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JP2002508315A - 性的不能の治療に有効な組合せ - Google Patents

性的不能の治療に有効な組合せ

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JP2002508315A
JP2002508315A JP2000538680A JP2000538680A JP2002508315A JP 2002508315 A JP2002508315 A JP 2002508315A JP 2000538680 A JP2000538680 A JP 2000538680A JP 2000538680 A JP2000538680 A JP 2000538680A JP 2002508315 A JP2002508315 A JP 2002508315A
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alkyl
compound
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pharmaceutically acceptable
adrenergic antagonist
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JP2000538680A
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English (en)
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ワイリー，マイケル・グラント
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
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Publication date
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Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる化合物、及び（２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる薬剤から選ばれる化合物の組合せを用いる勃起障害の治療に関する。シルデナフィル又はその製薬学的に許容しうる塩がｃＧＭＰ ＰＤＥ上昇薬として好適である。本発明は、そのような性的不能治療化合物を含む組成物及びキットも包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、（１）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、及び（２）サイク
リックグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベルを上昇させ
る薬剤を共投与することを含む、性的不能の治療に関する。この組合せは、性的
不能又は勃起障害を患う患者の治療に特に適する。
【０００２】 発明の背景 性的不能とは、膣の貫入及び／又は性交に充分な勃起を獲得及び／又は維持で
きないことをいう。従って、性的不能は、“勃起不全”又は“勃起障害”ともい
われる。１８〜７５歳の米国人男性１０００〜１２００万人が慢性の性的不能に
悩んでいると推定され、その大多数は５５歳以上である。
【０００３】 陰茎は、通常、ある組織、特に陰茎中心部の海綿体が鬱血すると、それによっ
て組織の弛緩性が低下して勃起を起こすことにより勃起する。性的不能は、心理
的障害（心因性）、生理的異常（器質性）、又はその両方の組合せによって起こ
りうる。従って、男性の勃起障害の中には、不安や抑圧が原因の場合があり、明
白な身体的又は器質的欠陥を認めない。他の例では、陰茎に血液を供給する動脈
のアテローム性動脈硬化に伴って勃起障害が発生する。さらに別の例では、勃起
障害が静脈漏洩又は異常流出によって起こることがあり、そのような場合、陰茎
内での静脈漏洩があって、勃起に必要な圧力が得られなかったり維持できないこ
とがあり得る。また別の例では、勃起障害が神経障害に付随していたり、例えば
手術又は骨盤外傷による神経損傷の結果発生することもある。一般的には複数の
要因によって性的不能が引き起こされる。
【０００４】 α−アドレナリン作動性受容体（本明細書中では“α−アドレナリン受容体”
又は“α−受容体”とも呼ぶ）は、末梢及び中枢神経系並びに身体中の他の組織
に位置する特定タンパク質認識部位である。ノルエピネフリンのような神経伝達
物質は、これらの受容体への作用を通して多くの生理的機能を制御し、それによ
って細胞間に情報を伝達したり、細胞内の生化学プロセスに影響を与えている。
α−アドレナリン受容体に対するノルエピネフリンの活性を変調できる多くの薬
剤がこの４０年間に開発されている。
【０００５】 α−アドレナリン受容体で活性な薬物は、アゴニスト及びアンタゴニストの二
つに大別することができる。アゴニストは、クロニジン及びナファゾリンがその
例であるが、受容体系を内因性神経伝達物質のノルエピネフリン及びエピネフリ
ンと同一の方式で活性化する。アンタゴニストは、フェノキシベンザミン及びプ
ラゾシンがその例であるが、受容体を活性化せず、内因性神経伝達物質の作用を
遮断する。
【０００６】 α1−アドレナリン受容体及びα2−アドレナリン受容体を含む、異なるα−ア
ドレナリン受容体のタイプが長年にわたって発見されてきた。これらの受容体の
タイプは、現在では、１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｈ、１Ｌ、１Ｎ、２Ａ、２Ｂ及び２
Ｃを含むサブタイプにさらに細分類されると考えられている。
【０００７】 神経終末に位置するα2−アドレナリン受容体は、少なくとも一部神経伝達物 質の放出に依存した作用により、交感神経系において活性を低下させ、副交感神
経系、特に迷走神経内での活性を増大させることが知られている。さらに、体の
他の組織にあるα2−アドレナリン受容体は、血小板凝集、脂肪分解及び代謝を 制御している。α2−アドレナリン受容体アンタゴニストは、例えば麻酔状態の リバーシング用（米国特許第５，６３６，２０４号）、緑内障治療用（米国特許
第４，５９０，２０２号）、内因性うつ病、年齢依存性記憶障害、及びアルツハ
イマー病のような認知障害治療用（米国特許第５，４９８，６２３号）、並びに
多数のその他の神経変性障害治療用（米国特許第５，２８１，６０７号）など、
多様な治療用として開示されている。
【０００８】 α1−アドレナリン受容体は、動脈及び静脈の平滑筋の収縮を媒介することが 知られている。α1−アドレナリン受容体アンタゴニストは、高血圧治療用、ま た近年では良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の症状緩和用に、第一線の療法として広
く使用されている。Ｋｅｎｎｙら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇ
ｓ（１９９５）４（１０），ｐｐ９１５−９２３参照。α1−アドレナリン受容 体アンタゴニスト活性を有するフェントラミン及びトラゾドンなど一部の化合物
は、性的不能の治療に使用されているが、勃起機能を促進する機序が完全にわか
っているわけではない。これらの化合物は、少なくとも一部ノルエピネフリンの
作用を遮断することによって機能していると考えられている。ノルエピネフリン
は、遮断されなければ海綿体平滑筋の収縮をもたらすので、陰茎から静脈血を流
出させる。そのために器官は腫脹減退し弛緩する。これらの化合物の多くは、海
綿体内注射によって局所的に送達されるので、持続勃起（持続性有痛性の勃起）
、疼痛、注射部位の感染、及び長期的には組織の線維形成といった合併症を伴う
ことが多い。これらの明白な不快のほか、自発性の喪失が随伴する。
【０００９】 α−アドレナリン受容体も、交感神経活性を中枢作用によって低下させること
により、間接的に海綿体平滑筋の収縮の低下を媒介することができる。このよう
な効果は、トラザドン、及びクロニジンのようなある種の中枢活性α2−受容体 アゴニストに知られている。又はパパベリンの例で示されるような、平滑筋細胞
への直接作用による。
【００１０】 ｃＧＭＰレベルを上昇させる薬剤もよく知られており、いくつかの機序のいず
れかを通じて機能しうる。ｃＧＭＰの分解に主に関与する酵素、例えばｃＧＭＰ
ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）を選択的に阻害する薬剤もその例の
一つである。他のホスホジエステラーゼもｃＧＭＰを加水分解できるので、これ
らの酵素の阻害薬、例えばロリプラム(rolipram)、ザプリナスト(zaprinast)、 及びカフェイン、テオフィリン、テオブロミンのようなキサンチン誘導体などの
化合物は、従ってｃＧＭＰレベルに影響を与えうる。ｃＧＭＰレベルを増加させ
る他の化合物は、異なる機序を通じてｃＧＭＰレベルを増加させることができる
。例えば、可溶性グアニレートシクラーゼ又は膜結合グアニレートシクラーゼを
、心房性ナトリウム利尿ペプチドの場合のように直接的に、又は間接的に活性化
する機序などである。他の化合物は、サイトカインの変調によって細胞のｃＧＭ
Ｐレベルを増加させる作用をする。他の種類のｃＧＭＰ上昇薬にムスカリン様ア
ゴニストがあるが、これは、ｃＧＭＰレベルをホスホジエステラーゼ活性を変え
ずに上昇させることができる。ＰＧＥ1のような一部のプロスタグランジンもｃ ＧＭＰ上昇薬として知られている。Ｋａｎｂａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，
Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．６，１９９１。
【００１１】 サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ
（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）阻害薬は、アンギナ、高血圧及びうっ血性心不全のような
状態を治療する心臓血管薬として広く知られている。近年、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻
害薬が性的不能の治療に有効であることが見出された。しかも重要なことには経
口投与によってである。例えば、ＷＯ９４／２８９０２として公開されているＰ
ＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０参照。このような化合物は、ホスホジエステラーゼ
の阻害を通じて高ｃＧＭＰレベルを達成することにより、治療効果を現している
と考えられている。これによって、海綿体細胞が弛緩及び膨張し、陰茎からの血
液の流出が遮断されるのである。
【００１２】 発明の要約 本発明は、特にヒトにおける性的不能（当該技術分野では“男性勃起障害”と
しても知られており、本明細書中でもそのように称する）の治療法を提供する。
本発明の方法は、そのような治療を要する患者に、有効量の、 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト（本明細書中ではα−アンタゴ
ニストとも呼ぶ）から選ばれる化合物、及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物（本明細書中ではｃＧＭＰ上昇薬と
も呼ぶ） を共投与することを含む。
【００１３】 ここでの開示及び添付の特許請求の範囲の両方において、α−アンタゴニスト
及び／又はｃＧＭＰ上昇薬など、上記（１）又は（２）の範囲内の化合物又は薬
剤についていうときには、常にそのような薬剤の全活性形態、例えばその遊離形
態（例えば遊離酸又は遊離塩基の形態）、及びすべての製薬学的に許容しうる塩
、プロドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、立体異性体（例えば、ジアステレオ
マー及びエナンチオマー）なども含まれることが理解されよう。α−アンタゴニ
スト又はｃＧＭＰ上昇薬の活性代謝産物も、いずれの形態であっても包含される
。
【００１４】 α−アンタゴニストは、α1−又はα2−アドレナリン受容体のいずれかに対し
て選択的であってもよく、又は非選択的で、α1−及びα2の両方でアンタゴニス
ト活性を示しうるものであってもよい。非選択的アゴニストが好ましい。α1− アドレナリン受容体に対して選択的なアンタゴニストがより好ましい。既知のα 1 −アドレナリン受容体のサブタイプに関して、１Ａ、１Ｂ、１Ｄ、１Ｈ、１Ｎ 及び１Ｌでのアンタゴニストは同等に好適である。
【００１５】 ｃＧＭＰ上昇薬に関しては、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が好適である。サイクリ
ックアデノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ
ＰＤＥｓ）よりもｃＧＭＰ ＰＤＥｓに対して選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害
薬、及び／又はｃＧＭＰ ＰＤＥvアイソエンザイムの選択的阻害薬であるｃＧ ＭＰ ＰＤＥ阻害薬が特に好適である。そのような特に好適なｃＧＭＰ ＰＤＥ
阻害薬が、米国特許第５，２５０，５３４号、５，３４６，９０１号、５，２７
２，１４７号、及び、特に米国を指定しＷＯ９４／２８９０２として公開されて
いる国際特許出願に開示されている。これらはいずれも本明細書に引用により包
含される。
【００１６】 本発明で有用なα−アドレナリン受容体アンタゴニストとｃＧＭＰ ＰＤＥ上
昇薬の好適な組合せは“相乗的”である。すなわち、上記に定義の（１）及び（
２）から選ばれた化合物を共投与する治療効果は足し合わせたものより大きいと
いうことである。従って、両方の治療薬を共投与することにより、各薬剤の単独
投与による効果の合計より大きな効果が生ずる。このような相乗作用は、通常組
合せの治療効果が足し合わせたものである場合よりも、各治療薬の投与量が少な
くてすむので好都合である。従って、例えば、一つの成分を最大力価と考えられ
る用量で使用しても適切に応答しない患者に対して、治療が有効となりうる。さ
らに、併用効果が足し合わせたものである場合と比べて少ない量の成分を投与す
ることにより、持続勃起又は注射部位の疼痛といった副作用を、多くの場合最小
限にするか回避することができる。このような相乗作用は以下に開示する試験に
よって示すことができる。
【００１７】 そのような好適な組合せによる相乗作用は、本発明の更なる特徴として提供さ
れる。従って、本発明は、相乗治療効果レベルの性的不能治療を達成する方法を
提供し、当該方法は、そのような治療を要する哺乳動物に、 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる、ある量の第一の
化合物、及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物から選ばれる、ある量の第二の化合
物 を共投与することを含む。ただし、第一の化合物の量だけ及び第二の化合物の量
だけではそれぞれ相乗治療効果レベルの性的不能治療を達成するのに不充分であ
るが、第一及び第二の化合物の量の併用効果は、第一及び第二の化合物の個別の
量で達成可能な性的不能治療の治療効果レベルの合計よりも大きい。
【００１８】 更なる好適な組合せは、薬剤を長期に摂取する必要があるのとは対照的に、“
オンデマンド（必要に応じて）”で摂取できる組合せを含む。そのような好適な
組合せは、性的刺激がなくても勃起を起こすことによって作用する組成物とは対
照的に、性的応答を、患者が性的（例えば視覚的）刺激に対して応答するように
調節する組合せを含む。
【００１９】 更なる好適な組合せは、“速効性”である組合せを含む。すなわち、投与から
性的応答を調節できる点までにかかる時間が約２時間未満、好ましくは約１時間
未満、更に好ましくは約半時間以下、また更に好ましくは１０又は１５分以内で
あることを意味する。
【００２０】 ここでの開示及び添付の特許請求の範囲の中で、例えばα1−アンタゴニスト とｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬の組合せをいうのに使用される“共投与（co-adminis
trate）”とは、個々の成分を各成分の投与経路が同じであれば組成物として一 緒に投与できることを意味する。従って、本発明はさらに、 （１）第一の化合物（前記第一の化合物はα−アドレナリン受容体アンタゴニ
ストから選ばれる）； （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる第二の化合物；及び （３）製薬学的に許容しうる担体 を含む組成物を提供する。 好適な組成物群は相乗的である。このような相乗的組成物は、本発明の更なる特
徴として提供されるが、 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる、ある量の第一の
化合物； （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物から選ばれる、ある量の第二の化合
物；（ただし、第一の化合物の量だけ及び第二の化合物の量だけではそれぞれ相
乗治療効果レベルの性的不能治療を達成するのに不充分であるが、前記量の前記
第一及び第二の化合物を含む組成物の効果は、前記第一及び第二の化合物の個々
の量で達成可能な性的不能治療の治療効果レベルの合計よりも大きい）；及び製
薬学的に許容しうる希釈剤又は担体、を含む。
【００２１】 “共投与”は、（１）及び（２）の各化合物を別々に、ただし同じ治療的処置
プログラム又は投与計画の一部として、投与することも含む。そこで、各化合物
を異なる時間に異なる経路によって別々に投与することが場合によっては推奨さ
れるであろうことも考えられる。従って、二つの化合物を必ずしも本質的に同じ
時間に投与する必要はない。好適な実施態様においては、一つの化合物のピーク
の薬物動態効果が他方のピークの薬物動態効果と一致するように投与時間が決め
られる。別々に投与する場合、（１）及び（２）の化合物の両方とも経口投与形
態で投与されるのも好ましい。
【００２２】 本明細書中で言う“組合せ”とは、（１）から選ばれる化合物と（２）から選
ばれる化合物を、一つの組成物として、又は別個に、例えば異なる投与経路によ
って共投与することである。
【００２３】 本発明は、さらに、特にヒトにおける性的不能の治療法を提供し、該治療法は
、そのような治療を要するヒト男性に、有効量のドキサゾシン、又はその製薬学
的に許容しうる塩を投与することを含む。ドキサゾシンは単独活性化合物として
投与できる。すなわち、α−アンタゴニスト又は他の何らかの活性化合物と、共
投与も可能ではあるが、共投与の必要がない。ドキサゾシンは、一日０．０１〜
５０ｍｇ、好ましくは一日０．５〜１０ｍｇの量を、通常は経口的に、又は本明
細書中に記載の他の投与経路によって、ドキサゾシンとこれもまた本明細書中に
記載の製薬学的に許容しうる担体を含む組成物として、投与できる。このような
組成物は、女性の性機能障害の治療にも使用することができる。これについては
以下にさらに開示の通りである。
【００２４】 本発明の化合物は、ヒトを含む雌の哺乳動物の性機能障害の治療にも有用であ
る。従って、本組成物は、例えば陰核障害に関連した性快感障害を含む女性の性
機能障害の治療に有用である。雄の哺乳動物の場合と同様、相乗的で、必要に応
じて摂取でき、女性の性的応答を調節する組成物が好ましい。女性の性機能障害
治療のための好適な化合物、組成物、及び組合せ（例えば別個に投与する化合物
の）は、男性の勃起障害の治療用として本明細書中に開示されたものと同一であ
る。
【００２５】 女性の性機能障害の治療法は、雄動物における性的不能又は勃起障害の治療法
として本明細書中に示したものと同様である。
【００２６】 本発明は、別々に共投与しうる化合物の組合せを用いた治療による性的不能又
は女性の性機能障害の治療に関する態様を有しているので、本発明は、別個の薬
剤組成物をキット形態に組み合わせることにも関する。該キットは、二つの別個
の薬剤組成物：（１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる化合
物、プラス製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む組成物；及び（２）ｃＧ
ＭＰレベルを上昇させる薬剤から選ばれる化合物、プラス製薬学的に許容しうる
担体又は希釈剤を含む組成物；を含む。（１）及び（２）の量は、別々に共投与
した場合、性的不能の状態又は女性の性機能障害の状態が治療及び／又は矯正さ
れるような量である。該キットは、別個の組成物を入れるための容器、例えば分
割ボトル又は分割ホイルパケットを含む。各コンパートメントには（１）又は（
２）を含む複数の投与形態（例えば錠剤）が含まれる。あるいは、活性成分を含
有する投与形態を分けるのではなく、キットが別個のコンパートメントを含有し
、各コンパートメントに別個の投与形態を含む全用量が含まれてもよい。この型
のキットの一例は、ブリスターパックで、各個別のブリスターに２個（以上）の
錠剤、薬剤組成物（１）を含む１個（以上）の錠剤と薬剤組成物（２）を含む第
二（１個又はそれ以上）の錠剤を含有する。通常、キットには別個の成分の投与
についての使用説明書が含まれる。キットの形態が特に好都合であるのは、別個
の成分を異なる投与形態（例えば経口及び非経口）で投与するのが好ましい場合
、異なる投与間隔で投与する場合、又は処方医師が組合せの各成分の滴定を望む
場合である。従って、本発明の場合、キットは、 （１）第一の投与形態中に、α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ば
れる化合物、プラス製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む、治療上有効量
の組成物； （２）第二の投与形態中に、ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物から選ばれる
化合物、プラス製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む、治療上有効量の組
成物；及び （３）前記第一及び第二の投与形態を含有するための容器 を含む。
【００２７】 上で触れたそのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブ
リスターパックは、包装業界ではよく知られており、錠剤、カプセルなどの薬剤
単位投与形態の包装に汎用されている。ブリスターパックは、一般的に、好まし
くは透明プラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬質材料のシートからな
る。包装過程の最中にプラスチックホイルにくぼみが形成される。このくぼみは
、包装される錠剤又はカプセルの大きさと形状を有する。次に、錠剤又はカプセ
ルをくぼみに置き、比較的硬質材料のシートで、くぼみが形成された方向とは反
対のホイル面でプラスチックホイルに対して密閉する。その結果、錠剤又はカプ
セルは、プラスチックホイルとシートの間のくぼみに密閉される。好ましくは、
シートの強度は、くぼみに手で圧をかけることによってくぼみの位置でシートに
開口部が形成され、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出せるような
強度である。次いで、錠剤又はカプセルは前記開口部から取り出される。
【００２８】 キットには、例えば錠剤又はカプセルの隣りに番号の形態で、記憶を補助する
手段を備えるのが望ましいであろう。この番号が投与計画の日に対応し、この間
そのように決められた錠剤又はカプセルを服用しなければならない。そのような
記憶補助手段の別の例は、カードに印刷された以下のようなカレンダー、例えば
、“第一週目、月曜日、火曜日・・・など・・・第二週目、月曜日、火曜日・・
・”などである。記憶補助の他のバリエーションも容易に明白である。“日用量
”は、所定の日に摂取すべき１個の錠剤又はカプセル又は数個のピル又はカプセ
ルでありうる。また、第一の化合物の日用量は１個の錠剤又はカプセルで構成さ
れるが、第二の化合物の日用量は数個の錠剤又はカプセルで構成されることもあ
り得る。又はその逆でもよい。記憶補助の手段はこれを反映しなければならない
。
【００２９】 他の薬剤成分も、α−アンタゴニスト／ｃＧＭＰ上昇薬の組合せの効果を妨害
したり悪影響を与えない限り、本発明の有用な組合せの一部として場合により含
まれてもよい。
【００３０】 好適な組合せは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬と選択的α2−アンタゴニストであ る。
【００３１】 さらに好適な組合せは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬と非選択的α−アンタゴニス
トである。
【００３２】 また更に好適な組合せは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬と選択的α1−アンタゴニ ストである。
【００３３】 好適な組合せは、さらに、（１）それぞれ、後に行くほど好適な順に、α2− アンタゴニスト、非選択的α−アンタゴニスト、又は選択的α1−アンタゴニス ト；及び（２）ＰＤＥvアイソエンザイムに対して選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻 害薬；を含む。ＰＤＥvアイソエンザイムに対して選択的な化合物は、例えば、 特に米国を指定しＷＯ９４／２８９０２として公開されているＰＣＴ／ＥＰ９４
／０１５８０に開示され特徴付けされている。これは、引用することにより本明
細書に包含される。
【００３４】 好適なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬は、
【００３５】
【化２６】 の構造を有するシルデナフィル及びその製薬学的に許容しうる塩、並びに
【００３６】
【化２７】 の構造を有する化合物及びその製薬学的に許容しうる塩 を含む。二番目の化合物は、例えば米国特許第５，２７２，１４７号及び５，４
２６，１０７号に開示されており、いずれも引用することにより本明細書に取り
込まれる。 本発明で使用するシルデナフィルの好適な製薬学的に許容しうる塩
はクエン酸塩で、係属中の米国特許出願第０８／９４４，５４６号（１９９７年
１０月７日出願）に開示されており、引用することにより本明細書に包含される
。
【００３７】 同じく好適なのは、特に米国を指定しＷＯ９５／１９９７８として公開されて
いるＰＣＴ／ＥＰ９５／００１８３（引用することにより本明細書に包含される
）に開示されている化合物及びその塩並びに溶媒和物である。前記化合物は、
【００３８】
【化２８】 の構造を有し、 式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
に結合している置換されていてもよい二環式環
【００３９】
【化２９】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
−員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す。
【００４０】 式Ｉａを有する化合物の好適なサブセット（これもＷＯ９５／１９９７８に開
示）は、式：
【００４１】
【化３０】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
に結合している置換されていてもよい二環式環
【００４２】
【化３１】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
−員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の化合物及びその塩並びに溶媒和物
を含む。
【００４３】 式（Ｉ）に入る特定の化合物は： （６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，
１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンである。
【００４４】 好適なα−アンタゴニストは、ドキサゾシン(doxazosin)、テラゾシン(terazo
sin)、アバノキル(abanoquil)、及びプラゾシン(prazosin)、並びにそれらの製 薬学的に許容しうる塩（特にメシル酸ドキサゾシン、塩酸テラゾシン、及び塩酸
プラゾシン）を含み、これらはα1−アドレナリン受容体に対して選択的である 。好適な特定の組合せは、これらのいずれかをシルデナフィル又はその製薬学的
に許容しうる塩、特にクエン酸塩と組み合わせたものである。最も好適なのはク
エン酸シルデナフィルをメシル酸ドキサゾシン又はメシル酸アバノキルと組み合
わせたものである。
【００４５】 追加のα−アンタゴニストの例は、アルフゾシン(alfuzosin)、インドラミン(
indoramin)、ナフトピジル(naftopidil)、フェントラミン(phentolamine)、タム
スロシン(tamsulosin)、トラゾドン(trazodone)、ダピプラゾール(dapiprazole)
、フェノキシベンザミン、イダゾキサン(idazoxan)、エファロキサン(efaroxan)
、及びヨヒンビン(yohimbine)、並びにそれらの製薬学的に許容しうる塩などで ある。インドジャボクのアルカロイドも有用である。このうち、フェノキシベン
ザミン、フェントラミン、トラゾドン、及びダピプラゾールは非選択的であると
報告されている。インドジャボクのアルカロイド、イダゾキサン、エファロキサ
ン及びヨヒンビンはα2−受容体に対して選択的であると報告されている。上記 の他の特定化合物はα1−受容体に対して選択的であると報告されている。
【００４６】 α1に対して特異的であると報告されている更なるα−アンタゴニストは、
【００４７】
【化３２】 の構造を有するＲｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９；
【００４８】
【化３３】 の構造を有するＳＮＡＰ １０６９；
【００４９】
【化３４】 の構造を有するＳＮＡＰ ５０８９；
【００５０】
【化３５】 の構造を有するＲＳ １７０５３；及び
【００５１】
【化３６】 の構造を有するＳＬ８９．０５９１； などである。
【００５２】 本発明で有用なα−アンタゴニストとｃＧＭＰ上昇薬の特定の組合せは、任意
のアドレナリン受容体アンタゴニストとシルデナフィルとの組合せを含む。シル
デナフィル、特にクエン酸シルデナフィルと、前述のいずれかを含むα1−選択 的アンタゴニストとの組合せが好適である。
【００５３】 詳細な説明 本発明においてｃＧＭＰ上昇薬として有用なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬は、当該
技術分野で既知のもの、あるいは今後発見及び／又は開発されるものの中から広
く選ばれてよい。適切なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬は、以下の米国特許のいずれか
に開示のものを含み、これらはいずれも引用することにより本明細書に取り込ま
れる。
【００５４】 米国特許第４，６６６，９０８号に開示の５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン； 米国特許第４，６３４，７０６号、４，７８３，５３２号、５，４９８，８１
９号、５，５３２，３６９号、５，５５６，９７５号、及び５，６１６，６００
号に開示のグリセオリック酸(griseolic acid)誘導体類； 米国特許第４，８８５，３０１号に開示の２−フェニルプリノン誘導体； 米国特許第５，２５４，５７１号に開示のフェニルピリドン誘導体； 米国特許第５，０４７，４０４号に開示の縮合ピリミジン誘導体； 米国特許第５，０７５，３１０号に開示の縮合ピリミジン誘導体； 米国特許第５，１６２，３１６号に開示のピリミドピリミジン誘導体； 米国特許第５，０７３，５５９号に開示のプリン化合物； 米国特許第５，１４７，８７５号に開示のキナゾリン誘導体； 米国特許第５，１１８，６８６号に開示のフェニルピリミドン誘導体； 米国特許第５，０５５，４６５号及び５，１６６，３４４号に開示のイミダゾ
キノキサリノン誘導体又はそのアザ類似体； 米国特許第５，２９０，９３３号に開示のフェニルピリミドン誘導体； 米国特許第５，４３６，２３３号又は５，４３９，８９５号に開示の４−アミ
ノキナゾリン誘導体； 米国特許第５，４０５，８４７号に開示の４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピ
ロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体； 米国特許第５，３９３，７５５号に開示のポリサイクリックグアニン誘導体； 米国特許第５，５７６，３２２号に開示の含窒素ヘテロサイクリック化合物； 米国特許第４，０６０，６１５号に開示のキナゾリン誘導体；及び 米国特許第５，２９４，６１２号に開示の６−ヘテロサイクリルピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【００５５】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬に関するその他の開示は以下のものを含む。これらは
いずれも引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００５６】 欧州特許出願（ＥＰＡ）公開番号０４２８２６８； 欧州特許第０４４２２０４号； 国際特許出願公開番号ＷＯ９４／１９３５１； 特願平５−２２２０００ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５ １ ，（１９９４），１；及び 国際特許出願公開番号ＷＯ９４／２２８５５。
【００５７】 α−アンタゴニスト及びその塩は、上で特定したもののほか、特許文献に広く
開示されている。例えば、米国特許第４，１８８，３９０号、４，０２６，８９
４号、３，５１１，８３６号、４，３１５，００７号、３，５２７，７６１号、
３，９９７，６６６号、２，５０３，０５９号、４，７０３，０６３号、３，３
８１，００９号、４，２５２，７２１号及び２，５９９，０００号である。これ
らはいずれも引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００５８】 化合物のα−アンタゴニスト性、引いては本発明での使用に対するその適切性
は、インビトロのいくつかの従来アッセイを用いて測定できる。適切なアッセイ
は、米国特許第５，５９９，８１０号に開示のものを含み、これは、ウサギの大
動脈を用いてα1−アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を測定し、モルモッ トの左心房を用いてα2を測定している。米国特許第５，３４０，８１４号では ラットの脳皮質膜を用いてα1及びα2−アンタゴニスト両方の活性を測定してい
る。これらの特許はいずれも引用することにより本明細書に包含される。
【００５９】 化合物のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害も当該技術分野で公知の標準アッセイによって
測定できる。例えば米国特許第５，２５０，５３４号に開示のもので、これも引
用することにより本明細書に取り込まれる。ｃＡＭＰ ＰＤＥより、ｃＧＭＰ
ＰＤＥの選択的阻害薬である化合物が好適であり、そのような化合物の判定につ
いても米国特許第５，２５０，５３４号に記載されている。特に好適なのは、Ｐ
ＤＥvアイソエンザイムを選択的に阻害する化合物で、これは前述の、ＷＯ９４ ／２８９０２として公開されているＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８０に開示されて
いる。
【００６０】 上で開示の通り、本発明において有用な組合せの個々の化合物は、各々固有の
習慣的及び公知の経路によって、一般的に別々に投与されることになる。場合に
よっては投与経路が異なることもあり得る。好適な実施態様においては、一般的
に、α−アンタゴニストとｃＧＭＰ上昇薬の両方が一致して、又はほぼ一致して
最大の薬物動態効果に到達するように、投与時間が決定されることになろう。投
与経路は、例えば経口、海綿体内もしくは尿道内局所注射による非経口、又はゲ
ルもしくは他の類似の製剤にした活性成分を陰茎に局所塗布することによる経皮
など、当該技術分野で公知のいずれかであり得る。各成分は、当該技術分野で公
知の通り、通常製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と共に、例えば、経口投与
には、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、エリキシル、溶液、又は懸濁液と
して、非経口投与には適切な注射ビヒクルに入れて、又は局所塗布には、ローシ
ョン、軟膏又はクリームとして、製剤できる。好適な実施態様において、ｃＧＭ
Ｐ上昇薬とα−アンタゴニストは、それぞれ一緒又は別々に経口的に共投与され
る。
【００６１】 投与される各成分の正確な用量は、当然ながら、処方された特定の成分、治療
を受ける患者、性的不能又は女性の性機能障害の重症度、投与の様式、及び処方
医師の判断によって異なるであろう。従って、患者ごとの変動のために、以下に
示した用量はガイドラインであって、医師は、男性又は女性患者に適切だと考え
る治療を達成するために、化合物の用量を調整できる。所望の治療程度を考慮す
るに当たり、医師は、患者の年齢及び他の疾患又は状態（例えば、心臓血管疾患
）の存在といった多様な要因を調和させる必要がある。一般的に、ｃＧＭＰ上昇
薬は、一日０．５〜２００ｍｇ、好ましくは一日１０〜１２５ｍｇ、更に好まし
くは一日２５〜１００ｍｇの範囲で投与されるであろう。α−アンタゴニストは
、一般的に、一日０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは一日０．５〜１０ｍｇの量を
投与されるであろう。ｃＧＭＰ ＰＤＥ上昇薬がプロスタグランジンの場合、一
般的に１ｎｇ〜１００μｇの量を注射によって海綿体内に、又は一日１００μｇ
〜２ｍｇの量を尿道内に投与される。一般的に、注射量は通常１ｍｌを超えない
体積である。担体又は希釈剤は、通常無菌の生理的食塩水又は別の生理的に許容
しうる塩溶液である。プロスタグランジンの経口投与も実現可能である。Ｊａｐ
ａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，８３（１０）：１６５５
−１６６１，（１９９２）。
【００６２】 前に開示したように、ｃＧＭＰ ＰＤＥ上昇薬とα−アドレナリン受容体アン
タゴニストの組合せは組成物としても投与できる。従って、本発明の化合物は、
通常製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤も一緒に、任意の従来の経口、非経口
、直腸又は経皮投与形態で一緒に投与できる。
【００６３】 経口投与用に、薬剤組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤な
どの形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸
カルシウムのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくはジャ
ガイモ又はタピオカデンプンのような各種の崩壊剤及びある種の複合ケイ酸塩、
ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使
用される。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタル
クのような潤滑剤も錠剤化の目的に非常に有用であることが多い。類似の型の固
体組成物も軟質及び硬質ゼラチンカプセルに充填する充填剤として使用される。
これに関する好適な材料には、乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールも含
まれる。経口投与用に、水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、本発
明の化合物は、各種の甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並び
に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組合
せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【００６４】 非経口投与用に、ゴマ油又はピーナツ油中の溶液、又は水性プロピレングリコ
ール中の溶液、並びに対応する水溶性塩の無菌水溶液を使用することができる。
このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝され、液体希釈剤は充分な食塩液
又はブドウ糖を用いてまず等張にされ得る。このような水溶液は、静脈内、筋肉
内、皮下及び腹腔内注射用に特に適切である。これに関して、用いられる無菌の
水性媒体は、当業者に周知の標準技術によって容易に得ることができる。
【００６５】 経皮（例えば局所）投与用には、希釈した無菌の水溶液又は部分水溶液（通常
約０．1％〜５％の濃度）を調製する。別の場合、上記の非経口用溶液と同様に 調製する。
【００６６】 ある量の活性成分を用いて多様な薬剤組成物を製造する方法は知られている。
あるいは、本開示を参考にすれば当業者には明らかであろう。薬剤組成物の製造
法例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ ｃｉｅｎｃｅｓ ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ
ｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）参照。
【００６７】 α−アンタゴニストとｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬のようなｃＧＭＰ上昇薬の組合
せは、インビボでビーグル犬又はサルのモデルのいずれかで試験できる。以下の
記述はサルについてのものであるが、当業者であれば試験はビーグル犬にも同等
に適用され、適合させ得ることは容易にわかるであろう。
【００６８】 成熟した雄の成長サル、通常Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ ａｅｔｈｉｏｐｓ
（ミドリザル）又はＭａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ（カニクイザル）の
いずれかを使用する（体重４〜８ｋｇ）。動物をジアゼパム（２．５ｍｇ）、塩
化ケタミン（２０μｇ／ｋｇ筋肉内、適当に追加）で麻酔し、食塩液に溶解した
適当な化合物を海綿体内に投与する（０．３ｍｌ）。動物を仰臥位にして陰茎を
伸ばし、止血帯が注射後３分間所定位置に保たれるように根底の周囲にゴムバン
ドを巻く。２７Ｇ針を用いて海綿体の一つに溶液を注射し、５、１０、２５、３
０、６０、及び１８０分後の陰茎の腫脹性（体積の増加）と硬度を、視覚的及び
動悸によって見積もる。注射溶液を用いて閾値効果を測定するために、一連の動
物を使用して試験化合物（一つ又は複数）の適当な用量範囲をカバーする。閾値
効果を試験化合物（一つ又は複数）について測定する。
【００６９】 α−アンタゴニストとｃＧＭＰ上昇薬の組合せは、動物モデルだけでなくヒト
でも臨床的（通常経口的）に試験できる。各成分を異なる時間に男性患者の集団
に単独投与する。各成分は、硬度及び腫脹性に関するレジスキャン臨床評価（Ｒ
ｉｇｉｓｃａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）パラメータ（Ｋａ
ｎｅｋｏら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３６，１０２６−１０２９（１９８６）；及びＯ
ｇｒｉｃら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５４，１３５６−１３５９（１９９５）参照）
による測定で、殆どないし全く応答しない、通常５０％未満の応答を生ずる量を
投与される。患者及びパートナーの満足度を評価する勃起機能の国際指数（Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎ，ＩＩＥＦ）質問票も合わせて用いる。各成分を単独で投与するということ
は、一つの成分を投与し、第一の成分のウオッシュアウトに要する適当な時間を
経てから、後で第二の成分を投与することを意味する。単独投与された各成分の
ウオッシュアウト期間後、両方の成分が薬物動態的に協同するような方式、好ま
しくはそれぞれの成分によるピークの薬物動態効果が一致するような方式で、成
分を共投与する。共投与は、前述のレジスキャンパラメータに従って、またＩＩ
ＥＦ質問票によって評価する。これによって、共投与の効果を各成分の単独投与
と比較するための基礎が得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年８月３日（２０００．８．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項２記載の
組成物。
【化２】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
に結合している置換されていてもよい二環式環
【化３】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
−員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物又はその
製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項２記載の組成物。
【化４】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し；そして Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
に結合している置換されていてもよい二環式環
【化５】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
−員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の構造を有する化合物又はその製薬
学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項２記載の組成物。
【化６】 の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項３２記載
のキット。
【化７】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
に結合している置換されていてもよい二環式環
【化８】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
−員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物又はその
製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項３２記載のキット。
【化９】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し；そして Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
に結合している置換されていてもよい二環式環
【化１０】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
−員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の構造を有する化合物又はその製薬
学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である、請求項３２記載のキット。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/496 31/496 31/497 31/497 31/4985 31/4985 31/506 31/506 31/517 31/517 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/557 31/557 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 487/04 １４３ 487/04 １４３ １４７ １４７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB08 CC08 EE04 FF02 FF05 GG03 HH04 4C065 AA03 AA18 BB04 CC06 DD03 EE03 HH02 JJ01 KK02 LL04 PP03 PP07 PP12 4C084 AA20 MA52 NA05 NA14 ZA261 ZA812 ZC021 ZC121 ZC201 ZC421 ZC752 4C086 AA01 AA02 BC13 BC21 BC39 BC42 BC46 BC48 BC50 CB05 CB09 CB22 DA01 GA07 GA13 MA01 MA02 MA04 MA52 NA05 NA14 ZA26 ZA81 ZC02 ZC12 ZC20 ZC42 ZC75

Claims (126)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 性的不能の治療方法であって、そのような治療を要する患者
    に、有効量の （１）α−アドレナリン作動性アンタゴニストから選ばれる化合物、及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物 を共投与することを含む、前記治療方法。
  2. 【請求項２】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がｃＧＭＰ ＰＤＥ
    阻害薬である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がプロスタグランジ
    ンである、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がｃＧＭＰ ＰＤＥvアイソエ ンザイムに対して選択的である、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がシルデナフィル又はその製薬
    学的に許容しうる塩である、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記塩がクエン酸塩である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１】 の構造を有する、請求項２記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化２】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化３】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
    ４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物又はその
    塩もしくは溶媒和物である、請求項２記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化４】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化５】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして場合により酸素、硫黄及び窒素から選ば
    れる１又は２個のヘテロ原子を含む｝を表す］の構造を有する化合物又はその塩
    もしくは溶媒和物である、請求項２記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが非選択性で
    ある、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが選択的α1 −アンタゴニストである、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナ
    フトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、フ
    ェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれらの
    製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン及びそれらの製薬学的に許容しうる
    塩から選ばれる、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、アバノキル又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩である、請求項１
    ３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、メシル酸
    ドキサゾシン又はメシル酸アバノキルである、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記第一の化合物がドキサゾシン、アバノキル、又はその
    いずれかの製薬学的に許容しうる塩であり、前記第二の化合物がシルデナフィル
    又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記第一の化合物がメシル酸ドキサゾシンであり、前記第
    二の化合物がクエン酸シルデナフィルである、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記第一の化合物がメシル酸アバノキルであり、前記第二
    の化合物がクエン酸シルデナフィルである、請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 （ａ）ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬及び選択的α2−アドレナ リン作動性アンタゴニスト； （ｂ）ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬及び非選択的α−アドレナリン作動性アンタゴニ
    スト；又は （ｃ）ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬及び選択的α1−アドレナリン作動性アンタゴニ スト を共投与することを含む、請求項１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がＰＤＥvアイソエンザイム に対して選択的である、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がシルデナフィル又はその製
    薬学的に許容しうる塩である、請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記塩がクエン酸塩である、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナ
    フトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、フ
    ェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれらの
    製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項１９記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記方法が、（１）ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキ
    ル、プラゾシン、及びそれらの製薬学的に許容しうる塩から選ばれるα−アドレ
    ナリン作動性アンタゴニスト；及び（２）シルデナフィル又はその製薬学的に許
    容しうる塩を共投与することを含む、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、アバノキル、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩である、請求項
    ２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記アンタゴニストがメシル酸ドキサゾシン又はメシル酸
    アバノキルである、請求項２５に請求の方法。
  27. 【請求項２７】 前記シルデナフィルの塩がクエン酸塩である、請求項２４
    記載の方法。
  28. 【請求項２８】 （１）及び（２）をそれぞれ経口的に投与する、請求項１
    記載の方法。
  29. 【請求項２９】 （１）及び（２）を一つの組成物中に入れて一緒に投与す
    る、請求項１記載の方法。
  30. 【請求項３０】 （１）及び（２）を別々に投与する、請求項１記載の方法
    。
  31. 【請求項３１】 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれ
    る第一の化合物； （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる第二の化合物；及び （３）製薬学的に許容しうる担体 を含む組成物。
  32. 【請求項３２】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がｃＧＭＰ ＰＤ
    Ｅ阻害薬である、請求項３１記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がプロスタグラン
    ジンである、請求項３１記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がｃＧＭＰ ＰＤＥvアイソ エンザイムに対して選択的である、請求項３２記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がシルデナフィル又はその製
    薬学的に許容しうる塩である、請求項３２記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 前記塩がクエン酸塩である、請求項３５記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化６】 の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項３２記載
    の組成物。
  38. 【請求項３８】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化７】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化８】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
    ４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物又はその
    塩もしくは溶媒和物である、請求項３２記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化９】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し；そして Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化１０】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の構造を有する化合物又はその塩も
    しくは溶媒和物である、請求項３２記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記第一の化合物が非選択性のα−アドレナリン作動性ア
    ンタゴニストである、請求項３１記載の組成物。
  41. 【請求項４１】 前記第一の化合物が、選択的α1−アドレナリン作動性ア ンタゴニストであるα−アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項３１
    記載の組成物。
  42. 【請求項４２】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナ
    フトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、フ
    ェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれらの
    製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項３１記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン及びそれらの製薬学的に許容しうる
    塩から選ばれる、請求項４２記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、アバノキル又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩である、請求項４
    ３記載の組成物。
  45. 【請求項４５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、メシル酸
    ドキサゾシン又はメシル酸アバノキルである、請求項４４記載の組成物。
  46. 【請求項４６】 前記第一の化合物がドキサゾシン、アバノキル、又はその
    いずれかの製薬学的に許容しうる塩であり、前記第二の化合物がシルデナフィル
    又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項３１記載の組成物。
  47. 【請求項４７】 前記第一の化合物がメシル酸ドキサゾシンであり、前記第
    二の化合物がクエン酸シルデナフィルである、請求項４６記載の組成物。
  48. 【請求項４８】 前記第一の化合物がメシル酸アバノキルであり、前記第二
    の化合物がクエン酸シルデナフィルである、請求項４６記載の組成物。
  49. 【請求項４９】 （１）及び（２）が、以下： （ａ）（１）が選択的α2−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２ ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である； （ｂ）（１）が非選択的α−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２
    ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である；及び （ｃ）（１）が選択的α1−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２ ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である； から選ばれる、請求項３１記載の組成物。
  50. 【請求項５０】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がＰＤＥvアイソエンザイム に対して選択的である、請求項４９記載の組成物。
  51. 【請求項５１】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナ
    フトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、フ
    ェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれらの
    製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項４９記載の組成物。
  52. 【請求項５２】 （１）ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシ
    ン、及びそれらの製薬学的に許容しうる塩から選ばれるα−アドレナリン作動性
    アンタゴニスト；及び（２）シルデナフィル又はその製薬学的に許容しうる塩を
    含む、請求項４９記載の組成物。
  53. 【請求項５３】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）が、ア
    バノキル、ドキサゾシン、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩であり、
    （２）がクエン酸シルデナフィルである、請求項５２記載の組成物。
  54. 【請求項５４】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）がメシ
    ル酸ドキサゾシンである、請求項５３記載の組成物。
  55. 【請求項５５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）がメシ
    ル酸アバノキルである、請求項５３記載の組成物。
  56. 【請求項５６】 経口的に投与される、請求項３１記載の組成物。
  57. 【請求項５７】 相乗治療効果レベルの性的不能の治療を達成するための方
    法であって、そのような治療を要する哺乳動物に、 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる、ある量の第一の
    化合物；及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物から選ばれる、ある量の第二の化合
    物； を共投与することを含み、その量の第一の化合物だけ及びその量の第二の化合物
    だけでは相乗治療効果レベルの性的不能の治療を達成するには不充分であるが、
    その量の第一の化合物及びその量の第二の化合物の併用効果が、その個別量の第
    一の化合物化合物で達成可能な性的不能の治療の治療効果レベル及びその個別量
    の第二の化合物で達成可能な性的不能の治療の治療効果レベルの合計よりも大き
    い方法。
  58. 【請求項５８】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がｃＧＭＰ ＰＤ
    Ｅ阻害薬である、請求項５７記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がプロスタグラン
    ジンである、請求項５７記載の方法。
  60. 【請求項６０】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がｃＧＭＰ ＰＤＥvアイソ エンザイムに対して選択的である、請求項５８記載の方法。
  61. 【請求項６１】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がシルデナフィル又はその製
    薬学的に許容しうる塩である、請求項５８記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記塩がクエン酸塩である、請求項６１記載の方法。
  63. 【請求項６３】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１１】 の構造を有するか又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項５８記載の方
    法。
  64. 【請求項６４】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１２】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化１３】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
    ４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物及びその
    塩並びに溶媒和物である、請求項５８記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１４】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し；そして Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化１５】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の構造を有する化合物及びその塩並
    びに溶媒和物である、請求項５８記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記第一の化合物が非選択性のα−アドレナリン作動性ア
    ンタゴニストである、請求項５７記載の方法。
  67. 【請求項６７】 前記第一の化合物が、選択的α1−アドレナリン作動性ア ンタゴニストであるα−アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項５７
    記載の方法。
  68. 【請求項６８】 前記第一の化合物が、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノ
    キル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、フェントラミ
    ン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダ
    ゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩か
    ら選ばれるα−アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項５７記載の方
    法。
  69. 【請求項６９】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン及びそれらの製薬学的に許容しうる
    塩から選ばれる、請求項６８記載の方法。
  70. 【請求項７０】 （１）ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシ
    ン、及びそれらの製薬学的に許容しうる塩から選ばれるα−アドレナリン作動性
    アンタゴニスト；及び（２）シルデナフィル又はその製薬学的に許容しうる塩を
    含む、請求項６９記載の方法。
  71. 【請求項７１】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）が、ア
    バノキル、ドキサゾシン、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩であり、
    （２）がクエン酸シルデナフィルである、請求項７０記載の方法。
  72. 【請求項７２】 （１）がメシル酸ドキサゾシンである、請求項７１記載の
    方法。
  73. 【請求項７３】 （１）がメシル酸アバノキルである、請求項７１記載の組
    成物。
  74. 【請求項７４】 （１）及び（２）が、以下の （ａ）（１）が選択的α2−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２ ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である； （ｂ）（１）が非選択的α−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２
    ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である；及び （ｃ）（１）が選択的α1−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２ ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である； から選ばれる、請求項５７記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がＰＤＥvアイソエンザイム に対して選択的である、請求項７４記載の方法。
  76. 【請求項７６】 前記組合せが、（１）ドキサゾシン、テラゾシン、アバノ
    キル、プラゾシン、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩から選ばれるα1−ア ドレナリン作動性アンタゴニスト；及び（２）シルデナフィル又はその製薬学的
    に許容しうる塩である、請求項７４記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記α1−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサ ゾシン、アバノキル、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩である、請求
    項７６記載の方法。
  78. 【請求項７８】 （１）及び（２）をそれぞれ経口的に投与する、請求項５
    ７記載の方法。
  79. 【請求項７９】 （１）及び（２）を一つの組成物中に入れて一緒に投与す
    る、請求項５７記載の方法。
  80. 【請求項８０】 （１）及び（２）を別々に投与する、請求項５７記載の方
    法。
  81. 【請求項８１】 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれ
    る、ある量の第一の化合物；及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物から選ばれる、ある量の第二の化合
    物｛ここで、その量の第一の化合物だけ及びその量の第二の化合物だけでは相乗
    治療効果レベルの性的不能の治療を達成するにはそれぞれ不充分であるが、前記
    量の前記第一の化合物及び前記量の前記第二の化合物を含む組成物の効果は、そ
    の個別量の前記第一の化合物で達成可能な性的不能の治療の治療効果レベル及び
    その個別量の第二の化合物で達成可能な性的不能の治療の治療効果レベルの合計
    よりも大きい｝；及び製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体を含む組成物。
  82. 【請求項８２】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がｃＧＭＰ ＰＤ
    Ｅ阻害薬である、請求項８１記載の組成物。
  83. 【請求項８３】 前記ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物がプロスタグラン
    ジンである、請求項８１記載の組成物。
  84. 【請求項８４】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がｃＧＭＰ ＰＤＥvアイソ エンザイムに対して選択的である、請求項８２記載の組成物。
  85. 【請求項８５】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がシルデナフィル又はその製
    薬学的に許容しうる塩である、請求項８４記載の組成物。
  86. 【請求項８６】 前記塩がクエン酸塩である、請求項８５記載の組成物。
  87. 【請求項８７】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１６】 の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項８２記載
    の組成物。
  88. 【請求項８８】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１７】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化１８】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
    ４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物又はその
    塩若しくは溶媒和物である、請求項８２記載の方法。
  89. 【請求項８９】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化１９】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し；そして Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化２０】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の構造を有する化合物又はその塩若
    しくは溶媒和物である、請求項８２記載の方法。
  90. 【請求項９０】 前記第一の化合物が非選択性のα−アドレナリン作動性ア
    ンタゴニストである、請求項８１記載の組成物。
  91. 【請求項９１】 前記第一の化合物が、選択的α1−アドレナリン作動性ア ンタゴニストであるα−アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項８１
    記載の組成物。
  92. 【請求項９２】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナ
    フトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、フ
    ェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれらの
    製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項８１記載の組成物。
  93. 【請求項９３】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン及びそれらの製薬学的に許容しうる
    塩から選ばれる、請求項９２記載の組成物。
  94. 【請求項９４】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサゾ
    シン、アバノキル又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩である、請求項９
    ３記載の組成物。
  95. 【請求項９５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、メシル酸
    ドキサゾシン又はメシル酸アバノキルである、請求項９４記載の組成物。
  96. 【請求項９６】 前記第一の化合物がドキサゾシン、アバノキル、又はその
    いずれかの製薬学的に許容しうる塩であり、前記第二の化合物がシルデナフィル
    又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項８１記載の組成物。
  97. 【請求項９７】 前記第一の化合物がメシル酸ドキサゾシンであり、前記第
    二の化合物がクエン酸シルデナフィルである、請求項９６記載の組成物。
  98. 【請求項９８】 前記第一の化合物がメシル酸アバノキルであり、前記第二
    の化合物がクエン酸シルデナフィルである、請求項９６記載の組成物。
  99. 【請求項９９】 （１）及び（２）が、以下： （ａ）（１）が選択的α2−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２ ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である； （ｂ）（１）が非選択的α−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２
    ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である；及び （ｃ）（１）が選択的α1−アドレナリン作動性アンタゴニストであり、（２ ）がｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬である； から選ばれる、請求項８１記載の組成物。
  100. 【請求項１００】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がＰＤＥvアイソエンザイ ムに対して選択的である、請求項９９記載の組成物。
  101. 【請求項１０１】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサ
    ゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、
    ナフトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、
    フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれら
    の製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項９９記載の組成物。
  102. 【請求項１０２】 （１）ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾ
    シン、及びそれらの製薬学的に許容しうる塩から選ばれるα−アドレナリン作動
    性アンタゴニスト；及び（２）シルデナフィル又はその製薬学的に許容しうる塩
    を含む、請求項９９記載の組成物。
  103. 【請求項１０３】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）が、
    アバノキル、ドキサゾシン、又はそのいずれかの製薬学的に許容しうる塩であり
    、（２）がクエン酸シルデナフィルである、請求項１０２記載の組成物。
  104. 【請求項１０４】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）がメ
    シル酸ドキサゾシンである、請求項１０３記載の組成物。
  105. 【請求項１０５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニスト（１）がメ
    シル酸アバノキルである、請求項１０３記載の組成物。
  106. 【請求項１０６】 経口的に投与される、請求項８１記載の組成物。
  107. 【請求項１０７】 （１）第一の投与形態中の、製薬学的に許容しうる担体
    又は希釈剤を加えた、α−アドレナリン作動性アンタゴニストから選ばれる化合
    物を含む治療上有効量の第一の組成物； （２）第二の投与形態中の、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を加えた、
    ｃＧＭＰレベルを上昇させる薬剤から選ばれる化合物を含む治療上有効量の第二
    の組成物；及び （３）前記第一の投与形態及び第二の投与形態を包含するための包含手段 を含むキット。
  108. 【請求項１０８】 第二の組成物が、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬であるｃＧＭ
    Ｐ上昇薬を含む、請求項１０７記載のキット。
  109. 【請求項１０９】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がｃＧＭＰ ＰＤＥvアイ ソエンザイムに対して選択的である、請求項１０８記載のキット。
  110. 【請求項１１０】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬がシルデナフィル又はその
    製薬学的に許容しうる塩である、請求項１０９記載のキット。
  111. 【請求項１１１】 前記塩がクエン酸塩である、請求項１１０記載のキット
    。
  112. 【請求項１１２】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化２１】 の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１０８記
    載のキット。
  113. 【請求項１１３】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化２２】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリー ルＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し； Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化２３】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表し；そして Ｒ3は、水素又はＣ1-3アルキルを表すか、又はＲ1とＲ3は一緒になって３−又は
    ４−員のアルキルもしくはアルケニル鎖を表す］の構造を有する化合物又はその
    塩もしくは溶媒和物である、請求項１０８記載の方法。
  114. 【請求項１１４】 前記ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬が、 【化２４】 ［式中、Ｒ0は、水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルを表し； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル又はヘテロアリールＣ1 -3 アルキルを表し；そして Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選ばれる置換されてい てもよい単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の一つを通じて残りの分子
    に結合している置換されていてもよい二環式環 【化２５】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和又は部分もしくは完全不飽和であってよい５−又は６
    −員環であり、炭素原子を含み、そして酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１又は
    ２個のヘテロ原子を含んでもよい｝を表す］の構造を有する化合物又はその塩も
    しくは溶媒和物である、請求項１０８記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが非選択性
    である、請求項１０７記載のキット。
  116. 【請求項１１６】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが選択的α 1 −アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項１０７記載のキット。
  117. 【請求項１１７】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサ
    ゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン、アルフゾシン、インドラミン、
    ナフトピジル、フェントラミン、タムスロシン、トラゾドン、ダピプラゾール、
    フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン及びそれら
    の製薬学的に許容しうる塩から選ばれる、請求項１０７定義のキット。
  118. 【請求項１１８】 前記α−アドレナリン作動性アンタゴニストが、ドキサ
    ゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラゾシン及びそれらの製薬学的に許容しう
    る塩から選ばれる、請求項１１７記載のキット。
  119. 【請求項１１９】 （１）がドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、プラ
    ゾシン及びそれらの製薬学的に許容しうる塩から選ばれるα1−アドレナリン作 動性アンタゴニストであり、（２）がシルデナフィル又はその製薬学的に許容し
    うる塩である、請求項１０７記載のキット。
  120. 【請求項１２０】 前記α1−アドレナリン作動性アンタゴニストがドキサ ゾシン又はその製薬学的に許容しうる塩である、請求項１１９記載のキット。
  121. 【請求項１２１】 前記シルデナフィル塩がクエン酸塩である、請求項１１
    ９記載のキット。
  122. 【請求項１２２】 （１）及び（２）が経口的にそれぞれ投与される、請求
    項１０７記載のキット。
  123. 【請求項１２３】 男性の勃起障害又は女性の性機能障害の治療に適応され
    る、請求項１０７記載のキット。
  124. 【請求項１２４】 女性の性機能障害の治療法であって、そのような治療を
    要する患者に、有効量の： （１）α−アドレナリン作動性アンタゴニストから選ばれる化合物；及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物 を共投与することを含む、前記治療法。
  125. 【請求項１２５】 相乗治療効果レベルの女性性機能障害治療を達成するた
    めの方法であって、そのような治療を要する哺乳動物に、 （１）α−アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる、ある量の第一の
    化合物；及び （２）ｃＧＭＰレベルを上昇させる化合物から選ばれる、ある量の第二の化合
    物； を共投与することを含み、その量の第一の化合物だけ及びその量の第二の化合物
    だけでは相乗治療効果レベルの女性性機能障害の治療を達成するのに不充分であ
    るが、その量の第一及びその量の第二の化合物の併用効果が、その個別量の第一
    の化合物で達成可能な女性性機能障害治療の治療効果レベル及びその個別量の第
    二の化合物の達成可能な女性性機能障害治療の治療効果レベルの合計よりも大き
    い、前記方法。
  126. 【請求項１２６】 男性の勃起障害及び／又は女性の性機能障害の治療法で
    あって、そのような治療を要する哺乳動物に、有効量のドキサゾシン又はその製
    薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、前記治療法。
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