JP2002511836A

JP2002511836A - 化合物および方法

Info

Publication number: JP2002511836A
Application number: JP51299498A
Authority: JP
Inventors: デインズ，ロバート・エイ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-09-09
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2002-04-16
Also published as: AU4261697A; WO1998009630A1; CA2264942A1; EP0934068A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、リガンド、詳細には、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体のアンタゴニストである３,４−ジニトロベンズアミド化合物に関する。さらに、本発明は、すべての哺乳動物における、好ましくはヒトにおける頭痛、特に偏頭痛、インスリン非依存性糖尿病、神経原性炎症、心臓血管系の疾患、慢性炎症、痛み、エンドトキシンショック、関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、炎症性の皮膚症状、および喘息（これらに限らない）を包含するＣＧＲＰにより媒介される疾病状態の、３,４−ジニトロベンズアミドＣＧＲＰ受容体アンタゴニストを用いることによる治療および予防にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】化合物および方法発明の分野本発明は、リガンド、詳細には、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（以下、「ＣＧＲＰ」という）受容体のアンタゴニストである３,４−ジニトロベンズアミド化合物に関する。さらに、本発明は、すべての哺乳動物における、好ましくはヒトにおける頭痛、特に偏頭痛、インスリン非依存性糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）、神経原性炎症、心臓血管系の疾患、慢性炎症、痛み、エンドトキシンショック、関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、炎症性の皮膚症状、および喘息（これらに限らない）を包含するＣＧＲＰにより媒介される疾病状態の、ＣＧＲＰ受容体リガンド、詳細にはその３,４−ジニトロベンズアミドアンタゴニストを用いることによる治療および予防にも関する。発明の背景ＣＧＲＰは３７個のアミノ酸のポリペプチドであり、中枢神経系および末梢神経系の両方に貯蔵され、それらから放出される（Goodman et al.，Life Sci.，V ol．38，pp．2169-2172(1986)）。ＣＧＲＰは、免疫組織学的方法およびラジオイムノアッセイ法により、心臓、末梢血管系および脳血管系を支配している神経において検出された（Yamamoto et al.，Prog．Neurobiol.，Vol．33，pp．335- 386(1989)）。ＣＧＲＰは、種々の組織において同定されている特異的細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を媒介することが示されている。生化学的研究から得られた証拠は、ＣＧＲＰ受容体がＧ−蛋白結合受容体に属していることを示唆する。筋肉、腺、上皮および神経細胞上のＣＧＲＰ受容体の広範な分布は、痛みの伝達（Collin et al.，Pain，Vol．54，p．20(1993);および J．Neurosci.，Vol．16，No．7，pp．2342-2351(1996)）、末梢および脳の血管拡張（Brain et al.，Nature，Vol．313，pp．54-56(1985)）、脈拍増加（Sigri st et al.，Endocrinology，Vol．119，pp．381-389(1986)）、カルシウム代謝調節（G runditz et al.，Endocrinology，Vol．119，pp．2313-2324(1986)）、腸の運動性低下（Fargeas et al.，Peptides，Vol．6，pp．1167-1171(1985)）、グルコース代謝調節、例えばインスリン分泌およびインスリン感受性の低下（Hermanse n et al.，Peptides，Vol．27，pp．149-157(1990)）、食欲低下および成長ホルモン増加の抑制（Tannenbaum et al.，Endocrinology，Vol．116，pp．2685-268 7(1985)）、例えばアレルギー性接触皮膚炎における皮膚炎症の抑制（Gutwald e t al.，J．Invest．Derm.，Vol．96，pp．695-698(1991)）ならびに他の炎症性皮膚症状における皮膚炎症の抑制(Buckley et al.，Neuroscience，Vol．48，pp ．963-968(1992);およびEscott et al.，Br．J．Pharmacol.，Vol．110，pp．77 2-776(1993))を包含する広範な生物学的作用と矛盾しない。ＣＧＲＰは心臓血管系、中枢神経系、胃腸系、呼吸系、および内分泌系に対して多くの効果を有しているので、ＣＧＲＰ受容体機構の限定的で選択的な阻害は、ＣＧＲＰにより媒介される広範な種々の疾病状態を処置するための予防的および治療的アプーチであることが、今回見いだされた。詳細には、活性ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストの開発は、すべての哺乳動物における、好ましくはヒトにおける頭痛、特に偏頭痛、ＮＩＤＤＭ、神経原性炎症、心臓血管系の疾患、慢性炎症、痛み、エンドトキシンショック、関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、炎症性の皮膚症状、および喘息（これらに限らない）を包含するＣＧＲＰにより媒介される種々の疾病状態（「ＣＧＲＰにより媒介される疾病」）の治療において有用であると考えられる。驚くべきことに、１のクラスの非ペプチド化合物、詳細には式（Ｉ）の３,４ −ジニトロベンズアミド類がＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして作用し、それゆえ、予防的または治療的処置のためのＣＧＲＰ受容体機構の阻害が必要な疾病状態の処置に有用であることが今回見いだされた。発明の概要１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、メチル、−（ＣＨ₂）_n、分枝（３〜６炭素）アルキル、Ｎ−アルキルであるか、あるいはＲ¹は−（ＣＨ₂）_nＮＲ³Ｒ⁴または−（ＣＨ₂）_n Ｚであり、ここにＺは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−アルキル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−Ｎ（Ｒ³）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ³）Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、または−ＣＯＲ⁵であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、−Ｃ₁ _〜4アルキルまたは− Ｃ₁ _〜4アルキルフェニルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって５、６または７員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよく、Ｒ⁵はメチル、トリフルオロメチル、Ｃ₂ _〜6 アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ²は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ²はＡ−Ａｒであり、ここにＡは低級アルキル（Ｃ₁ _〜4）または分枝アルキルであり、分枝は置換フェニル環を含んでいてもよく、Ａｒは置換フェニルであるかまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個またはそれ以上の異種原子を含んでいてもよい置換５員もしくは６員ヘテロアリール環であるか、あるいはＲ² はから誘導されるアミド、ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、Ｒ⁶はＨ、アルキルであり、Ｒ⁷はアリールまたは置換アリール、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−置換アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、または−（ＣＨ₂）_n−Ｚであるか；あるいはＲ¹およびＲ²はそれらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいフェニル環に縮合した５員または６員のヘテロ環を形成し；ｍは１ないし３であり；ｎは１ないし６である］で示される新規化合物の属、またはその薬理学的に活性な塩に関し、該化合物は上記のＣＧＲＰにより媒介される疾病状態の処置において有用であるが、該化合物はＮ−３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８− ジメトキシ−１−Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３, ４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドまたはＮ−フェニル −３,４−ジニトロベンズアミドでない。もう１つの態様において、本発明は、すべての哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＣＧＲＰにより媒介される疾病の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の３ ,４−ジニトロベンズアミド化合物、またはその薬理学的に活性な塩を処置を要するかかる哺乳動物に投与することを含む方法に関する。さらにもう１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に活性な塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。詳細には、本発明医薬組成物は、すべての哺乳動物における、好ましくはヒトにおける頭痛、特に偏頭痛、ＮＩＤＤＭ、神経原性炎症、心臓血管系の疾患、慢性炎症、痛み、エンドトキシンショック、関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、炎症性の皮膚症状、および喘息（これらに限らない）を包含するＣＧＲＰにより媒介される疾病状態の処置に有用である。発明の詳細な説明式（Ｉ）の３,４−ジニトロベンズアミド化合物がＣＧＲＰ受容体リガンド、詳細にはそのアンタゴニストであることが今回見いだされた。また、式（Ｉ）の受容体リガンドまたはその医薬上許容される塩を用いるＣＧＲＰ受容体機構の選択的阻害は、ＣＧＲＰにより媒介される種々の疾病状態の処置のための新規な治療的および予防的アプローチであることも、今回見いだされた。本明細書の用語「アルキル」は、鎖長を限定しない場合、すべての場合において１ないし６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含するが、これらに限らない。本明細書において用語「ハロ」および「ハロゲン」をすべての場合において混用し、元素である塩素、フッ素、ヨウ素および臭素に由来する基を意味する。本明細書の用語「ヘテロ環」は、すべての場合において、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の５、６、または７員環システムを意味し、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾールまたはトリアゾールが挙げられるが、これらに限らない。本明細書の用語「アリール」または「ヘテロアリール」は、すべての場合において、二環式もしくは三環式システムおよびヘテロアリール部分（Ｏ、Ｎ、もしくはＳ等から選択される異種原子を含んでいてもよい）を含んでいてもよい、置換および未置換芳香族環もしくは環システムを意味する。典型例は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、チアジニル、およびフラニルを包含するが、これらに限らない。本明細書の用語「置換されていてもよい」は、すべての場合において、基が１個ないし３個の種々の官能基により置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味し、該官能基としては、メトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、ニトロ、ＣＮＮＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ'およびＲ''は独立して水素またはＣ_1-4アルキルである。存在していてもよい置換基は式（Ｉ）のアミド官能基の窒素に対してオルト、メタまたはパラ位にあってよい。好ましくは、存在していてもよい置換基は式（Ｉ）のアミド官能基の窒素に対してオルトの位置にある。本明細書の用語「ＣＧＲＰにより媒介される疾病状態」は、すべての場合において、カルシトニン遺伝子関連ペプチドにより媒介（または転調）される疾病状態を意味する。適当には、式（Ｉ）の医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、ジリン酸、臭化水素酸および硝酸のごとき無機酸との塩またはマレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸、サリチル酸おおびステアリン酸のごとき有機酸との塩を包含するが、これらに限らない。さらに、置換基がカルボキシ基を含む場合、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を、例えば医薬上許容されるカチオンとともに形成させてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ金属、アルカリ金属、アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンを包含する。本発明化合物は溶媒和されない形態ならびに溶媒和された形態で存在することができる。一般的には、水、エタノール等のごとき医薬上許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的には溶媒和されていない形態と等価である。本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性形態として存在してもよい。立体中心はＲおよびＳ立体配置のいかなる組み合わせであってもよく、例えば、（Ｒ,Ｒ）、（Ｒ,Ｓ）、（Ｓ, Ｓ）または（Ｓ,Ｒ）がある。これらの化合物はすべて本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物に関して、種々の具体例を以下に示す。適当には、Ｒ¹は水素、メチル、−（ＣＨ₂）_n、分枝（３〜６炭素）アルキル、ルキルであるか、あるいはＲ¹は−（ＣＨ₂）_nＮＲ³Ｒ⁴または−（ＣＨ₂）_nＺであり、Ｚは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−アルキル、−ＣＯＣＲ³Ｒ⁴、−Ｎ（Ｒ³）ＣＯ₂ Ｒ³、−Ｎ（Ｒ³）Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴または−ＣＯＲ⁵であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルキルフェニルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって５、６または７員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよく、Ｒ⁵はメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_2-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ¹は −（ＣＨ₂）_nＺであり、Ｚは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−アルキルであり、アルキルはｔｅｒｔ−ブトキシまたは−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素またはＣ_1-4アルキルフェニル、Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_nＮＲ³Ｒ⁴であり、ｎは２または３であり、Ｒ³およびＲ⁴は両方ともＣ_1-3アルキルであるか、あるいはＲ₃およびＲ₄は５、６または７員のヘテロ環、好ましくはモルホリノ、ピペリジニル、またはピペラジンを形成し、あるいは該ヘテロ環はベンゾアゼピンのごとき置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい。適当には、Ｒ²は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ²はＡ−Ａｒであり、Ａは低級アルキル（Ｃ_1-4）または分枝アルキルであり、分枝は置換フェニル環を含んでいてもよく、Ａｒは、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個またはそれ以上の異種原子を含んでいてもよい置換フェニルまたは置換５または６員ヘテロアリール環である。好ましくは、Ｒ²はアリール、より好ましくはフェニルである。Ａｒに対する適当な置換基はＣ_1-4アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、ニトロ、およびアリールである。好ましくは、ＡｒはＣ_1-4アルキルにより、最も好ましくはエチルにより置換されている。Ｒ¹およびＲ²はそれらが結合する窒素と一緒になって、適当には、置換されていてもよいフェニル環に縮合した５または６員のヘテロ環を形成する。下記化合物は本発明の好ましい化合物に含まれる：Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（モルホリノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル） −３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（エチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（ジエチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）− ３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（２,６−ジエチル）フェニル−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３− イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（Ｎ'−メチル−２−フェニルエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；およびＮ−メチル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド。医薬組成物の処方本発明の医薬上有効な化合物（およびその医薬上許容される塩）を、当該分野でよく知られた慣用的手順により十分量の式（Ｉ）の化合物（「有効成分」という）を標準的な医薬担体または賦形剤と混合することにより製造される慣用的剤形として投与して、頭痛、特に偏頭痛、インスリン非依存性糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」）、神経原性炎症、心臓血管系の疾患、慢性炎症、痛み、エンドトキシンショック、関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触皮膚炎、炎症性の皮膚症状、および喘息を処置する。これらの手順は、所望調合品に適した成分の混合、顆粒化および打錠または溶解を包含してもよい。使用する医薬担体は、例えば、固体であっても液体であってもよい。固体担体の典型例は乳糖、白陶土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は当該分野でよく知られた時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独あるいはロウとの混合物を含んでいてもよい。広範な医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合、調合品を錠剤化してもよく、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れてもよく、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態としてもよい。固体担体の量は様々であるが、好ましくは約２５ｍｇないし約１０００ｍｇであろう。液体担体を用いる場合、調合品はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌済み注射可能液体または非水性液体懸濁液の形態であろう。ＣＧＲＰにより媒介される疾病状態の治療または予防が必要な哺乳動物に有効成分を局所投与してもよい。局所等よにより治療効果を得るのに必要な有効成分の量は、もちろん、選択した化合物、処置すべき疾病状態の性質および重さならびに治療を受ける哺乳動物により様々であり、最終的には医師の指示による。有効成分の適当な用量は、局所投与の場合１.５ｍｇないし５００ｍｇであり、最も好ましい用量は１ｍｇないし１００ｍｇ、例えば５ｍｇないし２５ｍｇを１日２または３回投与する。局所投与は非全身的投与を意味し、表皮、口腔への有効成分の外用ならびに耳、目および鼻へのかかる化合物の滴下を包含し、それらの場合、化合物は有意には血流中に入らない。全身投与は経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を意味する。有効成分をそのまま単独投与することが可能であるが、医薬処方として提供するのが好ましい。有効成分は、局所投与には処方重量の０.００１重量％ないし１０重量％、例えば１重量％ないし２重量％であるが、処方の１０重量％まで、好ましくは５重量％を超えず、より好ましくは０.１重量％ないし１重量％である。獣医用およびヒトの医薬の両方に使用される本発明局所処方は、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と一緒になった有効成分を含み、さらに他の治療成分を含んでいてもよい。担体は、処方の他の成分に適合し、受容者に対して有害でないという意味で「許容される」ものでなくてはならない。局所投与に適する処方は、炎症部位の皮膚の透過に適した液体または半固体調合品、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパスタ、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。本発明滴剤は滅菌済み水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または適当な他の保存料の適当な水性またはアルコール性溶液中（好ましくは界面活性剤を含有）に溶有効成分を溶解することにより製造してもよい。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間ないし１時間維持することにより滅菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。滴剤に含ませる殺細菌剤および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。本発明ローションは皮膚または目への適用に適したものを包含する。目のローションは、殺細菌剤を含有していてもよい滅菌済み水溶液を含んでもよく、滴剤の調製と同様の方法により調製してもよい。皮膚に適用するローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を促進し皮膚を冷却する作用剤および／またはグリセロールのごとき保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。本発明クリーム、軟膏またはパスタは外用のための有効成分の半固体処方である。細分化または粉末化された有効成分を単独で、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、適当な機械を利用してグリース状または非グリース状の基材と混合することによりそれらを調製してもよい。基材は硬、軟または流体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのごとき炭化水素；漿剤；アーモンド油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のごとき天然起源の油脂；羊毛脂またはその誘導体、またはプロピレングリコールと一緒になったステアリン酸またはオレイン酸のごとき脂肪酸を含んでもよい。処方は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のごとき適当な界面活性剤を含んでいてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体またはシリカ性シリカ（silicaceous silicas）のごとき無機材料のごとき懸濁化剤、ならびにラノリンのごとき他の成分を含んでいてもよい。吸入により有効成分を投与してもよい。「吸入」は、鼻腔内および経口の吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる投与に適した剤形を慣用的方法により調製してもよい。吸入により投与される有効成分の１日の用量は約０.１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約１０ｍｇである。１の態様において、本発明は、式（Ｉ）に示すアンタゴニストを用いるＣＧＲＰにより媒介される疾病の処置方法に関する。用語「処置」は、予防的療法または治療的療法のいずれも意味する。既知方法により式（Ｉ）の化合物を慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤と混合することにより調製される慣用的剤形の、かかる式（Ｉ）の化合物をかかる噛乳動物に投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数により決定されることが当業者により認識されるであろう。ＣＧＲＰにより媒介される疾病状態に対する処置を必要とする哺乳動物に、これらの疾病状態に関連した徴候を抑制するに十分量の式（Ｉ）の化合物を投与する。投与経路は経口または非経口であってよい。本明細書の用語「非経口」は、静脈、筋肉内、皮下、直腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。一般的には、皮下および筋肉内形態の非経口投与が好ましい。好ましくは、１日の非経口投与規則は、有効成分約３０ｍｇないし約３００ｍｇであろう。好ましくは、１日の経口投与規則は、有効成分約１００ｍｇないし約２０００ｍｇであろう。式（Ｉ）の化合物の１回毎の用量の最適量および投与間隔は処置すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに処置すべき個々の哺乳動物により決定され、かかる最適量および最適間隔は慣用的方法により決定できることが、当業者により認識されよう。最適処置コース、すなわち、一定日数における式（Ｉ）の化合物の１日の投与回数を、当業者が慣用的なな処置コース決定試験を用いて確認できることも、当業者により理解されるであろう。合成方法一般的には、本発明化合物を下記の一連の反応により合成してもよい：一連の反応は、Ｒ¹およびＲ²が上記定義と同じである式ＩＩの化合物と、３, ４−ジニトロ安息香酸から誘導される適当な酸塩化物との反応を含む。種々の反応用不活性溶媒中で、約等モル量の式ＩＩの化合物と酸塩化物とをアミン塩基の存在下、室温または室温以下において混合することによりこの反応を行ってもよい。反応変数の正しい選択は当該分野の技術的範囲内である。塩化メチレンが好ましい溶媒である。適当なアミン塩基はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等である。一般的には、約１時間ないし約２４時間反応を行い、その時点で反応は実質的に完了する。個々の反応の完全性を薄層クロマトグラフィーのごとき既知方法により測定してもよい。標準的手順により反応生成物を単離、精製する。例えば、溶媒を蒸発させることにより反応混合物を濃縮してもよく、残渣を、水および都合の良い水と混和しない有機溶媒（例えばエーテル、酢酸エチル等）の間に残渣を分配させてもよい。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにかけてもよい。正しいクロマトグラフィー溶媒の選択は、当該分野の技術的範囲内である。クロマトグラフィー後に、あるいはクロマトグラフィーのかわりに、生成物を再結晶させてもよい。標準的手順を用いて酸付加塩を調製してもよい。例えば、遊離塩基を都合の良い溶媒に溶解し、選択した溶媒に溶解した塩化水素の溶液でこの溶液を処理することにより塩酸塩を調製してもよい。例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの希溶液で処理することにより酸付加塩を個々の遊離塩基に変換してもよい。当該分野で知られた手順により、既知または市販出発物質から式（Ｉ）の化合物を合成する。出発物質が市販されていない場合、それらの合成は本明細書に記載されているか、あるいは当該分野で知られた手順により合成可能である。詳細には、スキーム１（実施例８）に従って式Ｉの化合物を合成することができる。Ｎ−メチルアニリン（１−スキーム１）のごときアミンを３,４−ジニトロ安息香酸から誘導される酸塩化物（２−スキーム１）と反応させることにより所望アミド（３−スキーム１）の生成を行う。塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、トリエチルアミンのごときアミン塩基の存在下、室温または室温以下においてこの反応を行う。実施例６のように、アミン（１−スキーム１）が塩基性アミノ基を分子の他の場所に含んでいる場合、トリエチルアミンを省略してもよい。スキーム１所望アミン（１−スキーム１）が市販されていない場合、それをスキーム２または３に従って合成してもよい。本発明は、本発明の種々の最終化合物の合成に有用なかかる新規アミン中間体を包含する。スキーム２は、実施例１のように、アミン（１−スキーム１）が第２のアミン含有基を含んでいる場合を説明する。スキーム２この例において、不活性溶媒中、ピリジンのごときアミン塩基の存在下で塩化３−クロロプロピオニル（１−スキーム２）をアニリンと反応させる。これにより３−クロロアミド（２−スキーム２）が得られ、ついで、これをアセトニトリル中で３−ベンゾアゼピン化合物と反応させてアミド（３−スキーム２）を得る。次に、テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムのごとき試薬を用いて還流させて還元することにより、このアミド（３−スキーム２）を所望ジアミン（４−スキーム２）に変換する。ついで、スキーム１に従って、４−スキーム２を用いて合成を完了する。所望アミンが市販されておらず、実施例７のようにさらなるアミノ基を含まない場合、スキーム３に従ってアミンを合成してもよい。この例において、塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、トリエチルアミンのごときアミン塩基の存在下で塩化イソバレリル（１−スキーム３）を３,４−ジメトキシアニリンと反応させる。これにより、アミド（２−スキーム３）が得られ、ついで、すでに説明した方法によりアミド官能基を還元することにより、これを所望アミン（３−スキーム３）に変換する。ついで、スキーム１に従って、（３−スキーム３）を用いて合成を完了する。スキーム３所望Ｎ−メチルアニリンが市販されていない場合、当該分野でよく知られた多くの方法により、それらはアニリンから容易に合成される。１のかかる方法はBa rluenga et al.(J．Chem．Soc．Chem．Commun.，pp．1334-1335(1984))により報告されたものである。別法として、スキーム４に示すように、アミドアニオンのアルキル化により第二級アミドから直接的に所望Ｎ−メチルアミドを得る。スキーム４この例において、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、室温または室温以下において第二級アミド（１−スキーム４）をカリウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＫＮ（ＳｉＭｅ₃）₂］のごとき非求核性塩基で処理する。ついで、反応溶液を、ヨウ化メチルのごとき適当なメチル化剤で処理する。ついで、生じたＮ− メチルアミド（２−スキーム４）を、標準的な単離および精製方法を用いて回収する。フェニル環のオルト位がアミド官能基を含む化合物（例えば２−スキーム５）の合成は、オルトカルボン酸１−スキーム５から開始する（実施例３２）。塩化チオニルまたは塩化オキサリルのごとき塩素化剤を用いる、この酸から酸塩化物への変換、ついで、所望第一級または第二級アミン（Ｇ１Ｇ２ＮＨ）での処理により、対応する第二級または第三級アミドアナログ（２−スキーム５）が得られる。スキーム５Ｎ−プロピオン酸側鎖を含む化合物（例えば実施例１０３〜１０６、１０８、１１０、１１１、１１６）を、スキーム６に概説するようにして合成した。２− エチルアニリンからアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１−スキーム６へのMichael反応により、アルキル化アニリン２−スキーム６が得られる。次に、すでに説明したようにして、この中間体を塩化３,４−ジニトロベンゾイルでアシル化してベンズアミド３−スキーム６を得る（実施例１０３）。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のごとき無水酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去してカルボン酸４− スキーム６を得る（実施例１０４）。塩化チオニルまたは塩化オキサリルのごとき塩素化剤を用いる、この酸から酸塩化物への変換、ついで、所望第一級または第二級アミン（Ｇ１Ｇ２ＮＨ）での処理により、対応する第二級または第三級アミドアナログ（５−スキーム６）が得られる。別法として、酸塩化物をアミンではなくアルコールで処理してエステルを得ることもできる。スキーム６Ｒ¹が（ＣＨ₂）_nＺである化合物の合成のための別法は、実施例１１７の合成のように、スキーム７に示すごとく、適当なハロゲン化アルキルで所望アニリンをアルキル化することによる。この手順は全く一般的であり、これを用いて広範なアニリン類を合成でき、化合物３−スキーム７はほんの一例である。この特別な例において、塩化４−クロロブチリル（１−スキーム７）をジエチルアミンと反応させてジエチルアミド（２−スキーム７）を得る。アルキル化剤として２− スキーム７を用いて２−エチルアニリンのアルキル化を行って３−スキーム７を得る。ついで、すでに説明したようにして、塩化３,４−ジニトロベンゾイルを用いてアニリン３−スキーム７をアシル化する。実施例１１８の化合物において、スキーム７のアミド２−スキーム７のかわりに市販されている３−クロロプロピオフェノンを用いる。スキーム７実施例実施例１：Ｎ−［３−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン −３−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド,塩酸塩の合成ａ）３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド０℃に冷却して、乾塩化メチレン（５０ｍｌ）中のアニリン（１.８６ｇ,２０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１.５８ｇ,２０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、乾塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化３−クロロプロピオニル（２.５４ｇ,２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、ついで、放置してアイスバス温度から室温とした。反応溶液を１０％ＨＣｌ、水、ついで重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。蒸発を行って標記化合物をチョーク状白色固体として得た（３.８ｇ,１００％）。MS(ES)m/e 184[M+H]⁺。ｂ）３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（１００ｍｇ, ０.５４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド（１１０ｍｇ,０.６０ｍｍｏｌ）を乾アセトニトリル（２.５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０.２３ｍｌ,１.６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２０ｍｇ,０.０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１２時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水、５％Ｎａ₂ＣＯ₃、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０、７５、９０％酢酸エチル）により精製して７５ｍｇ(５０％)の無色無定形固体を得た。MS（ES）m/e 295.4[M+ H]⁺。ｃ）３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミン実施例１ｂからのアミド（７０ｍｇ,０.２４ｍｍｏｌ）を乾テトラヒドロフラン（２.５ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１４ｍｇ,０.３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、水（０.５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０.５ｍｌ）、ついで水（０.５ｍｌ）で不活性化させた。ついで、溶液を室温で１５分間激しく撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗色油状物質を得た。この物質を１８時間減圧乾燥させ、ついで、次の工程に直接使用した。MS（ES ）m/e 281.4[M+H]⁺。ｄ）Ｎ−［３−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３− イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド,塩酸塩実施例１ｃからのジアミンを塩化メチレン（１.５ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却し、塩化３,４−ジニトロベンゾイル（４１ｍｇ,０.１８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、冷浴を取り去ると、粘性固体が生成し始めた。さらに塩化メチレンを１.５ｍｌ添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。乾ジエチルエーテルを添加し、濾過により固体を集めた。８２ｍｇの標記化合物をわずかに灰色がかった白色の粉末として得た（６７％、２工程）。MS（ES）m/e 475.4[M+H]⁺ ,遊離塩基。実施例２：Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド,塩酸塩の合成２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩のかわりに７, ８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を用いて、実施例１に記載の手順に準じてこの化合物をルビー色ガラス状物質として合成した。MS（ES）m/e 535.4[M+H]⁺。実施例３：Ｎ−［３−（Ｎ'−メチル−２−フェニルエチルアミノ）プロピル］ −Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩のかわりにＮ −メチルフェネチルアミンを用いて、実施例１記載の手順に準じてこの化合物を合成した。標記化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１、２、３％メタノール）により精製して暗コハク色油状物質を得た。MS（ES）m/e 463.4[M+H]⁺。実施例４：Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩のかわりにモルホリンを用い、３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミドのかわりに３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミドを用いて、実施例１記載の手順に従ってこの化合物をコハク色ガラス状物質として合成した。MS（ES） m/e 475.4[M+H]⁺。実施例５：Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩のかわりにピペリジンを用い、３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミドのかわりに３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミドを用いて、実施例１記載の手順に従ってこの化合物をコハク色ガラス状物質として合成した。MS（ES） m/e 473.4[M+H]⁺。実施例６：Ｎ−［２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−フェニル− ３,４−ジニトロベンズアミド塩酸塩の合成Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−フェニルエチレンジアミン（１６５ｍｇ,１.００ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した乾塩化メチレンに溶解し、塩化３,４−ジニトロベンゾイル（２３０ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、冷浴を取り去り、反応物を室温で１６時間撹拌した。１時間後に固体が生成し始めた。反応混合物をジエチルエーテル（２ｍｌ）で処理し、淡黄色固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。標記化合物を塩酸塩として得た（３６３ｍｇ,９２％）。MS（ES）m/e 359.3[M+H]⁺,遊離塩基；314.3[M-NMe₂]⁺。実施例７：Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（３４−ジメトキシフェニル）−３ ,４−ジニトロベンズアミドの合成３,４−ジメトキシアニリン（１.０ｇ,６.５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（１.５ｍｌ,１０.７ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８０ｍｇ,０.６５ｍｍｏｌ）で処理し、氷水浴で冷却した。塩化イソバレリル（０.８８ｍｌ,７.２ｍｍｏｌ）を滴下して反応溶液を処理した。滴下後、冷浴を取り去り、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、５％ＨＣｌ、５％Ｎａ₂ＣＯ₃、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させてピンク色がかった無定形固体を得た。上で得られたアミド（４７５ｍｇ,２.０ｍｍｏｌ）を乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１１５ｍｇ,３.０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３.５時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（１ｍｌ）、ついで水（１ｍｌ）で不活性化させた。ついで、溶液を室温で１５分間激しく撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させて暗色油状物質を得た。上で得られたアミンを乾塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却し、トリエチルアミン（０.６１ｍｌ,４.３７ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ,０.２ｍｍｏｌ）、塩化３,４−ジニトロベンゾイル（５００ｍｇ,２.１７ｍｍｏｌ）で順次処理した。冷浴を取り去り、反応物を室温で４時撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、５％ＨＣｌ、５％Ｎａ₂ＣＯ₃、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₃で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５、３０、３５、４０％酢酸エチル）により精製して黄色油状物質を得た。酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて標記化合物を黄色結晶固体として得た。融点９２〜９４℃。全収量は６２６ｍｇであった（２工程で７５％）。実施例８：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成乾塩化メチレン（６ｍｌ）中のＮ−メチルアニリン（９６.３ｍｇ,０.９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０１ｍｇ,１４０μｌ,１.０ｍｍｏｌ）、ついで塩化メチレン（１.０ｍｌ）中の塩化３,４−ジニトロベンゾイル（２３０ｍｇ ,１.０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応溶液を、室温で振盪機上に一晩置いた。溶液を乾固させ、固体をエーテル（１５ｍｌ）で粉砕し、濾過により集め、固体を水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物をちりのようなエビ色結晶として得た（１２８ｍｇ,４７％）。実施例９：Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに３,４−ジメトキシアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物をオレンジ色固体として得た。MS（ES）m/e 34 6.3[M-H]^-。実施例１０：Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりにＮ−ベンジルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例１１：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりにＮ−イソプロピルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例１２：Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに４−アミノピリジンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例１３：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに４−ニトロアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例１４：Ｎ−（３−フルオロ−２−メチル）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに３−フルオロ−２−メチルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 318.3[M-H]^- 。実施例１５：Ｎ−（３４−ジクロロ）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに３,４−ジクロロアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 354.2，356.2[M-H]^-。実施例１６：Ｎ−（４−フェノキシ）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに４−フェノキシアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 378.3[M-H]^-。実施例１７：Ｎ−（２,４,６−トリクロロ）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２,４,６−トリクロロアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例１８：Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに４−ブロモ−２−メチルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 378.1[M-H]^-。実施例１９：Ｎ−（２,２−ジフェニル）エチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２,２−ジフェニルエチルアミンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 390.4[M-H]^-。実施例２０：Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 291.2[ M-H]^-。実施例２１：Ｎ−（２,６−ジエチル）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２,６−ジエチルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例２２：Ｎ−（５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−３,４−ジニトロベンズアミドＮ−メチルアニリンのかわりに１−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例２３：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに４−クロロ−２−ニトロアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例２４：Ｎ−（１−インドリニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりにインドリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例２５：Ｎ−(６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル )−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。実施例２６：Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）］エチル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成塩化クロロアセチルおよびＮ−メチルピペラジンを用いて、実施例１記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 414.5[M+H]⁺。実施例２７：Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）］エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成塩化クロロアセチル、オルトトルイジン、およびモルホリンを用いて、実施例１記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 415.4[M+H]⁺。実施例２８：Ｎ,Ｎ−ジフェニル−３,４−ジニトロベンズアミド乾テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）中のジフェニルアミン（０.１ｇ,０.５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３５ｍｇ,０.８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、０℃に冷却し、ついで、塩化３,４−ジニトロベンゾイル（１４２ｍｇ,０.６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた汚れたような赤色溶液を室温まで除々に暖め、２０時間撹拌した。ＴＬＣにより少量の未反応ジフェニルアミンの存在が示された。触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（７.２ｍｇ,０.０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１０％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して赤褐色油状物質を得た。粗油状物質をメタノールで粉砕して標記化合物を黄褐色固体として得た(６６ｍｇ,３１％)。MS （ES）m/e 364.1[M+H]⁺。特記しないかぎり、適当なアミンおよび塩化３,４−ジニトロベンゾイルを用いて、実施例８に準じて以下の化合物を合成した。実施例２９：Ｎ−（２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド実施例３０：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 316.3[M+H]⁺，339.3[M+Na]⁺。実施例３１：Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 330.2[M-H]^-。実施例３２：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 344.3[M-H]^-。実施例３３：Ｎ−（フェニルメチル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 300.2[M-H]^- 実施例３４：Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３,４−ジニトロベンズアミド融点112-113℃実施例３５：Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド実施例３６：Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−３,４ −ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 343.3[M-H]^-。実施例３７：Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 254.2[M-H]^-。実施例３８：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３, ４−ジニトロベンズアミド実施例３９：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 304.3[M-H]^-。実施例４０：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 320.1[M+H]⁺。実施例４１：Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 331.2[M+H]⁺。実施例４２：Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−３,４ −ジニトロベンズアミド実施例４３：Ｎ−ピラジニル−３,４−ジニトロベンズアミド実施例４４：Ｎ−メチル−Ｎ−ピラジニル−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 304.2[M+H]⁺。実施例４５：Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 303.3[M+H]⁺。実施例４６：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 317.2[M+H]⁺。実施例４７：Ｎ−（２−シアノフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 311.3[M-H]^-。実施例４８：Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド実施例４９：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 316.3[M-H]^-。実施例５０：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 332.2[M+H]⁺。実施例５１：Ｎ−（２−ビフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 362.3[M-H]^-。実施例５２：Ｎ−（２−ビフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 378.1[M+H]⁺。実施例５３：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド実施例５４：Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−トリフルオロメトキシ）フェニル］−３ ,４−ジニトロベンズアミド実施例５５：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド実施例５６：Ｎ−［２−［（２−フラニルメチル）アミノカルボニル］フェニル］−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 425.3[M+H]⁺。実施例５７：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−３,４−ジニトロベンズアミド Mp 119.5-120.5℃。実施例５８：Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−３, ４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 360.2[M+H]⁺。実施例５９：Ｎ−［２−［（２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノカルボニル］フェニル」−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 509.2[M+H]⁺。実施例６０：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（２−フェニルエチル）アミノカルボニル］フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 449.3[M+H]⁺。実施例６１：Ｎ−ペンタフルオロフェニル−３,４−ジニトロベンズアミド融点161-164℃実施例６２：Ｎ−（６−ジメチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 316.3[M+H]⁺。実施例６３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 304.3[M-H]^-。実施例６４：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 304.3[M-H]^-。実施例６５：Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 318.3[M-H]^-。実施例６６：Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 330.3[M-H]^-。実施例６７：Ｎ−（２−ヨードフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 412.2[M-H]^-。実施例６８：Ｎ−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 334.2[M-H]^-。実施例６９：Ｎ−（２４−ジメチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 314.4[M-H]^-。実施例７０：Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 334.3[M-H]^-。実施例７１：Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 314.4[M-H]^-。実施例７２：Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 330.2[M-H]^-。実施例７３：Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 330.3[M-H]^-。実施例７４：Ｎ−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 354.3[M-H]^-。実施例７５：Ｎ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 294.3[M-H]^-。実施例７６：Ｎ−（１,２,４−トリアゾール−３−イル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 296.2[M+H]⁺;94.3[M-H]^-。実施例７７：Ｎ−（２−ナフチル）−３,４−ジニトロベンズアミド実施例７８：Ｎ−（５−キノリニル）−３,４−ジニトロベンズアミド融点216-218℃（分解）実施例７９：Ｎ−（３−ピリジニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 289.2[M+H]⁺。実施例８０：Ｎ−（２−ピリジニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 289.2[M+H]⁺。実施例８１：Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 363.3[M+H]⁺。実施例８２：Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 302.3[M-H]^-。実施例８３：Ｎ−（１−ナフチル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 336.3[M-H]^-。実施例８４：Ｎ−（ジフェニルメチル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 376.2[M-H]^-。実施例８５：Ｎ−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 331.2[M+H]⁺。実施例８６：Ｎ−［２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 331.2[M+H]⁺。実施例８７：Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 314.2[M-H]^-。実施例８８：Ｎ−（１−インダゾリル）−３,４−ジニトロベンズアミド実施例８９：Ｎ−（１−ベンゾイミダゾリル）−３,４−ジニトロベンズアミド実施例９０：Ｎ−［２−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−３ ,４−ジニトロベンズアミド実施例９１：Ｎ−［６−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）インドール−１ −イル］−３,４−ジニトロベンズアミドジフェニルアニリンのかわりに６−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチルを用いて、実施例２８記載の手順に準じてこの化合物を黄橙色固体として合成した。実施例９２：Ｎ−（２,３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド融点１１３〜１１４℃。実施例９３：Ｎ−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン− ３−イル）−３,４−ジニトロベンズアミド MS（ES）m/e 342.4[M+H]⁺。実施例９４：Ｎ−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン− １−イル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を合成した。２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンをYamamoto et al．Tet rahedron Lett/．1983，24，4711-4712により報告されている方法により合成した。MS（ES）m/e 342.4[M+H]⁺。実施例９５：Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成アルゴン雰囲気下において、乾テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の実施例８７の化合物（１０９ｍｇ,０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｌ,０.５３ｍｍｏｌ,トルエン中０.５Ｍ溶液）を添加（滴下!）した。０℃で５分間撹拌後、ヨードメアンを反応混合物に添加し、反応物を室温まで除々に暖め、２０時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ₂Ｏ、５％Ｎａ₂ＣＯ₈、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して赤褐色固体を得た。粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０、３０、および４０％酢酸エチル）により精製して３７ｍｇの標記化合物をうす黄色固体として得た。MS（ES）m/e 330.2[M+H]⁺。実施例９６：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミド塩酸塩の合成クロロホルム（２５ｍｌ）中の実施例３２において合成したカルボン酸（２. ０ｇ,５.８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）で処理し、おだやかに２時間還流させた。室温まで冷却後、溶媒および過剰な試薬を蒸発させて酸塩化物を得て、これをさらに精製せずに使用した。酸塩化物（２００ｍｇ,０.５５ｍｍｏｌ）を乾塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（５５.５μｌ,０.５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕して９９ｍｇの所望生成物を得た。MS（ES）m/e 428.3[M+H]⁺。実施例９７：Ｎ−［［２−（３−メトキシカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］フェニル］−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルピペラジンのかわりに３−アミノ安息香酸メチルを用いて、実施例９６記載の手順に準じて合成した。MS（ES）m/e 477.2[M-H]^-。実施例９８：Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−［２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルピペラジンのかわりに２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アニリンを用いて、実施例９６記載の手順に準じて合成した。MS（ES）m/e 464.3[M+H]⁺。実施例９９：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエチル］アミノカルボニル］フェニル］−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルピペラジンのかわりにＬ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例９６記載の手順に準じて合成した。MS（ES）m/e 547.1[MH ]^-。実施例１００：Ｎ−［［２−［２−（エトキシカルボニル）エチル］アミノカルボニル］フェニル］−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルピペラジンのかわりにベータアラニンエチルエステルを用いて、実施例９６記載の手順に準じて合成した。MS（ES）m/e 445.1[M+H]⁺。実施例１０１：（Ｓ）−Ｎ−［［２−［１−（アミノカルボニル）−２−フェニルエチル］アミノカルボニル］フェニル］−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルピペラジンのかわりにＬ−フェニルアラニンアミドを用いて、実施例９６記載の手順に準じて合成した。MS（ES）m/e 492.1[M+H]⁺。実施例１０２：（Ｓ）−Ｎ−［［２−［１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノカルボニル］フェニル］−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成実施例９９において合成したｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ,０.０９１ｍｍｏｌ）を冷（０℃）ＴＦＡ（３ｍｌ）で処理し、０℃で０.５時間撹拌し、ついで、室温で２時間撹拌した。蒸発を行い、得られた残渣を水で粉砕して２９ｍｇの所望化合物を得た。融点９６〜１０６℃。実施例１０３：Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３,４−ジニトロベンズアミドの合成ａ）３−（Ｎ−２−エチルフェニル）アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルアニリン（１２.１ｇ,１００ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２.８ｇ,１００ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２.５ｍｌ）の溶液をおだやかに２４時間還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、粘性残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に取り、得られた溶液を、希重炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。溶媒を蒸発させて粘性シロップ状物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０、１５％酢酸エチル）により精製して４.１５ｇ（１７％）の粘性黄色油状物質を得た。MS(ES)m/e 250.3[M+H]⁺。ｂ）Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３,４−ジニトロベンズアミドの合成塩化メチレン（１０ｍｌ）中の実施例１０３ａからのｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９８ｍｇ,２.０ｍｍｏｌ）、塩化３,４−ジニトロベンゾイル（４８３ｍｇ, ２.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μｌ,２.０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水、希重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。蒸発を行って８９０ｍｇ（１００％）の所望生成物を粘性コハク色シロップ状物質として得た。MS(ES)m/ e 466.2[M+Na]⁺。実施例１０４：Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）− ３,４−ジニトロベンズアミドの合成実施例１０３からのＮ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３,４−ジニトロベンズアミド（８００ｍｇ,１.８０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ml）および塩化メチレン（２０ml）で室温において処理した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。蒸発を行ってシロップ状物質を得て、これをジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させて５５０ｍｇ（７９％）の所望生成物を得た。MS（ES）m/e 386.2[M-H]^-。実施例１０５：Ｎ−［２−（エチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成乾塩化メチレン（１５ｍｌ）中の実施例１０４の化合物（１５０ｍｇ,０.３８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（３.８７ｍｌ）および触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで除々に暖め、２０時間撹拌した。塩化メチレンおよび過剰の塩化オキサリルを減圧除去し、得られた黄金色油状物質（酸塩化物）を３０分間ポンプ乾燥し、直接次の工程に使用した。塩化メチレン（５ｍｌ）中の粗酸塩化物（０.１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルアミン（７７μｌ,０.１５５ｍｍｌ,テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）、トリエチルアミン（２７μｌ,０.１９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ,０.００６５ｍｍｏｌ）からなる冷却（０℃）された反応混合物中に導入した。１時間撹拌後、反応物を塩化メチレンで希釈し、１０％ＨＣｌ、Ｈ₂ Ｏ、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗油状物質を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１および５％メタノール）により精製して４６ｍｇ（８６％）の標記化合物を粘性黄金色油状物質として得た。MS（ES）m/e 415.3[M+H]⁺ 。実施例１０６：Ｎ−［２−（ジエチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２− エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成エチルアミンのかわりにジエチルアミンを用いて、実施例１０５記載の手順に準じてこの化合物をうす黄色固体として合成した。MS（ES）m/e 443.2[M+H]⁺。実施例１０７：Ｎ−（２,６−ジイソプロピル）フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２,６−ジイソプロピルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物を白色無定形固体として得た。MS（ES）m/ e 370.3[M-H]^-。実施例１０８：Ｎ−［２−（アミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成エチルアミンのかわりに水酸化アンモニウムを用いて、実施例１０５記載の手順に準じてこの化合物を明黄色固体として合成した。MS（ES）m/e 387.2[M+H]⁺ 。実施例１０９：Ｎ−（２,６−ジエチル）フェニル−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成実施例８７の化合物のかわりに実施例２１の化合物を用いて、実施例９５記載の手順に準じてこの化合物を黄色固体として合成した。実施例１１０：Ｎ−［２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］エチル］−Ｎ− （２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成エチルアミンのかわりにピペリジンを用いて、実施例１０５記載の手順に準じてこの化合物を淡黄色固体として合成した。MS（ES）m/e 455.3[M+H]⁺。実施例１１１：Ｎ−［２−［（Ｎ'−ベンジル−Ｎ'−メチルアミノ）カルボニル］エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成エチルアミンのかわりにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを用いて、実施例１０５記載の手順に準じてこの化合物を黄金色固体として合成した。MS（ES）m/e 491.2[M+H]⁺。実施例１１２：Ｎ−（２,６−ジイソプロピル）フェニル−Ｎ−メチル−３,４− ジニトロベンズアミドの合成実施例８７の化合物のかわりに実施例１０７の化合物を用いて、実施例９５記載の手順に準じてこの化合物をうす黄色固体として合成した。MS（ES）m/e 386. 4[M+H]⁺。実施例１１３：Ｎ−（２−ｎ−ブチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２−ｎ−ブチルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として合成した。MS（ES）m/e 342.3[M-H]^-。実施例１１４：Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成Ｎ−メチルアニリンのかわりに２−イソプロピルアニリンを用いて、実施例８記載の手順に準じてこの化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として合成した。MS（ES）m/e 328.1[M-H]^-。実施例１１５：Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミドの合成実施例８７の化合物のかわりに実施例１１３の化合物を用いて、実施例９５記載の手順に準じてこの化合物を金褐色油状物質として合成した。実施例１１６：Ｎ−［２−（モルホリノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成エチルアミンのかわりにモルホリンを用いて、実施例１０５記載の手順に準じてこの化合物をうすコハク色ガラス状物質として得た。MS（ES）m/e 457.3[M+H]⁺ 。実施例１１７：Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ− （２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成ａ）Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］プロピル］−２−エチルアニリン塩化メチレン（２０ｍｌ）中のジエチルアミン（１.４ｍｌ,１３.７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２.１ｍｌ,１５ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロブチリル（１.７ｍｌ,１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで除々に暖め、２０時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１０％ＨＣｌ、水、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗油状物質を一晩ポンプ乾燥させ、直接次の工程に使用した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ｍｌ)中の２−エチルアニリン(２５０ｍｇ, ２.０６ｍｍｏｌ)の溶液を、上で合成した粗塩化物(５５０ｍｇ,３.１ｍｍｏｌ) 、トリエチルアミン（０.４８ｍｌ,３.４ｍｍｏｌ）、および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(７４ｍｇ,０.２ｍｍｏｌ)で処理した。得られた混合物を９０ ℃で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％ＨＣｌ、水、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−塩化メチレン−ヘキサン２０：１０：７０および３０：１０：６０）により精製して標記化合物を粘性うす褐色油状物質として得た（２１５ｍｇ,４０％）。ｂ）Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド塩化メチレン（２.２ｍｌ）中の実施例１１７（ａ）の化合物（２１１ｍｇ,０ .８０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０.１２ｍｌ, ０.８５ｍｍｏｌ）および塩化３,４−ジニトロベンゾィル（１９５ｍｇ,０.８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで除々に暖め、２０時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１０％ＨＣｌ、水、ついでブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−塩化メチレン−ヘキサン３０：１０：６０、４０：１０：５０、および５０：１０：４０)により精製して標記化合物を黄金色油状物質として得た(２４２ｍｇ,６６％)。MS（ES）m/e 457.1[M+H]⁺。実施例１１８：Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドの合成アルキル化剤として３−クロロプロピオフェノンを用いて、実施例１１７記載の手順に準じてこの化合物を合成した。MS（ES）m/e 917.1[2M+Na]⁺,1364[3M+Na ]⁺。生物学的データＣＧＲＰ受容体に対する化合物の効果［¹²⁵Ｉ］ＣＧＲＰ（Amersham,Chicago,ILから得た）結合およびＣＧＲＰにより活性化されるアデニレートシクラーゼ活性の阻害について、試験化合物をアッセイした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞をAmerican Type Culture Collection(Rockville，MD)から得て、ウシ胎児血清（10％）含有最少必須培地（ＭＥＭ）中で増殖させた。Ｔ −１５０フラスコまたはCostarマルチウェルプレート（２４ウェル）中で細胞を増殖させ、５％ＣＯ₂および９５％空気の入った３７℃、湿度９０％のインキュベーター中に維持した。［¹²⁵Ｉ］ＣＧＲＰ結合アッセイ：５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.４,１０ｍＭＮａ−ＥＤＴＡ中でＳＫ−Ｎ− ＭＣ細胞をホモジナイズし、ホモジネートを４℃において４８０００ｇで２０分遠心分離した。ペレットを２０ｍＭＮａ−ＨＥＰＥＳｐＨ７.４,１０ｍＭＭｇＣｌ₂に再懸濁し、上記のごとく再遠心分離した。膜ペレットを同じバッファーに再懸濁し、−７０℃で凍結保存した。ウシ血清アルブミンを標準物質として用いるPierce BCA法により蛋白濃度を測定した。２０ｍＭＮａ−ＨＥＰＥＳｐＨ７.４,１０ｍＭＭｇＣｌ₂,０.００５％ＢＳＡおよび０.１ｍｇ／ｍｌバクテリアシンを含有するバッファーを用いて［¹²⁵ Ｉ］ＣＧＲＰ受容体結合アッセイを行った。膜（５０μｇ蛋白／ｍｌ）を種々の濃度（１、１０、３０、６０および１００μＭ）の試験化合物および４０ｐＭの［¹²⁵Ｉ］ＣＧＲＰｃとともに、全体積５００μｌとして２５℃で６０分インキュベーションした。２ｍｌの氷冷０.９％ＮａＣｌを添加することにより反応を終結させ、ついで、あらかじめ０.５％ポリエチレンイミンPEIに浸しておいたSk atron Filtermatesにより迅速に濾過した。２ｍｌの冷０.９％ＮａＣｌでフィルターを２回すすぎ、放射活性をガンマカウンターでカウントした。コンピューターによりアシストされたLIGAND 2プログラムによりすべての結合のデータを分析した。アデニレートシクラーゼ活性：すでに記載されているようにして（Aiyer et al.,Endocrinology,Vol.129.pp9 65-696(1991)）、α［³²Ｐ］ＡＴＰから［³²Ｐ］ｃＡＭＰへの変換速度としてアデニレートシクラーゼ活性を３つの同じ系において測定した。ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）の膜［４０〜６０μｇ］を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１.２ｍＭＡＴＰ、１.０μＣｉ α［³ ² Ｐ］ＡＴＰ、０.１ｍＭｃＡＭＰ、２.８ｎＭホスホエノールピルビン酸および５.２μｇ／ｍｌミオキナーゼを含有するバッファー中、最終体積１００μｌとして３つの同じ系において３０℃で２０分インキュベーションした。ｃＡＭＰ、ＡＴＰおよび２２０００ｃｐｍの［³Ｈ］ｃＡＭＰを含有する１ｍｌ溶液を用いて反応を停止させた。連続クロマトグラフィー（Dowexおよびアルミナカラム）（Salmon et al.，Anal．Biochem．Vol．58，pp．541-548(1974)）を用いて［³²Ｐ］ｃＡＭＰを分離した。分析対象であるシクラーゼ活性を、種々の濃度（０.１μＭないし３０μＭ）の化合物の存在下、かつ２.５ｎＭのｈＣＧＲＰαの不存在下（基底状態）または存在下において測定した。本発明化合物はＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト活性を示し、０.００１ないし１００μＭの範囲のＩＣ₅₀値を有する。完全な構造／活性相関は本発明化合物についてはまだ明らかでない。しかしながら、本明細書の開示から、当業者は本発明アッセイを用いて、いずれの式（Ｉ）の化合物がＣＧＲＰ受容体のリガンドであり、いずれの化合物が０.００１ないし１００μＭの範囲のＩＣ₅₀値でそれに結合するのがを決定することができる。本明細書に引用した特許および特許出願（これらに限らない）を含むすべての刊行物を、参照によりそれぞれが本明細書に記載されているものとみなす。上記の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に記載された具体例の修飾および改良は下記の請求の範囲に属する。さらなる苦労をすることなく、当業者は上記の説明を読めば、本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するのもではないと解すべきである。排他的権利または特権が主張されている本発明の具体例を下記のごとく定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/428 31/428 31/433 31/433 31/44 31/44 31/4439 31/4439 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 25/04 25/04 25/06 25/06 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 233/66 Ｃ０７Ｃ 233/66 233/75 233/75 233/78 233/78 233/81 233/81 237/42 237/42 255/60 255/60 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/42 209/42 213/75 213/75 223/16 223/16 Ａ 231/56 231/56 235/22 235/22 241/20 241/20 249/02 249/02 251/42 251/42 261/14 261/14 277/82 277/82 285/135 295/12 Ｚ 295/12 Ａ 295/18 Ｚ 295/18 401/04 401/04 285/12 Ｆ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、メチル、−（ＣＨ₂）_n、分枝（３〜６炭素）アルキル、Ｎ−アルキルであるか、あるいはＲ¹は−（ＣＨ₂）_nＮＲ³Ｒ⁴または−（ＣＨ₂）_n Ｚであり、ここにＺは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−アルキル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−Ｎ（Ｒ³）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ³）Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、または−ＣＯＲ⁵であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、−Ｃ₁ _〜4アルキルまたは− Ｃ₁ _〜4アルキルフェニルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって５、６または７員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよく、Ｒ⁵はメチル、トリフルオロメチル、Ｃ₂ _〜6 アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ²は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ²はＡ−Ａｒであり、ここにＡは低級アルキル（Ｃ₁ _〜4）または分枝アルキルであり、分枝は置換フェニル環を含んでいてもよく、Ａｒは置換フェニルであるかまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個またはそれ以上の異種原子を含んでいてもよい置換５員もしくは６員ヘテロアリール環であるか、あるいはＲ² はから誘導されるアミド、ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、Ｒ⁶はＨ、アルキルであり、Ｒ⁷はアリールまたは置換アリール、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−置換アリール、 −（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、または−（ＣＨ₂）_n−Ｚであるか；あるいはＲ¹およびＲ²はそれらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいフェニル環に縮合した５員または６員のヘテロ環を形成し；ｍは１ないし３であり；ｎは１ないし６である］で示される化合物であってＮ−３−(２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１−Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル)プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドまたはＮ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドでない化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３，４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（モルホリノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル） −３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（エチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（ジエチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）− ３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（２,６−ジエチル）フェニル−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３− イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（Ｎ'−メチル−２−フェニルエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；およびＮ−メチル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドから選択される請求項１記載の化合物。３．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。４．哺乳動物におけるＣＧＲＰにより媒介される疾病状態の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素、メチル、−（ＣＨ₂）_n、分枝（３〜６炭素）アルキル、Ｎ−アルキルであるか、あるいはＲ¹は−（ＣＨ₂）_nＮＲ³Ｒ⁴または−（ＣＨ₂）_n Ｚであり、ここにＺは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−アルキル、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−Ｎ（Ｒ³）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ³）Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、または−ＣＯＲ⁵であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素、−Ｃ₁ _〜4アルキルまたは− Ｃ₁ _〜4アルキルフェニルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって５、６または７員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよく、Ｒ⁵はメチル、トリフルオロメチル、Ｃ₂ _〜6 アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ²は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ²はＡ−Ａｒであり、ここにＡは低級アルキル（Ｃ₁ _〜4）または分枝アルキルであり、分枝は置換フェニル環を含んでいてもよく、Ａｒは置換フェニルであるかまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個またはそれ以上の異種原子を含んでいてもよい置換５員もしくは６員ヘテロアリール環であるか、あるいはＲ² はから誘導されるアミド、ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、Ｒ⁶はＨ、アルキルであり、Ｒ⁷はアリールまたは置換アリール、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−置換アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、または−（ＣＨ₂）_n−Ｚであるか；あるいはＲ¹およびＲ²はそれらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいフェニル環に縮合した５員または６員のヘテロ環を形成し；ｍは１ないし３であり；ｎは１ないし６である］で示される化合物であってＮ−３−(２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１−Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル)プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミドまたはＮ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドでない化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される塩を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。５．式（Ｉ）の化合物がＮ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（モルホリノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル） −３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（エチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（ジエチルアミノカルボニル）エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］エチル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）− ３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（２,６−ジエチル）フェニル−Ｎ−メチル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３− イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（Ｎ'−メチル−２−フェニルエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−［２−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミド；Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド；およびＮ−メチル−Ｎ−フェニル−３,４−ジニトロベンズアミドから選択される化合物である請求項４記載の方法。６．式（Ｉ）で示される構造を有する請求項１で定義した化合物の製造方法であって、３,４ −ジニトロ安息香酸から誘導される適当な酸塩化物を式（ＩＩ）［Ｒ¹およびＲ²は請求項１において定義されている］で示される化合物とアミン塩基の存在下において反応させることを含む方法。