JP2002504081A - エンドセリン拮抗物質としての新規なベンゾ―１，３―ジオキソリル―及びベンゾフラニル置換ピロリジン誘導体 - Google Patents
エンドセリン拮抗物質としての新規なベンゾ―１，３―ジオキソリル―及びベンゾフラニル置換ピロリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びに前記化合物の製造方法、前記製造における中間体、エンドセリンの拮抗方法を開示する。
Description
【発明の詳細な説明】エンドセリン拮抗物質としての新規なベンゾ−１，３−ジオキソリル−及びベン ゾフラニル置換ピロリジン誘導体 技術分野
本発明は、エンドセリン拮抗物質である化合物、前記化合物の製造方法、前記
方法で使用される合成中間体、並ひにエンドセリンを拮抗させるための方法及び
組成物に関する。発明の背景
エンドセリン（ＥＴ）は、内皮細胞により産生される２１アミノ酸ペプチドで
ある。ＥＴは、前駆体ペプチドビッグエンドセリン（Ｂｉｇ ＥＴ）中のＴｒｐ
−Ｖａｌ結合を酵素分解することにより産生される。この分解は、エンドセリン
変換酵素（ＥＣＥ）により生起される。エンドセリンが動脈及び静脈を収縮させ
、平均動脈血圧を上昇させ、心拍出量を減少させ、インビトロで心収縮性を増加
させ、インビトロで血管平滑筋細胞の有糸分裂生起を刺激し、インビトロでモル
モットの気管、ヒトの膀胱ストリップ及びラットの子宮を含めた非血管平滑筋を
収縮し、インビボで気道抵抗を高め、胃潰瘍の形成を誘導し、
インビトロ及びインビボで心房性ナトリウム排泄因子の放出を刺激し、バソプレ
シン、アルドステロン及びカテコールアミンの血漿レベルを上昇させ、インビト
ロでレニンの放出を抑制し、インビトロでゴナドトロピンの放出を刺激すること
は判明している。
エンドセリンが血管平滑筋上のその受容体へ結合することによって血管収縮が
起こることが判明している（Ｎａｔｕｒｅ ３３２ ４１１（１９８８）、ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３１ ４４０（１９８８）及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５４ ８６８（１９８８））。エンドセ
リンの産生を抑制する物質、あるいはエンドセリンに結合するかまたはエンドセ
リンのその受容体への結合を阻害する物質は各種治療分野で有利な効果を示すで
あろう。実際、抗−エンドセリン抗体は、腎内に注入されると、腎血管抵抗及び
糸球体濾過速度に対する腎虚血の悪影響を改善することが判明している（Ｋｏｎ
ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３ １７６２（１９８９））。また、抗−
エンドセリン抗体は、静脈投与されたシクロスポリンの腎毒性作用を弱め（Ｋｏ
ｎら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．３７１４８７（１９９０））、冠動脈結紮による
心筋梗塞モデルに
おいて梗塞サイズを縮小させた（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３４４
１１４（１９９０））。
Ｃｌｏｚｅｌら（Ｎａｔｕｒｅ ３６５：７５９−７６１(１９９３)）は、非
ペプチドＥＴ−Ａ／Ｂ拮抗物質であるＲｏ ４６−２００５がラットにおいて虚
血後腎血管収縮を防止し、ラットにおいてくも膜下出血（ＳＡＨ）による脳血管
流の減少を防止し、経口投与したときにナトリウム欠乏リスザルにおいてＭＡＰ
を減少させることを報告している。線状トリペプチド様ＥＴ−Ａ拮抗物質である
ＢＱ−４３５の、ＳＡＨ後の動脈口径に対する類似の効果も最近報告された（Ｓ
．Ｉｔｏｈ、Ｔ．Ｓａｓａｋｉ、Ｋ．Ｉｄｅ、Ｋ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｍ．Ｎｉ
ｓｈｉｋｉｂｅ及びＭ．Ｙａｎｏ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍ．１９５：９６９−７５（１９９３））。これらの結果は、ＥＴ／ＥＴ
受容体結合を拮抗させる物質は特定の病状において治療効果を発揮することを示
す。
ＥＴ／ＥＴ受容体結合を拮抗させる作用を有する物質が多くのヒト病気の動物
モデルで活性であることは判明している。例えば、Ｈｏｇａｂｏａｍら（Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０９ ２６１−２６９（１９９６））は、エンド
セリン受容
体拮抗物質は大腸炎のラットモデルの損傷を減少させることを示した。Ａｋｔａ
ｎら（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔ．９ ２０１−２０７（１９９６））は、
類似の物質が腎移植の際の虚血−再灌流傷害を予防することを示した。同様の研
究で、エンドセリン拮抗物質をアンギナ、肺高血圧症、レイノ−病及び偏頭痛の
治療に使用されることが示唆された（Ｆｅｒｒｏ及びＷｅｂｂ、Ｄｒｕｇｓ ５ １
１２−２７（１９９６））。
異常なエンドセリンまたはエンドセリン受容体レベルが前立腺ガンを含めた多
数の病状に関連していることから（Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ １ ９４４−９４９（１９９５））、これらの病気の病態生理学にエン
ドセリンが関わっていることが示唆された。
Ｗｕ−Ｗｏｎｇら（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５８ １８３９−１８４７
（１９９６））は、エンドセリン及びエンドセリン拮抗物質の両方が血漿タンパ
ク質、例えば血消アルブミンに強く結合することを示した。この血漿タンパク質
結合により、拮抗物質かエンドセリン作用を抑制する効果が減少し得る。従って
、血漿タンパタ質結合が低下したエンドセリン拮抗物質は、強く結合したエンド
セリン拮抗物質に比してより有効であ
り得る。発明の詳細な説明
本発明によれば、式（Ｉ）：
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
上記式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ19）−または−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ18及びＲ19は独
立して水素及び低級アルキルから選択される）であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒは、−（ＣＨ2）m−Ｗ｛式中、ｍは０〜６の整数であり、
Ｗは
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル
キルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、
アリールまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16（式中、Ｒ16は上記と同義である）、である｝であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、ハロアルコキシア
ルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキ
ルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカ
ルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノ
カルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、
アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−
Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環
式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、Ｒaaはアリ
ールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、Ｒcc
はアルキレンである）からなる群から選択され、但しＲ1及びＲ2の一方または
両方は水素以外であり、
Ｒ3は、
（ａ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ4−Ｒ5a−、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−または−Ｒ26
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−
｛式中、
Ｒ5は、(i)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、
(iv)−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−または−Ｒ8a−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−（式中、Ｒ8及びＲ8 a
は独立してアルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ20は水素
、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコ
キシアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、または
(v)−Ｏ−Ｒ9−または−Ｒ9a−Ｏ−Ｒ9−（式中、Ｒ9及びＲ9aは独立してアルキ
レンから選択される）であり、
Ｒ5aは、(i)アルキレン、または(ii)アルケニレンであり、
Ｒ7は、(i)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、または(iv)−Ｎ
（Ｒ21）−Ｒ10−または−Ｒ10a−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ10及びＲ10aは
独立してアルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ21は水素、低
級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ
アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択される）であり
、
Ｒ4及びＲ6は独立して、
(i)（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−
（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、(1)水素、(2)低級ア
ルキル、(3)ハロアルキル、(4)アルコキシアルキル、(5)ハロアルコキシアルキ
ル、(6)アルケニル、(7)アルキニル、(8)シクロアルキル、(9)シクロアルキルア
ルキル、(10)アリール、(11)ヘテロ環式基、(12)アリールアルキル、(13)ヘテロ
環式アルキル、(14)ヒドロキシアルキル、(15)アルコキシ、(16)アミノアルキル
、及び(17)トリアルキルアミノアルキルから選択される）、
(ii)低級アルキル、
(iii)アルケニル、
(iv)アルキニル、
(v)シクロアルキル、
(vi)シクロアルキルアルキル、
(vii)アリール、
(viii)アリールアルキル、
(ix)ヘテロ環式基、
(x)ヘテロ環式アルキル、
(xi)アルコキシアルキル、
(xii)ヒドロキシアルキル、
(xiii)ハロアルキル、
(xiv)ハロアルケニル、
(xv)ハロアルコキシアルキル、
(xvi)ハロアルコキシ、
(xvii)アルコキシハロアルキル、
(xviii)アルキルアミノアルキル、
(xix)ジアルキルアミノアルキル、
(xx)アルコキシ、及び（式中、ｚは０〜５であり、Ｒ7aはアルキレンである）
からなる群から選択され、
Ｒ26は、(i)低級アルキル、(ii)ハロアルキル、(iii)アルケニル、(iv)アルキ
ニル、(v)シクロアルキル、(vi)シクロアルキルアルキル、(vii)アリール、(vii
i)アリールアルキル、(ix)ヘテロ環式基、(x)ヘテロ環式アルキル、(xi)アルコ
キシアルキル、または(xii)アルコキシ置換ハロアルキルであり、
Ｒ27は、アルキレンまたはアルケニレンである｝、
（ｂ）Ｒ22−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ23−｛式中、Ｒ22は、カルボキシ保護基またはヘ
テロ環式基であり、Ｒ23は、(i)共有結合、
(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、または(iv)−Ｎ（Ｒ24）−Ｒ25−（式中
、Ｒ25はアルキレンであり、Ｒ24は水素または低級アルキルである）である｝、
（ｃ）低級アルキル、
（ｄ）アルケニル、
（ｅ）アルキニル、
（ｆ）シクロアルキル、
（ｇ）シクロアルキルアルキル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリールアルキル、
（ｊ）アリールオキシアルキル、
（ｋ）ヘテロ環式基、
（ｌ）ヘテロ環式アルキル、
（ｍ）アルコキシアルキル、
（ｎ）アルコキシアルコキシアルキル、または
（ｏ）Ｒ13−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ14）−｛式中、Ｒ13はアミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノであり、Ｒ14はアリールまたはＲ15−Ｃ（Ｏ）−（式中
、Ｒ15はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである）である｝
である。
本発明の好ましい実施態様は、式（ＩＩ）：
［式中、−Ｒ2、−Ｒ及び−Ｒ1はトランス，トランス配置で存在し、Ｚ、ｎ、Ｒ
、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である］を有する化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、ｎは０で
あり、Ｚは−ＣＨ2−である）を有する化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、ｎは１で
あり、Ｚは−ＣＨ2−である）を有する化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは０で
あり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7
−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）
−Ｒ27−（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ26及びＲ27は上記と同義である）であ
る］を有する化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、ｎは０で
あり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はアルコキシアルキルまたはアルコキシアルコ
キシアルキルである）を有する化合物である。
本発明のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは０で
あり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に
定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）であるか、Ｒ3
はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（式中、Ｒ7はアルキレ
ンであり、Ｒ27はアルキレンであり、Ｒ6及びＲ26は上記と同義である）である
］を有する化合物である。
本発明の別のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−また
はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ8及びＲ10はアルキレンであ
り、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ20及びＲ21は上記と同義である）である］を有する化合物であ
る。
本発明の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒはテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボ
キシ保護基である）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低
級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ
り、Ｒ1及びＲ2は独立して、(i)低級アルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)アリ
ールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシ
アルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され
たフェニルである置換アリール、(iv)置換もしくは未置換ヘテロ環式基、(v)ア
ルケニル、(vi)ヘテロ環式アルキル、(vii)アリールアルキル、(viii)アリール
オキシアルキル、(ix)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、及
び(x)アルキルスルホニルアミドアルキルから選択され、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ5−｛式中、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低
級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロ環式基、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
アミノアルキル及びトリアルキルアミノアルキルから選択
される）であり、Ｒ5はアルキレンである｝であるか、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ20）−Ｒ8−またはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ4は低級
アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリ
ールアルコキシであり、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ8及
びＲ10はアルキレンであり、Ｒ20及びＲ21は低級アルキルである）であるか、ま
たはＲ3はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（式中、Ｒ6は
低級アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ7はアルキレンであり、Ｒ26は低級
アルキルであり、Ｒ27はアルキレンである）である］
を有する化合物である。
本発明の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ
る）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級
アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり
、Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)アル
コキシアルキル、(iv)シクロアルキル、(v)フェニル、(vi)ピリジル、(vii)フラ
ニル、(viii)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカル
ボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−エ
チルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペ
ンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フル
オロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジ
オキソリル、１，４−ベンゾジオギサニルまたはジヒドロベンゾフラニル、(ix)
ヘテロ環式アルキル、(x)アリールアルキル、(xi)アリールオキシアルキル、(xi
i)(Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル)アミノアルキル、または(xiii)アルキルス
ルホニルアミドアルキルであり、Ｒ2は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾ
ジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジ
オキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフ
ェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−またはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ8
及びＲ10はアルキレンであり、Ｒ20及びＲ21は低級アルキルであり、Ｒ4は低級
アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリ
ールアルコキシであり、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコ
キシ、アリールまたはアリールアルキルである）である］
を有する化合物である。
本発明の別の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基
である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は
低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−ＣＨ2−で
あり、Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)アルコキシアルキル、(iv
)シクロアルキル、(v)フェニル、(vi)ピリジル、(vii)フラニル、(viii)未置換
であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシか
ら選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４−
フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−エチル
フェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタ
フルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ
−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキ
ソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニル、(ix)ヘテ
ロ環式アルキル、(x)アリールアルキル、(xi)アリールオキシアルキル、(xii)(
Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル)アミノアルキル、または(xiii)アルキルスル
ホニルアミドアルキルであり、Ｒ2は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジ
オキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオ
キサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニ
ル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフ
ェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、
Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独
立して、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハ
ロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環式基、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アミノアルキル及びトリアルキルアミノアルキルから
選択される）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基
である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は
低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−ＣＨ2−で
あり、Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv
)アリールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)アリール、(vii)（Ｎ−
アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、または(viii)アルキルスルホニ
ルアミドアルキルであり、Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキ
シ及びハロゲンから選択される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリ
ル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル
、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニ
ル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフ
ェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、
Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11は低級アルキ
ルであり、Ｒ12はアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキルまたはヘテロ環式基である）
である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基
である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は
低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−ＣＨ2−で
あり、Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv
)アリールオキシアルキル、、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−アルカノイル−
Ｎ−アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミドアルキル、(vi
ii)フェニル、(ix)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアル
コキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキ
シフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、１，３−
ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニ
ルであり、Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲン
から選択される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニ
ル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、
Ｒ3はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ10はアルキレンであり、
Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアル
キル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ21は低級アルキル、ハロアル
キル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールまたはアリール
アルキルである）である］
を有する化合物である。
本発明の別の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基
である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は
低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−ＣＨ2−で
あり、Ｒ1は(i)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ
及びアルコキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフ
ェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−フ
ルオロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、１，３−ベン
ゾジオキソリルまたは１，４−ベンゾジオキサニル、(ii)低級アルキル、(iii)
アルケニル、(iv)ヘテロ環式アルキル、(v)アリールオキシアルキル、(vi)アリ
ールアルキル、(vii)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、(vi
ii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または(ix)フェニルであり、Ｒ2は未置
換であるか低級アルキル、アルコキシ及びハロケンから選択される置換基で置換
された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ
リル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメ
トキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はア
ルコキシカルボニルまたはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ10は
アルキレンであり、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルま
たはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ21は低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルである）である］
を有する化合物である。
本発明の別の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基
である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は
低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は
低級アルキル、アルケニル、ヘテロ環式アルキル、アリールオキシアルキル、ア
リールアルキル、アリール、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキ
ルまたはアルキルスルホニルアミドアルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5
−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）
Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環式
基から選択される）である｝である］
を有する化合物である。
本発明のより一層好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ
る）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級
アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は(i)
未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコ
キシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４−フルオロ
フェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリ
ル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニル、(ii)低級アル
キル、(iii)アルケニル、(iv)ヘテロ環式アルキル、(v)アリールオキシアルキ
ル、(vi)アリールアルキル、(vii)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノ
アルキル、(viii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または(ix)フェニルであ
り、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒド
ロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニ
ル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ1 1
及びＲ12は独立して、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキルまたは
ヘテロ環式基から選択される）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基
である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は
低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は
低級アルキル、アルケニル、ヘテロ環式アルキル、
アリールオキシアルキル、アリールアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキ
ル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、フェニルまたはアル
コキシアルキルであり、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジ
オキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル
、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3
はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ1 2
）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アルキル、アリール、アリール
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルア
ミノアルキルまたはヘテロ環式基から選択される）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは０で
あり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）
であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコ
キシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、
４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２
−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−
ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2は１，３−ベン
ゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベン
ゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルま
たはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアル
キレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して低
級アルキル基から選択される）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ
る）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は未置換であるかまたはアルコキシ、ア
ルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換され
た、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２
−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−
ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2は１，３−ベン
ゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベン
ゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルま
たはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアル
キレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11は低級アルキル基であ
り、Ｒ12はアリールである）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ
る）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は未置換であるかまたは低級アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシか
ら選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニ
ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオ
ロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシメトキシフェ
ニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒド
ロベンゾフラニルであり、Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキ
シ及びハロゲンから選択される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリ
ル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル
、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−
メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフ
ェニルであり、Ｒ3はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ10はアル
キレンであり、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたは
ハロアルコキシアルキルであり、Ｒ21は低級アルキル、ハロアルキルまたはアル
コキシアルキルである）である］
を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ
る）であり、Ｚは−ＣＨ2−で
あり、Ｒ1は未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、
アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換さ
れた、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、
４−メトキシメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾ
ジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、Ｒ2は未置換であるかまた
は低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された、
１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１
，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒ
ドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフ
ェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、
Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11はアルキルで
あり、Ｒ12はアリール、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテ
ロ環式基から選択される）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ
る）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は低級アルキル、アルケニル、ヘテロ環
式アルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アリール、（Ｎ−ア
ルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルまたはアルキルスルホニルアミドア
ルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4
は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、アルキル、アリー
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノア
ルキル及びヘテロ環式基から選択され、但しＲ11及びＲ12の一方はアルキルであ
る）である｝である］
を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上
記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）を有する
化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は低級ア
ルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11
）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である］を有する化合物であ
る。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアルケニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアル
キレンである］を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はヘテロ環式アルキルであり、Ｒ3はＲ4−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5
はアルキレンである）である］を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールオキシアルキルであり、Ｒ3は
Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であ
り、Ｒ5はアルキレンである）である］を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）
［式中、ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールアルキルであり、
Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−
であり、Ｒ5はアルキレンである）である］を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキ
レンである）である］を有する化合物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）ア
ミノアルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した
（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である］を有する化合
物である。
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、ｎは
０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアルキルスルホニルアミドアルキルであ
り、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）
Ｎ−で
あり、Ｒ5はアルキレンである）である］を有する化合物である。
本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製造方法及び前記製造において使
用される合成中間体にも関する。
本発明は、エンドセリンの拮抗を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に治
療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる哺乳動物にお
いてエンドセリンを拮抗させる方法にも関する。
本発明は、医薬的に許容され得る担体と治療有効量の式（Ｉ）または（II）の
化合物を含むエンドセリン拮抗組成物にも関する。
本発明の化合物は、２個以上の不斉に置換された炭素原子を含む。従って、本
発明には、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び単一ジ
アステレオマーが包含される。“Ｓ”及び“Ｒ”配置は、ＩＵＰＡＣ １９７４
、Ｅの部の推奨、基本的立体化学、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１３
−３０（１９７６）により定義されている通りである。
本明細書で使用される用語“カルボキシ保護基”は、化合物のカルボン酸官能
基以外の官能基サイトがかかわる反応を実施
している間にカルボン酸官能基をブロックまたは保護するために使用されるカル
ボン酸保護エステル基を指す。カルボキシ保護基は、本明細書に参考文献として
援用されるＧｒｅｅｎｅ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ｐｐ．１５２
−１８６（１９８１）に記載されている。また、カルボキシ保護基はプロドラッ
グとして使用され得、この場合カルボキシ保護基は生体内で、例えば酵素加水分
解により容易に分解され、生物学的に活性な親化合物を遊離する。Ｔ．Ｈｉｇｕ
ｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａは、本明細書に参考文献として援用されるＡ．Ｃ．
Ｓ．シンポジウムシリーズ、第１４巻、「新規デリバリーシステムとしてのプロ
ドラツグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓ
ｔｅｍｓ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７
５）においてプロドラッグの概念を詳しく論じている。上記カルボキシ保護基は
当業者に公知であり、本明細書に参考文献として援用される米国特許第３，８４
０，５５６号明細書及び同第３，７１９，６６７号明細書に記載されているペニ
シリン及びセファロスポリンの分野でカルボキシル基を保護するために広く使用
されてきた。
カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして使用されるエステルの例
は、本明細書に参考文献として援用されるＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「薬物設計に
おける生物学的可逆的担体：理論と応用（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒ
ｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎ）」、ニューヨークに所在のＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ発行
（１９８７）の１４〜２１頁に見つめることができる。代表的なカルボキシ保護
基は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル等）；ハロ
アルキル；アルケニル；シクロアルキル及びその置換誘導体（例えば、シクロヘ
キシル、シクロペンチル等）；シクロアルキルアルキル及びその置換誘導体（例
えば、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル等）；アリールアルキル（
例えば、フェネチルまたはベンジル）及びその置換誘導体（例えば、アルコキシ
ベンジルまたはニトロベンジル等）；アリールアルケニル（例えば、フェニルエ
テニル等）；アリール及びその置換誘導体（例えば、５−インダニル等）；ジア
ルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アルカノイルオキ
シアルキル（例えば、アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、
バレリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル
、１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、１−（ピバロイルオキシ）−１−
エチル、１−メチル−１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、ピバロイルオ
キシメチル、プロピオニルオキシメチル等）；シクロアルカノイルオキシアルキ
ル(例えば、シクロプロピルカルボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニル
オキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチル等)；アロイルオキシアルキル（例えば、ベンゾイルオキシメ
チル、ベンゾイルオキシエチル等）；アリールアルキルカルボニルオキシアルキ
ル（例えば、ベンジルカルボニルオキシメチル、２−ベンジルカルボニルオキシ
エチル等）；アルコキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニルメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エ
チル等）；アルコキシカルボニルオキシアルキル（例えば、メトキシカルボニル
オキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボ
ニルオキシ−１−エチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エ
チル等）；アルコキシカルボニルアミノアルキル（例えば、ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノメチル等）；アルキルアミノカルボニルアミノアル
キル（例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル等）；アルカノイルアミノ
アルキル(例えば、アセチルアミノメチル等)；ヘテロ環式カルボニルオキシアル
キル(例えば、４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等)；ジアルキル
アミノカルボニルアルキル（例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチ
ルアミノカルボニルメヂル等）；５−（（低級アルキル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）アルキル（例えば、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等）；及び（５−フェニル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル（例えば、（５−フェニル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等）である。
本明細書で使用される用語“Ｎ−保護基”または“Ｎ−保護された”は、アミ
ノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護するべく或いはアミノ基を合成過程の望ま
しからざる反応から保護するべく意図された基を指す。通常使用されるＮ−保護
基は、本明細書に参考文献として援用されるＧｒｅｅｎｅ著、「有機合成におけ
る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ニューヨークのＪｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）発行に記載されている。Ｎ−保護基は、アシ
ル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルア
セチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、ト
リクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチ
リル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロ
ベンゾイル等）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニル等）；カルバメート形成基（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシ
カルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロ
ピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル
、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フ
ルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダ
マンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカ
ルボニル等）；アルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジル
オキシメチル等）；及びシリル基（例えば、トリメチルシリル等）からなる。好
ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチ
ルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される用語“アルカノイル”は、親分子部分にカルボニル（−
Ｃ（Ｏ）−）基を介して結合した上記定義のアルキル基を指す。アルカノイルの
例には、アセチル、プロピ
オニル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルカノイルアミノ”は、アミノ基に結合した上
記定義のアルカノイル基を指す。アルカノイルアミノの例には、アセトアミド、
プロピオニルアミド等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルカノイルアミノアルキル”は、Ｒ43−ＮＨ−
Ｒ44−（式中、Ｒ43はアルカノイル基であり、Ｒ44はアルキレン基である）を指
す。
本明細書で使用される用語“アルカノイルオキシアルキル”は、Ｒ30−Ｏ−Ｒ31
−（式中、Ｒ30はアルカノイル基であり、Ｒ31はアルキレン基である）を指す
。アルカノイルオキシアルキルの例には、アセトキシメチル、アセトキシエチル
等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルケニル”は、２〜１５個の炭素原子を含有し
且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水
素基を指す。アルケニル基の例には、ビニル（エテニル）、アリル（プロペニル
）、ブテニル、１−メチル２−ブテン−１−イル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルケニレン”は、２〜１５個
の炭素原子を含有し且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖も
しくは分枝鎖炭化水素から誘導される二価基を指す。アルケニレンの例には、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝
ＣＨＣＨ2−等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルケニルオキシ”は、親分子部分に酸素（−Ｏ
−）結合を介して結合した上記定義のアルケニル基を指す。アルケニルオキシの
例には、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシ”は、Ｒ41Ｏ−（式中、Ｒ41は上記定
義の低級アルキル基である）を指す。アルコキシの非限定例には、エトキシ、ｔ
−ブトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシアルコキシ”は、Ｒ80Ｏ−Ｒ81Ｏ−（
式中、Ｒ80は上記定義の低級アルキル基であり、Ｒ81はアルキレンである）を指
す。代表的なアルコキシアルコキシの例には、メトキシメトキシ、エトキシメト
キシ、ｔ−ブトキシメトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシアルコキシアルキル”は、アルキル基
に結合した上記定義のアルコキシアルコキ
シ基を指す。代表的なアルコキシアルコキシアルキルの例には、メトキシエトキ
シエチル、メトキシメトキシメチル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシアルキル”は、上記定義のアルコキシ
基に結合した上記定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキル基の非限定例
には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニル”は、親分子部分にカルボ
ニル基を介して結合した上記定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニル
の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルアルケニル”は、アルケニ
ル基に結合した上記定義のアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニ
ルアルケニルの例には、メトキシカルボニルエテニル、エトキシカルボニルエテ
ニル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルアルキル”は、Ｒ34−Ｃ（
Ｏ）−Ｒ35−（式中、Ｒ34はアルコキシ
基であり、Ｒ35はアルキレン基である）を指す。アルコキシカルボニルアルキル
の例には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカ
ルボニルメチル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルアミノアルキル”は、Ｒ38
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ39−（式中、Ｒ38はアルコキシ基であり、Ｒ39はアルキレ
ン基である）を指す。
本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルオキシアルキル”は、Ｒ36
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ37−（式中、Ｒ36はアルコキシ基であり、Ｒ37はアルキレン
基である）を指す。
本明細書で使用される用語“（アルコキシカルボニル）チオアルコキシ”は、
チオアルコキシ基に結合した上記定義のアルコキシカルボニル基を指す。（アル
コキシカルボニル）チオアルコキシの例には、メトキシカルボニルチオメトキシ
、エトキシカルボニルチオメトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルコキシハロアルキル”は、アルコキシ基が結
合しているハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“アルキル”及び“低級アルキル”は、１〜１５個
の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を指す。これらの非限定例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−
ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアル
キル”は、Ｒ85Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ86）Ｒ87−（式中、Ｒ85は上記定義のアルカノイ
ルであり、Ｒ86は低級アルキルであり、Ｒ87はアルキレンである）を指す。
本明細書で使用される用語“アルキルアミノ”は、Ｒ51ＮＨ−（式中、Ｒ51は
低級アルキルである）を指す。アルキルアミノの例には、エチルアミノ、ブチル
アミノ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルキルアミノアルキル”は、アルキルアミノ基
が結合している低級アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニル”は、親分子部分にカ
ルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）結合を介して結合した上記定義のアルキルアミノ基を
指す。アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルア
ミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニルアルケニル”は、アル
キルアミノカルボニル基が結合しているアルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニルアルキル”は、アルキ
ルアミノカルボニル基か結合しているアルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニルアミノアルキル”は、
Ｒ40−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ41−（式中、Ｒ40はアルキルアミノ基であり、Ｒ41は
アルキレン基である）を指す。
本明細書で使用される用語“アルキレン”は、１〜１５個の炭素原子を含有す
る直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより
誘導される２価基を指す。アルキレンの例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−等が含
まれる。
本明細書で使用される用語“アルキルスルホニルアミドアルキル”は、Ｒ88Ｓ
（Ｏ）2ＮＨＲ89−（式中、Ｒ88、は低級アルキルであり、Ｒ89はアルキレンで
ある）を指す。
本明細書で使用される用語“アルキルスルホニルアミノ”は、親分子部分にス
ルホニルアミノ（−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−）基を介して結合した上記定義のアルキル
基を指す。アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチ
ルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルキニル”は、２〜１５個の炭素原子を含有し
且つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素
基を指す。アルキニルの例には、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ−Ｃ
≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アルキニレン”は、２〜１５個の炭素原子を含有
し且つ炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖非環式炭化水素基から２
個の水素原子を除去することにより誘導される２価基を指す。アルキニレンの例
には、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−等が含まれ
る。
本明細書で使用される用語“アミノアルキル”は、親分子部分にアルキレンを
介して結合した−ＮＨ2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を指す。
本明細書で使用される用語“アミノカルボニル”は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指
す。
本明細書で使用される用語“アミノカルボニルアルケニル”は、アミノカルボ
ニル（ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−）基が結合しているアルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語“アミノカルボニルアルコキシ”は、上記定義のア
ルコキシ基に結合したＨ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指す。アミノカルボニルアルコキシ
の例には、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルエトキシ等が含まれる
。
本明細書で使用される用語“アミノカルボニルアルキル”は、アミノカルボニ
ル（ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−）基が結合している低級アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“トリアルキルアミノアルキル”は、（Ｒ90）（Ｒ91
）（Ｒ92）（Ｒ93）−（式中、Ｒ90、Ｒ91及びＲ92は独立して低級アルキルか
ら選択され、Ｒ93はアルキレンである）を指す。
本明細書で使用される用語“アロイルオキシアルキル”は、Ｒ32−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−Ｒ33−（式中、Ｒ32はアリール基であり、Ｒ33はアルキレン基である）を指
す。アロイルオキシア
ルキルの例には、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等が含まれ
る。
本明細書で使用される用語“アリール”は、１個または２個の芳香族環を有す
るモノ−もしくはビシクロ炭素環系を指す。アリールの非限定例には、フェニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が含まれる。ア
リール基は未置換であっても、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、ヒドロキシアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコ
キシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、（アルコキシ
カルボニル）チオアルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルコキシ、アルカノイルアミノ、アリールアルコキシ、
アリールオキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボ
キシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルアミ
ノ、シアノアルコキシ、（ヘテロ環式）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルコキシ、フェニル及びテトラゾリルアルコキシから独立に選択される１〜３個
の置換基で置換されて
いてもよい。更に、置換アリールはにはテトラフルオロフェニル及びペンタフル
オロフェニルが含まれる。
本明細書で使用される用語“アリールアルケニル”は、アリール基が結合して
いるアルケニル基を指す。アリールアルケニルの例には、フェニルエテニル等が
含まれる。
本明細書で使用される用語“アリールアルコキシ”は、Ｒ42Ｏ−（式中、Ｒ42
はアリールアルキル基である）を指す。アリールアルコキシの例には、ベンジル
オキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アリールアルコキシアルキル”は、アリールアル
コキシ基が結合している低級アルキル基を指す。アリールアルコキシアルキルの
例には、ベンジルオキシメチル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アリールアルキル”は、低級アルキル基に結合し
ている上記定義のアリール基を指す。アリールアルキルの例には、ベンジル等が
含まれる。
本明細書で使用される用語“アリールオキシ”は、Ｒ45Ｏ−（式中、Ｒ45はア
リール基である）を指す。アリールオキシの例には、フェノキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“アリールアルキルカルボニルオ
キシアルキル”は、アリールアルキルカルボニルオキシ基（すなわち、Ｒ62Ｃ（
Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ62はアリールアルキル基である））が結合している低級アル
キル基を指す。
本明細書で使用される用語“アリールオキシアルキル”は、アルキル基に結合
した上記定義のアリールオキシ基を指す。アリールオキシアルキルの例には、フ
ェノキシメチル、２−フェノキシエチル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“カルボキシアルデヒド”は、ホルムアルデヒド基
−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
本明細書で使用される用語“カルボキシ”は、カルボン酸基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを
指す。
本明細書で使用される用語“カルボキシアルケニル”は、上記定義のアルケニ
ル基に結合した上記定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルケニルの例には
、２−カルボキシエテニル、３−カルボキシ−１−エテニル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“カルボキシアルコキシ”は、上記定義のアルコキ
シ基に結合した上記定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルコキシの例には
、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“シアノアルコキシ”は、シアノ（−ＣＮ）基が結
合している上記定義のアルコキシ基を指す。シアノアルコキシの例には、３−シ
アノプロポキシ、４−シアノブトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“シクロアルカノイルオキシアルキル”は、シクロ
アルカノイルオキシ基（すなわち、Ｒ60−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（式中、Ｒ60はシクロア
ルキル基である））が結合している低級アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“シクロアルキル”は、３〜１０個の炭素原子を含
み且つ１〜３個の環を有する脂肪族環系を指す。シクロアルキルの非限定例には
、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマン
チル等が含まれる。シクロアルキル基は未置換であっても、低級アルキル、ハロ
アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立に選択される１〜３
個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される用語“シクロアルキルアルキル”は、
低級アルキル基に結合しているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキ
ルの非限定例には、シクロヘキシルメチル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノ”は、Ｒ56Ｒ57Ｎ−（式中、Ｒ56
及びＲ57は独立して低級アルキルから選択される）を指す。ジアルキルアミノ
の例には、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノアルキル”は、ジアルキルアミ
ノ基が結合している低級アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノカルボニル”は、親分子部分に
カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）結合を介して結合している上記定義のジアルキルア
ミノ基を指す。ジアルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニ
ル、ジエチルアミノカルボニル等が含まれる。
本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノカルボニアルケニル”は、ジア
ルキルアミノカルボニル基が結合しているアルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノカルボニアルキル”は、Ｒ50−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ51−（式中、Ｒ50はジアルキ
ルアミノ基であり、Ｒ51はアルキレン基である）を指す。
本明細書で使用される用語“ハロ”または“ハロゲン”は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌま
たはＦを指す。
本明細書で使用される用語“ハロアルケニル”は、少なくとも１個のハロゲン
置換基が結合しているアルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語“ハロアルコキシ”は、少なくとも１個のハロゲン
置換基を有する、上記定義のアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例には、２
−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“ハロアルコキシアルキル”は、ハロアルコキシ基
が結合している低級アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個のハロゲン置
換基か結合している上記定義の低級アルキル基を指す。ハロアルキルの例には、
クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等
が含まれる。
本明細書で使用される用語“ヘテロ環式環”、“ヘテロ環式基（ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ）”または“ヘテロ環”は、酸
素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む３もしくは４員環を指すか、
または１〜３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子
と１個の硫黄原子；１個の窒素原子と１個の酸素原子；非隣接位置で２個の酸素
原子；非隣接位置で１個の酸素原子と１個の硫黄原子；または非隣接位置で２個
の硫黄原子を含む５、６もしくは７員環を指す。５員環は０〜２個の二重結合を
有し、６もしくは７員環は０〜３個の二重結合を有する。窒素ヘテロ原子は任意
に４級化されていてもよい。用語“ヘテロ環式基”は、上記ヘテロ環式環がベン
ゼン環、シクロヘキサン環または他のヘテロ環式環に融合している２環基、例え
ばインドリル、ジヒドロインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキ
ノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノ
リル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニル等が含まれる
。ヘテロ環式基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピ
ロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、
ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾ
リル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソ
チアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキセタニル、フリル、テトラヒ
ドロフラニル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル
、ピリミジル及びベンゾチエニルが含まれる。
また、ヘテロ環式基には、式
（式中、Ｘ*は−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｙ*は−Ｃ（Ｏ）−または［−Ｃ
（Ｒ”）2−］vであり、式中Ｒ”は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ｃは１
、２または３である）を有する化合物、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、１
，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。ヘテロ環式基にはキヌクリジニル等の
ビシクロ環も含まれる。
ヘテロ環式基は未置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アル
キルイミノ（Ｒ*Ｎ、式中Ｒ*は低級アルキル基である）、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルキル、
トリアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シア
ノ及び低級アルキルから独立に選択される置換基でモノ−もしくはジ置換されて
いてもよい。さらに、窒素含有ヘテロ環はＮ−保護されていてもよい。
本明細書で使用される用語“（ヘテロ環式）アルコキシ”は、上記アルコキシ
基に結合した上記定義のヘテロ環式基を指す。（ヘテロ環式）アルコキシの例に
は、４−ピリジルメトキシ、２−ピリジルメトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“（ヘテロ環式）アルギル”は、上記低級アルキル
基に結合した上記定義のヘテロ環式基を指す。
本明細書で使用される用語“ヘテロ環式カルボニルオキシアルキル”は、Ｒ46
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ47−（式中、Ｒ46はヘテロ環式基であり、Ｒ47はアルキレン
基である）を指す。
本明細書で使用される用語“ヒドロキシ”は、−ＯＨを指す。
本明細書で使用される用語“ヒドロキシアルケニル”は、ヒドロキシ基が結合
しているアルケニル基を指す。
本明細書で使用される用語“ヒドロキシアルコキシ”は、ヒドロキシ（−ＯＨ
）基が結合している上記定義のアルコキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの例
には、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシ基が結合し
ている低級アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語“離脱基”は、ハロケン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒまた
はＩ）またはスルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート等
）を指す。
本明細書で使用される用語“メルカプト”は、−ＳＨを指す。
用語“メチレンジオキシ”または“エチレンジオキシ”は、親分子部分に２個
の酸素原子を介して結合している１個もしくは２個の炭素鎖を指す。メチレンジ
オキシの場合には、融合５員環が形成される。エチレンジオキシの場合には、融
合６員環が形成される。フェニル環をメチレンジオキシで置換するとベンゾジオ
キソリル基
が形成される。フェニル環をエチレンジオキシで置換するとベンゾジオキサニル
基が形成される。
本明細書で使用される用語“実質的に純粋な”は、特定化合物が９５％以上存
在することを指す。
本明細書で使用される用語“テトラゾリル”は、式
を有する基またはその互変異性体を指す。
本明細書で使用される用語“テトラゾリルアルコキシ”は、上記定義のアルコ
キシ基に結合している上記定義のテトラゾリル基を指す。テトラゾリルアルコキ
シの例には、テトラゾリル
メトキシ、テトラゾリルエトキシ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“チオアルコキシ”は、Ｒ70Ｓ−（式中、Ｒ70は低
級アルキルである）を指す。チオアルコキシの非限定例には、メチルチオ、エチ
ルチオ等が含まれる。
本明細書で使用される用語“チオアルコキシアルコキシ”は、Ｒ80Ｓ−Ｒ81Ｏ
−（式中、Ｒ80は低級アルキルであり、Ｒ81はアルキレンである）を指す。チオ
アルコキシアルコキシの代表例には、ＣＨ3ＳＣＨ2Ｏ、ＥｔＳＣＨ2Ｏ−、ｔ−
ＢｕＳＣＨ2Ｏ−等が含まれる。
本明細書で使用される用語“チオアルコキシアルコキシアルキル“は、アルキ
ル基に結合しているチオアルコキシアルコキシ基を指す。チオアルコキシアルコ
キシアルキルの代表例には、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＳＣＨ2
ＯＣＨ2−等が含まれる。
本明細書で使用される用語“トランス，トランス”は、の中央置換基Ｒに対する置換基（Ｒ1及びＲ2）の位置を指す。
本明細書で使用される用語“トランス，シス”は、
の中央置換基Ｒに対する置換基（Ｒ1及びＲ2）の位置を指す。この定義には、Ｒ
及びＲ2がシスでＲ及びＲ1がトランスの場合、並びにＲ2及びＲがトランスでＲ
及びＲ1がシスの場合が包含される。
本明細書で使用される用語“シス，シス”は、
の中央置換基Ｒに対する置換基（Ｒ1及びＲ2）の位置を指す。
本発明の好ましい化合物は、以下の群から選択される：
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）−１−［３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホ
ニルアミノ）プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（４−メトキシメトキシフェニル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−
Ｎ−ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン
スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ヘキサン
スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン
ゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスル
ホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（(Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ)カルボニル
）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン
スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−
ヘキサンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３
−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（
３−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４
−メチルブタンスルホニル）
アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（４−メトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４−
（７−メトキシ−１，３−ベンゾシオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−（ｎ−ペンタンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２
，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシエタンスルホニル）アミノ）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−（ｎ−ペンタンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カル
ボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（
ペンタンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（
２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル
）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−（ペンタンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン
酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（
２，２，２−トリフルオロエトキシエタン）スルホニル）アミノ）エチル］ピロ
リジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−（ブタンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１
−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチルプロパンスルホニル）アミノ）エチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（
ブタンスルホニルアミノ））エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−メチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジ
オキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロ
リジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル
）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソ−２−イル）エチル）−
４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ
カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチル−３−ペンテニル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ
ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（
Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソ−２−イル）エチル）−
４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ
−（２−メチル−３−フルオロフェニル））アミノカルボニルメチル］ピロリジ
ン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ
−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニ
ルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ
−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルア
ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４
−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン
酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル
メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボ
ニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−３−（Ｅ）−ペンテニル）−
４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−
ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−ピリジル）エチル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ
ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル
アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ
ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル
−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメ
チル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチ
ル）アミノ）カルボニルメ
チル］ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペ
ンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ
）ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソル−５−ィル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（
４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−
ジメチルアミノ）ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン
酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンタ−３−
エニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプ
チル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピ
ロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンタ−３−エニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメ
チルアミノ）ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペント−３−エニル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブ
チル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペント−３−エニル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチ
ル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロ
リジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペント−３−エニル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−フチル−
Ｎ−（４−ジメチルアミノ）
ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチルペント−３−エニル）−
４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−
３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチルペント−３−エニル）−
４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４
−ジメチルアミノ）ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボ
ン酸、
トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチルペント−３−エニル）−
４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ
−ジブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチルペント−３−エニル）−
４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−
ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル
）ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチルペント−３−エニル）−
４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ）ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジ
ン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（
４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カル
ボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−
ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリ
［ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソル−
２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ
−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニル
メチル）
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［
（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソル−
２−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イ
ル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ア
ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カル
ボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４
−フルオロ−３−メチルフ
ェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメ
チルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（（Ｎ，Ｎ−ジ
ブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプ
チル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３
−カルボ
ン酸、
トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−
フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−
カルボン酸、
トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチ
ルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（７
−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（（Ｎ，Ｎ−ジブ
チル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（７
−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチ
ル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピ
ロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−
（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル
−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−
３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（
（Ｎ，Ｎ−ジブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピリジン−１−イル）エチル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリ
［ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピリ［ジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−
（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピリジン−１
−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジォキソル−５−イル
）−１−［（（Ｎ，Ｎ−ジブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピリジン−１−イル）エチル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−
４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル
メチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピリジン−１−イル）エチル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−
ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（（Ｎ，Ｎ−ジブチ
ル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル
）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（（
Ｎ，Ｎ−ジブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（（
Ｎ，Ｎ−ジブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニ
ルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
−ブチル−Ｎ−（４−ジメ
チルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カル
ボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−
（プロポキシ）アミノ）カルホニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−
（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−
（４−トリメチルアンモニオブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−
３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
，Ｎ−ジブチルアミノカルホニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニ
ルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
−ブチル−Ｎ−（プロポキシ）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イ
ル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボ
ニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ
−ブチル−Ｎ−（４−トリメチルアンモニオブチル）アミノ）カルボニルメチル
］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ
ルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプ
チル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）エチル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−
［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル
］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（３，３−ジメチル−２−−オキソピロリジ
ン−１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（３，３−ジメチル−２−−オキソピロリジ
ン−１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カ
ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（３，３−ジメチル−２−−オキソピロリジ
ン−１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル
］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（４，４−ジメチル−２−
−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−
５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（４，４−ジメチル−２−−オキソピロリジ
ン−１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カ
ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（４，４−ジメチル−２−−オキソピロリジ
ン−１−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル
］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ
ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミ
ノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−
ヒドロキシプロピル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（プロ
ポキシ）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（1−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−
ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン
酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ
ブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−
ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン
−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−プロパンスルファミル）エチル）−４
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（
４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カル
ボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フル
オロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カル
ボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（プロポキシ）ア
ミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルア
ミノブチル）アミノ）カルボ
ニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（７−メ
トキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）一４−（７−メ
トキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（７−メ
トキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（
４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カル
ボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニ
ルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）
−４−(２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−１−［(Ｎ−４−ヘプチル
−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ)カルボニルメチル］ピロ
リジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−(２，３
−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−１−［(Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチル
アミノブチル）アミノ)カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキサゾリル）エチル）−４−（１，
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル
メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４
−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒド
ロキシプロピル）アミノ）
カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（プロポキ
シ）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメ
チルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）エチル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ
ルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）エチル）−４−（
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプ
チル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（オキサゾル−２−イル）
エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル
］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（５−メチルオキサゾル−２−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルア
ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（５−メチルオキサゾル−２−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル
−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロ
リジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（５−メチルオキサゾル−２−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−
（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル
−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−
３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘ
プチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル
］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル
−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル
−Ｎ−（プロポキシ）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル
−Ｎ−（４−ジメチルアミ
ノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）
エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−
［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カ
ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−
フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−
カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）アミノ）カ
ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（プロポキシ
）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチ
ルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（７
−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル
アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（７
−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチ
ル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピ
ロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリジン−２−イル）エ
チル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［
（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボ
ニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４
−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（ピリミジン−２−イル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメ
チルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）エ
チル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−
５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３
−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）エ
チル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプ
チル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］
ピロリジン−３−カルボン酸、及び
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）エ
チル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３
−カルボン酸、並びに
それらの医薬的に許容され得る塩。
本発明の最も好ましい化合物は、以下の群から選択される：
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５
−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−
カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−４−ヘプチル−
Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル））アミノカルボニルメチル］ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ
−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニ
ルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルア
ミノカルボニルメチル）ピ
ロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−２−イル）エチ
ル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ
−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニル
メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ
ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボ
ニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−３−（Ｅ）
−ペンテニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン
酸、
トランス，トランス−２−（２−（２−ピリジル）エチル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ
ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル
アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ
ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル
−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリ
ジン−３−カルボン酸、
トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメ
チル）ピロリジン−３−カル
ボン酸、及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペン
タンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、並びに
それらの医薬的に許容され得る塩。
本発明の化合物の製造方法をスキームＩ〜ＸＶに示す。
スキームＩに、ｎ及びｍが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｗが−ＣＯ2Ｈで
ある本発明の化合物を製造するための一般的方法を図示する。Ｅが低級アルキル
またはカルボキシ保護基であるβ−ケトエステル１を、不活性溶媒（例えば、ト
ルエン、ベンゼン、テトロヒドロフランまたはエタノール等）中、塩基（例えば
、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ナト
リウムエトキシドまたは水酸化ナトリウム等）の存在下でニトロビニル化合物２
と反応させる。縮合生成物３を還元する（例えば、ラネーニッケルまたは白金触
媒を用いる水素化）。生じたアミンを環化すると、ジヒドロピロール４が生ずる
。４をプロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール等）中で還元する
（例えば、シアノホウ水素
化ナトリウムまたは接触還元等）と、シス−シス生成物、トランス，トランス生
成物及びシス，トランス生成物の混合物としてピロリジン化合物５が生ずる。ク
ロマトグラフィー分離によりシス−シス異性体を除去すると、更に処理されるト
ランス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物が残る。シス−シス
異性体を（例えば、エタノール中ナトリウムエトキシドを用いて）エピマー化す
ると、トランス，トランス異性体が得られ、次いで以下のように実施され得る。
ピロリジン窒素を、（１）Ｒ3−Ｘ（ここで、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−またはＲ6−
Ｓ（Ｏ）2−であり、Ｘはハロゲン（Ｃｌが好ましい）のような離脱基であるか
、ＸはＲ4−Ｃ（Ｏ）−またはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−と一緒になってギ酸、酢酸等か
ら誘導されるエステルまたは無水物、アルコキシカルボニルハライド、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、
２，４，５−トリクロロフェノール等を含めた活性化エステルを形成する）でア
シル化またはスルホニル化するか、または
（２）塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリ
エチルアミン等）の存在下でＲ3−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン（例えば、Ｃｌ、
ＢｒまたはＩ）またはスルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフ
レート等）のような離脱基である）でアルキル化すると、Ｎ−誘導体化ピロリジ
ン６がトランス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物として得ら
れる。エステル６を（例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中、水酸化ナトリウムのような
塩基を用いて）加水分解すると、トランス，トランスエステルが選択的に加水分
解され、７と８の混合物が生ずる。７と８は容易に分離される。
スキームＩＩに、ｎが１であり、ｍが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｗが
−ＣＯ2Ｈである本発明の化合物を製造するための一般的方法を図示する。置換
ベンジルクロリド９を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジメトキシエタン）
中でリチオジチアン１０と反応させると、アルキル化付加物１１が生ずる。化合
物１１のアニオンを塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて形成し、次い
でＲ1−ＣＨ2−Ｘ’（ここで、Ｘ’はハロゲンまたはスルホネートのような離脱
基である）と反応させると、化合物１２が生ずる。ジチアン保護基を（例えば、
水中水銀塩を用いて）分解すると、ケト化合物１３が生ずる。ケト
ン１３をベンジルアミン及びホルムアルデヒドと反応させると、ケトピペリジン
化合物１４が生ずる。化合物１４を活性化ニトリル（例えば、トリメチルシリル
シアニド）、次いで脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）で処理すると、異性体エ
ンニトリル１５が生ずる。二重結合を（例えば、ホウ水素化ナトリウムを用いて
）還元すると、ピペリジニルニトリル１６が生ずる。ニトリルをカルボキシ保護
剤（例えば、アルキルアルコール）の存在下で塩酸を用いて加水分解すると、エ
ステル１７（ここで、Ｅがカルボキシ保護基である）が生ずる。酸性条件下での
接触水素化により脱ベンジル化すると、遊離のピペリジン化合物１８が生ずる。
化合物１８を化合物５に関するスキームＩに記載の手順で処理すると、最終化合
物１９が得られる。
スキームＩＩＩに、ｎ及びｍが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗが−Ｃ
Ｏ2Ｈである本発明の化合物を製造するための一般的方法を図示する。β−ケト
エステル２０（ここで、Ｅが低級アルキルまたはカルボキシ保護基である）を、
不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジメトキシエタン）中、塩基（例えば、Ｎａ
Ｈ、カリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミド）の存在下で
α−ハロエステル２１（ここで、Ｊ
は低級アルキルまたはカルボキシ保護基であり、ハロゲンは臭素、ヨウ素または
塩素である）と反応させると、ジエステル２２が生ずる。化合物２２をＲ3−Ｎ
Ｈ2で処理し、酢酸中で加熱すると、環式化合物２３が生ずる。二重結合を（例
えば、炭素担持パラジウム触媒を用いる接触水素化またはシアノホウ水素化ナト
リウム還元により）還元すると、ピロリドン２４が得られる。エタノール中ナト
リウムエトキシドを用いてエピマー化すると、所望のトランス，トランス配置の
エステルが生じ、このエステルを水酸化ナトリウムで加水分解すると、所望のト
ランス，トランスカルボン酸２５が得られる。
スキームＩＶに、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｗが
−ＣＯ2Ｈである本発明の化合物を製造するための一般的方法を図示する。スキ
ームＩで製造したトランス，トランス化合物７を、アルント−アイステルト合成
によりホモログ化する。カルボキシ末端を（例えば、塩化チオニルを用いて酸塩
化物を形成することにより）活性化すると、化合物５２（ここで、Ｌは離脱基で
ある（酸塩化物の場合にはＬはＣｌである））が生ずる。化合物５２をジアゾメ
タンで処理すると、ジアゾケトン５３がか生ずる。化合物５３を（例えば、水ま
たは
アルコールと、酸化銀または安息香酸銀とトリエチルアミンを用いるか、または
水またはアルコールの存在下で加熱または光分解にかけることにより）転位させ
ると、酢酸化合物５４または加水分解され得るエステルが得られる。ｍが２〜６
である化合物は上記した方法を繰り返すことにより得られる。
好ましい実施態様をスキームＶ及びＶＩに示す。酊酸ベンゾイル２６を、トル
エン中、塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）を用いてニトロビニルベンゾジオキソリル化合物２７と反応させると
、化合物２８が生する。ラネーニッケルを用いて接触水素化すると、二トロ基が
アミンに還元され、次いで環化すると、ジヒドロピロール２９が生ずる。二重結
合をシアノホウ水素化ナトリウムで還元すると、ピロリジン化合物３０がシス−
シス異性体、トランス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物とし
て得られる。クロマトグラフィーによりシス−シス異性体を分離すると、トラン
ス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物（３１）が残る。
スキームＶＩに、トランス，トランス異性体の更なる処理を図示する。スキー
ムＩＶに記載のトランス，トランスピロリジ
ン及びシス，トランスピロリジンの混合物（３１）を、アセトニトリル中、エチ
ルジイソプロピルアミンの存在下でＮ−プロピルブロモアセトアミドと反応させ
ると、アルキル化ピロリジン化合物３２がトランス，トランス異性体及びシス，
トランス異性体の混合物として生ずる。エタノール−水中、水酸化ナトリウムで
処理すると、トランス，トランス化合物のエチルエステルが加水分解され、シス
，トランス化合物のエチルエステルがそのまま残るので、トランス，トランスカ
ルボン酸３３がシス，トランスエステル３４から分離される。
スキームＶＩＩに、特定のピペリジニル化合物の製造を図示する。ベンゾジオ
キソリルメチルクロリド３５をリチオジチアン３６と反応させると、アルキル化
化合物３７が生する。化合物３７を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で
４−メトキシベンジルクロリドと反応させると、３８が生ずる。ジチアン保護基
を水溶液中、水銀塩を用いて分解すると、ケトン３９が生ずる。３９をベンジル
アミン及びホルムアルデヒドで処理すると、ケトピペリジン４０が生ずる。化合
物４０をトリメチルシアニド、次いでオキシ塩化リンで処理すると、エンニトリ
ルが異性体４１の混合物として生ずる。二重結合をホウ水素化
ナトリウムを用いて還元すると、ピペリジニルニトリル４２が生ずる。エタノー
ルの存在下で塩酸による加水分解にかけると、エチルエステル４３が生ずる。Ｎ
−ベンジル保護基を接触水素化により除去すると、遊離のピペリジン化合物４４
が得られる。化合物４４を更に化合物３１に関するスキームＶに記載の手順で処
理すると、Ｎ−誘導体化カルボン酸４５が形成される。
スキームＩＩＩに図示した方法の好ましい実施態様を、スキームＶＩＩＩに図
示する。４−メトキシベンゾイルアセテート４６（ここで、Ｅは低級アルキルま
たはカルボキシ保護基である）を、ＴＨＦ中、ＮａＨの存在下でベンゾジオキソ
リルα−ブロモアセテート４７（ここで、Ｅは低級アルキルまたはカルボキシ保
護基である）と反応させると、ジエステル４８が生ずる。化合物４８をエトキシ
プロピルアミンで処理し、酢酸中で加熱すると、環式化合物４９が生ずる。二重
結合を炭素担持パラジウム触媒を用いる接触水素化により還元すると、ピロリド
ン５０が生ずる。エタノール中、ナトリウムエトキシドを用いてエピマー化する
と、所望のトランス，トランス配置のエステルが生じ、このエステルを水酸化ナ
トリウムで加水分解すると、所望のトランス，トランスカルボン酸５１が得られ
る。
スキームＩＸに、ｎが０であり、Ｚが−ＣＨ2−であり、Ｗがカルボン酸以外
である化合物の製造を図示する。スキームＩＶに記載の方法により製造され得る
化合物５５を、（例えば、アンモニアの存在下での、Ｎ−メチルモルホリン、Ｅ
ＤＣｌ及びＨＯＢｔを用いるペプチドカップリング条件、または他のアミド結合
反応を用いて）変換すると、カルボキサミド５６が生ずる。カルボキサミドを、
（例えば、ピリジン中、オキシ塩化リンを用いて）脱水すると、ニトリル５７が
生ずる。ニトリル５７を標準的なテトラゾール形成条件（アジ化ナトリウム、ト
リエチルアミン塩酸塩またはトリメチルシリルアジド、及び酸化スズ）で反応さ
せると、テトラゾール５８が生ずる。または、ニトリル５７を溶媒（例えば、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯまたはジメチルアセトアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシ
ドまたはＮａＨ）の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると、アミド
オキシム５９が生ずる。アミドオキシム５９を、慣用の有機溶媒（例えば、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはピリジ
ン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウ
ム及び炭酸ナトリウム）の存在下でメチルクロロホルメートもしくはエチルクロ
ロホルメートと反応させると、Ｏ−アシル化合物が生ずる。Ｏ−アシルアミドオ
キシムを不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、Ｔ
ＨＦ、ジクロロエタンまたはクロロホルム等）中で加熱すると環化が起こり、化
合物６０が生ずる。または、アミドオキシム５９を不活性溶媒（例えば、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジオキサン及びＴＨＦ等）中で塩化チオニルと反応さ
せると、オキサチアジアゾール６１が得られる。
スキームＸに、Ｒ3がアシルメチレン基である化合物の製造を図示する。カル
ボン酸６２（ここで、Ｒ4は本明細書中の上記定義と同義である）を、触媒量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する溶液中、塩化オキサリルで処理すると
、酸塩化物が生ずる。この酸塩化物を過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する
と、ジアゾケトンが生じ、次いでジオキサン中、水性ＨＣｌで処理すると、α−
クロロケトン６３が生ずる。スキームＩで製造したピロリジンエステル５（ここ
で、Ｅは低級アルキルまたはカルボキシ保護基である）をα−クロロクトン６３
でアルキル化すると、アルキル化ピロリジン６４が生ずる。カ
ルボキシ脱保護する（例えば、アルキルエステルをエタノール−水中、水酸化リ
チウムもしくは水酸化ナトリウムを用いて加水分解する）と、アルキル化ピロリ
ジン酸６５が得られる。
スキームＸＩに、逆アミド及びスルホンアミドの製造を例示する。スキームＩ
で製造したカルボキシ保護ピロリジン５を、二官能化化合物Ｘ−Ｒ8−Ｘ（ここ
で、Ｒ8はアルキレンであり、Ｘはハロゲン（Ｂｒが好ましい）のような離脱基
である）と反応させると、Ｎ−アルキル化化合物６６が生ずる。化合物６６をア
ミン（Ｒ20ＮＨ2）で処理すると、第２級アミン６７が生ずる。このアミン６７
を活性化アシル化合物（例えば、Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）と反応させ、次いでカ
ルボキシ脱保護する（エステルを加水分解するか、ベンジル部分を水素化する）
と、アミド６８が得られる。または、アミン６７を活性化スルホニル化合物（例
えば、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌ）と反応させ、次いでカルボキシ脱保護する（例え
ば、エステルを加水分解するか、またはベンジル部分を水素化する）と、スルホ
ンアミド６９が得られる。
スキームＸＩＩは、アクリレートへのアゾメチンイリド型[３＋２]−付加環化
によりピロリジンを合成する方法を図示する。
化合物７０のような一般構造物を７１のような不飽和エステルに付加すると、化
合物７２のようなピロリジンが得られることは公知である（Ｏ．Ｔｓｕｇｅ）Ｓ
．Ｋａｎｅｍａｓａ、Ｋ．Ｍａｔｓｕｄａ、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１３１−４
（１９８３）；Ｏ．Ｔｓｕｇｅ、Ｓ．Ｋａｎｅｍａｓａ、Ｔ．Ｙａｍａｄａ、Ｋ
．Ｍａｔｓｕｄａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２ ２５２３−３０（１９８７）
；及びＳ．Ｋａｎｅｍａｓａ、Ｋ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｏ．Ｔｓｕｇｅ、Ｂｕｌ
ｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６２ １９６０−６８（１９８９））。特定例
をスキームＸＩＩに示す。シリルイミン７３をトリメチルシリルトリフレート及
びフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でアクリレート７４と反応させると
、所望のピロリジン７５が異性体の混合物として得られる。この方法を改変して
、７３及び７４をヨウ化テトラブチルアンモニウム及びフッ化セシウムの存在下
で適切なブロモアセトアミド（例えば、ジブチルブロモアセトアミド）と反応さ
せて化合物７６を生じさせることにより、直接Ｎ−アセトアミド誘導体を得るこ
とができる。
スキームＸＩＩＩに、エナンチオマー的に純粋なピロリジン８０を製造する方
法を図示する。化合物８０はピロリジン窒素
に対して更に処理を加えることができる。（例えば、スキームＶに記載の手順に
より製造した）中間体のラセミピロリジンエステル７７を、（例えば、Ｂｏｃ2
Ｏで処理することにより）Ｂｏｃで窒素保護し、次いでエステルを（例えば、エ
タノール及び水中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムを用いて）加水分
解すると、ｔ−ブチルカルバモイルピロリジンカルホン酸７８が生ずる。このカ
ルボン酸をその（＋）−シンコニン塩に変換し、この塩を（例えば、酢酸エチル
及びヘキサン、またはクロロホルム及びヘキサンから）再結晶すればジアステレ
オマー的に純粋な塩を得ることができる。このジアステレオマー的に純粋な塩を
（例えば、炭酸ナトリウムまたはクエン酸を用いて）中和すれば、エナンチオマ
ー的に純粋なカルボン酸７９が生ずる。ピロリジン窒素を（例えば、トリフルオ
ロ酢酸を用いて）脱保護し、エステルをエタノール塩塩酸を用いて再形成すると
、塩８０が得られる。または、保護基を分解し、１つのステップでエステルを形
成するためにエタノール性ＨＣｌを使用することができる。ピロリジン窒素を更
に、（例えばアセトニトリル中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でブロモ
アセトアミドのジブチルアミドで処理することにより）処理
すると、光学的に活性な化合物８１が得られる。（−）−シンコニンを使用する
と、反対のエナンチオマーが得られる。
スキームＸＩＶに、ピロリジンの別の製造方法を図示する。ピロリジンは、Ｃ
ｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．１，５：１０９１−９７（１９９１）に記載されているアクリレート誘導
体へのアゾメチンイリド付加環化を使用することにより合成することができる。
すなわち、アゾメチンイリド前駆体８２（ここで、Ｒ55は水素またはメチルであ
る）を酸性条件下で置換アクリレート８３（ここで、Ｒ2は本明細書に記載した
通りであり、Ｒ56は低級アルキルである）で縮合すると、置換ピロリジン８４が
生ずる。Ｎ−保護基を（例えば、Ｎ−ベンジル基を水素化分解することにより）
除去すると、８５が生じ、この８５を上記した条件下でアルキル化すると、Ｎ−
置換ピロリジン８６が生じ得る。８６を標準的なエステル加水分解にかけると、
所望のピロリジンカルボン酸８７が得られる。
好ましい方法をスキームＸＶに示す。ニトロビニル化合物８８を不活性溶媒（
例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピル、またはジクロロメ
タン等）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド等）、トリアルキルアミン（
例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）、またはアミ
ジン（例えば、ＤＢＵ等）の存在下でβ−ケトエステル８９と約０℃〜約１００
℃の温度で約１５分〜一晩の間反応させると、化合物９０が生ずる。ニトロ基の
還元及びその後の環化は、例えば化合物９０を不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢
酸エチル、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦまたはアセトニト
リル等）中、水素化触媒（例えば、ラネーニッケル、パラジウム／炭素、白金触
媒（例えば、酸化白金、白金／炭素、白金／アルミナ等）、またはロジウム触媒
（例えば、ロジウム／炭素、ロジウム／アルミナ等））を用いてほぼ大気圧〜３
００ｐ．ｓ．ｉ．の水素圧で約１時間〜約１日の間接触水素化して、中間体ニト
ロン９１ａまたはニトロン９１ａとイミン９１ｂの混合物を得ることにより実施
された。ニトロンまたはニトロン／イミン混合物を含む反応混合物を、酸（例え
ば、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、リン酸またはメタンスルホン酸等）で処理
し、水素化を継続すると、ピロリジン化合物９２がシス，シス異性体として生ず
る。Ｃ−３でのエピマー化は、化合物９２を不活性溶媒（例えば、
エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、トルエンまたはＤＭＦ等
）中、約−２０℃〜約１２０℃の温度で塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−アミルオ
キシド等）、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミン等）、またはアミジン（例えば、ＤＢＵ等）で処理してトラン
ス，トランス化合物９３を生じさせることにより実施される。化合物９３はエナ
ンチオマーに光学的に分割され、その後Ｘ−Ｒ3と反応させる。実質的に純粋な
（すなわち、所望の異性体の少なくとも９５％）化合物９３の光学的に活性な（
＋）−異性体は、９３の（＋）−異性体及び（−）−異性体の混合物を、溶媒（
例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノールまたはイ
ソプロパノール等）中、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸またはＤ−ジベン
ゾイル酒石酸等で処理することにより得られる。９３の（＋）−異性体は選択的
に塩として結晶化し、９３の（−）−異性体が溶液中に残る。或いは、実質的に
純粋な（すなわち、所望の異性体の少なくとも９５％）化合物９３の光学的に活
性な（−）−異性体は、９３の（＋）−異性体及び（−）−異性
体の混合物をＬ−酒石酸、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸またはＬ−ピログルタミン酸
等と反応させることにより選択的に結晶化され、化合物の所望の（＋）−異性体
は溶液中に残る。
化合物９３（ラセミ体または光学活性体）を、不活性溶媒（例えば、アセトニ
トリル、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦまたはエタノール等）中、塩基（例えば、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウム等）を用いてＸ−Ｒ3（ここで、Ｘはハロゲンまたはスルホネートのよう
な離脱基であり、Ｒ3は前記した通りである）と約０〜約１００℃で反応させる
と、中間体エステル９４が生ずる。このエステルは単離されるか、または溶媒（
例えば、エタノール−水、ＴＨＦ−エタノール等）中、塩基（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等）を用いるような加水分解条
件下でカルボン酸９５にｉｎ ｓｉｔｕで変換され得る。
スキームＩ
スキームＩＩスキームＩＩＩスキームＩＶ
スキームＶ
スキームＶＩスキームＶＩＩスキームＶＩＩ（続き）スキームＶＩＩＩスキームＩＸスキームＸスキームＸＩスキームＸＩＩスキームＸＩＩＩスキームＸＩＶスキームＸＶ 本発明の化合物の製造のための中間体として有用な化合物は、式：
［式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６であり、
Ｗは、
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（ここで、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールア
ルキルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（ここで、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル
、フェニルまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアル
キル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキ
シアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカル
ボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボ
ニルアルキル、アミノカルボニル
アルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニ
ルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリール
オキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アル
キル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環式基、ヘ
テロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールま
たはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、Ｒccはア
ルキレンである）からなる群から選択され、但しＲ1及びＲ2が共に水素であるこ
とない］
の化合物またはその塩であり、或いは式：
［式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６であり、
Ｗは、
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（ここで、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールア
ルキルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（ここで、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル
、フェニルまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ
キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ
ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル
ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル
ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ
ル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニル
アミドアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−
Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素ま
たはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンである）からなる群から選択され、
但しＲ1及びＲ2が共に水素であることない］
の化合物またはその塩である。
好ましい中間体には、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）［式
中、ｍは０または１であり、Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボ
キシ保護基である）であり、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である］の化合物、または
その実質的に純粋な（＋）−もしくは（−）−異性体が含まれる。
特に好ましい中間体は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）［式中、ｎ及びｍ
は共に０であり、
Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり
、
Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)アルコキシアルキル、(iv)シ
クロアルキル、(v)フェニル、(vi)ピリジル、(vii)フラニル、(viii)未置換であ
るかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ及
びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェ
ニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、
４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３
−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメト
キシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−
ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ
ルまたはジヒドロベンゾフラニル、(ix)アリールアルキル、(x)アリールオキシ
アルキル、(xi)ヘテロ環式アルキル、(xii)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル
）アミノアルキル、または(xiii)アルキルスルホニルアミドアルキルであり、
Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択
される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，
３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキ
シフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル
である］の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）−もしくは（−）−異性体
である。
本発明の化合物の製造のための中間体として有用な他の化合物は、式：
［式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６であり、
Ｒ5bは、アルキレンであり、
Ｑは、離脱基であり、
Ｗは、
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（ここで、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールア
ルキルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（ここで、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル
、アリールまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16（ここで、Ｒ16は上記と同義である）、
であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ
キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ
ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル
ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル
ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ
ル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニル
アミドアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−
Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素ま
たはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンで
ある）からなる群から選択され、但しＲ1及びＲ2が共に水素であることはない］
の化合物またはその塩であるか、或いは式：
［式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６であり、
Ｒ5bは、アルキレンであり、
Ｑは、離脱基であり、
Ｗは、
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（ここで、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールア
ルキルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（ここで、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル
、フェニルまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ
キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルア
ミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボ
ニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキ
シアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルス
ルホニルアミドアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb
）Ｎ−Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbb
は水素またはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンである）からなる群から選
択され、但しＲ1及びＲ2が共に水素であることはない］
の化合物またはその塩である。
好ましい中間体には、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（VIII）［式中、ｍは０ま
たは１であり、Ｒ5bはアルキレンであり、Ｑは離脱基であり、Ｗは−ＣＯ2−Ｇ
（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり、Ｒ1及びＲ2は上記
と同義である］の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）もしくは（−）異性
体が含まれる。
特に好ましい中間体は、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（VIII）［式中、ｎ及び
ｍは共に０であり、
Ｒ5bはアルキレンであり、
Ｑは離脱基であり、
Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり
、
Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)アルコキシアルキル、(iv)シ
クロアルキル、(v)フェニル、(vi)ピリジル、(vii)フラニル、(viii)未置換であ
るかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ及
びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェ
ニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、
４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３
−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメト
キシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベ
ンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニル
、(ix)アリ
ールアルキル、(x)アリールオキシアルキル、(xi)ヘテロ環式アルキル、(xii)（
Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、または(xiii)アルキルスル
ホニルアミドアルキルであり、
Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択
される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，
３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキ
シフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル
である］の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）−もしくは（−）−異性体
である。
本発明の化合物の製造のための中間体として有用な他の化合物は、式：
［式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６であり、
Ｒ5bは、アルキレンであり、
Ｒ20は、水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ールまたはアリールアルキルであり、
Ｗは、
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（ここで、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールア
ルキルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（ここで、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル
、フェニルまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ
キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ
ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル
ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル
ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ
ル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニル
アミドアルキル、ヘテロ環
式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（ここで、Ｒaaはア
リールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、
Ｒccはアルキレンである）からなる群から選択され、但しＲ1及びＲ2が共に水素
であることはない］
の化合物またはその塩であり、或いは式：［式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０〜６であり、
Ｒ5bは、アルキレンであり、
Ｒ20aは、水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアル
キル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リールまたはアリールアルキ
ルであり、
Ｗは、
(a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、
(b)−ＰＯ3Ｈ2、
(c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（ここで、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールア
ルキルである）、
(d)−ＣＮ、
(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（ここで、Ｒ17は低級アルキルである）、
(f)アルキルアミノカルボニル、
(g)ジアルキルアミノカルボニル、
(h)テトラゾリル、
(i)ヒドロキシ、
(j)アルコキシ、
(k)スルホンアミド、
(l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（ここで、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル
、フェニルまたはジアルキルアミノである）、
(m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、
であり、
Ｒ1及びＲ2は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ
キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ
ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル
ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル
ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ
ル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニル
アミドアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−
Ｒcc−（ここで、Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素ま
たはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンである）からなる群から選択され、
但しＲ1及びＲ2が共に水素であることはない］
の化合物またはその塩である。
好ましい中間体には、式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）［式
中、ｍは０または１であり、Ｒ5bはアルキレンであり、Ｒ20aは水素、低級アル
キル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキ
ルであり、Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である
）であり、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である］の化合物、またはその実質的に純粋
な（＋）もしくは（−）異性体が含まれる。
特に好ましい中間体は、式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）［式中、ｎ及びｍは
共に０であり、
Ｒ5bはアルキレンであり、
Ｒ20aは水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ールまたはアリールアルキルであり、
Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり
、
Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)アルコキシアルキル、(iv)シ
クロアルキル、(v)フェニル、(vi)ピリジル、
(vii)フラニル、(viii)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換
基で置換された、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−エトキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フ
ルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４
−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサ
ニルまたはジヒドロベンゾフラニル、(ix)アリールアルキル、(x)アリールオキ
シアルキル、（xi）ヘテロ環式アルキル、(xii)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アル
キル）アミノアルキル、または(xiii)アルキルスルホニルアミドアルキルであり
、
Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択
される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，
３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４
−ベンゾ
ジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニ
ル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルである］
の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）−もしくは（−）−異性体である。
以下、例示のために提示するのであって本発明の範囲を限定するものではない
下記実施例を参照して本発明を説明する。以下の略号を使用する：
Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン実施例１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジ ン−３−カルボン酸 実施例１Ａ ２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）酪酸エチル
（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（Krapchp et al.，Org.Syn.47，20(1
967)の方法によって製造）（２３．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）および５−（２−
ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール（１７．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ
）をトルエン１８０ｍＬに溶かし、加熱して８０℃としたものに、攪拌しながら
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ、０．６５ｇ
）を加えた。原料のニトロ化合物が全て溶けるまで混合物を加熱した。次に、加
熱せずに溶液を３０分間攪拌し、追加のＤＢＵ０．６５ｇを加えた。さらに４５
分間攪拌後、薄層クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／塩化メチレン）により
、原料のニトロ化合物がないことが示された。トルエン（２００ｍＬ）を加え、
有機相を希塩酸およびＮａＣ
ｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得ら
れた残留物について、溶離液を３：１ヘキサン−酢酸エチルとするシリカゲルで
のクロマトグラフィー精製を行って、異性体の混合物としての所望の生成物２１
．２２ｇを得て、（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル９．９８ｇを回収した
。実施例１Ｂ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａから得られた化合物（２１ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を
、ラネーニッケル２８００触媒（５１ｇ）を用いて、水素圧４気圧下に水素化し
た（ラネーニッケルは、使用前にエタノールで３回洗浄した）。触媒を濾去し、
溶液を減圧下に濃縮した。得られた残留物について、８．５％酢酸エチル／塩化
メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、所望
の生成物１２．３４ｇを得た。実施例１Ｃ シス，シス異性体；トランス，トランス異性体；およびシス，トランス異性体の 混合物としての２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１Ｂから得られた化合物（１１．８９ｇ、０．３２４ｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン２７ｍＬおよびエタノール５４ｍＬに溶かした。シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（２．３５ｇ、０．３７４ｍｏｌ）およびブロムクレゾールグリー
ン５ｍｇを加えた。この青色溶液に、１：２濃ＨＣｌ−エタノール溶液を、色が
明黄色−緑に維持されるような速度で滴下した。ＨＣｌを追加せずに黄色が持続
するようになったら、溶液をさらに２０分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、
クロロホルムおよび重炭酸カリウム水溶液の間で分配した。有機相を分液し、硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を８５：１
５酢酸エチル−ヘキサンとするクロマトグラフィー精製を行って、トランス，ト
ランス化合物６４％およびシス，トランス化合物３４％の混合物５．９６ｇを得
た。純粋酢酸エチルでさらに溶離することで、未知固体０．５０５ｇと次に、
純粋なシス，シス化合物３．０４４ｇを得た。実施例１Ｄ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジ ン−３−カルボン酸
トランス，トランス−ピロリジン化合物６４％およびシス，トランス−ピロリ
ジン化合物３４％の混合物（実施例１Ｃから得られた混合物）（５．７２ｇ、１
５．５０ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（４．２０ｇ、３２．５６ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−プロピルブロモアセトアミド（Weaver，W.E．and Whaley，W
.M.，J.Amer.Chem.Soc.，69:515(1947)の方法によって製造）（３．４２ｇ、１
９．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を５０℃で１時間加熱した
。溶液を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、重炭酸カリウム溶液と
ともに振盪し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、トランス，トラン
ス−エチルエステルおよびシス，トランス−エチルエステルの混合物として、生
成物７．１６ｇを得た。
この混合物を、水酸化ナトリウム５．００ｇを含むエタノール（５０ｍＬ）と
水（１５ｍＬ）の溶液に溶かし、室温で３時
間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、水６０ｍＬを加えた。混合物をエーテルで
抽出して、未反応のシス，トランス−エチルエステルを除去した。水相を、わず
かに曇るまで塩酸で処理した。次に、酢酸によってさらに中和を行って、粗酸生
成物を得た。粗生成物を濾取し、それをテトラヒドロフランに溶かし、硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下に濃縮し、エーテルから結晶化させることで精製して、
標題化合物３．２３０ｇを得た。
融点：１５１〜１５３℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．４９（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１
Ｈ）、２．９５〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）
、３．３４〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７
８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）
、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
実施例２トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３− カルボン酸
実施例１Ｄに記載の方法を用いて、トランス，トランス−ピロリジン化合物６
４％およびシス，トランス−ピロリジン化合物３４％の混合物３００ｍｇ（実施
例１Ｃから得られた混合物）、ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇおよびヨ
ードアセトアミド１８４ｍｇをアセトニトリル１ｍＬ中、４５℃で反応させて、
トランス，トランス−Ｎ−アルキル化エステルおよびシス，トランス−Ｎ−アル
キル化エステルの混合物２９１ｍｇを得た。一部（２７０ｍｇ）をＮａＯＨ（２
００ｍｇ）の水（１ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）溶液で加水分解し、クロ
ロホルム抽出を用いて、未反応のシス，トランス−エチルエステルを除去した。
実施例ＩＤに記載の単離・精製手順を用いて、標題化合物１３４ｍｇを得た。
融点：２４６〜２４８℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．６１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ
、１Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、
２．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３
．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（
ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６
．８１（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ
）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、２Ｈ）実施例３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例１Ｄに記載の方法を用いて、トランス，トランス−ピロリジン化合物６
４％およびシス，トランス−ピロリジン化合物３４％の混合物３００ｍｇ（実施
例１Ｃから得られた混合物）、ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇおよび臭
化４−フルオロベンジル１８５ｍｇをアセトニトリル１ｍＬ中、４５℃で３時間
反応させて、トランス，トランス−Ｎ−アルキル化エステルおよびシス，トラン
ス−Ｎ−アルキル化エステルの混合物３８７ｍｇを得た。一部（３６０ｍｇ）を
ＮａＯＨ（２
５０ｍｇ）の水（１ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液で加水分解して、標
題化合物１６０ｍｇを非晶質粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．７４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ
）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、３
．０７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．５３（ｍ、１Ｈ）
、３．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、３．
８１（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、６．９４〜７．００（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．２５（Ｍ、１Ｈ）、
７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例１Ｄに記載の方法を用いて、トランス，トランス−ピロリジン化合物６
４％およびシス，トランス−ピロリジン化合物３４％の混合物３００ｍｇ（実施
例１Ｃから得られた混合
物）、ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇおよび２−ブロモエチルエチルエ
ーテル１５２ｍｇをアセトニトリル１．５ｍＬ中、３時間（浴温９５℃）反応さ
せて、トランス，トランス−エステルおよびシス，トランス−エステルの混合物
３４６ｍｇを得た。ＮａＯＨ（２５０ｍｇ）の水（１ｍＬ）およびエタノール（
３ｍＬ）溶液で加水分解して、標題化合物１４０ｍｇを得た。
融点：８８〜９０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、２．２１〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．
８５〜２、９４（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．
７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１ＨＺ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、２Ｈ）実施例５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−べンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例１Ｄに記載の方法を用いて、実施例１Ｃから得られた混合物５２０ｍｇ
、ジイソプロピルエチルアミン３６４ｍｇ、ヨウ化カリウム５０ｍｇおよび２−
クロロエチルプロピルエーテル３５０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍＬ中１２５
℃で４時間反応させて、トランス，トランス−エステルおよびシス，トランス−
エステルの混合物５１７ｍｇを得た。一部（５００ｍｇ）をＮａＯＨ（３１５ｍ
ｇ）の水（１ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液で加水分解して、標題化合
物２２５ｍｇを非晶質粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．５３（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８〜２．４１（ｍ、１Ｈ）
、２．７１〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３
０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７２〜３
．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７１
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ）、６．７１
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロ リジン−３−カルボン酸 実施例６Ａ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１Ｃから得られた純粋なシス，シス化合物（３．０２ｇ）をエタノール
１０ｍＬに溶かしたものに、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液２０
滴を加えた。反応混合物を終夜還流させたところ、酢酸エチルでの薄層クロマト
グラフィーで原料が消失していることが示された。ＨＣｌのエタノール溶液でＮ
ａＯＥｔを中和し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、重炭酸
カリウムの水溶液で抽出した。トルエンを硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃
縮して、ＴＬＣ（酢酸エチル）で純粋な標題化合物２．７７５を得た。実施例６Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄに記載の方法を用いて、実施例６Ａから得られた化合物２５０ｍｇ
、臭化２−（２−メトキシエトキシ）エチル１５０ｍｇおよびジイソプロピルエ
チルアミン１７５ｍｇをアセトニトリル１ｍＬ中１００℃で３時間加熱して、ト
ランス，トランス−エステル２２９ｍｇを得た。一部（２００ｍｇ）をＮａＯＨ
（１２５ｍｇ）の水（１ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）溶液で加水分解して
、標題化合物１５１ｍｇを非晶質粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．９〜３．９（ｍ、１３Ｈ）、
３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、
２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（２５０ｍｇ）、２−ビニルピリジン（３５５
ｍｇ）および酢酸１滴を２−メトキシエタノールに溶かし、１００℃で２．５時
間攪拌した。トルエンを加え、溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄した。溶液を重
炭酸カリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。トルエンを加え、溶液を再度濃縮し
た。２−ビニルピリジンの臭気がなくなるまで、この操作を行った。残留物を熱
ヘプタンに取り、濾過して少量の不溶性不純物を除去し、減圧下に濃縮して、中
間体エステル２２５ｍｇを得た。このエステルを実施例１Ｄに記載の方法によっ
て加水分解して、標題化合物２０２ｍｇを２水和物として得た。
融点：７７〜８０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．８．〜３．３（ｍ、６Ｈ）、
３．５５〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝
１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈｚ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．
９２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０
〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ、１Ｈ）実施例８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ロリジン −３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン１６４
ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶かした溶液を氷浴で冷却し、それに１−モルホリ
ノカルボニルクロライド１４６ｍｇを加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。
トルエンを加え、溶液を重炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、減圧下に濃縮して、中間体エステルを得た。このエステルを実施例１Ｄに記載
の方法によって加水分解して、標題化合物２８８ｍｇを得た。
融点：２４４〜２４６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．９６（ｄ
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．
２０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｓ
、３Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１
Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、
６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピロリジン−３− カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに
溶かした溶液を氷浴で冷却し、それにブチルイソシアネート８８ｍｇを加えた。
室温で４０分後トルエンを加え、溶液を減圧下に濃縮して、中間体エステルを得
た。このエステルを実施例１Ｄに記載の方法によって加水分解して、標題化合物
２３２ｍｇを得た。
融点：２２０〜２２１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（５重
線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、３．４０〜３．５
６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４
．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｔ、ｂｒｏａｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、６．７８〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例１０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−３ −ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）を、実施例９に記載の手順によ
って、４−メトキシフェニルイソシアネート１３３ｍｇで処理した。得られたエ
ステルを実施例１Ｄに記載の方法を用いてＮａＯＨによって加水分解して、標題
化合物２７９ｍｇを得た。
融点：１８５〜１８７℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ３．２３（ｄｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ，１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７２
（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．５０〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．
０６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ
）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７〜６．８（ｍ、３Ｈ）、６．９
２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例１１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−アセチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（２５０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液
を、無水酢酸２００ｍｇで処理した。室温で２時間攪拌後、水を加え、重炭酸カ
リウムによって酢酸を中和した。混合物をトルエンで抽出して、中間体エステル
２７３ｍｇを得た。そのエステルの一部（２００ｍｇ）を実施例１Ｄに記載の方
法を用いて加水分解して、標題化合物２１１ｍｇを得た。融点：２４８〜２５０
℃。ＮＭＲでは回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．５５お
よび２．００（ｓ、３Ｈ）、２．９４および３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１
３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．７２および３．７６（ｓ、
３Ｈ）、４．１２および４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．
９５および５．０４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．
７５〜６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．９５および７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ
）、７．１８および７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例１２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン１６４
ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶かした溶液を氷浴で冷却し、それに２−フロイル
クロライド１３８ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、実施例８に記
載の手順によって後処理して、中間体エステルを得た。このエステルを実施例１
Ｄに記載の手順によって加水分解して、標題化合物２６９ｍｇを非晶質粉末とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ、１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３〜３．６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、
５．１９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６〜７．４（ｍ、８Ｈ）、７．８〜
７．９（ｍ、１Ｈ）実施例１３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物、フェニルイソシアネートを原料とし、実施例
９に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：２０９〜２１１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３
．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１５
（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、
５Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．３８（
ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｂｓ、１Ｈ）実施例１４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン −３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点１３８〜１４０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８４（ｄ、１Ｈ）、２．９０
〜３．１０（ｄｔ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、
３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ
）、５．１３（ｂｄ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、
６．７４〜６．９７（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）実施例１５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１０５〜１０７℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ、
３Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）
、２．８７〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３
Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７５〜６．９２（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄ
、２Ｈ）実施例１６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−メチルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。ＮＭＲ
では回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３，０．８４（２ｔ、３Ｈ
）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（２ｓ、３Ｈ）
、２．９５〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４
０（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ
、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ
）、７．３２（ｄ、２Ｈ）実施例１７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．４０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）
、２．８０（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．４３（ｍ、５
Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ
）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）実施例１８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１７５〜１７７℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｄｄ、
６Ｈ）、１．７５（７重線、１Ｈ）、２．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９０〜３．１
０（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３
．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、５．９２
（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ
、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）実施例１９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１３７〜１３９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６２
（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、
１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１
Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、
５．９７（ｄ、２Ｈ）、６．７５〜６．９５（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ
）実施例２０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルアミノカルボニルメチル ）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｄ、１Ｈ）、３．００
（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．
５２〜３．７５（ｍ、８Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、
６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．２
８（ｄ、２Ｈ）実施例２１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例４に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ．３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９６
（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３
．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、４．０７
（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８０〜６．
９５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、２Ｈ）、７．３９
（ｄ、２Ｈ）実施例２２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル） −ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１０７〜１０９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００Ｍｚ）δ２．６２（ｄ、１Ｈ）、２．９７（
ｑ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３
Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、
３．８６（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８
５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、
１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）実施例２３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例４に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：５３〜５５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３２（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ）、２．２７（ｔｔ、Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝１
Ｃ［Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２〜３．５６（
ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５
．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２４ トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（ ４−メトキシフェニル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジ ン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用い、（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチルに代え
て（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）酢酸エチルを用い、５
−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルに代えて４−
（２−ニトロビニル）アニソールを用いて、標題化合物を得た。
融点：９７〜９９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３９（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１
Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）
、３．２６〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３
Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ
）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２５ トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（ ４−メトキシフェニル）−１−（プロポキシエチル）−ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例５に記載の手順を用い、（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチルに代え
て（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）酢酸エチルを用い、５
−（２−ニトロヒニル)−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルに代えて４−
（２−ニトロビニル）アニソールを用いて、標題化合物を得た。
融点：６７〜６９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．５６（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７８
〜３．００（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５〜３．
５７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９３（
ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２６ トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（ ４−メトキシフェニル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例４に記載の手順を用い、実施例２５に記載の原料に代え、２−（２−メ
トキシエトキシ）エチルブロマイドを用いてピロリジン窒素をアルキル化するこ
とで、標題化合物を得た。
融点：８５〜８６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．１８〜３．９０（ｍ、１５Ｈ
）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（
ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１ＨＺ、
１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２７ トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（ ４−メトキシフェニル）−１−（ブトキシエチル）−ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例４に記載の手順を用い、実施例２５に記載の原料に代え、２−エトキシ
エチルブロマイドを用いてピロリジン窒素をアルキル化することで、標題化合物
を得た。
融点：５４〜５６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．４４（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４６（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１
Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例２８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン −３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用い、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジ
オキソールに代えて６−（２−ニトロビニル）
−１，４−ベンゾジオキサンを用いて、標題化合物を得た。
融点：８０〜８１℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．４９（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１
Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜３．４３（ｍ、５Ｈ）
、３．２４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３
．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、４
Ｈ）、６．７４〜６．９３（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチ ル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用い、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジ
オキソールに代えて６−（２−ニトロビニル）−１，４−ベンゾジオキサンを用
い、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピ
ルブロモアセトアミドによってピロリジン窒素をアルキル化することで、標題化
合物を得た。融点：７４〜７６℃。ＮＭＲでは、回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ０．７３，０．８３（２ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（２
Ｓ、３Ｈ）、２．９６〜３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２７〜３．４２（ｍ、３Ｈ
）、３．５２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、
３Ｈ）、４．２２（ｓ、４Ｈ）、６．８０〜６．９８（ｍ、５Ｈ）、７．３２（
ｄ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチ ル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて標題化合物を得た。ＮＭＲでは、回転異性体が
認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８６（２ｔ、
３Ｈ）、１．０４〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（２ｓ、３Ｈ）、２．９３
〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３
．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（Ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．９１
（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．８３〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．
０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、２Ｈ）実施例３１ トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３１Ａ ２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａおよび１Ｂに記載の手順を用い、（４−メトキシベンゾイル）酢酸
エチルに代えて（４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゾイル）酢酸エチル
を用いて、２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，
３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボ
ン酸エチルを得た。
上記のジヒドロピロールカルボン酸エステル（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を
メタノール２０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇで処理し、水素雰囲気
下で３２時間経過させた。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、溶離液を酢酸
エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物(１．９
ｇ、６３％)をシス−シス異性体として得た。実施例３１Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１Ａから得た化合物を、実施例６Ａに記載の手順によってエピマー化
した。得られたトランス，トランス化合物(１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)を、
Ｎ−プロピルブロモアセトアミドに代えてＮ−メチル−Ｎ−ブチルブロモアセト
アミドを用いて実施例１Ｄに記載の手順によって反応させることで、標題化合物
（７５ｍｇ、６２％）を得た。融点６５〜６７℃。Ｎ
ＭＲでは回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６４，０．６８（２ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４，１．１２（２つの６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１
．４０〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８６，２．８９（２ｓ、３Ｈ）、２．９５
〜３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．６５（ｍ、２
Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（２ｔ、Ｊ
＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ、Ｈ）実施例３２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（３−エトキシプロピル）−ピロリジン−５−オ ン−３−カルボン酸 実施例３２Ａ ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−カルボメトキシ−１，３−ベンゾジオキ ソール−５−プロピオン酸エチル
（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（４．４４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を
脱水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かした溶液に、ＮａＨ４８０ｍｇを少量ずつ加えた。混
合物を室温で窒素下に３０分間攪拌した。（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）ブロモ酢酸メチル（５．４６ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶
液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで希釈し、水
およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し
て、標題化合物（７．６７ｇ、９２％）を得て、それをそれ以上精製せずに使用
した。実施例３２Ｂ １−（３−エトキシプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピ ロール−３−カルボン酸エチル
実施例３２Ａから得られた化合物（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、３−エ
トキシプロピルアミン（３４８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および酢酸１ｍＬの混
合物を、密封管中、１２５℃で１８時間加熱した。管の内容物を冷却して室温と
した後、水５ｍＬを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで
２回）。合わせた有効抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物について
、溶離液を３：２ヘキサン−酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー精製を行って、標題化合物３３０ｍｇ（４２％）を得た。実施例３２Ｃ １−（３−エトキシプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−５−オン−３−カルボン酸エ チル
実施例３２Ｂから得られた化合物（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇを用いて、水素下に室温
で３時間還元した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た
。実施例３２Ｄ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（３−エトキシプロピル）−ピロリジン−５−オ ン−３−カルボン酸
実施例３２Ｃから得られた化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（１ｍＬ）溶液に、２１％ナトリウムエ
トキシドのエタノール溶液３滴を加えた。混合物を７０〜８０℃まで加熱して３
時間経過させ、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）水溶液（水１ｍＬ）を加え、加
熱をさらに１時間続けた。反応混合物を冷却して室温とし、エタノールを減圧下
に除去し、残留物に水を加え、それをエーテルで洗浄した。水層を３Ｍ ＨＣｌ
で中和し、終夜放置した。白色結晶固体を濾取して、標題化合物（６０ｍｇ、６
４％）を得た。
融点：１３４〜１４０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、１．５５（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．５６（ｍ、１
Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、３．２８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．
７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝
１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（３−メトキシベンジル）−ピロリジン−５−オ ン−３−カルボン酸
実施例３２に記載の手順に従い、３−エトキシプロピルアミンに代えて３−メ
トキシベンジルアミンを用いることで、標題化合物（１２３ｍｇ、６５％）を得
た。
融点：１５０〜１５２℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．９６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１
０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ
．Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｑ、
Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（Ｓ、２Ｈ）、６．５５〜６．６３（ｍ、２Ｈ
）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、
７．１５〜７．２２（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソアミルアミノカルボニルメチル ）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７０〜０．９０（ｍ、１２Ｈ
）、１．１０〜１．６０（ｍ、１０Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）
、２．９０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４
０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜
３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、
３Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例３５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルメチル） −ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９５〜１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．１０〜１．３０（
ｍ、８Ｈ）、１．４０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、
１Ｈ）、２．９０〜３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、
３．３７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３、６０（ｍ、１Ｈ）、３．
７０（Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ，５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．８
８（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、２Ｈ）実施例３６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１２０〜１２２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．８２（ｄ、Ｊ＝１３、１Ｈ）
、２．９４〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３
Ｈ）、３．２０〜３．７０
（ｍ、１１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例３７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例４に記載の手順を用いて、実施例６Ａから得られた化合物である純粋な
トランス，トランス異性体２００ｍｇを、１−ブロモ−２−ヘキシン１０９ｍｇ
（Perkin I，，21004(1987)に記載の方法によって製造）と５５℃で１時間反応
させて、中間体エステル２２６ｍｇを得た。このエステルを、ＮａＯＨのエタノ
ール−水溶液を用いて、室温で３時間加水分解して、標題化合物１７５ｍｇを得
た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．００（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ、
１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ
ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７
９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、
６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０
３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例３８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。融点：１６７〜１６９
℃。ＮＭＲでは、回転異性体が認められた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ−０．１（ｍ）、０．０５（ｍ）
、０．１２〜０．２５（ｍ）、０．３．２〜Ｏ．５１（ｍ）、０．６７および０
．７４（２つの３重線、３Ｈ）、０．９０〜１．００（ｍ）、１．２０〜１．５
５（ｍ）、２．
７２（ｄ．Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５＝３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３０
〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７
３（２つの２重線、Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５
．９５（２つの１重線、２Ｈ）、６．７２（２つの２重線、２Ｈ）、６．８０〜
６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．００および７．０５（２つの２重線、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）実施例３９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノカルボニルメ チル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として製造した。Ｎ
ＭＲでは、回転異性体が認められた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．００〜１．０８（ｍ）、１．１３〜１．３２（ｍ）、１．３５〜１、５
０（ｍ）、２．７２〜２．８２（２つの２重線、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８
３および２．８６（２つの１重線、３Ｈ）、２．９２〜３．２０（ｍ、
３Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、
３．７２（２つの２重線、１Ｈ）、３．７５および３．７６（２つの１重線、３
Ｈ）、５．９２（２つの１重線、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８０〜６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０３（２つの２重線、Ｊ＝２ＨＺ、１Ｈ
）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例４０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルメチル ）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１４１〜１４３℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．５．４（ｄ、Ｊ＝７ＨｚＮ３
Ｈ）、０．７０〜０．９０（３つの２重線、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈ）、１．６０〜１
．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１
３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜３．０６（ｍ、２
Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ，１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，２
Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、
３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ
）実施例４１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として製造した。Ｎ
ＭＲでは、回転異性体が認められた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．０９および２．３２（２つの
３重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９０およ
び２．９９（２つの１重線、３Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５
２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝
１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．３０（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、
６．７２（２つの２重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ
）、７．０２および７．１１（２つの２重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（
２つの２重線、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例４２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ０．８５（２つの３重線、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．００〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．７２〜２．８２（２つの２
重線、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１および２．８６（２つの１重線、３Ｈ）
、２．９２〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５
２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（２つの２重線、１Ｈ）、３．７５および
３．７６（２つの１重線、３Ｈ）、５．９４（２
つの１重線、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．８７
（ｍ、３Ｈ）、７．０３（２つの２重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）実施例４３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）− ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
融点：１２３〜１２５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、２
．７４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２
３〜３．５Ｏ（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜
３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、
３Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈｚ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6
計算値：Ｃ、６８．２１；Ｈ、７．５０；Ｎ、５．４９
実測値：Ｃ、６８．０７；Ｈ、７．４７；Ｎ、５．４０実施例４４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）− ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
融点：１３２〜１３４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）
、２．９５〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５
５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（
ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（
ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ、２Ｈ）実施例４５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメ チル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）
、３．０５〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．５
８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）
、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．
８５（ｍ、３Ｈ）、７．００〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ
、３Ｈ）実施例４６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。ＮＭＲ
では回転異性体が認められた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．００〜１．８５（ｍ、１０Ｈ
）、２．７２および２．７８（２つの１重線、３Ｈ）、２．７５〜２．８２（２
つの２重線、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．４
０〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６８および３．８２（２つの２重線、Ｊ＝１０
Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７および３．７８（２つの１重線、３Ｈ）、５．９２（ｓ
、２Ｈ）、６．７２（２つの２重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８８
（ｍ、３Ｈ）、７．０２（２つの２重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．
４０（２つの２重線、Ｊ＝９Ｈｚ、１２Ｈ）実施例４７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
融点：１７０〜１７２℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、２
．７２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２
５〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２
（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例４８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を非晶質固体として得た。ＮＭＲ
では回転異性体が認められた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．６５〜０．８５（４つの２重
線、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０および２
．９０（２つの１重線、３
Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３
．７４ ９Ｓ、３Ｈ）、３．８１および３、８８（２つの２重線、Ｊ＝１０Ｈｚ
、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（２つの２重線、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８０〜７．９０（２つの２重線、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例４９ ２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）酪酸エチルの別途製造 実施例４９Ａ Ｅ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ニトロエテン
ピペロナール（７５ｇ、５００ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液を
１０℃で攪拌しながら、それに温度を１０〜１５℃に維持しつつ、ニトロメタン
（２７．１ｍＬ、５００ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次に水酸化ナトリウム（２
１ｇ、５２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）水溶液（十分な量の水）を滴下して、総
容量を５０ｍＬとした。反応混合物は濁り、濃い色のペースト状となった。添加
終了後３０分間混合物を攪拌し、温
度を５℃以下に維持しながら混合物を氷−水（約３５０ｍＬ）で希釈して、溶液
とした。得られた溶液を細い液流で（液流が切れて液滴とならないように）、高
攪拌した３６％塩酸（１００ｍＬ）の水溶液（水１５０ｍＬ）に投入した。黄色
固体が沈殿し（ニトロスチレン）、それを濾取し、濾液を中性となるまで水（１
．５Ｌ）で洗浄した。フィルターケーキを風乾し、熱エタノール（３Ｌ）から再
結晶して、Ｅ−２−（３，４−メチレンジオキシ）−ニトロスチレンを黄色針状
物として得た（５３ｇ、５５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．
５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．０６（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ１９４（Ｍ＋Ｈ）+１、２１１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3
）+ 実施例４９Ｂ ２−（４−メトキシフェニル）オキソ−４−ニトロ−３−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）酪酸エチル
実施例４９Ａから得られたニトロスチレン（１４．１７ｇ、７３．３４ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）のプロパン−２−オール（７５ｍＬ）およびテトラヒドロフラ
ン（１７５ｍＬ）混合液中の溶液を室温で攪拌しながら、それに（４−メトキシ
ベンゾイル）酢酸エチル（１１．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ
）溶液と、次に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）の順で加えた。得られた
混合物を室温で１時間攪拌してから、追加のＤＢＵ（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍ
ｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、揮発分を減圧下
に除去し、残留物について、溶離液を２０％酢酸エチル−ヘキサンから２５％酢
酸エチル−ヘキサンに切り換えるシリカゲル（５００ｇ）でのフラッシュクロマ
トグラフィー精製を行って、生成物を溶出した。溶媒を減圧下に除去して、ニト
ロケトエステル（１９．３６ｇ、７６％）を粘稠性油状物として得た。ＮＭＲで
はジアステレオマーが認められた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ、ｓ）、５
．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９
０〜４．６０（３Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ
）、１．１９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）+、４３３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ3）+ 実施例５０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１Ｃから得られた化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（７
０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（４８μ
Ｌ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）をその順序で加えた。混合物を２時
間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、粗ジエステルを得た。ジエステルのエタノ
ール（１ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに５０重量％水酸化ナトリウム
（３００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、揮
発分を減圧下に除去した。残留物を水（５ｍＬ）に溶かし、溶液をエーテルで洗
浄した。水相を酢酸（３００μＬ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）
。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標題化合物
（７４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３Ｈｚ，
８Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、５．９６（２Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．８１（
３Ｈ、ｓ）、３．５８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２，１０Ｈｚ、３Ｈｚ）、３．５
２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）
、３．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
７Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５６（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ29ＮＯ7・０．３Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、６．４８；Ｎ、３．０４
実測値：Ｃ、６５．０２；Ｈ、６．４２；Ｎ、２．９３実施例５１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ナフチル）− １−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１および４９に記載の手順によって、実施例４９Ａでピペロニルに代え
てナフタレン−１−カルボキシアルデヒドを用いて標題化合物を得た。ＮＭＲで
は回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２９（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）、６．
８３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（
１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６５（１Ｈ、
ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．４０〜２．９３（５Ｈ、ｍ）
、２．９１，２．８３（３Ｈ、
ｓ）、１．４８（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３，０．７７（３Ｈ、ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ29ＮＯ7・０．５ＨＯＡｃ
計算値：Ｃ、７１．００；Ｈ、６．９９；Ｎ、５．７１
実測値：Ｃ、７０．９５；Ｈ、７．００；Ｎ、５．４６実施例５２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２Ａ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド
α，α−ジクロロメチルメチルエーテル（２．１５ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．３
５当量）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を−４０℃で攪拌しながら、それに温
度を−３５℃以下に維持しながら、塩化第２スズ（１．６５ｇ、１７ｍｍｏｌ、
１．２当量）と１５分後に２，３−ジヒドロベンゾフラン（１．６８ｇ、１４ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を加えた。混合
物を昇温させて０℃とし、１時間攪拌し、氷水に投入し、さらに３０分間攪拌し
た。混合物をエーテルで希釈し、分液を行った。有機相を減圧下に濃縮し、残留
物を減圧蒸留によって精製して、標題化合物（１．２５ｇ、６０％）を無色液体
として得た。沸点：１１９〜１２１℃／０．３ｍｍＨｇ。実施例５２Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１および４９に記載の手順によって、実施例４９Ａでピペロニルに代え
て実施例５２Ａから得られた化合物を用いて標題化合物を得た。ＮＭＲでは回転
異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、３．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．６３
（１Ｈ、ｍ）、３．４〜３．０（９Ｈ、ｍ）、２．８７，
２．８４（３Ｈ、ｓ）、１．５１（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８，０
．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６８．３３；Ｈ、７．１７；Ｎ、６．１３
実測値：Ｃ、６８．６０；Ｈ、６．８８；Ｎ、５．８０実施例５３ トランス，トランス−２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１および４９に記載の手順によって、実施例４９Ａでピペロニルに代え
て４−メトキシベンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。ＮＭＲでは回転異
性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８６（４Ｈ、ｍ）、３．
８３（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（
１Ｈ、ｍ）、３．４８〜２．９７（６Ｈ、ｍ）、２．８７，２．８３（３Ｈ、ｓ
）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、０．８４，０．
７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６６．８０；Ｈ、７．４０；Ｎ、６．２３
実測値：Ｃ、６７．１５；Ｈ、７．３１；Ｎ、６．００実施例５４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキ シフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）− ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１および４９に記載の手順によって、実施例４９Ａでピペロニルに代え
て３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。ＮＭＲでは
回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．
８５（１Ｈ、ｄ、７．５Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）７．５Ｈｚ）、３．９１
（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ
、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．８７（
１Ｈ、ｍ）、２．８５，２．８３（３Ｈ、ｓ）、
１．４５（２Ｈ、ｍ）、０．８４，０．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．１２；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．８４
実測値：Ｃ、６５．２２；Ｈ、７．２７；Ｎ、５．５９実施例５５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェ ニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１および４９に記載の手順によって、実施例４９Ａでピペロニルに代え
て３−メトキシベンズアルデヒドを用いて標題化合物を得た。ＮＭＲでは回転異
性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．８
５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１
Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ
）、３．４８〜２．９７（６Ｈ、ｍ）、２．８７，２．８３
（３Ｈ、ｓ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、０．８４，０．
７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６６．８０；Ｈ、７．４０；Ｎ、６．２３
実測値：Ｃ、６６．７６；Ｈ、７．３６；Ｎ、６．０５実施例５６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）− １−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１および４９に記載の手順によって、実施例４９Ａでピペロニルに代え
てナフタレン−２−カルボキシアルデヒドを用いて標題化合物を得た。ＮＭＲで
は回転異性体が認められる。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８２（４Ｈ、ｍ）、７．６９
（１Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２
Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５＆２Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．５２〜２．
９７（６Ｈ、ｍ）、２．９３，２．８５（３Ｈ、ｓ）、２．９
０（１Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、０．８６，０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、７１．６２；Ｈ、７．０８；Ｎ、５．９７
実測値：Ｃ、７１．５８；Ｈ、７．１１；Ｎ、６．０１実施例５７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（エチルスルフィニル）エチル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１Ｃから得られた化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−
クロロエチルエチルスルフィド（６７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）をア
セトニトリル６ｍＬに溶かした溶液に、ＫＩ １０ｍｇおよびジイソプロピルエ
チルアミン０．５ｍＬを加えた。混合物を４時間還流し、減圧下に濃縮した。得
られた残留物を、溶離液を４：１ヘキサン−酢酸エチルとするシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチルチオエチル化合物９３ｍ
ｇ（７５％）を得た。
スルフィド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶かした溶液
を氷浴で冷却し、それに３−クロロ過安息香酸６８ｍｇを加えた。混合物を氷浴
で４０分間、室温で３時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を
加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液
を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得
られた残留物について、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液
とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、スルホキシド（６２ｍ
ｇ、６５％）を得た。
実施例１Ｄに記載の手順によってエチルエステルを加水分解して、標題化合物
をジアステレオマー混合物として得た。
融点：６１〜６３℃
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）+ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ１．２５，１．３２（ｔ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、３Ｈ）、２．４５〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．８４〜２．９６（ｍ、３Ｈ
）、３．０２〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３２，３．３６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、
１Ｈ）、３．４７〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６５，３．６８（ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６，３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）
、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．８９（ｍ、３Ｈ）、
７．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０，７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、２Ｈ）実施例５８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（イソプロピルスルホニルアミノ）エチル ）−ピロリジン−３−カルボン酸
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１ｍｏｌ）の脱水ＣＨ3ＣＮ懸濁液に
、１当量のＥｔ3Ｎを加えた。混合物を３０分間攪拌し、次にイソプロピルスル
ホニルクロライド１当量およびＥｔ3Ｎ １当量を加えた。得られた混合物を室
温で２時間攪拌し、実施例１Ｃから得られた化合物（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を加熱して５０〜６０℃とし
て２時間経過させ、冷却して室温とし、水で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。
得られた残留物について、溶離液を３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、エチルエステル１９５ｍｇ
（７５％）を得た。そのエチルエステル（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、
実施例１Ｄに記載の手順によって加水分解して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ
、８８％）。
融点：９４〜９６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ
）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２
．８８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５８
（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（イソブトキシ）エチル）−ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例１Ｃから得られた化合物および２−（イソブトキシ）エチルブロマイド
から、実施例１Ｄに記載の手順によって、標題化合物を製造した。
融点：６８〜７０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ
）、１．８２（５重線、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７２
〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，７．５Ｈｚ、３Ｈ）、７
．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（ブチルスルホニル）−ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例１Ｃから得られた化合物１００ｍｇ（０．２７１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−ブタンスルホニルクロライド（４６．
７ｍｇ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ、１．５当
量）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、溶媒を留去した。粗
生成物を、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、エチルエステル１２０ｍｇ（９０％）
を得た。
このエステル（１２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １ｍＬに溶か
し、ＮａＯＨ（１００ｍｇ）水溶液（水１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時
間攪拌し、減圧下に濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、溶液をエーテルで洗浄して
、加水分解されていないトランス−シス異性体を除去した。水溶液を酢酸によっ
てｐＨ約６の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有
機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、純
粋な標題化合物（６０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
融点：６７〜６９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．２０〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、
１．５８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２８
（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５
（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）
、６．７０〜６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．
３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボニ ルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例６１Ａ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−ブロモエチル）−ピロリジン−３−カルボ ン酸エチルエステル
実施例１Ｃから得られたシス，トランスピロリジン化合物およびトランス，ト
ランスピロリジン化合物の混合物（４００ｍ
ｇ）を１，２−ジブロモエタン９ｍＬに溶かした溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン０．７ｍＬおよびヨウ化ナトリウム３０ｍｇを加えた。得られた混合物を
１００℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り
、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗精製物を、４
：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題生成物４７０ｍｇを得た。実施例６１Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−ピロリジン− ３−カルボン酸エチルエステル
実施例６１Ａから得られた化合物（４５０ｍｇ）をＥｔＯＨ１０ｍＬに溶かし
た溶液に、４０％メチルアミン水溶液０．５ｍＬおよびヨウ化ナトリウム５０ｍ
ｇを加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残留物
をＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮し
た。得られた生成物を、それ以上精製せずに使用した。実施例６１Ｃ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチリルアミノ） エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂから得られた化合物（約１５０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン
５ｍＬに溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬを加えた。溶
液を−４０℃に冷却し、イソブチリルクロライド（０．１７ｍＬ）を加え、浴を
外し、溶液を昇温させて室温とし、１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をＥｔＯＡｃに取り、１：１重炭酸ナトリウム溶液／水およびブラインの
順で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、溶離液を１：１ＥｔＯＡｃ
−ヘキサンからＥｔＯＡｃへ、そして最終的に１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃとす
る勾配溶離でのシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。
エステルをＥｔＯＨ １．５ｍＬに溶かし、１７％ＮａＯＨ水溶液０．７５ｍ
Ｌを加え、得られた混合物を室温て３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残
留物を水に取り、エーテル
で洗浄した。水相を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ３の酸性とし、エーテルで２回抽出し
た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減
圧下に除去して、標題化合物８２ｍｇを白色泡状物として得た。ＮＭＲでは回転
異性体が認められた。
主成分の回転異性体の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０６（
ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．１２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．１５（
ｍ、１Ｈ）、２．５〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３２（
ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３
Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５〜
６．９（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２９（ｍ、１Ｈ
）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ6・０．３ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、６．４８；Ｎ、５．５７
実測値：Ｃ、６３．４４；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．２４実施例６２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ） エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｃでイソブチリルクロライドに代えてプロピオニルクロライドを用
いて、実施例６１に記載の手順によって、標題化合物を製造した。
主成分の回転異性体の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１３（
ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．
６５〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．４（ｍ、２
Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２
Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５〜６．９（ｍ、４Ｈ）、７
．００（ｂｄｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｄｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ6・１．０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、６．８３；Ｎ、５．９３
実測値：Ｃ、６３．５５；Ｈ、６．５２；Ｎ、５．７３実施例６３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメ チル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
主成分の回転異性体の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．７９（
ｓ、３Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（
ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３〜４．５（
ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７〜６．９（ｍ、４Ｈ）
、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、７Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＢＡ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６８．３６；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．５０
実測値：Ｃ、６８．４１；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．３６実施例６４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチ ル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
主成分の回転異性体の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（
ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（ｍ、
２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．６（ｍ、１１Ｈ）、３．７９（ｓ
、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｂｄｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．５ＨＯＡｃ
計算値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、７．０８；Ｎ、５．４６
実測値：Ｃ、６５．５１；Ｈ、６．７０；Ｎ、５．６６実施例６５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル ）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
主成分の回転異性体の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（
ｓ、９Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３〜３
．５（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（
ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｂｄｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミ ノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂから得られた化合物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ3Ｃ
Ｎ ５ｍＬに溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ ０．２ｍＬおよび１−ブタンスルホニ
ルクロライド２２ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を
室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して
、エステル６４ｍｇ（９０％）を得た。実施１Ｄに記載の手順によってエステル
の加水分解を行って、標題化合物を得た。
融点：６４〜６６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．３９（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ
、２Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７５
〜２．９２（ｍ、５Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３
４（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８６
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルホニルア ミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
１−ブタンスルホニルクロライドに代えて１−プロパンスルホニルクロライド
を用い、実施例６６に記載の手順によって標題化合物を製造した。
融点：６９〜７０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３
Ｈ）、１．７８（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８〜２．２６（ｍ、
１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．１３〜
３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．５８
（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５
．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルスルホニル）エチル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
１−プロパンチオール（３．５ｇ、４６．０５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ １０
ｍＬに溶かした溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ ６３２ｍｇ（２６．３２ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ加えた。混合物を６０〜７０℃で１時間加熱した。この混合物に
、実施例６１Ａから得られた化合物（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２ｍＬ）溶液を加えた。６０〜７０℃での加熱をさらに２時間続け、揮発分を
減圧下に除去した。粗プロピルチオエチル付加物を、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、生成物１７０ｍｇ（９５％）を得た。
スルフィド１７０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−
オキサイド（ＮＭＯ）９３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のアセトン２０ｍＬおよびＨ2
Ｏ ５ｍＬの混合溶媒での溶液に、四酸化オスミウム（１０ｍｇ）のｔ−ブタ
ノール（０．３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、減圧
下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機相をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーによって、エチルエステル１７７ｍｇ（９８％）を得て、それを実施例１
Ｄに記載の手順によって加水分解して、標題化合物を得た。
融点：７３〜７５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．７８（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ
、１Ｈ）、２．８４〜３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３
Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、
６．９９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−５−メチル−２−ヘキセニル） −ピロリジン−３−カルボン酸 実施例６９Ａ トランス−５−メチル−２−ヘキセン酸エチルエステル
水素化ナトリウムのオイル分散品（０．８５ｇ）をヘキサンで洗浄し、ＴＨＦ
（２０ｍＬ）に懸濁させて、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。ジイソプロピ
ル（エトキシカルボニルメチル）ホスホネート（５．０ｍＬ）をゆっくり加え、
混合物を０℃で２０分間攪拌した。イソバレロアルデヒド（２．０ｍＬ）のＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。氷浴を外し、混合物を室温で１８時
間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチル
エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。エーテル抽出液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4
で脱水し、溶媒留去して、無色油状物を得て、それをヘキサンを溶
離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標
題化合物を無色油状物として単離した（２．１ｇ）。実施例６９Ｂ トランス−５−メチル−２−ヘキセン−１−オール
実施例６９Ａから得られた化合物（２．０ｇ）をトルエンに溶かし、氷浴で冷
却して０℃とした。水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｎのトルエン溶液
、２０ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃で２時間攪拌した。その冷却溶液に、クエン
酸溶液（２５ｍＬ）を非常にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１８時間
攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、固体を濾去し、追加のエーテ
ルで洗浄した（２５ｍＬで２回）。濾液をエーテルで抽出した（２５ｍＬで２回
）。エーテル抽出液と洗浄液を合わせ、脱水し、溶媒留去して、無色油状物を得
て、それを２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色油状物として得た（
１．２５ｇ）。実施例６９Ｃ トランス−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン
実施例６９Ｂから得られた化合物（１．０ｇ）をジエチルエーテルに溶かし、
氷浴で冷却して０℃とした。三臭化リン（２．５ｇ、０．８７ｍＬ）を滴下し、
溶液を０℃で２時間攪拌した。溶液を氷上に投入し、分液を行い、水層を追加の
エーテルで抽出した（２５ｍＬで３回）。エーテル層を合わせ、脱水し、溶媒留
去して、無色油状物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した（０．９５ｇ）
。実施例６９Ｄ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−５−メチル−２−ヘキセニル） −ピロリジン−３−カルボン酸
Ｎ−プロピルブロモアセトアミドに代えて実施例６９Ｃから得られた化合物を
用いる以外、実施例１Ｄに詳細に記載の方法を用いて、標題化合物を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、１．５７（７重線、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ，１４Ｈｚ）、２．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝１０Ｈｚ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ）、３．２０（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝３Ｈｚ，１０
Ｈｚ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７
８（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１
Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ31ＮＯ5
計算値：Ｃ、７１．３７；Ｈ、７．１４；Ｎ、３．２０
実測値：Ｃ、７１．１６；Ｈ、７．２４；Ｎ、３．１７実施例７０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−Ｎ−（トランス−３，５−ジメチル−２−ヘキセ ニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６９Ａでイソバレロアルデヒドに代えて４−メチル−２−ペンタノンを
用いる以外、実施例６９に記載の手順によって、標題化合物を得たが、それはト
ランス／シスオレフィンの約７：１混合物であった。得られた粗生成物を、溶離
液を１０％
から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（Vydac
μC18）によって精製した。所望の分画を凍結乾燥して、生成物（およびそれの
ジアステレオマー）を白色固体として得た。
主成分の（トランス）異性体の1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ
０．８３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１
Ｈ）、１．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．
６〜３．８（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）
、５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６３（ｍ
、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、３Ｈ
、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ33ＮＯ5・１．０ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６１．５９；Ｈ、６．０６；Ｎ、２．４８
実測値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．１０；Ｎ．２．３４実施例７１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン −３−カルボン酸 実施例７１Ａ １−クロロ−３−プロピル−２−ヘキサノン
２−プロピルペンタン酸（１５６．６μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を脱水塩化メ
チレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＦ（３μＬ、４モル％）を加え、窒素
下に溶液を冷却して０℃とした。その溶液に、オキサリルクロライド（９４．３
μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下した。室温まで昇温させながら、反
応物を１８時間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、過剰の約０．３Ｍジアゾ
メタンのエーテル溶液を加えた。室温まで昇温させながら、反応混合物を１８時
間攪拌した。反応混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテル（２
ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に冷却して０℃とした。４Ｎのジオキサン溶液と
しての塩化水素（２７５μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下した。室
温まで昇温させながら、反応物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残留油状物をそれ以上精製せずに次の段階で使用した。実施例７１Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン −３−カルボン酸エチル
実施例７１Ａから得られた化合物（１．００ｍｍｏｌ、最大理論収量）を、実
施例１Ｃからのトランス，トランスカルボン酸エチル（２９５ｍｇ、５０％トル
エン溶液として０．８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ
、４．００ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の溶液に加えた。得られ
た溶液にヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ、１０モル％）を加え、室温で窒素雰囲気
下に反応混合物を１８時間攪拌した。追加のヨウ化ナトリウム（２４ｍｇ、２０
モル％）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、反応混合物を４５〜５０℃で
１８時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液
を１：９酢酸エチル−ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を
行って、標題化合物２３７ｍｇ（４６％）を黄色油状物として得た。実施例７１Ｃ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジン −３−カルボン酸
実施例７１Ｂから得られた化合物（２３１ｍｇ、０．４５３２ｍｍｏｌ）をエ
タノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（３８ｍｇ、０．９０
６５ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．５ｍＬ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に１８
時間攪拌し、追加の水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４５３２ｍｍｏｌ）の水溶
液（水０．５ｍＬ）を加え、攪拌を２４時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮
してエタノールを除去し、水系残留物を水（４５ｍＬ）で希釈し、エーテル（５
０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で中和して濁らせ、次に１０％クエン酸水
溶液を加えてｐＨを約５に調節した。この溶液を１０％エタノール／クロロホル
ムで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル−ヘキサンを
展開液とするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物８６ｍｇ
（３９％）をオフホワイト粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ０．７３〜０．９７（ｍ、６Ｈ）、
１．０３〜１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．３６〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４６
（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．３８〜３．６４（ｍ、３
Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ
、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ
）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ35ＮＯ6
計算値：Ｃ、６９．８３；Ｈ、７．３２；Ｎ、２．９１
実測値：Ｃ、６９．５７；Ｈ、７．４１；Ｎ、２．７３実施例７２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例７１Ａに記載の手順を用い、２−プロピルペンタン酸に代えてペンタン
酸を用いることで、標題化合物を油状物として得た。これをそれ以上精製せずに
、次の段階で用いた。実施例７２Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１
，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン 酸エチル
１−クロロ−３−プロピル−２−ヘキサノンに代えて実施例７２Ａから得られ
た化合物を用い、最初のヨウ化ナトリウム添加を省略し、室温で１８時間攪拌し
、溶離液を３：１７酢酸エチル−ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって精製する以外、実施例７１Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物３
０５ｍｇ（６５％）を黄色油状物として得た。実施例７２Ｃ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（バレリルメチル）−ピロリジン−３−カルボン 酸
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（４−ヘプチルカルボニルメチル）−ピロリジ
ン−３−カルボン酸エチルに代えて実施例７２Ｂから得られた化合物を用い、水
酸化リチウム（８１．５ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）の水溶液（水３．
５ｍＬ）を１回だけ加えてから１８時間攪拌した以外、実施例７１Ｃに記載の手
順を用いて、標題化合物１３０ｍｇ（４６％）をオフホワイト粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２６
（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．
９８（ｍ、３Ｈ）、３．３１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、
３．７７，３．７９（ｄ，ｓ、４Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、
１Ｈ）、６．８１〜６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（
ｄ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ29ＮＯ6
計算値：Ｃ、６８．３２；Ｈ、６．６５；Ｎ、３．１９
実測値：Ｃ、６７．９５；Ｈ、６．６４；Ｎ、３．０５実施例７３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メ チルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例７３Ａ トランス，トランスおよびシス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（３，４−ジメトキシベ ンジル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジプロピルブロモアセトアミドに代えて３，４−ジメトキシベンジルブロモア
セトアミドを用い、実施例１Ｄの最初の段落の手順を用いて、所望の生成物混合
物を、収率８１％で白色泡状物として得た。実施例７３Ｂ トランス，トランスおよびシス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキ シベンジル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボ ン酸エチルエステル
実施例７３Ａから得られた生成物（２２０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を脱水
ＴＨＦ２ｍＬに溶かし、アルゴン雰囲気下に、水素化ナトリウム（６０重量％鉱
油分散品２３ｍｇ、１６．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）
懸濁液を攪
拌・冷却したもの（０℃）に滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ヨウ
化メチル（２８μＬ、６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０
℃で４５分間攪拌した。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ）で反応が完結していないことが示さ
れた。追加のヨウ化メチル（２８μＬ、６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および脱
水１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン
（５０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した
。反応物を０．５Ｍクエン酸水溶液２５ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ ２５ｍＬで
２回抽出した。合わせた有機抽出液を水３０ｍＬおよびブライン３０ｍＬの順で
洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗材料２７０ｍｇ
を得た。溶離液をＥｔ2Ｏとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
によって、標題化合物を分離できない混合物として収率４３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ２．７９（ｓ）および２．８１（
ｓ）（これらはＮ−ＣＨ3の信号）
ＭＳｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７３Ｃ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メ チルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた化合物（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ
１ｍＬに溶かした溶液を冷却して０℃とし、それに水酸化リチウム・１水和物
（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（Ｈ2Ｏ ０．５ｍＬ）を加えた。得
られた溶液を、窒素下で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＨ2
Ｏ １５ｍＬとＥｔ2Ｏ １５ｍＬとの間で分配した。水相をＥｔ2Ｏ ５ｍＬ
で抽出し、水相を１０％タエン酸水溶液で酸性とした。酸性水相をＮａＣｌで飽
和させ、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、脱
水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物４０ｍｇ（４２％
）を白色泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００Ｍｚ、２つの回転異性体）δ２．８５（ｓ、
３Ｈ）、２．９４〜３．２５（ｂｒｍ、３Ｈ）、３．３５〜３．７０（ｂｒｍ）
および３．６４（ｓ、合計４Ｈ）、
３．７０〜３．９７（ｂｒｍ）、３．７４（ｓ）、３．７６（ｓ）、３．７８（
ｓ）、３．７９（ｓ）、３．８１（ｓ）および４．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
、合計８Ｈ）、４．４３（ＡＢ、１Ｈ）、５．９１（ｓ）および５．９３（ｓ、
合計２Ｈ）、６．５０〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６７〜７．０２（ｂｒｍ、
６Ｈ）、７．２９（ｂｒｄ）および７．３５（ｂｒｄ、合計２Ｈ）
ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ35Ｎ2Ｏ8（Ｍ＋Ｈ）+
計算値：５６３．２３９３
実測値：５６３．２３８５実施例７４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた化合物に代えて実施例７３Ａから得られた化合物を
用いて、実施例７３Ｃの手順を行って、標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．８５（ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｂ
ｒｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５４
〜３．６５（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、
３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２
Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．９５（ｍ、７Ｈ）、
７．３３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）
ＨＲＭＳ：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ8（Ｍ＋Ｈ）+
計算値：５４９．２２３７
実測値：５４９．２２２４実施例７５ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ カルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例７５Ａ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル） ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
フンらの方法（Fung et al.，J.Med.Chem.，35(10):1722-34(1992)）を利用し
た。実施例６Ａから得られた化合物（１０３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をニト
ロメタン０．７ｍＬおよびＨ2Ｏ ０．７ｍＬに溶かし、炭酸アンモニウム（３
４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモペンタン酸（２Ｓ）−ベンジル（
７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間還流させた。反応物
を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１５ｍＬとＣＨ2Ｃｌ2 ２５ｍＬとの間で分配した。
水相をＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相をブライン１５ｍＬ
で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物（１
６９ｍｇ）を得た。その粗生成物を、３：１ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンを溶離液とす
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０６ｍｇ（６
８％）をロウ状固体として得た。1Ｈ ＮＭＲは、２つのジアステレ
オマー生成物の存在を示していた。実施例７５Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカ ルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例７５Ａから得られた化合物（１０１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および
１０％パラジウム炭素３０ｍｇを、Ｈ２１気圧下にＥｔＯＡｃ中で４時間攪拌し
た。反応混合物をセライト層で濾過し、ＭｅＯＨ １５ｍＬを用いて触媒を洗浄
した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、粗酸８１．４ｍｇ（９６％）
を白色固体として得た。
上記の粗酸をＨＯＢｔ水和物（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジプロピルア
ミン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３７ｍｇ、
０．３７ｍｍｏｌ）と脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。得られた溶液を冷却
しで−１５℃とし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃で攪
拌し、ゆっくり昇温させて室温として終
夜反応させた。溶媒を減圧蒸留によって除去し、残留物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬと
１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬとの間で分配した。有機相をブライン１０ｍＬ
で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１
：２ Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。展開液を１：２ Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンとする分取ＴＬ
Ｃによって重なっている分画をさらに精製することで、相対的に極性の低い生成
物３２ｍｇ（３４％）と相対的に極性の高い生成物４４ｍｇ（４６％）を得た。実施例７５Ｃ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ カルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物に代えて実施例７５Ｂからの相対的に極性の
低い異性体を用いて、実施例７３Ｃの方法に従うことで、標題化合物を収率９４
％で得た。
［α］D＝−５２°（ｃ＝０．２３５、ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．５．５（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）および０．８７〜０．９４（
ｍ、合計６Ｈ）、１．０３〜１．２５（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．６８（
ｂｒｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．０７（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．９４（
ｂｒｍ、２Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．４０（
ｍ、ＣＤ2ＨＯＤの信号と重なっている）、３．４０〜３．６０（ｂｒｍ、２Ｈ
）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２
（ｄｄ、Ｊ＝３，５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７
９（ｄｄ、Ｊ＝１．５，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．９８（ｂｒｍ、３Ｈ）
、７．２９〜７．３９（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７６ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ カルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物に代えて実施例７５Ｂからの相対的に極性の
高い異性体を用いて、実施例７３Ｃの方法に
従うことで、標題化合物を収率８８％で得た。
［α］D＝＋５８°（ｃ＝０．３７、ＣＨ3ＯＨ）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．５７（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、０．８８〜０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．０８〜１．３５（ｂｒｍ、２Ｈ
）、１．３５〜１．６８（ｂｒｍ、４Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｂｒｍ、１Ｈ
）、２．７５〜２．８６（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｂｒｍ、２Ｈ
）、３．５１〜３．６５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０３〜
４．１６（ｂｒｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７１〜６．８３（ｍ、
２Ｈ）、６．８６〜６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２
Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７７ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ カルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例７７Ａ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカ ルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル ２−ヒドロキシペンタンアミド（１０６ｍｇ
、０．５２８ｍｍｏｌ、標準的方法によって製造）をアルゴン雰囲気下にＴＨＦ
２ｍＬに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を冷却して−２０℃とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸
（９５μＬ、１５９ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をその冷溶液に１分間かけて加
え、反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、室温でさらに１時間攪拌した。得ら
れたスラリーを再冷却して０℃とし、実施例６Ａから得られた化合物（１９５ｍ
ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０１μＬ、７
５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０
℃で３時間攪拌し、室温でさらに２日間攪拌した。ＴＬＣ（Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン
１：２）は、原料が残っていることを示していたので、混合物を４時間加熱
還流した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬと１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１５
ｍＬとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ１５ｍＬで抽出し、合わせた有機相を
ブライン２０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して
、黄色様油状物を得た。溶離液を１：２Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンとするシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、相対的に極性の低い生成
物１９．９ｍｇ（７％）および相対的に極性の高い生成物２０．１ｍｇ（７％）
を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトラムおよびＭＳは実施例７６Ｂの場合と同じであ
った。実施例７７Ｂ （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ カルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物に代えて実施例７７Ａからの相対的に極性の
低い異性体を用いて、実施例７３Ｃの方法に従うことで、標題化合物を収率１０
０％で得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトラム（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）およびＭＳ
は実施
例７５Ｃの場合と同じであった。実施例７８ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）−１−（（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ カルボニル）−１−ブチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた生成物に代えて実施例７７Ａからの相対的に極性の
高い異性体を用いて、実施例７３Ｃの方法に従うことで、標題化合物を収率８８
％で得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトラム（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）およびＭＳは
実施例７６の場合と同じであった。実施例７９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）− ３−（５−テトラゾリル）ピロリジン
カルボニルジイミダゾール（５１０ｍｇ、３．１４８ｍｍｏｌ）を、実施例４
３から得られた化合物１．０２０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ
）溶液に加え、混合物を５
０℃で４０分間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、２５％アンモニアのメタ
ノール溶液を加えた。３０分後、生成していた固体を濾取し、エタノールと最後
にエーテルで洗浄して、３−カルボキシアミド化合物８５０ｍｇ（８３％）を得
た。融点：１９４〜１９６℃。
オキシ塩化リン（１．０６ｇ）を、このアミドのピリジン（７ｍＬ）溶液に加
え、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチレンを加え、溶液を重炭酸カリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、２：１ヘキサ
ン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製
して、３−カルボニトリル化合物７９０ｍｇ（９６％）を得た。
このニトリルのトルエン（５ｍＬ）溶液に、塩化トリメチルスズ３８５ｍｇお
よびアジ化ナトリウム１２６ｍｇを加えた。混合物を１２５℃（浴温）で２０時
間加熱した。冷却後、メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に濃縮した。
得られた残留物に、リン酸０．２ｇを含むメタノール６ｍＬおよび水６ｍＬを加
えた。室温で１時間攪拌後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わ
せた有機抽出液を脱水し、濃縮し、
得られた残留物をエーテルから結晶化して、固体を得た。固体を水酸化ナトリウ
ム溶液に溶かし、不溶物を濾去し、酢酸によって酸性として、標題化合物５３２
ｍｇ（６２％）を得た。
融点：１６５〜１６７℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、３
．０〜３．６（ｍ、８Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ、１Ｈ
）、３．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、
５．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５〜６．７
３（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、２Ｈ）実施例８０ トランス，トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１および４３に記載の手順を用いて、（４−フルオロベンゾイル）酢酸
メチルと５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソールから、標題化
合物を非晶質固体として製
造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０〜１．５５（ｍ、８Ｈ）、２．
８１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１５
〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．６
５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ，４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．３２〜７．４５（
ｍ、２Ｈ）実施例８１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノメチルカルボ ニル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジブチルグリシン（１５０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）（Bowman R.E
.，J.Chem.Soc.，1346(1950)の方法によって製造）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液
を、カルボニルジイミダゾール１３８ｍｇ（０．８５２ｍｍｏｌ）で処理し、５
０℃で３
０分間加熱した。冷却して室温とした後、６Ａから得られた化合物トランス，ト
ランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル２５０ｍｇ（０．６７８ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を４５℃で３０分間加熱した。生成物を、１：１ヘキサン−
酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、中間
体エチルエステル３０６ｍｇを得た。
そのエステルを水酸化ナトリウムの水−エタノール溶液で加水分解して、標題
化合物２６５ｍｇを白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（回転異性体の混合物）−０．７
５および０．８５（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５〜１．５（ｍ、８Ｈ）
、２．６５〜３．２０（ｍ、６Ｈ）３．４３〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．７２
（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ，６Ｈｚ）および５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，８Ｈｚ）（２Ｈ）、５
．９０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３〜６．７８（ｍ、３Ｈ）
、６．８６および７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、２Ｈ）実施例８２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミ ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
融点：１６０〜１６２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．６９
，０．８０，０．８４，０．８７（４つの３重線、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．０
０〜１．５２（ｍ、６Ｈ）、２．６３および２．６６（２つの２重線、Ｊ＝１３
Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２３〜３．６１（ｍ、５
Ｈ）、３．７１および３．７５（２つの２重線、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７
８（ｓ、３Ｈ）、５．９２〜５．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８３〜６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例８３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカル ボニル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６Ａから得られた化合物（２５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ジアリ
ルアクリルアミド（Polysciences，Inc.）２０５ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）およ
び酢酸１０ｍｇを、メトキシエタノール０．７５ｍＬ中、８５℃で１時間加熱し
た。トルエンを加え、溶液を重炭酸塩溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。溶離液
を３：１ヘキサン−酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て、ジアリル化合物２８３ｍｇ（８０％）を得た。
そのジアリル化合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２
７ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下に水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して
、ジプロピルアミドエチルエステルを収率１００％で得た。
エステルを実施例１Ｄの方法によって加水分解して、収率８３％で標題化合物
を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２および０．８３（２つの
３重線、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９〜１．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３５〜２
．６０（ｍ、３Ｈ）、２．８０〜３．０７（ｍ、５Ｈ）、３．１４〜３．２１（
ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６１（ｍ、１Ｈ
）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．９４（
ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９〜６．８５（ｍ、３
Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例８４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル） ピロリジン−３−カルボン酸
原料としてジブチルカルバモイルクロライド（Hoshino et al.，Syn.Comm.，1
7:1887-1892(1987)の方法によって製造）を用い、実施例８に記載の手順によっ
て、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ
）、１．１４〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．３５〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、２．
８１〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、
３．１１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．
５９〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ
、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７
３〜６．８６（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）実施例８５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４３から得られた化合物（６１０ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（純度９８．３％品４８．２ｍｇ、１．
１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を加えた。溶液を濃縮・乾固し、得
られた粉末をヘプタンとともに攪拌した。ヘプタンを減圧下に除去して粉末を得
て、それを真空乾燥機中６０℃で２時間乾燥して、標題化合物６２７．５ｍｇを
得た。実施例８６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ）エチ ル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ａから得られたブロモエチル化合物（１５０ｍｇ）、ジブチルアミ
ン（１５０ｍｇ）およびヨウ化サトリウム（１８ｍｇ）のエタノール（０．７５
ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱した。冷却後トルエンを加え、溶液を重炭酸カ
リウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。追加のトルエンを加え、
溶液を再度濃縮して、過剰のジブチルアミンを除去した。残留物を温ヘプタンに
溶かし、濾過して少量の不溶物を除去した。ヘプタンを減圧下に除去して、中間
体エチルエステル１４３ｍｇ（８７％）を得た。
エステルを実施例１Ｄの方法によって加水分解して、標題化合物を白色粉末と
して得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ
）、１．１６〜１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４４〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、２．
４８〜２．５７．（ｍ、１
Ｈ）、２．８０〜３．０８（ｍ、８Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３
．３１〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（
ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、６
．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ
）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）実施例８７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−｛２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−カルボン酸
ジブチルカルバモイルクロライド（１３５ｍｇ）を、実施例６１Ｂから得られ
た化合物（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン１５０ｍｇの塩化メチレン（１
ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間攪拌後、トルエンを加え、溶液を重炭酸カリ
ウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、３８％ＥｔＯＡ
Ｃ−６２％ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって
精製して、エチルエステル中間体１
９４ｍｇを得た。
エステルを実施例１Ｄの方法によって加水分解して、標題化合物１４１ｍｇを
得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ
）、１．２１〜１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、２．
６２（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｍ
、８Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７８（ｍ、２Ｈ）
、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ
、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）実施例８８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル） メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキシアミド
実施例４３から得られた化合物１５０ｍｇ（０．２９４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール
（７５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で２時間攪拌した。冷
却後、メタンスルホンアミド５０ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ ６
８ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を
４５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に溶かした。酢酸
数滴を加え、溶液を凍結乾燥して、標題化合物１２１ｍｇ（７０％）を得た。
融点：１７０〜１７３℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５〜１．５１（ｍ、８Ｈ）、２
．７５〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１７（
ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ、１Ｈ
）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（
ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８４（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ
）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）実施例８９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル） メチル）ピロリジン−３−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）カルボキシアミド
メタンスルホンアミドに代えてベンゼンスルホンアミドを用いて実施例８８の
方法により、実施例４３から得られた化合物を標題化合物に変換した。
融点：アセトニトリルから再結晶したサンプルについて１６９〜１７１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、２
．６５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．８０〜
３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５，（ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７０
（ｓ、２Ｈ）、６．８１〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
、２Ｈ）、７．５，５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
１Ｈ）、８．
９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）実施例９０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノスルホニルメ チル］−ピロリジン−３−カルボン酸
クロロメチルスルフェニルクロライド（Brintzinger et al.，Chem.Ber.85:45
5-457(1952)の方法によって製造）を、ビルスマイヤーの方法（E.Vilsmaier，Li
ebigs Ann.Cheln.，1055-1063(1980)）によってジブチルアミンと反応させて、
Ｎ，Ｎ−ジブチルクロロメチルスルフェニルクロライドを得た。別法として、上
記の報告に記載のビルスマイヤーの方法によって、ジメチル（メチルチオ）スル
ホニウムテトラフルオロボレートをジブチルアミンと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジブ
チルメチルスルフェニルクロライドを得て、それをＮ−クロロコハク酸イミドで
塩素化することで、クロロメチルスルフェニルクロライドを得た。
Ｎ，Ｎ−ジブチルクロロメチルスルフェニルクロライドを、実施例６Ａから得
られた化合物と反応させて、トランス，トラ
ンス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノスルフェニルメチル］−ピロ
リジン−３−カルボン酸エチルを得た。これを四酸化オスミウムおよびＮ−メチ
ルモルホリンＮ−オキサイドで酸化して（S.Kaldor and M.Hammond，Tet.Lett．
32:5043-5045(1991)の方法）、エチルエステルの加水分解後に標題化合物を得た
。実施例９１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１− （ＲＳ）−エチル］ピロリジン−３−カルボン酸 実施例９１Ａ （±）−ジブチル ２−ブロモプロパンアミド
２−ブロモプロパン酸（５１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および４−メチルモ
ルホリン（０．７４ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ１2１０ｍＬに溶かし、
溶液をＮ2雰囲気下に冷却して０℃とし、クロロギ酸イソブチル（０．４５ｍＬ
、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分後、ジブチルアミン（０．
５７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、室温でさ
らに１６時間攪拌した。混合物を１．０Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液２５ｍＬで分配し
、有機相を１Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液２５ｍＬおよびブライン２５ｍＬで洗浄し
、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗ブロモアミド６９８ｍ
ｇ（２．６４ｍｍｏｌ、７９％）を無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）およ
び０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．２６〜１．６０（ｍ、７Ｈ
）、１．６０〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、３
．０４〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（
ｑ、Ｊ＝７Ｈ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ２６４および２６６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９１Ｂ トランス，トランスおよびシス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ ノ）カルボニル−１−（ＲＳ）−エチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエ ステル
実施例１Ｃから得られたトランス，トランスおよびシス，トランス混合物（２
３２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）と実施例９１Ａから得られた化合物（１８３ｍ
ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をＮ2雰囲気下に
６０〜８０℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ
３０ｍＬと１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１０ｍＬとの間で分配した。有機相を水２０
ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮して、粗アミノアミドを褐色油状物として得た（３３９ｍｇ、粗収率９８％
）。溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーによって生成物を得て、標題化合物２２４ｍｇ（７０％）を４つ
のジアステレオマーの混合物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６６〜１．５５（いくつかの
ｍ、１９Ｈ）、２．６３〜３．００（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．３９（ｍ、２
Ｈ）、３．４０〜３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７８〜３．８０（４ｓ、３Ｈ）、
３．８４〜４．２５（ｍ、２．６Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ、０．２Ｈ）および４．５８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、０．２Ｈ）、５．９０
〜５．９７（ｍ、２Ｈ）、６．６８〜６．９６（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．４
３（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５５３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９１Ｃ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル−１− （ＲＳ）−エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７３Ｂから得られた化合物に代えて実施例９１Ｂから得られた化合物を
用いて、実施例７３Ｃの手順を行って、標題化合物を収率６１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．７０〜１．０５（いくつかの
ｍ、８Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７〜１．５５（ｍ、６
Ｈ）、２．７９＝３．０３（ｍ、３．５Ｈ）、３．２０〜３．６５（ｂｒｍ、４
．６Ｈ＋ＣＤ2ＨＯＤ）、３．７０〜３．７８（ｍ、０．４Ｈ）、３．７９（ｓ
、３Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．２５（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．９２（ｓ）および５．９４（ｓ、２Ｈ合計６Ｈ）
、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）および６．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、合計１Ｈ
）、６．７８〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ、３Ｈ）、７．
３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６７．５２；Ｈ、７．７４；Ｎ．５．２５
実測値：Ｃ、６７．６３；Ｈ、７．６５；Ｎ、５．２１実施例９２ トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３ −カルボン酸 実施例９２Ａ ２−（４−ヘキセノイル）−４−ニトロ−３−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）酪酸メチル
３−オキソ−６−オクテン酸メチル（５０２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のイソ
プロパノール（１０ｍＬ）溶液を、５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾ
ジオキソール（７１２ｍｇ、
３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、次にＤＢＵ（２２μＬ、
０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色様溶液を室温で２０分間攪拌した。
ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン１：３）は、ケトエステルが完全に消費されてい
ることを示していた。溶液を減圧下に濃縮し、溶離液を１８％酢酸エチル／ヘキ
サンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物８７９ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ、８２％）をジアステレオマーの１：１
混合物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．５５〜１．６６（ｍ、３Ｈ）
、２．０２〜２．１７（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３７（ｍ、１．５Ｈ）
、２．４９〜２．７６（ｍ、１．５Ｈ）、３．５７（ｓ、１．５Ｈ）、３．７４
：（ｓ、１．５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ、０．５Ｈ）および４．０５
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜
４．８２（ｍ、２Ｈ）、５．０６．〜５．５２（ｍ、２Ｈ）、５．９５（２ｓ、
２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、７
．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＴ／ＮＨ3）ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋ＮＨ4）+
元素分析：Ｃ18Ｈ21ＮＯ7
計算値：Ｃ、５９．５０；Ｈ、５．８２：Ｎ、３．８５
実測値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．７１；Ｎ、３．７２実施例９２Ｂ トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
実施例１Ａから得られた化合物に代えて実施例９２Ａから得られた化合物を用
い、さらに実施例１Ｂから得られた化合物に代えてその得られた化合物を用いて
、実施例１Ｂおよび実施例１Ｃの手順を行って、粗生成物の状態での標題化合物
を黄色油状物として得た。その粗化合物を次の条件下にエピマー化した。粗化合
物（６６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液をナトリウム
メトキシド（メタノール１ｍＬに金属ナトリウム（１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ
）を加えることで得たもの）溶液で処理した。得られた溶液を１８時間加熱還流
した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を水１０ｍＬで希釈した飽和ＮａＨＣＯ3
２５ｍＬとＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬとの間で分配した。水相を抽出し（ＣＨ2Ｃｌ2
３０ｍＬで２回）、合わせ
た有機相をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を減
圧下に濃縮して、粗生成物を得た。溶離液を３．５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2と
するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、標
題化合物３３６ｍｇ（５７％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｂｒｔ、３Ｈ）、１．
２５〜１．７０（ｂｒｍ、８Ｈ）、１．８３〜２．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．
５８（ｄｄ、Ｊ＝８，９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝８，１４Ｈｚ、１
Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、
３．６６（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ、３Ｈ
）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ18Ｈ25ＮＯ4
計算値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、７．８９；Ｎ、４．３９
実測値：Ｃ、６７．３９；Ｈ、７．８４；Ｎ、４．３７実施例９２Ｃ トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１Ｂから得られた化合物に代えて実施例９２Ａから得られた化合物を用
いて、実施例１Ｂ〜１Ｄの手順を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｂｒｔ）および０．８
９（ｂｒｔ、合計６Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１〜
１．４２（ｂｒｍ、１０）、１．４３〜１．７８（ｂｒｍ、６Ｈ）、２．７６（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２〜３．３０（ｂｒｍ、６Ｈ）、３．４０〜３
．６０（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ＡＢ、
２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．５，７
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６７．０５；Ｈ、８．９６；Ｎ．５．７９
実測値：Ｃ、６７．３０；Ｈ、８．７７；Ｎ、５．６８実施例９３ トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチル ］ピロリジン−３−カルボン酸 実施例９３Ａ トランス，トランス−２−（
ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
実施例１Ｃから得られた化合物に代えて実施例９２Ｂから得られた化合物を用
いて、実施例６１Ａの手順を行って、標題化合物を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、１．２４〜１．４０（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｂｒｍ、
２Ｈ）、２．６１〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、
３．１０〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６８
（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．６９〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．
９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４２６、４２８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９３Ｂ トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチ ル］ピロリジン−３−カルボン酸メチル
実施例９３Ａから得られた化合物（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ、１６μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）
溶液をプロピルアミン（６０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０
℃まで昇温し、４時間経過させた。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル３５ｍＬで希釈し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液１５ｍＬで２回抽出した。有機相
をブライン１５ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して
、粗２級アミンを黄色油状物として得た（９４．２ｍｇ）。その粗アミンをＣＨ2
Ｃｌ2１ｍＬに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７３ｍ
ｍｏｌ）を加え、次にプロピルスルホニルクロライド（２９μＬ、０．２６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えて
（ｐＨ４
まで）反応停止し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽
出液をブライン２ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー
による精製で、標題化合物６５．０ｍｇ（５３％）をロウ状固体として得た。
Ｒf＝０．１７（２０％ＥｔｏＡＣ−ヘキサン）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９３Ｃ トランス，トランス−２−（ペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）エチ ル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｂから得られた化合物に代えて実施例９３Ｂから得られた化合物を
用いて実施例７１Ｃの手順を行って、標題化合物を白色泡状物として得た（４７
ｍｇ、８０％）。
Ｒf＝０．１４（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｂｒｔ）および０．９
２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．２２
〜１．５２（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．６３（６重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７
５〜２．１０（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．８９〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（
ｂｒｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３
．８０（ｂｒｍ、７Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．５，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１
．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９４ トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３ −カルボン酸 実施例９４Ａ ２−（４−ブタノイル）−４−ニトロ−３−（１．３−ベンゾジオキソール−５ −イル）酪酸エチル
３−オキソ−６−オクテン酸メチルに代えてブチリル酢酸エチルを用いて、実
施例９２Ａの手順を行って、トランス異性体とシス異性体の混合物として標題化
合物を得た（４７ｍｇ、８０％）。
Ｒf＝０．２８（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
および０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）および１．２８．（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計３Ｈ）、１．４５（６重線、Ｊ＝７
Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．６３（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、約１．５Ｈ）、２．１７（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）および２．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計０．５Ｈ）、２．４０
〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６ｏ（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）および２．６７（ｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ、合計０．５Ｈ）、３．９３〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１
０〜４．２０（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７
〜４．８５９ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６２〜６．７５（ｍ、３
Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋ＮＨ4）+
元素分析：Ｃ17Ｈ21ＮＯ7
計算値：Ｃ、５８．１１；Ｈ、６．０２；Ｎ、３．９９
実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．９８；Ｎ、３．８１実施例９４Ｂ トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９２Ａから得られた化合物に代えて実施例９４Ａから得られた化合物を
用いて実施例９２Ｂの手順を行って、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９４Ｃ トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチルピロリジン −３−カルボン酸
実施例９２Ｂから得られた化合物に代えて実施例９４Ｂから得られた化合物を
用いて実施例９２Ｃの手順を行って、標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）および０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ、合計９
Ｈ）、１．２２〜１．８０（ｂｒｍ、１２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、１Ｈ）、３．
４０〜３．５５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７８
（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
９０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、８．６３；Ｎ、６．１５
実測値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、８．６８；Ｎ、５．９４実施例９５ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例９５Ａ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノカ ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｃから得られた６４％トランス，トランス−ピロリジンおよびシス，
トランス−ピロリジンの混合物（３．０１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン５０ｍＬに溶かした。それにジ−ｔｅｒ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．９
６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に滴
下し、得られた溶液を３０分間攪拌したところ、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）では、原料が全て消費されたことが示された。反応混合物を濃縮し、高
真空下に乾燥して、エチルエステル３．９４ｇを黄褐色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９９，１．０７（ｂｒｔ，ｂ
ｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１〜１．６２（いくつかのｂｒｍ、９Ｈ）、
３．０５（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、
３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４〜４．２８（ｂｒｍ、１
Ｈ）、４．８９〜５．２４（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ
）、６．６９〜６．９０（ｍ、５Ｈ）、７．０６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣ１／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋Ｈ）+
上記のエチルエステルをエタノール（１７０ｍＬ）に溶かし
た溶液に、水酸化リチウム（１．０６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（水６
０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１８時間高攪拌した。反応混合
物を濃縮してエタノールを除去し、水２５０ｍＬを加え、エーテル２５０ｍＬで
３回抽出した。有機相を１Ｎ塩酸によってわずかに濁る程度に酸性とし(ｐＨ約
７)、次に１０％タエン酸でｐＨ４とし、５％エタノール／塩化メチレンで抽出
した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、
濃縮し、高真空で乾燥して、標題化合物を白色泡状物として得た（２．１９ｇ、
６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１６（ｖｂｒｓ、９Ｈ）、３
．１１（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３
Ｈ）、４．２４（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、
２Ｈ）、６．７１〜６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、
７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４２（Ｍ
＋Ｈ）+ 実施例９５Ｂ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９５Ａから得られた化合物（２．１５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および（
＋）−シンコナイン（１．４３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍ
Ｌに加えた。この懸濁液を必要に応じて加温しながらゆっくり渦回転させて、固
体を全て溶解させた。次に、溶液を濃縮し、高真空で乾燥して、白色泡状物を得
た。これをクロロホルム（６４ｍＬ）とヘキサン（３６０ｍＬ）の還流混合液か
ら結晶化させた。得られた結晶を濾過によって単離し、同一条件下でさらに７回
再結晶した。その都度、得られた結晶と濾液を1Ｈ ＮＭＲおよびキラルＨＰＬ
Ｃによってモニタリングした。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（−）−エナンチオマー
の量は、最初に結晶中で低下し、次に濾液中で低下して、所定のエンドポイント
が得られて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（−）−エナンチオマーは濾液中で検出で
きなくなった。そうして得られた純粋な（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−
エナンチオマーを１０％クエン酸１００ｍＬとエーテル１００ｍＬとの間で分配
した。水層をエーテル１００ｍＬでさらに２回抽出した。合わせたエーテル層を
ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥し
て、白色粉末（５５０ｍｇ、理論上の５０％最大値の５５％、＞９９．５ｅｅ）
を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．０５〜１．５０（ｂｒｍ、９
Ｈ）、３．１２（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８１
（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．９５（
ｓ、２Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ）Ｊ＝９Ｈｚ、２
Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９５Ｃ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例９５Ｂから得られた化合物（２５１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、飽
和無水ＨＣｌ（ガス）の脱水エタノール溶液
２０ｍＬに溶かした。得られた溶液を５０℃で加熱して、１８時間攪拌したとこ
ろ、沈殿固体は全て溶解した。反応混合物を濃縮して固体を得て、それを０．８
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)と塩化メチレン（５０ｍＬ）との間で分配し
た。水層をさらに塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層
を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥して、標題化合物を
ほぼ無色の油状物として得た（１５８ｍｇ、６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、２．１８（ｖｂｒｓ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１
９，３．２２（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、
３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）
、６．８１〜６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９５Ｄ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９５Ｃから得られた化合物（１３１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）に、ジ
イソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１８５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、ア
セトニトリル（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジ−（ｎ−ブチル）ブロモアセトアミド（１
３３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した
。反応混合物を濃縮して固体を得て、高真空下に乾燥し、溶離液を１：３酢酸エ
チル−ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、純
粋なエステルを無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、
１．００〜１．５２（ｍ、８Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．
８９〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．２３〜３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．７
１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３９（Ｍ＋Ｈ）+
上記のエチルエステルをエタノール（７ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチ
ウム（４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．５ｍＬ）を加えた。混合
物を室温で１時間攪拌し、２．５時間かけてゆっくり昇温させて４０℃としたと
ころ、原料は全て消費されていた。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、
水６０ｍＬで希釈し、エーテルで抽出した（４０ｍＬで３回）。水溶液を濁るま
で１Ｎ塩酸で処理し、次に１０％クエン酸水溶液によってｐＨを約４〜５に調節
した。この混合物を１：１９エタノール−塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで
３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、高真空下に
乾燥して、標題化合物を白色泡状物として得た（１５０ｍｇ、８３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ
）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜３．７７（ｓｖ
ｒｂｒｍ、１２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７５
（ｄ）Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５
（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｖｂｒｓ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋Ｈ）+
［α］22＝＋７４．４２°
元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６７．０３；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．３９
実測値：Ｃ、６７．０３；Ｈ、７．５９；Ｎ、５．３３実施例９５Ｅ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例９５Ａの生成物（２．８５８ｇ）をＥｔＯＡｃ１０ｍＬに懸濁させた。
Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミン０．７８３３ｇの酢酸エチル（３ｍＬ）溶
液を加えた。渦攪拌するこ
とで、固体を全て溶解させた。酢酸エチルを減圧下に除去した。エーテル（１３
ｍＬ）を残留物に加えた。残留物が全て溶解したら、種の結晶５ｍｇを加え、そ
の結晶を氷冷しながら金属スパーテルで粉砕した。生成物が非常にゆっくり結晶
化した。１時間後、固体を濾取し、エーテルで洗浄して、１．４２１３ｇを得た
。融点：１６３〜１６７℃。濾液を濃縮し、冷却し、スパーテルで擦ることで、
第２の生成物塊０．１３１３ｇを得た。融点：１６４〜１６８℃。濾液を再度濃
縮し、冷蔵庫に入れて終夜放置したところ、１．６９０６ｇが得られた；融点：
１０２〜１１０℃(これのＨＰＬＣは、所望のエナンチオマー２０％および望ま
しくないエナンチオマー８０％であることを示していた)。
最初の２つのバッチの結晶化物を合わせ、塩化メチレン２０ｍＬに懸濁させ（
注：望ましくない異性体の方が塩化メチレンへの溶解度が高い）、２分間攪拌し
た。混合物を濃縮したが、乾固はさせず、エーテル（１０ｍＬ）を加えた。数分
間攪拌後、結晶を濾取した。収量：１．４０１ｇ。融点：１６４−１７２℃。
実施例９５Ｂに記載の方法に従って、得られた結晶生成物を１０％クエン酸お
よびエーテルで処理して、標題化合物を得た。実施例９６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチリルアミノ）エ チル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてブチリルクロライドを用いる以外、実施例
６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。生成物について、溶離液を１０
％から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（Vyd
ac μC18）精製を行った。所望の分画を凍結乾燥して、生成物を白色固体として
得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．９０
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（７重線、２Ｈ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９４（ｂｒｍ、２Ｈ）
、３．１０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒｍ、４Ｈ）、３．７６（ｂｒｍ、
２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２
Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6・１．０ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５８．８２；Ｈ、６．４２；Ｎ、４．５７
実測値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、６．３０；Ｎ、４．４２実施例９７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルアミノカル ボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてエチルイソシアネートを用いる以外、実施
例６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジ
エチルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体をＣＨ3
ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．８０
（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）および１．０５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）および１．２０（ｍ）お
よび１．４２（ｍ）（４つのピークの合計８Ｈ）、２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、
２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、３．２５（
ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１，８Ｈｚ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、
３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．
９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）
、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９８（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6・０．７５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６３．４５；Ｈ、７．２０；Ｎ、８．２２
実測値：Ｃ、６３．３８；Ｈ、７．２９；Ｎ、８．４４実施例９８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルアミノ）エチ ル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてブチルアミンを用い、実施例６１Ｃで
のイソブチリルクロライドに代えてブチリルクロライドを用いる以外、実施例６
１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジエチ
ルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体をＣＨ3ＣＮ
および水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．９０
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、２．
２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９４（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒｍ
、２Ｈ）、３．５（ｂｒｍ、４Ｈ）、３．８０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ
、３Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＲＭＳ：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6
計算値：５１１．２８０８
実測値：５１１．２８０９実施例９９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−エトキシカルボニル アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸エチルを用いる以外、実施例６
１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジエチ
ルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体をＣＨ3ＣＮ
および水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、２．
０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒｑ、２Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、３．０８（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．４４（
ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１，８Ｈｚ）、
３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｂｒｄ
、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８
１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１，８Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．
００（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．９５；Ｎ．５．５２
実測値：Ｃ、６４．０３；Ｈ、６．７１：Ｎ．５．３０実施例１００ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルブチリル ）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂから得られた化合物(１９０ｍｇ)をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした
溶液に、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン
（５０μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。２−エチル酪酸を加え、溶液を
室温で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１
Ｎ Ｈ3ＰＯ4およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒留去して油状
物を得て、それを１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られたエチルエステルを実施
例６１Ｃに記載の手順によってケン化した。粗生成物をＣＨ3ＣＮおよび水に溶
かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．６６
，０．７４，０．８０，０．８８（いずれも３重線、合計６Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ
）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２
．８６，２．９４（ｓ、合計３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１
Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
５．９４，５．９６（ｓ、合計２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、
３Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６７．１１；Ｈ、７．３４；Ｎ、５．５９
実測値：Ｃ．６７．１３；Ｈ、７．２４；Ｎ．５．５６実施例１０１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピルバレリ ル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
２−エチル酪酸に代えて２−プロピルペンタン酸を用いる以外、実施例１００
に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、溶離液を１０％
から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（Vydac
μC18）精製を行った。所望の分画を凍結乾燥して、生成物を白色固体として得
た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）、１．２〜１．
５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｂ
ｒｍ、１Ｈ）、３．３２（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６８
（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、
２Ｈ）、４．６５（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ6・１．２５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５８．５１；Ｈ、６．２３；Ｎ、４．２０
実測値：Ｃ．５８．５２；Ｈ、６．２８；Ｎ、４．３３実施例１０２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いる以外、実施
例６１に記載の力法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジ
エチルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体
をＣＨ3ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２
．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２０
（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，８Ｈｚ）、３．５０（ｄｔ、１
Ｈ、Ｊ＝２，８Ｈｚ）、３．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３
Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（
ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．
１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ7・１．０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６４．５０；Ｈ、７．５８；Ｎ、５．０１
実測値：Ｃ、６４．７５；Ｈ、７．３５；Ｎ、４．８６実施例１０３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミ ノカルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてＮ−プロピルブロモアセトアミドを用いる
以外、実施例６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について
、溶離液を１０％から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分
取ＨＰＬＣ（Vydac μC18）精製を行った。所望の分画を凍結乾燥して、生成物
を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍｚ）δ０．７８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８ＨＺ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、
３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．５５〜２．７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、
３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、３．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７５
（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５
．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８６（ｄｔ、１
Ｈ、Ｊ＝１，８Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6・１．８５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５３．３２；Ｈ、５．５９；Ｎ．５．７０
実測値：Ｃ、５３．４５；Ｈ、５．６２；Ｎ、５．６３実施例１０４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシフェ ノキシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸４−メトキシフェニルを用いる
以外、実施例６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について
、１：１ジエチルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得
られた固体をＣＨ3ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体と
して得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．８８
（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒａ）および２．６０（ｂ
ｒｓ、合計１Ｈ）、２．９０〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．４２〜３．７（ｍ、
５Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ）および
４．０（ｍ、合計１Ｈ）、５．９５（ｓ）および５．９８（ｓ、合計２Ｈ）、６
．６３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｍ、２Ｈ
）、６．９３（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５７７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ8・１．０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６４．６３；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．７１
実測値：Ｃ、６４．７０；Ｈ、６．３８；Ｎ．４．６３実施例１０５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メトキシベン ゾイル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてアニソイルクロライドを用いる以外、実施
例６１に記載の力法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジ
エチルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体をＣＨ3
ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．７８
（ｍ）および０．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）（合計３Ｈ）、１．４７（ｍ）および
１．５２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）（合計２Ｈ）、２．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７
８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．１２〜３．６８（ｍ、７
Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、
６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｍ、１
Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ7・０．７５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６６．９４；Ｈ、６．５８；Ｎ、４．８８
実測値：Ｃ、６７．００；Ｈ、６．３８；Ｎ．４．５９実施例１０６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンゾイルアミノ） エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用いる以外、実施
例６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジ
エチルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体をＣＨ3
ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）（回転異性体の混合物）δ０．６５
および０．９（ｍ、合計３Ｈ）、１．４および１．５５（ｍ、合計２Ｈ）、２．
０５および２．１５（ｍ、合計１Ｈ）、２．６〜３．６（ｍ、８Ｈ）、５．９２
（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、４Ｈ）、７
．２〜７．４（ｍ、６Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６９．４６；Ｈ、６．５１；Ｎ、５．２３
実測値：Ｃ、６９．４８；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．８４実施例１０７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルオキシカル ボニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸ベンジルを用いる以外、実施例
６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、溶離液を１
０％から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（V
ydac μC18）精製を行った。所望の分画を凍結乾燥して、生成物を白色固体とし
て得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８（ｍ、３Ｈ）１．４５（ｍ
、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、
１Ｈ）、３．１５．（ｍ、２
Ｈ）、３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、
３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７
２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｂｒｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．２（ｓ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ7・１．０ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６０．５３；Ｈ、５．５３；Ｎ、４．１５
実測値：Ｃ、６０．６６；Ｈ、５．３４；Ｎ、４．２８実施例１０８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メトキシベンジルオ キシカルボニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６１Ｃ
でのイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸４−メトキシベンジルを用いる
以外、実施例６１に記載の方法によって、標題化合物が得られる。実施例１０９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルア ミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてブチルアミンを用い、実施例６１Ｃで
のイソブチリルクロライドに代えてクロロキ酸エチルを用いる以外、実施例６１
に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、溶離液を１０％
から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（Vydac
μC18）精製を行った。所望の分画を凍結乾燥して、生成物を白色固体として得
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、１．２０（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３
．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７８
．（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７（ｂｒｓ、２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7・０．５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６１．１５；Ｈ、６．４６；Ｎ、４．９２
実測値：Ｃ、６０．９９；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．９３実施例１１０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロポキシカルボニル アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてブチルアミンを用い、実施例６１Ｃで
のイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸プロピルを用いる以外、実施例６
１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物について、１：１ジエチ
ルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られた固体をＣＨ3ＣＮ
および水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９２（ｂｒＳ、１Ｈ）、
１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｂｒｍ、１Ｈ）、２
．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．
１〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝
８Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．
８５（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ7・０．１５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．８０；Ｈ、７．２９：Ｎ、５．２９
実測値：Ｃ、６５．７９；Ｈ、７．３０；Ｎ．５．２１実施例１１１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシカルボニ ルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂでのメチルアミンに代えてプロピルアミンを用
い、実施例６１Ｃでのイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸プロピルを用
いる以外、実施例６１に記載の方法によって、標題化合物を得た。粗生成物につ
いて、１：１ジエチルエーテル−ヘキサンによる磨砕での精製を行った。得られ
た固体をＣＨ3ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体として
得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、０９３（ｍ、３Ｈ）、１．４３．（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、２
．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６８〜３．４５（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｍ、１
Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（Ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、
５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、１
Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．Ｈｚ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．
３３（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7・０．１５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．２６；Ｈ、７．１０；Ｎ、５．４４
実測値：Ｃ、６５．２２；Ｈ、６．７４；Ｎ、５．０６実施例１１２ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニル）メチ ル−２，４−ジ（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）酢酸エチル（４−メトキシアセトフ
ェノンに代えて３，４−メチレンジオキシアセトフェノンを用いてKrapcho et a
l.，Org.Syn．47，20(1967)の方法によって製造）を、実施例１に記載の手順に
よって反応させて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５８〜６０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８７（５重線、Ｊ＝６Ｈｚ、
６Ｈ）、１．１２（６重線、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４〜１．５１（ｍ、６
Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４〜３．１２（ｍ、４Ｈ）
、３．２８〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７
８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、４Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ，３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝
１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｈ＝１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１３ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−プロピルスルホニ ルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：６４〜６５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１
．３２〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．
２３〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．４３（ｄ
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．５．９（ｍ、１Ｈ）、３．６
５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、
６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１４ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２８および４３に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得
た。
融点：７４〜７６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（６重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ
）、１．２１〜１．４８（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、
２．９５〜３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．２６〜３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．７５
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｓ、４Ｈ）、６
．７８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９
１（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３
２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１５ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニルアミ ノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）ピロリジン−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：７２〜７３℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ
）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（６重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ
）、１．７５（６重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２〜２．３２（ｍ、１Ｈ）
、２．６９〜３．３２（ｍ、９Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ、
１Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ
）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、
Ｊ＝１１
Ｈｚ、２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１６ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ） エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：６２〜６３℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８．２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３
Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（６重線、Ｊ＝６Ｈｚ、２
Ｈ）、１．３３〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．６８（５重線、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ
）、２．２３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．２８（ｍ、９Ｈ）、３．
４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９１（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６
．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１７ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル） −２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ中室温で、４−ヒドロキシアセトフェノンをクロロメチルメチルエーテ
ルおよびトリエチルアミンで処理して、４−メトキシメトキシベンゾイル酢酸エ
チルを得た。それを実施例１に記載の手順で処理して、標題化合物を白色固体と
して得た。
融点：４８〜４９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、１．２０〜１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）
、２．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、３
．
２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３
〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｍ、１
Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．９４（
ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ
，８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１８ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル） −２−（４−ヒドロキシフェニル）４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例１１６から得られた化合物を、１：１ ＴＨＦ−イソプロパノール中、
濃ＨＣｌで処理して、標題化合物を白色固体として得た。
融点：２１１〜２１２℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２〜１．２７（ｍ、６Ｈ）、１．３６〜１．４５（
ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．１４〜３．３５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）、３．９０（ｂｓ、３Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．
９６（ｓ、２Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｓ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１９ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルスルホニルア ミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：７３〜７４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ
）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２（６重線、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ
）、１．７４（６重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．３４（ｍ、１Ｈ）
、２．６８
〜２．９８（ｍ、７Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．４
２（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２０ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−プロピルアミ ノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：８９〜９１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３３（６重線、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）
、２．６２〜２．７２（ｍ、
１Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、
３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ、１Ｈ
）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ
、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，
８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．５４（ｍ、３
Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２１ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）− Ｎ−プロピルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：９６〜９７℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．
３０（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜３．０３（ｍ
、４Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）
、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ、５Ｈ）、７．
０１（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５９７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２２ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル ）−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノンを、ＴＨＦ中７０℃で水素化ナ
トリウムおよびブロモメチルメチルエーテルで処理して、２−メトキシエトキシ
−４−メトキシベンゾイル
酢酸エチルを得た。それを実施例１に記載の手順によって処理して、標題化合物
を白色固体として得た。
融点：６３〜６５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、１．２８（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５〜１．５２（ｍ、４Ｈ）
、２．８７〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．００〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．２
６〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４７〜３．５４（ｍ、
３Ｈ）、３．６６〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６〜
３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、
６．５２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＴ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５８５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２３ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２，４−ジメチルベン ゼンスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：８８〜９０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３２（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜２．２０（ｍ、１Ｈ）
、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ、１
Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ
）、３．０２（６重線、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５〜３．３２（ｍ、３Ｈ）
、３．４６〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．
８２（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）
、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０３（ｂｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２４ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−クロロプロピルス ルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：７５〜７６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．４５（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜２．３１（ｍ、３Ｈ）
、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．２
３〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜
３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７
３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２
Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２５ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メトキシエチルス ルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−（ビニルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カル
ボン酸を製造した。メタノール中水酸化ナトリウム水溶液を用いたエステル加水
分解によって、標題化合物を白色固体として得た。
融点：６２〜６４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．４２（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）
、２．７２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．１
０〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ
）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ
ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０
２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２６ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−エトキシエチルス ルホニル）アミノ）エチル）−２−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５８〜６０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、２．２４〜２．３３（ｍ、
１Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、
３．１３〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２
（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，９ＨＺ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３
．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２
（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６
．７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ
）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２７ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（５−ジメチルアミノ− １−ナフチルスルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た。
融点：１０２〜１０４℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．２８（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜２．２０（ｍ、１Ｈ）
、２．７８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、８Ｈ）、２．７２〜２．
８９（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．４５（ｍ
、３Ｈ）、３．４５〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ
）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０
８（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
８．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ６６０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２８ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）ア ミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：７０〜７２℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、
２．２２〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８２
〜３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．１８〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７
３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２９ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−メチルベンゼンス ルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体と
して得た。
融点：７８〜７９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３３（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）
、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６１〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜３．０
５（ｍ、４Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、
７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３０ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル ）−２−（３−ピリジル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
ニコチノイル酢酸メチルをベンケルトらの方法（Wenkert et al.，J.Org.Chem
.，48:5006(1983)）によって製造し、実施例１に記載の手順で処理して、標題化
合物を白色固体として得た。
融点：１６７〜１６８℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）３Ｈ）、１．１４（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、１．２３〜１．４８（ｍ、、６Ｈ）、２．８６〜３．２０（ｍ、６Ｈ）、３
．３４〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）
、３．７５〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．
９３（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８
（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，４Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３１ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル ）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：６５〜６６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１〜１．４６（ｍ、４Ｈ）、１
．６８（５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．
７０〜３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６
．７２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ
）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３２ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−クロロベンゼンス ルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：１０５〜１０６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３４（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ、１Ｈ）
、２．７８〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．１
３〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３
．６２〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８４（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ
）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ６０１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３３ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ベンゼンスルホニル） アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオ キソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：８８〜８９℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．３２（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６〜２．１６（ｍ、１Ｈ）
、２．５６〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．３
０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜
７．３５（ｍ、７Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３４ トランス，トランス−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フルオロベンゼン スルホニル）アミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：９１〜９３℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．４４（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ、１Ｈ）
、２．５６〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９
７（７重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３３
（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．
５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ，８Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５８５（Ｍ＋
Ｈ）+ 実施例１３５ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン− ３−カルボン酸 実施例１３５Ａ ベンゾフラン−４−カルボキシアルデヒド
水素化ナトリウムの６０％鉱油分散品（４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．２
５当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液を０℃とし、それに３−ブロモフェノール
（１３．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、ブ
ロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１４．９ｍＬ、９６．６ｍｍｏｌ、
１．２４当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。混合
物を冷却して室温とし、水に投入し、エーテルで１回抽出した。有機溶液をＭｇ
ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧蒸留して、無色液体を得た（１７．
１ｇ、７４％）。沸点：１６０〜１６３℃／０．４ｍｍＨｇ。
温ポリリン酸（１５．３ｇ）に、上記化合物（１７．１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ
）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液を加えた。得
られた混合物を高攪拌しながら４時間加熱還流し、その後ベンゼン層を注意深く
傾斜法にて除去し、下側の層をヘキサンで１回洗浄した。合わせた有機溶液を減
圧下に濃縮し、減圧蒸留して、無色液体（８．１３ｇ、７０％）を得た。沸点：
６２〜７２℃／０．６ｍｍＨｇ。
上記化合物（８．１１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のエーテル（８０ｍＬ）溶液を
−７８℃とし、それに対して、温度が−７０℃より上からないようにしながら、
１．７Ｍｔ−ブチルリチウム（４８．８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた
。１５分間攪拌後、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）８３ｍｍｏｌ、２当量）のエーテル（
２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物を
水に投入し、分液を行った。有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した
。残留物を、１０％エーテル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾフラン−６−カルボキシアルデ
ヒド（１．２２ｇ）およびベンゾフラン−４−カルボキシアルデヒド（１．８６
ｇ）をいずれも無色油状物として得た。実施例１３５Ｂ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて実施例１３５Ａから得られた化
合物を用い、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した
。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転異性体）δ７．５
９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４〜７．２（６Ｈ、ｍ）、６．８（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ）Ｊ＝８Ｈｚ，
３Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７３Ｈ
ｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ，５Ｈｚ）、３．４０〜２．９０（
５Ｈ、ｍ）、２．８２（２．８１）（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、７重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、０．８２（０．７５）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5・ＡｃＯＨ
計算値：Ｃ．６５．８７；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．４９
実測値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、６．４２；Ｎ、５．６０実施例１３６ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて実施例１３５Ａに記載の方法に
従って得られたベンゾフラン−６−カルボキシアルデヒドを用い、実施例１およ
び４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転異性体）δ７．６
５（１Ｈ、ｂｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５（３Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，３
Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ、ｍ）
、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６０〜３．０（７Ｈ、ｍ）、２．９１（２．８３
）（ｓ、３Ｈ）、１．５１（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（０．７８
）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＴ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６７．９６；Ｈ、６．８０；Ｎ、６．１０
実測値：Ｃ、６７．９０；Ｈ、６．７１；Ｎ、６．０７実施例１３７ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラ ニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３６から得られた化合物の接触水素化（ＡｃＯＨ中４気圧のＨ2と、
それに続く分取ＨＰＬＣ）によって標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転異性体）δ７．４
９（７．４７）（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．００（１Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ，７Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｍ
）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３
．６０（１Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ）Ｊ＝８Ｈｚ
）、３．００（４Ｈ、ｍ）、２．９１（２．７８）（ｓ、３Ｈ）、１．５３（１
．４
０）（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（０．７８）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5・１．２５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、５．６３；Ｎ．４．７１
実測値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、５．６８；Ｎ、４．７０実施例１３８ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えてベンゾフラン−４−カルボキシア
ルデヒドを用い、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドに代えてＮ，Ｎ
−ジブチルブロモアセトアミドを用いて、実施例１および４９に記載の手順によ
って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、７．３９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）、７．３４（３Ｈ、ｍ）、７
．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８
４（２Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８，６Ｈｚ，４Ｈｚ）、３．
８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．３５〜３．１５（３Ｈ
、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４
３（３Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5
計算値：Ｃ、７１．１２；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．５３
実測値：Ｃ、７０．８６；Ｈ、７．４５；Ｎ、５．２４実施例１３９ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて、３−ブロモフェノールに代えて
４−ブロモフェノールを用いて実施例１３５Ａに記載の手順によって製造したベ
ンゾフラン−５−カルボキ
シアルデヒドを用い、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドに代えてＮ
，Ｎ−ジブチルブロモアセトアミドを用いて、実施例１および４９に記載の手順
によって、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６４（１Ｈ、ｂｄ）、７．５
９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
，３Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｍｌ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．２０〜２．
９５（５Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ
ｌ）、１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5
計算値：Ｃ、７１．１２；Ｈ、７．５６；Ｎ、５．５３
実測値：Ｃ、７０．７３；Ｈ、７．４５：Ｎ、５．２９実施例１４０ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾフラニル）ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えてベンゾフラン−６−カルボキシア
ルデヒドを用い、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブロモアセトアミドに代えてＮ，Ｎ
−ジブチルブロモアセトアミドを用いて、実施例１および４９に記載の手順によ
って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６３（１Ｈ、ｂｄ）、７．５
９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（
３Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ，
３Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．２０〜２．９５
（５Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、
１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６９．２８；Ｈ、７．６５；Ｎ、５．３９
実測値：Ｃ、６９．１１；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３２実施例１４１ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（６−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１４０から得られた化合物の接触水素化（ＡｃＯＨ中４気圧のＨ2と、
それに続く分取ＨＰＬＣ）によって標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈｚ）、６．８９（３Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｂｓ）、４．５７（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７０〜
３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜２．９０（８Ｈ、ｍ
）、１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．２９
（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０
．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．８５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．６３
実測値：Ｃ、６３．０４；Ｈ、６．６６；Ｎ、４．６０実施例１４２ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）ピロリジン−３− カルボン酸 実施例１４２Ａ インダン−５−カルボキシアルデヒド
実施例５２Ａで２，３−ジヒドロベンゾフランについて記載の条件下に、イン
ダンのホルミル化を行って、インダン−５−カルボキシアルデヒドを製造した。
得られた４−および５−カルボキシアルデヒドの混合物を以下のように精製した
。インダン−４−カルボキシアルデヒドとインダン−５−カルボキシアルデヒド
の６：１混合物（３．４６ｇ、２３ｍｍｏｌ）にアニリン（２．２０ｇ、２３ｍ
ｍｏｌ、１当量）を加えた。得られ
た溶液は徐々に固化してイミンの混合物となり、それを熱アセトニトリルから再
結晶して、５−アルドイミンを白色固体として得た。アルドイミン（２．６５ｇ
）を水（６ｍＬ）に懸濁させ、４Ｎ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理した。
混合物を１時間沸騰させ、冷却して室温とし、エーテルに投入した。有機溶液を
ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物の減圧蒸留によって、
インダン−５−カルボキシアルデヒド（１．５４ｇ、８８％）を無色液体として
得た。沸点：８８〜９０℃／０．９ｍｍＨｇ。実施例１４２Ｂ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル）ピロリジン−３− カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えてインダン−５−カルボキシアル
デヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
IＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転異性体）δ７．２
５〜７．１（５Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．
７５（３Ｈ、ｓ）、３．５０〜２．９０（６Ｈ、ｍ）、２．８８（６Ｈ、ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．８２（２．８０）（３Ｈ）ｓ）、２．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、１．４８（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（０．７３）（３Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+、４７３（Ｍ＋Ｎａ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4・２．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．４４；Ｈ、７．９３；Ｎ、５．６５
実測値：Ｃ、６５．３６；Ｈ、７．４５；Ｎ、５．５３実施例１４３ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（６−インドリル）ピロリジン−３− カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えてインドール−６−カルボキシア
ルデヒド（Rapoport，J.Org.Chem.51:5106(1986)の方法によって製造）を用いて
、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転
異性体）δ８．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈｚ）、７．２２
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１（１Ｈ、ｔ）Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．
６０〜２．９０（６Ｈ、ｍ）、２．８６（２．８２）（３Ｈ、ｓ）、１．４７（
２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（０．７３）（３Ｈ、ｔ）Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６７．４４；Ｈ、７．０７；Ｎ、９．０７
実測値：Ｃ、６７．４２；Ｈ、７．０９：Ｎ、８．９１実施例１４４ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて３，４−ジフルオロベンズアル
デヒドを用いて、実施例１および４９に記載
の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転異性体）δ７．６
０〜７．３（４Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ．）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６
Ｃ〜２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．９２（２．７８）（３Ｈ、ｓ）、１．５５（２
Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（０．７３）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ4・１．８０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、６．６５；Ｎ、５．８５
実測値：Ｃ、６０．１３；Ｈ、６．３４；Ｎ、５．８４実施例１４５ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニル）ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えてベンズアルデヒドを用いて、実
施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（少量成分の回転異性体）δ７．５
３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．８８（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７
０〜２．９５（８Ｈ、ｍ）、２．９０（２．７９）（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２
Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（０．７２）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4・２．００Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、７．６７；Ｎ、６．２７
実測値：Ｃ、６４．３７；Ｈ、７．４３：Ｎ．６．２９実施例１４６ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジ ン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した
。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）（少
量成分の回転異性体）δ７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、
６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．６５（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０〜３．００（８Ｈ、ｍ）、２．９２（２．８３）（
３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（０．７７）（
３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5・１．００Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、７．２６；Ｎ．６．３０
実測値：Ｃ．６４．８２；Ｈ、７．３９；Ｎ、６．４６実施例１４７ トランス，トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて２，４−ジメトキシベンズアル
デヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）（少
量成分の回転異性体）δ７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３
．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７０
〜２．９０（８Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、１．５０（２Ｈ、７重線、Ｊ
＝７Ｈｚ）、０．８７（０．７７）（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＴ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．７５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６４．５１；Ｈ、７．３９；Ｎ、５．７９
実測値：Ｃ、６４．６５；Ｈ、７．０７；Ｎ、５．７５実施例１４８ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行っ
て、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、４．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６２（
１Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．２５（４Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．１５〜２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．
８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、７０．２２；Ｈ、７．９５；Ｎ、５．４６
実測値：Ｃ、７０．２１；Ｈ、７．９２；Ｎ、５．３６実施例１４９ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて４−メトキシ
ベンズアルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化
合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（４Ｈ、ｄｄ）Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）
、３．５０〜３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．１５〜２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．７
８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｍ）
、１．０９（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5
計算値：Ｃ、７０．１３；Ｈ、８．１２；Ｎ、５．６４
実測値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、８．１０；Ｎ、５．５４実施例１５０ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニルピロリジン−３ −カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて３，４−ジフ
ルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、
標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．３０
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０〜７．００（２ＨＮｍ）、６．８７（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．６２
（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．３０（３Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．
１５〜２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３
（２Ｈ、ｍ）、１．２７（４Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｆ2Ｎ2Ｏ4・１Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６４．６０；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．３８
実測値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、７．２０；Ｎ、５．３５実施例１５１ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいて、ピペロナールに代えて２，４−ジメトキシベンズアル
デヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ
ｚ）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（３Ｈ、ｍ）、４．１０（
３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、
ｍ）、３．１７（２Ｈ、７重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．３０（４Ｈ、ｍ）、１．０７（４Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6・１．３０ＴＦＡ
計算値：ＣＮ５８．０２；Ｈ、６．４７；Ｎ、４．１５
実測値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、６．４３；Ｎ、４．０７実施例１５２ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− フェニル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例４９Ｂにおいて、ベンゾイル酢酸エチルを代わりに用いて、実施例１お
よび４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５０〜７．２５（５Ｈ、ｍ）
、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｍ）、３．２
０〜２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（
２Ｈ、ｍ）、１．２７（４Ｈ、ｍ）、１．０５（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5
計算値：Ｃ、６９．９８；Ｈ、７．５５；Ｎ、５．８３
実測値：Ｃ、６９．６９；Ｈ、７．６３；Ｎ、５．７１実施例１５３ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− フェニル−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例４９Ｂにおいてベンゾイル酢酸エチルを代わりに用い、実施例４９Ａに
おいてピペロナールに代えて２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシア
ルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製
造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．４０
（４Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｍ
）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３５（
１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、
ｍ）、１．２８（４Ｈ、ｍ）、１．１０（２Ｈ、ｍ）、０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝
７Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4・１．１０ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６２．０４；Ｈ、６．５２；Ｎ、４．６４
実測値：Ｃ、６１．８９；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．５７実施例１５４ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル） ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて４−ｔ−ブチルアセトフェノンを原料として製造した（
Krapcho et al.，Org.Syn．47:20(1967)の方法によって製造）ベンゾイル酢酸ｔ
−ブチルを代わりに用い、実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて２，３−
ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例１および４
９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６０〜７．３０（６Ｈ、ｍ）
、６．９０（１Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．
８５〜２．９５（１１Ｈ、
ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．５０
（７Ｈ、ｍ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）、１．１０（２Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＴ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、７３．５０；Ｈ、８．６９；Ｎ、５．１９
実測値：Ｃ、７３．５７；Ｈ、８．５８；Ｎ、５．１４実施例１５５ トランス，トランス−２−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて４−フルオロベンズアルデヒドを
用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．４２
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．０１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８
３（１Ｈ、
ｍ）、３．８（３Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｍ）、３
．３０〜２．９０（５Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４
３（２Ｈ、ｍ）、１．２８（４Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．９０（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４８５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ37ＦＮ2Ｏ4
計算値：Ｃ、６９．４０；Ｈ、７．７０；Ｎ、５．７８
実測値：Ｃ、６９．０３；Ｈ、８．００；Ｎ、５．７４実施例１５６ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （３−フリル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてβ−オキソ−３−フランプロピオン酸化合物を用いて、
実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４１（２Ｈ、ｍ）、６．９７
（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８５．（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、
６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．２５（５Ｈ、
ｍ）、３．２０〜２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．０５（６Ｈ、ｍ）、０．９０（６Ｈ、
ｍ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6
計算値：Ｃ、６６．３６；Ｈ、７．２８；Ｎ、５．９５
実測値：Ｃ、６６．０；Ｈ、７．２４；Ｎ、５．８７実施例１５７ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （イソプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン −３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてイソブチリル酢酸エチルを代わりに用いて、実施例１お
よび４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ
ｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、３．７５（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４２（３
Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．３２（４
Ｈ、ｍ）、．９２（１２Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．５０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．９１；Ｈ、８．６３；Ｎ、６．１５
実測値：Ｃ、６６．０；Ｈ、８．１０；Ｎ、６．０３実施例１５８ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて４−ｔ−ブチルベンゾイル酢酸エチル(Krapcho et al.
，Org.Syn.47:20(1967)の方法によって４−ｔ−ブチルアセトフェノンを原料と
して製造）を代わりに用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題
化合物を
製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，
３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）、３．６５〜３．２５（５Ｈ、ｍ）、３．１５〜２．８５（４Ｈ、ｍ）、２．
７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．２９（１３Ｈ、
ｓ）、１．００（２Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７０（
３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ5
計算値：Ｃ、７１．６１；Ｈ、８．２６；Ｎ、５．２２
実測値：Ｃ、７１．４３；Ｈ、８．０９；Ｎ、５．１１実施例１５９ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−ｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ベンゾ−２．３−ジヒドロフラニル） ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてイソブチリル酢酸エチルを代わりに用い、実施例４９Ａ
においてピペロナールに代えて２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシ
アルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を
製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．１３
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４
．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ、ｓ）、３．１９（３Ｈ、ｍ
）、３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．３（５Ｈ、ｍ）、２．
４１（１Ｈ、ｍ）、１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．４４（４Ｈ、ｍ）、１．２１（
３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．０５（６Ｈ
、ｍ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ4・１．２ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５８．６７；Ｈ、７．１４；Ｎ、４．８２
実測値：Ｃ、５８．５４；Ｈ、７．２５；Ｎ、４．７４実施例１６０ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （アンチ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例１６０Ａ シンおよびアンチ−４−メトキシシクロヘキサノイル酢酸エチル
シン、アンチ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、３１．
６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６．１５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ
、１．２当量）を脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、室温で６時間攪拌し
た。同時に、塩化マグネシウム（３．０１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびマロン
酸エチルカリウム塩（７．５２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を脱水テト
ラヒドロフラン（７５ｍＬ）中、５０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却して室
温とし、イミダゾール−酸混合物をそれに加えた。反応物を室温で終夜攪拌した
。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルム／水に取った。有機相を５％重
硫酸カリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル
／ヘキサンを溶離液とするシリカゲル（１７５ｇ）でのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。シンおよびアンチのメトキシシクロヘキシルβ−ケト
エステルの純粋な分画を得た。溶媒を減圧下に除去して、トランス−４−メトキ
シシクロヘキシルβ−ケトエステル（９１４ｍｇ）を無色油状物として、シス−
４−メトキシシクロヘキシルβ−ケトエステル（１．０７ｇ）を無色油状物とし
て得た。実施例１６０Ｂ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （アンチ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて、実施例１６０Ａから得られたアンチ化合物を代わりに
用いて、実施例１および４９に記載の手順によって、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、
ｓ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．２７（５Ｈ、ｍ）、３．２６（３
Ｈ、ｓ）、３．２５〜３．００（３Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９５
（２Ｈ、）、１．６２（７Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｍ）、０．９７（３Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ6・０．５０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６６．２６；Ｈ、８．６３；Ｎ、５．３３
実測値：Ｃ、６６．２７：Ｈ、８．５０；Ｎ、５．１３実施例１６１ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （シン−４−メトキシシクロヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて、実施例１６０Ａから得られたシン化合物を代わりに用
いて、実施例１および４９に記載の手順によって、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ
ｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、３．６５（
２Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、）、３．３０〜３．００
（６Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．８３（２Ｈ
、ｍ）、１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．３３（４Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．００（
４Ｈ、ｍ）、０９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ6・０．３０Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６６．７２；Ｈ、８．６１：Ｎ、５．３７
実測値：Ｃ、６６．７６；Ｈ、８．６５；Ｎ、５．２８実施例１６２ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２， ４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例１６２Ａ ５−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
塩化アセチル（１．６４ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化メチレ
ン（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却したものに、
温度を５℃以下に維持しながら、塩化第２スズ（２．４９ｍＬ、２１．３ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃で１５分間攪拌し、２，３−ジヒドロフ
ラン（２．００ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、温
度を８℃以下に維持しながら滴下した。暗赤色溶液を２℃で１時間攪拌し、氷水
５０Ｌに投人した。反応液をさらに３０分間攪拌し、分液を行った。有機層を水
および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。残留物を、１８％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリ
カゲル（１５０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒
を減圧下に除去して、標題化合物を黄色固体として得た（２．６８ｇ、９３％）
。実施例１６２Ｂ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２， ４−ジ（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて実施例１６２Ａから得られた化合物を代わりに用い、実
施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−
カルボキシアルデヒドを用い
て、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３８
（１Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６
．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５
８（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．０９
（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．０５（６Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｑ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．３０（４Ｈ、ｍ）、１．１５（２
Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ5・１．２５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、６．２７；Ｎ、４．２２
実測値：Ｃ、６０．４９；Ｈ、６．１８；Ｎ、４．１３実施例１６３ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （３−フリル）−４−（５−ベンゾ−２，３−ジヒドロフラニル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいてβ−オキソ−３−フランプロピオン酸エチルを代わりに
用い、実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行
って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３８
（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｍ）、４．５７
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６３（１
Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４）、３：．５０〜３．２５（４Ｈ、ｍ
）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５〜２．９５（３Ｈ、ｍ）、２
．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４５（４Ｈ、ｍ）、１．３５〜１．１
０（４Ｈ、ｍ）、０．８５（６Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＤＣＴ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６８．５５；Ｈ、７．７８；Ｎ、５．９２
実測値：Ｃ、６８．６２；Ｈ、７．６８；Ｎ、５．８２実施例１６４ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて３−フルオロベンゼンカルボキシ
アルデヒドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を
製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６８（１Ｈ、ｍ
）、３．５５〜３．３７（３Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｍ）、３．１５〜２．
９０（５Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｍ
）、１．２５（４Ｈ、ｍ）、１．０７（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、０．８０（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４８５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ37ＦＮ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６８．７６；Ｈ、７．７３；Ｎ、５．７３
実測値：Ｃ、６８．８７：Ｈ、７．６９；Ｎ、５．６７実施例１６５ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ａにおいてピペロナールに代えて３−ピリジンカルボキシアルデヒ
ドを用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した
。ニトロスチレンは、ブルゴーニュらの方法（Bourguignon et al.，Can.J.Chem
.，63:2354(1985)）によって製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８２（１Ｈ、ｂｓ）、８．７
３（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７
８（１Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｍ
）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．５０〜３．３０（３Ｈ、ｍ）、
３．２５〜２．９０（６Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．３１（４Ｈ、ｍ
）、１．２０（２Ｈ、ｍ）、０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4・１．６５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．４１
実測値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．９０；Ｎ、６．２７実施例１６６ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （２−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて２−フルオロベンゾイル酢酸エチルを代わりに用いて、
実施例１および４９に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ、ｚＮＣＤＣｌ3）δ７．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１
３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９
３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．２５（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｅ、ｍ）、３．
３９（１Ｈ、ｍ）、３．２０〜２．９５（４Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．０８（２Ｈ
、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ35ＦＮ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６６．８５；Ｈ、７．１１；Ｎ、５．５７
実測値：Ｃ、６６．５１；Ｈ、６．６７：Ｎ、５．１８実施例１６７ トランス，トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−２− （３−フルオロフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂにおいて３−フルオロベンゾイル酢酸エチルを代わりに用いて、
実施例１および４９に記載の手順を行って、
標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚＮＣＤＣｌ3）δ７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．１８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１５．（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ
ｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｍ）、３．３５〜２．９５（５Ｈ、ｍ
）、２．８７（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ、ｍ）、１．２７（
３Ｈ、ｍ）、１．１０（２Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．
８１（３Ｈ、ｔ）Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ28Ｈ35ＦＮ2Ｏ5
計算値：Ｃ、６７．４５；Ｈ、７．０８；Ｎ、５．６２
実測値：Ｃ、６７．３２；Ｈ、７．０５；Ｎ、５．４０実施例１６８ トランス，トランス−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル）−２−（４ −メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリ ジン−３−カルボン酸
４−ニトロ−１−フルオロベンゼン、トランス，トランス−２−（４−メトキ
シフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−
３−カルボン酸エチル（実施例６Ａから得られた化合物）およびジイソプロピル
エチルアミンをジオキサン中で加熱して、トランス，トランス−２−（４−メト
キシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−
ニトロフェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルが得られる。そのニトロ
化合物を水素化して、相当するアミノフェニル化合物を得る。ボルヒの方法（Bo
rch，J.Am.Chem.Soc.，93:2897(1971)）の方法に従って、アミノフェニル化合物
をブチルアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、相当す
るＮ，Ｎ−ジブチルアミノフェニル化合物が得られる。実施例１Ｄの方法を用い
た水酸化ナトリウムによる加水分解によって、標題化合物が得られる。実施例１６９ トランス，トランス−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノピリミジン−４−イル ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）ピロリジン−３−カルボン酸
ゲルションの方法（Gershon，J.Heterocyclic Chem.，24:205(1987)）に従っ
て、２，４−ジクロロピリミジンから２−（ジブチルアミノ）−４−クロロピリ
ミジンを製造し、トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルホン酸エチル
（実施例６Ａから得られた化合物）およびジイソプロピルエチルアミンとジオキ
サン中で加熱して反応させて中間体のエチルエステルを得て、それを実施例ＩＤ
の方法を用いて水酸化ナトリウムによって加水分解して標題化合物が得られる。実施例１７０〜２６６
実施例１、４、５、７，８および９ならびに反応図式Ｘに記載の手順を用いて
、以下の化合物を製造することかできる。実施例１７０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ピ
ロリジン−３−カルボン酸実施例１７１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（エチルアミノカルボニルメ
チル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１７２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（１−メチルプロピルアミノカルボニルメチル
）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１７３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリ
ジン−３−カルボン酸実施例１７４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ピペリジニルカルボニルメチル）−ピロリジ
ン−３−カルボン酸実施例１７５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（１−（プロピルアミノカルボニル）エチル）
−ピロリジン−３−カルボ
ン酸実施例１７６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（α−（プロピルアミノカルボニル）ベンジル
）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１７７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ビス−（プロピルアミノカルボニル）メチル
）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１７８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニル）エチル）
−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１７９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（プロピル
アミノスルホニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１８０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−フェネチル）−ピロリジン−３−カルボ
ン酸実施例１８１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ペンタノイルメチル）−ピロリジン−３−カ
ルボン酸実施例１８２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ベンゾイルメチル）−ピロリジン−３−カル
ボン酸実施例１８３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ヘキシル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１８４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−ヘキシニル）−ピロリ
ジン−３−カルボン酸実施例１８５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（プロポキシメチルカルボニル）−ピロリジン
−３−カルボン酸実施例１８６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアセチル）−ピロリジン−３−カル
ボン酸実施例１８７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（アニリニルカルボニル）−ピロリジン−３−
カルボン酸実施例１８８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−アセチルアミノエチル）−ピロリジン−
３−カルボン酸実施例１８９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピロリジン−３−
カルボン酸実施例１９０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−ベンゾジオキサニルメチル）−ピロリジ
ン−３−カルボン酸実施例１９１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−テトラヒドロフラニルメチル）−ピロリ
ジン−３−カルボン酸実施例１９２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−（プロピルアミノカルボニルアミノ）エ
テニル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１９３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−（プ
ロピルアミノカルボニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１９４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（３−オキソ−１−ヘキセニル）−ピロリジン
−３−カルボン酸実施例１９５
トランス，トランス−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−
ピロリジン−３−カルボン酸実施例１９６
トランス，トランス−２−（２−カルボキシ−４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１９７
トランス，トランス−２−（２−アミノカルボキシ−４−メトキシフェニル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン
酸実施例１９８
トランス，トランス−２−（２−メタンスルホンアミド−４−メトキシフェニ
ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノ
カルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例１９９
トランス，トランス−２−（２−アミノカルボニルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルア
ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２００
トランス，トランス−２−（２−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカル
ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０１
トランス，トランス−２−（２−カルボキシメトキシ−４−
メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（
プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０２
トランス，トランス−２−（４−メトキシ−２−テトラゾリルメトキシフェニ
ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノ
カルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０３
トランス，トランス−２−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニ
ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０４
トランス，トランス−２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（プロピ
ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０５
トランス，トランス−２，４−ビス（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−
３−カルボン酸実施例２０６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）
−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）
アミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２０９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノカルボニルメ
チル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカル
ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シタロペンチルアミノカル
ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア
ミノカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブトキシエチルアミノカル
ボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１６
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−
（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３
−カルボン酸実施例２１７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−６−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメ
チル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２１８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボ
ニルメチル）−ビロリジン−３−カルボン酸実施例２1９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルメ
チル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−
カルボン酸実施例２２１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカル
ボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（α−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカル
ボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル
アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）
−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）
アミノカルボニル）−３−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル
）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノカルボニルメチ
ル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２２９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルアミノカル
ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルアミノカル
ボニル）−ピロリジン−３
−カルボン酸実施例２３２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブトキシエチルアミノカル
ボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３３
トランス，トランス−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−
（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，４−ベンゾ
ジオキソサン−６−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）−ビロリジン−３−カルボン酸実施例２３６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）
−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ア
ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２３９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１−（Ｎ−エチル−Ｎ−プ
ロピルアミノカルボニル）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２４０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（α−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカル
ボニル）ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２４１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２４２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカル
ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２４３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニルメチル
）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２４４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（イソブチルオキシエチル）−ピロリジン−３
−カルボン酸実施例２４５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ブチルスルホニル）−ピロリジン−３−カル
ボン酸実施例２４６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニルアミノエチル）−ピ
ロリジン−３−カルボン酸実施例２４７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（エトキシメチルカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２４８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−エチルブチリルメチル）−ピロリジン−
３−カルボン酸実施例２４９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベン
ジル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２５０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−［（ＩＲ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル
アミノカルボニル）ブチル］−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２５１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−［（１Ｓ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）ブチル］−ピロリジン−
３−カルボン酸実施例２５２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（３−イソプロポキシプロピル）−ピロリジン
−３−カルボン酸実施例２５３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（５−メチルヘキシル）−ピロリジン−３−カ
ルボン酸実施例２５４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（５−メチル−２−ヘキセニル）−ピロリジン
−３−カルボン酸実施例２５５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（５−メチル−４−ヘキセニル）−ピロリジン
−３−カルボン酸実施例２５６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（３，５−ジメチル−２−ヘキセニル）−ピロ
リジン−３−カルボン酸実施例２５７
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチリルアミノ
）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２５８
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピ
ル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２５９
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメ
チル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２６０
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル
メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２６１
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−インダニル
）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−
３−カルボン酸実施例２６２
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２６３
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メチルイン
ドール−５−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル
）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２６４
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ナフチル）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３
−カルボン酸実施例２６５
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，２−ジメト
キシ−４−フェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチ
ル）−ピロリジン−３−カルボン酸実施例２６６
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メトキシ−
３−フェニル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル）−
ピロリジン−３−カルボン酸実施例２６７〜２８８
実施例１および反応図式ＩＩに記載の手順に従って、以下の化合物を製造する
ことができる。実施例２６７
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（プロピルアミノカルボニル
メチル）−ピペリジン−４−カルボン酸実施例２６８
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（アミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４
−カルボン酸実施例２６９
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−４−
カルボン酸実施例２７０
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−エトキシエチル）−ピペリジン−４−カ
ルボン酸実施例２７１
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−ピペリジン−４−
カルボン酸実施例２７２
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−（メトキシエトキシ）エチル］−
ピペリジン−４−カルボン酸実施例２７３
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−［２−（２−ピリジル）エチル］−ピペリジン
−４−カルボン酸実施例２７４
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−ピペリ
ジン−４−カルボン酸実施例２７５
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−４
−カルボン酸実施例２７６
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−メトキシフェニルアミ
ノカルボニル）−３−ピペリジン−４−カルボン酸実施例２７７
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−アセチルピペリジン−３−カルボン酸実施例２７８
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−フロイル）−ピペリジン−３−カルボン
酸実施例２７９
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペリジン−
４−カルボン酸実施例２８０
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（アリルアミノカルボニルメチル）−ピペリジ
ン−４−カルボン酸実施例２８１
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−ピペ
リジン−４−カルボン酸実施例２８２
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸実施例２８３
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−
ピペリジン−４−カルボン酸実施例２８４
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（イソブチルアミノカルボニルメチル）−ピペ
リジン−４−カルボン酸実施例２８５
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（シクロペンチルアミノカルボニルメチル）−
ピペリジン−４−カルボン酸実施例２８６
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（モルホリン−４−イルアミノカルボニルメチ
ル）−ピペリジン−４−カルボン酸実施例２８７
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン−４−
カルボン酸実施例２８８
トランス，トランス−３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−１−（メトキシエチルアミノカルボニル）−ピペリ
ジン−４−カルボン酸実施例２８９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（４−ジブチルアミノフェニル）−ピロリジン− ３−カルボン酸
４−ニトロ−１−フルオロベンゼン、トランス，トランス−２−（４−メトキ
シフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−
３−カルボン酸エチル（実施例６Ａ）およびジイソプロピルエチルアミンをジオ
キサン中で加熱して、トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（４−ニトロフェニル）−
ピロリジン−３−カルボン酸エチルか得られる。そのニトロ化合物を水素化して
、相当するアミノフェニル化合物を得る。ボルヒの方法(Borch，J.Am.Chem.Soc.
，93:2897(1971))の方法に従って、アミノフェニル化合物をブチルアルデヒドお
よびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、相当するＮ，Ｎ−ジブチルア
ミノフェニル化合物が得られる。実施例１Ｄの方法を用いた水酸化ナトリウムに
よる加水分解によって、標題化合物が得られる。実施例２９０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−ジブチルアミノ−ピリミジン−４−イル） −ピロリジン−３−カルボン酸
ゲルションの方法（Gershon，J.Heterocyclic Chem.，24:205(1987)）に従っ
て、２，４−ジクロロピリミジンから２−（ジブチルアミノ）−４−クロロピリ
ミジンを製造する。その化合物、トランス，トランス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例６Ａ）およびジイソプロピルエチルアミンをジオキサン
中で加熱して中間体のエチルエステルを得て、それを実施例１Ｄの方法を用いて
水酸化ナトリウムによって加水分解して標題化合物が得られる。実施例２９１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルメ チル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１の手順に従って、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｉ＝８）；１．２〜１．
３５（ｍ、２Ｈ）；１．３５〜１．５（ｍ、２Ｈ）；２．７８（ｍ、２Ｈ）；３
．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）；３．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５）；３．４４（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５，１０）；３．５〜３．７（ｍ、３Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ
）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；５．９３（ｓ、２Ｈ）；６．７〜６．９（ｍ、４Ｈ
）；７．０〜７．２（ｍ、５Ｈ）；７．４（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6
計算値：Ｃ、７０．１７；Ｈ、６．４６；Ｎ、５．２８
実測値：Ｃ、７０．３６：Ｈ、６．５２；Ｎ．４．９９実施例２９２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）− ピロリジン−３−カルボン酸ナトリウム 実施例２９２Ａ ３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
同じ還流系を共有する６５リットル反応器と３５リットル反応器で同時に反応
を行った。いずれにおいても窒素雰囲気を維持した。６０％水素化ナトリウム鉱
油分散品４．０ｋｇ（１００ｍｏｌ）およびトルエン３２リットルを室温で反応
器に入れた。混合物を５分間攪拌し、沈殿させた。トルエン溶液２０リットルを
吸引によって除去した。トルエン２８リットルを加え、５分間攪拌し、沈殿させ
、トルエン溶液２８リットルを吸引によって除去した。トルエン６８リットルお
よび炭酸ジエチル８．４リットル（６９．７ｍｏｌ）を加えた。攪拌を開始し、
反応器の冷却筒でのシルサーム（Syltherm；注４）の流動を開始した。４−メト
キシアセトフェノン５．０ｋｇ（３３．３ｍｏｌ）のトルエン（１２リットル）
溶液を２０分間かけて加えた。添加終了後、冷却筒温度を１０℃まで下げ、攪拌
を１６時間続けた。氷酢酸６．７リットル（１１７ｍｏｌ）の脱イオン水（２３
リットル）溶液を、上記のアセトフェノン溶液について使用したのと同じ速度で
加えた。添加終了後、攪拌を停止し、分液を行った。水層をトルエン１３リット
ルで１回洗浄した。合わせた有機層を７重量％重炭酸ナトリウム水溶液６．７リ
ットルずつで２回洗浄した。トルエン溶液を２３重量％塩化ナトリウ
ム水溶液６．７リットルて１回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム１０ｋｇで
脱水し、濾過し、溶媒をロータリー・エバポレータで除去して、所望の生成物を
得た。実施例２９２Ｂ ３，４−メチレンジオキシ−１−（２−ニトロエテニル）ベンゼン
曲線形状のアンカー攪拌器を取り付けた４５リットル低温反応器で、ピペロナ
ール５．５３７ｋｇ（３６．９ｍｏｌ）をメタノール９リットルおよびニトロメ
タン２．２５２ｋｇ（３６．９ｍｏｌ）に１５〜２０℃で溶かした。冷却筒温度
を−５℃に設定し、反応溶液を＋３．５℃まで冷却した。水３．７リットルで希
釈した２１℃の５０重量％水酸化ナトリウム溶液３．１０ｋｇ（３８．８ｍｏｌ
）をポンプで送り込んだ。反応温度は１０〜１５℃に維持した。添加終了後、冷
却筒温度を１℃に設定しなおし、攪拌を３０分間続けた。氷水（氷７ｋｇと水１
９ｋｇ）を加えて、ほとんどの固体を溶かした。反応混合物を、濾布と次に２７
Ｒ１０ＳＶハニーコウム（Honeycomb）フィルターで濾過した。濾液を計量しな
がら、濃塩酸７．４リットルと脱イオン水１１．１リットルの２１℃混合物に加
えた。最終
的な反応温度は２６℃となった。得られた生成物を遠心し、洗液ｐＨが６以上（
ｐＨ試験紙で）に上昇するまで洗浄した。粗生成物を塩化メチレン９２リットル
に溶かし、分液を行った。水層を塩化メチレン８リットルで１回洗浄した。合わ
せた有機層を硫酸マグネシウム１．３２ｋｇで脱水し、ワットマン（Whatman）
＃１濾紙で濾過した。容量を２０％まで減量し、溶液を冷却して４℃とした。ワ
ットマン＃１濾紙による濾過と、それに続く室温での空気漏れ下の真空乾燥によ
って、最初の生成物塊１．５８４ｋｇ（２２％）を得た。ＭＬＳを２５％まで濃
縮し、次に同様の冷却、濾過および乾燥を行って、第２の生成物塊０．２６２ｋ
ｇ（４％）を得た。得られた黄色生成物は、光および空気の条件下に放置したら
色か濃くなった。実施例２９２Ｃ ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）−４−ニトロブタン酸エチル
４５リットルの攪拌反応器中に、室温で、３，４−メチレンジオキシ−１−（
２−ニトロエテニル）ベンゼン５．８１９ｋｇ（３０．１ｍｏｌ）および酢酸エ
チル２４リットルを入れた。３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピ
オン酸エチ
ル５．３５５ｋｇ（２４．１ｍｏｌ）の酢酸エチル（１６リットル）溶液を加え
た。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２８０ｇ（２７５
ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を、２．５時間かけて等量ずつに分けて加えた。反応混
合物をジカライト（dicalite）で濾過し、得られた濾液をそれ以上精製せずに次
の段階で使用した。実施例２９２Ｄ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
実施例２９２Ｃの生成物［２−（４−メトキシベンゾイル）−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−４−ニトロブタン酸エチル３００ｇの酢酸エチル
溶液である１３１６ｍＬ溶液）を、ＲａＮｉ＃２８（３００ｇ）が入ったガラス
製反応器に加えた。反応混合物を４気圧の水素環境下に、室温で１８時間振盪し
、ナイロン（nylon）製０．２０μ４７ｍｍミリポアで濾過した。
濾液を濃縮して濃厚色溶液１．４ｋｇを得て、それを８５：１５ヘキサン：酢
酸エチルを溶離液とする順相シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋な分画を合わせ、結晶か生成するまで濃
縮した（上記のように）。得られた溶液を冷却して０℃とし、濾過した。固体を
８５：１５ヘキサン：酢酸エチル（０℃）２リットルで洗浄した。固体を５０℃
で真空乾燥して、１９３．４ｇの恒量で標題化合物を得た（収率２１％、融点８
０〜８１℃）。母液から、さらに２００ｇの生成物を得た。実施例２９２Ｅ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
磁気攪拌子、滴下漏斗、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けた１２リッ
トルフラスコに、２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル０
．４６０ｋｇ（１．２５ｍｏｌ）を入れた。反応容器を窒素で脱気した。純粋エ
タノール３．７リットルおよびＴＨＦ１．１２リットルを加えた。ブロモクレゾ
ールグリーン３１ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム９４．２６ｇ（１．
５ｍｏｌ）を加えた。純粋エタノール４００ｍＬおよび１２Ｍ ＨＣｌ ２００
ｍＬ
を含む溶液を加えた。添加終了後、反応混合物を３０分間攪拌した。原料が消費
した後、７％ＮａＨＣＯ3水溶液０．５リットルを加えた。反応混合物を濃縮し
、酢酸エチル５リットルで希釈した。有機層を７％ＮａＨＣＯ3水溶液２リット
ルで２回、２３％ＮａＣｌ水溶液２．５リットルで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4１９
０ｇで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を濃い黄色油状物として得た。実施例２９２Ｆ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボ ン酸エチル
オーバーヘッド攪拌機、窒素導入管および冷却管を取り付けた２２リットルフ
ラスコに、２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル（２．２２３ｋｇ、６．０２ｍｏ
ｌ）を入れた。反応容器を窒素で脱気した。アセトニトリル１３．２リットル、
ジイソプロピルエチルアミン３．６６リットル（２．７１ｋｇ、２０．９ｍｏｌ
）およびジブチルアミドメチルブロマイド１．５６７ｋｇ（６．２６ｍｏｌ）を
加えた。混合物を
７８℃で１７時間還流させた。原料が消失した後、結晶が生成するまで混合物を
濃縮した。固体を濾取し、酢酸エチル（０℃）４リットルで洗浄した。揮発分か
全て除去されるまで、濾液の濃縮を前述のように続けた。残留物を酢酸エチル４
０リットルで希釈し、脱イオン水２０リットルで洗浄した。有機層を２３％Ｎａ
Ｃｌ水溶液８リットルで洗浄し、ＭｇＳＯ4０．３９９ｋｇで脱水し、濾過した
。上記のように濃縮して、標題化合物３．１１２ｋｇ（収率９６％）を濃厚色油
状物として得た。実施例２９２Ｇ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸化合物およびトランス， トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジオキシフェニル） −ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
オーバーヘッド攪拌機、窒素導入管および冷却管を取り付けた３５リットル反
応器に、２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル３．１１２ｋｇ（５．７８ｍｏｌ）
を入れた。純粋エタノール１６．４リットルを加え、反応容器を窒素で脱
気した。ナトリウムエトキシド０．１１５ｋｇ（１．６９ｍｏ１）を加え、混合
物を７９℃で１時間還流させた。混合物を冷却して１５℃とし、７．６Ｍ Ｎａ
ＯＨ溶液５リットル（３８．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１８時間攪
拌した。溶媒を留去し、残留物を脱イオン水１５．８リットルに溶かし、エーテ
ル２８リットルで抽出した。エーテル溶液を脱イオン水９．５リットルで洗浄し
た。洗浄水溶液をエーテル３リットルで抽出した。１２Ｍ ＨＣｌ ０．３４０
リットルを水層に加えた。水層を酢酸エチル２４リットルで抽出した。有機層を
２３％ＮａＣｌ水溶液９リットルで洗浄し、ＭｇＳＯ4０．２９８ｋｇで脱水し
、濾過し、濃縮して、濃厚色油状物２．１３２ｋｇを得た。その油状物をエーテ
ル１８リットルで磨砕した。望ましくない固体を濾去し、後に使用するために確
保した。母液を濃縮して、明るい色の泡状物１．１０２ｋｇを得た。泡状物を酢
酸エチル５．５リットルに溶かし、加熱して６５℃とした。溶液の還流が保たれ
るように、ヘキサン１４リットルをゆっくり加えた。反応混合物を冷却して１０
℃とし、濾過した。結晶をエーテル（０℃）２リットルで洗浄し、減圧下に５０
℃で恒量まで乾燥して、粗生成物０．８４６ｋｇ（収率４３％、
融点１１９〜１２０℃）を得た。それを順相シリカゲルクロマトグラフィーによ
ってさらに精製した。実施例２９２Ｈ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）− ピロリジン−３−カルボン酸ナトリウム
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピ
ロリジン−３−カルボン酸（０．９２７ｋｇ、１．８１９ｍｏｌ）を２０リット
ルフラスコに入れた。ＮａＯＨ ０．０７２０ｋｇ（１．８０ｍｏｌ）をメタノ
ール４．６５リットルに溶かした溶液を加えた。反応混合物を濃縮して油状物を
得た。ペンタン（４リットル）を加え、溶液を再度濃縮した。ペンタン（４リッ
トル）を再度加え、その溶液を濃縮することで、明黄褐色泡状物を得た。得られ
た泡状物を、恒量となるまで５０℃で真空乾燥して、標題化合物０．９３７ｋｇ
（収率９７％）を得た。実施例２９３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［デカヒドロイソキノリン−２−カルボニルメチ ル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
、３００ＭＨｚ）は、異性体の混合物を示している。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５２１
元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ6・１．３ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５８．５４；Ｈ、６．６２；Ｎ、４．１９
実測値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、５．５８；Ｎ、４．００実施例２９４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［３，３−ジメチルピペリジニルカルボニルメチ ル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
、３００ＭＨｚ）は回転異性体の存在を示し
ている。
δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３５〜１．６（ｍ、４
Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１，８）、７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）
、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９５
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ6・１．４ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５６．５５；Ｈ、５．４５；Ｎ、４．２８
実測値：Ｃ、５６．５２；Ｈ、５．８３；ＮＮ４．２６実施例２９５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソブトキシカルボ ニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６
１Ｃにおいてイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸イソブチルを用いる以
外、実施例６１に詳細に記載の方法によって、標題化合物を製造した。１：１ジ
エチルエ
ーテル／ヘキサンでの磨砕によって粗生成物を精製した。得られた固体をＣＨ3
ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、
０．９２（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７〜１．９（
ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２
Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、
３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、
５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｍ、３
Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６５．０３；Ｈ、７．３４；Ｎ、５．２３
実測値：Ｃ、６５．１３；Ｈ、６．９６；Ｎ、４．９５実施例２９６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
、３００ＭＨｚ）は回転異性体の存在を示している。
δ２．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６
．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９〜７．０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝２）、７．１〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５１５実施例２９７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルアミノカル ボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンに代えてプロピルアミン
を用い、実施例６１Ｃにおいてイソブチリルクロライドに代えてジメチルカルバ
ミルクロライドを用いる以外、実施例６１に詳細に記載の方法によって、標題化
合物を製造した。溶離液を１０％から７０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする
勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（Vydac μC18）によって粗生成物を精製した。所望
の分画を凍結乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、
１．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１
〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．
９０（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．
４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９８（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6・１．２５ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、５．７１；Ｎ．６．５６
実測値：Ｃ、５５．４１；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．４１実施例２９８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼ ンスルホニル）アミノ）エチル−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を黄色固体として得た。
融点：８５〜８７℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．３８（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．２９（ｍ
、１Ｈ）、２．５７〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜３．１５（ｍ、４Ｈ）
、３．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝：９Ｈｚ、
２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ６１２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２９９ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホ ニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５９〜６１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ、４Ｈ）
、１．４３（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ、２Ｈ
）、２．２３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．
１５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ
）、３．５２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３
．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
１Ｈ）、
６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３００ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−トリフルオロ メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：１２２〜１２４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．２６〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、
３．２３（ｂｓ、２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ
）、３．９２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）
、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０６〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ６５１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチル−２− プロペンスルホニル）アミノエチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：６９〜７１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．９３（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、
２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８５
〜３．２８（ｍ、７Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．
６８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、
３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、５．９
７（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８９（ｍ
、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（エチルピペリジニルカルボニルメチル］ −ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示している。
δ０．７５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．４〜１．７（ｍ、８Ｈ）、３．８４（
ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９１
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．０〜７．１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４９５
元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ6・１．６ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、５．３０；Ｎ、４．１４
実測値：Ｃ、５５．２６；Ｈ、５．３７；Ｎ、４．０１実施例３０３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−メチルプロパ ンスルホニル）アミノ）エチル−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：７２〜７３℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
２Ｈ）、２．１５〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、
２．８４〜３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．１２〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２３
〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３
．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ
）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ
ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ
）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘプタンスルホニル アミノ）エチル）−ビロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５８〜５９℃
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３〜１．３６（ｍ、８Ｈ
）、１．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、
２Ｈ）、２．２３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．０９（ｍ、７Ｈ）、
３．１３〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）
、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、
Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０
１（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５８９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニルア ミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンに代えてエチルアミンを用い、実施例６１
Ｃにおいてイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸エチルを用いる以外、実
施例６１に詳細に記載の方法によって、標題化合物を製造した。溶離液を１０％
から７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡとする勾配溶離での分取ＨＰＬＣ（Vydac
μC18）によって粗生成物を精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題生成物
を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ．３Ｈｚ、Ｊ＝７）
、１．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ、
４Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）
、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１，７Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（
ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４８５（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ7・１．２ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５４．９０；Ｈ、５．３９；Ｎ、４．５１
実測値：Ｃ、５５．０１；Ｈ、５．３６；Ｎ、４．５６実施例３０６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキサンスルホニル アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５９〜６０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ３Ｈ）、
１．２５〜１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．５３（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）
、１．７２（５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、
２．７２〜３．０８（ｍ、７Ｈ）、３．１５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４３
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７
４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５７５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０７ トランス，トランス−２−（４−エチルフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオ キソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチ ル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４９Ｂの手順において４−エチルベンゾイル酢酸エチル（４'−エチル
アセトフェノンを原料とし、Krapcho et al.，Org.Syn，47，20(1967)の方法に
よって製造）を代わりに用いて、実施例１および４９に記載の手順を行って、標
題化合物を
製造した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．
８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８＆３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５
．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７
７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．５３〜３．２３（５
Ｈ、ｍ）、３．１３〜２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、２．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．４０〜
１．１０（６Ｈ．．ｍ）、１．０２（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
ｍ／ｅ（ＤＣＩ、ＮＨ3）５０９（ＭＨ+）
元素分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5
計算値：Ｃ、７０．８４；Ｈ、７．９３；Ｎ、５．５１
実測値：Ｃ、７０．８０；Ｈ、７．８５；Ｎ、５．２５実施例３０８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−クロロエトキ シ）カルボニルアミノ）エチル−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミンに代えてプロピルアミンを用い、実施例６
１Ｃにおいてイソブチリルクロライドに代えてクロロギ酸２−クロロエチルを用
いる以外、実施例６１に詳細に記載の方法によって、標題化合物を製造した。１
：１ジエチルエーテル／ヘキサンでの磨砕によって、粗生成物を精製した。得ら
れた固体をＣＨ3ＣＮおよび水に溶かし、凍結乾燥して、標題生成物を白色固体
として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、
１．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８
５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、３
Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、
４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８
２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．
３０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ2Ｏ7Ｃｌ
計算値：Ｃ、６０．８４；Ｈ、６．２４；Ｎ、５．２６
実測値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、６．０４；Ｎ、５．１０実施例３０９ トランス，トランス−２−（２−メトキシエチル）−４−（１，３−ベンゾジオ キソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチ ル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ａにおいて４−メトキシベンゾイル酢酸エチルに代えて５−メトキシ
−３−オキソペンタン酸エチルを用いて、実施例１に記載の手順を行って、標題
化合物を製造した。標題化合物は黄色泡状物である。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）およ
び０．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．２８〜１．４１（ｂｒｍ、４Ｈ
）、１．４５〜１．６３（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．００〜２．２０（ｂｒｍ、２Ｈ
）、３．０６（ｂｒｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ）および３．
２０〜３．６８（ｂｒｍ、合計１１Ｈ）、３．７２〜４．１０（ｂｒｍ、４Ｈ）
、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（
ｄｄ、Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ
）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）+
元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5・Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６２．４８；Ｈ、８．３９；Ｎ、５．８３
実測値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、８．１５；Ｎ、５．６９実施例３１０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンタンスルホニ ルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５７〜５８℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３７（ｍ、４Ｈ）
、１．７２（５重線、Ｊ＝７．
５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．９６（ｍ、
５Ｈ）、３．０８〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）
、３．５３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．
８０（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）
、６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７
．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３１１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニルメ チル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．０〜２．０（ｍ、２０Ｈ）、３．
０〜３．１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．
７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，８）、６．９５（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
９）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５６３
元素分析：Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６９．３３；Ｈ、７．５８；Ｎ、４．９０
実測値：Ｃ、６９．４２；Ｈ、７．２９；Ｎ、４．７８実施例３１２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂにおいてメチルアミン水溶液に代えてプロピルアミンを用い、実
施例６１Ｃにおいてイソブチリルクロライドに代えてジ−ｔｅｒ−ｔ−ブチルジ
カーボネートを用いる以外、実施例６１に記載の方法によって、標題化合物を製
造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）は、回転異性体の存在を示唆して
いる。
δ０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．２〜１．５（ｍ、１１Ｈ）、３．７８
（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝
１，２）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，８
）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、６．９９（ｂｄｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５２７
元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ7
計算値：Ｃ、６６．１４；ＨＮ７．２７；Ｎ、５．３２
実測値：Ｃ、６６．０５；Ｈ、７．３６；Ｎ、５．１５実施例３１３ トランス，トランス−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミ ノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
４−メトキシアセトフェノンに代えて４−メトキシ−３−フルオロアセトフェ
ノンを用いて、実施例１および４３に記載の方法を用いて、標題化合物を製造し
た。
融点：１４２〜１４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、
０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．８
２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１
Ｈ）、２．９０〜３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３
．３９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈ、１Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８２
（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ，４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．９
１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）
元素分析：Ｃ29Ｈ37Ｎ2Ｏ6Ｆ
計算値：Ｃ、６５．８９；Ｈ、７．０６；Ｎ、５．３０
実測値：Ｃ、６５．８２；Ｈ、７．１３；Ｎ、５．２９実施例３１４ トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピルペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸 実施例３１４Ａ プロピルペンタンスルホンアミド
ペンタンスルホニルクロライド（６８７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ
ｌ2５ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下に、ｎ−プロピルアミン（０．４０ｍＬ、４
．８２ｍｍｏｌ）およびエ
チルジイソプロピルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
５ｍＬ）溶液を氷冷したものに加えた。反応液を０℃で３０分間、２５℃で４時
間攪拌した。溶液を１．０Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液２０ｍＬとＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬ
との間で分配した。有機相をＨ2Ｏ２５ｍＬおよびブライン２５ｍＬの順で洗浄
し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物７３９ｍｇ
（３．８３ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）Ｒf０．２３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．５０（ｂｒｍ、４Ｈ）
、１．５２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｂｒｍ、２Ｈ）、２
．９８〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０
〜４．２３（ｂｒｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋ＮＨ4）+ 実施例３１４Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ ２−ブロモエチル）−２−プロピルピロリジン−３−カルボン酸エチル
ピロリジン混合物に代えて実施例９４Ｂの化合物を用いて、実施例６１Ａの手
順に従って、標題化合物を製造した。実施例３１４Ｃ トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピルペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
エチル
実施例３１４Ａの化合物（６．６ｍｇ、３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ
）溶液を、水素化ナトリウム（２ｍｇ、６０％オイル分散品、１．２ｍｇＮａＨ
、５０μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、実施例
１８９Ｂの化合物（９．０ｍｇ、２２μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を
加え、次にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．５ｍｇを加えた。反応物
をアルゴン下に密閉し、６０℃で終夜攪拌した。反応液を高真空下に濃縮し、残
留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液２ｍＬ、水１ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５ｍＬの間で
分配した。有機相をブライン１ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4層を通過させて脱水し
、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカケル、
８×２０ｃｍＮ厚さ０．２５ｍ
ｍ、溶離液２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題化合物８．４
ｍｇ（７３％）をロウ状物として得た。実施例３１４Ｄ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ プロピル）−１−（２−（Ｎ−プロピルペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８〜１．００（ｍ、９Ｈ）
、１．２０〜１．５５（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．５５〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１
．７０〜１．８５（ｂｒｍ）２Ｈ）、１．９０〜２．１６（ｂｒｍ、２Ｈ）、２
．８４〜３．２６（ｂｒｍ、６Ｈ）、３．２６〜３．９０（ｂｒｍ、６Ｈ）、５
．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ
）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ25Ｈ41Ｎ2Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+
計算値：４９７．２６８５
実測値：４９７．２６７９実施例３１５ トランス，トランス−２−（プロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ） エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体として得た。
融点：５９〜６１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、１．４５（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２〜２．３１（ｍ
、１Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８５
〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０９〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３１６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−メトキシフェ ニル］スルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３１６Ａ トランス−トランス−およびシス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−ブロモプロピル） ピロリジン−３−カルボン酸エチル
２：１混合物としてのトランス−トランス−およびシス−トランス−２−（４
−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロ
リジン−３−カルボン酸エチル（４．００ｇ；実施例１Ｃに従って製造）、ジブ
ロモプロパン３２ｍＬおよびヨウ化ナトリウム２００ｍｇを１００℃で１．２５
時間加熱した。過剰のジブロモプロパンを減圧下に除去し、残留物をトルエンに
溶かした。重炭酸カリウムと振盪した後、溶液を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶液を
濃縮した。残留
物を、５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラ
フィーで精製して、標題化合物５．２２ｇ（９８％）を得た。実施例３１６Ｂ トランス−トランス−およびシス−トランス−２−（４−メトキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−プロピルアミノプ ロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例３１６Ａに記載の化合物（５．２２ｇ）を、エタノール３５ｍＬ、プロ
ピルアミン２．５ｇおよびヨウ化ナトリウム３５ｍｇとともに、８０℃で２時間
加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をトルエンに溶かし、重炭酸カリウ
ム溶液とともに振盪し、脱水した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を減圧下に濃縮して、標
題化合物４．９６ｇを橙赤色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の
段階で用いた。実施例３１６Ｃ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−メトキシフェ ニル］スルホニルアミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の方法を用いて、実施例３１６Ｂで製造した化合物を、ジイ
ソプロピルエチルアミンを含む４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドのア
セトニトリル溶液と反応させた。得られた生成物を、シリカゲルでクロマトグラ
フィー精製し（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、実施例１Ｄの方法によって加水
分解して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、
１．４０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．００
〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．７
８（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．１９〜３．３４（ｍ、
２Ｈ）、３．４８〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８６（
ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２
（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
元素分析：Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ8Ｓ
計算値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、６．２７；Ｎ、４．５９
実測値：Ｃ、６２．９７；Ｈ、６．３９；Ｎ、４．４５実施例３１７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピルスルホニル アミノ）プロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記載の方法を用いて、実施例３１６Ｂで製造したプロピルアミノ
化合物を、ジイソプロピルエチルアミンを含むプロパンスルホニルクロライドの
アセトニトリル溶液と反応させた。得られた生成物を、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー精製し（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、実施例１Ｄの方法によって加
水分解して標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、
１．０２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６
５〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．
５７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．２５〜３．４１（ｍ
、２Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．８５
（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）
元素分析：Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ7Ｓ
計算値：Ｃ、６１．５２；Ｈ、７．０１；Ｎ、５．１２
実測値：Ｃ、６１．３２：Ｈ、７．０１：Ｎ、５．０１実施例３１８ トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペン タンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１３および実施例６６に記載の手順を用い、標題化合物を白色固体と
して製造した。
融点：６６〜６８℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ、４Ｈ）
、１．４５（６重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ、２Ｈ
）、２．２５〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．
９７〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．３３（ｍ、
２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６
０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ
、Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
９７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８
（ｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３１９ トランス，トランス−２−（４−ピリジニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル］ −ピロリジン−３−カルボン酸
（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチルに代えて３−オキソ−３−（４−ピリ
ジル）プロパン酸メチル（J.Am.Chem.Soc.，1993，115，11705）を用いて、実施
例１および４３に記載の方法を行って、標題化合物を製造した。
融点：１３１〜１３２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、
０．８８ （ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５〜１．５０（ｍ、８Ｈ）、２．
９０（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ
）、３．００〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．７８
（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ，４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5
計算値：Ｃ、６７．３４；Ｈ、７．３３；Ｎ．８．７３
実測値：Ｃ、６７．３９；Ｈ、７．４５；Ｎ、８．６１実施例３２０ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ジエチルアミノカル ボニルアミノ）エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
６１Ｂにおいてメチルアミン水溶液に代えてプロピルアミンを用い、実施例６
１Ｃにおいてイソブチリルクロライドに代えてジエチルカルバミルクロライドを
用いて、実施例６１に記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ０．７４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．
０９（ｔ、６Ｈ）Ｊ＝７）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝
７）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、
６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝２．８）、６．９
４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．４０（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５２６
元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6・０．１ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６５．３１；Ｈ、７．３４；Ｎ、７．８２
実測値：Ｃ、６５．３３；Ｈ、７．４３；Ｎ、８．１４実施例３２１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［３，５−ジメチルピペリジニルカルボニルメチ ル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示している。
δ０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７）、０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７）、３．８２
（ｓ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８
９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１，８）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０３（ｍ
、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ４９５実施例３２２ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジ（ｓ−ブチル アミノカルボニルメ チル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
、３００ＭＨｚ）は異性体の混合物を示唆している。
δ０．８３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝８）、１．２７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７）、１．６（
ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．９
３（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．３５
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５１１実施例３２３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミ ノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５４５
元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．９Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ．６８．５３；Ｈ、６．７９；Ｎ、４．９９
実測値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、６．６２；Ｎ、４．７１実施例３２４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミ ノカルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）ｄ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．
２〜１．５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．１
４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
５，１０）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、３．７９
（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８）、６．８〜６．９（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）
、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、７．２７（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５４５
元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．８Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ、６８．７５：Ｈ、６．７８；Ｎ、５．０１
実測値：Ｃ、６８．７０；Ｈ、６．６７；Ｎ、４．８５実施例３２５ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ベンジルオキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル） ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３２５Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ベンジルオキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル） ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１Ａにおいて４−メトキシベンゾイル酢酸化合物に代えて４−ベンジル
オキシ−３−オキソ酪酸エチルを用い、実施例１Ａ〜１Ｄの手順を行って、標題
化合物を無色油状物として得た。
ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）Ｒf０．１８1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ
）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．３４（ｂｒｍ、４Ｈ）
、１．４０〜１．５６（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
２．９８〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．３９〜３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６４
〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（２
つの４重線の重なり、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、５．９
１（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１
．５，
９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５５３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３２５Ｂ トランス、トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ベンジルオキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル） ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、標題化合物を無色ガラス状物として得た。
ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf０．１３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）およ
び０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、合計６Ｈ）、１．１５〜１．５２（ｂｒｍ、８Ｈ
）、２．９６〜３．３５（ｂｒｍ、５Ｈ）、３．５０〜３．７５（ｂｒｍ、２Ｈ
）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３，１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜４．４０（ｂｒｍ
、６Ｈ）、４．４５（ＡＢ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、
Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３２６ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ヒドロキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロ リジン−３−カルボン酸 実施例３２６Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ヒドロキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロ リジン−３−カルボン酸エチル
実施例３２５Ａから得られた生成物（１２８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およ
び２０％Ｐｄ（ＯＨ）2炭素２５ｍｇをＥｔＯＨ（７ｍＬ）中、１気圧水素下に
４８時間攪拌した。混合物をセライト層を通して濾過し、触媒をＥｔＯＨ １０
ｍＬで２回洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下に濃縮して、粗生成物
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による
精製で、標題化合物を得た。実施例３２６Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ヒドロキシメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチルピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、標題化合物を製造した。実施例３２７ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカル ボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３２７Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ホルミル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例３２６Ａの化合物の選択的酸化（例：ＤＭＳＯ、オキサリルクロライド
、エチルジイソプロピルアミンを用いるスウェルン（Swern）酸化またはデス−
マーチン（Dess-Martin）のペルヨード化物（periodinane）を使用）によって、
標題化合物が得られる。実施例３２７Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルプロペノエート−３−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノカルボニルメチルピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例３２７Ａの化合物とトリフェニルホスホルアニリジン酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チルのＣＨ2Ｃｌ2溶液とを縮合させることで、標題化合物が得られる。実施例３２７Ｃ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ プロペン酸−３−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル） ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例３２７Ｂの化合物とトリフルオロ酢酸のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１：１）とを
反応させることで、標題化合物が得られる。実施例３２７Ｄ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカル ボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
カルボジイミド（例：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピルカル
ボジイミド、ＤＣＣ）の存在下に、実施例３２７Ｃの化合物とメチルアミン塩酸
塩とを縮合させることで、標題化合物が得られる。実施例３２７Ｅ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−メチルプロペンアミド−３−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカル ボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、実施例３２７Ｄの化合物と水酸化リチウムとを
反応させて、標題化合物が得られる。実施例３２８ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ １−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３２８Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ １−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例３２７Ｃとボランメチルスルフィド錯体とを反応させることで、標題化
合物が得られる。実施例３２８Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ １−ヒドロキシ−２−プロペン−３−イル−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、実施例３２８Ａの化合物と水酸化リチウムとを
反応させて、標題化合物が得られる。実施例３２９ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（Ｎ Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３２９Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウムのエタノール懸濁液の存在下に、実施例３２７
Ａの化合物とベンジルアミンとを縮合させることで、標題化合物が得られる。実施例３２９Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、実施例３２９Ａの化合物と水酸化リチウムとを
反応させて、標題化合物が得られる。実施例３３０ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ ルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例３３０Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、実施例３２９４Ａの化合物を無
水酢酸と反応させることで、標題化合物が得られる。実施例３３０Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、実施例３３０Ａの化合物と水酸化リチウムとを
反応させて、標題化合物が得られる。実施例３３１ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−エ チニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３ −カルボン酸 実施例３３１Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ エチニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン− ３−カルボン酸エチル
実施例３２７Ａの化合物を用いて、コーレイらの手順(Corey and Fuchs，Tetr
ahedron Lett．1972，3769-72)を行って、標題化合物が得られる。実施例３３１Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ エチニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、実施例３３１Ａの化合物と水酸化リチウムとを
反応させて、標題化合物が得られる。実施例３３２ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ １−ペンチニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸 実施例３３２Ａ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ ペンチニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン −３−カルボン酸エチル
テイラーらの方法(Taylor et al.,J.Org.Chem.1989,54(15),3618-24)を用いて
、実施例２０６Ａの化合物とヨウ化プロピルのパラジウム触媒カップリングを行
って、標題化合物が得られる。実施例３３２Ｂ トランス，トランス−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（ １−ペンチニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例７１Ｃの手順に従って、実施例３３２Ａの化合物と水酸化リチウムとを
反応させて、標題化合物が得られる。実施例３３３ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１３−ベンゾジオ キソール−５−イル）−１−［２−（２，６−ジオキソピペリジニル）エチル］ −ピロリジン−３−カルボン酸
グルタルイミドのナトリウム塩のジメチルホルムアミド溶液に、実施例６１Ａ
の化合物を加える。２４時間攪拌後、水を加
え、混合物をエーテルで抽出する。得られたグルタルイミドを実施例１Ｄの方法
によって加水分解して、標題化合物を得る。実施例３３４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルメチル］ −ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ２．８３（ｄｄ、１、Ｊ＝８．１
，９．７）、２．９９（ｄ、１、Ｊ＝１５．４）、３．１９（ｔ、１、Ｊ＝９．
５）、３．４９（ｄ、１、Ｊ＝１５．３）、３．５１（ｄｄ、１、Ｊ＝４．６，
９．５）、３．５７（ｍ、１）、３．７９（ｓ、３）、３．８５（ｄ、１、Ｊ＝
９．５）、５．９０（ｓ、２）、６．７１（ｄ、１、Ｊ＝８．０）、６．８４（
ｍ、３）、７．０４（ｄ、１、Ｊ＝１．６）、７．１４〜７．１６（ｍ、６）、
７．１９〜７．３４（ｍ、６）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ５５１
元素分析：Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．６５Ｈ2Ｏ・０．３５Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＣＨ3
計算値：Ｃ、６９．７７；Ｈ、５．７７；Ｎ．４．７６
実測値：Ｃ、６９．７５；Ｈ、５．５５；Ｎ、４．６４実施例３３５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルメチ ル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ０．９５（ｄ、３、Ｊ＝６．５）
、１．２４（ｄ、３、Ｊ＝６．４）、１．３０（ｄ、６、Ｊ＝６．８）、２．８
５（ｄ、１、Ｊ＝１２．５）、３．０４（ｄｄ、１、Ｊ＝８．１，９．８）、３
．１４（ｔ、１、Ｊ＝９．７）、３．３２〜３．５５（ｍ、３）、３．６３（ｍ
、１）、５．９２（ｓ、２）、６．７５（ｄ、１、Ｊ＝８．１）、６．８５（ｄ
ｄ、１、Ｊ＝１．７，８．１）、６．９３（ｍ、２）、７．０２（ｄ、１、Ｊ＝
１．７）、７．３５（ｍ、２）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ４８３
元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．６５ＥｔＯＡｃ
計算値：Ｃ、６５．８６；Ｈ、７．３２；Ｎ、５．１９
実測値：Ｃ、５．７４；Ｈ、７．２６；Ｎ、５．５２実施例３３６ トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ブタン スルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１３および実施例６６に記載の手順を用いて、標題化合物を白色固体
として得た。
融点：６５〜６６℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４〜１．５２（ｍ、４
Ｈ）、１．７２（５重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、
１Ｈ）、２．７２〜２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．９７〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、
３．１９〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５
３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ
、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（
ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ
、１Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３３７
上記実施例で記述した方法を使い、表１に開示した化合物を調製することがで
きる。
実施例３３８
上記実施例で記述した方法を使い、表２Ａに開示したものから選択される親構
造と表２Ｂに開示したものから選択されるＲ置換基を有する化合物を調製するこ
とができる。 実施例３３９
上記実施例で記述した方法を使い、表３Ａに開示したものから選択される親構
造と表３Ｂに開示したものから選択されるＲ置換基を有する化合物を調製するこ
とができる。 実施例３４０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−（３−メチルブト−１−イル）−Ｎ− フェニル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．）ｍ／ｅ Ｃ（５３．１２，５３．１１），Ｈ（４．６３，４．
８０），Ｎ（３．３３，３．２８）．実施例３４１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−メチルフェニル） アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．１４
測定値：Ｃ，７０．２０；Ｈ，６．８１；Ｎ，５．０３実施例３４２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−プロポキシフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニ ル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，７．９１；Ｎ，５．１１
測定値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，７．７０；Ｎ，５．０３実施例３４３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−プロピルフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５２３（ＭＨ+）．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，８．１３；Ｎ，５．３１
測定値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，８．０８；Ｎ，５．１８実施例３４４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル−）−１−［３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン スルホニルアミノ）プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３１６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
実施例３４５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ4・１．０ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．５１
測定値：Ｃ，６３．９５；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．４３実施例３４６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−３−ペンチル）−Ｎ−フェニルア ミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ33Ｎ2Ｏ6・０．３５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６９．７６；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．０８
測定値：Ｃ，６９．７２；Ｈ，６．６６；Ｎ，４．９４実施例３４７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−トリフルオ ロメチルフェニルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５９９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，５．５６；Ｎ，４．６８
測定値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，５．６３；Ｎ，４．５７実施例３４８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−モルホリニルカ ルボニル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
（Ｍ＋Ｈ）Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ7に対するＭＳ ｍ／ｅ：
（Ｍ＋Ｈ）計算値：５４０．２７１０
（Ｍ＋Ｈ）測定値：５４０．２７１３実施例３４９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（ｃｉｓ− ２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルメチル）−ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。（Ｍ＋Ｈ）+Ｃ28Ｈ35Ｎ2Ｏ6に対するＭＳ ｍ／ｅ：
（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９５．２４９５
（Ｍ＋Ｈ）測定値：４９５．２４９３実施例３５０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペ ンタンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離し
た。融点５７〜５９℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９１（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３５１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−２−ブチル）−Ｎ−フェニルアミ ノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．４Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６９．２３；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．２１
測定値：Ｃ，６９．１９；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．０３実施例３５２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−２−プロピル）−Ｎ−フェニルア ミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ6・０．４Ｈ2Ｏ・０．０８ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，６．２８；Ｎ，５．２８
測定値：Ｃ，６８．６４；Ｈ，６．３５；Ｎ，５．１４実施例３５３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（４−プロポキシフェニル）−２−（４−メトキ シフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５２５（ＭＨ）+．
Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ5・１ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，７．１０；Ｎ，４．３９
測定値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．３９実施例３５４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン −１−イル）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏ・０．１５ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６８．９３；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．２５
測定値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，５．８６；Ｎ，５．１９実施例３５５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ） カルボニル）メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として調製し
た。融点６４〜６５℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３５６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタ ンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離し
た。融点７５〜８６℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９１（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３５７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−−１−［２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ヘキ サンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離し
た。融点６５〜６６℃。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６０５（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３５８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（フタルイミド）エチル］−ピロリジ ン−３−カルボン酸
実施例１Ｃの化合物（２５０ｍｇ）、Ｎ−ブロモエチルフタルイミド（２０６
ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１７５ｍｇ）を１ｍＬのアセトニト
リル中に溶解し、９５℃で２．５時間、加熱した。トルエンを添加し、混合物を
ＫＨＣＯ3溶液で洗浄した。この溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生
成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで３：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離
して精製し、２１６ｍｇのエチルエステル中間物を得て、これを実施例１Ｄの方
法で加水分解して１３０ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
実施例３５９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−２−ペンチル）−Ｎ−フェニルア ミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．２５ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６９．９５；Ｈ，６．７６；Ｎ，４．９４
測定値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．７８実施例３６０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ナフチル）アミノ カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７１．７３：Ｈ，６．２９；Ｎ，４．７８
測定値：Ｃ，７１．７４；Ｈ，６．２６；Ｎ，４．７２実施例３６１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点５３〜５４℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５８９（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３６２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（２−メチルインドリン−１−イル）カル ボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．３５Ｈ2Ｏ・０．３ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．１２
測定値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．０７実施例３６３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−プロピルヘキス−１ −イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ28Ｈ37ＮＯ6・０．３３Ｈ3ＰＯ4に対する分析
計算値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，７．４４；Ｎ，２．７２
測定値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．４０；Ｎ，２．６０実施例３６４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−４−ヘプチル）−Ｎ−（３，４− ジメトキシベンジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ６４７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ8に対する分析
計算値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，７．１７；Ｎ，４．３３
測定値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，７．１７；Ｎ，４．１１実施例３６５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（インドリン−１−イル）カルボニル）メ チル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏ・０．１５ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６８．０１；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．３６
測定値：Ｃ，６８．０３；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．２５実施例３６６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−クロロフェニル） アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５６５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｃｌ・０．６Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，５．９９；Ｎ，４．８６
測定値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，６．００；Ｎ，４．６４実施例３６７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例１Ｃから得た化合物（０．２５ｇ）を０．１６９ｇの３．４．５−トリ
メトキシベンジルクロライド及び０．１７５ｇのジイソプロピルエチルアミンと
１ｍＬのアセトニトリル中で室温で２時間反応させた。生成したエステルを単離
し、実施例１Ｄの方法で加水分解して０．１９３ｇの標題化合物を得た。
融点１０８〜１１０℃。
実施例３６８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニル） アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．）ｍ／ｅ ５６５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｃｌ・１．０ＣＦ3ＣＯＯＨに対する分析
計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．０５；Ｎ，４．１３
測定値：Ｃ，５８．４１；Ｈ，４．９９；Ｎ，４．０８実施例３６９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）ピリミジン −４−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｃから得た化合物（０．２５ｇ）を、０．１１ｇの２，４−ジクロロ
ピリミジン及び０．１７５ｇのジイソプロピルエチルアミンと１ｍＬのアセトニ
トリル中で室温で２時間、反応させて、０．２１８ｇの２−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−クロロ−
４−ピリミジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルを得た。この化合物を、
２ｍＬのトルエン中の１ｍＬのジブチルアミンと１２５℃で１７時間反応させた
。生成したエチルエステルを実施例１Ｄの方法で加水分解して０．１４２ｇの標
題化合物を白色粉末として得た。
実施例３７０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−２−メチルブト−２−イル）−Ｎ −フェニルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．１４
測定値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．９７実施例３７１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−エチルフェニル）−４−５−インダニル） −１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ3に対する分析
計算値：Ｃ，７６．１５；Ｈ，８．７９；Ｎ，５．５５
測定値：Ｃ，７５．９６；Ｈ，８．７５；Ｎ，５．３６実施例３７２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボ ニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色の固体として単離
した。融点６２〜６３℃。
ＭＳ（ＣＤｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３７３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタ ンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製して、白色固体として単離
した。融点７１−７２℃。
ＭＳ（ＣＤｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３７４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１．３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−エトキシメチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル） メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＴＬＣ（１０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０．５３。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ6・１．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，８．４４；Ｎ，５．７２
測定値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，７．７８；Ｎ，５．６２実施例３７５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１．３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（ｎ−ブチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル） ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無色のワックスとして
単離した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０．３７。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ5・１．７５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６３・４５；Ｈ，８．９０；Ｎ，５．６９
測定値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，８．２２；Ｎ，５．６０実施例３７６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１．３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（２−メチルブチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メ チル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無色のガラス状物質と
して単離した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０．４９。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３７７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１．３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（３−メチルブチル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メ チル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＴＬＣ（１０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｒf＝０．４１。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３７８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（Ｎ−メチル −Ｎ−プロピルアミノ）スルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点５８−５９℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７６（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３７９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ジ（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（ （（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ32Ｆ4Ｎ2Ｏ3・０．７５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，５．５６；Ｎ，４．７２
測定値：Ｃ，５７．７２；Ｈ，５．６７；Ｎ，４．６６実施例３８０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（４−メト キシフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４９５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ4・１．２５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６１．２６：Ｈ，６．８４；Ｎ，４．４０
測定値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，７．０５；Ｎ，４．３８実施例３８１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２，４−ジ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル） −１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３− カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ38Ｆ2Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，７．２９；Ｎ，５．１３
測定値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，７．０８；Ｎ，４．９９実施例３８２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−２−ペンチル）−Ｎ−（３−メチ ルフェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ6０．３５Ｈ2Ｏ・０．０５ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．９２；Ｎ，４．９２
測定値：Ｃ，７０．０８；Ｈ，６．８２；Ｎ，４．９５実施例３８３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−ナフチル）アミノ カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（Ｅ．Ｓ．Ｉ．）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）５８１．
Ｃ35Ｈ36Ｎ2Ｏ6・１．４Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．６２
測定値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，６．０７；Ｎ，４．４１実施例３８４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１．３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ｎ−ヘキサンス ルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、黄褐色の固体として
単離した。融点６７〜６８℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６０９（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３８５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロキノリン−１−イル）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．２５
測定値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．０１実施例３８６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（３−ブチル−ヘプト−２−エン−１−イル ）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ30Ｈ39ＮＯ5に対する分析
計算値：Ｃ，７２．９９；Ｈ，７．９６；Ｎ，２．８４
測定値：Ｃ，７２．７３；Ｈ，７．８９；Ｎ，２．６４実施例３８７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− ｎ−ヘキサンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製して、白色固体として単
離した。融点６３〜６５℃。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９３（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３８８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（３−ピリジル）メチル）ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ5・０．７０Ｈ2Ｏ・０．０５ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．２３
測定値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，５．６３；Ｎ，５．９０実施例３８９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（ｎ−ヘキシル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．９ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，７．６５；Ｎ，４．７４
測定値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，７．６９；Ｎ，４．６１実施例３９０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−２−ペンチル）−Ｎ−（４−フル オロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５７７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ37ＦＮ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，６．５０；Ｎ，４．８２
測定値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，６．４６；Ｎ，４．７４実施例３９１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（２−ピリジル）メチル）ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ5・０．３５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．３８
測定値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．２４実施例３９２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニルプロピル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボメチル）− ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ5・０．６ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，７．２６；Ｎ，４．７４
測定値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，７．２９；Ｎ，４．５０実施例３９３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ− ジ（ｎ−ブチル）アミノ）カルボメチル）］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離し
た。融点１１５〜１１７℃。
実施例３９４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（１．４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ，Ｎ− ジ（ｎ−ブチル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色
固体として単離した。融点１０７〜１１０℃。
実施例３９５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（３−ブチル−２−フルオロ−ヘプト−２− エン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ30Ｈ38ＦＮ2Ｏ5に対する分析
計算値：Ｃ，７０．４３；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．７４
測定値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，７．５４；Ｎ，２．６６実施例３９６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製して、白色固体として単
離した。融点６５〜６６℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９３（Ｍ＋Ｈ）+．実施例３９７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチ ル−Ｎ−プロピルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製して、白色固体として単離
した。融点１１８〜１２０℃。
実施例３９８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−クロロフェニル） アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ，）ｍ／ｅ ５６５（Ｍ＋Ｈ）．
Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ6Ｃｌ・０．２５Ｈ3ＰＯ4に対する分析
計算値：Ｃ，６３．１６；Ｈ，５．７７；Ｎ，４．７５
測定値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．５９；Ｎ，４．５３実施例３９９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロキノン−１−イル）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，７０．４４；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．３０
測定値：Ｃ，７０．１６；Ｈ，６．０４；Ｎ，５．０４実施例４００ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （２−（ピペリジン−１−イル）エタンスルホニルアミノエチル］ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点９５〜９６℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６２０（Ｍ＋Ｈ+）．実施例４０１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（ｎ−ヘプチル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ5・０．７５ＴＦＡ対する分析
計算値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，８．０１；Ｎ，４．７６
測定値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，７．９９；Ｎ，４．５０実施例４０２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロキノリン−１−イル）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ6・０．８Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．１６
測定値：Ｃ，７０．４４；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．３０実施例４０３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル ）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ6Ｆ・０．４Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．０４
測定値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，５．９４；Ｎ，４．９９実施例４０４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミ ノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾフラ ニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ・１Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７１．２１；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．０３
測定値：Ｃ，７１．３１；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．９８実施例４０５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミ ノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（５−ベンゾフラ ニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ3）ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２ＨＯＡｃに対する分析
計算値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，６．３０；Ｎ，５．１８
測定値：Ｃ，７１．６８；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．２５実施例４０６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ，Ｎ−（ジ−（３−メチルフェニル） アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ35Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．１５Ｈ2Ｏ・０．２０ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，７１．７９；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．６８
測定値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，５．７９；Ｎ，４．５１実施例４０７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチルフェ ニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．６５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７１．５０；Ｈ，７．１５；Ｎ，５．０５
測定値：Ｃ，７１．４７；Ｈ，６．９６；Ｎ，４．８３実施例４０８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−｛２−Ｎ（−プロピル−Ｎ− ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）］エタンスルホニルアミノ）エチル｝ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点８１〜８２℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５８０（Ｍ＋Ｈ+）．実施例４０９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）− ２−（４−フルオロフェニル）−４−（５−ベンゾフラニル）ピロリジン−３− カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＤＣｌ，ＮＨ3）５９５（Ｍ＋Ｈ）+．実施例４１０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メチルフェ ニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ4・１．６ＡｃＯＨに対する分析
計算値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，７．３４；Ｎ，４．４０
測定値：Ｃ，７０．１１；Ｈ，７．０６；Ｎ，４．８０実施例４１１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニ ル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ29Ｈ37ＦＮ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６９．５１；Ｈ，７．５４；Ｎ，５．５９
測定値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，７．６０；Ｎ，５．４４実施例４１２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチル フェニル）アミノ）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ35ＦＮ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７１．８２；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．２３
測定値：Ｃ，７１．６６；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．０３実施例４１３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（インダン−５−イル）−２− ４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メ チル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ4に対する分析
計算値：Ｃ，７３．４９；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．５３
測定値：Ｃ，７３．１８；Ｈ，８．２９；Ｎ，５．１７実施例４１４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３．４−ジフ ルオロフェニル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−３−メチルフェニル）アミノ）カ ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
実施例４１５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミ ノカルボニルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−４−（５−ベンゾフラ ニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）５４９，５５１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ30ＣｌＦＮ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，５．５１；Ｎ，５．１０
測定値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，５．３３；Ｎ，４．７８実施例４１６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−フェノキシ ベンジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６２３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ37Ｈ38Ｎ2Ｏ7・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．４７
測定値：Ｃ，７０．６８；Ｈ，６．１０；Ｎ，４．４２実施例４１７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１．２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−２−ペンチル）−Ｎ−（４−フル オロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ35Ｈ41ＦＮ2Ｏ4０．７５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，７．３１；Ｎ，４．７８
測定値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．５６実施例４１８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル−）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−ピリミ ジニル］アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂの方法で調製した２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピルアミノ）プロピ
ル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）、１３８ｇの２−ブロモ
ピリミジン、及び１５０ｍｇのジイソプロピルエチルアミンを２ｍＬのアセトニ
トリル中で９５℃で１５時間加熱した。生成した中間物のｔｒａｎｓ，ｔｒａｎ
ｓエチルエステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃｌ2中の５
〜１０％ＥＴＯＡｃで溶離して単離し、エタノール／水中のＮａＯＨで加水分解
して、９５ｍｇの標題化合物を得た。 実施例４１９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（３−ブチル−２−クロロ−ヘプト−２−エ ン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５２８（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ38ＣｌＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．６６；Ｈ，７．２９；Ｎ，２．６３
測定値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，７．１８；Ｎ，２．４０実施例４２０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−（２−ペンチル）−Ｎ−（４− フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ34Ｈ39ＦＮ2Ｏ5・０．３５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７０．２９；Ｈ，６．８９；Ｎ，４．８２
測定値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，６．９２；Ｎ，４．３０実施例４２１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェ ニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．９４
測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，６．２１：Ｎ，４．５５実施例４２２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（５−エチルフラン−２−イル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カル ボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ6・１．７５ＨＣｌに対する分析
計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．９８
測定値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，６．９６；Ｎ，４．８８実施例４２３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｎ
−（２−ペンチル）−Ｎ−（４−
フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ36Ｆ2Ｎ2Ｏ4に対する分析
計算値：Ｃ，７０．４４；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．９８
測定値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．７１実施例４２４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−フルオロフェニル）−１−（（（Ｎ−（ブチル）−Ｎ−（３−クロロ フェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５５１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ32ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ4０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，５．９０；Ｎ，５．０４
測定値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，５．７１；Ｎ，４．７６実施例４２５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニ ル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ4０．２５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７０．０８；Ｈ，６．６８；Ｎ４．９５
測定値：Ｃ，７０．１３；Ｈ，６．５９Ｎ，４．６５実施例４２６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）カル ボキシアミドメチル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−（５−ベンゾフラ ニル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ５６３，５６１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，６．０１；Ｎ，４．９１
測定値：Ｃ，６７．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．６８実施例４２７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ブチルアミ ノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５３７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ6・１Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．１３；Ｈ，７．６３；Ｎ，５．０５
測定値：Ｃ，６７．０９；Ｈ，７．３４；Ｎ，４．９２実施例４２８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチ ルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．６０Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．０６
測定値：Ｃ，７１．５７；Ｈ，６．８０；Ｎ，４．８７実施例４２９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−エチル フェニル）−１−（（（Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチルアミノ）カル ボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
Ｃ34Ｈ39Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+に対するＨＲＭＳ分析
計算値：５３９．２９１０
測定値：５３９．２８９１実施例４３０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２− （４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−ブチル アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５５７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．４０Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７２．４２；Ｈ，７．２９；Ｎ，４．９７
測定値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，７．１６；Ｎ，４．６２実施例４３１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− ２−メシチレンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製して、白色固体として単
離した。融点８０〜８２℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６２７（Ｍ＋Ｈ）+．実施例４３２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジフ ルオロフェニル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−３−クロロフェニル）アミノ）カ ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。 実施例４３３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （３−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋Ｈ；35Ｃｌ）+；５８７（Ｍ＋Ｈ；37
Ｃｌ）+．
Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ7ＣｌＦＳに対する分析
計算値：Ｃ，５５．４３；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．７９
測定値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．７０実施例４３４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ −（３−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7ＣｌＦＳ・０．３ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５４．２４；Ｈ，５．７８；Ｎ，４．４２
測定値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．７１；Ｎ，４．０１実施例４３５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−プロポキシメチル−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ6・０．５０ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，７．６５；Ｎ，５．２５
測定値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，７．７４；Ｎ，５．２２実施例４３６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （４−メチルブタンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点６５〜６７℃。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋Ｈ）+．実施例４３７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ− プロピル−Ｎ−（ｎ−ペンタンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３− カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
実施例４３８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシエタンスルホニル）アミノ） エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点６３〜６４℃。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６８５（Ｍ＋Ｈ）+．実施例４３９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（１，４−ベンゾジオオキサン−６−イル）−４ −（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ −プロピル−Ｎ−（ｎ−ペンタスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３− カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
実施例４４０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−メトキシベン ジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．７３；Ｎ，４．８０
測定値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．５５実施例４４１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ −（ペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｃ30Ｈ41Ｎ2Ｏ7Ｆ・０．５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．３１
測定値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，６．１５；Ｎ，３．９５実施例４４２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル アミノ）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ6Ｆ・０．８Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．９８
測定値：Ｃ，６６．２１；Ｈ，５．８３；Ｎ，４．８４実施例４４３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニルア ミノ）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5ＦＣｌに対する分析
計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，５．４７；Ｎ，５．０７
測定値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，５．４１；Ｎ，４．９８実施例４４４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジメトキ シベンジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６０５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ34Ｈ340Ｎ2Ｏ8に対する分析
計算値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，６．６７；Ｎ，４．６３
測定値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．３８実施例４４５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−メトキシベン ジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ7に対する分析
計算値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，６．６６；Ｎ，４．８７
測定値：Ｃ，６８．７０；Ｈ，６．５６；Ｎ，４．６１実施例４４６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メトキシベン ジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ7に対する分析
計算値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，６．６６；Ｎ，４．８７
測定値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．６０実施例４４７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシ エチル）−Ｎ−（３−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン −３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６０１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ8ＣｌＦＳに対する分析
計算値：Ｃ，５３．９５；Ｈ，５．７０；Ｎ，４．６６
測定値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．２６実施例４４８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシ エチル）−Ｎ−（ペンタンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ39Ｎ2Ｏ8ＦＳに対する分析
計算値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，６．６１；Ｎ，４．７１
測定値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．２９実施例４４９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオ ロ−３−メチルフェニルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボ ン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ６０５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ35Ｈ41ＦＮ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，６．８３；Ｎ，４．６３
測定値：Ｃ，６９．３１；Ｈ，６．７８；Ｎ，４．３５実施例４５０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−５−ノニル）−Ｎ−（４−フルオ ロ−３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カル ボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ６３３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ37Ｈ45ＦＮ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，７０．２３；Ｈ，７．１７；Ｎ，４．４３
測定値：Ｃ，７０．１４；Ｈ，７．１３；Ｎ，４．１９実施例４５１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−（５−ノニルアミノ）カルボニル） メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５２５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ6・０．３５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，７．７３；Ｎ，５．２８
測定値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，７．６３；Ｎ，５．１１実施例４５２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フロロフェニル ）アミノ）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ6・０．４Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．０４
測定値：Ｃ，６７．０１；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．６８実施例４５３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ベンゾチ アゾリル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４１８に記述した方法により、２−クロロベンゾチアゾールを２−ブロ
モピリミジンに置き換えて使い、標題化合物を調製した。
実施例４５４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−エトキシエチル）−４−１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ6・０．４ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６１．６４；Ｈ，７．８０；Ｎ，５．３６
測定値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，７．８４；Ｎ，５．２９実施例４５５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （２−（モルホリン−４−イルエチル）スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン −３−カルボン酸
実施例１２５の方法で調製した２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）
−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル
−Ｎ−［２−ビニルスルホニル］アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
エチルを過剰のモルホリンと室温で４時間反応させた。シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して中間物エチルエステルを６５％の収率
で得て、これをエタノール／水中のＮａＯＨで加水分解して標題化合物を得た。
実施例４５６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （（２，２，２−トリフルオロエトキシエタン）スルホニル）アミノ）エチル］ ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点９５〜９６℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６３５（Ｍ＋Ｈ）+．実施例４５７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチルフェニル） アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ5Ｆに対する分析
計算値：Ｃ，６９．９１；Ｈ，６．２５；Ｎ，５．２６
測定値：Ｃ，６９．５６；Ｈ，６．２６；Ｎ，５．２３実施例４５８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシ エチル）−Ｎ−（ブタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｃ28Ｈ37Ｎ2Ｏ8ＦＳ。１．１ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，５．４４；Ｎ，３．９７
測定値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，５．３５；Ｎ，４．１１実施例４５９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− （２−メチルプロパンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン 酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、白色固体として単離
した。融点７７〜７８℃。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４６０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ニトロベンジ ル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９０（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ8に対する分析
計算値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，５．９８；Ｎ，７．１３
測定値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．８５実施例４６１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−エチルフェニル）−４−３，４−ジフルオ ロフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン− ３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｆ2・０．６Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，７．７３；Ｎ，５．４８
測定値：Ｃ，６８．０３；Ｈ，７．５３；Ｎ，５．３７実施例４６２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メ チルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ35Ｎ2Ｏ6Ｆ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，６．３５；Ｎ，４．９０
測定値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，６．０６；Ｎ，４．８１実施例４６３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（（３−イソプロピル） フェニル）アミノ）カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ6・０．１５Ｈ3ＰＯ4に対する分析
計算値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，６．９４；Ｎ，４．７７
測定値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．４３実施例４６４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−エチルフェニル） アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，６．９０；Ｎ，４．９７
測定値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．６０実施例４６５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ブチ ルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．８０Ｈ3ＰＯ4に対する分析
計算値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．３７
測定値：Ｃ，５９．９０；Ｈ，５．８３；Ｎ，４．０７実施例４６６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２− （４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ブチル アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５７７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ37Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・０．８５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，６．５８；Ｎ，４．７３
測定値：Ｃ，６６．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，４．３６実施例４６７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−エチル フェニル）−１−（（（Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ブチルアミノ）カル ボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ35Ｎ2Ｏ4Ｃｌ・０．４５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，６．３８；Ｎ，４．９４
測定値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．８７実施例４６８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ− ブチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６１Ａの方法を使い調製した２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニ
ル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［
２−（ブロモエチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）を１３
０ｍｇの
ジイソプロピルエチルアミンを含む１ｍＬのジオキサン中でＮ−ブチルアニリン
（１９０ｍｇ）と反応させて、そのエチルエステルを得た。このエステルを水酸
化ナトリウムで加水分解して１４８ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
実施例４６９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベゾジオキサン−６−イル）−２−（ ４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ5・１．１ＨＯＡｃに対する分析
計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，７．９４；Ｎ，４．７６
測定値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，７．５５；Ｎ，４．４８実施例４７０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベゾジオキサン−６−イル）−２−（ ４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチルフェニルアミ ノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．４ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，６．９９；Ｎ，４．７２
測定値：Ｃ，０．０６；Ｈ，６．６６；Ｎ，４．４８実施例４７１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２− （４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニルア ミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ32Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ6・１．１ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5・０．１５Ｈ3ＰＯ4に対する分析
計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，６．４６；Ｎ，４．０６
測定値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，６．０９；Ｎ，３．９８実施例４７２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−３−カ ルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ5・０．３ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5に対する分析
計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，６．１０
測定値：Ｃ，６８．６８；Ｈ，５．６０；Ｎ，５．８１実施例４７３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチ ルフェニルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５８７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，７１．６５；Ｈ，７．２２；Ｎ，４．７７
測定値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．６９実施例４７４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ｎ−ブチルフェ ニルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５８７（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，７１．６５；Ｈ，７．２２；Ｎ，４．７７
測定値：Ｃ，７１．３３；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．７４実施例４７５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−エ チルフェニル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミ ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｆ2・１．３ＨＯＡｃに対する分析
計算値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，６．７８；Ｎ，４．５７
測定値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，６．４６；Ｎ，４．７０実施例４７６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−エチルフェニル）−４−３，４−ジフルオ ロフェニル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ33Ｎ2Ｏ3ＣｌＦ2・０．６ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．４２；Ｎ，４．４８
測定値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．６２；Ｎ，３．９８実施例４７７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２− （４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）ア ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ5ＦＣｌ・１．６Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，５．９５；Ｎ，４．７０
測定値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．４２実施例４７８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−エチル フェニル）−１−（（（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）カルボニル）メチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ4に対する分析
計算値：Ｃ，７３．７８；Ｈ，７．９９；Ｎ，５．５５
測定値：Ｃ，７３．６９；Ｈ，７．９７；Ｎ，５．２１実施例４７９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ− プロピル−Ｎ−（ピロリジン−１−カルボニルメチル）アミノ）エチル］ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例６１Ｂの方法で調製した２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）
−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−
（Ｎ−プロピル−アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル（３００
ｍｇ）、Ｎ−ブロモアセチルピロリジン（１３２ｍｇ）、及びジイソプロピルエ
チルアミン（１５４ｍｇ）を１ｍＬのアセトニトリル中で５０℃で１時間加熱し
て、エチルエステル中間物を得た。このエステルを実施例１Ｄの方法で標題化合
物に加水分解した。
実施例４８０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（（Ｎ−（ペルヒドロアゼピニルカル ボニル）−（Ｄ）−ロイシル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例４８０Ａ Ｄ−ロイシン Ｏ−ベンジルエステル トシレート塩
ベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解したベンジルアルコール（８．２ｇ）に、Ｄ−
ロイシン（５．０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．０ｇ）を加えた
。反応物を加温して、夜通し還流し、水を除去した。ＴＬＣが出発物質の消費を
示したら直ぐ、反応物を冷却し、生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して
標題化合物を白色粉末（１４．２６ｇ，９９％）として得た。実施例４８０Ｂ Ｎ−ペルヒドロアゼピニルカルボニル−Ｄ−ロイシン Ｏ−ベンジルエステル
クロロホルム（２０ｍＬ）中に溶解した実施例４８０Ａの生成化合物（１．０
ｇ）に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を
添加した。溶液を０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾールを加えた。１．５時
間後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示したので、ヘキサメチレンイミン（０
．３２７ｍＬ）を加えた。１時間後、ヘキサメチレンイミン（０．３３０ｍＬ）
を追加して加え、この反応物を室温で夜通し攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウム
（２×２０ｍＬ）、１Ｎ Ｈ3ＰＯ4（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカンテーションして、蒸発した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で２５〜５０％ＥｔＯＡ
ｃを含むヘキサンで溶離して精製し、標題化合物を結晶固体（０．８３５ｇ，８
９％）として得た。実施例４８０Ｃ Ｎ−ペルヒドロアゼピニルカルボニル−Ｄ−ロイシン
乾燥エタノール（１．０ｍＬ）中に溶解した実施例４８０Ｂで生成した化合物
（２００ｍｇ）に、１０％パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）を添加した。フラス
コを窒素でフラッシュ洗浄した後、反応物を水素雰囲気下で１時間激しく攪拌し
た。反応物を滴虫土（ｉｎｆｕｓｏｒｉａｌ ｅａｒｔｈ）で濾過し、蒸発して
標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。実施例４８０Ｄ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル−）−１−（シアノメチル）−ピロリジン−３−カル ボン酸エチルエステル
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中に溶解した実施例１Ｃの生成化合物（トルエ
ン中５０％溶液の５１０ｍｇ）にジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ）
を加え、続いてブロモアセトニトリル（０．０７２ｍＬ）を加えた。２時間後、
ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。溶媒を蒸発し、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより、シリカゲル上で２０〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサ
ンで溶離して精製し、標題化合物を無色の油（０．２８ｇ，９９％）として得た
。実施例４８０Ｅ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル−）−１−（２−アミノエチル）−ピロリジン−３− カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン及びエタノールそれぞれ１０ｍＬ中に溶解した実施例４８０
Ｄの生成化合物（２７５ｍｇ）に、ラネーニッケル触媒（０．２ｇ）を加え、反
応物を水素雰囲気（４気圧）
下で３日間置いた。反応物を濾過し、蒸発した。残留物を塩化メチレン（１０ｍ
Ｌ）中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（５×１ｍＬ）で抽出した。統合した水相抽出物
を塩基化し、その後、塩化メチレン（５×２ｍＬ）で抽出した。統合有機相抽出
物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発して標題化合物を不安定な油（０．１４
ｇ）として得た。実施例４８０Ｆ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル−）−１−（２−（（Ｎ−（ペルヒドロアゼピニルカ ルボニル）ロイシル）アミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエ ステル
実施例４８０Ｅの生成化合物（０．１０ｇ）を塩化メチレン（３．０ｍＬ）中
に溶解し、実施例４８０Ｃの生成化合物（０．０７ｇ）を加えた。溶液を０℃に
冷却し、ＥＤＣｌ（０．０５２ｇ）を加えた。４時間後、反応物を蒸発し、水（
１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相溶液を水（１ｍＬ）
及びブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で５０〜６０％Ｅ
ｔＯＡｃを含むヘキ
サンで溶離して精製し、標題化合物を無色の油（０．０７５ｇ，４８％）として
得た。実施例４８０Ｇ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（（Ｎ−（ペルヒドロアゼピニルカル ボニル）ロイシル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例４８０Ｆの生成化合物（０．７５ｇ）をエタノール（１．０ｍＬ）及び
５Ｍ ＮａＯＨ（０．０５０ｍＬ）中に溶解した。２時間後、５Ｍ ＮａＯＨ（
０．０９０ｍＬ）を追加した。更に３．５時間後、反応物を蒸発した。残留物を
水（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄した。この水
溶液を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３に酸性化した。沈澱した固体は、この混合物を
クロロホルム（３×３ｍＬ）で抽出すると溶解した。クロロホルム抽出物をブラ
イン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発して標題化合物を
濃褐色の固体(０．０５３ｇ)として得た。ＨＰＬＣ(Ｖｙｄａｃ ｍＣ１８)によ
り、１０〜７０％勾配のＣＨ3ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ中で溶離して精製し、
所望画分の凍結乾燥の後、適切な
物質（０．０４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６２３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ7・２．００ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．５８
測定値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．５４実施例４８１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノカルボ ニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。Ｃ33Ｈ46Ｎ2Ｏ6・１．７Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６６．３５；Ｈ，８．３４；Ｎ，４．６９
測定値：Ｃ，６６．３２；Ｈ，８．０４；Ｎ，４．５２実施例４８２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２− （４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）ア ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５４７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｆ・１．２Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．９３
測定値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，６．３７；Ｎ，４．７０実施例４８３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ニトロベンジ ル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９０（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ8・２．１ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５２．４４；Ｈ，４．５１；Ｎ，５．０７
測定値：Ｃ，５２．２５；Ｈ，４．８３；Ｎ，５．７１実施例４８４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，２−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）− ２−（４−エチルフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジメトキ シベンジル）アミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６０１（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ6・１．３５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，６．０６；Ｎ３．７１
測定値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．０４Ｎ，３．６３実施例４８５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキノール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヘプチル）ア ミノ）カルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い標題化合物を調製し、無定形固体として単離し
た。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．）ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，８．０２；Ｎ，５．０７
測定値：Ｃ，６９．３１；Ｈ，７．８９；Ｎ，５．０６実施例４８６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メチルシクロヘキシル−４−（１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無定形の固体として単
離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する分析
計算値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，８．４３；Ｎ，５．２９
測定値：Ｃ，６６．７９；Ｈ，８．６０；Ｎ，４．８７実施例４８７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−プロピルペンチル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル ）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無定形固体として単離
した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ48Ｎ2Ｏ5・０．３５ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する分析
計算値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，８．７６；Ｎ，５．０３
測定値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，８．８２；Ｎ，４．９８実施例４８８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ４−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（ ４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ37Ｎ2Ｏ5Ｆ・１．２ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する分析
計算値：Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．３１
測定値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．５６実施例４８９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルペンチル）−４−１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無定形固体として単離
した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．３０ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する分析
計算値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，８．５４；Ｎ，５．３６
測定値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，８．８１；Ｎ，４．８４実施例４９０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−エチルブチル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無定形固体として単離
した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．４５ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する分析
計算値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，８．３０；Ｎ，５．１９
測定値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，８．３８；Ｎ，５．０８実施例４９１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ −（ブタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６６に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４９２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ− ［４−エチルピリミジン−２−イル］アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボ ン酸
Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１２（１），３５（１９８２）に記述された方法により調
製した１−ジメチルアミノ−１−ペンテン−３−オンを、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９
７，３３９７（１９６４）の方法により、グアニジンと反応させて、２−アミノ
−４−エチルピリミジンに転化した。この物質を、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ ７５，１６２９（１９９２）の方法を使い、ＮａＮＯ2及びＨＢｒと反応さ
せて２−ブロモ−４−エチル−ピリミジンに転化した。このブロモピリミジンを
、実施例６１Ｂの方法を使い調製した２−（４−メトキシフェニル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピルアミノ）プ
ロピル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルと、実施例４１８の方法を使い反
応させて、標題化合物を白色粉末として得た。 実施例４９３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）−１−（（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，４−ジメチルフ ェニル）アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ6・０．３Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，６．９０；Ｎ，４．９７
測定値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．５８実施例４９４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−メチルペント−３−エン−１−イル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ カルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製し、無定形固体として単離
した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ5・０．７ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する分析
計算値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．９５
測定値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，７．４３；Ｎ，４．７３実施例４９５ １−（Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル） −４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例４９５Ａ Ｎ−フェニルブロモアセトアミド
塩化メチレン（２５ｍＬ）中のアニリン（７．４０ｍｍｏｌ）の−５０℃攪拌
溶液に、温度が−４０℃を超えないように、順に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．５８ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びブロモアセチル
ブロマイド（０．７２ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。添加が終わ
ると、冷却浴を取り除いて、反応混合物を室温に加温した。更に３０分間攪拌し
た後、この混合物をエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 重亜硫酸ナトリウム
溶液中に注いだ。相を分離し、上層を順に水、及びブラインで洗浄した。有機層
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を半分の容積まで蒸発すると、その時点で生成物
が結晶化した。この結晶を真空濾過により取り除いて標題化合物を得た。実施例４９５Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−フェニルアミノカルボニルメチル）−２− （４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法と実施例４９５Ａで生成した化合物を使い、標題化合
物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ6・１Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．６９
測定値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，５．５２；Ｎ，５．３８実施例４９６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アミノカル ボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．４８
測定値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．２９実施例４９７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アミノカル ボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．７５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．４３
測定値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．１３実施例４９８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）アミノカル ボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．４８
測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．２５実施例４９９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アミノカル ボニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．７５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．１５；Ｎ，５．４３
測定値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，５．９４；Ｎ，５．２０実施例５００ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）アミノカルボ ニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１に記述した方法を使い、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．４８
測定値：Ｃ，６７．９３；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．１９実施例５０１ ＋）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニ ルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソー ル−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸 塩酸塩の代替製法 実施例５０１Ａ Ｎ，Ｎ−ジブチルブロモアセトアミド
ブロモアセチルブロマイド（７２．３ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）の０℃冷却トル
エン（５００ｍＬ）中の溶液に、ジブチルアミン（２８０．０ｍＬ、１．６６ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）中の溶液を１０℃以下の反応温度を保持する
ように添加漏斗を経由して加えた。添加を完了すると、反応混合物を０℃で１５
分間攪拌した。２．５％Ｈ3ＰＯ4水溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、反
応混合物を激しく攪拌しつつ室温に加温した。この溶液は重量で２．５％の燐酸
である。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮してブロモアセ
トアミドをトルエン溶液として得た。実施例５０１Ｂ ５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール
機械攪拌下、窒素下のピペロナール（１５．５５ｋｇ、１０．３．５ｍｏｌ）
に、酢酸アンモニウム（１３．４ｋｇ、１７３．８ｍｏｌ）、酢酸（４５．２ｋ
ｇ）、及びニトロメタン（１８．４ｋｇ、３０１．４ｍｏｌ）を順に加えた。混
合物を７０℃に加温した。約３０分後、黄色生成物が結晶化を始めた。反応温度
を８０℃に上昇し、残留ピペロナールが最小となるまで、約１０時間攪拌した。
やや濃厚な反応混合物を１０℃に冷却し、濾過した。沈澱物を酢酸（２×８ｋｇ
）及びその後、水（２×９０ｋｇ）で洗浄した。生成物を窒素パージ下で、その
後、真空オーブンで５０℃で２日間乾燥し、１５．９４ｋｇ（８０％）の標題化
合物を明黄色の固体として得た。実施例５０１Ｃ 酢酸４−メトキシベンゾイル
機械攪拌下、窒素下で５℃に冷却したトルエン（１５．２ｋｇ）中のカリウム
ｔ−アミラート（２５ｗｔ％、５０．８ｋｇ、９９．２６ｍｏｌ）に、トルエン
中の４−メトキシアセトフェノン（６．７５５ｋｇ、４４．９８ｍｏｌ）と炭酸
ジエチル（６．４０ｋｇ、５４．１８ｍｏｌ）の混合物を約１時間にわたり温度
を１０℃以下に保持しつつ加えた。反応混合物を、６０℃に
８時間、４−メトキシアセトフェノンがＨＰＬＣで検出されなくなるまで、加熱
した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸（８ｋg）と水（９０ｋｇ）の混合物中に
、＜２０℃の温度を保持しつつ３０分間にわたり加え失活した。層を分離し、有
機層を５％重炭酸ナトリウム溶液（４１ｋｇ）で洗浄し、１４．６５ｋｇに濃縮
した。蒸留中、温度を５０℃以下に保持した。黄色生成物濃縮物をＨＰＬＣによ
り外部標準に対して分析し、収率９．４０ｋｇ（９４％）を得た。実施例５０１Ｄ ２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）ブチル酸エチル
機械攪拌下、窒素下でＴＨＦ（５６ｋｇ）中に懸濁した実施例５０１Ｂの生成
化合物（７．５ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）に、実施例Ｃの生成化合物（８．４ｋｇ
、３７．９ｍｏｌ）を加えた。混合物を１７℃に冷却し、ナトリウムエトキシド
（６．４ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。約１５
分後、ニトロスチレンは完全に溶解した。ナトリウムエトキシド（６．４ｇ、０
．０９５ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で、ＨＰＬＣが残留ケトエステル１
面積％以下を示すま
で攪拌した。反応物を濃縮して３２．２ｋｇとし、これをＨＰＬＣ分析により定
量しほほ１４．９ｋｇ（９５％）を得た。実施例５０１Ｅ ｃｉｓ，ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
水をデカンテーションして分離したラネーニッケル（２０．０ｇ）を、熱伝対
を備えた攪拌中の水素化装置に装入した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）、実施例５０１Ｄ
で得た粗化合物（４０．８２ｇ、０．０４８２ｍｏｌ）、及び酢酸（２．７５ｍ
Ｌ、０．０４８２ｍｏｌ）を順に加えた。混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下で
、水素吸収が著しく遅くなるまで放置した。ＴＦＡを加えて、この混合物を、Ｈ
ＰＬＣが残留イミンが無くなりニトロン＜２面積％を示すまで２００ｐｓｉで水
素化した。触媒を濾過除去し、１００ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液をＨＰ
ＬＣで分析し、１３．３ｇ（収率７５％）のｃｉｓ，ｃｉｓ−ピロリジン化合物
を含有することを見出した。濾液を濃縮し、追加のＴＨＦ（２００ｍＬ）で追い
出して、最終容積１００ｍＬとした。この混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍ
Ｌ）で中
和し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。
統合した殆ど無色の酢酸エチル層をＨＰＬＣにより外部標準に対して分析し、１
３．０ｇ（７３％）の標題化合物を得た。実施例５０１Ｆ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５０１Ｅの生成化合物（３８．１ｇ、０．１０３ｍｏｌ）の溶液をエタ
ノール（２００ｍＬ）で追い出して、最終容積１００ｍＬとし、ナトリウムエト
キシド（３．４０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃に加熱した
。ＨＰＬＣが＜３％の残留ｃｉｓ，ｃｉｓ異性体を示した時に、混合物を室温に
冷却した。生成物をＨＰＬＣにより外部標準に対して分析し、３４．４ｇ（９０
％）の標題化合物を含有することを見出した。粗化合物を濃縮し、残留物を酢酸
イソプロピル（４００ｍＬ）中に取り出した。有機層を水（２×１５０ｍＬ）で
洗浄し、その後、０．２５Ｍ 燐酸溶液（２×４００ｍＬ）で抽出した。統合し
た燐酸層を酢酸エチル（２００ｍＬ）と共に
攪拌し、固体重炭酸ナトリウム（２１ｇ）でｐＨ７に中和した。この有機層を分
離し、３２．９ｇ（８７％）の標題化合物を含有することを見出した。実施例５０１Ｇ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル，（Ｓ） −（＋）マンデル酸塩
実施例５０１Ｆの生成溶液をアセトニトリル（１００ｍＬ）で追い出して、５
０ｍＬの最終容積を得た。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（２．０６ｇ、０．０１
３６ｍｍｏｌ）を加えて溶解した。混合物を製品で種付けし、室温で１６時間攪
拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５時間攪拌した。生成物を濾過し、真空炉
で窒素パージしつつ１日間、５０℃で乾燥して、５．６５ｇ（４０％）の標題化
合物を得た。製品の純度を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳを使うキラルＨＰＬＣ(
９５：５：０．０５ ヘキサン−エタノール−ジエチルアミンによる等張液溶離
；流量１ｍＬ／ｍｉｎ．；２２７ｎｍＵＶ検出）により定量することができた。
保持時間：（＋）−エナンチオマー：１５．５分；（−）−エナンチオマー：２
１．０分．実施例５０１Ｈ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０１Ｇの生成化合物（２０．０ｇ、０．０３８３ｍｏｌ）を酢酸エチ
ル（１５０ｍＬ）及び５％重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中に懸濁した。
混合物を、塩が溶解し二酸化炭素放出が停止するまで、室温で攪拌した。有機層
を分離し濃縮した。残留物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で追い出して最終容
積１００ｍＬとし、１０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１１．８
ｍＬ、０．０５７４ｍｏｌ）と実施例Ａの生成化合物（１０．５ｇ、０．０４２
１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エ
タノール（２００ｍＬ）で追い出して最終容積１００ｍＬとした。水酸化ナトリ
ウム溶液（４０％、２０ｍＬ、０．２００ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４
時間、ＨＰＬＣが出発物質の残留を示さなくなるまで４時間加熱した。反応混合
物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層
をヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層と酢酸エチル（４００ｍＬ）の攪
拌混合物を、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）でｐＨ５に中和した。有機層を分離し、１８
．３ｇ（収率９４％）の標題化合物を含有することを見出した。実施例５０１Ｉ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 塩酸塩
室温で熱伝対を備え機械攪拌している容器中の実施例５０１Ｈの化合物の酢酸
エチル溶液に、エタノール（０．０３９４ｍｏｌ）中の３９．４ｍＬの１Ｎ Ｈ
Ｃｌを加えた。生成した溶液を濾過して外部物質を除去し、真空濃縮し、酢酸エ
チル（４００ｍＬ）で追出した。結晶化が始まるまで、溶媒を除去する度にこの
溶液に繰返し種付けした。混合物を１００ｍＬの容積に濃縮し、生成物を濾過し
、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。生成した白色固体を真空炉中で窒素パー
ジ下、５０℃で乾燥して、１７．６ｇ（９０％）の標題化合物を得た。実施例５０２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルペンチル）−４−１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸 実施例５０２Ａ （±）−３−メチルヘキサン酸エチル
６０％水素化ナトリウム（２．６２ｇ、５７ｍｍｏｌ）のヘキサン１０ｍＬ及
びジエチルエーテル１００ｍＬ中のスラリーに、トリエチルホスホノアセテート
（１０．３ｍＬ、５２ｍｍｍｏｌ）を加えた。ガス放出が終わったところで、２
−ペンタノン（６．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応物
を水で失活し、エーテル中に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を５０ｍＬの
エタノール中に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（６．０ｇ）を添加した。容
器を４気圧の水素に加圧し、室温で３時間攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を減
圧下で除去して３．０ｇの標題化合物を得た。実施例５０２Ｂ （±）−５−メチル−３−オキソオクタン酸エチル
エタノール１５０ｍＬ中の３−メチルヘキサン酸エチルの溶液に、水酸化ナト
リウム（２．３ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、室温で溶媒を減
圧下で除去し、残留物を１５０ｍＬの水中に溶解した。溶液をエーテルで洗浄し
、その後濃塩酸で酸性化し、塩化メチレンで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、２．７ｇの対応する酸を得て
、これから、Ｂｒａｍ ａｎｄ Ｖｉ１ｋａｓ，Ｂｕｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆ
ｒ．，９４５（１９６４）の方法により３．９ｇの標題化合物を調製した。実施例５０２Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−メチルペンチル）−４−１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸
実施例１で記述した方法を使い、５−メチル−３−オキソオクタン酸エチルを
（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチルの代りに使い、標題化合物を得て、これ
を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ
水溶液からの凍結乾燥により単離した。ＮＭＲスペクトルのアリール域の信号の
多様性がアルキル鎖上のジアステレオマーの１：１混合物を反映することに注意
すること。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４８９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5・１．０ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，７．５８；Ｎ，４．５８
測定値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，７．５８；Ｎ，４．４５実施例５０３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメ チル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｃａｈｉｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，３１，７４２５（１９９０）の一般的方法を使い、３，３−ジメチル
ヘキサン酸エチルを調製した。実施例５０２に記述した方法を使い、３，３−ジ
メチルヘキサン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに使って、標題化
合物を得て、これを希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水溶液からの凍結乾燥により単離し
た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ5・１．０５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，７．６２；Ｎ，４．５０
測定値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，７．３７；Ｎ，４．３３実施例５０４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１，３−ジオキソ−２−イル）エチル） −４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルア ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５０４Ａ ５−（１．３−ジオキソリル）−３−オキソペンタン酸エチル
標題化合物をＨｕｃｋｉｎ ａｎｄ Ｗｅｉｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．３９２７，(１９７１)の方法により、アセト酢酸エチルと２−ブロ
モメチル−１，３−ジオキサンから合成した。
６０％鉱油分散液としての水素化ナトリウム４．９７ｇ（０．１２４ｍｏｌ）
を２５０ｍＬフラスコに秤量し、その中に８０ｍＬのテトラヒドロフランを直接
加えた。フラスコを隔栓で蓋をして、窒素でフラッシュ洗浄し、氷浴中で冷却し
た。以上の攪拌スラリーに１５．０ｍＬ（０．１１８ｍｏｌ）のアセト酢酸エチ
ルを滴下して加えた。添加を終えた後、生成した混合物を０℃で更に１０分間攪
拌した。その後、以上の混合物に４８．４ｍＬ（０．１２１ｍｏｌ）のｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン
中の２．５０Ｍ溶液）を滴下して加えた。生成したオレンジ色の溶液を１０分間
攪拌した後、１３．５ｍＬ（０．１３０ｍｏｌ）ブロモメチル−１，３−ジオキ
サンを一回で加えた。その後、反応混合物を室温に加温し、更に１２０分間攪拌
し、その後、９．８ｍＬ（約０．１２ｍｏｌ）の濃塩酸をゆっくりと添加して失
活した。この二相混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、１５０ｍＬのエチルエーテルで
抽出した。水層を追加のエチルエーテルで徹底的に抽出した。エーテル抽出物を
統合し、２×５０ｍｌの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下で蒸発して褐色の油状残留物を得た。粗生成物を、２０％エ
ーテル／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使い精
製して、５．４０ｇ（２０％）のｂ−ケト エステルを明黄色の油として得た。実施例５０４Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１，３−ジオキソ−２−イル）エチル） −４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルア ミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−（１．３−ジオキ
ソリル）−２−オキソペンタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに
使い、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ40Ｎ2Ｏ7・１．２ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．３７
測定値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．２７実施例５０５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ ルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５０５Ａ ５−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−３−オキソペンタン酸エチル
Ｈｕｃｋｉｎ ａｎｄ Ｗｅｉｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
３９２７，（１９７１）の方法を使い、標題化合物をアセト酢酸エチルと２−（
ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、明黄色の油として調製した。実施例５０５Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ ルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
）−２−オキソペンタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに使って
標題化合物を無定形固体として得た。
ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ6・１．４ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．１４
測定値：Ｃ，５６．４６；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．８３実施例５０６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２ ４−トリメチル−３−ペンテニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５０６Ａ ３．３．５−トリメチル−４−ヘキセン酸メチル
イソプロピルトリペニルホスホニウムヨージド（２０．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中のスラリーに、ｎ−ブチルリチウム（２７ｍ
Ｌの１．６Ｍヘキサン溶液、４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を短時間に０℃に
加温した。再冷却した後、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１６，１６９（１９８６）の方法により調製した３，３−ジメ
チル−４−オキソブテン酸メチル（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン１０ｍＬ中の溶液を加え、反応物を０℃に３０分間加温した。反応物を希塩
酸で失活し、酢酸エチルで分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上でヘキサン中の１０％酢酸エチルで
溶離して精製し、２．１ｇ（３０％）の標題化合物を得た。実施例５０６Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２，４−トリメチル−３−ペンテニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ ノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、３．３．５−トリメチル−４−ヘキセン
酸メチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに使い、標題化合物を得て、これ
を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水溶液からの凍結乾燥により単離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ5・１．０５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，７．４８；Ｎ，４．４２
測定値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，７．２０；Ｎ，４．４３実施例５０７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラ ン−２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１ −（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５０７Ａ ３，３−ジメチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルプロパン酸メチル
Ｈｕｄｌｉｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６，１６
９（１９８６）の方法により調製した３，３
−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの
ベンゼン中に溶解し、続いてエチレングリコール（２０ｍＬ）及びｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（１．３ｇ）を加えた。反応物を１時間、還流し水を共沸除
去した。反応物を２００ｍＬのエーテル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、水及
びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で
除去して１２．４ｇ（９４％）の標題化合物を得た。実施例５０７Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラ ン−２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１ −（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、３，３−ジメチル−３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）プロパン酸メチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに
使い、標題化合物を得て、これを希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水溶液からの凍結乾燥
により単離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ7・１．１ＴＦＡ・０．２Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，６．９３；Ｎ，４．２３
測定値：Ｃ，５６．６０；Ｈ，６．９６；Ｎ，４．２５実施例５０８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１，３−ジオキソ−２−イル）エチル） −４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［［Ｎ−４−ヘプチル −Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル）］アミノカルボニルメチル］−ピ ロリジン−３−カルボン酸 実施例５０８Ａ ４−ヘプタノール
１．２４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の４−ヘプタノンの２０ｍＬのジエチルエー
テル中の氷冷溶液に、３７０ｍｇ（１０．０
ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ4をエーテル還流を最小に保つよう小刻みに加えた。４
５分後、反応物に、順にＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶
液（０．４ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（１．２ｍＬ）を滴下して加え失活した。更に４
５分攪拌した後、塩が自由に流れるまでＭｇＳＯ4を加え、その後、反応物を濾
過した。塩をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液と洗浄物
を濃縮して無色の油を得た。収率１．１６ｇ（１００％）。実施例５０８Ｂ ４−メタンスルホニルオキシヘプタン
８３４ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）の４−ヘプタノールの３５ｍＬの塩化メチレン
中の氷冷溶液に、１．５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。次に、０．７ｍＬ（
９ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを１分間にわたり滴下して加えた。混
合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、Ｈ2Ｏ（１×１５ｍＬ）、５％ＮＨ4ＯＨ
（２×１５ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、及びブライン（１×１５ｍ
Ｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。収率１．３
１ｇ（９４％）
実施例５０８Ｃ ４−フルオロ−３−メチルアニリン
２０ｇ（１２９ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−ニトロトルエンの４００ｍＬ
のエタノール中の溶液に、２ｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。混合物を４５ｐｓｉ
のＨ2下で、水素吸収が止まるまで振とうした。触媒を濾過除去し、エタノール
で洗浄し、その後、統合した濾液と洗浄物を濃縮して、１５．２ｇ(９４％)の無
色の油を得た。実施例５０８Ｄ Ｎ−ヘプチル−４−フルオロ−３−メチルアニリン
４．１０ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−３−メチルアニリンの３０
ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、７．６４ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）の４−メタ
ンスルホニルオキシヘプタン及び３．４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3（
固体）を
加えた。混合物を還流で２４時間攪拌し、その後、１５０ｍＬのＨ2Ｏ中に注ぎ
、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。統合したエーテル層をブライ
ン（１×３０ｍＬ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより９７.５：２.５ ヘキサン：
酢酸エチルで溶離して精製し、２．５６ｇ（３５％）の淡黄色の油を得た。実施例５０８Ｅ Ｎ，Ｎ−（４−ヘプチル）−（４−フルオロ−３−メチル）フェニルブロモアセ トアミド
４．８８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ヘプチル）−４−フルオロ−３
−メチルアニリンと４．９ｍＬ（６１ｍｍｏｌ）のピリジンの１００ｍＬのトル
エン中の氷冷溶液に、４．９０ｍＬ（５６．２ｍｍｏｌ）のブロモアセチルブロ
マイドの７ｍＬのトルエン中の溶液を加えた。この溶液を２４時間攪拌し、徐々
に２５℃に加温し、その後、１Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で抽出した。水層
をジエチルエーテル（１×５０ｍＬ）で逆抽出し、その後、統合した有機相をＨ2
Ｏ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（２×５０ｍＬ）、及びブラ
イン
（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーを使い９０：１０ ヘキサン：酢酸
エチルで溶離して７．４８ｇ（９９％）の明黄色の油を得た。
実施例５０８Ｆ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１，３−ジオキソール−２−イル）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［［Ｎ−４−ヘプ チル−Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル）］アミノカルボニルメチル］ −ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−（１．３−ジオキソリル）−２−オ
キソペンタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに、又、Ｎ，Ｎ−（
４−ヘプチル）−（４−フ
ルオロ−３−メチル）フェニル−ブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジブチルブロモ
アセトアミドの代りに使って、標題化合物を無定形の固体として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ33Ｈ43Ｎ2Ｏ7・０．８ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．０６
測定値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．８６実施例５０９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１，３−ジオキソール−２−イル）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−（１．３−ジオキ
ソリル）−３−オキソペンタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに
使い、又、６−メトキシピペロナールをピペロナールの代りに使って、標題化合
物を無定形の固体として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ8・１．０５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．２８
測定値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，６．６６；Ｎ，４．２６実施例５１０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（（２−メトキシフェノキシ）−メチル）−４− （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、メトキシフェノキシ酢酸を３−メチルヘ
キサン酸の代りに使い、標題化合物を無定形の固体として調製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ7に対する分析
計算値：Ｃ，６６・６５；Ｈ，７．４６；Ｎ，５．１８
測定値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．０９実施例５１１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ− ３−メチルフェニル））アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン 酸 実施例５１１Ａ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２，２− ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸
実施例５０３により調製したｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチ
ルペンチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−
３−カルボン酸エチル（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの塩化メチレン
中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５ｇ）を加えた。夜通
し室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーによりシリカゲル上で１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、標
題化合物のエチルエステル（２．８ｇ）を無色の油として得た。このエステルを
５０ｍＬのエタノール中に溶解し、続いて水酸化ナトリウム（１０ｍＬの５Ｍ水
溶液）を加えた。２０時間、室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物
を１５０ｍＬの水中に溶解し、濃燐酸で酸性化した。混合物をクロロホルム（３
×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（２．
４ｇ）を白色泡状物として得た。実施例５１１Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオ ロ−３−メチルフェニル））アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カル ボン酸メチル：単独エナンチオマーとして
実施例５１０Ａの生成物（１．９７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ
中に溶解し、０℃に冷却し、続いてＤＭＦ（０．０１７ｍＬ、５％）、及び塩化
オキサリル（０．４３７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を
０℃で窒素気流下で除去した。残留物を５ｍＬのベンゼン中に溶解し蒸発した。
別のフラスコで（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１．２ｇ、６．
８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、続いて０℃でｎ−ブチルリチウム
（４．０ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液）を加えて、スラリーを１５分間攪拌した
。この酸クロライドを２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、続いてリチ
ウムオキサゾリド懸濁液をカニューレ（外套管）を経て滴下して加えた。３０分
後、反応物をエーテルと飽和重炭
酸塩の間で分配した。有機層を水、その後ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィーによりシリカゲル上で１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し
、望ましくないジアステレオマー（１．１７ｇ、４３％）を得て、その後、２０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して望ましいジアステレオマー（１．０４ｇ、３
８％）を得た。
望ましいジアステレオマーのＮ−アシルオキサゾリジノン（０．８４ｇ、１．
４２ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２．５ｍＬのトリフ
ルオロ酢酸を加えた。３０分後、揮発物を窒素気流中で除去し、残留物を２回、
５ｍＬのトルエン中に溶解し減圧下で蒸発した。
ＴＦＡ塩を４ｍＬのアセトニトリルと共に攪拌し、続いて、ジイソプロピルエ
チルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、そして、Ｎ−４−ヘプチル
−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブロモアセトアミド（５８９ｇ、
１．７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリル中の溶液として加えた。２１時間後
、反応物を５０℃で３．５時間加温した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーによりシリカゲル上で２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製
し、０．９３９ｇのアミドを無色の油として得た。
上記アミド（２００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのＴＨＦと０．７ｍ
Ｌの水に溶解した。０℃で固体の水酸化リチウム−水和物（２２ｇ、０．５３ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて３０％過酸化水素（０．０５０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ
）を加えた。１時間後、反応物を室温に加温した。更に１時間後、反応物を１：
１酢酸エチル：ヘキサンと水の間で分配し、０．１５ｇのチオ硫酸ナトリウムを
加え、混合物を十分混合した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上て乾燥し、濾過し、溶媒を減圧で除去した。粗残留物を２ｍＬのエーテルと
１ｍＬのメタノールに溶解した。ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタ
ンの溶液を滴下して、黄色が残るまで加えた。２滴の氷酢酸を加えて反応物を失
活し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより
１０ｇのシリカゲル上で１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、
７０ｍｇの標題化合物を結晶固体（融点１３７．５℃）として得た。実施例５１１Ｃ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペン チル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプ チル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル））アミノカルボニルメチル） −ピロリジン−３−カルボン酸
５１０Ｂの製品（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのメタノールに
溶解し、水酸化ナトリウム（０．１ｍＬの５Ｍ水溶液）を加えた。２時間後、反
応物を加温し還流した。６時間後、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。
残留物を水に溶解し、濃燐酸で酸性化した。水溶液をクロロホルム（３×５ｍＬ
）で洗浄し、これをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧下で蒸発した。標題化合物を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水溶液から
凍結乾燥により単離した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５９７（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ35Ｈ49Ｎ2ＦＯ5・０．０５Ｈ2Ｏ・０．８ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．０７
測定値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，７．１８；Ｎ，３．９４
［ａ］D 21＝＋４６°（ｃ２．７ｇ／Ｌ、ＣＨＣｌ3）実施例５１２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５１２Ａ ２−オキソピロリジン−１−イルプロピオン酸
５．０ｍＬ（４０．５ｍｍｏｌ）の２−オキソピロリジン−１−イルプロピオ
ニトリルの１５ｍＬのジオキサン中の攪拌溶液に、８．１ｍＬの塩酸（６．０Ｍ
水溶液）を加えた。その後、この混合物を１１０℃で夜通し還流した。その後、
この混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで三回抽出した。抽出物を統合し、飽
和ブライン溶液で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して１．６０ｇ（２５％）の酸を褐色の油として
得た。実施例５１２Ｂ ５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−オキソペンタン酸エチル
Ｂｒａｍ ａｎｄ Ｖｉｋａｓ，Ｂｕｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．，９４５
（１９６４）の方法を適用して、上記の酸から標題化合物を調製した。実施例５１２Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−（２−オキソピロリジン−１−イル
）−３−オキソペンタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに使い、
標題化合物を無定形の固体として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ6・１．４ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．２２
測定値：Ｃ，５４．６９；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．１４実施例５１３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１．３−ジオキソール−２−イル）エチ ル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（ Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル））アミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−（１．３−ジオソリル）−２−オキ
ソペンタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに、Ｎ−４−ヘプチル
−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジ
ブチルブロ
モアセトアミドの代りに、及び６−メトキシピペロナールをピペロナールの代り
に使って、標題化合物を無定形の固体として得た。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６２９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ34Ｈ45Ｎ2Ｏ8Ｆ・１．０ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，６．２４；Ｎ，３．７７
測定値：Ｃ，５８．１１；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．５８実施例５１４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メト キシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、５−メチル−３−オキ
ソオクタン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに、及び６−メトキシ
ピペロナールをピペロナールの代りに使って、標題化合物を無定形の固体として
得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ48Ｎ2Ｏ6・０．９ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６０．１２；Ｈ，７．７６；Ｎ，４．４１
測定値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，７．６２；Ｎ，４．３３実施例５１５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（２，３− ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、３，３−ジメチルヘキ
サン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに、及び２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−５−カルブアルデヒドをピペロナールの代りに使い、更に希釈Ｔ
ＦＡ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの凍結乾燥により、標題化合物を無定形の固体として
得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ48Ｎ2Ｏ4・１．０５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，７．９７；Ｎ，４．５１
測定値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，８．００；Ｎ，４．４３実施例５１６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−２（１，３−ジオキソラン −２−イル）エチル）−４−（１−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３ −カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、３，３−ジメチル−３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）プロパン酸メチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに
、及び６−メトキシピペロナールをピペロナールの代りに使い、更に希釈ＴＦＡ
／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの凍結乾燥により、標題化合物を無定形の固体として得た
。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ8・０．９ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，７．１１；Ｎ，４．２１
測定値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，６．８６；Ｎ，４．０５実施例５１７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（２−メトキシフェニル）−エチル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソール−（５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、ｏ−メトキシフェニルプロピオン酸を３
−メトキシヘキサン酸の代りに使い、標題化合物を無定形の固体として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ6に対する分析
計算値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，７．８６；Ｎ，５．２０
測定値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，７．７０；Ｎ，４．９９実施例５１８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−３−（Ｅ）−ペンテニル） −４−（１−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ， Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５１８Ａ ４−メチル−３−ペンテン−２−オール
３−メチル−２−ブテナール（８．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのテ
トラヒドロフラン中の攪拌溶液に、Ｎ2下、０℃でメチルマグネシウムブロマイ
ド（３８ｍＬの３．０Ｍエチルエーテル溶液、１１４ｍｍｏｌ）を滴下して加え
た。生成混合物を室温に徐々に加温し、室温で１時間攪拌した後、２５ｍＬの飽
和ＮＨ4Ｃｌで失活した。生じた二相混合物をエチルエーテルと水の間で分配し
た。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧で除去して、８．４ｇ（８１％）のアルコールを無色の油として得た。実施例５１８Ｂ ｔｒａｎｓ−３，３−ジメチル−４−ペンテン酸エチル
４−メチル−３−ペンテン−２−オール（７．４ｇ、７４ｍ
ｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（１３．６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）及びプロピオ
ン酸（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で７時間、加熱した
。その後、生成物を常圧（２００〜２２０℃）で蒸留して５．０ｇの粗エステル
を無色の油として得た。実施例５１８Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２，２−ジメチル−３−（Ｅ）ペンテニル）− ４−（１−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ −ジブチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、ｔｒａｎｓ−３，３−ジメチル−４−ペ
ンテン酸エチルを３−メチルヘキサン酸エチルの代りに、及び６−メトキシピペ
ロナールをピペロナールの代りに使い、標題化合物を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水
溶液からの凍結乾燥により無定形の固体として得た。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ46Ｎ2Ｏ6・０．９５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，７．４１；Ｎ，４．３８
測定値：Ｃ，６０．００；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．３５実施例５１９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−（２−ピリジル）エチル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５１９Ａ ３−（２−ピリジル）−プロピオン酸
攪拌翼を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−（２−ピリジル）プロパナ
ール（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、水（１３ｍＬ）及び濃硫酸（０．５ｇ、５．１
ｍｍｏｌ）を入れた。この攪拌溶液に３０分間にわたり過マンガン酸カリウム（
１．８ｇｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を反応温度が５０℃を保持するように添加した
。添加完了した後、反応混合物の色が褐色に転じるま
で混合物を５０℃に保温し、その後８０℃で１時間加熱し、濾過した。濾液を蒸
発乾固し、更なる精製なしに次の工程に適した所望の酸（１．１４ｇ）を定量的
に得た。純酸を調製するために、かくして得た残渣をエタノール（１０ｍＬ）中
、木炭（０．１ｇ）の存在で５分間沸騰し、濾過し、冷却して結晶３−（２−ピ
リジル）プロピオン酸（０．８８ｇ、７８％）を得た。実施例５１９Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（３−（２−ピリジル）エチル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、標題化合物を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水
溶液からの凍結乾燥により無定形の固体として単離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１０（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ5・１．７５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５５．０４；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．９２
測定値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，５．６４；Ｎ，５．８１実施例５２０ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２０Ａ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン 酸エチル−（Ｓ）−マンデレート
１０ｍＬの酢酸エチル中の実施例５１２からのラセミアミノエステル（３．４
５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（０．７５ｇ、４．９
３ｍｍｏｌ）で処理した。透明溶液を形成した後、攪拌しつつヘキサンを徐々に
溶液が軽く曇るまで滴下した。この溶液を室温で夜通し攪拌した。その
後、結晶を濾過して採取し、酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶して８００ｍ
ｇ（１７％）の純粋な塩を得た。実施例５２０Ｂ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
ＣＨ３ＣＮ中の純粋マンデレート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に、Ｎ，Ｎ−ジブロモアセトアミド（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合
物を室温で夜通し攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して１４０ｍｇ（収率９０％）の標題
化合物を得た。実施例５２０Ｃ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、標題化合物を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏからの凍結乾燥により無定形固体として単離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ6・０．８５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，６．８９；Ｎ，６．８６
測定値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．９０；Ｎ，６．８４実施例５２１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル −Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）−ピロ リジン−３−カルボン酸
実施例５２０に記述した方法を使い、Ｎ，Ｎ−（４−ヘプチル）−（４−フル
オロ−３−メチル）フェニル−ブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジブロモアセトア
ミドの代りに使い、標題化合物を希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ水溶液での凍結
乾燥により無定形の固体として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６１０（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ34Ｈ44Ｎ3Ｏ6・１．４５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５７．１８；Ｈ，５．９１；Ｎ，５．４２
測定値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．５２実施例５２２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ
，Ｎ−ジブチルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２２Ａ ３−（１−ピラゾリル）−プロピオン酸
凝縮器と攪拌翼を備えた１０ｍＬの丸底フラスコ中に、ピラゾール（０．５０
ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．５０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（３ｍＬ）を入れた。この反応物混合物を６時間、還流した。トリ
エチルアミンを除去した後、粘性の油を高真空で１２時間乾燥して、更なる精製
なしに次の工程に適した所望の酸（１．０ｇ）を定量的に得た。実施例５２２Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１， ３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０２に記述した方法を使い、希釈ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ水溶液からの凍
結乾燥により、標題化合物を無定形の固体として単離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ5・０．７５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，６．６９；Ｎ，９．５９
測定値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．４５；Ｎ，９．６７実施例５２３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロ ピル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２３Ａ Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アミン
１５．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の３−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノプロピオン酸
メチルの１５０ｍＬのジエチルエーテル中の０℃溶液に、還流を最小限に保って
、５０ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ4のジエチルエーテル
溶液を加
えた。この混合物を０℃で２．２５時間攪拌し、その後、順に１．９ｍＬ Ｈ2
Ｏ、１．９ｍＬ １５％ｗ／ｖ ＮａＯＨ水溶液、及び５．７ｍＬ Ｈ2Ｏを滴
下して加え、失活した。３０分間攪拌後、塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、その後、濾液を濃縮して１１．３ｇ（８６％）の明黄色の油を得た。実施例５２３Ｂ Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−クロロアセトアミド
１．３１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＮ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−アミンの２０ｍＬの酢酸エチル中の氷冷溶液に、１０ｍＬの酢酸エチル中
の１．７１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の無水クロロ酢酸の溶液を加えた。この混合
物を攪拌し、１８時間にわたり徐々に室温に加温した。反応物をＨ2Ｏ（１×５
０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、及びブライン（１×５０
ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油とした。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーを使い、８０：２０ ヘキサン：酢酸エチルで溶離して精
製して、７２３ｍｇ（３５％）の明黄色の油を得た。実施例５２３Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロ ピル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄで記述した方法を使い、Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−クロロアセトアミドをＮ−プロピルブロモアセトアミドの代りに使い、Ｄ
ＭＳＯを共溶媒として加えて、標題化合物を得て、これを希釈ＴＦＡ／ＣＨ3Ｃ
Ｎ水溶液から凍結乾燥して単離した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ7・１．６Ｈ2Ｏに対する分析
計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．３０；Ｎ，５．１７
測定値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，７．２１；Ｎ，４．８８実施例５２４ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシアミノ） カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２４Ａ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−アリルヒドロキシルアミン
Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩水和物（５．０ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ
）中に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン
（８ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０．０ｇ）を加えた。混合物を
０℃で１時間攪拌し、そこでこの浴を取り除き、反応物を室温に加温し、夜通し
攪拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に取り、
水（１×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、１Ｎ燐酸（
３×５０ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発して明黄色の油（６．５ｇ）を得て、これは更なる精製な
しに使用した。実施例５２４Ｂ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−プロピル−Ｏ−アリルヒドロキシルアミン
上記方法からのＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（６．５ｇ）を乾
燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。水素化ナト
リウム（１．５ｇ、油中に６０％分散）を５分間にわたり小分けして加えた。生
じた混合物を０℃で３０分間攪拌した。１−ヨードプロパン（３．８ｍＬ）をこ
の混合物に滴下して加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、室温で夜通し攪拌し
た。ＴＨＦを真空で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り、水（１
×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、１Ｎ燐酸（３×５
０ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発して明黄色の油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーを
使いシリカゲル上で５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を無色の
油（６．０ｇ）として得た。実施例５２４Ｃ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシアミン
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−プロピル−Ｏ−アリルヒドロキシルアミン
（６．０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。１０％パラジウム担持
炭素（０．５ｇ）を加え、この混合物を窒素でパージした。窒素系統を水素風船
と交換し、混合物を室温で６時間攪拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過
除去し、溶媒を真空除去して、黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、シリカゲル上で５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物
を無色の油（５．８ｇ）として得た。実施例５２４Ｄ Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシアミン塩酸塩
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシアミン（５．８ｇ）を４Ｎ ＨＣ
ｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で７時間攪拌した。溶媒を真空除
去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕した。生じた黄色固体（２．１ｇ）を濾
過して採取し、ジエチルエーテルで洗浄した。実施例５２４Ｅ Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシ−ブロモアセトアミド
Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシアミン塩酸塩（０．３０ｇ）をアセトニトリル
中に溶解し、−２０℃に冷却した。ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。ブロモア
セチルブロマイド（０．１
５ｇ）を５分間にわたり滴下して加えた。溶液を−２０℃で３０分間攪拌した。
浴を取り除き、溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り、水（１×２５ｍＬ）、１Ｎ 燐酸（３×２５ｍ
Ｌ）、及びブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発して暗オレンジ色の油（０．３５ｇ）を得た。この生成物はクロロ−
及びブロモアセトアミドの混合物で、比はほぼ３：１である。実施例５２４Ｆ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロ ピル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５２３Ｃの方法により、Ｎ−プロピル−Ｎ−プロポキシ−ブロモアセト
アミドと２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−ピロリジン−３−カルボキン酸エチルを使い、調製した。０．１％
ＴＦＡ中のＣＨ3ＣＮの１０〜７０％勾配で溶離する調製用ＨＰＬＣ(Ｖｙｄａｃ
ｍＣ１８)により、粗生成物を精製した。適切な留
分を凍結乾燥して、生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ7・１．２０ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，５．５８；Ｎ，４．４１
測定値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，５．５８；Ｎ，４．５５実施例５２５ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−プロポキシアミノ）カ ルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２５Ａ Ｎ−ブチル−Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）アミン
厚壁のガラス管中で、５ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）の酸化エチ
レンを−７８℃で凝縮させた。これに、１２．５ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）のブチ
ルアミンを加え、ガラス管をシールした。生じた溶液を５０℃で１８時間油浴中
で加熱した。未反応試薬を蒸発除去して標題化合物を得た。実施例５２５Ｂ Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−アジドエチル）−クロロアセトアミド
５００ｍｇのＮ−ブチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミンに、２ｍＬの塩化
チオニルを滴下して加えた。最初の反応が止まった後に、反応物を１０分間攪拌
し、その後濃縮して油を得た。ジエチルエーテルを加え、蒸発して塩化チオニル
の除去を助けた。残留物を１０ｍＬのＤＭＦ中に取り、１．０ｇ（１６ｍｍｏｌ
）のナトリウムアジドを加えた。反応物を７５℃で２時間攪拌し、その後、５０
ｍＬの０．６Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１５ｍ
Ｌ）で抽出した。統合したエーテル層をブライン（１×１５ｍＬ）で逆抽出し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。エーテル溶液に、８５０ｍｇ（４．９７ｍｍ
ｏｌ）の無水クロロ酢酸を加えた。反応物を１０分間攪拌し、その後濃縮して油
を得た。これを１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に取り、ジエチルエーテル
（３×５
ｍＬ）で抽出した。統合したエーテル層をブライン（１×５ｍＬ）で逆抽出し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。これをシリカゲルクロマト
グラフィーを使い、３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製し、１６１ｍｇ
（１７％）の油を得た。実施例５２５Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル） アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５２３Ｃの方法により、Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−アジドエチル）−クロ
ロアセトアミドを２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルとカップリングさせた
。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４０％
ＥｔＯＡｃを使い溶離した。生成物をエタノールと２．５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液の溶液中に溶解し、室温で３時間攪拌した。この溶液を真空で濃縮し、水を
加えた。この混合物をエーテルで抽出し、水層を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ４に酸性
化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。後者の有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。１００ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のアジドに、１ｍＬの１Ｍ
ＨＣｌ水溶液、０．５ｍＬのジオキサン、及ぴ１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。懸濁
液を１気圧のＨ2下で５時間攪拌し、その後、濾過し、濃縮して白色固体を得た
。生成物をＨＰＬＣを使い、０．１％水相ＴＦＡ中の勾配０〜７０アセトニトリ
ルで溶離し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ6・３．１５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，４６．６８；Ｈ，４．４９；Ｎ，４．９０
測定値：Ｃ，４６．６１；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．７９実施例５２６ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル ）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５２３Ｃ化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジクロロ
メタン中の氷冷溶液に、１７ｍＬのメタンスルホニルクロリドと３９ｍＬのトリ
エチルアミンを加えた。混合物を２０分間攪拌し、その後１．５ｍＬのジクロロ
メタンで希釈し、予め１滴の８５％Ｈ3ＰＯ4を添加しておいた５ｍＬの水で１回
、その後、５％水酸化アンモニウム（１×２．５ｍＬ）、及びブライン（１×２
．５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。８１
ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のメシレートの１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、６５ｍｇ
（１０ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドを加えた。この混合物を１時間、５０℃で
攪拌し、その後１０ｍＬの水中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出
した。統合したエーテル層をブライン（１×５ｍＬ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーを使い、６０：４０ ヘキサン：酢酸エチルで溶離して精製し、５７ｍ
ｇの無色の油を得た。生成物をエタノールと２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の
溶液中に溶解し、３時間、室温で攪拌した。この溶液を真空で濃縮し、水を加え
た。この混合物をエーテルで抽出し；水層を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ４に酸性化し
、ＥｔＯＡｃで抽出した。後者の有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥した。このアジドに、１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液、０．５ｍＬのジオ
キサン、及び５ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。懸濁液を１気圧のＨ2下で５時
間攪拌し、その後濾過し、濃縮して白色の固体を得た。生成物をＨＰＬＣを使い
、０．１％ＴＦＡ水溶液中の勾配０〜７０ＣＨ３ＣＮで溶離し、標題化合物をＴ
ＦＡ塩として得た。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ6・３．０ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，４７．８４；Ｈ，４．７２；Ｎ，４．９２
測定値：Ｃ，４７．８６；Ｈ，４．７５；Ｎ，４．９７実施例５２７ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ プロピル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２７Ａ Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ブロモアセトアミド
１．５０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ）プロ
ピルアミンに、３ｍＬの４８％ＨＢｒ水溶液と１．５ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4を加えた
。反応物を還流で３時間攪拌し、室温に冷却し、２２時間攪拌した。混合物を５
０ｍＬの氷上に注ぎ、溶液を５０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理した。この
塩基性溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、その後、統合した酢酸エチ
ル層をブライン（１×２５ｍＬ）で逆抽出し、乾燥し、濾過した。氷冷したこの
酢酸エチル溶液に、３ｍＬのトリエチルアミンを加え、その後、１．５ｍＬのブ
ロ
モアセチルブロマイドを３．５ｍＬの酢酸エチル中の溶液として加えた。反応物
を０℃で３０分間攪拌し、その後１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液（１×２５ｍＬ）及びブライン（１×２５ｍＬ）で抽出した。
有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。これをシリカゲル
クロマトグラフィーを使い、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離して精製し、
１．４７ｇの無色の油を得た。実施例５２７Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ブロモプロピル ）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５２３Ｃの方法により、Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ブロモプロピル−ブロ
モアセトアミドを２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルとカップリングさせた
。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４０％
ＥｔＯＡｃを使い溶離した。実施例５２７Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノ プロピル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
４００ｇ（０．６６３ｍｍｏｌ）の実施例５２７Ｂの化合物の４ｍＬの絶対Ｅ
ｔＯＨ溶液に、１．２ｍＬの２．０Ｍ Ｍｅ2ＮＨ（ＴＨＦ溶液）を加えた。反
応物を５０℃で３時間加熱し、その後、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮
し、その後ＣＨ3ＣＮから再濃縮して殆どのトリメチルアミンを除去した。生成
物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨで約２０ｍＬのシリカゲル上で溶離してエチルエステルを得た。生成物をエ
タノールと２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の溶液中に溶解し、３時間、室温で
攪拌した。溶液を真空濃縮し、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し；水層を
１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ４に酸性化し、生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５４０（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ6・２．９５ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，４９．２２；Ｈ，５．０６；Ｎ，４．８０
測定値：Ｃ，４９．１６；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．６２実施例５２８ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−トリメチルアミ ノプロピル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５２７Ｃの方法によりＭｅ3ＮをＭｅ2ＮＨの代りに使い、調製した。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５５４（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ44Ｎ3Ｏ6・０．１Ｈ2Ｏ・１．６５ＴＦＡに対する分析、
計算値：Ｃ，４７．２５；Ｈ，４．９６；Ｎ，４．３２
測定値：Ｃ，４７．２５；Ｈ，４．７４；Ｎ，４．７５実施例５２９ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−アミノブチル） アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５２９Ａ Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−アミン
８．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルアミンと８．６ｇのブチロラクトン
のトルエン５０ｍＬ中の溶液を窒素雰囲気下で５０時間還流した。揮発性溶媒を
真空で除去した。３．１８
ｇ（２０ｍｍｏｌ）の生成Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシブチルアミドのトルエン
５０ｍＬ中の溶液に、１２０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）ＤＩＢＡＬ（２５％Ｗ）を
加えた。この溶液を加熱し７０℃で１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応
物をメタノール（ＤＩＢＡＬ溶液の１／３量を使用した）て失活し、続いてＲｏ
ｃｈｅｌｌｅの塩の飽和溶液を追加した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し
；有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。実施例５２９Ｂ Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−クロロアセトアミド
０．５８ｇ（４ｍｍｏｌ）のＮ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−ア
ミンの１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の氷冷溶液に、ピリジン（２ｍＬ）を加えた。こ
の溶液に、０．７６９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）無水クロロ酢酸を小分けして加えた
。反応混合物を５時間０℃で攪拌し、その後、室温に加温した。重炭酸塩を加え
、生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した。
粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。実施例５２９Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチ ル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５２３Ｃの方法により、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル−ク
ロロアセトアミドを、２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルとカップリングさ
せた。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。実施例５２９Ｄ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ブロモブチル） アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
０．１８０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の実施例５２９Ｃの化合物の２ｍＬ ＤＭ
Ｆ中の溶液に、０．０８６ｇ（１ｍｍｏｌ）の臭化リチウムと０．１２０ｍＬ（
０．６６ｍｍｏｌ）のＰＢｒ3を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、徐
々に室温
に加温した。重炭酸塩を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
水とブラインで洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。実施例５２９Ｅ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−アミノブチル） アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
０．１３５ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例５２９Ｄの化合物のＤＭＦ２ｍＬ
中の溶液に、０．１ｇのナトリウムアシドを加えた。反応物を室温で１８時間攪
拌した。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物（１１７ｍｇ）を窒
素雰囲気下で１０ｍＬエタノールに溶解した。これに、４５ｍｇの１０％Ｐｄ／
Ｃ触媒を加え、反応フラスコからの窒素を吸引し、水素を満たした風船を接続し
て水素でフラッシュ洗浄した。反応物を４時間、水素雰囲気下で攪拌し、セライ
トパッドを通して濾過し、処理を完了した。生成物をエタノールと２．５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の溶液中に溶解し、室温で８時間攪拌した。溶液を真空濃縮
し、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し；
水層を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ４に酸性化し、生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した
。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５２６（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ29Ｈ39Ｎ3Ｏ6・２．２ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．３５；Ｎ，５．４１
測定値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．３１；Ｎ，５．３０実施例５３０ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ ブチル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
標題化合物を実施例５２９Ｄの化合物から、実施例５２７Ｃの方法を使って調
製した。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５５４（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ6・２．１ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，５３．３１；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．３０
測定値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．３８；Ｎ，５．３４実施例５３１ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ピリジル）アミ ノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５３１Ａ Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ピリジル）−アミン
９４１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンと０．９ｍＬのブチルアル
デヒドの３０ｍＬのＣＨ3ＯＨ中の溶液に、１０ｍＬの氷酢酸を加えた。この混
合物を室温で１時間攪拌し、
その後、反応物を氷浴で冷却し、６５０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のナトリウム
シアノボロヒドリドを加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温で４．５時間攪拌
した。混合物を３００ｍＬの０．６７Ｍ ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、その後Ｅｔ
ＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層をブライン（１×５０ｍＬ
）で逆抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーを使い、３：１ 酢酸エチル：ヘキサンで溶離して
単離し、１．１８ｇ（７９％）の無色の固体を得た。実施例５３１Ｂ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ピリジル）アミ ノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５３１Ａの化合物を、実施例５２３の方法により反応させて標題化合物
を得た。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５３２（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ6・０．１Ｈ3ＰＯ4に対する分析
計算値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．７６
測定値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．６０実施例５３２ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−アミノメチルフ ェニル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５３２Ａ Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−アミン
３．６９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の３−アミノベンジルアルコールのＤＭＳＯ4２
０ｍＬ中の溶液に、３．７８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の固体ＮａＨＣＯ3と２．９１
ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）の１−ブロモブタンを加えた。反応物を５０℃で１８時間
（夜通し）攪拌した。反応物に２５０ｍＬの水を加えて処理を終え、生成
物を酢酸エチルで抽出した。水を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を水とブラインで洗浄した。実施例５３２Ｂ Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ブロモアセトアミド
３．４２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の実施例５３２Ａ化合物のトルエン２０ｍＬ
中の溶液に、２．４２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。混合物を０℃
に冷却し；４．０２５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のブロモアセチルブロマイド（５
ｍＬトルエンで希釈した）を滴下して加えた。反応混合物を５時間１０℃で攪拌
し、その後室温に加温した。飽和炭酸カリウム溶液を加え、混合物を激しく２時
間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ Ｈ３ＰＯ４、水及
びブラインで洗浄した。実施例５３２Ｃ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−クロロメチルフ ェニル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５２３Ｃの方法により、Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェ
ニル）−ブロモアセトアミドを、２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルとカッ
プリングさせた。粗生成物を（１２９ｍｇ）を０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、
０℃に冷却し；１９ｍｇのＬｉＣｌを加え、続いて８５μＬの塩化チオニルを加
えた。混合物を３０分間攪拌し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。実施例５３２Ｄ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−アミノメチルフ ェニル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５３２Ｃの化合物（１８２ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。２滴の
水を加え、続いて１２６ｇ（２．０ｍｍｏｌ，６．５ｅｑ）のナトリウムアジド
を加えた。生じた溶液を１１５℃で３時間加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥した。実施例５３２Ｅ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（1，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−アミノメチルフ ェニル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコ中で０．０９０ｇの塩化スズ（II）を１ｍＬアセトニト
リル中に懸濁させた。トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、続いて０．１９
ｍＬのチオフェノールを加え；反応混合物は黄色に転じた。反応フラスコを氷浴
で０℃に冷却し、０．１８５ｇの実施例５３２Ｄ化合物の２ｍＬアセトニトリル
中の溶液を加えた。この混合物を３０分間攪拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加
え、続いて１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加えた。抽出水溶液を４Ｎ ＮａＯＨで塩
基化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した。粗生成
物をエタノールと２．５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の溶液中に溶解し、８時間
室温で攪拌した。溶液を真空濃縮し、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し、
水層を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でｐＨ４に酸性化し、生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した
。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ５６０（Ｍ＋Ｈ）+．
Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ6・４．２ＴＦＡに対する分析
計算値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，４．００；Ｎ，４．０５
測定値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，４．０６；Ｎ，４．００実施例５３３ ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−トリメチルアン モニオメチルフェニル）アミノ）カルボニルメチル］−ピロリジン−３−カルボ ン酸
０．１２８ｇの実施例５３２Ｃ化合物の０．５ｍＬメタノール中の攪拌溶液に
、０．２５ｍＬのトリエチルアミン水溶液を加えた。混合物を室温、窒素雰囲気
下で４時間攪拌した。１ＮＨＣｌを加え；この水溶液をエーテルで洗浄して有機
不純物を抽出した。水層をトルエンで共沸して乾燥し、残留物を高真空
下で乾燥した。収率０．１１５ｇ。
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ６０２（Ｍ＋Ｈ）+．実施例５３４ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペ ンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例５３４Ａ （３−フルオロ−４−メトキシ）ベンゾイル酢酸エチル
水素化ナトリウム（１７ｇの鉱油中６０％分散物）をトルエンで３回洗浄した
。粉末を１３８ｍＬのトルエン中に懸濁し、３５ｍＬの炭酸ジエチルを加えた。
混合物を９０℃に加熱し、２５ｇの３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン
と５０ｍ
Ｌの炭酸ジエチルのトルエン５０ｍＬ中の溶液を、小分けして加えた。加熱を３
０分間続け、その後、反応物を室温に冷却した。５０ｍＬの濃ＨＣｌの７５ｍＬ
氷水中の溶液を徐々に加え、この混合物を攪拌した。混合物をトルエンで抽出し
；統合した有機抽出物をブラインと重炭酸塩溶液で洗浄した。生成物をＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、木炭で脱色して３４．５ｇ（９７％）の標題化合物を得た。実施例５３４Ｂ ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５３４Ａ化合物（１２．５ｇ）及び５−（ニトロビニル）−１，３−ベ
ンゾジオキソール（１３．１ｇ，２０％過剰）を７５ｍＬのＴＨＦと１３ｍＬの
ｉＰｒＯＨの混合物中に懸濁させた。ＤＢＵ（０．２５ｇ）を加え、混合物を室
温で３０分間攪拌した。追加の０．１ｇのＤＢＵを加え、溶液を１時間攪拌した
。溶媒を真空除去し；トルエンを加え、一緒に３ｍＬの濃ＨＣｌを含むブライン
を加えた。この混合物を２回トルエンで抽出し；有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した
。残留物を、ＣＨ2
Ｃｌ2を溶離に使い、シリカ上でフラッシュした。収率７５％。この物質（１７
．４ｇ）を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３５ｇのラネーニッケル（洗浄した）と
統合した。この混合物を水素４気圧下て１８時間振とうした。この溶液を真空濃
縮し、残留物を、クロマトグラフィーにより、シリカ上でＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔＯ
Ａｃ４％溶液で溶離した。収率１０．１３ｇ＝６６％。生成物を２６ｍＬのＴＨ
Ｆ及び５０ｍＬのＥｔＯＨと統合し；指示薬として微量のブロムクレゾールグリ
ーンと共に、２．１８ｇのＮａＢＨ3ＣＮを加えた。１：２濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ
の溶液をｐＨが緑−黄に保つよう滴下して加え、色が残留した後、反応混合物を
更に２０分間攪拌した。溶媒を真空除去し；残留物をトルエンとＫＨＣＯ3溶液
と混合して攪拌した。有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した
。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、２：１ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離して精製した。ｔｒａｎｓ−ｔｒａｎｓ及びｃｉｓ−ｔｒ
ａｎｓ異性体の２：１混合物の収率５．９２ｇ（５８％）。実施例５３４Ｃ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
塩化メチレン７５ｍＬ中に溶解し氷浴で冷却した上記のラセミ体アミノエステ
ル（１５．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ無水物（９．３０ｇ、４２．７
ｍｍｏｌ）を加えた。２時間、室温で攪拌後、この溶液を真空蒸発し；残留物を
５０ｍＬエタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム３．７５ｇの水１９ｍＬ中の
溶液で処理した。全て溶解するまで、この溶液を加温した。２時間室温で攪拌し
た後、この溶液を濃縮し２００ｍＬの水に再溶解した。これを７５ｍＬのジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル層を４０ｍＬの水で抽出した。統合した水相を
７．５ｇ酢酸で酸性化し；混合物を固体が形成するまで攪拌した。固体を濾過し
、水で洗浄し、塩化メチレンで溶解した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濃縮
し、残留物を１：１ エーテル：ヘキサンから結晶化して１５．９９ｇ、融点２
００〜２０３℃（収率９０％）の生成物を得た。粗酸を酢酸エチル８０ｍ中に懸
濁し、４．００ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−(−)
−ａ−メチルベンジルアミンで処理した。加熱して酸を溶解した後、８０ｍＬの
エーテルを加えた。ガラス棒で引っ掻き、生成物を結晶化させた。固体を濾過し
、エーテル−酢酸エチル溶液で洗浄して８．２２ｇ（５０％最大回収に基く収率
８１％）の塩、融点１６５〜１６８℃を得た。１回の再結晶後、Ｒｅｇｉｓ Ｗ
ｈｅｌｋ−Ｏカラムを使うキラルＨＰＬＣ分析は、＞９９．５％ｅ．ｅ．の純度
を示した。この塩を５００ｍＬの３６％ＨＣｌエタノール溶液に溶解し；白色固
体が形成した。生じた懸濁液を１６時間５２℃で加熱した。真空濃縮後、残留物
をトルエンと統合し、重炭酸カリウム水溶液と共に３０分間攪拌した。トルエン
を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによ
り、シリカゲル上で３３％ヘキサン−６７％酢酸エチルで溶離し、６．９ｇ（９
９％）の分割アミノエステルを得た。実施例５３４Ｄ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピルアミノ） エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５３４Ｃの化合物を１，２−ジブロモエタン（出発物質１ｇ当り１０ｍ
Ｌ）に溶解し；ジイソプロピルエチルアミン（出発物質１ｇ当り１ｍＬ）及ひＮ
ａＩ（出発物質１ｇ当り１００ｍｇ）を加えた、この混合物を１００℃、１時間
攪拌した。トルエンを加え、この混合物を重炭酸塩で洗浄した。溶媒を濃縮し、
生じた黒色残留物をクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で４：１ヘキサン
−ＥｔＯＡｃで溶離してＮ−（２−ブロモエチル）ピロリジン（８５〜９２％）
を得た。この化合物をｎ−プロピルアミン（３．５ｅｑ．）及びＮａＩ（臭化物
重量で１０％）と共にエタノール（臭化物１ｇ当り５ｍＬ）中に統合し、８０℃
で２時間加熱した。トルエンを加え、この混合物を重炭酸塩で洗浄し、乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。更にトルエンを加え、真空で除去し、一級アミンを除
いた。残留物をヘプタン中に溶解し、濾過して小量の不溶物を除去した。溶媒を
蒸発して、所望の生成物（収率８６〜９３％）を得て、これを次工程で更に精製
することなく使用した。実施例５３４Ｅ １−ペンタンスルホニルクロリド
１−ペンタンスルホン酸のナトリウム塩（１０ｇ，５７．５
ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ（上部に空間を残して）に装入した。塩化
チオニル（２０ｍＬ）を加えた；ガスが放出し、白色固体を形成した。この混合
物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空で除去し；トルエンを加え、真空で除
去して残留ＳＯＣｌ2を除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2と氷水の間で分配し；有
機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗生成物を蒸留で精製し（０．５ｍｍＨｇで沸
点５４〜５６℃）透明な油を得た。収率６１％。実施例５３４Ｆ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペ ンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５３４Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ3
ＣＮに溶解し；１１０ｍｇ（２ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及
び７２．８ｍｇ（１．２ｅｑ）の１−ペンタスルホニルクロリドを順に加え、生
じた溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発し、残留物をＥｔＯＡｃ
中に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、１
Ｎ Ｈ3ＰＯ4、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して黄色の
油を得て、これをクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で４０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離して２２０ｍｇの生成物を得た（８５％）。このエステルを５
ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、これに２ｍＬのＨ2Ｏ中のＮａＯＨ（４６ｍｇ，３
ｅｑ）溶液を加えた。この混合物を３時間室温で攪拌した。溶液を真空で弱い熱
をかけて（＜４０℃）濃縮した。水（１０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）を加え
；エーテル層を５ｍＬの水で抽出した。統合した水層混合物をエーテルで逆抽出
し、その後、酢酸で中和した。この溶液をエーテルで２回抽出した。このエーテ
ルを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とエーテル
（１ｍＬ）を加えて生成物を溶解し、ヘキサンを滴下して加え、白色固体を生成
した。この固体を採集し真空乾燥し、１２５ｍｇの標題化合物を得た。実施例５３４Ｈ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペ ンタンスルホニルアミノ）エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、塩酸塩
遊離アミンをｉＰｒＯＨ中に溶解し；わずか過剰のＨＣｌをｉＰｒＯＨ中に加
え、溶液を真空濃縮した。更にＩＰＡを加え、溶液を再濃縮した。生じた粘着性
物質をエーテルと共に夜通し攪拌して白色粉末を得て、これを濾過して採取し、
夜通し真空で６０℃で乾燥した。収率９５％実施例５３５
表３Ｃの化合物は、上記実施例に記述した方法を使い調製することができる。 本明細書に記載の化合物はエンドセリンへの結合を介して作用することを示す
ために、エンドセリンをその受容体から置換させる能力について本発明化合物を
評価した。
結合アッセイ ＥＴA受容体 ＭＭＱ細胞からの膜の調製
１５０ｍｌ培養フラスコからＭＭＱ［ＭａｃＬｅｏｄ／ＭａｃＱｕｅｅｎ／Ｌ
ｏｇｉｎ細胞系（プロラクチン分泌ラット下垂体細胞）を、遠心（１０００×ｇ
、１０分）し、次いで０．２５Ｍ ショ糖及びプロテアーゼ阻害剤［３ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ及び５μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ Ａ］を
含有する１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）２５ｍｌ中でミクロ超音波細胞破
砕機（Ｋｏｎｔｅｓ）を用いてホモジナイズすることにより集めた。混合物を１
０００×ｇで１０分間遠心した。上清を集め、６０，０００×ｇで６０分間遠心
した。沈殿を上記プロテアーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．
４）に再懸濁し、再び遠心した。最終ペレットを上記プロテアーゼ阻害剤を含有
する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用するまで−８０℃で保
存した。タンパク質含量をＢｉｏ−Ｒａｄ色素結合タンパク質アッセイに
より測定した。膜への［125Ｉ］ＥＴ−１結合
結合アッセイを、０．１％ＢＳＡで前処理した９６穴−微量滴定プレートで実
施した。細胞から調製した膜を、緩衝液Ｂ（０．２％ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｐ
ＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ Ａ、０．０２５％バシトラシンを
含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐ
Ｈ７．４）中で１００倍まで希釈して、最終濃度を０．２ｍｇ／ｍｌ−タンパク
質とした。競合研究では、膜（０．０２ｍｇ）を漸増濃度の非標識ＥＴ−１また
は試験化合物の存在下で０．１ｎＭの［125Ｉ］ＥＴ−１（最終容量０．２ｍｌ
）と２５℃で４時間インキュベートした。インキュベート後、非結合リガンドを
、ＰＨＤ細胞収集装置（マサチューセッツ州に所在のＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）においてガラス繊維ろ紙ストリップを用いる真空
濾過法により結合リガンドから分離し、次いで前記ろ紙ストリップを食塩液(１
ｍｌ)で３回洗浄した。非特異的結合を、１μＭ ＥＴ−１の存在下で調べた。
データを表４に示す。１ｍＭ濃度での阻害率（％）を示す。データから、本発明
化合物がエンドセリン受容体に結合することが明らかである。 本発明化合物のエンドセリンの機能的アンタゴニストとしての効果を立証する
ために、本明細書に記載の化合物がＥＴ−１によるホスファチジルイノシトール
加水分解を阻害する能力を調べた。ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解の測定
ＭＭＱ細胞（０．４×１０6細胞／ｍｌ）を、ＲＰＭＩ中［3Ｈ］ミオイノシト
ール１０μＣｉ／ｍｌで標識した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでプロテアーゼ
阻害剤及び１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有する緩衝液Ｂと６０分間インキュベートし
た。その後、細胞を試験化合物と５分間インキュベートした後、１ｎＭＥＴ−１
で攻撃した。ＥＴ−１攻撃を、１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール１．
５ｍｌを添加して停止した。Ｂｅｒｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６
５８７−５９５（１９８２））に記載されているようにクロロホルム及び水を添
加して最終比率を１：１：０．９（ｖ／ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール−水
とした後、総イノシトールホスフェートを抽出した。上部水性相（１ｍｌ）を保
持し、少量（１００μｌ）をカウントした。水性サンプルの残りをアニオン交換
樹脂ＡＧ１−Ｘ８（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いるバッチクロマトグラフィー
により分析した。ＩＣ50は、ＥＴによるＰＩ代謝回転の増加を５０％阻害するの
に必要な試験化合物の濃度である。上記試験の結果から、本発明化合物が機能性
ＥＴアンタゴニストとして作用することが明らかである。 ＥＴA／ＥＴB選択性
ヒトＥＴＡまたはＥＴＢ受容体を永久的にトランスフェクトしたチャイニーズ
ハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＭＭＱ細胞及び豚小脳組織（ＥＴＢ受容体を含
有していることが公知である）を、０．２５Ｍ ショ糖及びプロテアーゼ阻害剤
［５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔ
ｉｎ Ａ及び０．０２５％バシトラシン］を含有する１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐ
Ｈ７．４）２５ｍｌ中でミクロ超音波細胞破砕機（Ｋｏｎｔｅｓ）を用いてホモ
ジナイズした。混合物を１０００×ｇで１０分間遠心した。上清を集め、６０，
０００×ｇで６０分間遠心した。沈殿をプロテアーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭ
Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、再び遠心した。最終膜ペレツトをプロテ
アーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用す
るまで−８０℃で保存した。タンパク質含量をＢｉｏ−Ｒａｄ色素結合タンパク
質アッセイにより測定した。
結合アッセイを、０．１％ＢＳＡで前処理した９６穴−微量滴定プレートで実
施した。細胞から調製した膜を、緩衝液Ｂ（０．２％ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｐ
ＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ Ｐｅｐ
ｓｔａｔｉｎ Ａ、０．０２５％バシトラシン及び５０ｍＭ ＥＤＴＡを含有す
る２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．
４）中で１００倍まで希釈して、最終濃度を０．２ｍｇ／ｍｌ−タンパク質とし
た。競合研究では、膜（０．０２ｍｇ）を漸増濃度の試験化合物の存在下、緩衝
液Ｂ（最終容量０．２ｍｌ）中で０．１ｎＭの［125Ｉ］ＥＴ−１(ＥＴＡアッセ
イについてはヒトＥＴA受容体をトランスフェクトしたＭＭＱまたはＣＨＯ細胞
において)または(ＥＴＢアッセイについてはヒトＥＴB受容体をトランスフェク
トした豚小脳またはＣＨＯ細胞において)と２５℃で３時間インキュベートした
。インキュベート後、非結合リガンドを、ＰＨＤ細胞収集装置（マサチューセッ
ツ州に所在のＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）において
ガラス繊維ろ紙ストリップを用いる真空濾過法により結合リガンドから分離し、
次いで前記ろ紙ストリップを食塩液（１ｍｌ）で３回洗浄した。非特異的結合を
、１μＭ ＥＴ−１の存在下で調べた。ＩＣ50値は少なくとも２回のそれぞれの
測定結果の平均より求めた。データは、エンドセリン受容体への結合において本
発明の化合物が選択性を有することを示す。 血漿タンパク質結合の測定
５０％エタノール中に試験化合物を含有するストック溶液（２ｍｇ／ｍｌ）を
ＰＢＳで１０倍に希釈した。この第２ストック溶液の０．４ｍｌサンプルを新鮮
な血漿３．６ｍｌに添加し、室温で１時間インキュベートした。このインキュベ
ーション混合物の１ｍｌサンプルをＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅ限外濾過管に移した。
このサンプルを固定バケット（ｆｉｘｅｄ−ｂｕｃｋｅｔ）ローターで約２分間
遠心し、濾液を捨てた。サンプルを更に１５〜３０分間遠心した。限外濾過液の
１００μｌサンプルをＨＰＬＣ移動相１５０ｍｌを含有するミクロＨＰＬＣサン
プルバイアルに移し、十分に混合した。５０μｌサンプルを注入し、限外濾過液
中の薬物の濃度を、血漿の不在下で同様に調製した標準サンプルと比較するＨＰ
ＬＣ分析で測定した。限外濾過液濃度を検定曲線から算出する。タンパク質結合
を下記式に従って求めた。
ＰＢ（％）＝［１−（Ｃｕ／Ｃｉ）］×１００％
上記式中、Ｃｕは限外濾過液の濃度、Ｃｉは最初の血漿濃度である。データ
実施例No.４３ ＞９９．５％
実施例No.５３２ ９６．８％
実施例No.５３３ ８２．６％
本発明化合物の血圧を低下させる能力は、Ｍａｔｓｕｍｕｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８５ １０３（１９９０）及びＴａｋａｔａら、Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０ １３１（１９８３
）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物のうっ血性心不全を治療する能力は、Ｍａｒｇｕｌｉｅｓら、Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２ ２２２６（１９９０）に記載されている方法に従
って立証され得る。
本発明化合物の心筋虚血を治療する能力は、Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｎａｔｕｒ
ｅ ３４４ １１４（１９９０）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の冠動脈性アンギナ（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｎａ）を治療
する能力は、Ｈｅｉｓｔａｄら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．５４ ７１１（１９８４）
に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の脳血管痙攣を治療する能力は、Ｎａｋａｇｏｍｉら、Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｕｒｇ．６６ ９１５（１９８７）またはＭａｔｓｕｍｕｒａら、Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉ．４８８４１−８４８（１９９１）に記載されている方法に従って
立証され得る。
本発明化合物の脳虚血を治療する能力は、Ｈａｒａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７：７５−８２（１９９１）に記載されている方法
に従って立証され得る。
本発明化合物の急性腎不全を治療する能力は、Ｋｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．８３ １７６２（１９８９）に記載されている方法に従って立証され
得る。
本発明化合物の慢性腎不全を治療する能力は、Ｂｅｎｉｇｎｉら、Ｋｉｄｎｅ
ｙ Ｉｎｔ．４４ ４４０−４４４（１９９３）に記載されている方法に従って
立証され得る。
本発明化合物の胃潰瘍を治療する能力は、Ｗａｌｌａｃｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．２５６ Ｇ６６１（１９８９）に記載されている方法に従って立証
され得る。
本発明化合物のシクロスポリンを誘因とする腎毒症を治療する能力は、Ｋｏｎ
ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．３７ １４８７
（１９９０）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物のエンドトキシンを誘因とする毒性（ショック）を治療する能力
は、Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉ．７９ ６１９（１９９
０）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の喘息を治療する能力は、Ｐｏｔｖｉｎ及びＶａｒｍａ、Ｃａｎ
．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６７ １２１３（１９８
９）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の移植を誘因とするアテローム性動脈硬化症を治療する能力は、
Ｆｏｅｇｈら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７８ ２２９−２３６（１９
８９）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物のアテローム性動脈硬化症を治療する能力は、Ｂｏｂｉｋら、Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５８ Ｃ４０８（１９９０）及びＣｈｏｂａｎｉａ
ｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １５ ３２７（１９９０）に記載されている
方法に従って立証され得る。
本発明化合物のＬＰＬ関連リポタンパク質異常を治療する能
力は、Ｉｓｈｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４ １４３１
−１４３６（１９９２）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の増殖性疾患（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ
）を治療する能力は、Ｂｕｎｃｈｍａｎ ＥＴ及びＣＡ Ｂｒｏｏｋｓｈｉｒｅ
、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄ.２３ ９６７−９６８（
１９９１）、Ｙａｍａｇｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ
．Ｃｏｍｍ．１９１ ８４０−８４６（１９９３）及びＳｈｉｃｈｉｒｉら、Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７ １８６７−１８７１（１９９１）に記載され
ている方法に従って立証され得る。増殖性疾患には、平滑筋増殖、全身性硬化症
、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、エリテマトーデス、糖尿病性網
膜症または他の網膜症、乾癬、強皮症、前立腺肥大、心臓過形成（ｃａｒｄｉａ
ｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、動脈損傷後の再発狭窄症、または他の病因によ
る血管狭窄症が含まれる。
本発明化合物の急性もしくは慢性肺高血圧症を治療する能力は、Ｂｏｎｖａｌ
ｌｅｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６ ６
Ｈ１３２７（１９９４）に記載されている方法に従って立証され得る。肺高
血圧症には、うっ血性心不全、僧帽弁狭窄症、肺気腫、肺線維症、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、高所病、化学物質接触が
含まれ、特発性であり得る。
本発明化合物の血小板凝集及び血栓症を治療する能力は、ＭｃＭｕｒｄｏら、
Ｅｕ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９ ５１（１９９４）に記載されている方
法に従って立証され得る。
本発明化合物のガンを治療する能力は、Ｓｈｉｃｈｉｒｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．８７ １８６７（１９９１）に記載されている方法に従って立証
され得る。
本発明化合物のＩＬ−２（及び他のサイトカイン）仲介心臓毒性及び脈管透過
性障害を治療する能力は、Ｋｌｅｍｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．９２ ２６９１（１９９５）に記載されている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の侵害受容を治療する能力は、Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７１ １５６（１９９４）に記載され
ている方法に従って立証され得る。
本発明化合物の大腸炎を治療する能力は、Ｈｏｇａｂｏａｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０９ ２６１−２６９（１９９６）に記載されている方
法に従って立証され得る。
本発明化合物の腎移植時の虚血−再灌流傷害を治療する能力は、Ａｋｔａｎら
、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔ．９ ２０１−２０７（１９９６）に記載され
ている方法に従って立証され得る。
本発明化合物のアンギナ、肺高血圧症、レイノー病及び偏頭痛を治療する能力
は、Ｆｅｒｒｏ及びＷｅｂｂ、Ｄｒｕｇｓ ５１ １２−２７（１９９６）に記
載されている方法に従って立証され得る。
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で使用され得
る。これらの塩には、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪
酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピク
リン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシ
アン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。また、塩
基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、エチル、プ
ロピル及びブチル、臭化メチル、エチル、プロピル及びブチル、及びヨウ化メチ
ル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、
ジエチル、ジブチル及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、
ラウリル、ミリスチル及びステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル及び
ステアリル、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、ハロ
ゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質で
４級化させてもよい。こうすると、水もしくは油に可溶性または分散性の生成物
が得られる。
医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、無
機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような
無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が含
まれる。
塩基付加塩は、式（Ｔ）の化合物の最終単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製
造することも、またカルボン酸官能基を適当な塩基（例えば、医薬的に許容され
得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）、アンモニア、または有
機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることにより製造することも
できる。前記医薬的に許容され得る塩の非限定例には、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属をベースとするカチオン（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等）、及び非毒性アン
ミニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テ
トラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等）が含まれる。
塩基付加塩の製造のために使用される他の代表的な有機アミンには、ジエチルア
ミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン
等が含まれる。
本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物においてエンドセ
リンを拮抗させるために有用である。また、本発明の化合物は、ヒト及び他の哺
乳動物において、高血圧症、急性または慢性肺高血圧症、レイノー病、うっ血性
心不全、心筋虚血、再灌流傷害、冠動脈性アンギナ、脳虚血、脳血管痙攣、慢性
または急性腎不全、非ステロイド性消炎剤を誘因とする胃潰瘍、シクロスポリン
を誘因とする腎毒症、エンドトキシンを誘因とする毒性、喘息、線維性または増
殖性疾患（平滑筋増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心
筋症、エリテマトーデス、糖尿病性網膜症または他の網膜症、乾癬、強皮症、前
立腺肥大、心臓過形成、動脈損傷後の再発狭窄症、または他の病因による血管狭
窄症を含む）、ＬＰＬ関連リポタンパク質異常、移植を誘因とするアテローム性
動脈硬化症または他の一般的なアテローム性動脈硬化症、血小板凝集、血栓症、
ガン、前立腺ガン、ＬＰ−２及び他のサイトカイン仲介心臓毒性及び透過性障害
及び侵害受容の治療、特に骨ガンに伴う骨の痛みの治療に有用である。
宿主に対して１回もしくは複数回に分けて投与される総１日用量は、例えば、
０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ−体重の量であり、より一般的には経口投与の
場合０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ、非経口投与の場合０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。単位投与組成物は、
１日用量を構成するような約数量を含み得る。
担体物質と組み合わされて１回投与形態を形成し得る活性成分の量は、治療さ
れる宿主及び特定の投与モードにより異なる。
しかしながら、或る患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定化合物
の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別食事、投与時間、投与経路、排泄速度
、併用薬物及び治療を受ける病気の重篤度を含めた複数の要因に依存することは
理解されよう。
本発明の化合物は、所望により慣用の医薬的に許容され得る担体、添加剤及び
ベヒクルを含有する単位投与組成物の形態で経口、非経口、舌下、吸入スプレー
により、直腸、または局所的に投与され得る。経皮パッチまたはイオン導入デバ
イスのような経皮投与手段を用いる局所投与も含まれ得る。本明細書で使用され
る用語“非経口”は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入
を指す。
注射製剤、たとえは無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤また
は湿潤剤と懸濁剤を用いる公知の方法に従って調製され得る。無菌の注射製剤は
、非毒性で非経口的に許容
され得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−
プロパンジオール溶液であり得る。使用可能な許容され得るベヒクル及び溶媒の
中には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。無菌の不揮
発性油も、通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モ
ノ−及びジ−グリセリドを含めた非刺激性不揮発性油を使用することができる。
更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
薬物の直腸投与のための座薬は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体
であり、よって直腸で融解して薬物を遊離する適当な非刺激性賦形剤（例えば、
カカオ脂及びポリエチレングリコール）と混合して調製され得る。
経口投与用の固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が
含まれる。前記固体投与形態では、活性成分が少なくとも１つの不活性希釈剤（
例えば、スクロース、ラクチースまたはスターチ）と混合される。この投与形態
は、通常不活性希釈剤以外の別の物質、例えば滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム）を含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、投与形態は緩衝剤
をも含み得る。錠剤及び丸剤は更に
腸溶性コーティングを有するように調製され得る。
経口投与用の液体投与形態には、当業界で慣用されている不活性希釈剤（例え
ば、水）を含有する、医薬的に許容され得る乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記組成物は、添加剤、例えば、湿潤剤、
乳化・懸濁剤、甘味料、矯臭剤及び芳香剤をも含み得る。
本発明の化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知の
ように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソ
ームは、水性媒体に分散されるモノ−もしくはマルチ−ラメラ状水和液晶により
形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容され得る代謝性脂
質を使用することができる。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明の化合物
に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然でも合
成でもよいリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ
編、「細胞生物学の方法(Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ)」
、第ＸＴＶ巻、ニューヨークのＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７６）発行
、３３頁
以降参照されたい。
代表的な固体投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤は、３５％ｗ／ｗの本発
明化合物、５０％ｗ／ｗの予ゼラチン化スターチ（ＮＦ）、１０％ｗ／ｗの微結
晶セルロース（ＮＦ）及び５％ｗ／ｗの粉末状タルク（ＵＳＰ）を含右する。
本発明化合物は、単一活性成分薬剤として投与することができるが、利尿剤、
アドレナリン作動性遮断剤、血管拡張剤、カルシウムチャンネル遮断剤、レニン
阻害剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンIIアン
タゴニスト、カリウムチャンネル活性剤及び他の心血管剤（ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ）から独立に選択される１つもしくはそれ以上の心血
管剤と組み合わせて使用することもできる。
代表的な利尿剤には、ヒドロクルルチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミ
ド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタタリン酸、フロセミド、
インダクリノン、メタラゾン、スピロノラタタン、トリアムテレン、クロルサリ
ドン等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
代表的なアドレナリン作用性遮断剤には、フェントラミン、
フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メ
トプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等
、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
代表的な血管拡張剤には、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニト
ロプルシド等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
代表的なカルシウムチャンネル遮断剤には、アムリノン、ベンシクラン、ジル
チアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキ
シレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等、またはその医薬的に許容さ
れ得る塩が含まれる。
代表的なレニン阻害剤には、エナルキレン、ザンキレン、ＲＯ ４２−５８９
、ＰＤ−１３４６７２等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
代表的なアンギオテンシンIIアンタゴニストには、ＤＵＰ ７５３、Ａ−８１
９８８等が含まれる。
代表的なＡＣＥ阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等、ま
たはその医薬的に許容され得る塩が含まれ
る。
代表的なカリウムチャンネル活性化剤には、ピナシジル等、またはその医薬的
に許容され得る塩が含まれる。
他の代表的な心血管剤には、交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジ
ン、グアナベンズ、レセルピン等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれ
る。
本発明の化合物及び心血管剤は、推奨される最大臨床量またはより低い用量で
投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患
の重篤度及び患者の応答に応じて所望の治療応答が得られるように変更され得る
。組合せ剤は、別々の組成物として、または両方の薬物を含有する単一の投与形
態として投与され得る。
組成物として投与するとき、治療剤は、同時にまたは別々に投与される別個の
組成物として調製され得、或いは治療剤は単一組成物として投与され得る。
上記記載は本発明を単に例示するにすぎず、本発明を開示されている化合物、
製造方法、組成物及び方法に限定するものではない。当業者に自明の変更及び修
正も、添付の請求の範囲に限定される本発明の範囲に含まれる。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164
31/4166 31/4166
31/421 31/421
31/425 31/425
31/4439 31/4439
31/454 31/454
31/506 31/506
Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00
1/04 1/04
7/02 7/02
9/00 9/00
9/04 9/04
9/10 9/10
9/12 9/12
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
25/06 25/06
43/00 43/00
１１１ １１１
Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16
405/14 405/14
409/14 409/14
413/14 413/14
417/14 417/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＺ
(72)発明者 ハツチンス，チヤールズ・ダブリユー
アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー
ニー、オグレスビー・4120
(72)発明者 ジエ，フアン―ソー
アメリカ合衆国、イリノイ・60022、グレ
ンコー、ウツドランド・アベニユー・477
(72)発明者 タスカー，アンドリユー・エス
アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー
ニー、イーグル・リツジ・ドライブ・6251
(72)発明者 フオン・ゲルダーン，トーマス・ダブリユ
ー
アメリカ合衆国、イリノイ・60071、リツ
チモンド、ウエスト・ソロン・ロード・
4209
(72)発明者 ケスター，ジエフリー・エー
アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ
ールフイールド、サプリング・レイン・
680
(72)発明者 ソランセン，ブライアン・ケー
アメリカ合衆国、イリノイ・60087、ウー
クガン、ノース・ルイス・アベニユー・
2620
(72)発明者 シエツパンキーウイツツ，ブルース・ジー
アメリカ合衆国、イリノイ・60030、ゲイ
ジス・レイク、ロイヤル・オーク・レイ
ン・33720・ナンバー・109
(72)発明者 ヘンリー，ケニース・ジエイ，ジユニア
アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウー
クガン、サウス・ウエスト・アベニユー・
1047
(72)発明者 リウ，ガン
アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウー
クガン、レイクハースト・ドライブ・520、
アパートメント・２・エル
(72)発明者 ウイツテンバーガー，ステイーブン・ジエ
イ
アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン
デレイン、ノース・エメラルド・アベニユ
ー・317
(72)発明者 キング，ステイーブン・エー
アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー
ニー、オーチヤード・バレン・ドライブ・
16713
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、 Ｚは、−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ19）−または−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ18及びＲ19は独 立して水素及び低級アルキルから選択される）であり、 ｎは、０または１であり、 Ｒは、−（ＣＨ2）m−Ｗ｛式中、ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 アリールまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16（式中、Ｒ16は上記と同義である）、 である｝であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリ ールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル 、アルキルスルホニルアミドアルキル及びヘテロ環式アルキルから選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ア ルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ アルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアル コキシアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキ ル、アルキルスルホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアル キルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノ カルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシア ルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールア ルコキシアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ −Ｒcc−（式中、Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素ま たはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンである）からなる群から選択され、 但しＲ1及びＲ2の一方または両方は水素以外であり、 Ｒ3は、 （ａ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ4−Ｒ5a−、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−または−Ｒ26 −Ｓ（Ｏ）−Ｒ27− ｛式中、 Ｒ5は、(i)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、(iv)−Ｎ（Ｒ20 ）−Ｒ8−または−Ｒ8a−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−（式中、Ｒ8及びＲ8aは独立してア ルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ20は水素、低級アルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、または(v)−Ｏ−Ｒ9− または−Ｒ9a−Ｏ−Ｒ9−（式中、Ｒ9及びＲ9aは独立してアルキレンから選択さ れる）であり、 Ｒ5aは、(i)アルキレン、または(ii)アルケニレンであり、 Ｒ7は、(i)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、または(iv)−Ｎ （Ｒ21）−Ｒ10−または−Ｒ10a−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ10及びＲ10aは 独立してアルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ21は水素、低 級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択される）であり 、 Ｒ4及びＲ6は独立して、 (i)（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ− （式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、(1)水素、(2)低級アルキル、(3)ハロア ルキル、(4)アルコキシアルキル、(5)ハロアルコキシアルキル、(6)アルケニル 、(7)アルキニル、(8)シクロアルキル、(9)シクロアルキルアルキル、(10)アリ ール、(11)ヘテロ環式基、(12)アリールアルキル、(13)ヘテロ環式アルキル、(1 4)ヒドロキシアルキル、(15)アルコキシ、(16)アミノアルキル、及び(17)トリア ルキルアミノアルキルから選択される）、 (ii)低級アルキル、 (iii)アルケニル、 (iv)アルキニル、 (v)シクロアルキル、 (vi)シクロアルキルアルキル、 (vii)アリール、 (viii)アリールアルキル、 (ix)ヘテロ環式基、 (x)ヘテロ環式アルキル、 (xi)アルコキシアルキル、 (xii)ヒドロキシアルキル、 (xiii)ハロアルキル、 (xiv)ハロアルケニル、 (xv)ハロアルコキシアルキル、 (xvi)ハロアルコキシ、 (xvii)アルコキシハロアルキル、 (xviii)アルキルアミノアルキル、 (xix)ジアルキルアミノアルキル、 (xx)アルコキシ、及び (xxi) （式中、ｚは０〜５であり、Ｒ7aはアルキレンである） からなる群から選択され、 Ｒ26は、(i)低級アルキル、(ii)ハロアルキル、(iii)アルケニル、(iv)アルキ ニル、(v)シクロアルキル、(vi)シクロアルキルアルキル、(vii)アリール、(vii i)アリールアルキル、(ix)ヘテロ環式基、(x)ヘテロ環式アルキル、(xi)アルコ キシアルキル、または(xii)アルコキシ置換ハロアルキルであり、 Ｒ27は、アルキレンまたはアルケニレンである｝、 （ｂ）Ｒ22−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ23−｛式中、Ｒ22は、カルボキシ保護基またはヘ テロ環式基であり、Ｒ23は、(i)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン 、または(iv)−Ｎ（Ｒ24）−Ｒ25−（式中、Ｒ25はアルキレンであり、Ｒ24は水 素または低級アルキルである）である｝、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）アルケニル、 （ｅ）アルキニル、 （ｆ）シクロアルキル、 （ｇ）シクロアルキルアルキル、 （ｈ）アリール、 （ｉ）アリールアルキル、 （ｊ）アリールオキシアルキル、 （ｋ）ヘテロ環式基、 （ｌ）ヘテロ環式アルキル、 （ｍ）アルコキシアルキル、 （ｎ）アルコキシアルコキシアルキル、または （ｏ）Ｒ13−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ14）−｛式中、Ｒ13はアミノ、アルキルアミノ またはジアルキルアミノであり、Ｒ14は アリールまたはＲ15−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ15はアミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノである）である｝ である］ の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ２． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． ｎは１であり、Ｚは−ＣＨ2−である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5−、Ｒ6− ＳＯ2−Ｒ7−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ26 及びＲ27は上記と同義である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5−（式中、 Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）で ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ3は Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、［Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−で あり、Ｒ5はアルキレン である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアルケニルであり、Ｒ3はＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、 Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はヘテロ環式アルキルであり、 Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ− であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールオキシアルキルであ り、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12） Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物 。 １０． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールアルキルであり、 Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ− であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールであり、Ｒ3はＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に 定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の 範囲第１項に記載の化合物。 １２． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上 記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請 求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアルキルスルホニルアミド アルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11 ）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １４． ｎは０であり、Ｒはテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素 またはカルボキシ保護基である）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式 中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは− ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）アルケ ニル、（ｉｉｉ）アリールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアル コキシ及びカルボキシアルコキシから独立して 選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである置換ア リール、(iv)ヘテロ環式アルキル、、(v)アリールアルキル、(vi)アリールオキ シアルキル、(vii)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、及び( viii)アルキルスルホニルアミドアルキルから選択され、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）− Ｒ5−｛式中、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低 級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ア リール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミ ノアルキル、ヘテロ環式基及びアリールアルキルから選択される）であり、Ｒ5 はアルキレンである｝であるか、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−また はＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中、Ｒ4は低級アルキル、アリール 、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリールアルコキシであ り、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ8及びＲ10はアルキレン であり、Ｒ20及びＲ21は低級アルキルである）であるか、またはＲ3はＲ6−Ｓ（ Ｏ）2−Ｒ7−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（式 中、Ｒ6は低級アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ7はアルキレンであり、Ｒ26 は低級アルキルであり、Ｒ27はアルキレンである）である請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １５． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−Ｃ Ｈ2−であり、Ｒ1は（ｉ）低級アルキル、または（ｉｉ）アルケニルであり、Ｒ2 は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され る置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３− ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベ ンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフ ェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであ り、Ｒ3はＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11） （Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アルキル、アリール、ヒド ロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及 びヘテロ環式基から選択される）である｝ である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−Ｃ Ｈ2−であり、Ｒ1は（ｉ）ヘテロ環式アルキル、（ｉｉ）アリールオキシアルキ ル、（ｉｉｉ）アリールアルキル、または（ｉｖ）アリールであり、Ｒ2は未置 換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基 で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジ オキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオ キサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、 ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3 はＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）(Ｒ12)Ｎ −（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アルキル、アリール、ヒドロキシアル キル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環 式基から選択される）である｝である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ り、Ｒ1は(i)フェニル、または(ii)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチ ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェ ニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフ ェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒ ドロベンゾフラニルであり、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベン ゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェ ニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり 、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11） （Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、ハロアルキル、ハロアルコキシ アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、 トリアルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロ環式基から選択される）であ る｝である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ り、Ｒ1は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボ キシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４ −フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフ ルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメト キシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾ ジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであ り、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒド ロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニ ル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）− Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ1 1 及びＲ12は独立 して、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ シ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロ環式基 から選択される）である｝である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ り、Ｒ1は(i)フェニル、または(ii)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチ ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェ ニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフ ェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒ ドロベンゾフラニルであり、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベン ゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェ ニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジ フルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレン であり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、アミノ アルキル、トリアルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロ環式基から選択さ れる）である｝である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ り、Ｒ1は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボ キシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４ −フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフ ルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメト キシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾ ジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであ り、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒド ロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシ フェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式 中、Ｒ11及びＲ12は独立して、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、 アリール及びヘテロ環式基から選択される）である｝である請求の範囲第１項に 記載の化合物。 ２１． 式：［式中、 Ｚは、−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ19）−または−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ18及びＲ19は独 立して水素及び低級アルキルから選択される）であり、 ｎは、０または１であり、 Ｒは、−（ＣＨ2）m−Ｗ｛式中、ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基 である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）(f)アルキルアミノ カルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 アリールまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16（式中、Ｒ16は上記と同義である）、である｝であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、シクロアルキルアルキル、アリールアルキ ル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイ ル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル及びヘ テロ環式アルキルから選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシ アルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスル ホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカル ボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボ ニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケ ニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリー ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル 、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、 Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイル であり、Ｒccはアルキレンである）からなる群 から選択され、但しＲ1及びＲ2の一方または両方は水素以外であり、 Ｒ3は、 （ａ）Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ4−Ｒ5a−、Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7−またはＲ26 −Ｓ（Ｏ）−Ｒ27− ｛式中、 Ｒ5は、(i)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、(iv)−Ｎ（Ｒ20 ）−Ｒ8−または−Ｒ8a−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−（式中、Ｒ8及びＲ8aは独立してア ルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ20は水素、低級アルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、または(v)−Ｏ−Ｒ9− または−Ｒ9a−Ｏ−Ｒ9−（式中、Ｒ9及びＲ9aは独立してアルキレンから選択さ れる）であり、 Ｒ5aは、（ｉ）アルキレン、または（ｉｉ）アルケニレンであり、 Ｒ7は、（ｉ）共有結合、（ｉｉ）アルキレン、（ｉｉｉ）アルケニレン、ま たは（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−または−Ｒ10a−Ｎ（Ｒ21）−Ｒ10−（式中 、Ｒ10及びＲ10aは独立してアルキレン 及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ21は水素、低級アルキル、アルケ ニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール またはアリールアルキルからなる群から選択される）であり、 Ｒ4及びＲ6は独立して、 (i)（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ− （式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、(1)水素、(2)低級アルキル、(3)ハロア ルキル、(4)アルコキシアルキル、(5)ハロアルコキシアルキル、(6)アルケニル 、(7)アルキニル、(8)シクロアルキル、(9)シクロアルキルアルキル、(10)アリ ール、(11)ヘテロ環式基、(12)アリールアルキル、(13)ヘテロ環式アルキル、(1 4)ヒドロキシアルキル、(15)アルコキシ、(16)アミノアルキル、及び(17)トリア ルキルアミノアルキルから選択される）、 (ii)低級アルキル、 (iii)アルケニル、 (iv)アルキニル、 (v)シクロアルキル、 (vi)シクロアルキルアルキル、 (vii)アリール、 (viii)アリールアルキル、 (ix)ヘテロ環式基、 (x)ヘテロ環式アルキル、 (xi)アルコキシアルキル、 (xii)ヒドロキシアルキル、 (xiii)ハロアルキル、 (xiv)ハロアルケニル、 (xv)ハロアルコキシアルキル、 (xvi)ハロアルコキシ、 (xvii)アルコキシハロアルキル、 (xviii)アルキルアミノアルキル、 (xix)ジアルキルアミノアルキル、 (xx)アルコキシ、及び （式中、ｚは０〜５であり、Ｒ7aはアルキレンである） からなる群から選択され、 Ｒ26は、(i)低級アルキル、(ii)ハロアルキル、(iii)アル ケニル、(iv)アルキニル、(v)シクロアルキル、(vi)シクロアルキルアルキル、( vii)アリール、(viii)アリールアルキル、(ix)ヘテロ環式基、(x)ヘテロ環式ア ルキル、(xi)アルコキシアルキル、または(xii)アルコキシ置換ハロアルキルで あり、 Ｒ27は、アルキレンまたはアルケニレンである｝、 （ｂ）Ｒ22−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ23−｛式中、Ｒ22は、カルボキシ保護基またはヘ テロ環式基であり、Ｒ23は、（i）共有結合、（ii）アルキレン、（iii）アルケ ニレン、または（iv）−Ｎ（Ｒ24）−Ｒ25−（式中、Ｒ25はアルキレンであり、 Ｒ24は水素または低級アルキルである）である｝、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）アルケニル、 （ｅ）アルキニル、 （ｆ）シクロアルキル、 （ｇ）シクロアルキルアルキル、 （ｈ）アリール、 （ｉ）アリールアルキル、 （ｊ）アリールオキシアルキル、 （ｋ）ヘテロ環式基、 （ｌ）ヘテロ環式アルキル、 （ｍ）アルコキシアルキル、 （ｎ）アルコキシアルコキシアルキル、または （ｏ）Ｒ13−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ14）−｛式中、Ｒ13はアミノ、アルキルアミノ またはジアルキルアミノであり、Ｒ14はアリールまたはＲ15−Ｃ（Ｏ）−（式中 、Ｒ15はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノてある）である｝ である］ の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ２２． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−である請求の範囲第２１項に記載の化合 物。 ２３． ｎは１であり、Ｚは−ＣＨ2−である請求の範囲第２１項に記載の化合 物。 ２４． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−、Ｒ6 −ＳＯ2−Ｒ7−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、 Ｒ26及びＲ27は上記と同義である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ3はＲ4−Ｃ （Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5 はアルキレンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２６． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ3 はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−で あり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２７． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアルケニルであり、Ｒ3は Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であ り、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ２８． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はヘテロ環式アルキルであり 、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ −であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項に記載の化合物 。 ２９． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールオキシアルキルで あり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12 ）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項に記載の化 合物。 ３０． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールアルキルであり、 Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ− であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ３１． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアリールであり、Ｒ3はＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、 Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ３２． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1は（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上 記に定義した（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請 求の範囲第２１項に記載の化合物。 ３３． ｎは０であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1はアルキルスルホニルアミド アルキルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−（式中、Ｒ4は上記に定義した（Ｒ11 ）（Ｒ12）Ｎ−であり、Ｒ5はアルキレンである）である請求の範囲第２１項 に記載の化合物。 ３４． ｎは０であり、Ｒはテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ （式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ （Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである ）であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、（ｉ）低級アルキル 、（ｉｉ）アルケニル、(iii)アリールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ア ルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから独立して選択される１個、２ 個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである置換アリール、(iv)ヘテロ 環式アルキル、(v)アリールアルキル、(vi)アリールオキシアルキル、(vii)（Ｎ −アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、及び(viii)アルキルスルホニ ルアミドアルキルから選択され、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ4は（Ｒ11 ）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アルキル、ハロアルキ ル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヒドロキシアル キル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、ヘテロ環式 基及びアリールアルキルから選択される）であり、Ｒ5はアルキレンである｝で あるか、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）−Ｒ8−またはＲ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（ Ｒ21）−Ｒ10−｛式中、Ｒ4は低級アルキル、アリール、 アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリールアルコキシであり 、Ｒ6は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシア ルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ8及びＲ10はアルキレンで あり、Ｒ20及びＲ21は低級アルキルである｝であるか、またはＲ3はＲ6−Ｓ（Ｏ ）2−Ｒ7−またはＲ26−Ｓ（Ｏ）−Ｒ27−｛式中、Ｒ6は低級アルキルまたはハ ロアルキルであり、Ｒ7はアルキレンであり、Ｒ26は低級アルキルであり、Ｒ27 はアルキレンである｝である請求の範囲第２１項に記載の化合物。 ３５． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−Ｃ Ｈ2−であり、Ｒ1は（i）低級アルキル、または（ii）アルケニルであり、Ｒ2は 未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置 換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベン ゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾ ジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェ ニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は （Ｒ11）（Ｒ12）［Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アルキル、アリ ール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノ アルキル及びヘテロ環式基から選択される）である｝てある請求の範囲第２１項 に記載の化合物。 ３６． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、Ｚは−Ｃ Ｈ2−であり、Ｒ1は(i)ヘテロ環式基、(ii)アリールオキシアルキル、(iii)アリ ールアルキル、または(iv)アリールであり、Ｒ2は未置換であるかまたは低級ア ルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された、１，３− ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベ ンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベン ゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フ ルオロフェニルまたはジフ ルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンで あり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アル キル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアル キルアミノアルキル及びヘテロ環式基から選択される）である｝である請求の範 囲第２１項に記載の化合物。 ３７． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ り、Ｒ1は(i)フェニル、または(ii)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチ ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェ ニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフ ェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒ ドロベンゾフラニルであり、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベン ゾジオキサ ニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメ トキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3はＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ −（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキ ル、アリール及びヘテロ環式基から選択される）である｝である請求の範囲第２ １項に記載の化合物。 ３８． ｎは０であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキ シ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中 、Ｒ16は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり、Ｚは−ＣＨ2−であ り、Ｒ1は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボ キシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４ −フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフ ルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメト キシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、 １，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベン ゾフラニルであり、Ｒ2は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキ サニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジ メトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、Ｒ3は Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5はアルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12） Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアル キル、アリール及びヘテロ環式基から選択される）である｝である請求の範囲第 ２１項に記載の化合物。 ３９． トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン スルホニルアミノ）プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタ ンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ヘキサン スルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタンスル ホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（(Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ)カルボニル ）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ−ペンタン スルホニルアミノ）エチ ル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｎ− ヘキサンスルホニルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（３ −クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ ３−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸 、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（４ −メチルブタンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（ ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル− ５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ｎ−ペンタンスルホニル）アミ ノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２ ，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシエタンスルホニル）アミノ）エチ ル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−４−（ ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロ ピル−Ｎ−（ｎ−ペンタンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カル ボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−(２−(Ｎ−イソブチル−Ｎ−(ペ ンタンスルホニルアミノ))エチル)ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチ ル）−Ｎ−（３−−クロロプロパンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン− ３−カルボ ン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチ ル）−Ｎ−（ペンタンスルホニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−カルボン 酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（ ２，２，２−トリフルオロエトキシエタン）スルホニル）アミノ）エチル］ピロ リジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチ ル）−Ｎ−（ブタンスルホニルアミノ））エチル）ピロリジン−３−カルボン酸 、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（２ −メチルプロパンスルホニル）アミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフ ェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−イ ソブチル−Ｎ−（ブタンスルホニルアミノ））エチル）ピロリジン−３−カルボ ン酸、 トランス，トランス−２−（２−メトキシペンチル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピ ロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３−ベ ンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル ）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソ−２−イル）エチル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブチルアミノ）カル ボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブチルアミノ） カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２，４−トリメチル−３− ペンテニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ− ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン −２−イル）エチル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（ Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル） −４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［［Ｎ−４−ヘプチル− Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル）］アミノカルボニルメチル］ピロリ ジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル） −４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブ チルアミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（（２−メトキシフェノキシ）メチル）−４−（７ −メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブチルアミノ ）カルボニルメナル］ピロ リジン−３−カルボン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ −３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸 、 トランス，トランス−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブチルアミノ） カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（１，３−ジオキソル−２−イル）エチル） −４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４ −ヘプチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）−４−（７−メトキ シ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブチルアミノ）カルボ ニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２−ジメチルペンチル）− ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−［(ジブチルアミノ)カ ルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−２−（１，３−ジオキソラン −２−イル）エチル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５− イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カ ルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−（ ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−［（ジブチルアミ ノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２，２−ジメチル−３−（Ｅ）−ペンテニル）− ４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ− ジブチルアミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（２−ピリジル）エチル）−４−（１，３− ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメチ ル）ピロリジン−３−カルボン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチ ル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−４−ヘプチル −Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピロリ ジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（２−（１−ピラゾリル）エチル）−４−（１，３ −ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルメ チル）ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチ ル）アミノ）カルボニルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）− １−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタンスルホニルアミノ）エチル）ピロリジ ン−３−カルボン酸、 からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 ４０． 式： ［式中、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０〜６であり、 Ｗは、 (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、 であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー ルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、（Ｎ−アルカノイ ル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルアミドアルキルから 選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキ シアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシア ルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキ ル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル アルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル 、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニ ル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアル キル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（ Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであ り、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンである）からなる 群から選択される］ の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 ４１． ｍは０または１であり、Ｗは−ＣＯ2Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボ キシ保護基である）である請求の範囲第４０項に記載の化合物、またはその実質 的に純粋な（＋）−または（−）−異性体。 ４２． ｎ及びｍは共に０であり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり、 Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv)ア リールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または( viii)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコ キシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、 ４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エ トキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メト キシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、 ４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェ ニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒド ロベンゾフラニルであり、 Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及び ハロゲンから選択される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７ −メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８− メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラ ニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジ フルオロフェニルである請求の範囲第４０項に記載の化合物、またはその実質的 に純粋な（＋）−または（−）−異性体。 ４３． 式： ［式中、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０〜６であり、 Ｗは、 (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、 であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー ルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、（Ｎ−アルカノイ ル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルアミドアル キルから選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシ アルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスル ホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカル ボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボ ニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケ ニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリー ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル 、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、 Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイル であり、Ｒccはアルキレンである）からなる群から選択される］ の請求の範囲第４０項に記載の化合物またはその塩。 ４４． ｍは０または１であり、Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇ は水素またはカルボキシ保護基である）である請求の範囲第４３項に記載の化合 物、またはその実質的に純粋な（＋）−もしくは（−）−異性体。 ４５． ｎ及びｍは共に０であり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり、 Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv)ア リールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または( viii)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコ キシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、 ４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エ トキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メト キシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、 ４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェ ニル、１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフ ラニルであり、 Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択 される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４ −ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキ シフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル である請求の範囲第４３項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）− もしくは（−）−異性体。 ４６． 実質的に純粋な化合物（＋）−トランス，トランス−２−（４−メトキ シフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソ−５−イル）ピロリジン−３−カ ルボン酸、またはその塩もしくはエステル。 ４７． 式： ［式中、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０〜６であり、 Ｒ5bは、アルキレンであり、 Ｑは、離脱基であり、 Ｗは、 (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、 であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー ルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、（Ｎ−アルカノイ ル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルアミドアルキルから 選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシ アルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスル ホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカル ボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボ ニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケ ニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリー ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル 、ヘテロ環式基、ヘテロ環式 アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、Ｒaaはアリールまたはアリー ルアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンで ある）からなる群から選択される］ の化合物またはその塩。 ４８． ｍは０または１であり、Ｒ5bはアルキレンであり、Ｑは離脱基であり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）である請求 の範囲第４７項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）もしくは（− ）異性体。 ４９． ｎ及びｍは共に０であり、 Ｒ5bはアルキレンであり、 Ｑは離脱基であり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり、 Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv)ア リールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または( viii)未置 換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコ キシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキ シフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェ ニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ ニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキ シメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフ ラニルであり、 Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択 される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４ −ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキ シフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル である請求の範囲第４７項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）− もしくは（−）− 異性体。 ５０． 式： ［式中、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０〜６であり、 Ｒ5bは、アルキレンであり、 Ｑは、離脱基であり、 Ｗは、 (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16（式中、Ｒ16は上記と同義である）、 であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー ルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、（Ｎ−アルカノイ ル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルアミドアルキルから 選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシ アルキル、 （Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミ ドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアル キル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキ ル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジア ルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリー ルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロ環 式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、Ｒaaはアリ ールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、Ｒcc はアルキレンである）からなる群から選択される］ の化合物またはその塩。 ５１． ｍは０または１であり、Ｒ5bはアルキレンであり、Ｑは離脱基であり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）である請求 の範囲第５０項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）もしくは（− ）異性体。 ５２． ｎ及びｍは共に０であり、 Ｒ5bはアルキレンであり、 Ｑは離脱基であり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり、 Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv)ア リールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または( viii)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコ キシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、 ４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エ トキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メト キシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、 ４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェ ニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒド ロベンゾフラニルであり、 Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択 される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４ −ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキ シフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル である請求の範囲第５０項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）− もしくは（−）−異性体。 ５３． 式： ［式中、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０〜６であり、 Ｒ5bは、アルキレンであり、 Ｒ20は、水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、 アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、 Ｗは、 (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16（式中、Ｒ16は上記と同義である）、であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル 、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリー ルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、（Ｎ−アルカノイ ル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルアミドアルキルから 選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシ アルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスル ホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカル ボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボ ニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケ ニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリー ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル 、ヘテロ環式基、ヘテロ環式 アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−式中、Ｒaaはアリールまたはアリール アルキルであり、Ｒbbは水素またはアルカノイルであり、Ｒccはアルキレンであ る）からなる群から選択される］ の化合物またはその塩。 ５４． ｍは０または１であり、Ｒ5bはアルキレンであり、Ｒ20は水素、低級ア ルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアル キルであり、Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）である請求の範囲第５３項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋） もしくは（−）異性体。 ５５． ｎ及びｍは共に０であり、 Ｒ5bはアルキレンであり、 Ｒ20は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル 、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー ルまたはアリールアルキルであり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基 である）であり、 Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式アルキル、(iv)ア リールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−アルカノイル−Ｎ− アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミドアルキル、または( viii)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコ キシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、 ４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エ トキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メト キシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、 ４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェ ニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒド ロベンゾフラニルであり、 Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択 される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソリル、 １，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジ ヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフ ェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルである請求の範囲第５３項 に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋）−もしくは（−一）−異性体 。 ５６． 式： ［式中、 ｎは、０または１であり、 ｍは、０〜６であり、 Ｒ5bは、アルキレンであり、 Ｒ20aは、水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアル キル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア リールまたはアリールアルキ ルであり、 Ｗは、 (a)−Ｃ（Ｏ）2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ3Ｈ2、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ17（式中、Ｒ17は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ16（式中、Ｒ16は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ16、であり、 Ｒ1は、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、 （Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルア ミドアルキルから選択され、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロア ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシ アルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスル ホニルアミドアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカル ボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボ ニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケ ニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリー ル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル 、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒaa）（Ｒbb）Ｎ−Ｒcc−（式中、 Ｒaaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒbbは水素または アルカノイルであり、Ｒccはアルキレンである）からなる群から選択される］ の請求の範囲第５３項に記載の化合物またはその塩。 ５７． ｍは０または１であり、Ｒ5bはアルキレンであり、Ｒ20aは水素、低級 アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシア ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールア ルキルであり、Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基であ る）である請求の範囲第５６項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な（＋ ）もしくは（−）異性体。 ５８． ｎ及びｍは共に０であり、 Ｒ5bはアルキレンであり、 Ｒ20aは水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキ ル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ ールまたはアリールアルキルであり、 Ｗは−ＣＯ2−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり、 Ｒ1は(i)低級アルキル、(ii)アルケニル、(iii)ヘテロ環式 アルキル、(iv)アリールオキシアルキル、(v)アリールアルキル、(vi)（Ｎ−ア ルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、(vii)アルキルスルホニルアミド アルキル、または(viii)未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、ア ルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換 基で置換された、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ フェニル、４−エトキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、 ４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フ ルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フ ルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４− ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、 １，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ2は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択 される置換基で置換された、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４ −ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４ −メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロ フェニルである請求の範囲第５６項に記載の化合物、またはその実質的に純粋な （＋）−もしくは（−）−異性体。 ５９． 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得 る担体を含むエンドセリンを拮抗させるための医薬組成物。 ６０． 治療有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物及び医薬的に許容され 得る担体を含むエンドセリンを拮抗させるための医薬組成物。 ６１． エンドセリンを拮抗させる方法であって、前記治療を要する哺乳動物に 対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記 方法。 ６２． エンドセリンを拮抗させる方法であって、前記治療を要する哺乳動物に 対して治療有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含む前 記方法。 ６３． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求 の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。 ６４． 冠動脈性アンギナ、脳血管痙攣、急性及び慢性腎不全、胃潰瘍、シクロ スポリンを誘因とする腎毒症、エンドトキシンを誘因とする毒性、喘息、ＬＰＬ 関連リポタンパク質異常、増殖性疾患、急性または慢性肺高血圧症、血小板凝集 、血栓症、ＩＬ−２仲介心臓毒性、侵害受容、大腸炎、脈管透過性障害、虚血− 再灌流傷害、レイノー病及び偏頭痛の治療方法であって、前記治療を要する哺乳 動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含 む前記方法。 ６５． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含 む前記方法。 ６６． 冠動脈性アンギナ、脳血管痙攣、急性及び慢性腎不全、冑潰瘍、シクロ スポリンを誘因とする腎毒症、エンドトキシンを誘因とする毒性、喘息、ＬＰＬ 関連リポタンパク質異常、増殖性疾患、急性または慢性肺高血圧症、血小板凝集 、血栓症、ＩＬ−２仲介心臓毒性、侵害受容、大腸炎、脈管透過性障害、虚血− 再灌流傷害、レイノー病及び偏頭痛の治療方法であって、 前記治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第２１項に記載の化 合物を投与することを含む前記方法。 ６７． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を１種以上の心血管剤 と一緒に投与することを含む前記方法。 ６８． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を１種以上の心血管 剤と一緒に投与することを含む前記方法。 ６９． 式： （式中、Ｅはカルボキシ保護基であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、低級アルキル、 アルケニル、アルコキシアルキル、アルコ キシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ アルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アル キルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノ カルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミ ノカルボニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキ ル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノ アルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環式基及びヘテロ環式ア ルキルから選択される） の化合物またはその塩の製造方法であって、 ａ）式： （式中、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を接触水素化し、 ｂ）ステップａ）の生成物を酸または酸の混合物の存在下で接触水素化すること を含む前記方法。 ７０． 水素化触媒がラネーニッケルであり、酸が酢酸とトリフルオロ酢酸の混 合物である請求の範囲第６７項に記載の方法。 ７１． Ｅが低級アルキルであり、Ｒ1及びＲ2が上記と同義である請求の範囲第 ６７項に記載の方法。 ７２． 式： （式中、Ｅはカルボキシ保護基であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、低級アルキル、 アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシ アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアル キル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジア ルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミ ノカルボニルアル ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、アリール、アリールアルキル 、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル −Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ 環式基及びヘテロ環式アルキルから選択される） の化合物またはその塩の製造方法であって、 ａ）式： （式中、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を接触水素化し、 ｂ）ステップａ）の生成物を酸または酸の混合物の存在下で接触水素化し、 ｃ）ステップｂ）の生成物を塩基を用いてエピマー化することを含む前記方法。 ７３． Ｅが低級アルキルであり、Ｒ1及びＲ2が上記と同義である請求の範囲第 ７０項に記載の方法。 ７４． 水素化触媒がラネーニッケルであり、酸が酢酸とトリフルオロ酢酸の混 合物である請求の範囲第７０項に記載の方法。 ７５． 式： ［式中、Ｅはカルボキシ保護基であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、低級アルキル、 アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシ アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアル キル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジア ルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミ ノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、アリール、 アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（ Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミド アルキル、ヘテロ環式基及 びヘテロ環式アルキルから選択され、Ｒ3はＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5−｛式中、Ｒ5は アルキレンであり、Ｒ4は（Ｒ11）（Ｒ12）Ｎ−（式中、Ｒ11及びＲ12は独立し て、(1)低級アルキル、(2)ハロアルキル、(3)アルコキシアルキル、(4)ハロアル コキシアルキル、(5)アルケニル、(6)アルキニル、(7)シクロアルキル、(8)シク ロアルキルアルキル、(9)アリール、(10)ヘテロ環式基、(11)アリールアルキル 、(13)ヒドロキシアルキル、(14)アルコキシ、(15)アミノアルキル、(16)トリア ルキルアミノアルキル、及び(17)ヘテロ環式アルキルから選択される）である｝ である］の化合物またはその塩の製造方法であって、 ａ）式： （式中、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物を接触水素化し、 ｂ）ステップａ）の生成物を酸または酸の混合物の存在下で接触水素化し、 ｃ）ステップｂ）の生成物を塩基を用いてエピマー化し、 ｅ）ステップｃ）の生成物を式Ｒ3−Ｘ（式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ3は上記と 同義である）の化合物を用いてアルキル化することを含む前記方法。 ７６． Ｅは低級アルキルであり、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、Ｒ3は−Ｃ Ｈ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、低級アルキル、アリ ール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノ アルキル及びヘテロ環式基からなる群から選択される）である請求の範囲第７３ 項に記載の方法。 ７７． 水素化触媒がラネーニッケルであり、酸が酢酸とトリフルオロ酢酸の混 合物である請求の範囲第７３項に記載の方法。 ７８． 式： （式中、Ｅは低級アルキル基であり、Ｒ1及びＲ2は独立して、低級アルキル、ア ルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシ カルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアル キル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキル アミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカル ボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカ ルボニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、 アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアル キル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環式基及びヘテロ環式アルキ ルから選択される） の化合物の実質的に純粋な（＋）−トランス，トランス光学異性体の製造方法で あって、式： の化合物の（＋）−及び（−）−エナンチオマーの混合物をＳ−（＋）−マンデ ル酸と反応させ、（＋）−トランス，トラン ス光学異性体のマンデル酸塩を分離することを含む前記方法。
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