JP2002505112A - ３（ｒ）−および３（ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法 - Google Patents
３（ｒ）−および３（ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、３(Ｒ)−および３(Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルの光学的に純粋な化合物の製造方法に関し、そのエナンチオマー混合物を酵素を用いて立体選択的に反応させることによる方法である。
Description
【０００１】
本発明は、エナンチオマー混合物の、酵素の補助による立体的識別反応によっ
て式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物を製造する方法に関する。
て式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
３(Ｓ)−および３(Ｒ)−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメト
キシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン〔式(Ｉ)の化合物におい てＲはＨの化合物〕またはそれらのエステル誘導体〔式(Ｉ)の化合物においてＲ
はＣＯＲ1の化合物〕は、特許出願 HMR 98／L 001（“Process for the prepara
tion of (-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4(R)-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidi
ne"）に記載されたフラボピリドール（HMR 1275 または L 86 8275)、すなわち サイクリン依存性タンパク質キナーゼの最初の強力な阻害剤（たとえば、Sedlac
ek,HansHarald; Czech,Joerg; Naik,Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Pe
ter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adali
neら: Flavopiridol (L 868275; NSC 649890）,a new kinase inhibitor for tu
mor therapy. Int.J.Oncol. (1996), 9 (6), 1143-1168 または Czech, Joerg;
Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek,Hans-Harald: Antitumoral a
ctivity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. (1995), 6 (1), 31-36参照） の合成の中心単位または前駆体である。 式（Ｉ）の化合物のラセメートの分割もしくはエナンチオマーの分離は知られ
ていない。
キシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン〔式(Ｉ)の化合物におい てＲはＨの化合物〕またはそれらのエステル誘導体〔式(Ｉ)の化合物においてＲ
はＣＯＲ1の化合物〕は、特許出願 HMR 98／L 001（“Process for the prepara
tion of (-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4(R)-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidi
ne"）に記載されたフラボピリドール（HMR 1275 または L 86 8275)、すなわち サイクリン依存性タンパク質キナーゼの最初の強力な阻害剤（たとえば、Sedlac
ek,HansHarald; Czech,Joerg; Naik,Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Pe
ter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adali
neら: Flavopiridol (L 868275; NSC 649890）,a new kinase inhibitor for tu
mor therapy. Int.J.Oncol. (1996), 9 (6), 1143-1168 または Czech, Joerg;
Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek,Hans-Harald: Antitumoral a
ctivity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. (1995), 6 (1), 31-36参照） の合成の中心単位または前駆体である。 式（Ｉ）の化合物のラセメートの分割もしくはエナンチオマーの分離は知られ
ていない。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は今回、エナンチオマーの混合物から、酵素的なエステルの
分解（加水分解または加アルコール分解）によって光学的に純粋な型で得られる
ことが見いだされたのである。したがって、本発明は、式（Ｉ）
分解（加水分解または加アルコール分解）によって光学的に純粋な型で得られる
ことが見いだされたのである。したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化２】 の化合物のラセメートの動力学的分割方法において、 式（Ｉ）〔式中、Ｒは、ＣＯＲ1｛Ｒ1は分枝状または直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ16)−
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ16）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ16）−アルキニル、Ｃn Ｈ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１６である）であって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ
Ｆ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯＲ2（Ｒ2は
分枝状または直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル
であって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3からなる群より選択された１〜３個の置換基で 置換されていてもよい）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい｝である〕で表される化合物のエナンチオマー混合物またはラセミ
混合物を、均一または非均一な水性、水／有機または有機メジウム中、酵素、た
とえば哺乳動物の肝臓もしくは膵臓または微生物起源、たとえばカンジダ（Cand
ida）、シュードモナス（Pseudomonas）またはアスペルギルス（Aspergillus） からのリパーゼもしくはエステラーゼ、またはたとえばバチルスからのプロテア
ーゼの存在下、必要に応じて共溶媒および緩衝液を加え、好ましくは２〜５０重
量％のエステルを含有する反応混合物として１０〜８０℃の温度で立体選択的加
水分解または加アルコール分解に付し、 反応後、未反応エステル〔式(Ｉ)においてＲはＣＯＲ1である化合物〕および 生成したアルコール〔式(Ｉ)においてＲはＨである化合物）、すなわち２つのエ
ナンチオマーを分離することからなる方法に関する。
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ16）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ16）−アルキニル、Ｃn Ｈ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１６である）であって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ
Ｆ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯＲ2（Ｒ2は
分枝状または直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル
であって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3からなる群より選択された１〜３個の置換基で 置換されていてもよい）からなる群から選択された１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい｝である〕で表される化合物のエナンチオマー混合物またはラセミ
混合物を、均一または非均一な水性、水／有機または有機メジウム中、酵素、た
とえば哺乳動物の肝臓もしくは膵臓または微生物起源、たとえばカンジダ（Cand
ida）、シュードモナス（Pseudomonas）またはアスペルギルス（Aspergillus） からのリパーゼもしくはエステラーゼ、またはたとえばバチルスからのプロテア
ーゼの存在下、必要に応じて共溶媒および緩衝液を加え、好ましくは２〜５０重
量％のエステルを含有する反応混合物として１０〜８０℃の温度で立体選択的加
水分解または加アルコール分解に付し、 反応後、未反応エステル〔式(Ｉ)においてＲはＣＯＲ1である化合物〕および 生成したアルコール〔式(Ｉ)においてＲはＨである化合物）、すなわち２つのエ
ナンチオマーを分離することからなる方法に関する。
【０００４】 本発明の方法は、経済的で単純で、かつ迅速である。この反応は、等モル量の
光学的に純粋な補助剤、高価な試薬および法外に大量の溶媒、ならびに経費集約
的な作業工程を必要としない。反応完了後、生成物またはエナンチオマーの分離
は単純な方法たとえば抽出によって実施することができる。
光学的に純粋な補助剤、高価な試薬および法外に大量の溶媒、ならびに経費集約
的な作業工程を必要としない。反応完了後、生成物またはエナンチオマーの分離
は単純な方法たとえば抽出によって実施することができる。
【０００５】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、ＣＯＲ1〔Ｒ1は分枝状または
直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アルケニルまたは（Ｃ3〜 Ｃ12）−アルキニル、ＣnＨ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１２である）であっ て、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシお
よびＣＯＯＲ2（Ｒ2はメチル、エチルおよびビニルであって、Ｆ、Ｃl、ＣＦ3か
らなる群より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群
より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい〕である。
直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アルケニルまたは（Ｃ3〜 Ｃ12）−アルキニル、ＣnＨ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１２である）であっ て、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシお
よびＣＯＯＲ2（Ｒ2はメチル、エチルおよびビニルであって、Ｆ、Ｃl、ＣＦ3か
らなる群より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群
より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい〕である。
【０００６】 特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、ＣＯＲ1〔Ｒ1は分枝状ま
たは直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニルまたは（Ｃ 3 〜Ｃ10）−アルキニル、ＣnＨ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１０である）であ
って、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メトキシおよびＣＯＯＲ2（Ｒ2はメ
チル、エチルおよびビニルであって、Ｆ、Ｃl、ＣＦ3からなる群より選択された
１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択された１〜３個
の置換基で置換されていてもよい〕である。
たは直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニルまたは（Ｃ 3 〜Ｃ10）−アルキニル、ＣnＨ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１０である）であ
って、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メトキシおよびＣＯＯＲ2（Ｒ2はメ
チル、エチルおよびビニルであって、Ｆ、Ｃl、ＣＦ3からなる群より選択された
１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択された１〜３個
の置換基で置換されていてもよい〕である。
【０００７】 特に、きわめて好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、ＣＯＲ1（Ｒ1 は分枝状または直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニル
または（Ｃ3〜Ｃ10）−アルキニルであって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3およびメトキ
シからなる群より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である
。
または（Ｃ3〜Ｃ10）−アルキニルであって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3およびメトキ
シからなる群より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である
。
【０００８】 本発明の方法においては、たとえばＲはＣＯＲ1（Ｒ1はＣ3Ｈ7またはＣ8Ｈ17 である）である式（Ｉ）のエステルを、水またはアルコール含有溶液中リパーゼ
、エステラーゼもしくはプロテアーゼで処理し、撹拌する操作を使用することが
好ましい。上述の溶液は、たとえばリン酸塩またはトリス〔＝トリス（ヒドロキ
シメチル)メチルアミン〕緩衝剤によって緩衝化することが有利である。添加は 、たとえば０.０１〜１.０モル濃度とすることができる。適当な緩衝範囲はｐＨ
５〜９である。
、エステラーゼもしくはプロテアーゼで処理し、撹拌する操作を使用することが
好ましい。上述の溶液は、たとえばリン酸塩またはトリス〔＝トリス（ヒドロキ
シメチル)メチルアミン〕緩衝剤によって緩衝化することが有利である。添加は 、たとえば０.０１〜１.０モル濃度とすることができる。適当な緩衝範囲はｐＨ
５〜９である。
【０００９】 さらにまた共溶媒を加えることも有利である。適当な共溶媒は、たとえばジメ
トキシエタン、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、ヘキサン、tert−ブチルメチル
エーテルおよび tert−ブタノールである。溶液中の共溶媒の割合は、好ましく は１０〜８０％である。
トキシエタン、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、ヘキサン、tert−ブチルメチル
エーテルおよび tert−ブタノールである。溶液中の共溶媒の割合は、好ましく は１０〜８０％である。
【００１０】 用いられる酵素は、好ましくはリパーゼおよびエステラーゼたとえばウシ膵臓
からのコレステロールエステラーゼ（EC 3.1.1.13）(Sigma Chemical Co.)、ブ タ肝臓エステラーゼ（PLE，Sigma Chemical Co.)、パンクレアチン（Fluka およ
び Sigma Chemical Co.)、ウシからの膵臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.) 、ウマからの肝臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.）ならびにブタ膵臓からの
リパーゼ（PPL，Sigma Chemical Co.)、Candida rugosa からのリパーゼＯＦお よび Aspergillus niger からのリパーゼ ＡＰ−６（Amano Pharmaceuticals） である。
からのコレステロールエステラーゼ（EC 3.1.1.13）(Sigma Chemical Co.)、ブ タ肝臓エステラーゼ（PLE，Sigma Chemical Co.)、パンクレアチン（Fluka およ
び Sigma Chemical Co.)、ウシからの膵臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.) 、ウマからの肝臓アセトン粉末（Sigma Chemical Co.）ならびにブタ膵臓からの
リパーゼ（PPL，Sigma Chemical Co.)、Candida rugosa からのリパーゼＯＦお よび Aspergillus niger からのリパーゼ ＡＰ−６（Amano Pharmaceuticals） である。
【００１１】 上述の酵素のそれぞれは遊離型または固定化型（Immobilized Biocatalysts,
W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988）で使用することができる。酵素
の量は所望の反応速度または反応時間および酵素の性質（たとえば遊離型または
固定化型）に依存して自由に選択することが可能であり、簡単な予備的実験によ
り容易に決定される。
W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988）で使用することができる。酵素
の量は所望の反応速度または反応時間および酵素の性質（たとえば遊離型または
固定化型）に依存して自由に選択することが可能であり、簡単な予備的実験によ
り容易に決定される。
【００１２】 反応混合物は、好ましくはエステル２〜５０重量％、特に好ましくは５〜２０
％を含有する。反応温度は１０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃、特に好まし
くは２０〜４０℃である。
％を含有する。反応温度は１０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃、特に好まし
くは２０〜４０℃である。
【００１３】 エステル〔式(Ｉ)においてＲはＣＯＲ1の化合物〕の製造は、アルコール〔式(
Ｉ)においてＲはＨの化合物〕から、エステル化の既知の方法によって（Haslam,
Tetrahedron 1980, 36,2409; Hoefle, Steglich, Vorbrueggen, Angew.Chem. 1
978,90, 602）または特許出願 HMR 98／L 001 (“Process for the preparation
of（-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4(R)-(2,4,6-trimethoxyphenyl) piperidine"
）に記載されたようにして適宜実施される。
Ｉ)においてＲはＨの化合物〕から、エステル化の既知の方法によって（Haslam,
Tetrahedron 1980, 36,2409; Hoefle, Steglich, Vorbrueggen, Angew.Chem. 1
978,90, 602）または特許出願 HMR 98／L 001 (“Process for the preparation
of（-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4(R)-(2,4,6-trimethoxyphenyl) piperidine"
）に記載されたようにして適宜実施される。
【００１４】 この方法で得られたまたは残留した生成物は単純な様式により、たとえば抽出
またはクロマトグラフ法によって分離することができる。残留したエステルは、
たとえば反応溶液を水とｎ−ヘキサンの間に分配し、有機相を濃縮することによ
って得られる。得られたアルコールは次いで水相から酢酸エチルによって抽出す
ることができる。酵素は凍結乾燥によって回収することができる。酵素の分離は
（そして、必要に応じて再使用は）固定化により単純化することができる。
またはクロマトグラフ法によって分離することができる。残留したエステルは、
たとえば反応溶液を水とｎ−ヘキサンの間に分配し、有機相を濃縮することによ
って得られる。得られたアルコールは次いで水相から酢酸エチルによって抽出す
ることができる。酵素は凍結乾燥によって回収することができる。酵素の分離は
（そして、必要に応じて再使用は）固定化により単純化することができる。
【００１５】 反応の適当な操作により、少なくとも１種の光学的に純粋なエナンチオマーを
常に得ることが可能である。光学的に純粋なエステルを所望の場合は、変換は５
０％以上（または50％に等しい）でなければならず、光学的に純粋なアルコール
を所望の場合には、変換は５０％以下（または50％に等しい）でなければならな
い。酵素的加水分解または加アルコール分解の変換はＨＰＬＣ（RP 18 LiChroso
rb−登録商標）により測定され、光学的純度の測定はＨＰＬＣ（Chirapak AD） によって実施された。ラセメート分割過程から得られたまたはその過程で残留し
たエステルは、転化またはラセミ化を起こすことなく、既知のエステル分解方法
により相当するアルコールに変換することができる（S.J.Salomon, E.G.Mata, O
.A.Mascaretti, Tetrahedron 1993, 49,3691-3748)。逆に、得られたアルコール
は転化またはラセミ化を起こすことなく、既知のエステル化法により相当するエ
ステルに変換することができる（Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409)。
常に得ることが可能である。光学的に純粋なエステルを所望の場合は、変換は５
０％以上（または50％に等しい）でなければならず、光学的に純粋なアルコール
を所望の場合には、変換は５０％以下（または50％に等しい）でなければならな
い。酵素的加水分解または加アルコール分解の変換はＨＰＬＣ（RP 18 LiChroso
rb−登録商標）により測定され、光学的純度の測定はＨＰＬＣ（Chirapak AD） によって実施された。ラセメート分割過程から得られたまたはその過程で残留し
たエステルは、転化またはラセミ化を起こすことなく、既知のエステル分解方法
により相当するアルコールに変換することができる（S.J.Salomon, E.G.Mata, O
.A.Mascaretti, Tetrahedron 1993, 49,3691-3748)。逆に、得られたアルコール
は転化またはラセミ化を起こすことなく、既知のエステル化法により相当するエ
ステルに変換することができる（Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409)。
【００１６】 この方法において得られたまたは残留した生成物は、既知の方法たとえば金属
触媒転位によりラセミ化して再びラセメートの分割に使用することができる（L.
E.Overman, Angew.Chem. 1984, 96, 565-573 および既に引用された文献）。こ れは収率を５０％以上に増大させる。たとえば、式（Ｉ）においてＲがＣＯＲ1 の化合物は直接ラセミ化することが可能であり、式（Ｉ）においてＲがＨの化合
物はL.E.Overman, Angew.Chem. 1994, 96, 565-573 に記載のようにたとえば適 当な誘導体に変換したのちにラセミ化することができる。使用できる金属触媒は
、たとえばＨg（II)、Ｐd（Ｏ）またはＰd（II）化合物または塩である。 以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示することを意図するものである。
触媒転位によりラセミ化して再びラセメートの分割に使用することができる（L.
E.Overman, Angew.Chem. 1984, 96, 565-573 および既に引用された文献）。こ れは収率を５０％以上に増大させる。たとえば、式（Ｉ）においてＲがＣＯＲ1 の化合物は直接ラセミ化することが可能であり、式（Ｉ）においてＲがＨの化合
物はL.E.Overman, Angew.Chem. 1994, 96, 565-573 に記載のようにたとえば適 当な誘導体に変換したのちにラセミ化することができる。使用できる金属触媒は
、たとえばＨg（II)、Ｐd（Ｏ）またはＰd（II）化合物または塩である。 以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示することを意図するものである。
【００１７】
すべての単離生成物または粗生成物混合物は1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクト ルまたはＨＰＬＣによって同定された。生成物の光学的純度はＨＰＬＣによって
、たとえば Chiralpak AD 250×4.6（Daicel）により測定した。
、たとえば Chiralpak AD 250×4.6（Daicel）により測定した。
【００１８】 実施例 １ 酢酸エステル（式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯＣＨ3である化
合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）／ジメトキシエ
タン（５：１）に導入した。５mgのパンクレアチンを加えた。混合物を変換が約
４０％（HPLC）に達するまで２０〜２５℃で撹拌した。次いでこれをろ過し、濃
縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ −ヘキサン＋ＥtＯＨ ５＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。残留(Ｒ)−酢
酸エステルのｅｅ：６３％；(Ｓ)−アルコールのｅｅ：８５％。
合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）／ジメトキシエ
タン（５：１）に導入した。５mgのパンクレアチンを加えた。混合物を変換が約
４０％（HPLC）に達するまで２０〜２５℃で撹拌した。次いでこれをろ過し、濃
縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ −ヘキサン＋ＥtＯＨ ５＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。残留(Ｒ)−酢
酸エステルのｅｅ：６３％；(Ｓ)−アルコールのｅｅ：８５％。
【００１９】 実施例 ２ 酪酸エステル（式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)2ＣＨ3 である化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）／ジメ
トキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＰＬ（ブタ膵臓からのリパーゼ、
Sigma Chemical Co.）を加えた。混合物を、変換が約４８％（HPLC）に達するま
で３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物
をＨＰＬＣにより検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−酪酸エステルのｅｅ：９０ ％；(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９７％。
トキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＰＬ（ブタ膵臓からのリパーゼ、
Sigma Chemical Co.）を加えた。混合物を、変換が約４８％（HPLC）に達するま
で３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物
をＨＰＬＣにより検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−酪酸エステルのｅｅ：９０ ％；(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９７％。
【００２０】 実施例 ３ 酪酸エステル（式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＯＲ2、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)2ＣＨ3である
化合物）１.０ｇ（2.86ミリモル）を８mlのジメトキシエタンおよび４０mlのリ ン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）に導入した。９０mgのパンクレアチンを
加えた。混合物を変換が５０％以上進むまで２２〜２５℃において撹拌した。次
いでこれを真空中で濃縮し、水と混合し、約５０mlのｎ−ヘプタンで６回抽出し
た。乾燥（Na2SO4）後、これを真空中で濃縮した。４５０mg（45％）の(Ｒ)−酪
酸エステルが得られた。ｅｅ（HPLC）≧９９％。残った水相を、酢酸エチルで抽
出し、乾燥させ（Na2SO4)、真空中で濃縮すると、１９０mg（23.8％）の(Ｓ)− アルコールが得られた。ｅｅ（HPLC）：９７％。
化合物）１.０ｇ（2.86ミリモル）を８mlのジメトキシエタンおよび４０mlのリ ン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）に導入した。９０mgのパンクレアチンを
加えた。混合物を変換が５０％以上進むまで２２〜２５℃において撹拌した。次
いでこれを真空中で濃縮し、水と混合し、約５０mlのｎ−ヘプタンで６回抽出し
た。乾燥（Na2SO4）後、これを真空中で濃縮した。４５０mg（45％）の(Ｒ)−酪
酸エステルが得られた。ｅｅ（HPLC）≧９９％。残った水相を、酢酸エチルで抽
出し、乾燥させ（Na2SO4)、真空中で濃縮すると、１９０mg（23.8％）の(Ｓ)− アルコールが得られた。ｅｅ（HPLC）：９７％。
【００２１】 実施例 ４ 酪酸エステル（式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)2ＣＨ3 である化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0)／ジメ トキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＰＬを加えた。混合物を、変換が
約４８％（HPLC）に達するまで３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、
濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、 ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃，220／240nm)。(Ｒ)−酪 酸エステルのｅｅ：９０％；(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９７％。
約４８％（HPLC）に達するまで３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、
濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、 ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃，220／240nm)。(Ｒ)−酪 酸エステルのｅｅ：９０％；(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９７％。
【００２２】 実施例 ５ 酪酸エステル（式Ｉにおいて、Ｒ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)2ＣＨ3 である化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0)／ジメ トキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＬＥ（ブタ肝臓のエステラーゼ、
Sigma Chemical Co.）を加えた。混合物を変換が約４７％（HPLC）に達するまで
３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物を
ＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１ 、流速 1 ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−酪酸エステルのｅｅ：８８％、( Ｓ)−アルコールのｅｅ：９７％。
Sigma Chemical Co.）を加えた。混合物を変換が約４７％（HPLC）に達するまで
３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物を
ＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１ 、流速 1 ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−酪酸エステルのｅｅ：８８％、( Ｓ)−アルコールのｅｅ：９７％。
【００２３】 実施例 ６ カプロン酸エステル（式ＩにおいてＲ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)4 ＣＨ3である化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0)／
ジメトキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＬＥを添加した。混合物を変
換が約４０％（HPLC）に達するまで３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過
し、濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.
6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−
カプロン酸エステルのｅｅ：６６％、(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９６％。
ジメトキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＬＥを添加した。混合物を変
換が約４０％（HPLC）に達するまで３０℃において撹拌した。次いでこれをろ過
し、濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.
6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−
カプロン酸エステルのｅｅ：６６％、(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９６％。
【００２４】 実施例 ７ カプロン酸エステル（式ＩにおいてＲ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)4 ＣＨ3である化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0)／
ジメトキシエタン（５：１）に導入した。ウシ膵臓からのコレステロールエステ
ラーゼ５mgを加えた。混合物を変換が約５０％（HPLC）に達するまで３０℃で撹
拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査し
た（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、2
5℃、220／240nm)。(Ｒ)−カプロン酸エステルのｅｅ：≧９９.８％、(Ｓ)−ア ルコールのｅｅ：≧９９.８％。
ジメトキシエタン（５：１）に導入した。ウシ膵臓からのコレステロールエステ
ラーゼ５mgを加えた。混合物を変換が約５０％（HPLC）に達するまで３０℃で撹
拌した。次いでこれをろ過し、濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査し
た（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、2
5℃、220／240nm)。(Ｒ)−カプロン酸エステルのｅｅ：≧９９.８％、(Ｓ)−ア ルコールのｅｅ：≧９９.８％。
【００２５】 実施例 ８ カプリン酸エステル（式ＩにおいてＲ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)8 ＣＨ3である化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0） ／ジメトキシエタン（５：１）に導入した。５mgのＰＰＬを加えた。混合物を変
換が約１０％（HPLC）に達するまで３０℃で撹拌した。次いでこれをろ過し、濃
縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ −ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−カプ リン酸エステルのｅｅ：≧１１％、(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９５％。
換が約１０％（HPLC）に達するまで３０℃で撹拌した。次いでこれをろ過し、濃
縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×4.6、ｎ −ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)−カプ リン酸エステルのｅｅ：≧１１％、(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９５％。
【００２６】 実施例 ９ 酪酸エステル（式ＩにおいてＲ1がＣＯＲ2であり、Ｒ2がＣＯ(ＣＨ2)2ＣＨ3で
ある化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）／ジメト
キシエタン（５：１）に導入した。 ５mgのウマ肝臓アセトン粉末を加えた。混 合物を変換が約４６％（HPLC）に達するまで３０℃で撹拌した。次いでこれをろ
過し、濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×
4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)
−酪酸エステルのｅｅ：８２％、(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９６％。
ある化合物）１０mgを１mlのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ、pH＝7.0）／ジメト
キシエタン（５：１）に導入した。 ５mgのウマ肝臓アセトン粉末を加えた。混 合物を変換が約４６％（HPLC）に達するまで３０℃で撹拌した。次いでこれをろ
過し、濃縮乾固し、得られた混合物をＨＰＬＣで検査した（Chiralpak AD 250×
4.6、ｎ−ヘキサン＋ＥtＯＨ ６＋１、流速１ml／分、25℃、220／240nm)。(Ｒ)
−酪酸エステルのｅｅ：８２％、(Ｓ)−アルコールのｅｅ：９６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (54)【発明の名称】 ３（Ｒ）−および３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマー の酵素的分離方法
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物のラセメートの動力学的分割方法において、 式（Ｉ）〔式中、Ｒは、ＣＯＲ1｛Ｒ1は分枝状または直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ16)- アルキル、(Ｃ2〜Ｃ16)−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ16）−アルキニル、ＣnＨ2 n −シクロアルキル（ｎは１〜１６である）であって、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣＯＯＲ2（Ｒ2は分 枝状または直鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよび（Ｃ2〜Ｃ4)−アルケニルであ
って、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3からなる群より選択された１〜３個の置換基で置換 されていてもよい）からなる群より選択された１〜３個の置換基で置換されてい
てもよい｝である〕の化合物のエナンチオマー混合物またはラセミ混合物を、均
一または非均一な水性、水／有機または有機メジウム中、酵素の存在下、必要に
応じて共溶媒および緩衝液を加え、好ましくは２〜５０重量％のエステルを含有
する反応混合物として１０〜８０℃の温度で立体選択的加水分解または加アルコ
ール分解に付し、 反応後、未反応エステル〔式(Ｉ)においてＲはＣＯＲ1である化合物〕および 生成したアルコール〔式(Ｉ)においてＲはＨである化合物〕、すなわち２つのエ
ナンチオマーを分離することからなる、上記方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）〔式中、Ｒは、ＣＯＲ1｛Ｒ1は分枝状または直鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ12） −アルキニル、ＣnＨ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１２である）であって、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびＣ
ＯＯＲ2（Ｒ2は、メチル、エチルおよびビニルであって、Ｆ、Ｃl、ＣＦ3からな
る群より選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より
選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよい｝である〕の化合物のラセ
メートの請求項１記載の動力学的分割方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）〔式中、Ｒは、ＣＯＲ1｛Ｒ1は分枝状または直鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ10)−
アルキニル、ＣnＨ2n−シクロアルキル（ｎは１〜１０である）であって、Ｆ、 Ｃl、Ｂr、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、メトキシおよびＣＯＯＲ2（Ｒ2はメチル、エチ
ルおよびビニルであって、Ｆ、Ｃl、ＣＦ3からなる群より選択された１〜３個の
置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択された１〜３個の置換基で
置換されていてもよい｝である〕の化合物のラセメートの請求項１または２に記
載の動力学的分割方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）〔式中、Ｒは、ＣＯＲ1（Ｒ1は分枝状または直鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）−アルケニルまたは（Ｃ3〜Ｃ10）−
アルキニルであり、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＣＦ3およびメトキシからなる群より選択さ れた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である〕で表される化合物のラ
セメートの請求項１〜３のいずれかに記載の動力学的分割方法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物のラセメートの動力学的分割方法において
、使用される酵素はリパーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼである請求項１
〜４のいずれかに記載の方法。
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