｍ、１５Ｈ）、６．９０（ｄ、 １Ｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ） 、４．００（ｑ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３ ．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、２．００ （ｄ、１Ｈ）、１．７０（ｑ、２Ｈ）。 実施例１０７ 化合物１２５の合成 実施例１０６で調製した化合物１２４のデス−マーチン酸化により、この化合 物を合成した。 １２５：白色の固体；ｍｐ １１２−１１３℃；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−１０ ％ ＥｔＯＡｃ）：０．４２；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７． ４０−７．１０（ｍ、１４Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ） 、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、４．００（ｑ、１Ｈ）、３． ８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３． ００−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）。 実施例１０８ 化合物１２６の合成 メタンスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及び（Ｌ）−α−アミノ−ε− カプロラクタムを結合させる（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ）ことにより、この 化合物を合成した。 １２６：白色の固体；ｍｐ ４５−５０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５５；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、６． ３５（広幅ｔ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．２ ５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０ （ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、 ２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。 実施例１０９ 化合物１２７の合成 Ｇｒｉｅｃｏ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、２４２６の方法に 従って、Ｅｔ3Ｎ及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、実施例１０８で 調製された化合物１２６をＢｏｃ2Ｏで処理することにより、この化合物を合成 した。 １２７：白色の固体；ｍｐ ５５−６０℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．９０；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．１５（ｄ、１Ｈ）、 ７．５０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｑ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｑ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３ ．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．４０（一連のｍ、６Ｈ）、１．５５（ｓ、 ９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。 実施例１１０ 化合物１２８の合成 塩化メチレン及び水の二相系における化合物４０と重亜硫酸ナトリウムの反応 により、この化合物を合成した。 １２８：（吸湿性の）白色の固体；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ ８．２５及び７．８５（２組のｄ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１ ０Ｈ）、５．７５及び５．６０（２組のｄ、１Ｈ）、４．５０−４．２０（ｍ、 ４Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２０（ ｍ、３Ｈ）、２．８０及び２．７５（２シングレット、３Ｈ）。Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ8 Ｓ2Ｎａ ０．３ＮａＨＳＯ3の分析計算値：Ｃ、４４．５１；Ｈ、４．６７；Ｎ 、５．１９。実測値：Ｃ、４４．６２；Ｈ、４．７５；Ｎ、５．２０。 実施例１１１ 化合物１２９の合成 第一工程において（Ｄ）−Ｐｈｅの代わりにシス−４−ヒドロキシ−（Ｄ）− プロリンを用い、そしてＮＨ及びＯＨ基の両方をｐ−トルエンスルホニルクロリ ドでスルホニル化したことを除いて、上に記述したように図８の方法に従ってこ の化合物を合成した。ジスルホニル化誘導体を（Ｓ）−フェニルアラニノールと 結合させ、ジペプチド中間体のＯＴｓ基をシアノ基でＳＮ2型で置換した（ＫＣ Ｎ、ＤＭＳＯ）６５℃、−晩）。最後に、アルコール部分を酸化することにより 、目的のアルデヒドの化合物１２９が得られた。 １２９：白色の固体；ｍｐ ６５−７５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．４４；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７． ４０−７．１５（ｍ、８Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、 ３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１ Ｈ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ） 。 実施例１１２ 化合物１３０の合成 実施例１１１のシアノ化工程から微量生成物としてこのアルデヒドの前駆物質 のアルコールを単離した。続いて、このアルコールのデス−マーチン酸化により 、目的のアルデヒドの化合物１３０が得られた。 １３０：白色の固体；ｍｐ ５５−６５℃（軟化して溶融）；Ｒf（９０％ ＣＨ2 Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4ＯＨ）：０．５２；1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７． ４０−７．２０（ｍ、８Ｈ）、５．７０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、 ４．６０（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４ ５（ｓ、３Ｈ）。 実施例１１３ 化合物１３１の合成 ＴＨＦ−Ｅｔ2Ｏ中でＺｎＣｌ2及びＮａ2ＳＯ4の存在下で化合物４０を２−メ ルカプトエタノールと結合させることにより、この化合物を合成した。 １３１：白色のガム；Ｒf（９０％ ＣＨ2Ｃｌ2−９％ ＣＨ3ＯＨ−１％濃度ＮＨ4 ＯＨ）：０．３１；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７ ．１０（ｍ、１０Ｈ）、５．６０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５ ０（ｑ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ）、４．００（広幅ｄ、１Ｈ）、３．８０ （ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄ ｄ、１Ｈ）、３．００−２．７ ０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。 実施例１１４ 化合物１３２の合成 化合物４０を１，２−ジアニリノエタンと結合させることにより、この化合物 を合成した。 １３２：白色の固体；ｍｐ １３８−１４０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）δ ７．４０−７．１０及び６．９０−６．７０（２組のｍ、２１Ｈ ）、５．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３ ．９０（ｑ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３５ （ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ ｔ、１Ｈ）。 実施例１１５ 化合物１３３の合成 化合物４０をＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンと結合させること により、この化合物を合成した。 １３３：白色のガム；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０− ７．１０（ｍ、１０Ｈ）、５．２５−４．９０（広幅、３Ｈ）、４．３０（ｑ、 １Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ ）、３．１０−２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、 ６Ｈ）。 実施例１１６ 化合物１３４の合成 メタンスルホニル−（Ｄ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）及びＰｈｅ−Ｈジエチルアセタ ールを結合させることによりこの化合物を合成した；最終生成物は、いくらかの ラセミ化が起こったことを示した。 １３４：白色のガム；Ｒf（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン：１：１）：０．３０；1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．３５−７．００（ｍ、１１Ｈ）、６ ．８０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、１Ｈ）、４．５０−４．２５（ｍ、４Ｈ） 、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｍ、１ Ｈ）、２．８０及び２．７０（２シングレット、３Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ） 、１．１０（ｍ、６Ｈ）。 実施例１１７ 化合物１３５の合成 化合物４０を過剰のベンジルアルコールと室温で一晩撹拌することにより、こ の化合物を合成した。ヘキサンで繰り返し洗浄することにより過剰のアルコール を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで研和すると固形物、ｍｐ ８７−８ ９℃として化合物１３５が得られ、これをすぐに生物学的試験に供した。アリコ ートの1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）スペクトルは、分子中にア ルデヒド部分がないことを示した。 実施例１１８ システインプロテアーゼ活性の阻害及び不活性化の速度 阻害活性を評価するために、本発明の代表的な化合物の（４０倍に濃縮した） ストック溶液を１００％無水ＤＭＳＯ中に調製し、各インヒビター調製物の５μ ｌを９６穴プレートの各々３ウェルに分けて取った。Ｍｅｙｅｒ等（Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．Ｊ ．３１４：５１１−５１９（１９９６））の方法により調製した組換え 体ヒトカルパインＩをアッセイバッファー（すなわち、０．２ｍＭ Ｓｕｃｃ− Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＭＮＡを含む、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍ Ｍ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ及び５ｍＭ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．５ ）中に希釈し、１７５μｌを別個のインヒビターストックが入っている同じウェ ル及び５μＬのＤＭＳＯが入っているが化合物は入っていない陽性コントロール のウェルに分けて取った。反応を開始するために、アッセイバッ ファー中の５０ｍＭ ＣａＣｌ2 ２０μＬを、バックグラウンドシグナルベース ラインコントロールとして用いる３ウェルを除いて、プレートの全てのウェルに 添加した。５分ごとに合計３０分間、基質の加水分解を調べた。インヒビターな しの基質の加水分解は１５分までの間直線であった。 インヒビターの非存在下での基質の加水分解の速度（Ｖ0）に対するその存在 下での速度（ＶI）の減少パーセントとしてカルパインＩ活性の阻害を計算した 。基質の加水分解が直線の範囲内でＶ0及びＶI間の比較を実施した。スクリーニ ングのために、化合物を１０、１．０及び０．１μＭで試験した。１０μＭで５ ０％の阻害を有する化合物を活性があるとみなした。５ないし７の異なる濃度の 試験化合物の存在下での基質の加水分解の速度の減少パーセントから、インヒビ ターのＩＣ５０（５０％の阻害を生じる濃度）を決定した。これらの結果を％阻 害対ｌｏｇインヒビター濃度としてプロットし、データの線形回帰からＩＣ５０ を計算した。疑似一次条件下での反応進行曲線の分析から見かけの二次速度定数 を測定した。各測定値は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）Ｌ Ｓ５０Ｂ分光蛍光計により連続的に調べた３回以上の独立した単一キュベット分 析の平均を表している。指数式（１） Ｙ＝Ａｅ-(Kobs・t)＋Ｂ （１） に曲線を調整することにより、加水分解の阻害の速度を求めた。上記式中、ｙは 、時間ｔに形成される生成物である。Ｋobsは、不活性化の疑似一次速度定数で ある。Ａ及びＢは定数である。反応の大きさであるＡは［Ｐ0−Ｐ∞］で与えら れ、Ｂ（＝Ｐ∞）は、反応が完了した時に形成される最大の生成物である。見か けの二次速度定数ＫappをＫobs／［Ｉ］ として決定した。これを基質の存在に関して補正して式（２） ｋ2＝ｋapp（１＋［Ｓ］／Ｋm） （２） により二次速度定数ｋ2が得られた。 他の２種のシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、 カタログ番号２１９３６４）及びカテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタロ グ番号２１９４０２）に対する活性を示すために、５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐ Ｈ ６．０）／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１ｍＭジチオトレイトールからなる異なるアッ セイバッファーにカテプシンＢ及びカテプシンＬを希釈し、そして用いる基質が Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｉ−１１６０；カ テプシンＢには０．１ｍＭ；カテプシンＬには０．００６ｍＭ）であることを除 いて実質的に上に略述したものと同じアッセイを実施した。さらに、両酵素は構 成的に（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ）活性があるので、プレートに添加する 試薬の次数を変えた。プレートにインヒビターを添加した後、酵素調製物の適切 な２ｘ濃縮ストック希釈をアッセイバッファー中に作り、１００μｌを各ウェル に添加した。アッセイバッファー中の基質の２ｘ濃縮ストック希釈１００μｌを 添加することにより、アッセイを開始した。フルオロスキャン（Ｆ１ｕｏｒｏｓ ｋａｎ）II（ｅｘ＝３９０ｎｍ；ｅｍ＝４６０ｎｍ）を用いて基質の加水分解を 調べた。結果を表II及びIIIに示す。 実施例１１９ セリンプロテアーゼ活性の阻害 セリンプロテアーゼのα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．カ タログ番号Ｃ−３１４２）に対する活性を示すために、５０ｍ Ｍ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）／０．５Ｍ ＮａＣｌからなるアッセイバッファー に酵素を希釈し、そして用いる最終基質濃度が０．０３ｍＭ Ｓｕｃｃ−Ａｌａ −Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｉ−１４６５） であることを除いて、実施例１１８のプロトコルに従った。さらに、α−キモト リプシンはカルシウム感受性の酵素ではなく、構成的に活性があるので、９６穴 プレートにインヒビターを添加した後、希釈バッファー中の酵素の２倍濃縮スト ック１００μｌをまず添加し、アッセイバッファー中の基質の２倍濃縮ストック １００μｌの添加により反応を開始した。フルオロスキャンII（ｅｘ＝３９０ｎ ｍ；ｅｍ＝４６０ｎｍ）を用いて、基質の加水分解を５分ずつ３０分まで調べた 。結果を１０μＭでのα−キモトリプシンの阻害として表し、これを表II及びII Iに示す。 アッセイを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ ７．５中で実施し 、そして基質が２５μＭ Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅ ｍカタログ番号Ｉ−１０８０）であることを除いて、キモトリプシンに対して記 述したようにトロンビン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．カタログ番号Ｔ−７０ ０９）の阻害を評価した。結果を表II及びIIIに示す。 実施例１２０ スナネズミの全（ｇｌｏｂａｌ）虚血モデルにおけるスペクトリン分解の化合物 ４０による抑制 ３０％ Ｏ2及び７０％ Ｎ2からなる気体混合物を用いて揮発させた４％イソフ ルランを用いてスナネズミに麻酔をかけた。麻酔の誘導後、本発明の好ましい化 合物である化合物４０（実施例３４）を虚血の誘導のすぐ前または再還流を開始 した３時間後のいずれかに投与した。虚血を誘導するために、総頸動脈を露出さ せ、両側を７分間閉じた。サーモスタットで制御した赤外線ランプによりスナネ ズミの核心温度を３８℃に注意深く調節した。動脈閉塞を解くことにより再還流 を開始し、その際、スナネズミが室内の空気を呼吸し始めるように麻酔を停止し た。首の切開を閉じ、核心温度を保つためにスナネズミを１時間インキュベータ ーに戻した。１時間の再還流で、ＣＯ2を吸入することにより麻酔を誘導し、ス ナネズミを屠殺した。穴あけパンチ（０．３ｍｍ）を用いて海馬セクター（ｓｅ ｃｔｏｒ）を解離し、スペクトリン分解生成物（ＢＤＰ）をウェスタンブロッテ ィングにより測定した。像の分析によりスペクトリンの分解を定量化し、統合し た光学密度によりパーセント阻害を計算した。カルパインの活性化及び高いレベ ルのスペクトリン分解生成物は、虚血により引き起こされるものを初めとするい くつかの神経変性疾患と関連している。カルパインが活性化するスペクトリン分 解を検出することによるカルパインの活性化の検出は、米国特許第５，５３６， ６３９号に詳細に記述されており、この開示は、そのまま引用することにより本 明細書に組み込まれる。 組織病理学的損傷を定量化するために、インキュベーター中で１時間 再還流した後に、スナネズミを最初の檻に戻し、次に４日後に上記のように屠殺 した。脳を迅速に取り出し、ドライアイス上で凍結させ、次にクリオスタットを 用いて薄片にした。２０ミクロンの切片をチオニンで染色し、コンピューター補 助画像分析を用いて海馬ＣＡ１セクターに残存するニューロンを数えた。 溶媒和及び投与を促進するために、化合物４０を乳剤としての使用のために配 合した。１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓｙｇ ｅｎａ、Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｂｇｅ、Ｍａｓｓ．）、コレステロール（Ｇｅ ｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｂｇｅ、Ｍａｓｓ．）及び化合物４０を 重量で４：２：１の割合で混合することにより乳剤を調製した。クロロホルム（ １ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加し、全ての溶質が有機相に溶解す るまで内容物を混合した。次に、窒素気流で揮発性溶媒を留去した。残りの混合 物に、６ｍｇ／ｍｌの化合物４０の濃度を与える量でリン酸緩衝食塩水（５０℃ ）を添加した。残留物の成分をパスツールピペットを用いて混合してきめの粗い 乳剤が得られ、そして高圧乳化装置を用いてきめの細かい乳剤が得られた。 賦形剤で処理したコントロールのスナネズミ及び化合物４０で処理したスナネ ズミのＣＡ１海馬セクターにおけるスペクトリン分解の分析は、化合物４０で処 理したスナネズミで統計的に有意なスペクトリン分解の抑制を示した（ｐ＜．０ ００１；図１）。 図２は、虚血性障害の４日後に、賦形剤で処理したスナネズミでは大部分の海 馬ＣＡ１ニューロンが変性したが、化合物４０は神経防護的であることを統計的 に有意に（ｐ＜．０１）示している。無傷の海馬ＣＡ １ニューロンを数え、コントロールのスナネズミの後海馬のレベルで見いだされ る無傷のニューロンの数のパーセントとして表した。 図３は、虚血の３時間後に投与した時の化合物の神経防護作用を統計的に有意 に（ｐ＜．０２）示している。 図１に示されるように、化合物４０は、スペクトリンの分解を約５０％減少し た。また、図２に示されるように、化合物４０は、残存する海馬ＣＡ１ニューロ ンの数をコントロールに比べて２倍以上にした。 本特許書類に述べられる特許、出願及び出版物の各々は、そのまま引用するこ とにより本明細書に組み込まれると考えられる。 当業者は十分に理解するので、本発明の趣旨から外れずに本発明の好ましい態 様に対して多数の変更及び修正を実施する可能性がある。全てのそのような変形 は本発明の範囲内に入ると考えられれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/4035 31/4035 31/405 31/405 31/415 31/415 31/416 31/416 31/42 31/42 31/47 31/47 31/472 31/472 31/5375 31/5375 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/14 3/14 7/02 7/02 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/06 11/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/06 Ｃ０７Ｃ 311/06 311/13 311/13 311/18 311/18 311/19 311/19 311/46 311/46 317/48 317/48 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 209/20 209/20 209/48 215/36 215/36 217/04 217/04 223/10 223/10 231/18 231/18 233/02 233/02 233/84 233/84 261/10 261/10 295/22 Ｚ 295/22 327/04 327/04 333/24 333/24 333/34 333/34 409/12 409/12 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ 上記式中、 Ｃ＊は、Ｄ配置を有する炭素原子を表し、 Ｑは、式Ｇ−Ｂ−（ＣＨＲ20）q−であり、ここで、 Ｒ20は、独立して、Ｈまたは炭素数が１から４までのアルキルであり、 ｑは、０、１または２であり、 Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ、ＣＨ2、結合、ＮＨ及び Ｏからなる群から選択され、 Ｇは、炭素数が約６から約１４までのアリール、環原子数が約５から約１４ までのヘテロアリール、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、炭素数が１ から約１０までのアルキル、炭素数が２から約７までのヘテロアルキル、炭素数 が１から約１０までのアルコキシ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、 炭素数が約７から約１５個までのアラルキルオキシ、アミノ、及び場合によって は１以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有する炭水化物部分からなる群から選 択され、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキル及びアミノ基が、 場合によっては、１以上のＫ基で置換され、 Ｋは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール 、アラルキル、アラルキルオキシ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコ キシ、ヒドロキシ、カルボキシ及びアミノからなる群から選択され、該アミノ基 が、場合によっては、アシル基または１ないし３のアリールもしくは低級アルキ ル基で置換され、 Ｒ1は、Ｈ、炭素数が１から約１４までのアルキル、炭素数が３から約１０まで のシクロアルキル、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、ヘテロアリール 環が約５から約１４までの環原子を含むヘテロアリールアルキル、Ｄ−またはＬ −アミノ酸の天然の側鎖及びＤ−またはＬ−アミノ酸の非天然の側鎖からなる群 から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリールア ルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基で置換され、 Ｒ2は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6及び保護基からなる群から選択され、 Ｒ6は、炭素数が約６から約１４までのアリール、環原子数が約５から約１ ４までのヘテロアリール、炭素数が約７から約１５までのアラルキル、炭素数が １から約１０までのアルキルからなる群から選択され、該アリール、ヘテロアリ ール、アラルキル及びアルキル基が、場合によっては、１以上のＫ基、炭素数が ２から約７までのヘテロアルキル、炭素数が１から約１０までのアルコキシ、及 び場合によっては１以上のアルキル基で置換されるアミノで置換され、 Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、アラルキル、及び式−ＣＯ2−Ｒ21、式中、 Ｒ21は低級アルキル基である、の基からなる群から選択され、または、 Ｒ3は、Ｒ2と一緒になってフタルイミド基を形成してもよく、または、Ｑ及びＲ3 は、−Ｃ＊及び−Ｎ（Ｒ2）−と一緒になって式 の基を形成してもよく、 上記式中、Ｒ7は、炭素数が２から５までのアルキレンであり、該アルキレ ン基が場合によっては炭素−炭素二重結合を含有し、該アルキレン基が場合によ っては、アリール、アジド、ＣＮ、保護されたアミノ基、及びＯＳＯ2−アリー ルからなる群から選択される基で置換され、その場合、該アリール基が場合によ っては１以上のＫ基で置換され、該ＯＳＯ2−アリール基の該アリール部分が場 合によっては１以上のＫ基で置換され、または Ｒ7は、式であってもよく、ここで、ｐ及びｙは独立して０もしくは１であり、そしてＲ22 、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は独立してＨまたはＫ基であり、 Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及び低級アルキルからなる群から各々独立して選択され、 Ｗ1及びＷ2は、Ｗ1がＨであり、そしてＷ2がＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ26でＲ26がア ルキルである、またはＷ1及びＷ2が両方ともアルコキシである、またはＷ1がＯ Ｈであり、そしてＷ2がアラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテ ロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、及びＳＯ3Ｚ1でＺ1がＩ群もしく はII群の対イオンであるからなる群から選択されるように選択され、あるいは Ｗ1及びＷ2は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲ8、＝Ｎ（→Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（ＣＨ2）2 Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ12）−からなる群から選択される基を形 成してもよく、 Ｒ8は、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、ヒドロキシル及び低級アルコキシからなる群 から選択され、 Ｒ9は、アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、 Ｒ12は、炭素数が１から４までのアルキル及びフェニルからなる群から選択 され、 Ｙは、ＨＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、ＣＨ＝Ｎ2及び ＣＨ2Ｒ13からなる群から選択され、または Ｙ及びＲ1は一緒になって−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｐｒ）−を形成してもよく、ここで ＰｒはＨもしくは保護基であり、Ｙ及びＲ1が一緒になって−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｐ ｒ）−を形成する場合、Ｗ1及びＷ2が一緒になって＝Ｏを形成し、 Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、炭素数が１から約１０までのアルキルからなる群から 各々独立して選択され、該アルキル基が、場合によっ ては、１以上のＫ基、炭素数が約６から約１４までのアリール及び炭素数が約７ から約１５までのアラルキルで置換され、 Ｒ13は、Ｌ、低級アルキル、アラルキル、ハロゲン、及びＯ−Ｍ基からなる群か ら選択され、Ｍは、構造 を有し、ここで、 Ｚは、Ｎ及びＣＲ14からなる群から選択され、 Ｗは、二重結合及び単結合からなる群から選択され、 Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び単結合からなる群から選択され、 Ｅ及びＦは、Ｒ14、Ｒ15及びＪからなる群から独立して選択され、または Ｅ及びＦは一緒になって連結部分を含んでなり、該連結部分が、炭素数が５ から７までの脂肪族炭素環式環、炭素数が５から７までの芳香族炭素環式環、５ から７までの原子を有し、１から４までのヘテロ原子を含有する脂肪族複素環式 環、及び５から７までの原子を有し、１から４までのヘテロ原子を含有する芳香 族複素環式環からなる群から選択され、該脂肪族炭素環式環、芳香族炭素環式環 、脂肪族複素環式環及び芳香族複素環式環が各々、場合によっては、Ｊで置換さ れ、 Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、炭素数が１から１０までのアルキル、炭素数が１から １０までのヘテロアリール、炭素数が１から １０までのアルカノイル、及びアロイルからなる群から独立して選択され、該ア ルキル、ヘテロアリール、アルカノイル及びアロイル基が場合によってはＪで置 換され、 Ｊは、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、Ｒ16ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ16ＯＣ（＝ Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ16Ｒ17、Ｎ＝Ｃ（Ｒ16）Ｒ17、Ｎ＝Ｃ（Ｎ Ｒ16Ｒ17）2、ＳＲ16、ＯＲ16、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び炭素 数が３から８までのシクロアルキル基からなる群から選択され、 Ｒ16及びＲ17は独立して、Ｈ、炭素数が１から１０までのアルキル、ア リールまたはヘテロアリールであり、該アルキル、アリール及びヘテロアリール 基が場合によってはＫで置換され、そして Ｌは、リン含有酵素反応基である、 で表される化合物。 ２． Ｒ1が、ベンジル、ｐ−ベンジルオキシベンジル、−（ＣＨ2）4−ＮＨ Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−（ＣＨ2）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｃ4 Ｈ9及び−（ＣＨ2）4−ＮＨＳＯ2−Ｃ6Ｈ5からなる群から選択され， Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々Ｈであり， Ｗ1及びＷ2が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し， Ｙが、ＨまたはＣＨ2Ｆであり， Ｂが、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2または結合であり， Ｒ2が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3または−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、ここでＲ6がメチ ル、ｐ−フルオロフェニル、ジメチルアミノ、エチル、２−チ エニル、２−イソオキサゾリル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、４−Ｎ−メチ ルイミダゾリルまたは２−ナフチルであり、 Ｇが、テトラヒドロイソキノリニル、ベンジル、３−インドリル、フェニル、 Ｎ−メチルベンジルアミノ、ｐ−ベンジルオキシフェニルまたは２−チエニルで あり、あるいは、 Ｑ及びＲ3が一緒になって−（ＣＨ2）3−を形成する、 請求の範囲１の化合物。 ３． ｑが０であり；Ｂが結合であり；Ｇがベンジルまたは２−チエニルであ り；ＹがＨであり；Ｒ1がベンジルであり；そしてＲ2が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり 、Ｒ6が、メチル、フェニルまたは２−チエニルである、請求の範囲１の化合物 。 ４． ｑが１であり；Ｇが、テトラヒドロイソキノリニル、ベンジル、３−イ ンドリル、フェニル、Ｎ−メチルベンジルアミノ、ｐ−ベンジルオキシフェニル であり；そしてＲ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3または−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、ここで Ｒ6が、メチル、ｐ−フルオロフェニル、ジメチルアミノ、エチル、２−チエニ ル、２−イソオキサゾリル、ｐ−メチルフェニル、４−Ｎ−メチルイミダゾリル または２−ナフチルである、請求の範囲１の化合物。 ５． Ｇがベンジルであり；そしてＲ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3または−Ｓ（＝Ｏ ）2Ｒ6であり、ここでＲ6が、メチル、ｐ−フルオロフェニル、ジメチルアミノ 、エチル、２−イソオキサゾリル、ｐ−メチルフェニル、４−Ｎ−メチルイミダ ゾリルまたは２−ナフチルである、請求の範囲４の化合物。 ６． Ｒ2が−Ｓ−（＝Ｏ）2ＣＨ3である、請求の範囲５の化合物。 ７． ｑが２であり；ＢがＳであり；Ｇがベンジルであり；ＹがＨであり；Ｒ1 がベンジルであり；そしてＲ2が−Ｓ−（＝Ｏ）2ＣＨ3である、請求の範囲１の 化合物。 ８． Ｇが、アルキル、ベンジル、テトラヒドロイソキノリル、３−インドリ ル、フェニル、Ｎ−メチルベンジルアミノ、置換されたベンジル、２−チエニル またはｐ−ベンジルオキシフェニルである、請求の範囲１の化合物。 ９． Ｑ及びＲ3が一緒になって、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＳＯ2 Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3）−ＣＨ2、−ＣＨ2− ＣＨ（Ｎ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＮ）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−及び からなる群から選択される式を有する、請求の範囲１の化合物。 １０． Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−及び結合 からなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １１． Ｒ1が、ベンジル、置換されたベンジル、リシル側鎖及び置換された リシル側鎖からなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １２． Ｒ1が、アルキル、ベンジル、ｐ−ベンジルオキシベンジル、２−ピ リジルメチル、−（ＣＨ2）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−（ＣＨ2 ）4−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｃ4Ｈ9及び−（ＣＨ2）4−ＮＨＳＯ2−Ｃ6Ｈ5か らなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １３． 該アルキル基が、エチル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から 選択される、請求の範囲１２の化合物。 １４． Ｗ1及びＷ2が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）を形成し、そしてＲ1及びＹ が一緒になって−（ＣＨ2）4−Ｎ（Ｐｒ）−を形成し、ＰｒがＨ及びｔ−ブトキ シカルボニルからなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １５． Ｒ2が、ｔ−ブチルオキシカルボニル、−Ｓ−（＝Ｏ）2Ｒ6及び−Ｃ （＝Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １６． Ｒ2が−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ6であり、該Ｒ6が、アルキル、置換されたアル キル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロア リールからなる群から選択される、請求の範囲１５の化合物。 １７． Ｒ2が、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、ｐ−フルオ ロフェニルスルホニル、２−チエニルスルホニル、２−イソオキサゾールスルホ ニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニル、４−（Ｎ−メチル イミダゾール）スルホニル及び２−ナフチルスルホニルからなる群から選択され る、請求の範囲１６の化合物。 １８． Ｙが、Ｈ及びＣＨ2Ｆからなる群から選択される、請求の範囲１の化 合物。 １９． Ｗ1及びＷ2が一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）を形成する、請求の範囲１の 化合物。 ２０． Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がＳＯ3Ｚ1であり、Ｚ1がＮａである、 請求の範囲１の化合物。 ２１． Ｗ1がＨであり、そしてＷ2がＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ26であり、Ｒ26が アルキルである、請求の範囲１の化合物。 ２２． Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がアラルキルである、請求の範囲１の化 合物。 ２３． Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がアラルキルオキシである、請求の範囲 １の化合物。 ２４． Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がアリールオキシである、請求の範囲１ の化合物。 ２５． Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がヘテロアリールオキシである、請求の 範囲１の化合物。 ２６． Ｗ1がＯＨであり、そしてＷ2がヘテロアラルキルオキシである、請求 の範囲１の化合物。 ２７． Ｗ1及びＷ2が両方ともアルコキシである、請求の範囲１の化合物。 ２８． Ｗ1及びＷ2が一緒になって、＝ＮＲ8、＝Ｎ（→Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（ＣＨ2 ）2Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ12）−からなる群から選択される基 を形成する、請求の範囲１の化合物。 ２９． Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−、結合、ＳＯ2及び−Ｓ−からなる群か ら選択され；Ｙが、Ｈ及びＣＨ2Ｆからなる群から選択され；Ｒ1が、ベンジル、 置換されたベンジル、リシル側鎖及び置換されたリシル側鎖からなる群から選択 され；そしてＲ2が、ｔ−ブチルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ （＝Ｏ）2Ｒ6からなる群から選択される、請求の範囲１１の化合物。 ３０． Ｒ6が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換さ れたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールからなる群から選 択される、請求の範囲２３の化合物。 ３１． Ｑがベンジルオキシメチルであり；Ｒ1がベンジルであり；Ｒ2が−Ｓ Ｏ2ＣＨ3であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＹが各々Ｈであり；そしてＷ1及びＷ2が一 緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する、請求の範囲１の化合物。 ３２． セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼを阻害するための、請求の範囲１の化合物を含んでなる組成 物。 ３３． セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼを阻害するための、鏡像異性体として多量の請求の範囲１の 化合物を含んでなる組成物。 ３４． 鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物が約７５％より多い量 である、請求の範囲３３の組成物。 ３５． 鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物が約９０％より多い量 である、請求の範囲３３の組成物。 ３６． 鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物が約１００％である、 請求の範囲３３の組成物。 ３７． セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼを阻害するための、本質的に請求の範囲１の化合物からなる 組成物。 ３８． セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼを請求の範囲１の化合物の阻害量と接触させることを含んで なる、プロテアーゼの阻害方法。 ３９． セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼを、鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物を含んで なる組成物の阻害量と接触させることを含んでなる、プロテアーゼの阻害方法。 ４０． 鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物が約７５％より多い量 である、請求の範囲３８の方法。 ４１． 鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物が約９０％より多い量 である、請求の範囲３８の方法。 ４２． 鏡像異性体として多量の請求の範囲１の化合物が約１００％である、 請求の範囲３８の方法。 ４３． セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼを、本質的に請求の範囲１の化合物からなる組成物の阻害量 と接触させることを含んでなる、プロテアーゼの阻害方法。
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