JP2002506035A - ヒドロキシカルボン酸の新規な送達 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/58—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing atoms other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus
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-
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-
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- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式がＲ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３およびＲ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３であり、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸、対応するヒドロキシカルボン酸のヘキサメチルジシラザンによるトリメチルシリル化を含むビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸の製造方法、非プロトン性媒体に溶かした９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸を含む化粧用製剤、および表皮または角質層の明らかな刺激または炎症を伴わずにヒドロキシカルボン酸を表皮に送達する方法を提供する。
Description
【０００１】 （関連出願との相互対照） 本出願は、１９９８年３月１２日出願の米国出願第０９／０４１，１７３号の
一部継続出願である。
一部継続出願である。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、高純度のビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体
およびそれらの調製方法に関する。より具体的には、本発明は、ヘキサオルガノ
ジシラザンによるヒドロキシカルボン酸のトリオルガノ−シリル化によって調製
される、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）−ヒドロキシカルボ
ン酸誘導体に関する。本発明はまた、ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカ
ルボン酸誘導体を含む非刺激性化粧用製剤に関する。
およびそれらの調製方法に関する。より具体的には、本発明は、ヘキサオルガノ
ジシラザンによるヒドロキシカルボン酸のトリオルガノ−シリル化によって調製
される、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）−ヒドロキシカルボ
ン酸誘導体に関する。本発明はまた、ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカ
ルボン酸誘導体を含む非刺激性化粧用製剤に関する。
【０００３】 （本発明の背景） ヒドロキシカルボン酸、具体的にはグリコール酸および乳酸などのアルファ−
ヒドロキシカルボン酸のスキンケア適用における使用方法に関する多数の従来技
術が存在する。アルファ−ヒドロキシカルボン酸は基本的に、スクラブ洗顔料の
化学種として使用される。アルファ−ヒドロキシカルボン酸が局所的に塗布され
ると、皮膚の外層である角質層からの死細胞の剥離が加速され、表皮中の基底細
胞が新鮮で新たな細胞を生成して死細胞と置き換わるのを加速させる。人体はま
た、基底皮層中に新たなコラーゲンを沈着することにより、この小さな損傷を修
復しようとする。最終的な外見上の結果としては、年代に応じたかつての皮膚を
連想させるような、より平坦で、固く、一様に色づいた皮膚が得られる。一般的
には、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｈｒｉｖｅｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／＠＠６２Ａ
Ｈ９ｗＹＡ２＠Ｈｇｂｂ２ａ／ｔｈｒｉｖｅ／ｈｅａｌｔｈ／ｓｋｉｎｓａｖｅ
．ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ（１９９７年７月９日、午前１１時２９分）に見いださ
れるホームページを参照されたい。
ヒドロキシカルボン酸のスキンケア適用における使用方法に関する多数の従来技
術が存在する。アルファ−ヒドロキシカルボン酸は基本的に、スクラブ洗顔料の
化学種として使用される。アルファ−ヒドロキシカルボン酸が局所的に塗布され
ると、皮膚の外層である角質層からの死細胞の剥離が加速され、表皮中の基底細
胞が新鮮で新たな細胞を生成して死細胞と置き換わるのを加速させる。人体はま
た、基底皮層中に新たなコラーゲンを沈着することにより、この小さな損傷を修
復しようとする。最終的な外見上の結果としては、年代に応じたかつての皮膚を
連想させるような、より平坦で、固く、一様に色づいた皮膚が得られる。一般的
には、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｈｒｉｖｅｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／＠＠６２Ａ
Ｈ９ｗＹＡ２＠Ｈｇｂｂ２ａ／ｔｈｒｉｖｅ／ｈｅａｌｔｈ／ｓｋｉｎｓａｖｅ
．ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ（１９９７年７月９日、午前１１時２９分）に見いださ
れるホームページを参照されたい。
【０００４】 アルファ−ヒドロキシカルボン酸の使用、具体的にはその長期使用に関連する
副作用が知られている。その中には、アルファ−ヒドロキシカルボン酸の塗布に
よる急性皮膚刺激が含まれ、一部の患者では、このような塗布に対するアレルギ
ー様反応が長期にわたって発現する可能性がある。さらに、日光感受性の増加が
含まれる。
副作用が知られている。その中には、アルファ−ヒドロキシカルボン酸の塗布に
よる急性皮膚刺激が含まれ、一部の患者では、このような塗布に対するアレルギ
ー様反応が長期にわたって発現する可能性がある。さらに、日光感受性の増加が
含まれる。
【０００５】 アルファ−ヒドロキシカルボン酸の副作用を減らすために、塗布製品のｐＨを
高める部分中和（Ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、「
Ｓｐｅｃｉａｌ Ｒｅｐｏｒｔ、ＡＨＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
１９９０−１９９３」、６ページ、Ｍａｒｋｅｔ Ｖｉｅｗを参照されたい）
、塗布製品のｐＨを高める部分または完全エステル化（１９９７年７月９日のｈ
ｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｃ．ｅｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ｍａｇａｚｉｎｅｓ／ｇｅｎ
ｇ＿ｎｅｗｓ／ａｒｃｈｉｖｅ／９６０４０１−００５．ｈｔｍｌに見いだされ
る１９９６年４月１日付けのＧｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗ
ｓを参照されたい）、または添加剤の使用（Ｈａｈｎ、「Ａ Ｎｅｗ Ｌｉｎｅ
ｏｆ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｇｉｎｇ：Ｂｒｅａｋｉｎｇ ｔ
ｈｅ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｂａｒｒｉｅｒ」、ＤＣＩ、１９９８年１月を参
照されたい）などの様々な技法が用いられてきた。一般的には、Ｐａｒａｂ、米
国特許第５，４２０，１０５号、Ｈａｂｉｆ他、米国特許第５，６９０，９４７
号、Ｈａｈｎ他、米国特許第５，７１６，６２５号、Ｄｅ Ｌａｃｈａｒｒｉｅ
ｒｅ他、米国特許第５，７１４，１５５号も参照されたい。これらの手法はいず
れも、アルファ−ヒドロキシカルボン酸の表皮との実質的な相互作用を変化させ
るものではない。むしろ、見かけの刺激減少を提供するものである。
高める部分中和（Ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、「
Ｓｐｅｃｉａｌ Ｒｅｐｏｒｔ、ＡＨＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
１９９０−１９９３」、６ページ、Ｍａｒｋｅｔ Ｖｉｅｗを参照されたい）
、塗布製品のｐＨを高める部分または完全エステル化（１９９７年７月９日のｈ
ｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｃ．ｅｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ｍａｇａｚｉｎｅｓ／ｇｅｎ
ｇ＿ｎｅｗｓ／ａｒｃｈｉｖｅ／９６０４０１−００５．ｈｔｍｌに見いだされ
る１９９６年４月１日付けのＧｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗ
ｓを参照されたい）、または添加剤の使用（Ｈａｈｎ、「Ａ Ｎｅｗ Ｌｉｎｅ
ｏｆ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｇｉｎｇ：Ｂｒｅａｋｉｎｇ ｔ
ｈｅ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｂａｒｒｉｅｒ」、ＤＣＩ、１９９８年１月を参
照されたい）などの様々な技法が用いられてきた。一般的には、Ｐａｒａｂ、米
国特許第５，４２０，１０５号、Ｈａｂｉｆ他、米国特許第５，６９０，９４７
号、Ｈａｈｎ他、米国特許第５，７１６，６２５号、Ｄｅ Ｌａｃｈａｒｒｉｅ
ｒｅ他、米国特許第５，７１４，１５５号も参照されたい。これらの手法はいず
れも、アルファ−ヒドロキシカルボン酸の表皮との実質的な相互作用を変化させ
るものではない。むしろ、見かけの刺激減少を提供するものである。
【０００６】 アルファ−ヒドロキシカルボン酸の刺激問題に対する現行の「解決法」はいず
れも、皮膚の外層を刺激せずに活性成分を、皮膚の脂質に富んだ層を標的とし、
新たな細胞が生成する表皮中の部位に遊離アルファ−ヒドロキシカルボン酸をよ
り効率よく送達するというような、活性成分の送達機構を変えることによってこ
の問題に取り組んだものではなかった。
れも、皮膚の外層を刺激せずに活性成分を、皮膚の脂質に富んだ層を標的とし、
新たな細胞が生成する表皮中の部位に遊離アルファ−ヒドロキシカルボン酸をよ
り効率よく送達するというような、活性成分の送達機構を変えることによってこ
の問題に取り組んだものではなかった。
【０００７】 遊離のアルファ−ヒドロキシカルボン酸を表皮中の好ましい部位に効率よく送
達し、皮膚刺激および関連する毒性の心配を伴わずに新たな細胞およびコラーゲ
ンの生長を促進する能力を有するアルファ−ヒドロキシカルボン酸誘導体が何年
間も探求されてきたが、その甲斐がなかったことは明らかである。このような材
料は、化粧用成分に通常関連する材料を極めて高純度で製造するための簡単で高
収率な製造方法に対する要求とも関係するであろう。
達し、皮膚刺激および関連する毒性の心配を伴わずに新たな細胞およびコラーゲ
ンの生長を促進する能力を有するアルファ−ヒドロキシカルボン酸誘導体が何年
間も探求されてきたが、その甲斐がなかったことは明らかである。このような材
料は、化粧用成分に通常関連する材料を極めて高純度で製造するための簡単で高
収率な製造方法に対する要求とも関係するであろう。
【０００８】 本特許のファイルは、カラーで作成された少なくとも１枚の図面を含む。カラ
ー図面を有する本特許のコピーは、申し込みがあれば必要な料金を払うことによ
りＰａｔｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒａｄｅｍａｒｋ Ｏｆｆｉｃｅから提供される。
ー図面を有する本特許のコピーは、申し込みがあれば必要な料金を払うことによ
りＰａｔｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒａｄｅｍａｒｋ Ｏｆｆｉｃｅから提供される。
【０００９】 （発明の概要） 本発明は、一般式が Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であり、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基である、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）
ヒドロキシカルボン酸誘導体を提供する。本発明の方法によって調製されるビス
（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体の収率は、約９５％を超え
る。
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基である、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）
ヒドロキシカルボン酸誘導体を提供する。本発明の方法によって調製されるビス
（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体の収率は、約９５％を超え
る。
【００１０】 本発明はまた、一般式が Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であり、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基であるビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘
導体を迅速に製造するための簡単な方法であって、前記方法が、一般式が ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であり、 上式で、Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分
枝鎖アルキル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有す
る二価の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である対応するヒドロキシカルボ
ン酸のヘキサオルガノジシラザンによるトリオルガノシリル化を含む方法を提供
する。
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基であるビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘
導体を迅速に製造するための簡単な方法であって、前記方法が、一般式が ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であり、 上式で、Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分
枝鎖アルキル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有す
る二価の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である対応するヒドロキシカルボ
ン酸のヘキサオルガノジシラザンによるトリオルガノシリル化を含む方法を提供
する。
【００１１】 非プロトン性であるビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸材料は
、オルガノシリコーン材料を含む典型的な非プロトン性溶媒に容易に溶け、長期
使用の下でも明らかな刺激を伴わずに反復暴露条件下でも皮膚に送達できること
が分かった。
、オルガノシリコーン材料を含む典型的な非プロトン性溶媒に容易に溶け、長期
使用の下でも明らかな刺激を伴わずに反復暴露条件下でも皮膚に送達できること
が分かった。
【００１２】 シリルエーテル、Ｓｉ−Ｏ−Ｃ、結合およびシリルエステル、Ｓｉ−Ｏ−Ｃ＝
Ｏ、結合を含む有機ケイ素化学物質が加水分解に不安定であることは、当業者に
は周知である。具体的には、シリルエステルが、シリルエーテルに比べて加水分
解により不安定なことは当業者に知られている。したがって、ビス（トリオルガ
ノシリル）ヒドロキシカルボン酸を水分に暴露すると加水分解を受け、式１によ
り、まずトリオルガノシリルヒドロキシカルボン酸が生成する。 Ｒ３ＳｉＯＣＨＲ１ＣＯＯＳｉＲ３＋Ｈ２Ｏ→Ｒ３ＳｉＯＣＨＲ１ＣＯＯＨ＋
Ｒ３ＳｉＯＨ （１） シリルエーテルおよびシリルエステルの加水分解は共に、酸または塩基によって
触媒されるため、ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸は中性であ
るにもかかわらず加水分解が開始されるとカルボン酸を生成し、これが加水分解
をさらに触媒する。したがって、加水分解過程は自己触媒的である。加水分解過
程の第２段階は、式２により、遊離ヒドロキシカルボン酸を遊離させる。 Ｒ３ＳｉＯＣＨＲ１ＣＯＯＨ＋Ｈ２Ｏ→ＨＯＣＨＲ１ＣＯＯＨ＋Ｒ３ＳｉＯＨ （２）
Ｏ、結合を含む有機ケイ素化学物質が加水分解に不安定であることは、当業者に
は周知である。具体的には、シリルエステルが、シリルエーテルに比べて加水分
解により不安定なことは当業者に知られている。したがって、ビス（トリオルガ
ノシリル）ヒドロキシカルボン酸を水分に暴露すると加水分解を受け、式１によ
り、まずトリオルガノシリルヒドロキシカルボン酸が生成する。 Ｒ３ＳｉＯＣＨＲ１ＣＯＯＳｉＲ３＋Ｈ２Ｏ→Ｒ３ＳｉＯＣＨＲ１ＣＯＯＨ＋
Ｒ３ＳｉＯＨ （１） シリルエーテルおよびシリルエステルの加水分解は共に、酸または塩基によって
触媒されるため、ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸は中性であ
るにもかかわらず加水分解が開始されるとカルボン酸を生成し、これが加水分解
をさらに触媒する。したがって、加水分解過程は自己触媒的である。加水分解過
程の第２段階は、式２により、遊離ヒドロキシカルボン酸を遊離させる。 Ｒ３ＳｉＯＣＨＲ１ＣＯＯＨ＋Ｈ２Ｏ→ＨＯＣＨＲ１ＣＯＯＨ＋Ｒ３ＳｉＯＨ （２）
【００１３】 一般式が Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であり、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基であるビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘
導体は、急性または慢性的に刺激または炎症を引き起こすことのないような方法
でヒドロキシカルボン酸を皮膚へ送達する能力を有する。
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基であるビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘
導体は、急性または慢性的に刺激または炎症を引き起こすことのないような方法
でヒドロキシカルボン酸を皮膚へ送達する能力を有する。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、一般式が Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であり、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基である、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）
ヒドロキシカルボン酸誘導体を提供する。
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基である、９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）
ヒドロキシカルボン酸誘導体を提供する。
【００１５】 本発明のビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体は、一般式
が ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であり、 上式で、Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分
枝鎖アルキル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有す
る二価の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である対応するヒドロキシカルボ
ン酸のヘキサオルガノジシラザンによるトリオルガノシリル化によって調製され
る。
が ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であり、 上式で、Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分
枝鎖アルキル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有す
る二価の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である対応するヒドロキシカルボ
ン酸のヘキサオルガノジシラザンによるトリオルガノシリル化によって調製され
る。
【００１６】 本発明の方法で使用するのに適当なヒドロキシカルボン酸およびそれらの調製
方法は、当業者には周知である。具体的な例には、グリコール酸および乳酸を含
むアルファ−ヒドロキシカルボン酸、サリチル酸を含むベータ−ヒドロキシ−カ
ルボン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましいヒドロキシ
カルボン酸は、乳酸である。
方法は、当業者には周知である。具体的な例には、グリコール酸および乳酸を含
むアルファ−ヒドロキシカルボン酸、サリチル酸を含むベータ−ヒドロキシ−カ
ルボン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましいヒドロキシ
カルボン酸は、乳酸である。
【００１７】 本発明の方法で使用するのに適当なヘキサオルガノジシラザンおよびそれらの
調製方法は、当業者には周知である。具体的な例には、ヘキサメチルジシラザン
、ヘキサエチルジシラザン、１，３−ジビニルテトラメチルジシラザン、および
１，３−ジエチルテトラメチルジシラザンが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。好ましいヘキサオルガノジシラザンは、ヘキサメチルジシラザンで
ある。
調製方法は、当業者には周知である。具体的な例には、ヘキサメチルジシラザン
、ヘキサエチルジシラザン、１，３−ジビニルテトラメチルジシラザン、および
１，３−ジエチルテトラメチルジシラザンが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。好ましいヘキサオルガノジシラザンは、ヘキサメチルジシラザンで
ある。
【００１８】 トリオルガノシリル化反応は約４０℃から約１２５℃にわたる温度で行うこと
が可能であり、約６０℃と約９５℃の間が好ましい。
が可能であり、約６０℃と約９５℃の間が好ましい。
【００１９】 本発明の組成物は、α−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸などのヒドロキ
シカルボン酸の局所投与として知られている用途のすべてに有用である。例えば
、乾燥皮膚、乾燥症、魚鱗癬、ふけ、座瘡、角化症、乾癬、皺、疣贅、染みのあ
る皮膚、色素沈着過剰の皮膚、炎症性皮膚病、湿疹、掻痒症、過角化症皮膚、黒
子、メラニン沈着、加齢斑、弛緩症、革のような手触り、荒れ、艶のない肌、ス
ケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）、毛細血管拡張症、まだらな色素沈着、ステロイ
ドによる皮膚萎縮および本質的な加齢および光線損傷に関連する皮膚変化の治療
が含まれる。
シカルボン酸の局所投与として知られている用途のすべてに有用である。例えば
、乾燥皮膚、乾燥症、魚鱗癬、ふけ、座瘡、角化症、乾癬、皺、疣贅、染みのあ
る皮膚、色素沈着過剰の皮膚、炎症性皮膚病、湿疹、掻痒症、過角化症皮膚、黒
子、メラニン沈着、加齢斑、弛緩症、革のような手触り、荒れ、艶のない肌、ス
ケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）、毛細血管拡張症、まだらな色素沈着、ステロイ
ドによる皮膚萎縮および本質的な加齢および光線損傷に関連する皮膚変化の治療
が含まれる。
【００２０】 本発明の組成物の他に、本発明の化粧製剤は、多くの追加の化粧用および医薬
用試剤を含むことができるが、ただし、このような追加の試剤は、本発明の組成
物の形成、安定性および活性に関して不活性、すなわち、反応不活性でなければ
ならない。さらにこのような添加剤は非プロトン性でなければならない。
用試剤を含むことができるが、ただし、このような追加の試剤は、本発明の組成
物の形成、安定性および活性に関して不活性、すなわち、反応不活性でなければ
ならない。さらにこのような添加剤は非プロトン性でなければならない。
【００２１】 本発明の実施に際して有用な化粧用および医薬用試剤には、加齢斑、角化症お
よび皺を改善またはなくす試剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗座瘡剤、抗菌薬、抗酵母剤
、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ふけ防止剤、抗皮膚病剤、止痒剤、抗炎症剤、角質
増殖防止剤、乾燥皮膚防止剤、制汗剤、抗乾癬剤、抗脂漏剤、ヘアコンディショ
ナー、ヘアトリートメント剤、加齢防止および皺防止剤、光線加齢防止剤、抗喘
息剤および気管支拡張薬、日焼け止め剤、抗ヒスタミン剤、皮膚光沢（ｌｉｇｈ
ｔｅｎｉｎｇ）剤、色素除去剤、ビタミン、コルチコステロイド、日焼け剤、ホ
ルモン、レチノイドおよび局所心血管剤が含まれる。
よび皺を改善またはなくす試剤、鎮痛薬、麻酔薬、抗座瘡剤、抗菌薬、抗酵母剤
、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ふけ防止剤、抗皮膚病剤、止痒剤、抗炎症剤、角質
増殖防止剤、乾燥皮膚防止剤、制汗剤、抗乾癬剤、抗脂漏剤、ヘアコンディショ
ナー、ヘアトリートメント剤、加齢防止および皺防止剤、光線加齢防止剤、抗喘
息剤および気管支拡張薬、日焼け止め剤、抗ヒスタミン剤、皮膚光沢（ｌｉｇｈ
ｔｅｎｉｎｇ）剤、色素除去剤、ビタミン、コルチコステロイド、日焼け剤、ホ
ルモン、レチノイドおよび局所心血管剤が含まれる。
【００２２】 化粧用製剤は、ローション、クリーム、ゲル、棒、軟膏、リポソーム、エアゾ
ール、ポリマーゲル、膏薬、パッチ、フィルムまたはテープを含むがこれらに限
定されない非プロトン性製剤がとりうるいかなる形であってもよく、それらの調
製は当業者には周知である。
ール、ポリマーゲル、膏薬、パッチ、フィルムまたはテープを含むがこれらに限
定されない非プロトン性製剤がとりうるいかなる形であってもよく、それらの調
製は当業者には周知である。
【００２３】 ビス（トリオルガノシリル）乳酸そのものを、同様の水性濃度で乳酸を塗布す
るよりも極めて少ない角質層および表皮への損傷で皮膚に塗布することができる
。１０％有効乳酸濃度（加水分解後）で非プロトン性媒体に溶かしたビス（トリ
オルガノシリル）乳酸溶液は、ローションまたは軟膏の形で、明らかな急性また
は慢性の刺激または炎症を伴わずに皮膚に塗布することができる。
るよりも極めて少ない角質層および表皮への損傷で皮膚に塗布することができる
。１０％有効乳酸濃度（加水分解後）で非プロトン性媒体に溶かしたビス（トリ
オルガノシリル）乳酸溶液は、ローションまたは軟膏の形で、明らかな急性また
は慢性の刺激または炎症を伴わずに皮膚に塗布することができる。
【００２４】 （好ましい実施形態の説明） 以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、いかなる
形であっても添付する請求の範囲を限定すると見なすべきではない。
形であっても添付する請求の範囲を限定すると見なすべきではない。
【００２５】 （実施例１） 磁気撹拌棒、温度計穴および温度計、添加ロートおよび加熱マントルを装備し
た３リットルの３頸ＲＢフラスコに、水に溶かした１：１のモル比の８３％ｗｔ
／ｗｔ乳酸５１０ｇ（４．７２モル）を入れた。この液体を６０℃まで加熱し、
撹拌した。添加ロートにヘキサメチルジシラザン１８１１ｇ（１１．２４モル）
を加え、システムを乾燥窒素雰囲気でガスシールした。次いで、撹拌しながら、
添加ロートからヘキサメチルジシラザンを水混合物中の乳酸にゆっくりと加え、
混合物の温度を６０℃に維持した。アンモニアが反応媒体から遊離し、バブラー
によりシステムから逃がした。ヘキサメチルジシラザンの添加は、一夜続けた。
ヘキサメチルジシラザンの添加終了後、ＲＢフラスコ中の混合物を８０℃でさら
に４時間加熱し、反応を確実に終了させた。この時点における粗生成物のＧＣ分
析により、３つの材料、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシラザンお
よびビス（トリメチルシリル）乳酸がそれぞれ約３５：１５：５０の比で存在す
ることが分かった。次いで、粗生成物を分留すると、ヘキサメチルジシロキサン
７００ｇ（理論量の９２％）、ヘキサメチルジシロキサンおよびヘキサメチルジ
シラザンの混合物９５ｇ、および未反応ヘキサメチルジシラザン２６０ｇ（理論
量の９０％）が得られた。この時点で、残りの液体を室温まで冷却し、十分な真
空にして温度４０℃、圧力１ｍｍＨｇで生成物を蒸留すると、９９．９％を超え
る純度（ＧＣ分析による）の透明、無色で無臭のビス（トリメチルシリル）乳酸
１０５０ｇ（収率９５％）が得られ、屈折率は１．４０５３（２１℃）、比重は
、０．８９６（２１℃）であった。この材料のＧＣ／ＭＳ分析により、この薬品
の分子量が２３４であることが確認された。
た３リットルの３頸ＲＢフラスコに、水に溶かした１：１のモル比の８３％ｗｔ
／ｗｔ乳酸５１０ｇ（４．７２モル）を入れた。この液体を６０℃まで加熱し、
撹拌した。添加ロートにヘキサメチルジシラザン１８１１ｇ（１１．２４モル）
を加え、システムを乾燥窒素雰囲気でガスシールした。次いで、撹拌しながら、
添加ロートからヘキサメチルジシラザンを水混合物中の乳酸にゆっくりと加え、
混合物の温度を６０℃に維持した。アンモニアが反応媒体から遊離し、バブラー
によりシステムから逃がした。ヘキサメチルジシラザンの添加は、一夜続けた。
ヘキサメチルジシラザンの添加終了後、ＲＢフラスコ中の混合物を８０℃でさら
に４時間加熱し、反応を確実に終了させた。この時点における粗生成物のＧＣ分
析により、３つの材料、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシラザンお
よびビス（トリメチルシリル）乳酸がそれぞれ約３５：１５：５０の比で存在す
ることが分かった。次いで、粗生成物を分留すると、ヘキサメチルジシロキサン
７００ｇ（理論量の９２％）、ヘキサメチルジシロキサンおよびヘキサメチルジ
シラザンの混合物９５ｇ、および未反応ヘキサメチルジシラザン２６０ｇ（理論
量の９０％）が得られた。この時点で、残りの液体を室温まで冷却し、十分な真
空にして温度４０℃、圧力１ｍｍＨｇで生成物を蒸留すると、９９．９％を超え
る純度（ＧＣ分析による）の透明、無色で無臭のビス（トリメチルシリル）乳酸
１０５０ｇ（収率９５％）が得られ、屈折率は１．４０５３（２１℃）、比重は
、０．８９６（２１℃）であった。この材料のＧＣ／ＭＳ分析により、この薬品
の分子量が２３４であることが確認された。
【００２６】 （実施例２） 磁気撹拌棒、温度計穴および温度計、粉末添加ロートおよび加熱マントルを装
備した２５０ｍｌの３頸ＲＢフラスコに、ヘキサメチルジシラザン１０６ｇ（０
．６６モル）を入れた。この液体を６０℃まで加熱し、撹拌した。粉末添加ロー
トに固体のグリコール酸４５ｇ（０．５９モル）を加え、システムを乾燥窒素雰
囲気でガスシールした。次いで、撹拌しながら、添加ロートから固体のグリコー
ル酸をヘキサメチルジシラザンにゆっくりと加え、混合物の温度を６０℃に維持
した。アンモニアが反応媒体から遊離し、バブラーによりシステムから逃がした
。添加は４時間で終了した。グリコール酸の添加終了後、ＲＢフラスコ中の混合
物を８０℃でさらに４時間加熱し、反応を確実に終了させた。この時点における
粗生成物のＧＣ分析により、２つの材料、ヘキサメチルジシラザンおよびビス（
トリメチルシリル）グリコール酸がそれぞれ約１０：９０の比で存在することが
分かった。次いで、粗生成物を放散させて過剰のヘキサメチルジシラザンを除去
すると生成物が残り、これを温度４５℃、１ｍｍＨｇの真空で蒸留すると、純度
１００％（ＧＣ分析による）の透明、無色で無臭のビス（トリメチルシリル）グ
リコール酸１２０ｇ（収率９５％）が得られ、屈折率は１．４１１９（２１℃）
、比重は、０．９０５（２１℃）であった。この材料のＧＣ／ＭＳ分析により、
この薬品の分子量が２２０であることが確認された。
備した２５０ｍｌの３頸ＲＢフラスコに、ヘキサメチルジシラザン１０６ｇ（０
．６６モル）を入れた。この液体を６０℃まで加熱し、撹拌した。粉末添加ロー
トに固体のグリコール酸４５ｇ（０．５９モル）を加え、システムを乾燥窒素雰
囲気でガスシールした。次いで、撹拌しながら、添加ロートから固体のグリコー
ル酸をヘキサメチルジシラザンにゆっくりと加え、混合物の温度を６０℃に維持
した。アンモニアが反応媒体から遊離し、バブラーによりシステムから逃がした
。添加は４時間で終了した。グリコール酸の添加終了後、ＲＢフラスコ中の混合
物を８０℃でさらに４時間加熱し、反応を確実に終了させた。この時点における
粗生成物のＧＣ分析により、２つの材料、ヘキサメチルジシラザンおよびビス（
トリメチルシリル）グリコール酸がそれぞれ約１０：９０の比で存在することが
分かった。次いで、粗生成物を放散させて過剰のヘキサメチルジシラザンを除去
すると生成物が残り、これを温度４５℃、１ｍｍＨｇの真空で蒸留すると、純度
１００％（ＧＣ分析による）の透明、無色で無臭のビス（トリメチルシリル）グ
リコール酸１２０ｇ（収率９５％）が得られ、屈折率は１．４１１９（２１℃）
、比重は、０．９０５（２１℃）であった。この材料のＧＣ／ＭＳ分析により、
この薬品の分子量が２２０であることが確認された。
【００２７】 （実施例３） 磁気撹拌棒、温度計穴および温度計、粉末添加ロートおよび加熱マントルを装
備した２５０ｍｌの３頸ＲＢフラスコに、ヘキサメチルジシラザン５９ｇ（０．
３７モル）を入れた。この液体を６０℃まで加熱し、撹拌した。粉末添加ロート
に固体のサリチル酸４５ｇ（０．２９モル）を加え、システムを乾燥窒素雰囲気
でガスシールした。次いで、撹拌しながら、添加ロートから固体のサリチル酸を
、ヘキサメチルジシラザンにゆっくりと加え、混合物の温度を６０℃に維持した
。アンモニアが反応媒体から遊離し、バブラーによりシステムから逃がした。添
加は４時間で終了した。サリチル酸の添加終了後、ＲＢフラスコ中の混合物を８
０℃でさらに４時間加熱し、反応を確実に終了させた。この時点における粗生成
物のＧＣ分析により、２つの材料、ヘキサメチルジシラザンおよびビス（トリメ
チルシリル）サリチル酸がそれぞれ約２５：７５の比で存在することが分かった
。次いで、粗生成物を放散させて過剰のヘキサメチルジシラザンを除去すると生
成物が残り、これを温度７８℃、１ｍｍＨｇの真空で蒸留すると、純度１００％
（ＧＣ分析による）の透明、無色で無臭のビス（トリメチルシリル）サリチル酸
７７ｇ（収率９５％）が得られ、屈折率は１．４７８８（２１℃）、比重は、０
．９９（２１℃）であった。この材料のＧＣ／ＭＳ分析により、この薬品の分子
量が２８２であることが確認された。
備した２５０ｍｌの３頸ＲＢフラスコに、ヘキサメチルジシラザン５９ｇ（０．
３７モル）を入れた。この液体を６０℃まで加熱し、撹拌した。粉末添加ロート
に固体のサリチル酸４５ｇ（０．２９モル）を加え、システムを乾燥窒素雰囲気
でガスシールした。次いで、撹拌しながら、添加ロートから固体のサリチル酸を
、ヘキサメチルジシラザンにゆっくりと加え、混合物の温度を６０℃に維持した
。アンモニアが反応媒体から遊離し、バブラーによりシステムから逃がした。添
加は４時間で終了した。サリチル酸の添加終了後、ＲＢフラスコ中の混合物を８
０℃でさらに４時間加熱し、反応を確実に終了させた。この時点における粗生成
物のＧＣ分析により、２つの材料、ヘキサメチルジシラザンおよびビス（トリメ
チルシリル）サリチル酸がそれぞれ約２５：７５の比で存在することが分かった
。次いで、粗生成物を放散させて過剰のヘキサメチルジシラザンを除去すると生
成物が残り、これを温度７８℃、１ｍｍＨｇの真空で蒸留すると、純度１００％
（ＧＣ分析による）の透明、無色で無臭のビス（トリメチルシリル）サリチル酸
７７ｇ（収率９５％）が得られ、屈折率は１．４７８８（２１℃）、比重は、０
．９９（２１℃）であった。この材料のＧＣ／ＭＳ分析により、この薬品の分子
量が２８２であることが確認された。
【００２８】 （実施例４） 連邦危険物取扱法（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｈａｚａｒｄｏｕｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ Ａｃｔ）（１６Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１５００）の施行規則に指定された条件に
従い、ウサギによる希釈されていないビス（トリメチルシリル）乳酸の一次皮膚
刺激試験がＨｉｌｌ Ｔｏｐ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．（Ｐｒｏｊｅｃｔ
Ｎｏ．９７−８４８７−２１）により評価された。試験材料は、６匹のウサギに
ついてそれぞれ一個所の無傷および擦過皮膚部位に塗布すると、中等度から重度
の紅斑および重度の浮腫（１ｍｍ以上に隆起し、暴露領域を超えて広がる）が発
現した。皮膚の着色または肌理について認められた別の変化は、部位および部位
を超えて広がった紫色、明るい茶色、緑色および緑がかった茶色の変色、部位深
部の白化、部位および部位を超えて広がった白化、および部位および部位を超え
た領域の革質化であった。一次刺激指数（ＰＩＩ）は、紅斑および浮腫に基づき
、７．１であることが分かった。腐食（深部の白化）の証拠は、無傷および擦過
部位に７２時間値で認められた。希釈されていないビス（トリメチルシリル）乳
酸は、一次刺激物に分類されるが、以下の皮膚適用で観察される反応に基づいて
腐食性とは分類されない。
ｅｓ Ａｃｔ）（１６Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１５００）の施行規則に指定された条件に
従い、ウサギによる希釈されていないビス（トリメチルシリル）乳酸の一次皮膚
刺激試験がＨｉｌｌ Ｔｏｐ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．（Ｐｒｏｊｅｃｔ
Ｎｏ．９７−８４８７−２１）により評価された。試験材料は、６匹のウサギに
ついてそれぞれ一個所の無傷および擦過皮膚部位に塗布すると、中等度から重度
の紅斑および重度の浮腫（１ｍｍ以上に隆起し、暴露領域を超えて広がる）が発
現した。皮膚の着色または肌理について認められた別の変化は、部位および部位
を超えて広がった紫色、明るい茶色、緑色および緑がかった茶色の変色、部位深
部の白化、部位および部位を超えて広がった白化、および部位および部位を超え
た領域の革質化であった。一次刺激指数（ＰＩＩ）は、紅斑および浮腫に基づき
、７．１であることが分かった。腐食（深部の白化）の証拠は、無傷および擦過
部位に７２時間値で認められた。希釈されていないビス（トリメチルシリル）乳
酸は、一次刺激物に分類されるが、以下の皮膚適用で観察される反応に基づいて
腐食性とは分類されない。
【００２９】 比較として、８５％乳酸水溶液は、腐食性に分類され、火傷を引き起こす。適
当な防護衣には、重いゴム手袋および眼および顔の防護が含まれる。（参考文献
：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．、Ｐ．Ｏ．Ｂ
ｏｘ ３５５，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ ５３２０１、ＵＳＡのＭＳＤＳ）
当な防護衣には、重いゴム手袋および眼および顔の防護が含まれる。（参考文献
：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．、Ｐ．Ｏ．Ｂ
ｏｘ ３５５，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ ５３２０１、ＵＳＡのＭＳＤＳ）
【００３０】 （実施例５） ヒトによる顔面感受性試験は、Ｈｉｌｌ Ｔｏｐ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ
．（Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏｓ．９７−２８０９−７２および１００９６９−７２
）によって行われた。この試験は、水に溶かした１０％（ｗ／ｗ）乳酸、フェニ
ルトリメチコン（Ｐｈｅｎｙｌ Ｔｒｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）に溶かした２５％
ビス（トリメチルシリル）乳酸、フェニルトリメチコンに溶かした２５％ビス（
トリメチルシリル）グリコール酸、フェニルトリメチコンに溶かした２０％ビス
（トリメチルシリル）サリチル酸、フェニルトリメチコンおよび水の二重盲検一
対比較デザインに従った。この試験の目的は、無水送達媒体に溶かした３種類の
トリメチルシリル化ヒドロキシ酸誘導体の刺痛性を、時間管理された塗布方法の
下で標準的な水をベースとする化学プローブの刺痛性と比較することである。事
前に１０％乳酸に対する「スティンガー（ｓｔｉｎｇｅｒ）」とみなされた３０
名の女性被験者が、試験サンプルを鼻唇の皺に塗布する試験を完了した。３０名
の被験者のうち３名のみが軽度の刺痛反応を示した。被験物質の使用に関連する
有害事象はなかった。
．（Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏｓ．９７−２８０９−７２および１００９６９−７２
）によって行われた。この試験は、水に溶かした１０％（ｗ／ｗ）乳酸、フェニ
ルトリメチコン（Ｐｈｅｎｙｌ Ｔｒｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）に溶かした２５％
ビス（トリメチルシリル）乳酸、フェニルトリメチコンに溶かした２５％ビス（
トリメチルシリル）グリコール酸、フェニルトリメチコンに溶かした２０％ビス
（トリメチルシリル）サリチル酸、フェニルトリメチコンおよび水の二重盲検一
対比較デザインに従った。この試験の目的は、無水送達媒体に溶かした３種類の
トリメチルシリル化ヒドロキシ酸誘導体の刺痛性を、時間管理された塗布方法の
下で標準的な水をベースとする化学プローブの刺痛性と比較することである。事
前に１０％乳酸に対する「スティンガー（ｓｔｉｎｇｅｒ）」とみなされた３０
名の女性被験者が、試験サンプルを鼻唇の皺に塗布する試験を完了した。３０名
の被験者のうち３名のみが軽度の刺痛反応を示した。被験物質の使用に関連する
有害事象はなかった。
【００３１】 （実施例６） 長期暴露および有効性試験のため、活性成分として２５％（ｗ／ｗ）ビス（ト
リメチルシリル）乳酸を含む無水ローションおよび無水軟膏製剤を開発した。こ
の濃度は、製剤が水に暴露され、ビス（トリメチルシリル）乳酸が完全に加水分
解されると、１０％乳酸に対応する。
リメチルシリル）乳酸を含む無水ローションおよび無水軟膏製剤を開発した。こ
の濃度は、製剤が水に暴露され、ビス（トリメチルシリル）乳酸が完全に加水分
解されると、１０％乳酸に対応する。
【００３２】 この製剤の組成は以下の通りである。 ローション： ３−ｎ−ヘキシルヘプタメチルトリシロキサン ５０％ ビス（トリメチルシリル）乳酸 ２５％ ジメチコノール（Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｏｌ）（ＨＭＷ） １８％ ポリブテン ４％ カプリル酸トリメチコン ２％ Ｐａｒｅｔｈ−１５ ０．５％ 香料 ０．５％ 軟膏： ビス（トリメチルシリル）乳酸 ２５％ Ｃ２４〜２８アルキルメチルシロキサンワックス ２４．５％ カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸トリグリセリド ２５％ ３−ｎ−ヘキシルヘプタメチルトリシロキサン ２０％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ３％ カプリル酸トリメチコン ２％ 香料 ０．５％
【００３３】 ローションおよび軟膏をヒト皮膚へ毎日局所塗布する反復暴露を３０日間行っ
た（前腕の内側および手の裏に６０回の塗布）。この期間に、これらの製剤に対
する急性反応を認めたり感じることはなく、この製剤に対する感作の徴候は認め
られなかった。
た（前腕の内側および手の裏に６０回の塗布）。この期間に、これらの製剤に対
する急性反応を認めたり感じることはなく、この製剤に対する感作の徴候は認め
られなかった。
【００３４】 （実施例７） 実施例６に記載の無水ローションおよび無水軟膏製剤を、Ｈｉｌｌ Ｔｏｐ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．により行われた総合的有効性試験プログラムに利用
した。前述と同一の成分を含むが活性成分、ビス（トリメチルシリル）乳酸を含
まないローションおよび軟膏も調製した。３０歳から６０歳にわたる１００名以
上の婦人を用い、４種類の製剤の有効性試験を９０日間にわたって行った。活性
なローションに約３５名、不活性なローションに１７名、活性な軟膏に３５名、
不活性な軟膏に１７名と群分けした。参加者には試験材料を毎日２回、顔に塗布
するように頼んだ。参加者の目視分析は、開始時、および２、４、８および１２
週目に行った。訓練を受けた皮膚科医がこれらの分析を監督した。参加者全員の
シリコーンネガの顔面皮膚レプリカを開始時、ならびに４および１２週目に作成
した。皮膚レプリカの定量分析は、レプリカの平面から２５°の角度に向けられ
たレーザー光走査によって得た。Ｃｏｈｕ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｂ＆Ｗカ
メラを用い、それぞれの走査を撮影した。次いで、それぞれの走査のＢ＆Ｗ輝度
パターンを、各レプリカの目に見えるカラー画像に変換した。９０日間の有効性
試験中の皮膚表面変化は、これらのカラー画像によって容易に分かる。標準的な
統計学的方法を用い、この試験で得られたデータすべてを解析した。
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．により行われた総合的有効性試験プログラムに利用
した。前述と同一の成分を含むが活性成分、ビス（トリメチルシリル）乳酸を含
まないローションおよび軟膏も調製した。３０歳から６０歳にわたる１００名以
上の婦人を用い、４種類の製剤の有効性試験を９０日間にわたって行った。活性
なローションに約３５名、不活性なローションに１７名、活性な軟膏に３５名、
不活性な軟膏に１７名と群分けした。参加者には試験材料を毎日２回、顔に塗布
するように頼んだ。参加者の目視分析は、開始時、および２、４、８および１２
週目に行った。訓練を受けた皮膚科医がこれらの分析を監督した。参加者全員の
シリコーンネガの顔面皮膚レプリカを開始時、ならびに４および１２週目に作成
した。皮膚レプリカの定量分析は、レプリカの平面から２５°の角度に向けられ
たレーザー光走査によって得た。Ｃｏｈｕ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｂ＆Ｗカ
メラを用い、それぞれの走査を撮影した。次いで、それぞれの走査のＢ＆Ｗ輝度
パターンを、各レプリカの目に見えるカラー画像に変換した。９０日間の有効性
試験中の皮膚表面変化は、これらのカラー画像によって容易に分かる。標準的な
統計学的方法を用い、この試験で得られたデータすべてを解析した。
【００３５】 処置内の２９個の試験パラメータおよび処置間の１５個の試験パラメータが統
計学的に有意であることが判明した。その中には、細かい皺、粗い皺、皺の平均
間隔、触覚の荒れ、まだらな色素沈着、黄変、および紅斑の減少が含まれる。影
で覆われたネガの皮膚レプリカ面積の％を単位とする減少は、統計学的に有意で
あった。表１には、統計学的に有意な変化を受けたことが確認されたすべての試
験パラメータを列挙する。図１には、活性成分を含むローションで処置された３
６歳の女性患者のうち１名の結果をカラーで示す。
計学的に有意であることが判明した。その中には、細かい皺、粗い皺、皺の平均
間隔、触覚の荒れ、まだらな色素沈着、黄変、および紅斑の減少が含まれる。影
で覆われたネガの皮膚レプリカ面積の％を単位とする減少は、統計学的に有意で
あった。表１には、統計学的に有意な変化を受けたことが確認されたすべての試
験パラメータを列挙する。図１には、活性成分を含むローションで処置された３
６歳の女性患者のうち１名の結果をカラーで示す。
【００３６】 表１ 統計学的に有意な試験パラメータ変化 試験パラメータ （処置内） 影で覆われた面積％ ４週目のクリームｗ／活性対基準値 影で覆われた面積％ １２週目のゲルｗ／活性対基準値 細かい皺 ２／８週目のクリーム基剤対基準値 細かい皺 ２／４／８／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 細かい皺 ８週目のゲル基剤対基準値 細かい皺 ２／４／８／１２週目のゲルｗ／活性対基準値 粗い皺 ２／８／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 粗い皺 ２／８週目のゲルｗ／活性対基準値 正常Ａ荒れ ４／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 正常Ａ荒れ ４／１２週目のゲルｗ／活性対基準値 正常Ｚ荒れ ４／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 正常Ｚ荒れ ４／１２週目のゲルｗ／活性対基準値 触覚の荒れ ８週目のクリーム基剤対基準値 触覚の荒れ ８週目のクリームｗ／活性対基準値 触覚の荒れ ８週目のゲル基剤対基準値 触覚の荒れ ８週目のゲルｗ／活性対基準値 紅斑 ２／４／８／１２週目のクリーム基剤対基準値 紅斑 ２／４／８／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 まだらな色素沈着 ２／４／８／１２週目のクリーム基剤対基準値 まだらな色素沈着 ２／４／８／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 まだらな色素沈着 ２／４／８／１２週目のゲル基剤対基準値 まだらな色素沈着 ２／４／８／１２週目のゲルｗ／活性対基準値 黄変 ２／４／８／１２週目のクリーム基剤対基準値 黄変 ２／４／８／１２週目のクリームｗ／活性対基準値 黄変 ２／４／８／１２週目のゲル基剤対基準値 黄変 ２／４／８／１２週目のゲルｗ／活性対基準値 刺痛 ２週目のみのクリームｗ／活性対基準値 刺痛 ２週目のみのゲルｗ／活性対基準値 試験パラメータ （処置間） 影で覆われた面積％ クリームｗ／活性成分対クリーム基剤 細かい皺 ８／１２週目のクリームｗ／活性成分対クリーム基剤 細かい皺 ８／１２週目のゲルｗ／活性成分対ゲル基剤 粗い皺 ８／１２週目のクリームｗ／活性成分対クリーム基剤 粗い皺 ゲルｗ／活性成分対ゲル基剤全体 粗い皺 クリームｗ／活性成分対ゲルｗ／活性成分全体 平均皺間隔 ４週目のゲルｗ／活性成分対ゲル基剤 触覚の荒れ クリームｗ／活性成分対クリーム基剤全体 触覚の荒れ ゲルｗ／活性成分対ゲル基剤全体 紅斑 クリームｗ／活性成分対クリーム基剤全体 紅斑 ゲルｗ／活性成分対ゲル基剤全体 まだらな色素沈着 クリームｗ／活性成分対ゲルｗ／活性成分全体 黄変 クリームｗ／活性成分対対クリーム基剤全体 黄変 ゲルｗ／活性成分対ゲル基剤全体 刺痛 ２週目のみのゲルｗ／活性成分対ゲル基剤
【００３７】 前記の詳細な説明に鑑みて、本発明の様々な変形形態が当業者に示唆するであ
ろう。例えば、ヒドロキシカルボン酸の混合物をトリオルガノシリル化してビス
（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体の混合物を製造することも
できるであろう。同様に、ヘキサオルガノジシラザンの混合物を使用して、ビス
（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体の混合物を製造することが
できる。このような変更形態はすべて、添付する請求の範囲に十分に意図された
範囲内にある。
ろう。例えば、ヒドロキシカルボン酸の混合物をトリオルガノシリル化してビス
（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体の混合物を製造することも
できるであろう。同様に、ヘキサオルガノジシラザンの混合物を使用して、ビス
（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸誘導体の混合物を製造することが
できる。このような変更形態はすべて、添付する請求の範囲に十分に意図された
範囲内にある。
【００３８】 前に参照した特許および刊行物のすべてを、参照により本明細書に組み込む。
【図１】 実施例７に従い、実施例７の試験に参加した３６歳の女性患者に本発明のロー
ションを塗布した結果を示すカラーの画像描画である。
ションを塗布した結果を示すカラーの画像描画である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 テリー ダブリュ レオナード ジュニア アメリカ合衆国 フロリダ州 32606 ゲ インズビル アイ−131 エヌ ダブリュ フォーティサード ストリート 4830番 Ｆターム(参考） 4C083 AA012 AD021 AD022 AD111 AD151 AD152 AD161 AD162 AD171 CC01 CC04 DD23 EE10 EE12 EE16 4C086 AA01 AA02 DA45 MA01 MA05 MA63 NA14 ZA89 ZC20
Claims (24)
- 【請求項１】 ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸および非
プロトン性媒体を含む化粧用製剤。 - 【請求項２】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が、
一般式 Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であって、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基である化合物を含む、請求項１に記載の化粧用製剤。 - 【請求項３】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が、
ビス（トリメチルシリル）グリコール酸、ビス（トリメチルシリル）乳酸、ビス
（トリメチルシリル）サリチル酸、および前記のいずれかの混合物からなる群か
ら選択される、請求項２に記載の化粧用製剤。 - 【請求項４】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が、
少なくとも約９９％の純度である、請求項２に記載の化粧用製剤。 - 【請求項５】 前記非プロトン性媒体が、ジメチコン、シクロメチコン、ア
ルキルメチコン、アルキルジメチコン、アルキルトリメチコン、アリールトリメ
チコン、ポリブテン、アシルトリグリセリドおよび前記のいずれかの混合物から
なる群から選択される、請求項１に記載の化粧用製剤。 - 【請求項６】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が、
約１０から約４０％（ｗ／ｗ）で前記非プロトン性媒体に溶ける、請求項１に記
載の化粧用製剤。 - 【請求項７】 ヒドロキシカルボン酸を、表皮または角質層の明らかな腐食
または火傷を伴わずに表皮に送達する方法であって、前記方法が、非プロトン性
媒体に溶かしたビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸を含む化粧用
製剤を表皮に塗布することを含む方法。 - 【請求項８】 １２週間以内に、細かい皺、粗い皺、荒れ、紅斑、まだらな
色素沈着および黄変のうち１つまたは複数の統計学的に有意な減少が得られる、
請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が、
一般式 Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であって、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基である化合物を含む、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が
、ビス（トリメチルシリル）グリコール酸、ビス（トリメチルシリル）乳酸、ビ
ス（トリメチルシリル）サリチル酸、および前記のいずれかの混合物からなる群
から選択される、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が
、少なくとも約９９％の純度である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記非プロトン性媒体が、ジメチコン、シクロメチコン、
アルキルメチコン、アルキルジメチコン、アルキルトリメチコン、アリールトリ
メチコン、ポリブテン、アシルトリグリセリドおよび前記のいずれかの混合物か
らなる群から選択される、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が
、約１０から約４０％（ｗ／ｗ）で前記非プロトン性媒体に溶ける、請求項７に
記載の方法。 - 【請求項１４】 前記ビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸が
、約２５％（ｗ／ｗ）で前記非プロトン性媒体に溶ける、請求項１３に記載の方
法。 - 【請求項１５】 前記ヒドロキシカルボン酸が、一般式 ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であって、 Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アル
キル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の
直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１６】 ９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）ヒドロ
キシカルボン酸を調製する方法であって、前記方法が、遊離のヒドロキシカルボ
ン酸またはそれらの水和物をヘキサオルガノジシラザンと反応させることを含む
方法。 - 【請求項１７】 前記ヒドロキシカルボン酸が、一般式 ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であって、 Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アル
キル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の
直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である化合物から選択される、請求項１６
に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記ヘキサオルガノジシラザンが、一般式 Ｒ３ＳｉＮＨＳｉＲ３ であって、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基であるジシラザンか
ら選択される、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１９】 ９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリル）ヒドロ
キシカルボン酸が、一般式 Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ を有し、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基、Ｒ１が、水素、１
から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはア
リール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖
アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルカリル基であり、前記方法が、一般式 Ｒ３ＳｉＮＨＳｉＲ３ であって、上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一
価の直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基であるジ
シラザンから選択されるヘキサオルガノジシラザンにより、一般式 ＨＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ ＨＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯＨ であって、 上式で、Ｒ１が、水素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分
枝鎖アルキル基、またはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有す
る二価の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルカリル基である対応するヒドロキシカルボ
ン酸をトリオルガノシリル化することを含む、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２０】 ヒドロキシカルボン酸が、グリコール酸、乳酸、サリチル
酸、および前記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記
載の方法。 - 【請求項２１】 ヘキサオルガノジシラザンが、ヘキサメチルジシラザン、
１，３−ジエチルテトラメチルジシラザン、１，３−ジビニルテトラメチルジシ
ラザン、ヘキサエチルジシラザンおよび前記のいずれかの混合物からなる群から
選択される、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２２】 請求項１６に記載の方法によって製造される９９％を超え
る純度のビス（トリオルガノシリル）ヒドロキシカルボン酸を含む組成物。 - 【請求項２３】 一般式 Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−ＣＯＯ−ＳｉＲ３ Ｒ３ＳｉＯ−ＣＨＲ１−Ｒ２ＣＯＯ−ＳｉＲ３ であって、 上式で、それぞれのＲが独立に、１から約６個の炭素原子を有する一価の直鎖ま
たは分枝鎖アルキルまたはアルケニル基、またはアリール基であり、Ｒ１が、水
素、１から約１８個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖アルキル基、ま
たはアリール基、Ｒ２が、１から約１８個の炭素原子を有する二価の直鎖または
分枝鎖アルキル基、アリール基、または７から約１８個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖アルカリル基である９９％を超える純度のビス（トリオルガノシリ
ル）ヒドロキシカルボン酸を含む、請求項２２に記載の組成物。 - 【請求項２４】 ９９％を超える純度のビス（トリメチルシリル）乳酸、ビ
ス（トリメチルシリル）グリコール酸、ビス（トリメチルシリル）サリチル酸ま
たは前記のいずれかの混合物を含む、請求項２３に記載の組成物。
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| US4117398A | 1998-03-12 | 1998-03-12 | |
| US09/041,173 | 1998-03-12 | ||
| US09/148,675 US6143309A (en) | 1998-03-12 | 1998-09-04 | Delivery of hydroxy carboxylic acids |
| US09/148,675 | 1998-09-04 | ||
| PCT/US1999/005200 WO1999045933A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-03-10 | Novel delivery of hydroxy carboxylic acids |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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