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JP2002507960A - Improved formulation for steroid compound administration - Google Patents

Improved formulation for steroid compound administration

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JP2002507960A
JP2002507960A JP51903597A JP51903597A JP2002507960A JP 2002507960 A JP2002507960 A JP 2002507960A JP 51903597 A JP51903597 A JP 51903597A JP 51903597 A JP51903597 A JP 51903597A JP 2002507960 A JP2002507960 A JP 2002507960A
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JP
Japan
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cyclodextrin
composition
steroid
dhea
steroids
Prior art date
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Pending
Application number
JP51903597A
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Japanese (ja)
Inventor
ジョセフ ルービンフェルド
ジュリアス エー． ビダ
エイチ．レオン ブラッドロー
エリオット エル． ファインマン
Original Assignee
スーパーゲン インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by スーパーゲン インク． filed Critical スーパーゲン インク．
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Abstract

(57)【要約】 αエチオコラノロン(α etiocholanolone)、βエチオコラノロン(β etiocholanolone)、およびエチオコランジオン(etiocholandione)を含む５βステロイドの投与のために改良されたシクロデキストリン製剤を提供する。さらに、少なくとも１つの５βステロイドおよびDHEAを含むシクロデキストリン製剤についても提供する。この製剤は、非経口投与、特に静脈内投与に適しており、5βステロイド単独またはDHEAとの併用により治療することのできる状態、特に、投与すべきDHEAの量を減少させることが望ましい状態を治療するのにも適当である。そのような状態としては、肥満、糖尿病症候群、糖尿病関連性高コルチコイド症、またはそれらの組み合わせ、再生不良性貧血を含むがそれに限らない貧血症、および貧血に関連した腎疾患または化学治療もしくは放射線照射で起きる貧血または好中球減少症、ならびに自己免疫疾患または紅斑性狼瘡(Lupus Erythematosus)などの炎症性疾患が含まれる。   (57) [Summary] An improved cyclodextrin formulation for administration of 5β steroids including α etiocholanolone, β etiocholanolone, and etiocholandione is provided. Further provided is a cyclodextrin formulation comprising at least one 5β steroid and DHEA. This formulation is suitable for parenteral, especially intravenous, treatment of conditions that can be treated with 5β steroids alone or in combination with DHEA, especially where it is desirable to reduce the amount of DHEA to be administered It is also appropriate to do. Such conditions include obesity, diabetes syndrome, diabetes-related hypercorticoid disease, or a combination thereof, anemia, including but not limited to aplastic anemia, and anemia-related renal disease or chemotherapy or irradiation And inflammatory diseases such as autoimmune diseases or lupus lupus (Lupus Erythematosus).

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド化合物投与のための改良された製剤 発明の分野 本発明は、特定のステロイドおよびステロイド関連化合物の投与を、より効果 的に、かつ非経口投与が可能となるよう改良された製剤に関する。 発明の背景 ステロイド化合物は、生物学、医学、および製薬科学において一般によく知ら れている有力な薬物である。これらの化合物は、哺乳動物および特にヒトにおい て多くの重要な生理学的機能に影響を与える。 治療のために患者に投与されている多くの有用なステロイドは水に不溶性であ る。そのため、水溶液の状態で非経口的に投与できる活性ステロイドはほとんど ない。ステロイドは水性溶媒に不溶なため、特に局所投与および注射にあたって 、活性ステロイドの多くが有機溶媒担体に溶かして投与される。注射の場合は、 通常の場合、ステロイドは針を使って筋肉もしくは筋肉内(intramuscularly；im )、または皮膚の下層もしくは皮下に投与される。このような経路で投与された ステロイドはいずれも、患者の血中に徐々に吸収される。したがって、血中にお ける薬物のピーク濃度はゆっくりとしか得ることができず、薬物の治療効果も徐 々に、かついくらか遅れてしか達成されない。 ステロイドの非経口投与に伴うこのような問題のために、特に治療効果を得る ために連続投与が必要な場合、通常これらの化合物は経口投与される。しかし経 口で投与したときのこれら化合物の吸収は制限される。多くの場合、経口投与さ れた薬物の１５％未満が血流中に達するに過ぎない。血流中へ到達するステロイ ドのパーセンテージが低い理由の一つは、小腸で吸収された薬物のほとんどが肝 臓へ運ばれ、肝臓から遠く離れた標的器官で治療効果をあげる前に、不活性化さ れてしまうことである。 経口投与および非経口投与のいずれにおいてもステロイドの吸収が制限される ため、天然型ステロイドのより強力で新規な物質の発明および開発へと研究者を かりたてた。その結果得られた化合物は、体内で生産される天然型ステロイドに 比べてより強力であるため、低濃度で所望の治療効果が得られる。しかし、強力 な治療効果は、しばしば重大な副作用を伴っていた。例えば抗炎症性コルチコス テロイドであるプレドニゾン(prednison)は、潰瘍性大腸炎、クローン病、およ びリウマチ性関節炎のような多くの自己免疫疾患に伴う症状の緩和に有効だが、 一方でこの強力なステロイドは液体貯留、および激しい骨損失または骨粗しょう 症の原因にもなる。 さらにステロイド投与が制限される結果として、天然型ステロイドは治療薬と して有効な形で利用できなくなる。天然型ステロイドはほとんど副作用を伴うこ となくその有効な効果を達成するので、より強力な合成化合物に代わる天然型ス テロイドの使用が非常に望ましい。しかし残念ながら、治療的有用性を得るには 高レベルの天然型ステロイドの投与が必要なため、天然型ステロイドの生産コス トが高くなりすぎる。その結果、治療剤として天然型ステロイドを非経口投与に 用いる可能性は、現在まで制限されていた。 静脈内、腹膜内、クモ膜下、または筋肉内のいずれかで非経口的に投与できる 投与形態にした、水に不溶性の化合物の有用性を改良するための製剤が、過去に 提案されている。これらの経路のうち、化合物が最も早く最高濃度に達すること から、最初の３つが最も望ましい。 多くの水不溶性化合物を非経口投与するために、リポソームという、１つまた は複数の水溶性の内腔を有する脂質様化合物の微小外被が提案された。水に不溶 性の化合物を、リポソームの外被を有する脂質様化合物に溶解する。しかしリポ ソームは、血流から選択的に除かれて、肝臓や脾臓に捕捉されてしまうという欠 点がある。したがって、水に不溶性の治療用化合物がこれらの器官を標的とする のでなければ、リポソームは望ましくない。またリポソームは、他にも長期間お よび短期間の貯蔵に不安定であるなど多くの不利な点がある。貯蔵中のリポソー ムのサイズの変化も大きな問題である。 ステロイドのような不溶性薬物と担体分子の間で、可逆的な複合体を形成させ るという別のアプローチもなされている。担体分子の特徴は、担体分子およびそ の可逆的複合体が水溶性であることである。既知の担体分子としてはシクロデキ ストリン化合物がある。 様々なシクロデキストリンおよびシクロデキストリンの誘導体を含む治療用複 合体の特徴に関する様々な改良が以下の米国特許において開示されている。 Nodaら：第4,024,223号；メチルサリシレート(methyl salicylate)、Szejtliら ：第4,228,160号；インドメタシン、Hyashiら：第4,232,009号；ω-ハロ-PGI2類 似体、Matsumotoら：第4,351,846号；3-ヒドロキシおよび3-オキソプロスタグラ ンジン類似体、Yamahiraら：第4,353,793号；ベンシクレンフマル酸、Lipari： 第４,383,992号；ステロイド-コルチコステロイド、アンドロゲン、同化性ステ ロイド(anabolic steroids)、エストロゲン、およびプロゲスタゲンとβシクロ デキストリンとの複合体(ただし置換型アモルファスβシクロデキストリンでは ない)、Nicolau：第4,407,795号；P-ヘキサデシルアミノベンゼン酸ナトリウム 塩、Tuttle：第4,424,209号；3,4-ジイソブチリルオキシ-N-[3-(4-イソブチリル オキシフェニル)-1-メチル-n-プロピル]-β-フェネチルアミン(3,4-diisobutyry loxy-N-[3-(4-isobuttyryloxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamine) 、Tuttle：第4,425,336号；3,4-ジヒドロキシ-N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1- メチル-n-プロピル]-β-フェネチルアミン(3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphen yl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamine)、Waguら：第4,438,106号；脂肪酸 ＥＰＡおよびＤＨＡ、Masudaら：第4,474,881号；2-(2-フルオロ-4-ビフェニル) プロピオン酸(2-(2-fluoro-4-biphenyl)propionic acid)またはその塩、Shinoda ら：第4,478,995号；(2'-ベンジルオキシカルボニル)フェニルトランス-4-グア ニジノメチルシクロ-ヘキサンカルボキシレートの加酸塩(acid addition salt)( (2'-benzyloxycarbonyl)phenyl trans-4-guanidinomehtylcyclo-hexanecaboxyla te)、Hyashiら：第4,479,944号；プロスタグランジンI2類似体、Hayashiら：第4 ,479,966号;6,9-メタノ-プロスタグランジンI2類似体、Haradaら：第4,497,803 号；ランカシジン(lankacidin)グループの抗生物質、Masuda：第4,499,085号； プロスタグランジン類似体、Szejtliら：第4,524,068号；ピペロニルブトキシド (piperonyl butoxide)、Jones：第4,555,504号；強心配糖体(cardiac glycoside )、Uekamaら：第4,565,807号；ピルプロフェン、Uedaら：第4,575,548号；2-ニ トロキシメチル-6-クロロピリジン、Ohwakiら：第4,598,070号；抗高血圧トリパ ミド、Chiesiら：第4,603,123号；ピロキシカム(feldene)、Hasegawaら：第4,60 8,366号；モノベンゾキサミン、Hiariら：第4,659,696号；ポリペプチド、Szejt iliら：第4,623, 641号；プロスタグランジンI2メチルエステル、Ningerら：第4,663,316号；ホス ホトリエニンを含む不飽和リン含有抗生物質、Fukazawaら：第4,675,395号；ヒ ノキトール、Shimizuら：第4,728,509号；3-アミノ-7-イソプロピル-5-オキソ-- 5H-[1]-ベンゾピラノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(3-amino-7-isopropyl-5-ox o--5H-[1]-benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxcylic acid)、Shibaniら：第4 ,728,510号；乳成分、およびKarlら：第4,751,095号；アスパルテーム。 上記の特許の中のいくつかは、シクロデキストリンと薬物基質との複合体が薬 物基質の副作用を改善することを示している。Szejtliら（米国特許第4,228,160 号）は、インドメタシンが引き起こしたラットの胃および十二指腸のび爛および 潰瘍の頻度および重度が、β-シクロデキストリン：インドメタシンの２：１複 合体の経口投与で改善されるが、１：１の割合のβ-シクロデキストリン：イン ドメタシン複合体の経口投与では改善されず、実際には悪化することが開示され ている。 シマズ（Shimazu）らは、米国特許第4,352,793号で、抗痙彎性化合物であるべ ンシクレンフマル酸とβ-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンとを 含む複合体であり、ベンシクレンフマル酸が包接化合物である製剤について開示 している。これらの複合体を経口投与に適した液体で処方した場合、ベンシクレ ンフマル酸を同じ薬物濃度で投与するよりも刺激が少ないことが、pH7の等張液 をウサギの眼に滴下して投与する実験から主張された。シマズ（Shimazu）らは また、同様の複合体をウサギの血中に溶解させた場合、同じ濃度のベンシクレン フマル酸のみを血中に混ぜたときよりも、インビトロで溶血を減少させることを 開示している。 マスダ（Masuda）ら(米国特許第4,478,811号)は、非ステロイド系抗炎症性化 合物のフルオロ-ビ-フェニル酢酸とβ-またはγ-シクロデキストリンとの複合体 を含む眼に対する製剤はフルオロ-ビ-フェニル酢酸だけを同様に処方するよりも 刺激や痛みが少ないことを開示している。 ウエカマ（Uekama）ら(米国特許第4,565,807号)はα-、β-、およびγ-シクロ デキストリンと、ピプロフェン、および薬学的に許容される基剤との複合体を開 示している。ピプロフェンは鎮痛性で抗炎症作用のある化合物で苦みがあり、胃 腸管に刺激がある場合がある。この特許において開示された複合体は、複合体を 形成していないピプロフェンに比べ、苦みや胃腸への刺激が少ない。静脈注射に 適した調製物は開示されていない。 リパリ（Lipari）(米国特許第4,383,992号)は、コルチコステロイド、アンド ロゲン、同化性ステロイド(anabolic steroids)、エストロゲン、およびプロゲ スタゲンを含む多くの異なるステロイド関連化合物とβシクロデキストリンとの 複合体を含む局所用および点眼用液を開示している。リパリ（Lipari）によって 開示されたシクロデキストリン化合物の中に、置換性シクロデキストリンまたは アモルファスシクロデキストリンは含まれていない。また、リパリ（Lipari）に よって開示されたステロイド関連化合物の中に５βステロイドは含まれていない 。 ピサ（Pitha）ら(米国特許第4,596,795号)はアモルファスヒドロキシプロピル -β-シクロデキストリンと６つの性ホルモン、特にテストステロン、プロゲステ ロン、およびエストラジオールを含む複合体を凍結乾燥させ錠剤にしたものを開 示している。これらの錠剤の複合体は、舌下または口腔内に投与するのに適して おり、各粘膜を通して吸収されると開示されている。液体を非経口的に投与した ものはない。また、ピサ（Pitha）らによって開示されたステロイド関連化合物 の中に５βステロイドは含まれていない。 ピサ（Pitha）ら(米国特許第4,727,064号)は水溶性のアモルファス置換型シク ロデキストリン混合物および薬物を含む複合体を開示しているが、実質的に水へ の溶解度が低く、凍結乾燥してその粉末を、口内、頬、または直腸の粘膜から、 粘膜のう胞を介して吸収されるのに適した投与形態にした。薬物基質との複合体 ではなく、アモルファス水溶性シクロデキストリンのみの溶液が、刺激性をなく すという主題で取り上げられており、非経口投与において全身および局所のいず れに対しても毒性が低いことが開示されている。これらの置換型シクロデキスト リン単独の溶液の試験により、マウス腹腔内にかなりの量のシクロデキストリン を投与しても致死性でないことが示された。試験個体において、溶液投与により 体温が上昇したか否かは開示されていない。この現象は発熱効果(pyrogenic eff ect)と呼ばれ、非経口的な投与形態において大きな問題となっている。ピサ（Pi tha）らの'067号特許によってシクロデキストリン誘導体と複合体を形成させる 多くの種類の薬物が開示されており、とりわけビタミン、レチノイン酸の塩、ス ピロノラクトン、抗ウイルス薬、利尿薬、抗凝固薬、抗痙彎薬、および抗炎症薬 が含まれる。重要なのは、ピサ（Pitha）らの'067号特許では50％のシクロデキ ストリン水溶液を、そのような溶液などに対する薬物の溶解度を決定する目的で 用いているようであるのに、そのような溶液等が静脈への投与に適していること は示されていないことである。溶液の発熱性に関しても調べられていない。この 明細書で請求されている組成物にはシクロデキストリンと薬物しか含まれていな い。この明細書で請求されている液体または半液体組成物はヒドロキシプロピル 基で高度に置換されたシクロデキストリンから構成されていると考えられる。こ の明細書によれば、これらのシクロデキストリンはそれ自体が半固体または液体 であり、したがって非経口投与に適した、水、シクロデキストリンおよび薬物の 水溶性製剤は、この明細書において開示または請求されてはいない。 ベーカーズ（Bekers），O.らは「酸性の水性媒体中のシクロデキストリンとの 複合体によるマイトマイシンの安定化(Stabilization of mitomycins on comple x with cyclodextrins in aqueous acidic media)」International Journal of Pharmaceutics，53，239〜248(1989)の中で、マイトマイシン-Ｃおよびいくつか の関連したマイトマイシンを、シクロデキストリンと複合体を形成させることに より、その安定化を研究した。著者によれば、試験したｐＨの範囲では、α-お よびβ-シクロデキストリンは、ヘプタキス-(2,6,-ジ-O-メチル)-β-シクロデキ ストリン(heptakis-(2,6,-di-O-methyl)-β-cyclodextrin)、およびジメチル-β -シクロデキストリンと同様に、マイトマイシン-ＣのｐＨ依存的分解の安定化に 影響を及ぼさなかった。γ-シクロデキストリンは、ｐＨ１より上の酸性培地中 のマイトマイシンに対する測定可能な安定化の効果を有することが報告されてい る。 ボーダー（Bodor）(米国特許第5,024,998号および米国特許第4,983,586号)は 、溶解しにくい薬物に結合されたヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ HPCD）複合体、またはレドックス薬物担体を特徴とする特定のクラスの薬物担体 とまず複合化された薬物に結合されたHPCDを含む一連の組成物について開示して いる。薬物とレドックス担体との複合体それ自体は溶けにくく、レドックス担体 複 合体にあるピリジン誘導体のために高い親油性を有する。ボーダー（Bodor）の' 998号特許および'586号特許ではさらに、20〜50％のヒドロキシプロピル-β-シ クロデキストリンと親油性の薬物-レドックス担体複合体との溶液、または20〜5 0％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと親油性および／もしくは水 に不安定な薬物との溶液が、「非経口投与後に注射部位および／または肺もしく はその他の器官で起きるかその近傍で起きる親油性および／または水不安定性薬 物の沈殿の発生率を減少させる」のに有用だとしてその方法を請求している。 重要なことは、ボーダー（Bodor）はこれらの明細書において、親油性薬物の 非経口投与時に起こる沈殿および器官内堆積は、非経口担体中の薬物を可溶化さ せるために使った有機溶媒によるものであるとしている点である。さらにボーダ ー（Bodor）は、これらの明細書において開示される非経口投与のための組成物 および方法として特に有用な薬物とは、比較的水に溶けにくいが、水に20〜50％ の特定のシクロデキストリン(例えばHPCD)を処方することにより水への溶解度が 有意に向上するようなものであると言っている。重要なことは、シクロデキスト リンの発熱性またはこの組成物を非経口的に注射したときに起こる発熱の問題に 、ボーダー（Bodor）は着目していないことである。従って、ボーダー（Bodor） のこれらの明細書は不溶性の薬物および不溶性の薬剤担体複合体の沈殿を防ぐこ とを目的としていることは明らかである。 本発明に従い以下に開示される製剤に用いられる５βステロイドに関する開示 は数多くある。イェン（Yen）ら，Lipids，12，409(1977)は、デヒドロエピアン ドロステロン；DHEA（５αステロイドの１つ）が、様々な経路での投与に対して 、遺伝的な肥満マウス株の体重増加速度を減少させることを開示している。DHEA 処理は、遺伝的肥満マウスおよび糖尿病マウスの両方において糖尿病の発症を顕 著に減少させ、コールマン（Coleman）ら，Diabetes，31:80(1982)に従ってDHEA を摂取させたときに最大の利益が得られた。コールマン（Coleman）ら，Endocri nology，115，239(1984)は、αETおよびβETが血糖値および増加した血漿中のイ ンスリン濃度を下げることを示し、膵臓に対する保護効果があることを、島のβ 細胞の顆粒化の促進を示すことで実証した。さらに、アンドロステロンまたはエ ピアンドロステロンにはないが、αETおよびβETは、C57BL/KsJ-db／db糖尿病 マウスにおける糖尿病の発症の防止において、DHEAよりも４倍有効であった。コ ールマン（Coleman）ら(米国特許第4,518,595号)はDHEAの経口投与が、深刻な糖 尿病の哺乳動物においても、その高血糖を正常値へ下げ、グルコースの許容量を 改善させることを示した。米国特許第4,507,289号においてコールマン（Coleman ）らはαET、βET、およびエストロゲンを糖尿病、肥満症候群、およびそれに関 連した高コルチコイド症に対する処置に使うことを開示している。 コールマン（Coleman），Endocrinology，117:2279(1985)は食物に混ぜたαET およびβETには抗肥満作用があり、肥満の進行を止めたり妨げたりすることがで き、また、肥満となった糖尿病の遺伝的肥満マウスの体重減少を促進することを 開示した。米国特許第4,666,898号でコールマン（Coleman）およびアッペルツヴ ァイ（Appelzweig）はエチオコラノロン(Etiocholanolones)を肥満、糖尿病、お よび他の高コルチコイド症の処置に対して使用することを開示した。B.ツモッフ （Zumoff）ら，Obesity Research，2，13(1994)はEDを１日に４グラムの用量で 経口投与すると、ヒトの肥満患者の脂肪が有意に減少することを開示した。20週 のランダム化二重盲クロスオーバー試験によれば、偽薬投与に比べてEDの経口投 与では、14人の患者で体重および体脂肪が有意に減少した。ED投与による体重減 少の平均値は2.8±5.5キログラムであり、これは100キログラムの体脂肪に換算 すると１週間に0.5±0.91キログラムに相当するものであった。比重による体脂 肪量の測定から、平均体重減少量は、ほぼ正確に体脂肪の平均減少量と一致した 。10週間以上のED投与では、平均脂肪減少量は最初の体脂肪の約５％であった。 主観的にも客観的にも、ED投与による有意な副作用はなかった。前述のすべての 参考文献において、５βステロイドまたはDHEAは単独または食物と共に経口投与 されている。 米国特許第5,006,517号でブラッドロウ（Bradlow）らは先天性染色体異常によ り引き起こされるプラーダー-ヴィリ症候群(Prader-Willi Syndrome)の治療に、 エチオコラノロンまたはエチオコラノロンジオンを投与すると、投与された患者 において、体重減少または体重増加率の減少が起こることを開示している。 ガードナー（Gaedner）およびジュネジャ（Juneja），Brjt．J．HeHlat．65， 295〜300(1987)は、非制御下の予備的な研究で、再生不良性貧血の患者にα-ET お よび／またはβ-ETを投与した。投与した43の患者の内で17の患者に、α-ET投与 終了後も長い期間にわたってヘモグロビン値が正常化することを含む、６ヶ月以 上続く血液学的反応が見られた。カッパス（Kappas）ら，J．Clin．Endocr.，16 ，284(1956);カッパス（Kappas）ら，Trans．Assn．Am．Phys.，72，54（1959） は、ヒトにα-ETを筋肉内注射により投与すると、急性の発熱反応が起こること を示した。このことから、ガードナー（Gardner）およびジュネジャ（Juneja） は、治療のためにα-ETを筋肉内注射するときにプレドニゾンを一緒に投与して 、発熱および注射部位の局所刺激を緩和することを見いだした。５βステロイド は水に溶けないことで知られており、静脈からの経路では投与できないので、下 記のように、α-ETおよびβ-ETは滅菌したポリプロピレン担体を使って筋肉内(i m)からの経路で投与した。 ガードナー（Gardner）およびジュネジャ（Juneja）はまた、α-ETに反応しな かった３人の患者がβ-ET投与で血液学的に回復したしたことを観察している。 重要なことに、β-ETにはほとんど発熱作用がなく、最小量10mgのプレドニゾン の投与で局所刺激を押さえるのに十分であった。 ５βステロイドの代謝および排出経路は幾つかのグループにより調べられてい る。非経口投与されたα-ETおよびβ-ETは、ほとんどすべてがα-ET結合体(conj ugates)として尿中に排出された（Kappasら，J．Clin Endocr.，16，284（1956 ））。それに加え、ツモッフ（Zumoff）らは、βETまたはEDは、患者に投与され ると素早くほとんどが、血漿中でα-ETに変換されることを、正常者および肥満 患者において示した（データ省略）。ブラッドロウ（Bradlow）ら，J．Clin End ocr．，27，1203〜1207(1967)は同位元素比の研究に基づき、ヒトに静脈注射で 投与された一部のα-ETは、C3位が速やかに酸化、再還元されることを見出した 。 アッペルツヴァイ（Appelzweig）ら(米国特許第4,871,726号)は、ほ乳動物の 体内にEDを投与することにより、α-ETの血中レベルを上げる方法および組成物 を開示した。その中で、経口投与または非経口投与されたα-ETおよびβ-ETのい ずれも、C-3位が速やかに酸化され、エチオコランジオン(ED)を形成することが 示されている。さらに、EDが循環血中の遊離αETの供給源となり、EDの投与によ って、血漿中のαETレベルが高まることを開示している。実際、アッペルツヴァ イ（ Appelzweig）らによれば、EDはαETのプロドラッグ(prodrug)となり得る。 いくつかの５βステロイドは肥満およびそれに伴う糖尿病および／または高コ ルチコイド症候群の制御に効果があることが知られており、これらの症状に対す る処置において、これらの化合物は経口投与で効果を発揮する。経口投与による ５βステロイドの吸収率は、いろいろな方法で血中レベルを測定しても、5％〜1 5％にすぎない。したがって、投与された薬物の大半は血流中へは吸収されず糞 便中に排泄される。 薬物の血漿濃度を上げるためには、非経口で、好ましくは静脈（intravenous ；iv）経路で投与するほうが効率がよい。しかし５βステロイドが有する抗肥満 、抗糖尿病、または抗高コルチコイド症作用は、筋肉内注射（im）では発揮され ないことが観察されている。さらに、ある種の５βステロイドをim経路で投与す ると発熱反応を引き起こすことが、前述のカッパス（Kappas）らによって記載さ れている。よって、５βステロイドを非経口、好ましくはこれらの化合物が抗肥 満、抗糖尿病および抗高コルチコイド症作用を発揮できる静脈注射（iv）で投与 できる製剤であることが望ましいと考えられる。 さらにこれらの５βステロイド薬物の投与に関して、局所的な刺激および、少 なくともα-ETの場合には発熱反応および患者の著しい不快感を伴う筋肉内注射 （im）に替わって、血漿中の高い薬物濃度が得られる新しい方法が長い間必要と されてきた。さらに、ガードナー（Gardner）およびジュネジャ（Juneja）によ って、筋肉内投与に関連する発熱性反応は、５βステロイド、特にβETの血液学 的活性を得るのに必要でないということが示唆され、５βステロイドの血漿濃度 を最大化するためiv水溶液に親和性の5βステロイドの製剤を得ることが望まし いと考えられる。これによって、特定の効果を得るための活性薬物基質にかかる コストという面での大幅な節約が可能である。 αETおよびEDの実際的な親水性製剤により、それぞれ、薬物および薬物前駆体 の血漿濃度が高くなるという利点に加えて、特に、βETには血液学的に反応する がαETには反応しない貧血症患者において臨床学的に有効な量のβETをさらに含 む薬物およびプロドラッグの親水性製剤が提供されるという重要な利点があると 考えられる。 ステロイドの１つ、デヒドロエピアンドロステロン(3-β-hydroxy-androst-5- en-17-one，DHEA)およびその硫酸塩誘導体は、ヒトにおける主要な副腎分泌線ス テロイド産物である。DHEAはヒトの２つの主要な性ホルモンであるテストステロ ン（17-β-ヒドロキシ-アンドロスト-4-エン-3-オン(17-β-hydroxy-androst-4- en-3-one)）およびエストラジオール（エストラ-1,3,5-(10)-トリエン-3,17-ジ オール(estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol)）へ代謝される。DHEAのその他の代 謝産物にはαETおよびβ-ETが含まれる。以前は、それらは不活性な最終代謝産 物であり、グルクロニドまたは硫酸塩として抱合され、ただ尿中へ排泄されてし まうだけだと考えられていた。ヒトにおいてはαETはDHEAの主要代謝産物で、正 常個体で一日に約３〜５mgが尿中へ排出され、βETへ代謝される量は少ない。 DHEAはラットおよびマウスの糖尿病および肥満を制御するのに有効であること がコールマン（Coleman）により示されているが、ヒトにおいては、紅斑性狼瘡( Lupus Erythematosus)を含む種々の炎症の処置に用いた結果、DHEAには多くの望 ましくない副作用があることが判明した。特に紅斑性狼瘡の患者の大半を占める 女性の患者において、DHEAは深刻な座瘡を起こしたり、時によって雄性化、特に 多毛性早熟を引き起こし、顔毛および体毛が濃くなる。 本発明によりもたらされる利点の一つは、iv処方時の患者へのDHEAの投与量を 減らすことができるということである。DHEAをiv経路で投与することはそれ自体 、薬物の循環血中の濃度を正確に追跡できる点で利点がある。もし経口で投与す ると、消化管から吸収され血流中に達するDHEAの量は、実質的に、そのときに患 者がとった食事および液体の量に左右されてしまう。さらに、クローン病および 潰瘍性大腸炎を含む多くの炎症はその過程で腸に影響し、経口投与時におけるこ れらの体の部分からの薬物の吸収に大きな影響を与える。従って、DHEAにとって iv投与は特に重要である。 特に炎症および自己免疫の治療過程で、非経口、特にiv経路でDHEAの投与量を 減らして投与すれば、副作用が起きず、ある種のサリュタリー（salutary）効果 があると考えられている。また、炎症、自己免疫疾患、糖尿病および肥満におけ るDHEAのサリュタリー（salutary）効果は、一つまたは複数の５βステロイドを DHEAと一緒に非経口投与することにより、DHEA濃度が低くても見られると考えら れている。本発明に係る処方では、一つまたは複数の５βステロイドをDHEAと共 に非経口投与することが容易になる。 発明の概要および目的 本発明の目的は、非経口投与するのに適した５βステロイドの改良製剤を提供 することである。 さらに本発明の目的は、非経口投与に適した滅菌水溶液である、５βステロイ ドの改良製剤を提供することである。 さらに本発明の目的は、非経口投与に適した滅菌水溶液であり、かつ発熱性で ない、５βステロイドの改良製剤を提供することである。 さらに本発明の目的は、発熱性がなく、かつ１つまたはそれ以上の５βステロ イドを含む、５βステロイドの改良製剤を提供することである。 さらに本発明の目的は、発熱性がなく、かつ１つまたはそれ以上の５βステロ イドおよびDHEAを含む、５βステロイドの改良製剤を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、非経口投与に適した5βステロイドの改良製剤を 患者に投与することにより、患者の、5βステロイドでの処置に反応する状態を 治療する方法を提供することである。このような状態には、肥満、糖尿病症候群 、糖尿病関連性高コルチコイド症、またはそれらの組み合わせ、再生不良性貧血 を含むがそれらに制限されない貧血、貧血に関連した腎疾患、または化学治療も しくは放射線照射によって起きる貧血、または好中球減少症、自己免疫疾患、ま たは紅斑性狼瘡などの炎症性疾患が含まれる。 さらに、本発明のもう一つの目的は、少なくとも一つの5βステロイドと減少 させた量のDHEAとを患者に投与することにより、減少させた量のDHEAを用いて、 患者の、DHEAでの処置に反応する状態を治療する方法を提供することである。こ のような状態には、上記に列挙したものが含まれる。 さらに、本発明のもう一つの目的は、少なくとも一つの5βステロイドと減少 させた量のDHEAとを、アモルファスシクロデキストリンを含む、非経口投与に適 した製剤として患者に投与することにより、減少させた量のDHEAを用いて、患者 の、DHEAでの処置に反応する状態を治療する方法を提供することである。このよ うな状態には上記に列挙したものが含まれる。 さらに、本発明のもう一つの目的は、非発熱性であり、非経口投与に適した5 βステロイドの改良製剤を患者に投与することにより、患者の、5βステロイド での処置に反応する状態を治療する方法を提供することである。このような状態 には、上記に列挙したものが含まれる。 発明の詳細な説明 ５βステロイドとは、αET、βET、およびEDを意味する。それに加えて、これ らの５βステロイドのある種のアルキル化誘導体もこの定義に含まれる。例えば 、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第4,602,008号に開示されている 、16-アルキル化5βアンドロスタン-3-オール-17-オン（16-alkylated 5βandro stan-3-ol-17-one）および16-アルキル化5βアンドロスタン-3,7-ジオール-17- オン（16-alkylated 5β androstan-3,7-diol-17-one）は、哺乳動物に対し抗糖 尿病、抗肥満、および赤血球造血剤としての生物学的に有効であることが示され ている。これらの化合物は、簡便な手段でステロイド環の３または７位をエステ ル化してもよい。また、この定義には5βアンドロスタン-3,17-ジオール（5β a ndrostane-3,17-diol）またはエチオコランジオール（etiocholandiol）（以後E diolと記す）も含まれる。αET、βET、EdiolおよびEDはすべて市販されている 化合物である(Research Plus．Inc，POB 324．Bayonne，New Jersey 07002 USA) 。 さらに、17ケト５-βステロイドの他のジオール(diols)も市販されており、本 発明に用いてもよく、-OH基が結合している炭素がエステル化されていてもよい 。よって、例えば、5β-アンドロスタン-3α,11α-ジオール-17-オン（5β-andr ostan-3α,11α-diol-17-one）、5β-アンドロスタン-3β,11β-ジオール-17-オ ン（5β-androstan-3β,11β-diol-17-one）、および5β-アンドロスタン-3α,1 1β-ジオール-17-オン（5β-androstan-3α,11β-diol-17-one）、５β-アンド ロスタン-11α-オール-3,17-ジオン（5β-androstane-11α-ol-3,17-dione）、5 β-アンドロスタン-11β-オール-3,17-ジオン（5β-androstane-11β-ol-3,17-d ione）、5β-アンドロスタン-3α,16α-ジオール-17-オン（5β-androstane-3α ,16α-diol-17-one）は市販されており(Research Plus．Inc，POB 324．Bayonne ，New Jersey 07002 USA)、場合によっては、５βステロイドの有機酸誘導体を 生成する適当な手段によって、１１または１６位をエステル化してもよい。 シクロデキストリン(cyclodextrin)とはα-、β-、またはγ-シクロデキスト リンを意味する。シクロデキストリンは、本明細書に参照として組み込まれるPi thaらの米国特許第4,727,064号の中に詳細に記載されている。シクロデキストリ ンはグルコースの環状オリゴマーで、これらの化合物はシクロデキストリン分子 の求脂質性の内腔にあう分子構造を有するいかなる薬物とも包接化合物を形成す る。 アモルファスシクロデキストリン(amorphous cyclodextrin)とは、α-、β-、 またはγ-シクロデキストリンの混合物から調製されるシクロデキストリンの非 結晶性混合物を意味する。一般的にアモルファスシクロデキストリンは、所望の シクロデキストリン種に対する非選択的付加、特にアルキル化によって調製され る。反応は、複数の構成要素を含み、それによってシクロデキストリンの結晶化 が妨げられるよう実施される。様々なアルキル化およびヒドロキシアルキル化さ れたシクロデキストリンが作成できるが、当然のことながら、開始材料のシクロ デキストリン種および使った付加試薬によって変わり得る。本発明に係る組成物 に適当なアモルファスシクロデキストリンには、β-シクロデキストリンのヒド ロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル(maltosyl)、およ びマルトトリオシル(maltotriosyl)誘導体、カルボキシアミドメチル-β-シクロ デキストリン、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル -β-シクロデキストリン、およびジエチルアミノ-β-シクロデキストリンがある 。本発明に係る組成物としては、ヒドロキシ-β-シクロデキストリンが好ましい 。γ-シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシ ル、マルトシル(maltosyl)、およびマルトトリオシル(maltotriosyl)誘導体を含 む、置換型γ-シクロデキストリンも適当である。 本発明に係る組成物のシクロデキストリンは、α-、β-、またはγ-シクロデ キストリンであってもよい。α-シクロデキストリンは６単位のグルコピラノー ス(glucopyranose)を有し、β-シクロデキストリンは７単位、γ-シクロデキス トリンは８単位のグルコピラノースを有する。分子は頭端を切り取られた円錐形 で、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンは各々4.7〜5.3Å、6.0〜6.5Å、7 .5〜8.3Åの開口核(core opening)を有すると考えられている。本発明に係る組 成物は 、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンのうち、２つまたはそれ以上の混合 物を含んでいてもよい。しかしながら、通常、本発明に係る組成物はα-、β-、 またはγ-シクロデキストリンのうち１つのみを含む。本発明に係る組成物を形 成させるために、特定の５βステロイド化合物に対して、α-、β-、またはγ- シクロデキストリンのうちどれを用いるかは、５βステロイド化合物分子の既知 のサイズおよびそれに対するシクロデキストリン化合物の内腔のサイズを基に選 択することができる。一般的に、５βステロイド化合物の分子が比較的大きけれ ば、大きな内腔を有するシクロデキストリンが本発明に係る組成物を作成するの に使われる。さらに、もし５βステロイド化合物が賦形剤(excipient)と共に投 与される場合、本発明に係る組成物には大きな内腔を有するシクロデキストリン 化合物を使うことが望ましいと考えられる。 非修飾のα-、β-、またはγ-シクロデキストリンは結晶化し易く、水性の液 体に比較的溶けにくいため、本発明に係る組成物としては好ましくない。本発明 に係る組成物としてより好ましいのは、化学的に修飾または置換されたα-、β- 、およびγ-シクロデキストリンである。シクロデキストリン環のグルコピラノ ース単位の２、３、および６ヒドロキシル基の化学的置換により、シクロデキス トリン化合物の溶解度は上昇する。 本発明に係る組成物中のシクロデキストリンとして最も好ましいのは、アモル ファスシクロデキストリン化合物である。アモルファスシクロデキストリンとは 、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンから調製される、シクロデキストリ ンの非結晶性混合物を意味する。一般的にアモルファスシクロデキストリンは、 所望のシクロデキストリン種に対する非選択的アルキル化によって調製される。 この目的に適したアルキル化剤には酸化プロピレン(propylene oxide)、グリシ ドール(glycidol)、ヨードアセトアミド(iodoacetamide)、クロロ酢酸(chloroac etate)、および塩化2-ジエチルアミノエチル(2-diethylaminoethlychloride)が 含まれるが、これに限らない。反応は、複数の構成要素を含み、それによってシ クロデキストリンの結晶化が妨げられるような混合物が生成されるよう、進めら れる。様々なアルキル化シクロデキストリンが生成され得るが、当然のことなが ら、開始材料のシクロデキストリン種および使ったアルキル化剤によって変わり 得る 。アモルファスシクロデキストリンの中で、本発明に係る組成物として適当なの は、β-シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコ シル、マルトシル(maltosyl)、およびマルトトリオシル(maltotriosyl)誘導体、 カルボキシアミドメチル-β-シクロデキストリン、カルボキシメチル-β-シクロ デキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびジエチルア ミノ-β-シクロデキストリンがある。本発明に係る組成物としては、ヒドロキシ -β-シクロデキストリンが好ましいが、α-またはγ-の類似体も適している。本 発明に係る組成物を形成させるために、特定の５βステロイド化合物に対し、ア ルキル化したα-、β-、またはγ-シクロデキストリンのうちどれを用いるかは 、５βステロイド化合物分子のサイズおよびそれに対するシクロデキストリン化 合物の内腔のサイズを基に選択する。上記の非置換型シクロデキストリンの場合 と同様、本発明に係る組成物が賦形剤を含んでいる場合、より大きな内腔を有す るアルキル化シクロデキストリンを使う方が有利であると考えられる。特定の５ βステロイド化合物または５βステロイド化合物および賦形剤に、α-、β-、ま たはγ-シクロデキストリンのうちどれを用いて本発明に係る組成物を形成させ るかは、当然、溶液中のDHEAの有無や５βステロイドまたはその混合物を維持す るときの効率に基づき最適化することができる。 上に記したように、本発明における組成物は、好ましくは置換型アモルファス シクロデキストリンと１つまたはそれ以上の５βステロイドとを含む水性の調製 物からなる。５βステロイド化合物およびシクロデキストリンの相対量は、各５ βステロイド化合物の相対量および化合物におけるシクロデキストリンの効果に 従って変わり得る。一般的には、５βステロイド化合物の重量とシクロデキスト リン化合物の重量との比は、1:1〜1:5000の間である。この範囲内で、5βステロ イドの重量とシクロデキストリン化合物の重量との比が、5βステロイドが特定 のアモルファスシクロデキストリン濃度で溶液に移行しないような濃度から1:20 00の間の濃度範囲内である時、5βステロイドの循環血流中の有用性が有意に高 まる。５βステロイド化合物とシクロデキストリンの重量比が1:5〜1:200、より 好ましくは1:5〜1:50の時、５βステロイドの循環血中での有効性は最大になる と考えられている。例えば、EDを1:10〜1:300（薬物：アモルファスシクロデキ ストリン 、重量比）の比で、かつ注射液の最終濃度をED 40mg/mlで適用すると、筋肉内へ ポリプロピレン担体を用いてEDを注入するのに比べ、循環血中のED濃度を有意に 上昇させることが期待される。 従って、αET、βET、ED、Ediol、またはDHEAは各々単独で、または２つもし くはそれ以上の混合物にしてシクロデキストリン溶液に加え、各化合物単独また はこれらの化合物のうち２つもしくはそれ以上の混合物の複合体を形成させるこ とができる。 重要なことは、DHEAおよび／または５βステロイドと、アモルファスシクロデ キストリンとを含む水溶液を非経口投与、特にiv経路で投与する場合には、アモ ルファスシクロデキストリンは、発熱性の不純物を実質的に含まないことである 。アモルファスヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、アメイゾ社（Am aizo，Inc.）(HaEond Indiana，USA)からエンカプシン（Encapsin）という商標 名で入手できる他、他の多くの供給業者から購入可能である。また、置換の度合 いやグルコース残基数が異なる他の形態のアモルファスシクロデキストリンも商 業的に入手できる。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの製法は、本明 細書に参照として組み込まれるPithaらの米国特許第4,727,064号に開示されてい る。 本発明に係る製剤を作成するにあたって、予め定量した量の、実質的に発熱性 物質を含まないヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン化合物を、発熱性物 質を除き滅菌した適当な容器に入れる。容器の発熱性物質除去法、および密閉要 素(closure components)については当業者には周知であり、ユナイテッド・ステ イツ・ファーマコピア23（United States Pharmacopeia 23）(United States Ph armacopeial Convention，Rockville，Maryland USA)に詳細に記載されている。 一般的に、発熱性物質除去は、400℃より高い温度ですべての有機物質が完全に 灰化するのに十分な時間加熱することにより達成される。U.S.P.バクテリアエン ドトキシン単位（U.S.P．Bacterial Endotoxin Units）で測定すると、この製剤 におけるアモルファスシクロデキストリンは１グラムあたり、10バクテリアエン ドトキシン単位(Bacterial Endotoxin Units)以下である。実質的に発熱性物質 非含有とは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが、U.S.P.法で１グラ ムあ たり、10 U.S.P.バクテリアエンドトキシン単位より少ないことを意味する。好 ましくは、United States Pharmacopeia 23に準拠した条件で、ヒドロキシプロ ピル-β-シクロデキストリンは、１mgあたり、0.1〜5 U.S.P.バクテリアエンド トキシン単位を示す。 注射に際して、液中のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが所望の濃 度になるよう、実質的に発熱性物質非含有性のアモルファスシクロデキストリン に滅菌水を加える。この溶液に、予め定量した量の５βステロイドを激しく撹拌 しながら加え、さらに必要に応じて溶けるまで放置する。 この溶液を0.2ミクロンフィルターを通して濾過滅菌し、滅菌した容器へ入れ 、その後、滅菌し発熱性物質を除去されたバイアルに充填し蓋をする。長期間保 存するときは、薬学的に許容される保存剤を、５βステロイドとヒドロキシプロ ピル-β-シクロデキストリンとの溶液に、濾過、充填、および蓋をする前に加え るか、または濾過の後に無菌的に添加する。 本発明に係る製剤において、DHEAを単独、または１つもしくはそれ以上の５β ステロイドと共に使うことができる。特に、DHEAおよびED、またはDHEAおよびα ETおよびβET、またはDHEA、ED、αET、およびβETを含む製剤が望ましい。これ は特に肥満の制御および炎症性疾患の制御に関して望ましい。DHEAは代謝的に、 それぞれ男性および女性の一次性ステロイドホルモンであるテストステロンおよ びエストラジオールへと変換され、最終的にはαETおよびβETへと代謝される。 患者に投与する最初の投与量から、性ステロイドテストステロンおよびエストラ ジオールの生成にわずかに寄与しそれと同時に循環血中のαETおよびβETの量を 最大にする量まで、DHEAの量を減らすことにより、望ましい肥満制御、造血、お よび抗炎症効果の増強が達成され、同時に、皮膚学上および男性化作用に関する DHEAの副作用が、排除することはできなくとも、許容される程度まで最小化され ると考えられている。 本発明は以下の実施例によって、より明確に理解されると思われるが、本実施 例は本発明の例示のみを目的とするものであり、制限を加えようとするものでは ない。 実施例 実施例Ｉ 12ミリグラム(mg)のエチオコランジオン(Steraloids，Inc．New Hampshire)を 0.5mlの水の入った試験管の中で撹拌、振盪した。５分後、かなりの量の化合物 が溶けずに残り、試験管の底に白い結晶として蓄積していた。 50％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液は次のようにして調製 した。５グラムの発熱性物質非含有性のヒドロキシプロピル-β-シクロデキスト リン(エンカプシン（Encapsin）という商標名でAmaizo，Inc.，Hammond，Indian a，USAより販売されている)を分析秤ではかり取り、メスシリンダーに入れ、10m lになるまで振盪しながら水を加えた。 50％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液0.5mlを12mgのエチオ コランジオンを含む水0.5mlに浸透しながら加えた。透明な液が得られた。従っ て、12mgのEDは25％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液1ml中に 効率よく可溶化された。 実施例ＩＩ 50％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液を実施例Ｉのように調 製し、前記の実験を繰り返した。50mgのエチオコランジオンを秤量し、試験管に 入れた。２mlの50％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液を振盪しな がら試験管に加えた。１分以内にエチオコランジオンは溶解し、透明な溶液とな り結晶の蓄積はなかった。従って、50％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキス トリン溶液１ml中に、25mgは効率よく可溶化された。 実施例ＩＩＩ ４グラムのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを７mlの蒸留水に溶か し、全体の容量を10mlにした。ストック溶液１ml中には0.4gの可溶化したヒドロ キシプロピル-β-シクロデキストリンが含まれていた。用事調製したストック溶 液１mlに20mgの3-β-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン（β-エチオコラノロン ）を振盪しながら加えた。すぐに一部が溶け、その後６時間室温で時々振盪しな がら放置すると完全に溶解した。 実施例ＩＶ ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのストック溶液に、40mgのβ-エ チ オコラノロンを加えたこと以外は、実施例IIIと同様の実験をおこなった。２４ 時間放置後、完全に溶解していた。 実施例Ｖ ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのストック溶液に、20mgのエチオ コランジオンを加えたこと以外は、実施例IIIと同様の実験をおこなった。６時 間以内に完全に溶解した。 実施例ＶＩ ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのストック溶液に、40mgのエチオ コランジオンを加えたこと以外は、実施例Ｖと同様の実験をおこなった。24時間 以内に完全に溶解した。 実施例ＶＩＩ ストック溶液に、80mgまたは250mgのエチオコランジオン(ED)を加えたこと以 外は、実施例Ｖと同様の実験をおこなった。いずれの場合もEDは完全には溶解し なかった。 実施例ＶＩＩ ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液に溶解したETおよびEDの光学 密度（OD）を、ブランク対照に水を使い、そのODを0.0として、400NMで測定した 。ETおよびEDが溶解した溶液のODは0.12であり、一方、80mgのEDを含むヒドロキ シプロピル-β-シクロデキストリン溶液のODは499NMで1.2であった。 実施例ＶＩＩＩ αETおよびEDを含む製剤を作成するために、ヒドロキシプロピル-β-シクロデ キストリンのストック溶液を実施例IIIのように調製する。20mgのαETおよび20m gのEDを１mlの溶液に激しく撹拌しながら加える。40mgの２種の５βステロイド が含まれる水溶液は、２４時間放置後沈殿はない。 実施例ＩＸ βETおよびEDを含む製剤を作成するために、ヒドロキシプロピル-β-シクロデ キストリンのストック溶液を実施例IIIのように調製する。20mgのβETおよび20m gのEDを１mlの溶液に激しく撹拌しながら加える。40mgの２種の５βステロイド が含まれる水溶液は、２４時間放置後沈殿はない。実施例Ｘ αET、βETおよびEDを含む製剤を作成するために、ヒドロキシプロピル-β-シ クロデキストリンのストック溶液を実施例IIIのように調製する。15mgのαET、1 5mgのβET、および15mgのEDを１mlの溶液に激しく撹拌しながら加える。45mgの ３種の５βステロイドが含まれる水溶液は、２４時間放置後沈殿はなく透明であ る。 実施例ＸＩ αET、βETおよびEDを含む製剤をつくるために、ヒドロキシプロピル-β-シク ロデキストリンのストック溶液を実施例IIIのように調製する。10mgのαET、10m gのβET、10mgのED、および15mgのDHEAを１mlの溶液に激しく撹拌しながら加え る。DHEAおよび３種の５βステロイドが45mg含まれる水溶液は、２４時間放置後 沈殿はなく透明である。 本発明に係る組成物は、乾燥粉末としても、または溶液としても供給され得る 。組成物を患者へ注射する場合には、注射の前にその組成物を滅菌する。従って 、本発明に係る組成物は滅菌された塊、プラグ状の物質、または粉末状の物質と して供給されたり、または滅菌した希釈液を加えられるのに適した滅菌したバイ アル中の滅菌した凍結乾燥調製物として供給されたり、もしくは滅菌した容器に 入った滅菌した液体としても供給され得る。 本発明に係る組成物は、薬学的に活性のある１つまたは複数の５βステロイド 化合物およびアモルファスシクロデキストリン化合物を含む粉末として供給され 得る。化合物が、例えばivのように非経口的に投与される場合、そのような投与 に先だって、組成物は滅菌されることになる。薬学的化合物の活性が失われず、 かつアモルファスシクロデキストリンとの複合体が壊れなければ、薬学的調製物 を滅菌するために知られた幾つかの手段のどれを用いてもよい。活性のある薬学 的化合物が熱に安定であるならば、本発明に係る組成物は加熱滅菌することがで きる。もし細胞毒性のある化合物が、熱には安定ではないが光では分解しない場 合、その組成物は紫外線または電離放射線へ曝露することによって滅菌してもよ い。または、組成物が粉末であるならば、例えばエチレンオキサイドガスを使っ てガス滅菌してもよい。その他、本発明に係る組成物は、0.2ミクロンのフィル タ ーを使って濾過滅菌してもよい。組成物が水性の液体である場合、滅菌した容器 へ充填して、その後の希釈またはそのまま注射するために使える滅菌済みの液体 とすることができる。または、そのような滅菌した液体は、滅菌した容器中で凍 結乾燥し、蓋をすることもできる。 一般的に、本発明に係る組成物は水にシクロデキストリンを溶かし、水性のシ クロデキストリン溶液に５βステロイド化合物を加えてつくられる。もし賦形剤 (excipient)が望ましい場合、５βステロイド化合物と同時に、または続けて加 えることができる。その結果できた溶液は、化合物の重大な分解を引き起こさな いような適当な既知の方法で滅菌することができる。 シクロデキストリン化合物が著しく分解されるものでなければ、最終的な加熱 滅菌または放射線照射などの、当技術分野において公知の他の手段を用いること もできるが、好ましくは、溶液は濾過滅菌される。または、各構成物を混合する 前に、化合物が分解しないような任意の適当な既知の方法で滅菌し、滅菌した器 具および滅菌技術を用いてそれらを混合することもできる。溶液は滅菌した容器 中で凍結乾燥し、蓋をすることもできる。使用前に、凍結乾燥した組成物は注射 のために滅菌水で再構成することができる。 本発明に係る製剤を入れるために使用される容器密閉機構(container closure system)は、充填およびその後の処理に先だって、当技術分野において既知の手 段を用いて発熱性物質が除去または分解される。従って、非経口投与、特に静脈 経路での投与のための本発明に係る好ましい組成物は、発熱性物質を含まない。 本発明に係る非発熱性調製物は、患者に投与した場合、発熱反応（基礎体温の上 昇）を起こさない。ある種のバクテリアエンドトキシンが存在する可能性はある が、発熱反応を起こすほどの量ではない。一般的に、そのような非発熱性の組成 物は、産物１グラムあたり、10 U.S.P.バクテリアエンドトキシン単位よりも少 ない。 本発明に係る製剤は、上記のような乾燥した凍結乾燥粉末として、または滅菌 したシリンジおよび針で突き刺すのに適したストッパー付バイアル(stoppered v ial)のような滅菌容器密開機構(a sterile container closure system)中の滅菌 された非発熱性水溶液として供給され得る。 または、本発明に係る製剤は、滅菌したシリンジまたは滅菌したシリンジおよ び針中の、滅菌した非発熱性の水溶液として供給され得る。滅菌した溶液または 粉末は、薬学的に許容される保存剤を含んでいてもよい。本発明に係る製剤は、 非経口投与に適した投与形態に加えて、その他の投与形態も含んでもよい。好ま しくは、そのようなその他の投与形態には、DHEA存在または非存在下で、１つま たはそれ以上の５βステロイドが含まれる。そのような投与形態は、経口投与に 適した水性の懸濁液、エリキシル、もしくはシロップの形態、またはDHEA存在下 もしくは非存在下での５βステロイド化合物が皮膚を通して吸収されるような、 薬学的に許容される局所用の基剤に混合したクリームもしくは軟膏の形態をとっ てもよい。さらに、本発明に係る製剤は粘膜を介して吸収されるのに適したトロ ーチ剤または坐剤中に混合してもよい。 本明細書に記載された本発明の製剤から、当業者は当技術分野で周知の構成物 を用いて同様の製剤を作製できると思われるが、それらは本明細書によって請求 される本発明の範囲から逸脱するものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                Improved formulation for steroid compound administration Field of the invention   The present invention makes administration of certain steroids and steroid-related compounds more effective. And a formulation improved to allow parenteral administration.                                Background of the Invention   Steroid compounds are commonly known in biology, medicine, and pharmaceutical sciences. Is a leading drug. These compounds are found in mammals and especially in humans. Affects many important physiological functions.   Many useful steroids administered to patients for treatment are water-insoluble. You. Therefore, most active steroids that can be administered parenterally in aqueous solution Absent. Steroids are insoluble in aqueous solvents, especially for topical administration and injection Most of the active steroids are administered in an organic solvent carrier. For injections, Usually, steroids are intramuscularly (im) using a needle. ) Or under the skin or subcutaneously. Administered by such a route All steroids are gradually absorbed into the patient's blood. Therefore, in the blood The peak concentration of the drug can only be obtained slowly and the therapeutic effect of the drug In each case, it can only be achieved with some delay.   Due to these problems associated with parenteral administration of steroids, a particular therapeutic effect is obtained These compounds are usually administered orally when continuous dosing is required. But sutra The absorption of these compounds when administered orally is limited. Often administered orally Less than 15% of the drug released reaches the bloodstream. Steroids reach the bloodstream One of the reasons for the low drug percentage is that most of the drug absorbed in the small intestine It is transported to the gut and inactivated before it has a therapeutic effect on target organs far from the liver. That is to be.   Steroid absorption is limited by both oral and parenteral administration Researchers to discover and develop stronger and newer substances than natural steroids. It was lit. The resulting compound is converted into naturally occurring steroids produced in the body. Because they are more potent, they provide the desired therapeutic effect at lower concentrations. But powerful Successful treatment was often accompanied by serious side effects. For example, anti-inflammatory corticos Predison, a steroid, is associated with ulcerative colitis, Crohn's disease and To alleviate the symptoms associated with many autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, On the other hand this powerful steroid has liquid retention, and severe bone loss or osteoporosis It can cause illness.   As a result of the further restriction of steroid administration, natural steroids are And become unusable in an effective way. Natural steroids have almost no side effects Achieves its beneficial effects in the first place, thus providing a natural alternative to more powerful synthetic compounds. The use of teroids is highly desirable. But unfortunately, to gain therapeutic benefit Because high levels of natural steroids need to be administered, the cost of producing natural steroids is Is too high. As a result, parenteral administration of natural steroids as therapeutic agents The possibilities have been limited to date.   Can be administered parenterally, either intravenously, intraperitoneally, intrathecally, or intramuscularly Formulations to improve the usefulness of water-insoluble compounds in dosage forms have been Proposed. Of these routes, the compound reaches the highest concentration the fastest Therefore, the first three are most desirable.   For parenteral administration of many water-insoluble compounds, one or more liposomes are used. Proposed a microsheath of a lipid-like compound having multiple water-soluble lumens. Insoluble in water The soluble compound is dissolved in a lipid-like compound having a liposome coat. But lipo Sosomes are selectively removed from the bloodstream and trapped in the liver and spleen. There is a point. Therefore, water-insoluble therapeutic compounds target these organs Otherwise, liposomes are undesirable. In addition, liposomes are also There are many disadvantages, such as instability in short-term storage. Liposomes in storage Changing the size of the system is also a major problem.   Form a reversible complex between an insoluble drug such as a steroid and a carrier molecule Another approach has been taken. The characteristics of the carrier molecule are Is water-soluble. Cyclodex is a known carrier molecule. There are string compounds.   Therapeutic complexes containing various cyclodextrins and derivatives of cyclodextrins Various improvements regarding coalescence characteristics are disclosed in the following U.S. patents: Noda et al .: No. 4,024,223; methyl salicylate, Szejtli et al. No. 4,228,160; Indomethacin, Hyashi et al. No. 4,232,009; ω-halo-PGI.TwoKind Analogs, Matsumoto et al .: No. 4,351,846; 3-hydroxy and 3-oxoprostaglanda. Carrot analog, Yamahira et al .: No. 4,353,793; Bencyclenfumarate, Lipari: No. 4,383,992; steroid-corticosteroids, androgens, anabolic steroids Lloyd (anabolic steroids), estrogens, and progestagens and beta-cyclo Complex with dextrin (However, in the case of substituted amorphous β-cyclodextrin, No), Nicolau: No. 4,407,795; sodium P-hexadecylaminobenzeneate Salt, Tuttle: No. 4,424,209; 3,4-diisobutyryloxy-N- [3- (4-isobutyryl Oxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -β-phenethylamine (3,4-diisobutyry loxy-N- [3- (4-isobuttyryloxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -β-phenethylamine) , Tuttle: No. 4,425,336; 3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1- Methyl-n-propyl] -β-phenethylamine (3,4-dihydroxy-N- [3- (4-hydroxyphen yl) -1-methyl-n-propyl] -β-phenethylamine), Wagu et al .: No. 4,438,106; fatty acids EPA and DHA, Masuda et al .: 4,474,881; 2- (2-fluoro-4-biphenyl) Propionic acid (2- (2-fluoro-4-biphenyl) propionic acid) or its salt, Shinoda No. 4,478,995; (2′-benzyloxycarbonyl) phenyl trans-4-gua Nidinomethylcyclo-hexanecarboxylate acid addition salt (acid addition salt) (2'-benzyloxycarbonyl) phenyl trans-4-guanidinomehtylcyclo-hexanecaboxyla te), Hyashi et al .: No. 4,479,944; Prostaglandin ITwoAnalogs, Hayashi et al .: Fourth No. 479,966; 6,9-methano-prostaglandin ITwoAnalogs, Harada et al .: No. 4,497,803 No. Lankanacidin group antibiotics, Masuda: No. 4,499,085; Prostaglandin analogs, Szejtli et al .: No. 4,524,068; piperonyl butoxide (piperonyl butoxide), Jones: No. 4,555,504; cardiac glycoside ), Uekama et al .: No. 4,565,807; pirprofen; Ueda et al .: No. 4,575,548; 2-d. Troxymethyl-6-chloropyridine, Ohwaki et al .: No. 4,598,070; antihypertensive tripa Mido, Chiesi et al .: No. 4,603,123; Piroxicam (feldene), Hasegawa et al .: 4,60. No. 8,366; monobenzoxamine, Hiari et al .: No. 4,659,696; polypeptide, Szejt ili et al .: No. 4,623, No. 641; Prostaglandin ITwoMethyl esters, Ninger et al .: No. 4,663,316; phos. Unsaturated phosphorus-containing antibiotics including phototrienin, Fukazawa et al .: No. 4,675,395; Nokitol, Shimizu et al .: No. 4,728,509; 3-amino-7-isopropyl-5-oxo-- 5H- [1] -benzopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid (3-amino-7-isopropyl-5-ox o--5H- [1] -benzopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxcylic acid), Shibani et al .: No. 4 Milk components, and Karl et al .: 4,751,095; Aspartame.   In some of the above patents, the complex of cyclodextrin and drug substrate It has been shown to improve the side effects of substance substrates. Szejtli et al. (U.S. Pat.No. 4,228,160) No.) describes indomethacin-induced rat stomach and duodenal eruptions and The frequency and severity of ulcers was increased by 2: 1 complex of β-cyclodextrin: indomethacin. Improved by oral administration of coalescing, but with a 1: 1 ratio of β-cyclodextrin: in It is disclosed that oral administration of dometasin complex does not improve, but actually worsens. ing.   Shimazu et al., In U.S. Pat. No. 4,352,793, should be antispasmodic compounds. Dicyclic fumaric acid and β-cyclodextrin or γ-cyclodextrin A formulation containing benzocyclene fumaric acid as an inclusion compound are doing. When these complexes are formulated in a liquid suitable for oral administration, Less irritating than administering fumaric acid at the same drug concentration, isotonic solution at pH 7 Was instilled from the experiment in which was administered dropwise to rabbit eyes. Shimazu et al. When a similar complex is dissolved in rabbit blood, the same concentration of Reduced hemolysis in vitro compared to fumaric acid alone in the blood Has been disclosed.   Masuda et al. (US Pat. No. 4,478,811) describe non-steroidal anti-inflammatory Of complex fluoro-bi-phenylacetic acid with β- or γ-cyclodextrin Ophthalmic preparations containing It discloses that there is little irritation and pain.   Uekama et al. (U.S. Pat. No. 4,565,807) disclose α-, β-, and γ-cyclo Opening a complex of dextrin with piplofen and a pharmaceutically acceptable base Is shown. Piprofen is an analgesic, anti-inflammatory compound with bitterness and Intestinal irritation may be present. The conjugate disclosed in this patent comprises the conjugate Less bitterness and irritation to the gastrointestinal tract compared to unformed piplofen. For intravenous injection No suitable preparation is disclosed.   Lipari (U.S. Pat. No. 4,383,992) is a corticosteroid, and Rogens, anabolic steroids, estrogens, and progesters Of many different steroid-related compounds, including stagens, with β-cyclodextrin Topical and ophthalmic solutions containing the conjugate are disclosed. By Lipari Among the disclosed cyclodextrin compounds are substituted cyclodextrins or No amorphous cyclodextrin is included. Also in Lipari Therefore, 5β steroids are not included in the disclosed steroid-related compounds .   Pita et al. (U.S. Pat. No. 4,596,795) describe amorphous hydroxypropyl -β-cyclodextrin and six sex hormones, especially testosterone and progester And freeze-dried the complex containing Ron and estradiol to form a tablet. Is shown. The complex of these tablets is suitable for sublingual or buccal administration And is disclosed to be absorbed through each mucosa. Liquid administered parenterally There is nothing. Also, steroid-related compounds disclosed by Pitha et al. Does not contain 5β steroids.   (U.S. Pat. No. 4,727,064) disclose a water-soluble, amorphously substituted Discloses a conjugate comprising a rodextrin mixture and a drug, but substantially to water Is poorly soluble and freeze-dried into powder from the oral, cheek, or rectal mucosa, Dosage forms are suitable for absorption through mucosal cysts. Complex with drug substrate Rather than a solution of amorphous water-soluble cyclodextrin alone, without irritation Parenteral administration, both systemic and topical. It is disclosed that the toxicity is low. These substituted cyclodexts Testing of a solution of phosphorus alone showed that significant amounts of cyclodextrin were intraperitoneally injected into mice. Was shown to be non-lethal. In test individuals, the solution It is not disclosed whether body temperature has increased. This phenomenon is due to the pyrogenic eff ect), which is a major problem in parenteral dosage forms. Pisa (Pi tha) et al. '067 to form complex with cyclodextrin derivative Many types of drugs have been disclosed, including vitamins, salts of retinoic acid, Pyronolactone, antiviral, diuretic, anticoagulant, antispasmodic, and anti-inflammatory Is included. It is important to note that the '067 patent of Pitha et al. For the purpose of determining the solubility of the drug in such aqueous solutions Such a solution is suitable for intravenous administration although it seems to be used Is not shown. No exothermicity of the solution has been investigated. this The composition claimed in the specification contains only cyclodextrin and the drug. No. The liquid or semi-liquid composition claimed in this specification is hydroxypropyl It is believed to be composed of cyclodextrins that are highly substituted with groups. This According to the specification, these cyclodextrins are themselves semisolids or liquids. And therefore suitable for parenteral administration, of water, cyclodextrin and drugs. Water-soluble formulations are not disclosed or claimed in this specification.   Bekers, O., et al., Commented on cyclodextrin in acidic aqueous media. Stabilization of mitomycins on comple x with cyclodextrins in aqueous acidic media) '' International Journal of In Pharmaceutics, 53, 239-248 (1989), mitomycin-C and some Related mitomycins to form complexes with cyclodextrins We studied its stabilization. According to the author, at the pH range tested, α- And β-cyclodextrin are hepakis- (2,6, -di-O-methyl) -β-cyclodextrin. String (heptakis- (2,6, -di-O-methyl) -β-cyclodextrin) and dimethyl-β -Like cyclodextrin, it stabilizes pH-dependent degradation of mitomycin-C. Had no effect. γ-cyclodextrin is used in acidic media above pH 1 Has been reported to have a measurable stabilizing effect on mitomycin You.   Border (U.S. Pat. No. 5,024,998 and U.S. Pat. No. 4,983,586) , Hydroxypropyl-β-cyclodextrin bound to poorly soluble drugs ( HPCD) complex or a specific class of drug carriers characterized by redox drug carriers And first disclosed a series of compositions comprising HPCD bound to a conjugated drug I have. The complex of the drug and the redox carrier itself is difficult to dissolve, and the redox carrier Duplicate High lipophilicity due to the pyridine derivative in the coalescence. Bodor's The '998 and' 586 patents further provide 20-50% hydroxypropyl-β-cysteine. Solution of clododextrin and lipophilic drug-redox carrier conjugate, or 20-5 0% hydroxypropyl-β-cyclodextrin with lipophilic and / or water A solution with a drug that is unstable to the parenteral site may be described as "injection site and / or lung or Are lipophilic and / or water-labile drugs that occur in or near other organs To reduce the rate of sedimentation of the material. "   Significantly, Bodor states in these specifications that lipophilic drugs Sedimentation and intra-organ deposition during parenteral administration may solubilize the drug in the parenteral carrier. This is due to the fact that it is due to the organic solvent used to make it work. More border (Bodor) discloses a composition disclosed in these specifications for parenteral administration. And particularly useful as a method are relatively insoluble in water, but 20-50% in water Prescription of certain cyclodextrins (e.g. HPCD) They say it is a significant improvement. The important thing is cyclodex To the fever of phosphorus or the fever that occurs when the composition is injected parenterally Border is not paying attention. Therefore, the border (Bodor) These specifications do not prevent the precipitation of insoluble drug and insoluble drug carrier complexes. It is clear that this is the purpose.   Disclosure on 5β steroids used in the formulations disclosed below according to the present invention There are many. Yen et al., Lipids, 12, 409 (1977) describe the dehydroepian. Drosterone; DHEA (one of the 5α steroids) can be administered by various routes Discloses reducing the rate of weight gain in a genetically obese mouse strain. DHEA Treatment revealed onset of diabetes in both genetically obese and diabetic mice. DHEA according to Coleman et al., Diabetes, 31:80 (1982). The greatest benefit was obtained when ingesting. Coleman et al., Endocri nology, 115, 239 (1984) states that αET and βET in blood glucose and It shows that insulin levels are reduced and that it has a protective effect on the pancreas. This was demonstrated by showing the promotion of cell granulation. In addition, androsterone or d ΑET and βET are not in pandrosterone, but are in C57BL / KsJ-db / db diabetes 4 times more effective than DHEA in preventing the development of diabetes in mice. Ko Coleman et al. (U.S. Pat. No. 4,518,595) reported that oral administration of DHEA Even in mammals with urine disease, their hyperglycemia can be reduced to normal levels, and It was shown to improve. Coleman in U.S. Pat. No. 4,507,289 ) Used αET, βET, and estrogen in diabetes, obesity syndrome, and related diseases. It is disclosed for use in the treatment of a series of hypercorticoid diseases.   Coleman, Endocrinology, 117: 2279 (1985) is αET mixed with food And βET have anti-obesity effects and can stop or prevent the progression of obesity. And promote weight loss in obese, genetically obese, obese mice. Disclosed. Coleman and Appeltsuv in US Patent No. 4,666,898 Appelzweig uses Etiocholanolones for obesity, diabetes, And other uses for the treatment of hypercorticoid disease. B. Tsumov (Zumoff) et al., Obesity Research, 2, 13 (1994) report ED at a dose of 4 grams per day. It has been disclosed that oral administration significantly reduces fat in human obese patients. 20 weeks According to a randomized, double-blind, crossover study, oral administration of ED was When given, weight and body fat were significantly reduced in 14 patients. Weight loss due to ED administration The average of the small is 2.8 ± 5.5 kilograms, which translates to 100 kilograms of body fat This was equivalent to 0.5 ± 0.91 kilograms per week. Body fat by specific gravity From the measurement of fat mass, the average weight loss was almost exactly in agreement with the average body fat loss . After 10 weeks of ED administration, the average fat loss was about 5% of initial body fat. There were no significant side effects, either subjectively or objectively, due to ED administration. All of the above In reference, 5β steroid or DHEA administered alone or orally with food Have been.   In U.S. Patent No. 5,006,517, Bradlow et al. For the treatment of Prader-Willi Syndrome, Patients who receive ethiocoranolone or ethiocholanolonedione Discloses that weight loss or a decrease in weight gain occurs.   Gaedner and Juneja, Brjt. J. HeHlat. 65, 295-300 (1987) is an uncontrolled preliminary study in patients with aplastic anemia with α-ET You And / or β-ET was administered. Alpha-ET administration to 17 out of 43 patients administered 6 months or more, including normalization of hemoglobin levels over a long period of time after termination Subsequent hematological reactions were seen. Kappas et al. Clin. Endocr., 16 , 284 (1956); Kappas et al., Trans. Assn. Am. Phys., 72, 54 (1959) Indicates that acute fever occurs when α-ET is administered intramuscularly to humans showed that. For this reason, Gardner and Juneja Administer prednisone together with intramuscular injection of α-ET for treatment Alleviated fever and local irritation at the injection site. 5β steroid Is known to be insoluble in water and cannot be administered by intravenous route. As noted, α-ET and β-ET were intramuscularly (i m).   Gardner and Juneja also did not respond to α-ET. We observed that three patients recovered hematologically with β-ET administration. Importantly, β-ET has almost no pyrogenic effect, with a minimum dose of 10 mg prednisone Was sufficient to suppress local irritation.   The metabolic and excretion pathways of 5β steroids have been investigated by several groups. You. Parenterally administered α-ET and β-ET are almost entirely α-ET conjugates (conj ugates) in the urine (Kappas et al., J. Clin Endocr., 16, 284 (1956). )). In addition, Zumoff et al. Reported that βET or ED was administered to patients. Quickly and mostly convert to α-ET in plasma, normal and obese Shown in patients (data not shown). Bradlow et al. Clin End ocr. , 27, 1203-1207 (1967) are based on studies of isotope ratios, Some α-ETs were found to be rapidly oxidized and re-reduced at the C3 position .   Appelzweig et al. (U.S. Pat. No. 4,871,726) describe the use of mammalian Methods and compositions for increasing blood levels of α-ET by administering ED to the body Was disclosed. Among them, oral or parenterally administered α-ET and β-ET Even at the same time, the C-3 position is rapidly oxidized to form Ethiochorandione (ED). It is shown. In addition, ED is a source of free αET in the circulating blood, Disclose that the level of αET in plasma is increased. In fact, Appeltsva I( According to Appelzweig et al., ED can be a prodrug of αET.   Some 5β steroids are associated with obesity and associated diabetes and / or high It is known to be effective in controlling ruticoid syndrome, In some treatments, these compounds are effective upon oral administration. By oral administration The absorption rate of 5β steroid is 5% ~ 1 even if the blood level is measured by various methods. Only 5%. Therefore, most of the administered drug is not absorbed into the bloodstream and feces Excreted in the stool.   To increase the plasma concentration of the drug, parenteral, preferably intravenous, Iv) administration by the route is more efficient. However, anti-obesity of 5β steroid Anti-diabetic, or anti-hypercorticoid action is exerted by intramuscular injection (im) Not observed. In addition, certain 5β steroids are administered via the im route Can cause an exothermic reaction, as described by Kappas et al., Supra. Have been. Therefore, 5β steroids are administered parenterally, preferably these compounds Administered by intravenous injection (iv) that can exert anti-diabetic and anti-hypercorticoid action It would be desirable for the formulation to be capable of.   Furthermore, regarding the administration of these 5β steroid drugs, local irritation and slight Intramuscular injection with fever reaction and significant patient discomfort at least in the case of α-ET Long-term need for a new method to obtain high drug concentration in plasma instead of (im) It has been. In addition, Gardner and Juneja Therefore, the pyrogenic response associated with intramuscular administration is the hematology of 5β steroids, especially βET. Plasma concentration of 5β steroid, suggesting that it is not necessary to obtain It is desirable to obtain a preparation of 5β steroid that has an affinity for iv aqueous solution to maximize I think it is. This allows the active drug substrate to achieve a specific effect Significant cost savings are possible.   Due to practical hydrophilic formulations of αET and ED, drug and drug precursor, respectively Hematologic response to βET, in particular, in addition to the advantage of increased plasma concentration of Also contains a clinically effective amount of βET in anemia patients who do not respond to αET. There is a significant advantage of providing hydrophilic formulations of drugs and prodrugs Conceivable.   One of the steroids, dehydroepiandrosterone (3-β-hydroxy-androst-5- en-17-one, DHEA) and its sulfate derivatives are the major adrenal glands in humans. It is a steroid product. DHEA is testosterone, the two major sex hormones in humans (17-β-hydroxy-androst-4-en-3-one) en-3-one)) and estradiol (estradi-1,3,5- (10) -triene-3,17-di) Metabolized to ol (estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol). Other DHEA fees Products include αET and β-ET. Previously, they were inactive metabolic products Substance, conjugated as glucuronide or sulfate and merely excreted in the urine. It was thought that it was just going to go. ΑET is the major metabolite of DHEA in humans, Approximately 3 to 5 mg per day is excreted in urine in normal individuals, and the amount metabolized to βET is small.   DHEA may be effective in controlling diabetes and obesity in rats and mice Is shown by Coleman, but in humans, lupus erythematosus ( Lupus Erythematosus) has been used in the treatment of various inflammations, It turns out that there are bad side effects. Especially the majority of patients with lupus erythematosus In female patients, DHEA can cause severe acne and sometimes masculinization, It causes hirsutism and thickens facial and body hair.   One of the advantages provided by the present invention is that the dosage of DHEA to a patient at the time of iv prescription can be reduced. It can be reduced. Administering DHEA by the iv route is itself The advantage is that the circulating concentration of the drug can be accurately tracked. If administered orally As a result, the amount of DHEA absorbed from the gastrointestinal tract and reaching the bloodstream is substantially Depends on the amount of food and liquids taken by the person. In addition, Crohn's disease and Many inflammations, including ulcerative colitis, affect the intestine in the process, and this It has a major effect on the absorption of drugs from these body parts. Therefore, for DHEA The iv administration is particularly important.   Parenteral, especially iv, DHEA dosages, especially during the course of treatment of inflammation and autoimmunity Reduced doses do not cause side effects and provide some salutary effects It is believed that there is. It is also used in inflammation, autoimmune diseases, diabetes and obesity. The salutary effect of DHEA is that one or more 5β steroids It is thought that parenteral administration with DHEA can be seen even at low DHEA concentrations. Have been. In the formulation of the present invention, one or more 5β steroids are co-administered with DHEA. For parenteral administration.                           Summary and purpose of the invention   An object of the present invention is to provide an improved preparation of 5β steroid suitable for parenteral administration. It is to be.   It is a further object of the present invention to provide a sterile aqueous solution suitable for parenteral administration. To provide an improved formulation of the drug.   It is a further object of the present invention to provide a sterile aqueous solution suitable for parenteral administration, and To provide improved formulations of 5β steroids.   It is a further object of the present invention to provide a non-pyrogenic and one or more 5β-sterol It is an object of the present invention to provide an improved preparation of 5β steroid comprising an steroid.   It is a further object of the present invention to provide a non-pyrogenic and one or more 5β-sterol It is to provide an improved formulation of 5β steroid comprising id and DHEA.   Another object of the invention is to provide improved formulations of 5β steroids suitable for parenteral administration. By administering to patients, patients respond to treatment with 5β steroids. It is to provide a way to treat. Such conditions include obesity, diabetes syndrome , Diabetes-related hypercorticoid disease, or a combination thereof, aplastic anemia Anemia, including but not limited to, anemia-related renal disease, or chemotherapy Or radiation-induced anemia or neutropenia, an autoimmune disease, or Or inflammatory diseases such as lupus erythematosus.   Further, another object of the present invention is to reduce at least one 5β steroid with By administering a reduced amount of DHEA to a patient, a reduced amount of DHEA is used, It is to provide a method of treating a condition in a patient responsive to treatment with DHEA. This Such states include those listed above.   Further, another object of the present invention is to reduce at least one 5β steroid with Adjusted amount of DHEA for parenteral administration, including amorphous cyclodextrin. Reduced doses of DHEA by administering to patients To provide a method of treating a condition responsive to treatment with DHEA. This Such states include those listed above.   Further, another object of the present invention is to provide non-pyrogenic and suitable for parenteral administration. By administering an improved preparation of β-steroids to patients, Is to provide a method of treating a condition responsive to treatment with the same. Such a state Include those listed above.                             Detailed description of the invention   5β steroid refers to αET, βET, and ED. In addition to this Certain alkylated derivatives of these 5β steroids are also included in this definition. For example No. 4,602,008, incorporated herein by reference. , 16-alkylated 5βandrostan-3-ol-17-one stan-3-ol-17-one) and 16-alkylated 5β-androstan-3,7-diol-17- ON (16-alkylated 5β androstan-3,7-diol-17-one) is an anti-sugar Urinary, anti-obesity, and shown to be biologically effective as an erythropoiesis ing. These compounds have an ester at the 3- or 7-position of the steroid ring by a simple means. May be used. This definition also includes 5β androstan-3,17-diol (5β a ndrostane-3,17-diol) or etiocholandiol (hereinafter E diol). αET, βET, Ediol and ED are all commercially available Compound (Research Plus. Inc., POB 324. Bayonne, New Jersey 07002 USA) .   In addition, other diols of 17 keto 5-β steroids are commercially available, It may be used in the invention, the carbon to which the -OH group is bonded may be esterified . Thus, for example, 5β-androstan-3α, 11α-diol-17-one (5β-andr ostan-3α, 11α-diol-17-one), 5β-androstan-3β, 11β-diol-17-one (5β-androstan-3β, 11β-diol-17-one) and 5β-androstan-3α, 1 1β-diol-17-one (5β-androstan-3α, 11β-diol-17-one), 5β-and Rostan-11α-ol-3,17-dione (5β-androstane-11α-ol-3,17-dione), 5 β-androstane-11β-ol-3,17-dione (5β-androstane-11β-ol-3,17-d ione), 5β-androstane-3α, 16α-diol-17-one (5β-androstane-3α , 16α-diol-17-one) is commercially available (Research Plus. Inc., POB 324. Bayonne , New Jersey 07002 USA), and in some cases, organic acid derivatives of 5β steroids. The 11- or 16-position may be esterified by any suitable means of formation.   Cyclodextrin is α-, β-, or γ-cyclodextrin Means phosphorus. Cyclodextrins are available from Pi, incorporated herein by reference. This is described in detail in U.S. Pat. No. 4,727,064 to tha et al. Cyclodextrin Are cyclic oligomers of glucose, and these compounds are cyclodextrin molecules. Forms an inclusion compound with any drug that has a molecular structure that fits into the lipophilic lumen of You.   Amorphous cyclodextrin is α-, β-, Or cyclodextrin prepared from a mixture of γ-cyclodextrins Means a crystalline mixture. Generally, amorphous cyclodextrin is Prepared by non-selective addition to cyclodextrin species, especially alkylation You. The reaction involves multiple components, whereby the crystallization of cyclodextrin Is implemented in such a way that Various alkylated and hydroxyalkylated Cyclodextrins can be made, but of course, the starting material cyclodextrin It may vary depending on the dextrin species and the additional reagent used. Composition according to the invention Suitable amorphous cyclodextrins include β-cyclodextrin hydride. Roxypropyl, hydroxyethyl, glucosyl, maltosyl, and And maltotriosyl derivatives, carboxamidomethyl-β-cyclo Dextrin, carboxymethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl -β-cyclodextrin and diethylamino-β-cyclodextrin . As the composition according to the present invention, hydroxy-β-cyclodextrin is preferable. . gamma-cyclodextrin hydroxypropyl, hydroxyethyl, glucosi , Maltosyl, and maltotriosyl derivatives Of course, substituted γ-cyclodextrins are also suitable.   The cyclodextrin of the composition according to the present invention comprises α-, β-, or γ-cyclodextrin. It may be cystrin. α-Cyclodextrin is 6 units of glucopyrano (Glucopyranose), 7 units of β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin Trin has 8 units of glucopyranose. Molecule is a truncated cone Wherein α-, β-, or γ-cyclodextrin is 4.7-5.3Å, 6.0-6.5Å, 7 It is believed to have a core opening of .5-8.3%. Set according to the present invention Adult A mixture of two or more of, α-, β-, or γ-cyclodextrin Things may be included. However, usually, the composition according to the present invention comprises α-, β-, Or contains only one of the γ-cyclodextrins. Forming the composition according to the invention For specific 5β steroid compounds, α-, β-, or γ- Which of the cyclodextrins to use depends on the known 5β steroid compound molecule. Size based on the size of the cavity and the size of the lumen of the cyclodextrin compound You can choose. Generally, molecules of 5β steroid compounds are relatively large. If a large lumen cyclodextrin is used to make the composition according to the invention, Used for In addition, if a 5β steroid compound is injected with an excipient, When given, a composition according to the invention may have a large lumen cyclodextrin It may be desirable to use a compound.   Unmodified α-, β-, or γ-cyclodextrin is easy to crystallize and is Since it is relatively insoluble in the body, it is not preferable as the composition according to the present invention. The present invention More preferred as the composition according to the chemically modified or substituted α-, β- , And γ-cyclodextrin. Glucopyrano with cyclodextrin ring Chemical substitution of the 2, 3, and 6 hydroxyl groups of the base units results in cyclodex The solubility of the Trin compound increases.   Most preferred as the cyclodextrin in the composition according to the present invention is It is a fascyclodextrin compound. What is amorphous cyclodextrin? Cyclodextrin prepared from α-, β-, or γ-cyclodextrin Means a non-crystalline mixture of Generally, amorphous cyclodextrin is Prepared by non-selective alkylation to the desired cyclodextrin species. Alkylating agents suitable for this purpose include propylene oxide, Dole (glycidol), iodoacetamide (iodoacetamide), chloroacetic acid (chloroac etate), and 2-diethylaminoethlychloride Includes, but is not limited to. The reaction contains several components, thereby Steps were taken to produce a mixture that would prevent clodextrin crystallization. It is. A variety of alkylated cyclodextrins can be produced, but of course Depending on the starting cyclodextrin species and the alkylating agent used. obtain . Among amorphous cyclodextrins, suitable as the composition of the present invention Are the β-cyclodextrins hydroxypropyl, hydroxyethyl, gluco Syl, maltosyl, and maltotriosyl derivatives, Carboxamidomethyl-β-cyclodextrin, carboxymethyl-β-cyclo Dextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, and diethyla Mino-β-cyclodextrin. The composition according to the present invention includes hydroxy -β-cyclodextrin is preferred, but analogs of α- or γ- are also suitable. Book To form a composition according to the invention, a specific 5β steroid compound is Which alkylated α-, β-, or γ-cyclodextrin is used Of 5β steroid compound molecules and cyclodextrinization thereof Selection is based on the size of the compound lumen. In the case of the above unsubstituted cyclodextrin As in the case where the composition according to the invention comprises an excipient, it has a larger lumen It may be advantageous to use an alkylated cyclodextrin. Specific 5 Beta steroid compounds or 5β steroid compounds and excipients contain α-, β-, or Or any of γ-cyclodextrins to form a composition according to the present invention. Of course, maintain the presence or absence of DHEA in the solution and maintain 5β steroid or a mixture thereof. Can be optimized based on the efficiency of   As noted above, the compositions of the present invention are preferably substituted amorphous Aqueous preparation containing cyclodextrin and one or more 5β steroids Things. The relative amounts of the 5β steroid compound and cyclodextrin were 5 Relative amounts of beta steroid compounds and the effect of cyclodextrin on the compounds Therefore it can change. Generally, the weight of the 5β steroid compound and the cyclodextrin The ratio to the weight of the phosphorus compound is between 1: 1 and 1: 5000. Within this range, 5β-stereo 5β steroid is identified as the ratio of the weight of the id to the weight of the cyclodextrin compound Amorphous cyclodextrin concentration of from 1:20 The circulating utility of 5β steroids is significantly higher when in the concentration range between 00 and 00. Round. The weight ratio of 5β steroid compound to cyclodextrin is 1: 5 to 1: 200, more Circulating efficacy of 5β steroid is maximized, preferably when 1: 5 to 1:50 It is believed that. For example, ED is 1: 10-1: 300 (drug: amorphous cyclodex String , Weight ratio) and the final concentration of the injection solution is applied at 40 mg / ml ED. Significantly lower circulating ED levels compared to injecting ED using a polypropylene carrier It is expected to rise.   Therefore, αET, βET, ED, Ediol, or DHEA may each be used alone or in combination. Or more mixture and added to the cyclodextrin solution, each compound alone or Can form a complex of a mixture of two or more of these compounds. Can be.   Importantly, DHEA and / or 5β steroids and amorphous cyclode Parenteral administration of an aqueous solution containing xistrin, especially when administered by the iv route, Rufas cyclodextrin is substantially free of pyrogenic impurities . Amorphous hydroxypropyl-β-cyclodextrin is available from aizo, Inc.) (HaEond Indiana, USA) trademarked Encapsin In addition to being available by name, they can be purchased from many other suppliers. Also, the degree of replacement No other forms of amorphous cyclodextrin with different numbers of glucose residues Commercially available. The method for producing hydroxypropyl-β-cyclodextrin is described in the present invention. U.S. Pat.No. 4,727,064 to Pitha et al., Which is incorporated by reference herein. You.   In preparing the formulation according to the present invention, a pre-quantified amount of substantially pyrogenic Substance-free hydroxypropyl-β-cyclodextrin compound Put in a suitable container that has been sterilized without quality. How to remove exothermic substances from containers The closure components are well known to those skilled in the United States Pharmacopeia 23 (United States Ph armacopeial Convention, Rockville, Maryland USA). In general, pyrogen removal requires complete removal of all organic materials above 400 ° C. This is achieved by heating for a time sufficient to cause incineration. U.S.P. When measured in U.S.P. Bacterial Endotoxin Units, this formulation Per gram of amorphous cyclodextrin is 10 bacterial It is less than dotoxin units (Bacterial Endotoxin Units). Substantially exothermic substance Non-containing means that 1 gram of hydroxypropyl-β-cyclodextrin was added by U.S.P. Mua Or less than 10 U.S.P. bacterial endotoxin units. Good More preferably, under the conditions according to United States Pharmacopeia 23, hydroxypro Pill-β-cyclodextrin is 0.1 to 5 U.S.P. Shows toxin units.   Upon injection, the hydroxypropyl-β-cyclodextrin in the solution has the desired concentration. Amorphous cyclodextrin substantially free of pyrogens Add sterile water to. Into this solution, vigorously stir a predetermined amount of 5β steroid While adding, leave as needed to dissolve.   The solution is sterilized by filtration through a 0.2 micron filter and placed in a sterilized container. The vials are then filled and capped with sterile, pyrogen-free vials. Long-term maintenance If present, pharmaceutically acceptable preservatives should be Add to the solution with pill-β-cyclodextrin before filtering, filling, and capping Or aseptically added after filtration.   In the formulation according to the present invention, DHEA alone or one or more 5β Can be used with steroids. In particular, DHEA and ED, or DHEA and α Formulations containing ET and βET, or DHEA, ED, αET, and βET are desirable. this Is particularly desirable for controlling obesity and inflammatory diseases. DHEA is metabolically Testosterone and the primary sex steroid hormones, male and female, respectively And estradiol, and are eventually metabolized to αET and βET. Starting with the first dose given to the patient, the sex steroid testosterone and estradiol Contributes slightly to the production of diols and at the same time reduces the amount of circulating αET and βET By reducing the amount of DHEA to the maximum, desirable obesity control, hematopoiesis, and And enhanced anti-inflammatory effects, while at the same time DHEA side effects are minimized, if not eliminated, to an acceptable degree It is believed that.   The present invention will be more clearly understood from the following examples. The examples are for the purpose of illustrating the invention only, and are not intended to be limiting. Absent.                                  Example Example I   12 milligrams (mg) of Ethiocorandione (Steraloids, Inc. New Hampshire) The mixture was stirred and shaken in a test tube containing 0.5 ml of water. After 5 minutes, a significant amount of compound Remained undissolved and accumulated as white crystals at the bottom of the test tube.   A 50% hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution is prepared as follows did. 5 grams of pyrogen-free hydroxypropyl-β-cyclodexto Phosphorus (Amaizo, Inc., Hammond, Indian under the trade name Encapsin) a, sold by the USA) with an analytical balance, put it in a measuring cylinder, 10m Water was added with shaking until l.   0.5 ml of a 50% hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution is added to 12 mg of It was added while penetrating into 0.5 ml of water containing colandione. A clear liquid was obtained. Follow 12 mg of ED in 1 ml of 25% hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution It was solubilized efficiently.                                Example II   A 50% hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution was prepared as in Example I. And the above experiment was repeated. Weigh 50mg of Ethiocorandione and place in test tube I put it. Do not shake 2 ml of 50% hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution. Was added to the test tube. Within 1 minute, the ethiocorandione dissolves into a clear solution. There was no accumulation of crystals. Therefore, 50% of the hydroxypropyl-β-cyclodex 25 mg was efficiently solubilized in 1 ml of the Trin solution.                               Example III   Dissolve 4 grams of hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 7 ml of distilled water To a total volume of 10 ml. 0.4 ml of solubilized hydrolyzate per ml of stock solution Xypropyl-β-cyclodextrin was included. Stock solution prepared 20 mg of 3-β-hydroxyandrostan-17-one (β-ethiocholanolone per 1 ml of the solution) ) Was added with shaking. Immediately dissolve, then shake occasionally for 6 hours at room temperature It was completely dissolved when left standing.                                Example IV   Add 40 mg of β-E to a stock solution of hydroxypropyl-β-cyclodextrin. H The same experiment as in Example III was performed, except that okolanolone was added. 24 After standing for a time, it was completely dissolved.                                 Example V   To a stock solution of hydroxypropyl-β-cyclodextrin, add 20 mg of The same experiment as in Example III was performed except that colandion was added. 6 o'clock Dissolved completely within a short time.                                Example VI   To a stock solution of hydroxypropyl-β-cyclodextrin, add 40 mg of Ethiop The same experiment as in Example V was performed except that colandion was added. 24hours Dissolved completely within.                               Example VII   Either 80 mg or 250 mg of Ethiocorandione (ED) was added to the stock solution. Outside, the same experiment as in Example V was performed. In each case, the ED completely dissolves Did not.                               Example VII   Optical properties of ET and ED dissolved in hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution The density (OD) was measured at 400 NM, using water as a blank control and setting the OD to 0.0. . The OD of the solution in which ET and ED are dissolved is 0.12, while the hydroxy containing 80 mg of ED The OD of the cypropyl-β-cyclodextrin solution was 1.2 at 499 NM.                              Example VIII   To make a formulation containing αET and ED, hydroxypropyl-β-cyclode A stock solution of xistrin is prepared as in Example III. 20mg αET and 20m g of ED are added to 1 ml of the solution with vigorous stirring. 40mg of two 5β steroids Does not precipitate after standing for 24 hours.                                Example IX   To prepare formulations containing βET and ED, use hydroxypropyl-β-cyclode A stock solution of xistrin is prepared as in Example III. 20mg βET and 20m g of ED are added to 1 ml of the solution with vigorous stirring. 40mg of two 5β steroids Does not precipitate after standing for 24 hours.Example X   To prepare formulations containing αET, βET and ED, A stock solution of clodextrin is prepared as in Example III. 15mg αET, 1 5 mg of βET and 15 mg of ED are added to 1 ml of the solution with vigorous stirring. 45mg The aqueous solution containing three kinds of 5β steroids is transparent without precipitation after standing for 24 hours. You.                                Example XI   To make a formulation containing αET, βET and ED, A stock solution of rodextrin is prepared as in Example III. 10mg αET, 10m g of βET, 10 mg of ED, and 15 mg of DHEA are added to 1 ml of the solution with vigorous stirring. You. An aqueous solution containing 45 mg of DHEA and three types of 5β steroids is left for 24 hours It is transparent with no precipitate.   The composition according to the invention can be supplied as a dry powder or also as a solution. . If the composition is to be injected into a patient, the composition is sterilized before injection. Therefore The composition according to the invention can be used with sterile masses, plug-like substances or powdery substances. Sterile vials suitable for being supplied as is, or for adding sterile diluents Supplied as a sterile lyophilized preparation in It can also be supplied as a sterile liquid in it.   The composition according to the invention comprises one or more pharmaceutically active 5β steroids Supplied as powder containing compound and amorphous cyclodextrin compound obtain. Where the compound is administered parenterally, for example as in iv, such administration Prior to this, the composition will be sterilized. The activity of the pharmaceutical compound is not lost, If the complex with the amorphous cyclodextrin is not broken, a pharmaceutical preparation Any of a number of known means for sterilizing S. cerevisiae may be used. Active pharmacy If the target compound is heat stable, the composition according to the invention can be heat sterilized. Wear. If cytotoxic compounds are not stable to heat but do not degrade by light If so, the composition may be sterilized by exposure to ultraviolet light or ionizing radiation. No. Or, if the composition is a powder, use, for example, ethylene oxide gas. Gas sterilization. In addition, the composition according to the present invention has a Ta It may be sterilized by filtration using a filter. Sterile container if the composition is an aqueous liquid Sterile liquid that can be used to fill and subsequently be diluted or injected as is It can be. Alternatively, such sterile liquids can be frozen in sterile containers. It can be dried and capped.   In general, the composition according to the present invention dissolves cyclodextrin in water, It is made by adding a 5β steroid compound to a clodextrin solution. If excipient If (excipient) is desired, it may be added at the same time or Can be obtained. The resulting solution does not cause significant decomposition of the compound. It can be sterilized by any suitable known method.   Final heating unless the cyclodextrin compound is significantly degraded Using other means known in the art, such as sterilization or irradiation Preferably, the solution is sterile filtered. Or mix each component Prior to sterilization and sterilization in any suitable known manner such that the compound does not degrade. They can also be mixed using tools and sterilization techniques. Solution is in sterile container It can be freeze-dried inside and capped. Prior to use, the lyophilized composition is injected Can be reconstituted with sterile water.   Container closure used to contain the formulation according to the invention  system) prior to filling and subsequent processing, procedures known in the art. The pyrogen is removed or decomposed using the steps. Therefore, parenteral administration, especially intravenous Preferred compositions according to the invention for administration by the route are pyrogen-free. The non-pyrogenic preparation according to the invention, when administered to a patient, produces a fever response (above basal body temperature). Rise). Certain bacterial endotoxins may be present But not enough to cause an exothermic reaction. Generally, such non-pyrogenic compositions Product is less than 10 U.S.P. bacterial endotoxin units per gram of product. Absent.   The formulation according to the present invention may be prepared as a dry lyophilized powder as described above or sterilized. Vials with stoppers suitable for piercing with a syringe and needle ial) and sterilization in a sterile container closure system Can be supplied as a non-pyrogenic aqueous solution.   Alternatively, the preparation of the present invention may be a sterilized syringe or a sterilized syringe and It can be supplied as a sterile, non-pyrogenic aqueous solution in a needle. Sterile solution or The powder may contain a pharmaceutically acceptable preservative. The formulation according to the present invention, In addition to dosage forms suitable for parenteral administration, other dosage forms may be included. Like Alternatively, such other dosage forms include one or more in the presence or absence of DHEA. Or more 5β steroids. Such dosage forms are suitable for oral administration In the form of a suitable aqueous suspension, elixir or syrup, or in the presence of DHEA Or such that the 5β steroid compound in the absence is absorbed through the skin, In the form of a cream or ointment mixed with a pharmaceutically acceptable topical base. You may. Furthermore, the preparations according to the invention are suitable for absorption through the mucous membrane. Or suppositories.   From the formulations of the invention described herein, one of ordinary skill in the art will be able to construct compositions well known in the art. Could be used to make similar formulations, but they are claimed herein. It does not depart from the scope of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＪＰ (72)発明者 ブラッドロー エイチ．レオン アメリカ合衆国 ニューヨーク州 ホリス ウッド パロ アルト ストリート 86− 25 (72)発明者 ファインマン エリオット エル. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ケン ジントン ストラットフォード ロード 68──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 7/06 A61P 7/06 43/00 43/00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, CA, CN, HU, IL, JP (72) Inventor: Bradlow H . Leon United States New York Hollis Wood Palo Alto Street 86-25 (72) Inventor Feynman Elliott El. Kensington Stratford Road 68, California, United States

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．少なくとも１つの５βステロイドとアモルファスシクロデキストリンとを 含む組成物。 ２．５βステロイドが、αエチオコラノロン(α etiocholanolone)、βエチオ コラノロン(β etiocholanolone)、およびエチオコランジオン(etiocholandione )からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。 ３．エチオコランジオン(etiocholandione)およびβエチオコラノロン(βetio cholanolone)を含む、請求項１記載の組成物。 ４．エチオコランジオン(etiocholandione)およびαエチオコラノロン(αetio cholanolone)を含む、請求項１記載の組成物。 ５．エチオコランジオン(etiocholandione)、αエチオコラノロン(αetiochol anolone)、およびβエチオコラノロン(β etiocholanolone)を含む、請求項１記 載の組成物。 ６．上記の任意の組成物が非経口投与に適した滅菌水溶液である、組成物。 ７．滅菌され、滅菌容器内に入れられた、請求項６記載の組成物。 ８．静脈注射により投与されたときに非発熱性である、請求項７記載の組成物 。 ９．１グラムあたり１０エンドトキシン単位以下で含まれる、請求項８記載の 組成物。 １０．上記の任意の組成物において、アモルファスシクロデキストリンの置換 数が２〜７である組成物。 １１．上記の任意の組成物において、DHEAをさらに含む組成物。 １２．１つまたは複数の５βステロイドが、肥満、糖尿病、高コルチコイド症 、または貧血に対して拮抗する量である、肥満、糖尿病症候群、糖尿病関連性高 コルチコイド症、それらの組み合わせ、および貧血症からなる群より選択される 状態を治療するのに適した上記の任意の請求項に記載の組成物。[Claims]   1. At least one 5β steroid and amorphous cyclodextrin A composition comprising:   2.5 Beta steroid is α-etiocholanolone, β-etiocholanolone Coranolone (β etiocholanolone) and etiocholandione (etiocholandione) The composition according to claim 1, which is selected from the group consisting of:   3. Etiocholandione and β-etiocholanolone (βetiocholandione) The composition of claim 1 comprising cholanolone).   4. Ethiocholandione and α-etiocholanolone (αetiocholandione) The composition of claim 1 comprising cholanolone).   5. Ethiocholandione, α-etiocholanolone (αetiochol) anolone) and β-etiocholanolone (β-etiocholanolone). Composition.   6. A composition wherein any of the above compositions is a sterile aqueous solution suitable for parenteral administration.   7. 7. The composition of claim 6, which is sterilized and placed in a sterile container.   8. 8. The composition of claim 7, wherein the composition is non-pyrogenic when administered by intravenous injection. .   9. The composition of claim 8, wherein the lipase is present in an amount of 10 endotoxin units or less per gram. Composition.   10. In any of the above compositions, substitution of the amorphous cyclodextrin A composition wherein the number is 2-7.   11. The composition of any of the above, further comprising DHEA.   12. One or more 5β steroids are used in obesity, diabetes, hypercorticoid disease Or obesity, diabetes syndrome, or diabetes-related high levels that antagonize anemia Selected from the group consisting of corticoid disease, combinations thereof, and anemia A composition according to any of the preceding claims, suitable for treating a condition.
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