JP2002506863A

JP2002506863A - 新規ヘテロ環式化合物

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Publication number: JP2002506863A
Application number: JP2000536712A
Authority: JP
Inventors: ホールウェイ，ロルフ; クロフヨーゲンセン，ティネ; エリクアンデルセン，クヌート; バンオルセン，ウッフェ; ポリフカ，ズデネーク; シンデラル，カレル
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1998-03-17
Filing date: 1999-03-16
Publication date: 2002-03-05
Also published as: EP1071679A1; WO1999047517A1; WO1999047517A8; AU2825999A

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）（ここでＸ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｚ及びｒは本明細書の発明の詳細な説明において定義される）の新規アザヘテロ環式化合物又はその塩、それらの製造方法、それらを含む組成物、並びにＣ線維が神経痛又は炎症を引き起こすことにより病態生理学上の役割を果たす、痛ましい、痛覚過敏症及び／又は炎症状態の臨床上の治療のためのそれらの使用、そしてインスリン拮抗ペプチドの分泌並びに循環によって引き起こされる、又はそれに関する徴候、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び老化に関連した肥満の治療のためのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、置換されたアルキル鎖がＮ置換基の一部を形成する、新規のＮ置換
アザヘテロ環式化合物、若しくはその塩、それらの製造方法、それらを含む組成
物、Ｃ線維が病態生理学上の役割を果たす、痛ましい、痛覚過敏症及び／又は炎
症状態の、臨床上の治療のための組成物の製造のための前記組成物の使用、並び
に前記の痛ましい、痛覚過敏症及び／又は炎症状態の治療方法に関する。本発明
はまた、血糖を減少させ及び／又はＣＧＲＰ又はアミリンの様なインスリン拮抗
ペプチドの分泌、循環、効果を阻害する本化合物、Ｃ線維を含む神経ペプチドを
妨害する事が知られている本化合物、の利用に関する。故に本化合物は、糖耐性
及び老化に関連の肥満を改善するために、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ
Ｍ）の治療に利用されうる。

【０００２】発明の背景神経系は炎症応答に深く作用している。知覚神経の逆行性刺激は局在性の血管
拡張及び血管透過性の増大を引き起こし（Janecso et al. Br. J. Pharmacol. 1
967, 31, 138-51)、そして同様の応答が、知覚神経において存在することが知ら
れているペプチドの注射後に見られる。この事及び他のデータから、知覚神経終
末から放出されるペプチドが、皮膚の様な組織、関節、尿路、眼、髄膜、胃腸管
及び気道における多くの炎症応答を媒介することが仮定される。故に知覚神経ペ
プチドの放出及び／又は活性の阻害が、例えば関節炎、皮膚炎、鼻炎、喘息、膀
胱炎、歯肉炎、血栓静脈炎、緑内障、胃腸疾患又は片頭痛の治療において有用で
ある。

【０００３】更に、Ｃ線維が肝臓、腸、膵臓に分布している事実は、それらが様々な機能を
調節していることを示唆している。そのペプチド性の神経分布が齧歯動物におけ
る糖耐性を調節することが示されてきた（Karlsson et al. Am. J. Physiol. 26
7, R1071-R1077, 1944, Guillot et al. Life Sci. 969-977, 1996) 。更に、骨格筋グリコーゲン合成活性及び筋肉グルコース代謝へのＣＧＲＰの潜
在的な効果は、このペプチドが神経の興奮により神経筋連接点から放出されると
いう概念と供に、ＣＧＲＰがリン酸化グルコースのグリコーゲン貯蔵からの放出
並びに解糖及び酸化経路への編入によって、骨格筋グルコース代謝における生理
学的な役割を果たしうることを示唆した（Rossetti et al. Am. J. Physiol. 26 4 , E1-E10, 1993) 。このペプチドは、生理学的な状態、例えば運動において細
胞内グルコース輸送の重要な生理学的調節者に相当し、そして病態生理学的な状
態、例えばＮＩＤＤＭ又はＣＧＲＰの血漿レベルの循環が著しく増大する、老化
に関連した肥満（Melnyk et al. Obesity Res. 3, 337-344, 1995 ）におけるイ
ンスリン作用及び骨格筋グリコーゲン合成の減少にも貢献しうる。故に、神経ペ
プチド並びに他の知覚神経ペプチドの放出及び／又は活性の阻害が、２型の糖尿
病又は老化に関連するインスリン耐性の治療において有用であるかもしれない。

【０００４】米国特許第４，３８３，９９９号及び第４，５１４，４１４号並びに欧州特許
第２３６３４２号及び第２３１９９６号において、Ｎ−（４，４−２置換−３−
ブテニル）アザヘテロ環状カルボン酸のいくつかの誘導体が、ＧＡＢＡの取り込
みの阻害剤として請求されている。欧州特許第３４２６３５及び第３７４８０１
号において、オキシムエーテル基及びビニルエーテル基がＮ置換の部分をそれぞ
れ形成する、Ｎ置換アザヘテロ環状カルボン酸をＧＡＢＡの取り込みの阻害剤と
して請求している。更に、国際特許公開第９１０７３８９号及び９２２０６５８
号において、Ｎ置換アザ環状カルボン酸が、ＧＡＢＡ取り込みの阻害剤として請
求された。欧州特許第２２１５７２号は、１−アリールオキシアルキルピリジン
−３−カルボン酸がＧＡＢＡ取り込みの阻害剤であると請求している。国際公開
第９５１８７９３号はＮ置換アザヘテロ環式カルボン酸及びそのエステルを開示
している。

【０００５】発明の要約本発明は、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｚ及びｒが、本明細書の詳細な部分において
定義されている、一般式Ｉの化合物に関する。本化合物は、Ｃ線維が病態生理学上の役割を果たす、全ての痛ましい、痛覚過
敏症及び／又は炎症状態、例えば神経痛、神経性炎症、片頭痛、神経病、そう痒
及び慢性関節リウマチそして知覚神経系由来のインスリン拮抗ペプチド並びに他
のペプチドの分泌及び循環によって引き起こされる、又は関する徴候、例えば非
インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン耐性及び老化に関連した肥
満に関する、徴候の治療、予防、排除、軽減又は改善にとって有用である。

【０００６】別の観点において、本発明はその範囲内に活性成分として、少なくとも１つの
一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担
体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物を含む。本発明の別の観点において、Ｃ線維が病態生理学上の役割を果たす、痛ましい
、痛覚過敏症及び／又は炎症状態、例えば神経痛、神経性炎症、片頭痛、神経病
、そう痒及び慢性関節リウマチの治療方法、並びにインスリン拮抗ペプチドの分
泌及び循環によって引き起こされる、又は関する徴候、例えば非インスリン性依
存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン耐性及び老化に関連した肥満の治療方法
の提供がある。

【０００７】前記の治療方法は、前記対象者に、神経学的に効果的な量の本発明の化合物、
又は医薬として許容されるその塩を投与する段階を含んで成る、上述の徴候の１
つの治療、予防、排除、軽減又は改善として記載されうる。本発明の更なる観点は、Ｃ線維が病態生理学上の役割を果たす、全ての痛まし
い、痛覚過敏症及び／又は炎症状態、例えば神経痛、神経性炎症、片頭痛、神経
病、そう痒及び慢性関節リウマチの治療そして知覚神経系由来のインスリン拮抗
ペプチド並びに他のペプチドの分泌及び循環によって引き起こされる、又は関す
る徴候、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン耐性及び
老化に関連した肥満に関する徴候の治療の化合物の使用に関する。

【０００８】更なる目的が以下の記述から明らかになるであろう。発明の詳細な説明従って、本発明は式Ｉ

【０００９】

【化１６】

【００１０】〔ここでＲ¹及びＲ²は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシであり；そしてＹは＞Ｎ−ＣＨ₂−、＞Ｃ＝ＣＨ−又は＞ＣＨ−ＣＨ₂−であり、ここで下線
の原子のみが本環系に参加し；そしてＸはオルトフェニレン、

【００１１】

【化１７】

【００１２】であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して水素又はＣ_1-6アルキルで
あり、そしてＲ¹⁰はＣ_1-6アルキル又はフェニルであり；そしてｒは０，１又は２であり；そしてＺは

【００１３】

【化１８】

【００１４】（ここでＡは−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ⁵）−であり、ここでＲ ⁵ はＨ又はＣ_1-6アルキルであり；そしてＲ³は−（ＣＨ₂）_mＯＨ又は−（Ｃ
Ｈ₂）_pＣＯＲ⁴であり、ここでｍ及びｐは独立して１，２，３又は４であり、
そしてＲ⁴はＯＨ，ＮＨ₂，ＮＨＯＨ又はＣ_1-6アルコキシである）から選択さ
れる〕の新規Ｎ置換アザヘテロ環式化合物又は医薬として許容されるその塩に関
する。

【００１５】式Ｉの化合物は、発明の範囲内に含まれる、幾何及び光学異性体並びに全ての
異性体として、分離された、純粋の又は部分的に精製された立体異性体若しくは
そのラセミ化混合物として存在しうる。異性体は、標準的な方法、例えばクロマ
トグラフィー技術又は適当な塩類の分別結晶化によって分離されうる。好ましくは、式Ｉの化合物は個々の幾何又は光学異性体として存在する。

【００１６】本発明に従う化合物は、医薬として許容される酸付加塩、金属塩又は、任意に
アルキル化された、アンモニウム塩として任意に存在しうる。その様な塩類の例は、無機及び有機酸付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素塩、
硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、シュウ酸塩又は類似の医薬として許容される無機及び有機酸付加塩類
を含む。医薬として許容される無機及び有機酸付加塩類の更なる例は、当業者に
知られているJournal of Pharmaceutical Schience, 66, 2 (1977)に記載の医薬
として許容される塩類を含む。

【００１７】本化合物が形成しうる、上述の酸付加塩の水和物もまた含まれる。前記酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として得ることができる。ある
いは、遊離塩基を適当な酸を含む適当な溶媒に溶解し、そして前記溶媒を蒸発さ
せるか、あるいは沈澱又は結晶化によって前記の塩を単離することができる。式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形態において又は可能な場
合金属若しくは低級アルキルアンモニウム塩として投与されうる。その様な塩の
形態は、遊離塩基の形態とほぼ同一の活性の値を示す。

【００１８】上文の構造的な式及び本明細書の全体において、以下の語は指示された意味を
有する：単独又は組合わせにおいて、ここで使用された様な、“Ｃ_1-6アルキル”の語
は、直接又は分枝の、１〜６炭素原子を有する炭水化物鎖に関する。その様な基
の例は、限定しないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘ
キシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル、２，
２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピルなどを含む。

【００１９】 “ハロゲン”の語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。単独又は組合わせにおいて、ここで使用された様な、“Ｃ_1-6アルコキシ”の
語は、エーテルの酸素から、その自由原子価結合を有する前記エーテルの酸素ま
で結合した、直鎖又は分枝又は環状のどれかの配置において、表わされた長さの
そのＣ_1-6アルキル基を含むことを意図する。直鎖アルコキシ基の例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。分枝
アルコキシの例はイソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イ
ソペントキシ及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例はシクロプロピロ
キシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである
。

【００２０】本発明の好ましい態様において、Ｒ¹及びＲ²は水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル又はＣ_1-6アルキルから選択される。好ましくはＲ¹及びＲ²は水素で
ある。本発明の別の好ましい態様において、Ｘは−Ｓ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ₂−
又は−ＣＨ₂−Ｓ−から選択される。好ましくはＸは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である。

【００２１】本発明の別の好ましい態様において、Ｙは＞Ｎ−ＣＨ₂−である。本発明の別の好ましい態様において、ｒは０，１又は２である。本発明の別の好ましい態様において、Ｚは

【００２２】

【化１９】

【００２３】（ここでＡは−ＣＨ₂−又は−Ｏ−である）から選択される。本発明の更に好ましい態様において、Ｒ³は−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨであり、
ここでｐは１，２，３又は４である）から選択される。本発明の好ましい化合物は：３−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−プロピ
オン酸；（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼ
ピン−５−イルメチル）−モルホリン−４−イル）−酢酸；（３−（１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）−１−ピペ
リジル）酢酸；又は医薬として許容されるその塩を含む。

【００２４】本発明の更に好ましい化合物は：（２−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−１−ピペリジン
）酢酸；（４−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン
−５−イル）メチル）−１−ピペリジン）プロピオン酸；又は医薬として許容さ
れるその塩を含む。

【００２５】式Ｉの新規化合物は、知覚Ｃ線維の末梢及び中枢の終末由来の神経ペプチドの
放出に関わる神経性炎症を阻害する事が証明されてきた。この事をヒスタミン誘
導性足浮腫の動物モデルにおいて、Ａｍａｎｎ等（Europ. J. Pharmacol. 279,
227-231, 1995)によって実験的に証明することができ、ここで式Ｉの新規化合物
は、潜在的な阻害効果を示す。式Ｉの化合物を全ての痛ましい、痛覚過敏症及び
／又は炎症状態を治療するために使用することができ、ここでＣ線維が神経痛又
は炎症、すなわち：片頭痛、術後の痛み、火傷、挫傷、疱疹後の痛み（帯状疱疹）及び通常激しい
炎症と関連する痛みにより例示される激しく痛ましい状態；神経病の様々な型（
糖尿病性の、外傷後の、毒性の）、神経痛、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風、
炎症性腸疾患、前立腺炎、癌の痛み、慢性頭痛、咳嗽、喘息、そう痒、慢性膵炎
、乾癬及び自己免疫性皮膚病を含む炎症性皮膚疾患、骨粗鬆症の痛みを引き起こ
すことによって病態生理学上の役割を果たす。

【００２６】更に、一般式Ｉの化合物が、糖尿病の齧歯類（ｏｂ／ｏｂマウス及び糖尿病の
肥満ツッカーラット）におけるグルコース濃度の低下及び糖耐性の改善をするこ
と、並びにこのことが末梢神経終末由来のＣＧＲＰ及び知覚神経系由来の他のペ
プチドの放出が減少したことに起因するかもしれないことが証明された。故に、
一般式Ｉの化合物はＮＩＤＤＭ、インスリン耐性及び老化に関連した肥満の治療
に使用されうる。この事を、一般式Ｉの化合物を用いてあらかじめ経口の処理又
は無処理のｏｂ／ｏｂマウスへのグルコースの皮下投与によって実験的に証明し
た。

【００２７】式Ｉの化合物を以下の方法Ａによって調製することができる：

【００２８】

【化２０】

【００２９】式II（ここでＲ¹，Ｒ²及びＸは上述した通りである）の化合物は、式III 〔
ここでｒは上述した通りであり、Ｗは適当な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トル
エンスルホン酸又はメシラートであり、ＰＧは適当なＮ−保護基、例えばベンジ
ルであり、そしてＵは、

【００３０】

【化２１】

【００３１】（ここでＡは上述した通りである）から選択される〕の化合物と反応し、式IV（
ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を形
成することができる。このアルキル化反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン又はトルエン中で、塩基、例えば水素化ナトリウム、及
び触媒、例えばヨウ化アルカリ金属の存在下、使用した溶媒が還流温度に達する
までの温度で、例えば１〜１２０時間行うことがある。式IVの化合物をＮ−脱保
護し、例えば脱ベンジル化することで、式Ｖ（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ及びＵ
は上述した通りである）の化合物を与えることができる。前記の脱ベンジル化反
応を、溶媒又は溶媒の混合液、例えばメタノール、エタノール又はトルエン中、
触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、水素環境のもと行うことができる。式Ｖの化合
物を、式VI（ここでＲ³は上述した通りであり、そしてＶは適当な脱離基、例え
ばハロゲン、ｐ−トルエンスルホン酸又はメシラートである）の化合物によりＮ
−アルキル化して、式Ｉの化合物を与えることができる。このアルキル化反応を
、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ジブチルエーテル、
２−ブタノン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はトルエン中で、
塩基、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム、及び触媒、例えばヨウ化アル
カリ金属の存在下、使用した溶媒の還流温度に達するまでの温度で、例えば１〜
１２０時間行うことができる。Ｒ⁴がアルコキシであるエステルを調製するなら
ば、Ｒ⁴がＯＨである式Ｉの化合物を、好ましくは室温で、水性の水酸化アルカ
リ金属及びアルコール、例えばメタノール又はエタノールの混合物中、例えば約
０．５〜４８時間、エステル基の加水分解によって調製することができる。

【００３２】式II，III 及びVIの化合物を、当業者によく知られている方法によって容易に
製造することができる。あるいは、式Ｉの化合物を以下の方法Ｂによって製造することができる：

【００３３】

【化２２】

【００３４】式II（ここでＲ¹，Ｒ²及びＸは上述した通りである）の化合物は、式VII 〔
ここでｒは上述した通りであり、Ｗは適当な脱離基、例えばハロゲン、ｐ−トル
エンスルホン酸又はメシラートであり、ＰＧは適当なＮ−保護基、例えばベンジ
ルであり、そしてＵは、

【００３５】

【化２３】

【００３６】（ここでＡは上述した通りである）から選択される〕の化合物と反応し、式VIII
（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を形
成することができる。このアルキル化反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン又はトルエン中、補助剤
又は塩基、例えばトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下
、使用する溶媒の還流温度に達するまでの温度で、例えば１〜１２０時間行うこ
とができる。式VIIIの化合物を還元し、式IV（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及
びＰＧは上述した通りである）の化合物を与えることができる。前記還元を、溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウム及びエチルエーテル
三フッ化ホウ素を用いて行うことができる。式IVの化合物をＮ−脱保護、例えば
脱ベンジル化し、式Ｖ（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ及びＵは上述した通りである
）の化合物を与えることができる。前記の脱ベンジル化反応を、溶媒又は溶媒の
混合物、例えばメタノール、エタノール又はトルエン又は、触媒、例えばＰｄ／
Ｃの存在下、水素環境のもと行うことができる。式Ｖの化合物を、方法Ａに記載
した様に式Ｉの化合物へと変換することができる。

【００３７】式II、VII 及びVIの化合物を、当業者によく知られている方法によって容易に
製造することができる。薬理学的方法Ｉ．ヒスタミン誘導体足浮腫ラットのヒスタミン足浮腫試験を、本質的にＡｍａｎｎらによって記述された
様に行った（Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995)。簡単に述べると、２
５０〜３００ｇの雄のＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをペントバルビタ
ルナトリウムで麻酔して、摂氏３２度に加熱した台に静置た。１０分後、ヒスタ
ミン（５０マイクロリットル、３mg／ml）を、右の後足に注射し、そしてこれよ
り２０分後、腫れている足を、水血流測定法（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ）によって
決定した。試験化合物を、麻酔の１５分前に腹膜内に投与した。II．マウスにおけるヒスタミン誘導性過血糖症意識のある絶食していない２５ｇの雌のＮＭＲＩマウスに、Ｎｉｓｈｉｂｏｒ
ｉ等の方法（J. Pharmacol. Exp. Therap. 241, 582-286, 1987)に従い、ｉｃｖ
から塩化ヒスタミン（９０nmol）を投与する。血糖をヒスタミン注射の後、０及
び４０分に決定する。試験化合物を、ヒスタミン注射の３０分前に、腹腔内から
１．０mg／kgで投与し、そして％阻害はヒスタミン誘導の血糖の上昇を阻害する
化合物の能力に関する。III ．ＣＧＲＰの減少した放出年齢が１６週の、ｏｂ／ｏｂの雌のマウスに、グルコース（２ｇ／kg）を皮下
注射した。この時以降、血糖を、グルコースオキシダーゼ法によって尾の静脈に
おいて測定した。研究の最後に、本動物を断頭し、そして回収した血液を貯蔵し
た。免疫活性ＣＧＲＰを、血漿中で免疫放射線検定法によって測定した。２つの
集団の動物を使用した。１つの集団を賦形剤処理し、一方他の集団は試験前に５
日間飲料水を経由して式Ｉの化合物を受けた（１００mg／ｌ）。

【００３８】いくつかの代表的な化合物の、ヒスタミン誘導性浮腫応答の阻害値を表１に記
録する。

【００３９】

【表１】

【００４０】医薬組成物本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの一般式Ｉの化合物又は医薬
として許容されるその塩を含んで成る医薬組成物に関し、そして通常、その様な
組成物はまた、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む。本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を、例えばRemington : The Science and Practise of Pharmacy, 19^th Ed., 1995に記載の様な従来の技術によって製
造することができる。本組成物は、従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアゾ
ール、溶液、懸濁液又は局所的な適用において明らかであろう。

【００４１】典型的な組成物は、担体若しくは希釈剤であり、又は担体によって希釈され、
あるいはカプセル、サチェット、包紙若しくは他の容器の形態でありうる担体内
に封入されうる、医薬として許容される補形薬と一緒の、式Ｉの化合物又は医薬
として許容されるその酸付加塩を含む。本組成物の製造において、医薬組成物製
造のための従来の技術が使用されうる。例えば、本活性化合物は、通常、担体と
混合され、又は担体によって希釈され、あるいはアンプル、カプセル、サチェッ
ト、包紙、若しくは他の容器の形態でありうる担体内に封入されるであろう。前
記担体を希釈剤として提供する場合、それは活性化合物のための賦形剤、補形薬
、又は媒質として働く固体、半固体、あるいは液体物質でありうる。本活性化合
物を、果粒状固体の容器、例えばサチェット内に吸着させることができる。適当
な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、
ポリヒドロキシエトキシル化したヒマシ油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ
油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸又はケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及び
ジグリセリドの、セルロースの低級アルキルエステルである。同様に、前記担体
又は希釈剤は、当業界で知られた除放剤のいずれか、例えばグリセリルモノエス
テラート若しくはグリセリルジステアラートを単独又はワックスとの混合で含む
。本調製物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存剤、甘味料又は調味料を含み
うる。本発明の調製物を、当業界で公知の方法を適用することによる患者への投
与の後、活性成分の素速い、維持又は遅延がされた放出を提供するために調製す
ることができる。

【００４２】本医薬組成物は、所望ならば、補助試薬、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすため
の塩、緩衝液及び／又は着色物質などと、滅菌及び混合することができ、これら
は本活性化合物と心身に有害に反応しない。本投与経路は、適当又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送する経路
のいずれか、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口、例えば直腸、蓄積質、
皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、局所、鼻腔内、眼薬若しくは軟膏であり、経口
経路が好ましい。

【００４３】固体担体を経口投与で使用するならば、本調製物は錠剤化されるか、粉末若し
くは小丸薬の形態で硬ゼラチンカプセル内に据えられるか、又はそれはトローチ
若しくはロゼンジの形態でありうる。液体担体を使用するならば、本調製物はシ
ロップ、乳液、軟ゼラチンあるいは滅菌の注射可能な液体、例えば水性又は非水
性の液状懸濁液若しくは溶液の形態でありうる。

【００４４】経鼻投与のために、本調製物は、エアロゾル適用のために液性担体、特に水性
担体に溶解又は懸濁した式Ｉの化合物を含みうる。前記担体は可溶化剤、例えば
ポリエチレングリコール、界面活性剤、吸収強化剤、例えばレシチン（ホスファ
チジルコリン）若しくはシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様
な添加剤を含みうる。

【００４５】非経口適用ために、特に適しているのは注射可能な溶液又は懸濁液、好ましく
はポリヒドロキシル化されたヒマシ油に溶解した活性化合物との水性溶液である
。タルク及び／又は担水化物担体又は結合剤などを有する錠剤、糖剤、あるいは
カプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、糖剤、又はカプセルにとって好
ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチを含む
。甘くした賦形剤を使用することができる場合において、シロップ又はエリキシ
ルを使用することができる。

【００４６】従来の錠剤化技術により製造されうる典型的な錠剤は：コア：活性化合物（遊離の化合物又はその塩として）１００mg コロイドシリコンジオキサイド（Aerosil) １．５mg セルロース、ミクロクリスト（Avicel) ７０mg 改良セルロースガム（Ac-Di-Sol) ７．５mg ステアリン酸マグネシウムコーティング：ＨＰＭＣ約９mg ^*ミワセット９−４０Ｔ約０．９mg を含むことができる。

【００４７】 ^*フィルムコーティングのための可塑剤として使用したアシル化されたモノグ
リセリド。本発明の化合物を、Ｃ線維が治療の役割を果たす、全ての痛ましい、痛覚過敏
症及び／又は炎症状態、例えば神経痛、神経性炎症、片頭痛、神経病、そう痒及
び慢性関節リウマチ並びにインスリン拮抗ペプチドの分泌及び循環によって引き
起こされる、又は関する徴候、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）
、インスリン耐性又は老化に関連した肥満に関する徴候の、その様な治療、予防
、排除、軽減又は改善の必要がある哺乳類、特にヒトに投与することができる。
その様な哺乳類はまた、家畜、例えば家庭のペット、及び家畜でない動物、例え
ば野生動物、その両方の動物を含む。

【００４８】本発明の化合物を、医薬として許容される担体若しくは希釈剤と同時に、一斉
に又は一緒に、そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態で、特に及び好
ましくは、効果的な量で、その医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、幅広い投与量範囲にわたり効果的である。例えば、ヒトの
治療において、約０．５〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの式Ｉの
化合物の投与量が、１日に１〜５回、都合よく与えられる。最も好ましい投与量
は、例えばヒトに投与される場合、用量当たり約５０〜約２００mgである。正確
な投与量は、投与される形態が所望された治療、治療されるべき対象者及び治療
されるべき対象者の体重、並びに担当の医師又は獣医の好み及び経験による、投
与の形式に依存するであろう。

【００４９】一般に、本発明の化合物を、担体投与量当たりの医薬として許容される担体の
中に、又は一緒に、約５０〜約２００mgの活性成分を含んで成る単位投与量形態
において調製することができる。一般に、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態は、医薬として許
容される担体又は希釈剤と混合される式Ｉの化合物を、約０．５mg〜約１０００
mg、好ましくは約１mg〜約５００mg含んで成る。

【００５０】本明細書に記載の特徴の、あらゆる新規形態又は組合わせが、この発明に必須
であると考えられる。例式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法が、以下の例において更に例
示されているが、しかしながらこれは限定しているとして解釈されるべきではな
い。

【００５１】以降、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＣＤＣｌ₃はジュウテリオク
ロロホルムであり、そしてＤＭＳＯ−ｄ₆はヘキサジュウテリオジメチルスルホ
キシドである。本化合物の構造は、元素分析又はＮＭＲのどちらかによって確か
められ、ここで表題の化合物における特徴的なプロトンを指すピークが、適当な
場所に存在している。¹ＨＮＭＲシフト（δ_H）が、１００万当たりの部分（
ppm ）で与えられる。Ｍ．ｐ．は融点であり、そして℃が与えられ、そして正確
ではない。カラムクロマトグラフィーを、W.C. Still et al, J. Org. Chem. (1
978), 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（Ar
t. 9385)上で行った。出発物質として使用した化合物は、知られている化合物又
は本質的に知られた方法によって容易に製造することかできる化合物のいずれか
である。例１３−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−
イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸塩酸塩

【００５２】

【化２４】

【００５３】１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（４．８８ｇ，２
５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）中の６０％水素化ナ
トリウム（１．１ｇ，２７mmol）の撹拌懸濁液に加えた。前記の混合物を除々に
８０℃まで加熱し、水素の放出が終了するまでその温度を維持し（３０分）、そ
して室温まで冷却した。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）中の１−
ベンジル−３−クロロメチルピロリジン（５．２４ｇ，２５mmol，J. Org. Chem
.,26, 1519, (1961)に記載されているのと同様に調製した）の溶液、続けてヨウ
化ナトリウム（３．７５ｇ，２５mmol）を加えた。前記混合物を１２０℃で２０
時間加熱した。冷却した混合物をトルエン（７５ml）で希釈し、そして水（４×
５０ml）、０．５Ｎ塩酸（５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ml）及び塩
水（５０ml）で洗浄した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして溶媒
を真空で蒸発させた。油状の残査（５．６ｇ）をシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、溶離剤としてトルエン、酢酸エチル及びトリエチ
ルアミンの混合液（３０：１０：１）を用いた。これは、油として１．３７ｇ（
１５％）の５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを生成させた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３１（ＳｉＯ₂：トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン
＝３０：１０：１）。

【００５４】上文のベンジルで保護したピロリジン（１．３７ｇ，３．６mmol）、炭素上の
１０％パラジウム（０．４ｇ）及びエタノール（１０ml）の混合物を３．５気圧
の水素環境下に６０時間置いた。反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で蒸発
させた。これは油として０．７８ｇ（７８％）の５−（ピロリジン−３−イルメ
チル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを生成した
。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３４（ＳｉＯ₂：ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝８０
：２０：１）。

【００５５】上記のピロリジン（０．７５ｇ，１．９mmol）、３−ブロモプロピオン酸エチ
ルエステル（０．６８ｇ，３．８mmol）、炭酸カリウム（０．７８ｇ，５．７mm
ol）、ヨウ化ナトリウム（０．２８ｇ，１．９mmol）及び２−ブタノン（１０ml
）を還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン（２５ml）で
希釈し、そして水（３×１０ml）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、
濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。油状の残査をシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーによって精製し、溶離剤としてトルエン、酢酸エチル及びト
リエチルアミンの混合液（３６：４：１）を用いた。これは、油として０．６４
ｇ（８９％）の３−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
アゼピン−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエ
ステルを生成させた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４０（ＳｉＯ₂：トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン
＝２０：２０：１）。

【００５６】エタノール（１０ml）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（２．７ml）の混合液中で溶
解した上記エステル（０．６２ｇ，１．６mmol）を室温で１６時間撹拌した。前
記混合物を水（１５ml）で希釈し、そしてエタノールを真空で蒸発させた。水溶
液を２Ｎの塩酸の添加によってpH６に調節し、そしてジクロロメタン（２×５ml
）で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を真空で除
去した。残査をテトラヒドロフラン（２．５ml）中で溶解し、そしてエーテル中
の過剰の塩化水素溶液を加えることによって沈澱させた。不定形沈澱をテトラヒ
ドロフラン（１０ml）中で溶解し、そしてエーテル（５０ml）の添加によって沈
澱させた。固体を濾過によって単離し、そして脱水して、不定形固体として０．
４４ｇ（６９％）の表題の化合物を生成し、させた。

【００５７】ＨＰＬＣ保持時間＝１７．２５分（５μｍＣ１８４×２５０mmカラム、０
．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸／水の
２０〜８０％勾配を用いて、３５℃で２５分以上溶出した）。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂ＨＣｌ，１．２５Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，６４．５４％；Ｈ，７．２６％；Ｎ，６．８４％；実測値：Ｃ，６４．４４％；Ｈ，７．１４％；Ｎ，６．５７％。例２（２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５
−イルメチル）−モルホリン−４−イル）酢酸シュウ酸水素

【００５８】

【化２５】

【００５９】２−ブタノン（２５ml）中の５−（２−モルホリニルメチル）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（１．４８ｇ，０．００５mol ，
Ger. Offen. 2,555 351, 1976 に記載されているのと同様に調製した）、ブロモ
酢酸エチル（０．８４ｇ，０．００５mol ）、ヨウ化カリウム（０．８３ｇ，０
．０５mol ）及び無水炭酸カリウム（２．０７ｇ，０．０１５mol ）の混合物を
７０℃で７時間撹拌した。固体を濾過し、２−ブタノンで洗浄し、そして濾液を
真空で蒸発させた。油状の残査（２．０３ｇ）をシリカゲル（４０ｇ）上でのカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、ここでは溶離剤としてベンゼン及び酢
酸エチルの混合液（９：１）を用いた。これは、油として１．７０ｇ（８９％）
の２−（２−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルメ
チル）モルホリン−４−イル）酢酸エチルエステルを生成させた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４８（ＳｉＯ₂：ｎ−ヘキサン／アセトン＝２：１）。

【００６０】エタノール（１７ml）中の上記エステル（１．０６ｇ，０．００２８mol ）及
び２０％水酸化ナトリウム（１．８５ml）の混合物を室温で１８時間撹拌した。
エタノールを真空で蒸発させ、残査をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、そし
て混合液を酢酸で酸性化した。有機層を分離し、水（３ml）で洗浄し、脱水（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残査をエーテル（５０ml）に溶
解し、溶液をエーテル中の塩化水素溶液を用いて酸性化し、混合物を２０時間撹
拌した。不定形残査を濾過し、エーテルで洗浄した。これは０．８２ｇ（７６％
）の表題の化合物の塩酸塩を生成させた。

【００６１】上記塩酸塩を水（５ml）に懸濁し、濃水酸化アンモニウムを用いてpH１２にア
ルカリ化した。前記混合物を酢酸でpH６．５に酸性化し、そしてジクロロメタン
（３×１０ml）で抽出した。抽出液を水（２ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空で蒸発させた。残査（０．５５ｇ，１．５５mmol）をアセトン（
３ml）に溶解し、そしてアセトン（３ml）中のシュウ酸二水和物（０．３６ｇ，
１．５５mmol）を用いて中和した。沈澱した塩を濾過し、アセトン（２×３ml）
で洗浄し、そして乾燥させた。これは０．５５ｇの表題の化合物を生成させた。
Ｍ．ｐ．１９５−１９９℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃，Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄，０．５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，６１．１９％；Ｈ，６．０３％；Ｎ，６．２０％；実測値：Ｃ，６１．２５％；Ｈ，５．８０％；Ｎ，６．１３％。例３（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル
メチル）−１−ピペリジル）酢酸酢酸塩

【００６２】

【化２６】

【００６３】１−ベンジル−３−ピペリジンカルボニルクロリド塩酸塩（１２．５ｇ，４５
．６mmol）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（８．
９ｇ，４５．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ml）及びトルエン（１
００ml）の混合物を還流温度で１４時間加熱した。前記混合物を固体の残る１０
％アンモニア（１００ml）にデカントし、そしてクロロホルム（１００ml）を加
えた。層を分離し、そして一緒のトルエン及びクロロホルムの層を脱水（Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃）し、そして真空で蒸発させた。残査をシリカゲル（２００ｇ）上での勾配
クロマトグラフィーで精製し、ここでは溶離剤としてベンゼン及びクロロホルム
を用いた。クロロホルム画分は、粗製生成物を産生した。これをエタノール（３
０ml）に溶解し、そしてアセトン中のシュウ酸で中和し、８．８ｇ（３９％）の
３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルカ
ルボニル）−１−ベンジルピペリジンシュウ酸水素半水和物を生成させた。

【００６４】遊離塩基（７．０ｇ，１７．６５mmol）をアンモニア水溶液を用いて上記シュ
ウ酸塩から放出させ、そしてジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させ、そし
て残査をテトラヒドロフラン（６０ml）に溶解した。ホウ化水素ナトリウム（１
．２５ｇ）の添加の後、混合物を３０分間撹拌し、そしてテトラヒドロフラン（
２０ml）中の三フッ化ホウ素エチルエーテル塩（５．４ｇ）をドロップロイズで
加えた。前記混合物を室温で５時間撹拌し、２０％塩酸（４０ml）を加え、そし
て混合物を還流温度で７時間加熱した。混合物を２０％水酸化ナトリウムでアル
カリ化し、そしてベンゼン（３×３０ml）で抽出した。有機層を脱水（Ｋ₂ＣＯ ₃ ）し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残査をシリカゲル（１００ｇ）上での
クロマトグラフィーによって精製し、ここでは溶離剤としてクロロホルムを用い
た。これは６．０ｇの粗製３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）−１−ベンジルピペリジンを生成させた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３６（ＳｉＯ₂：クロロホルム／エタノール／アンモニア＝
３０：１：０．０５）。

【００６５】上記の保護されたピペリジン（５．９ｇ，１５．４mmol）をメタノール（１０
０ml）に溶解し、トルエン（１５ml）に懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）を
加え、そして混合物を、３０℃，５MPa で水素化した。触媒を濾過し、そしてメ
タノールを真空で蒸発させた。残査をシリカゲル（５０ｇ）上での勾配クロマト
グラフィーで精製し、ここでは溶離剤として初めにクロロホルム、そして次にエ
タノールを用いた。これは２．３ｇ（７０％）の３−（１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）ピペリジンを生成させた
。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．０７（ＳｉＯ₂：クロロホルム／エタノール／アンモニア＝
２０：２：０．１）。

【００６６】上記ピペリジン（２．０５ｇ，７mmol）、ブロモ酢酸エチル（１．３６ｇ，８
．１mmol）、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．３mmol）及びアセトン（５０ml）
の混合物を、撹拌しつつ還流温度で７時間加熱した。前記混合物を濾過し、そし
て溶媒を真空で蒸発させた。油状の残査を溶離剤として酢酸エチルを用いて、シ
リカゲル（２０ｇ）上で精製し、油として２．３ｇ（８７％）の３−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）−１−ピ
ペリジル酢酸エチルエテルを与えた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７０（ＳｉＯ₂：クロロホルム／エタノール／アンモニア＝
２０：１：０．０．５）。

【００６７】上記エステル（２．３ｇ，６．１mmol）をエタノール（３０ml）に溶解し、そ
して２０％水酸化ナトリウム（３ml）を加えた。前記混合物を室温で７日間放置
し、エタノールを真空で蒸発させ、そして水（２０ml）を加えた。混合液をジエ
チルエーテルで抽出し、そして層を分離した。酢酸（３ml）を水層に加え、そし
て混合液をジクロロメタン（５０ml）で抽出した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ₄）
し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残査をアセトンに溶解し、そして形成した
沈澱を濾過した。これは１．２３ｇ（５０％）の表題の化合物を生成させた。Ｍ．ｐ．１４２−１４６℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂，ＣＨ₃ＣＯＯＨの理論値：Ｃ，７０．２２％；Ｈ，７．３７％；Ｎ，６．８２％；実測値：Ｃ，７０．３７％；Ｈ，７．１４％；Ｎ，６．７２％。例４（２−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５
−イル）−１−プロピル）−１−ピペリジン）酢酸塩酸塩

【００６８】

【化２７】

【００６９】ベンゼン（２４０ml）中の３−（２−ピペリジン）プロパノール（１２．０９
ｇ，０．０８４mol 、欧州特許第４３６１９９号（１９９０）に記載されている
のと同様に調製した）及びトリエチルアミン（３４．１５ｇ，０．３３７mol ）
を１０℃に冷却し、そしてベンゼン（４０ml）中のメタンスルホニルクロリド（
２１．２ｇ，０．１８５mol ）を０．５時間以上加えた。反応混合物を室温にま
で温め、そして更に３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を水（２×１００ml）
で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空で蒸発させた。これは、１４．０
ｇ（７３％）の１−メチル−スルホニル−２−（３−メチルスルホニルオキシプ
ロピル）ピペリジンを生成させ、次の段階においてこれを精製無しで使用した。

【００７０】ベンゼン（１００ml）中のイミノジベンジル（６．２４mol ，０．０３２mol
）の溶液に、トルエン中のナトリウムアミド（２．２ｇ，０．０２８mol ）の５
０％懸濁液を加え、そして混合物を６８〜７０℃で１．５時間撹拌した。反応混
合物を部分的に冷却し、ベンゼン（４０ml）中の上記メチルスルホニル誘導体（
９．０ｇ，０．０３mol ）を加え、そして混合物を８０〜９０℃で１５時間撹拌
した。冷却後、前記混合物を水（３×１００ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空で蒸発させた。残査をシリカゲル（１８０ｇ）上でのカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、ここでは溶離剤としてベンゼン及びクロロホル
ムの混合液を用い、１−メチルスルホニル−２−（３−（１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）ピペリジン
（９．８ｇ，８７％）を与えた。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６５（ＳｉＯ₂：クロロホルム）。

【００７１】トルエン（２５ml）中の上記メタンスルホン酸塩（４．１７ｇ，０．０１０４
mol ）の溶液に、トルエン（１０ml）中のナトリウムジヒドロ−ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミン酸塩（トルエン中の６３％溶液、８．３４ｇ，０．０４
１７mol ）の溶液を一滴ずつ、アルゴン環境下で１０分以上加えた。反応混合物
を１１０℃まで温め、そして次にこの温度で５時間撹拌した。一晩放置した後、
前記混合物を１０％水酸化ナトリウム（２５ml）で停止させ、ジクロロメタン（
１２０ml）を加え、そして層を分離した。水層をジクロロメタン（３×３０ml）
で抽出し、そして一緒のジクロロメタンの層を水（３０ml）、塩水（２０ml）で
洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空で蒸発させた。残査をクロマトグラ
フィー（１００ｇ）によって精製し、ここでは溶離剤としてベンゼン、クロロホ
ルム及びアンモニアで飽和したクロロホルムを漸次用い、油状の２−（３−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プ
ロピル）ピペリジン（２．９５ｇ，８８％）を生成した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３８（ＳｉＯ₂：クロロホルム）。

【００７２】ジエチルエーテル（５０ml）中の上記ピペリジン塩基の溶液を、エタノール（
４ml）中のシュウ酸二水和物（１．１５ｇ、９．１mmol）の溶液で処理した。こ
れは、３．５５ｇの相当するシュウ酸水素塩を生成した。２−ブタノン（６０ml）中の上記ピペリジン（シュウ酸水素塩から遊離した塩
基、２．８５ｇ，０．００８８３mol ）、ブロモ酢酸エチル（１．７ｇ，０．０
１０２mol ）及び炭酸カリウム（２．１５ｇ，０．０１５５mol ）の混合物を７
０〜８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をベンゼン（６０ml）で希釈し、そし
て固体を濾過し、ベンゼン（２×１０ml）で洗浄し、そして濾液を真空で蒸発さ
せた。残査（３．８５ｇ）をシリカゲル（１００ｇ）上でのカラムクロマトグラ
フィーで精製し、ここでは溶離剤としてベンゼン及びクロロホルムの混合液（１
：１）並びにクロロホルムを用い、油として３．２５ｇ（９１％）の（２−（３
−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）−
１−プロピル）−１−ピペリジン）酢酸エチルエステルを生成。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４３（ＳｉＯ₂：クロロホルム）。

【００７３】上記塩基をアセトン（２０ml）に溶解し、そしてアセトン（５ml）中のシュウ
酸二水和物（１．０ｇ，０．００８mol ）の溶液で処理した。アセトンを蒸発さ
せ、そして残査をジエチルエーテル（８０ml）と５時間撹拌した。沈澱したシュ
ウ酸水素塩を濾過し、そしてエタノール及びジエチルエーテルの混合液から再結
晶化した。これは、２．５２ｇ（６３％）のシュウ酸水素塩を生成させた。

【００７４】エタノール（１４ml）中の上記エステル（シュウ酸水素塩から遊離した塩基；
２．２ｇ，０．００５４mol ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム（４．５ml）
を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌し、一晩放置した。前記混合物をジク
ロロメタン（２００ml）で希釈し、そして塩酸でpH１に酸性化した。有機層を分
離し、水（５ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、そして真
空で蒸発させた。残査をアセトン（３×１５ml）で再蒸発させ、そして次にジエ
チルエーテル（８０ml）と一晩撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、そして脱水した。これは不定形固体として１．９５ｇ（８７％
）の表題の化合物を生成させた。Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂，ＨＣｌ， 1／4 Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，６８．８０％；Ｈ，７．４６％；Ｎ，６．６９％；Ｃｌ，８．４６％；実測
値：Ｃ，６８．５４％；Ｈ，７．５１％；Ｎ，６．４２％；Ｃｌ，８．５０％。例５（４−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イ
ル）メチル−１−ピペリジン）プロピオン酸シュウ酸水素塩

【００７５】

【化２８】

【００７６】１−ベンジル−４−ピペリジンカルボニルクロリド塩酸塩（２５．０ｇ，９１
mmol）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン（１７．６
ｇ，９０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５ml）及びトルエン（１５０ml
）の混合物を撹拌しながら還流温度で１４時間加熱した。前記混合物を固体の残
る１０％アンモニア（１００ml）にデカントし、そしてクロロホルム（１５０ml
）を加えた。層を分離し、そして一緒のトルエン及びクロロホルムの層を脱水（
Ｋ₂ＣＯ₃）し、そして真空で蒸発させた。残査をシリカゲル（３００ｇ）上で
のクロマトグラフィーによって精製し、ここでは溶離剤としてベンゼン及び酢酸
エチルを用いた。粗製塩基をシクロヘキサンから結晶化し、１３．０（３６％）
の４−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イ
ル）カルボニル）−１−ベンジルピペリジンを生成した。

【００７７】上記塩基（１０．１ｇ，２５．５mmol）をテトラヒドロフラン（９０ml）に溶
解し、ホウ素化水素ナトリウム（１．７ｇ）を加え、そして３０分以上、テトラ
ヒドロフラン（３０ml）中の三フッ化ホウ素エーテル塩（７．４ｇ）の溶液を一
滴ずつ加えた。反応混合物を還流温度で５時間加熱し、２０％塩酸（５０ml）の
添加によって停止させ、そして還流温度で７時間加熱した。前記混合物を２０％
の水酸化ナトリウムでアルカリ化し、生成物をベンゼンによる抽出によって単離
し、有機層を脱水（Ｋ₂ＣＯ₃）し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残査をジ
エチルエーテルに溶解し、そしてアセトン中のシュウ酸溶液で処理し、９．３ｇ
（７７％）の４−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピ
ン−５−イル）メチル）−１−ベンジルピペリジンシュウ酸水素塩を生成させた
。

【００７８】アンモニア水溶液を用いて、塩基をジクロロメタンで抽出し、そして溶媒を蒸
発させ、上記の上記シュウ酸から遊離させた。残査をメタノール（４０ml）、酢
酸（６０ml）及びトルエン（２０ml）混合液に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（４．
５ｇ、トルエン中の懸濁液）を加え、そして混合物を５０℃及び５MPa で水素化
した。触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発させ、残査を生成させ、これを１０％ア
ンモニアを用いてアルカリ性にし、そしてジクロロメタン（２×５０ml）で抽出
した。溶媒を蒸発させ、そして残査をシリカゲル（５０ｇ）上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、ここでは溶離剤としてクロロホルム及びエタノー
ルを用いた。これは、３．０ｇ（５７％）の４−（（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）メチル）ピペリジンを生成させた
。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．０５（ＳｉＯ₂：クロロホルム／エタノール／アンモニア＝
２０：２：０．１）。

【００７９】上記塩基（３．０ｇ，１０．２mmol）、アクリル酸エチル（１．１ｇ，１１mm
ol）及びエタノールの混合物を、還流温度で７時間加熱した。前記混合物を真空
で蒸発させ、そして残る固体をエタノールから再結晶化し、結晶として２．６ｇ
（６５％）の４−（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピ
ン−５−イル）メチル）−１−ピペリジンプロピオン酸エチルエステルを生成さ
せた。

【００８０】上記エステル（２．４ｇ，６．１mmol）をエタノール（４０ml）に溶解し、そ
して２０％水酸化ナトリウム（４ml）を加えた。混合物を室温で７日間放置し、
エタノールを真空で蒸発させ、そして水（７０ml）を加えた。前記混合物をジエ
チルエーテルで抽出し、そして層を分離した。酢酸（４ml）を水層に加え、そし
て固体を濾過し、そして水性のエタノールから再結晶化し、表題の酸の水和物を
与えた。前記水和物（２．２４ｇ，５．４６mmol）をアセトンに溶解し、そして
アセトン中のシュウ酸二水和物（０．８０ｇ）で処理した。沈澱を濾過し、アセ
トンで洗浄し、そして脱水し、２．２３ｇ（９０％）の表題の化合物を生成させ
た。Ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂，Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６６．０６％；Ｈ，６．６５％；Ｎ，６．１６％；実測値：Ｃ，６６．００％；Ｈ，６．３９％；Ｎ，５．７９％。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年２月２２日（２０００．２．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔ここでＲ¹及びＲ²は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシであり；そしてＹは＞Ｎ−ＣＨ₂−、＞Ｃ＝ＣＨ−又は＞ＣＨ−ＣＨ₂−であり、ここで下線
の原子のみが本環系に参加し；そしてＸはオルトフェニレン、

【化２】であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して水素又はＣ_1-6アルキルで
あり、そしてＲ¹⁰はＣ_1-6アルキル又はフェニルであり；そしてｒは０，１又は２であり；そしてＺは

【化３】（ここでＡは−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ⁵）−であり、ここでＲ ⁵ はＨ又はＣ_1-6アルキルであり；そしてＲ³は−（ＣＨ₂）_pＣＯＲ⁴であり、ここでｐは独立して１，２，３又は４
であり、そしてＲ⁴はＯＨ，ＮＨ₂，ＮＨＯＨ又はＣ_1-6アルコキシである）から選択される
〕の化合物又は医薬として許容されるその塩。

【化４】（ここでＡは−ＣＨ₂−又は−Ｏ−である）が選択される、請求項１〜５のいず
れか１項に記載の化合物。

【化５】（ここで、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは上述した通りである）の化合物を、式III

【化６】｛ここでｒは上述した通りであり、Ｗは適当な脱離基であり、ＰＧは適当なＮ−
保護基であり、そしてＵは

【化７】（ここでＡは上述した通りである）から選択される｝の化合物と反応させ、式IV

【化８】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を形
成せしめ、式IVの化合物をＮ−脱保護し、式Ｖ

【化９】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ及びＵは上述した通りである）の化合物を形成せし
め；式Ｖの化合物を式VI Ｖ−Ｒ³ （VI）（ここでＲ³は上述した通りであり、そしてＶは適当な脱離基である）の化合物
でＮ−アルキル化せしめ、式Ｉの化合物を与えること；あるいはＢ）式II

【化１０】（ここでＲ¹，Ｒ²及びＸは上述した通りである）の化合物を式VII

【化１１】｛ここでｒは上述した通りであり、Ｗは適当な脱離基であり、ＰＧは適当なＮ−
保護基であり、そしてＵは

【化１２】（ここでＡは上述した通りである）から選択される｝の化合物と反応させ、式VI
II

【化１３】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を形
成せしめ、式VIIIの化合物を還元し、式IV

【化１４】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を与
え、式IVの化合物をＮ−脱保護し、式Ｖ

【化１５】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ及びＵは上述した通りである）の化合物を与え、式
Ｖの化合物をＡ）に記載の式Ｉの化合物に変換すること、を特徴とする製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/06 25/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 413/06 413/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アンデルセン，クヌートエリクデンマーク国，デーコー−2605 ブレーントビイ，ベデマルクスバイ 10 (72)発明者オルセン，ウッフェバンデンマーク国，デーコー−2625 バーレンスベク，ホルスブレト 111 (72)発明者ポリフカ，ズデネークチェッコ国，150 00 プラハ５，ズボロフスカ 23 (72)発明者シンデラル，カレルチェッコ国，140 00 プラハ４，オルブラエフトバ 50 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC19 CC54 DD03 DD10 DD19 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA27 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA08 ZA21 ZA33 ZA34 ZA51 ZA59 ZA66 ZA67 ZA70 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZC35 ZC52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔ここでＲ¹及びＲ²は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシであり；そしてＹは＞Ｎ−ＣＨ₂−、＞Ｃ＝ＣＨ−又は＞ＣＨ−ＣＨ₂−であり、ここで下線
の原子のみが本環系に参加し；そしてＸはオルトフェニレン、【化２】であり、ここでＲ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して水素又はＣ_1-6アルキルで
あり、そしてＲ¹⁰はＣ_1-6アルキル又はフェニルであり；そしてｒは０，１又は２であり；そしてＺは【化３】（ここでＡは−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ⁵）−であり、ここでＲ ⁵ はＨ又はＣ_1-6アルキルであり；そしてＲ³は−（ＣＨ₂）_mＯＨ又は−（ＣＨ₂）_pＣＯＲ⁴であり、ここでｍ及び
ｐは独立して１，２，３又は４であり、そしてＲ⁴はＯＨ，ＮＨ₂，ＮＨＯＨ又はＣ_1-6アルコキシである）から選択される
〕の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】Ｒ¹及びＲ²が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｏ−ＣＨ₂−，
−ＣＨ₂−Ｏ−，−ＯＣＨ₂Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂−Ｓ−、好まし
くは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】Ｙが＞Ｎ−ＣＨ₂−である、請求項１〜３のいずれか１項に
記載の化合物。
【請求項５】ｒが０，１又は２である、請求項１〜４のいすれか１項に記
載の化合物。
【請求項６】Ｚが【化４】（ここでＡは−ＣＨ₂−又は−Ｏ−である）が選択される、請求項１〜５のいず
れか１項に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ³が（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ（ここでｐは１，２，３又は４
である）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】３−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸；（
２−（２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−
イルメチル）−モルホリン−４−イル）−酢酸；（３−（１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イルメチル）−１−ピペリジル）酢
酸から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として
許容されるその塩。
【請求項９】（２−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ
，ｆ〕アゼピン−５−イル）−１−プロピル）−１−ピペリジン）酢酸；（４−
（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）メ
チル）−１−ピペリジン）プロピオン酸から選択される、請求項１〜８のいずれ
か１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物の製造方法において、Ａ）式II 【化５】（ここで、Ｒ¹，Ｒ²及びＸは上述した通りである）の化合物を、式III 【化６】｛ここでｒは上述した通りであり、Ｗは適当な脱離基であり、ＰＧは適当なＮ−
保護基であり、そしてＵは【化７】（ここでＡは上述した通りである）から選択される｝の化合物と反応させ、式IV 【化８】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を形
成せしめ、式IVの化合物をＮ−脱保護し、式Ｖ【化９】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ及びＵは上述した通りである）の化合物を形成せし
め；式Ｖの化合物を式VI Ｖ−Ｒ³ （VI）（ここでＲ³は上述した通りであり、そしてＶは適当な脱離基である）の化合物
でＮ−アルキル化せしめ、式Ｉの化合物を与えること；あるいはＢ）式II 【化１０】（ここでＲ¹，Ｒ²及びＸは上述した通りである）の化合物を式VII 【化１１】｛ここでｒは上述した通りであり、Ｗは適当な脱離基であり、ＰＧは適当なＮ−
保護基であり、そしてＵは【化１２】（ここでＡは上述した通りである）から選択される｝の化合物と反応させ、式VI
II 【化１３】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を形
成せしめ、式VIIIの化合物を還元し、式IV 【化１４】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ，Ｕ及びＰＧは上述した通りである）の化合物を与
え、式IVの化合物をＮ−脱保護し、式Ｖ【化１５】（ここでＲ¹，Ｒ²，Ｘ，ｒ及びＵは上述した通りである）の化合物を与え、式
Ｖの化合物をＡ）に記載の式Ｉの化合物に変換すること、を特徴とする製造方法。
【請求項１１】活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合
物を、医薬の担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
【請求項１２】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、神経性炎症の
治療に適当な医薬組成物。
【請求項１３】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、神経病の治療
に適当な医薬組成物。
【請求項１４】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、慢性関節リウ
マチの治療に適当な医薬組成物。
【請求項１５】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、偏頭痛の治療
に適当な医薬組成物。
【請求項１６】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、そう痒の治療
に適当な医薬組成物。
【請求項１７】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、非インスリン
依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適当な医薬組成物。
【請求項１８】医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、効果的な
量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、インスリン耐
性の治療に適当な医薬組成物。
【請求項１９】請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、単位投与
量当たり０．５mg〜１０００mgを含んで成る、請求項１１〜１８のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項２０】神経性炎症の治療のための医薬組成物の製造のための、請
求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】神経病の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項
１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】慢性関節リウマチの治療のための医薬組成物の製造のため
の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】偏頭痛の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項
１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】そう痒の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項
１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】非インスリン依存糖尿病物（ＮＩＤＤＭ）の治療のための
医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用
。
【請求項２６】インスリン耐性の治療のための医薬組成物の製造のための
、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】効果的な量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合
物を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る神経性炎症の処置方
法。
【請求項２８】請求項１１に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象
者に投与することを含んで成る神経性炎症の処置方法。
【請求項２９】効果的な量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合
物を、それを必要とする対象者に投与することを含んで成る非インスリン依存糖
尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置方法。
【請求項３０】請求項１１に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象
者に投与することを含んで成る非インスリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置方
法。