JP2002502387A - 脳水腫の予防及び処置のための低−分子量ヘパリンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は脳水腫の予防及び処置のための低−分子量ヘパリンの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 脳水腫の予防及び処置のための低−分子量ヘパリンの使用 本発明は脳水腫の予防及び処置のための低−分子量ヘパリンの使用に関する。 本発明はまた脳水腫の予防及び処置のための薬剤の製造のための低−分子量ヘ パリンの使用に関する。 標準的ヘパリンは牛、羊及び豚の腸粘膜から単離される１２，０００〜１５， ０００ダルトンの平均分子量を有する硫酸化多糖である。ヘパリンは臨床的には 血栓塞栓障害の予防及び処置のために用いられるが、出血を引き起こすことがあ る。 過去１０年をかけて、ヘパリンは、出血を引き起こすという欠点をもう示さな いか又はその程度がもっと低く、標準的ヘパリンの場合の１日当たり２〜３回の 注射の代わりに今や１日当たり１回の注射しか必要でない低−分子量ヘパリンに 徐々に置き換えられてきた。これらの低−分子量ヘパリンは特にヘパリンの分別 、制御された解重合又は化学的合成により製造される。それは２より大きい抗− Ｘａ活性／抗−ＩＩａ活性比を有する。 今回、低−分子量ヘパリンが脳水腫を縮小することが見いだされた。 脳水腫は血栓塞栓性脳血管事故（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｃｅｒｅｂ ｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｉｄｅｎｔｓ）、脳出血及び中枢神経系の損傷（ 脳損傷又は髄質損傷）の重症化する主な結果を表しているが、心拍及び／又は呼 吸停止あるいはその起源にかかわらず機能的 に同等の状況（心室性細動、悪性喘息発作）の重症化する主な結果も表している 。脳水腫は脳実質の潅流低下（ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）を伴う昏睡の病理 学的又は事故的状況でも見いだされ得る。脳水腫は脳腫瘍、照射ならびに脳実質 のバクテリア、ウィルス及び寄生虫感染にも伴い得る。 本発明に従えば、１０００〜１０，０００ダルトン、特に１５００〜６０００ ダルトン、そして特に４０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する低−分 子量ヘパリンが好適に用いられる。 それはヘパリンから種々の方法により： −溶剤を用いる分別（ＦＲ ２，４４０，３７６、ＵＳ ４，６９２，４３５） 、 −アニオン性樹脂上における分別（ＦＲ ２，４５３，８７５）、 −ゲル濾過（ＢＡＲＲＯＷＣＬＩＦＦＥ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１２，２７− ３６（１９７７）、 −アフィニティークロマトグラフィー（ＵＳ ４，４０１，７５８）、 −化学的試薬を用いる制御された解重合：亜硝酸（ＥＰ １４１８４、ＥＰ ３ ７３１９、ＥＰ ７６２７９、ＥＰ ６２３６２９ ＦＲ ２，５０３，７１４ 、ＵＳ ４，８０４，６５２；ＷＯ ８１３２７６）、 ヘパリンエステルからのβ−脱離（ＥＰ ４０１４４、ＵＳ ５，３８９，６１ ８）、過ヨウ素酸塩（ＥＰ ２８７４７７）、水素化ホウ素ナトリウム（ＥＰ ３４７５８８、ＥＰ ３８０９４３）、アスコルビン酸（ＵＳ ４，５３３，５ ４９）；過酸化水素（ＵＳ ４，６２９，６９９、ＵＳ ４，７９１，１９５） 、ヘパリンの第４級アンモニウム塩からの第４級水酸化アンモニウム（ＵＳ ４ ，９８１，９５５）、アル カリ金属水酸化物（ＥＰ ３８０９４３、ＥＰ ３４７５８８）又は酵素的経路 により（ＥＰ ６４４５２、ＵＳ ４，３９６，７６２、ＥＰ ２４４２３５、 ＥＰ ２４４２３６；ＵＳ ４，８２６，８２７；ＵＳ ３，７６６，１６７） ；照射を用いて（ＥＰ ２６９９８１）製造することができる。 いくつかは化学合成によっても製造することができる（ＵＳ ４，８０１，５ ８３、ＵＳ ４，８１８，８１６、ＥＰ １６５１３４、ＥＰ８４９９９、ＦＲ ２，５３５，３０６）。 これらの低−分子量ヘパリンの中でさらに特定的にＲＨＯＮＥ−ＰＯＵＬＥＮ Ｃ ＲＯＲＥＲにより販売されているエノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ） （ＩＮＮ）、ＳＡＮＯＦＩにより販売されているナドロパリン（ｎａｄｒｏｐ ａｒｉｎ）（ＩＮＮ）、ＯＰＯＣＲＩＮ−ＡＬＦＡにより販売されているパルナ パリン（ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）（ＩＮＮ）、ＫＮＯＬＬにより販売されている レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）（ＩＮＮ）、ＫＡＢＩ ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ により販売されているダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）（ＩＮＮ）、ＮＯ ＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫにより販売されているチンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉ ｎ）（ＩＮＮ）、ＯＲＧＡＮＯＮにより販売されているダナパロイド（ｄａｎａ ｐａｒｏｉｄ）（ＩＮＮ）、ＷＹＥＴＨ ＡＹＥＲＳＴにより開発されたアルデ パリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）（ＩＮＮ）、ＳＡＮＤＯＺにより販売されている セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）（ＩＮＮ）ならびに研究中の製品、例え ばＳＡＮＯＦＩ−ＣＨＯＡＹからのＣＹ２２２（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ ａｓｉｓ，５８（１），５５３（１９８７））、ＳＡＮＯＦＩ−ＯＲＧＡＮＯＮ からのＳＲ９０１０７／Ｏ ＲＧ３１５４０（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，７ ４，１４６８−１４７３（１９９５））を挙げることができる。 好ましくは低−分子量ヘパリンはその末端の１つに２−Ｏ−スルホ−４−エノ ピラノスロン酸（２−Ｏ−ｓｕｌｐｈｏ−４−ｅｎｏｐｙｒａｎｏｓｕｒｏｎｉ ｃ ａｃｉｄ）を有するオリゴ糖から成る。 特に有利な低−分子量ヘパリンは水酸化ナトリウムなどの塩基を用いるヘパリ ンエステルの解重合により得られる。 Ａ−低−分子量ヘパリンの水腫に対する予防作用をラットにおいて、以下の案 に従う光血栓性脳外傷（ｐｈｏｔｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｌｅｓｉｏｎ）の後に決定した：雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１ ５０〜２００）（処置群のための２６匹及び標準群のための２２匹）を抱水クロ ラール（４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて麻酔し、定位枠下に置く。皮膚を切 開して頭蓋を露出し、冷光（Ｂｉｏｂｌｏｃｋ １５０Ｗ）をラムダの前の頭蓋 の右側と接触させる。低−分子量ヘパリンを食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）中に 溶解し、以下の通りに手順を続ける： 外傷の３時間前に２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの低−分子量ヘパリンを皮下経路で注射 し、 外傷の直前に０．５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの低−分子量ヘパリンを静脈内経路によ り注射し、直後に１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）中の ローズベンガル染料を皮下経路により注射し、 次いで頭蓋を５分間照明することにより外傷を作り、次いで皮膚を縫合し、動物 を彼らのケージに戻し、 外傷から３時間及び２１時間後に２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの低−分子量ヘ パリンを皮下経路により注射し、 外傷から２４時間後に動物を断頭し、脳を回収する。 外傷の部位及び外傷の反対側の部位において、直径が６ｍｍのコルクボーラー を用いて試料を集める。試料中の水の量を組織湿潤重量／組織乾燥重量比により 決定し、各ラットに関して反対側の半球からの試料と比較した外傷試料における 過剰の水のパーセンテージとして水腫を表す。標準動物には同じ条件下で生理食 塩水を与える。 この試験において、低−分子量ヘパリンは水腫を約３０％縮小する。 エノキサパリンは水腫を３３％縮小する。 これらの結果は、低−分子量ヘパリンが水腫に対して予防的効果を有すること を示している。 Ｂ−低−分子量ヘパリンの水腫に対する治療作用をラットにおいて、以下の案 に従う光血栓性脳外傷の後に決定した：雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ ト（２００〜２４０）（標準群のための２０匹及び処置群のための１２及び８匹 ）を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて麻酔し、定位枠内に置 く。皮膚を切開して頭蓋を露出し、冷光（Ｂｉｏｂｌｏｃｋ １５０Ｗ）をラム ダの前の頭蓋の右側と接触させる。１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの生理食塩水中のロ ーズベンガル染料を静脈内経路により注射する。次いで頭蓋を５分間照明する。 次いで皮膚を縫合する。低−分子量ヘパリンを食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）中 に溶解し、次いで外傷から２時間後に０．５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの低−分子量ヘ パリンを静脈内経路により注射し、次いで１５分後に２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの低 −分子量ヘパリンを皮下経路により注射するか、あるいは外傷から６時間後に２ ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの低−分子量ヘパリンを 皮下経路により注射する。動物を彼らのケージに戻す。外傷から２４時間後に動 物を断頭し、脳を集める。外傷の部位及び外傷の反対側の部位において、直径が ６ｍｍのコルクボーラーを用いて試料を集める。水の量を組織湿潤重量／組織乾 燥重量比により決定し、各ラットに関して反対側の半球からの試料と比較した外 傷試料における過剰の水のパーセンテージにより水腫を表す。標準動物には同じ 条件下で生理食塩水を与える。 この試験において、外傷から２時間後又は６時間後に低−分子量ヘパリンを注 射すると、低−分子量ヘパリンは水腫を約３０％縮小する。 エノキサパリンは２つの場合に水腫を３３％縮小する。 同じ試験であるが低−分子量ヘパリンを外傷から１８時間後に注射する（静脈 内経路により０．５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ次いで１５分後に皮下経路により２ｍｇ ／ｋｇ／５ｍｌ）試験の場合、水腫の縮小は約１０〜３０％（エノキサパリン２ ３％及びナドロパリン１４％）であるので、水腫の縮小はまだ有意である。 これらの結果は低−分子量ヘパリンが水腫に対して治療効果を有することを示 している。 Ｃ−脳水腫への低−分子量ヘパリンの効果はラットにおいて、以下の方法に従 う損傷により誘発される水腫についても示される：２８０〜３００ｇの体重の雄 のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｆｒａ ｎｃｅ）（標準群のための１２匹及び処置群のための１２匹）をＮ₂Ｏ／Ｏ₂（７ ０／３０）混合物中のハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）（１．５％）を用いて麻 酔し、定位枠内に置いた。頭外被を切開し、歯付きドリル（ｔｏｏｔｈｅｄ ｄ ｒｉｌｌ）を用い て右壁皮質（ｒｉｇｈｔ ｐａｒｉｅｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ）のレベルで穴を作 る（座標：耳間線（ｉｎｔｅｒａｕｒａｌ ｌｉｎｅ）の３．５ｍｍ前、６ｍｍ 上）。３ｍｍの内径を有するポリエチレンチューブを硬膜上に置き、歯科用セメ ントを用いて頭蓋腔内に固定し、電磁弁（Ｄａｎｆｏｓｓ Ｅｖｓｉ ２４ｖ、 １５Ｗ）に接続する。硬膜を無傷に保つ。弁をＨＰＬＣポンプ（Ｗａｌｔｅｒｓ ５９０）に接続する。系に無菌水を満たし、ポンプが３．８〜４バールの圧力 に達したら弁を短時間（２０ミリ秒）開くことにより中度（１．６〜１．８バー ル）の液体衝撃を誘発する。次いでチューブを引き取り、切開を縫合し、動物を ２６〜２８℃に温められた室内の彼らのケージに戻す。 食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）中に溶解された低−分子量ヘパリンを以下の方 法で投与する：外傷（ｌｅｓｉｏｎ）から２時間後：０．５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ 静脈内ボーラス、外傷から２時間１５分後：２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ皮下、外傷か ら６時間後：２ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ皮下、外傷から２４時間後：２ｍｇ／ｋｇ／ ５ｍｌ皮下及び外傷から３０時間後：５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ皮下。 標準群には同じ条件下で５ｍｌ／ｋｇの食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）を投与 する。 外傷から４８時間後に動物を犠牲にする。湿潤重量／乾燥重量法に従って脳水 腫を評価する（１００ＥＣにおいて２４時間）。脳の含水率として評価される水 腫を海馬及び外傷部位に隣接する皮質において測定する。 この試験において、低−分子量ヘパリンは海馬及び外傷部位に隣接する皮質に おいて水腫を少なくとも４０％縮小する。 エノキサパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ７）は水腫を海馬において６９％及 び外傷部位に隣接する皮質において５０％縮小する。 薬剤は低−分子量ヘパリンの塩（好ましくはナトリウム又はカルシウム）を組 成物の形態で含み、組成物中でそれは不活性もしくは生理学的に活性であること ができる他のいずれかの製薬学的に適合性の製品と組み合わされている。本発明 の薬剤は静脈内、皮下、経口的、直腸内、局所的又は肺（吸入）経路により用い ることができる。 静脈内もしくは皮下投与のための無菌組成物は一般に水溶液である。これらの 組成物は助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有するこ とができる。滅菌はいくつかの方法で、例えば滅菌濾過により、組成物中に滅菌 剤を導入することにより、照射により行うことができる。使用時に無菌水又は他 のいずれかの注射可能な無菌媒体中に溶解することができる無菌の固体組成物の 形態でそれを製造することもできる。 経口的投与のための固体組成物として錠剤、丸薬、散剤（ゼラチンカプセル、 カシェ）又は顆粒剤を用いることができる。これらの組成物の場合、活性成分は １種もしくはそれより多い不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スクロース 、ラクトース又はシリカとアルゴン流中で混合される。これらの組成物は希釈剤 以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの１種もしくはそ れより多い滑沢剤、経口的吸収を促進する薬剤、着色剤、コーティング（糖衣錠 ）あるいは皮膜も含むことができる。 経口的投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物 油又はパラフィン油などの不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容され得る溶液 、懸濁剤、乳剤、シロップ及びエリキシルを用いるこ とができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘 剤、風味料又は安定剤を含むことができる。 直腸内投与のための組成物は、活性成分の他に賦形剤、例えばココアバター、 半合成グリセリド又はポリエチレングリコールを含有する座薬又はレクタルカプ セルである。 局所的投与のための組成物は例えばクリーム、ローション、洗眼薬、うがい薬 、点鼻剤又はエアロゾル剤であることができる。 投薬量は所望の効果、処置の持続時間及び用いられる投与経路に依存し；それ は一般に皮下経路により１日当たり１ｋｇにつき０．２ｍｇ〜４ｍｇ、すなわち 成人に対し１日当たり１４〜２８０ｍｇである。 一般に医師が年齢、体重及び処置されるべき患者に特異的な他の因子に従って 適した投薬量を決定するであろう。 本発明はまた、有効量の低−分子量ヘパリンの投与を含む、人間における脳水 腫の予防もしくは処置のための方法に関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ステユツツマン，ジヤン−マリー フランス・エフ―94440ビルクレスネ・リ ユドラルシユ９ (72)発明者 ユザン，アンドレ フランス・エフ―75116パリ・アベニユー ビクトルユゴー35 (72)発明者 バール，フロランス フランス・エフ―75004パリ・リユドラベ マリア５・シエムシユーカロビ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．脳水腫の予防及び処置のための薬剤の製造のための低−分子量ヘパリンの 使用。 ２．低−分子量ヘパリンが１０００〜１０，０００ダルトンの平均分子量を有 する請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．低−分子量ヘパリンが１５００〜６０００ダルトンの平均分子量を有する 請求の範囲第１項に記載の使用。 ４．低−分子量ヘパリンが４０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する 請求の範囲第１項に記載の使用。 ５．低−分子量ヘパリンがその末端の１つに２−Ｏ−スルホ−４−エノピラノ スロン酸を有するオリゴ糖から成る請求の範囲第１〜４項の１つに記載の使用。 ６．低−分子量ヘパリンが塩基を用いるヘパリンエステルの解重合により得ら れる請求の範囲第１〜５項の１つに記載の使用。 ７．低−分子量ヘパリンがエノキサパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜 ６項の１つに記載の使用。 ８．低−分子量ヘパリンがナドロパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜４ 項の１つに記載の使用。 ９．低−分子量ヘパリンがパルナパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜４ 項の１つに記載の使用。 １０．低−分子量ヘパリンがレビパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜４ 項の１つに記載の使用。 １１．低−分子量ヘパリンがダルテパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜 ４項の１つに記載の使用。 １２．低−分子量ヘパリンがチンザパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜 ４項の１つに記載の使用。 １３．低−分子量ヘパリンがダナパロイド（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜 ４項の１つに記載の使用。 １４．低−分子量ヘパリンがアルデパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜 ７項の１つに記載の使用。 １５．低−分子量ヘパリンがセルトパリン（ＩＮＮ）である請求の範囲第１〜 ７項の１つに記載の使用。 １６．低−分子量ヘパリンがＣＹ２２２である請求の範囲第１〜４項の１つに 記載の使用。 １７．低−分子量ヘパリンがＳＲ９０１０７／ＯＲＧ３１５４０である請求の 範囲第１〜４項の１つに記載の使用。