JP2002512953A

JP2002512953A - ビグアナイド系薬物の内服製剤

Info

Publication number: JP2002512953A
Application number: JP2000545519A
Authority: JP
Inventors: 宏行西井; 浩久小林; 和也音田
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2002-05-08
Anticipated expiration: 2019-04-26
Also published as: JP4606582B2

Abstract

(57)【要約】苦み・刺激等の服用時の不快感が改善された、ビグアナイド系薬物および有機酸を含有する内服製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、ビグアナイド系薬物および有機酸を含有する内服製剤に関する。

【０００２】

【背景技術】

メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、苦み・刺激等の不快感を有している
。メトホルミンの用量は、１回あたり約２５０ｍｇ（日本）、約８５０ｍｇ（米
国）である。そのような高用量にもかかわらず、現在、市場には錠剤のみが供給
されている。苦みの強い薬物の苦みを遮断する方法として、種々の方法が用いられている。
例えば、固形製剤においては、糖衣錠、フィルムコート錠、カプセル剤等の剤形
にすることが利用されている。また、散剤、細粒剤、顆粒剤においては、甘味料
または香料を添加する方法のほか、マイクロカプセル化、非腸溶性コーティング
方法、低融点のロウ状固体とのスプレードライ法およびレシチンを添加する方法
（特開昭62-265234号公報）等も用いられている。内服液剤においては、エチル
セルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（特開昭52-41214
号公報）のような水に不溶性の高分子化合物を添加する方法、酸性リン脂質また
はそのリゾ体を添加する方法（特開平7-67552号公報）、大量のクエン酸を添加
する方法（特公平4-58452号公報）等が知られている。

【０００３】

【発明の開示】

本発明者らは鋭意検討を行った結果、ビグアナイド系薬物に有機酸を加えた内
服製剤とすることによって、苦み・刺激等の不快感が改善されることを見出した
。このようにして、本発明を完成した。

【０００４】本発明は、以下を包含する。［１］ビグアナイド系薬物および有機酸を含有する内服製剤。［２］ビグアナイド系薬物、有機酸および甘味料を含有する内服製剤。［３］ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩
である［１］または［２］記載の内服製剤。［４］有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である
［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。［５］甘味料がアスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナトリウム
、ステビアまたはこれらの混合物である［１］〜［４］のいずれか記載の内服製
剤。［６］ビグアナイド系薬物と有機酸の重量比が１：０．０１〜１：５０で
ある［１］〜［５］のいずれか記載の内服製剤。［７］ビグアナイド系薬物と甘味料の重量比が１：０．００１〜１：１０
である［２］〜［６］のいずれか記載の内服製剤。［８］剤形が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤ま
たは顆粒剤である［１］〜［７］のいずれか記載の内服製剤。［９］液剤である場合はその液のｐＨが３．５〜６であり、また液剤以外
の内服製剤である場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に溶解もしくは分散
することによってえられる溶液のｐＨが、３．５〜６である［１］〜［８］のい
ずれか記載の内服製剤。

【０００５】発明の詳細な説明ビグアナイド系薬物としては、例えばビグアナイド骨格を有する薬物が挙げら
れ、具体的にはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはこれらの薬学
上許容される塩が挙げられる。有機酸としては、例えばリンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸等が挙げられ、これら
の混合物であってもよい。好ましい有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石
酸等の２または３のカルボキシル基を有する有機酸が挙げられ、特に好ましくは
、リンゴ酸が挙げられる。ビグアナイド系薬物と有機酸の重量比としては、例え
ば１：０．０１〜１：５０が挙げられ、好ましくは１：０．０２〜１：１０が挙
げられ、特に好ましくは１：０．０５〜１：１が挙げられる。有機酸がリンゴ酸
である場合は、ビグアナイド系薬物とリンゴ酸の重量比の好ましい範囲としては
、例えば１：０．０５〜１：０．５が挙げられる。甘味料としては、例えばアスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナトリ
ウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、
グリセリン等が挙げられ、これらの混合物であってもよい。好ましい甘味料とし
ては、アスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビアが挙
げられる。ビグアナイド系薬物と甘味料の重量比としては、例えば１：０．００
１〜１：１０が挙げられ、好ましくは、１：０．０２〜１：１が挙げられる。内服製剤が液剤である場合はその液のｐＨを、好ましくは３．５〜６の範囲に
なるように、より好ましくは４〜６の範囲に設定することで、不快感を減じ、ま
た製剤中の薬物の安定性を確保することができる。また液剤以外の内服製剤であ
る場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に分散することによってえられる溶
液もしくは分散液のｐＨを、好ましくは３．５〜６の範囲になるように、より好
ましくは４〜６の範囲に設定する。これは、不快感を減じ、また製剤中の薬物の
安定性を確保するためである。

【０００６】内服製剤としては、液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤
および顆粒剤等の剤形が挙げられる。好ましい製剤は、錠剤ではない製剤である
。本発明の製剤においては、薬学上許容される無毒性かつ不活性な添加剤を添加
することもできる。これらの添加剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、白糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、タル
ク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶
セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等
の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチル
セルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビ
アゴム末、ポリビニルアルコール等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、
防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。また、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、バナナ、チョコレート
、ヨーグルト等の香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感
が得られる。

【０００７】本発明の内服製剤の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば、
固形製剤の場合は、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒
法、転動造粒法、高速撹拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。本発明の内服製剤は、通常量の有効成分（ビグアナイド系薬物）を含有し、投
与経路による通常の実施に従い、薬理学者や開業医が熟知している投薬量レジメ
に従って投与するために、従来の方法によって使用される。

【０００８】

【実施例】

以下に、実施例及び実験例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ず
しもこれらに限定されるものではない。

【０００９】実施例１塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％リンゴ酸０．８％アスパルテーム^ＴＭ０．３％レモンフレーバー０．１％精製水９３．８％精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフ
レーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００１０】実施例２塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％リンゴ酸０．８％サッカリンナトリウム１％レモンフレーバー０．１％精製水９３．１％精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウムおよびレモン
フレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００１１】実施例３塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％クエン酸２％アスパルテーム^ＴＭ０．３％レモンフレーバー０．１％精製水９２．６％精製水に、塩酸メトホルミン、クエン酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフ
レーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００１２】実施例４塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％リンゴ酸１．５％サッカリンナトリウム０．２５％エリスリトール１０％レモンフレーバー０．１％精製水８３．１５％精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウム、エリスリト
ールおよびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００１３】実施例５塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％リンゴ酸１．５％アスパルテーム^ＴＭ０．２％ソルビトール６％グレープフルーツフレーバー０．１％精製水８７．２％精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭ、ソルビトール
およびグレープフルーツフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製
する。

【００１４】実施例６塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％リンゴ酸１．５％サッカリン０．０３％グリセリン１０％レモンフレーバー０．１％精製水８３．３７％精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリン、グリセリンおよびレモ
ンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００１５】実施例７塩酸メトホルミン液剤成分重量％塩酸メトホルミン５％リンゴ酸１．５％サッカリンナトリウム０．２５％サッカリン０．０３％レモンフレーバー０．１％精製水９３．１２％精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウム、サッカリン
およびレモンフレーバーを溶解し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００１６】実施例８塩酸メトホルミンドライシロップ成分量塩酸メトホルミン５００ｇリンゴ酸８０ｇサッカリンナトリウム２５ｇエリスリトール８６５ｇポリビニルピロリドンＫ３０３０ｇ ―――――――――――――――――――――― 合計１５００ｇ塩酸メトホルミン、リンゴ酸、サッカリンナトリウム、エリスリトール、ポリ
ビニルピロリドンＫ３０を、精製水：エタノール＝１：１（ｗ／ｗ）混液２００
ｇと共に混合し、湿潤した塊状物を得る。この塊状物を造粒ミルを通して粒度を
整えた後、乾燥することで３３％塩酸メトホルミンドライシロップを調製する。

【００１７】実施例９塩酸メトホルミンゼリー剤成分重量％塩酸メトホルミン５％ゼラチン０．５％リンゴ酸０．８％アスパルテーム^ＴＭ０．３％レモンフレーバー０．１％精製水９３．３％８０℃以上に加熱した精製水に、ゼラチンを加え溶解させる。この液に塩酸メ
トホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフレーバーを溶解また
は分散した後、冷却することで塩酸メトホルミンゼリー剤を調製する。

【００１８】実施例１０塩酸ブホルミン細粒剤成分量塩酸ブホルミン１００ｇマンニトール３００ｇ乳糖３００ｇコーンスターチ１５０ｇリンゴ酸９０ｇアスパルテーム^ＴＭ３０ｇメチルセルロース３０ｇ ―――――――――――――――――――――― 合計１０００ｇ塩酸ブホルミン、マンニトール、乳糖、コーンスターチ、リンゴ酸、アスパル
テーム^ＴＭ、メチルセルロースを、精製水２００ｇと共に混合し、湿潤した塊状
物を得る。この塊状物をバスケット造粒機を用いて造粒した後、乾燥することで
１０％塩酸ブホルミン細粒を調製する。

【００１９】実施例１１塩酸ブホルミングミ剤成分量塩酸ブホルミン１００ｍｇゼラチン６００ｍｇクエン酸１００ｍｇサッカリンナトリウム２５ｍｇソルビトール１５５０ｍｇレモンフレーバー２５ｍｇ精製水６００ｍｇ ――――――――――――――――――――――― 合計３０００ｍｇ８０℃以上に加熱した精製水に、ゼラチンを加え溶解させる。この液に塩酸ブ
ホルミン、クエン酸、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびレモンフレー
バーを溶解または分散した後、型に流し込み冷却することで塩酸ブホルミングミ
剤を調製する。

【００２０】実施例１２塩酸ブホルミン散剤成分量塩酸ブホルミン１００ｍｇマンニトール５６０ｍｇコーンスターチ２００ｍｇクエン酸１００ｍｇアスパルテーム^ＴＭ３０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ ――――――――――――――――――――――― 合計１０００ｍｇ塩酸ブホルミン、マンニトール、コーンスターチ、クエン酸、アスパルテーム ^ＴＭ及びステアリン酸マグネシウムを混合することで１０％塩酸ブホルミン散剤
を調製する。

【００２１】実施例１３各種ｐＨの塩酸メトホルミン液剤実施例１の液剤において、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、アスパルテーム^ＴＭおよびレモンフレーバーを約８０％の精製水に溶解または分散した後、希塩酸ま
たは希水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを２、３、３．５、４、５、６に
調整することで、各種ｐＨの５％塩酸メトホルミン液剤を調製する。

【００２２】比較例１塩酸メトホルミン溶液成分重量％塩酸メトホルミン５％精製水９５％精製水に、塩酸メトホルミンを溶解し、５％塩酸メトホルミン溶液を調製する
。

【００２３】試験例１官能試験実施例１〜３および比較例１で調製した塩酸メトホルミン液剤および溶液を用
いて、２０人のパネラーによる官能試験を実施した。「全く苦みを感じなかった
」、「やや苦みを感じた」および「苦みを感じた」パネラーの数を表１に示す。

【表１】サンプル全く苦みを感じなかった人やや苦みを感じた人苦みを感じた人 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 実施例１１１人８人１人実施例２１０人９人１人実施例３１１人８人１人比較例１０人２人１８人また、実施例４〜７の塩酸メトホルミン液剤に関して官能試験を行ったところ
、良好な服用感を示した。

【００２４】試験例２官能試験および安定性試験実施例１３で得られた各種ｐＨの塩酸メトホルミン液剤について、官能試験お
よび安定性試験を行った。官能試験は、試験例１と同様にして行った。安定性試
験は、塩酸メトホルミン液剤をバイアルに入れて、６０℃で２週間保存して、Ｈ
ＰＬＣで塩酸メトホルミンの残存率を測定することで行った。結果を表２に示す
。

【表２】ｐＨ官能試験の判定残存率（％） ――――――――――――――――――――――――― ２不良７８３普通８６３．５良好９４４良好９６５良好９８６良好１００７不良９８ｐＨが３．５以下では、塩酸メトホルミンが不安定であり、また酸味が強すぎ
て服用感が良好ではない。ｐＨが７以上では、苦みが残る。

【００２５】通常、内服液剤ではほとんど苦みを感じる。従って、液剤についてのこれらの
実験は、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤、顆粒剤等の他の剤
形でも、口中に含んだ際の不快感が減じられることを示す。

【００２６】

【産業上の利用性】

本発明によって、服用の不快感が改善されたビグアナイド系薬物の内服製剤が
提供される。これによって、例えば、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとっ
て、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することができる。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビグアナイド系薬物および有機酸を含有する内服製剤。
【請求項２】ビグアナイド系薬物、有機酸および甘味料を含有する内服製
剤。
【請求項３】甘味料がアスパルテーム^ＴＭ、サッカリン、サッカリンナト
リウム、ステビアまたはこれらの混合物である請求項２記載の内服製剤。
【請求項４】ビグアナイド系薬物と甘味料の重量比が１：０．００１〜１
：１０である請求項２または３記載の内服製剤。
【請求項５】ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容さ
れる塩である請求項１〜４のいずれか記載の内服製剤。
【請求項６】有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物
である請求項１〜５のいずれか記載の内服製剤。
【請求項７】ビグアナイド系薬物と有機酸の重量比が１：０．０１〜１：
５０である請求項１〜６のいずれか記載の内服製剤。
【請求項８】剤形が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細
粒剤または顆粒剤である請求項１〜７のいずれか記載の内服製剤。
【請求項９】液剤であって、その液のｐＨが、３．５〜６である請求項８
記載の内服製剤。
【請求項１０】液剤以外の内服製剤であって、製剤に対し１０倍量（ｗ／
ｗ）の水に分散することによってえられる溶液もしくは分散液のｐＨが、３．５
〜６である請求項８記載の内服製剤。