JP2002348287A - アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたソマトスタチン受容体結合阻害作用を
有し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予防・治療に
有効な化合物を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子な
どを；R¹およびR²は同一または異なって水素原子など
を；Ｑは結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペー
サーを；Ｙは結合手または−ＣＨ₂−Ｙ'−（Ｙ'は結合
手または主鎖の原子数１ないし５のスペーサーを示す）
を；・・・は単結合または二重結合を示し；T¹およびT²
は、それぞれ隣接する・・・が単結合であるとき、同一
または異なって、Ｃ（R⁵） （R⁵は水素原子、ヒドロキ
シまたはC_1-6アルキルを示す）またはＮを、隣接する・
・・が二重結合であるとき、Ｃを示し；R³は水素原子な
どを；R⁴は置換基を有していてもよい芳香族基などを示
す。］で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規アミン誘導体
に関する。さらに詳しくは、ソマトスタチン受容体結合
阻害作用を有し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予
防・治療に有効な化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ソマトスタチン(somatostatin)は、成長
ホルモン抑制因子（somatotropin release inhibiting
factor；SRIF）として、1973年に見出された。

【０００３】また、ソマトスタチンの受容体には現在ま
でに5個のサブタイプが見出されており、それぞれSSTR
1、SSTR2、SSTR3、SSTR4およびSSTR5と命名されている
(Endocrinology、136巻、3695-3697頁、1995年；Trends
in Pharmacological Sciences、87-94頁、18巻、1997
年；Life Science、57巻、1249-1265頁、1995年)。

【０００４】ソマトスタチンは生体内において、種々の
ホルモン、増殖因子、生理活性物質の産生・分泌に対し
て抑制的に働くことが知られている。ソマトスタチンが
抑制的に働くホルモンには、成長ホルモン(ＧＨ)、甲状
腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、プロラクチン、インスリン、
グルカゴンなどがある。このためソマトスタチンは内分
泌系、外分泌系、神経系などにおいて多彩な機能を有
し、ソマトスタチンを標的とした医薬品の開発が進めら
れている(Endocrinology、136巻、3695-3697頁、1995
年；Trends in Pharmacological Sciences、87-94頁、1
8巻、1997年)。

【０００５】ソマトスタチンに起因する疾患としては、
糖尿病などの生活習慣病、中枢神経系疾患、免疫系疾
患、ホルモン依存性腫瘍などが挙げられる。ソマトスタ
チンそのもの、またはその類縁体を医薬品として開発す
る試みもなされており、例えば、ソマトスタチン受容体
作動薬として知られているオクトレオタイド(octreotid
e)はホルモン性腫瘍の治療薬として市販されている。

【０００６】ソマトスタチン受容体アンタゴニストまた
はアゴニストとしては、例えば式

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
芳香族基；Ｘはメチレン、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＣ
Ｏ；Ｙは主鎖の原子数が２ないし５のスペーサー；ｎは
１ないし５の整数； ｉ）Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい低級アルキル、 ii）Ｒ¹およびＲ²は一緒になって隣接する窒素原子とと
もに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成、ま
たは iii）Ｒ¹またはＲ²はＢ環上の構成原子と結合して−(Ｃ
Ｈ₂)_n−Ｎ＝とともに置換基を有していてもよいスピロ
環を形成；Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環；Ｂ
環はさらにアルキルまたはアシルで置換されていてもよ
い含窒素４ないし７員非芳香環を示す。ただし、Ａ環が
置換基として式−ＮＨＣＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹はアルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキル基または式−ＮＨＲ¹²（式中、
Ｒ¹²はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示
す）で表される基を示す）で示される基を有する場合、
ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＣＯを示す。〕で表される
化合物またはその塩が知られている（ＷＯ９９／５２８
７５）。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従来のソマトスタチン
およびその類縁体はいずれもペプチドであって、経口吸
収性、体内動態等に問題があり、医薬として満足すべき
ものではない。従来の公知化合物とは化学構造が異な
り、ソマトスタチン受容体サブタイプに対して選択的ま
たは非選択的親和性、あるいは優れたソマトスタチン受
容体結合阻害作用等を有し、かつ医薬品として十分満足
できる性質を有する化合物の開発が切望されている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ソマトス
タチン受容体結合阻害作用を有する化合物につき、種々
検討した結果、基：

【００１１】

【化５】

【００１２】の２位に窒素原子が置換していることに特
徴がある特異な化学構造を有する新規な式

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なっ
て水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していても
よいアミノを示し；R¹およびR²は、同一または異なって
水素原子または置換基を有していてもよいC_{1 -6}アルキル
を示すか、R¹とR²とは隣接する窒素原子とともに置換基
を有していてもよい含窒素複素環を形成し；Ｑは結合手
または主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；Ｙ
は結合手または−ＣＨ₂−Ｙ'−（Ｙ'は結合手または主
鎖の原子数１ないし５のスペーサーを示す）を示し；・
・・は単結合または二重結合を示し；T¹およびT²は、そ
れぞれ隣接する・・・が単結合であるとき、同一または
異なって、Ｃ（R⁵） （R⁵は水素原子、ヒドロキシまた
はC_1-6アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が
二重結合であるとき、Ｃを示し；R³は水素原子、ハロゲ
ン化されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲン化されて
いてもよいC_1-6アルキル-カルボニルまたはハロゲン化
されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルを示し；R⁴は
置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有してい
てもよいC_3-9シクロアルキル基、置換基を有していても
よい３ないし９員飽和複素環基、水素原子またはハロゲ
ン原子を示す。］で表される化合物またはその塩〔以
下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕を初めて合成
し、この化合物（Ｉ）がその特異的な構造に基づいて予
想外にも優れたソマトスタチン受容体結合阻害作用等の
医薬作用を有し、毒性が低い等医薬品としての性質も優
れ、医薬として十分満足できるものであることを初めて
見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

【００１５】すなわち、本発明は、 １）化合物（Ｉ）； ２）ＸおよびＸ'の一方が水素原子、フッ素原子または
塩素原子、他方がフッ素原子または塩素原子；・・・が
単結合；T¹およびT²が、同一または異なって、ＣＨまた
はＮ；R⁴が置換基を有していてもよい芳香族基である前
記１）記載の化合物； ３）Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｘ'が水素
原子である前記１）記載の化合物； ４）R¹およびR²が同一または異なってそれぞれC_1-6アル
キルである前記１）記載の化合物； ５）Ｑで示される主鎖の原子数１ないし６のスペーサー
が、−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO₂−、−NR⁶−
（R⁶は水素原子、ハロゲン化されていてもよいC_{1 -6}アル
キル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル−カル
ボニル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスル
ホニル）およびハロゲン化されていてもよい2価のC_1-6
非環式炭化水素基から選ばれる1ないし3個からなる2価
基である前記１）記載の化合物； ６）Ｑが−CO−である前記１）記載の化合物； ７）Ｙ'で示される主鎖の原子数１ないし５のスペーサ
ーが、−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO₂−、−NR
^6a−（R^6aは水素原子、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アル
キルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよい2
価のC_1-6非環式炭化水素基から選ばれる1ないし3個から
なる2価基である前記１）記載の化合物； ８）Ｙが結合手またはC_1-2アルキレンである前記１）記
載の化合物； ９）・・・が単結合、T¹がＣＨ、T²がＮである前記１）
記載の化合物； １０）R³が水素原子である前記１）記載の化合物； １１）R⁴が置換基を有していてもよい単環式芳香族基で
ある前記１）記載の化合物； １２）R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルキルおよびハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルコキシから選ばれる置換基を１または２個有してい
てもよいフェニルである前記１１）記載の化合物； １３）R⁴が置換基を有していてもよい縮合芳香族基であ
る前記１）記載の化合物； １４）R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルキルおよびハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルコキシから選ばれる置換基を１または２個有してい
てもよいインドリルである前記１３）記載の化合物； １５）３−（インドール−３−イル）プロパノイル基の
プロパノイル基における２位置換基の立体配置がＲであ
る前記１）記載の化合物； １６）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基におけ
る３位置換基の立体配置がＲである前記１）記載の化合
物； １７）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基におけ
る３位置換基の立体配置がＳである前記１）記載の化合
物； １８）Ｘが塩素原子、Ｘ'が水素原子；R¹およびR²が同
一または異なってそれぞれC_1-6アルキル；Ｑが−CO−；
ＹがC_1-2アルキレン；・・・が単結合；T¹がＣＨ、T²が
Ｎ；R³が水素原子；R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化さ
れていてもよいC_{1 -6}アルキルおよびハロゲン化されてい
てもよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または
２個有していてもよい縮合芳香族基である前記１）記載
の化合物； １９）(2R)-N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)メチル]
-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,
3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-
イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン；(2R)-1-((3R)-6-ク
ロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)-N-({1-[(1
-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジ
ニル}メチル)-1-オキソ-2-プロパンアミン；(2R)-1-((3
R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1-キノリニル)-N-({1-[(5-クロロ-1-メチル
-1-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メ
チル)-3-(1-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパン
アミン；(2R)-1-((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-イ
ンドール-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-
イル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2
-プロパンアミン；またはその塩である前記１）記載の
化合物； ２０）化合物（Ｉ）のプロドラッグ； ２１）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有して
なる医薬組成物； ２２）ソマトスタチン受容体結合阻害剤である前記２
１）記載の組成物； ２３）ソマトスタチンサブタイプ２受容体結合阻害剤で
ある前記２２）記載の組成物； ２４）ソマトスタチン受容体作動薬である前記２１）記
載の組成物； ２５）ソマトスタチンサブタイプ２受容体作動薬である
前記２４）記載の組成物； ２６）糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬である
前記２１）記載の組成物； ２７）式

【００１６】

【化７】

【００１７】［式中の記号は前記１）記載と同意義を示
す］で表される化合物またはその塩と、式

【００１８】

【化８】

【００１９】［式中の記号は前記１）記載と同意義を示
す］で表される化合物またはその塩とを反応させ、さら
に、 ｉ）R³がハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルであ
る場合、式：R^3bCHO ［式中、R^3bは水素原子またはハ
ロゲン化されていてもよいC_1-5アルキルを示す］で表さ
れる化合物を、 ii）R³がハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル-カ
ルボニルまたはハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ルスルホニルである場合、式：R^3a-OH ［式中、R^3aは
ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル-カルボニル
またはハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホ
ニルを示す］で表される化合物またはその反応性誘導体
を、それぞれ反応させることを特徴とする化合物（Ｉ）
の製造方法； ２８）ソマトスタチン受容体結合阻害剤を製造するため
の、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用； ２９）哺乳動物に化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ
の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
けるソマトスタチン受容体結合阻害方法； ３０）糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬を製造
するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使
用； ３１）哺乳動物に化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ
の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける糖尿病または糖尿病合併症の予防または治療方法；
などに関する。

【００２０】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）中、ＸおよびＸ'は
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子または置換
基を有していてもよいアミノを示す。

【００２１】ここで、「ハロゲン原子」としては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも、
フッ素、塩素が好ましい。

【００２２】「置換基を有していてもよいアミノ」にお
ける「置換基」としては、ハロゲン化されていてもよい
C_1-6アルキル、ホルミル、ハロゲン化されていてもよい
C_1-6アルキル−カルボニル、C_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニ
ルなどが挙げられる。

【００２３】ここで、「ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル」としては、後述のR¹とR²とが隣接する窒
素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含
窒素複素環」における「置換基」として例示したものが
用いられる。

【００２４】「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ル−カルボニル」、「C_1-6アルコキシ−カルボニル」、
「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニ
ル」としては、後述のR¹およびR²で示される「置換基を
有していてもよいC_1-6アルキル」における「置換基」と
して例示したものが用いられる。

【００２５】一般式（Ｉ）中、ＸおよびＸ'が、同一ま
たは異なって水素原子、フッ素原子または塩素原子を示
し、ＸおよびＸ'の少なくとも一方がフッ素原子または
塩素原子を示す場合が好ましい。なかでも、Ｘがフッ素
原子または塩素原子であり、Ｘ'が水素原子である場合
が好ましい。

【００２６】一般式（Ｉ）中、R¹およびR²で示される
「置換基を有していてもよいC_1-6アルキル」における
「C_1-6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られる。なかでもメチル、エチル、プロピルなどが好ま
しい。

【００２７】該「置換基を有していてもよいC_1-6アルキ
ル」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C_1-3アル
キレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいC_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい
C_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C_1-6アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−C
_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチ
ルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル−カルボニル、C_1-6アルコキシ−カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど）、モノ−C_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−C_1-6ア
ルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホ
ニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル−カルボキサミド、C_1-6アルコキシ−カル
ボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカ
ルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカ
ルボキサミドなど）、C_{1 -6}アルキルスルホニルアミノ
（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなど）、C_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ、プロパノイルオキシなど）、C_1-6アルコキシ−
カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−C_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−C_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイル
オキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を
有していてもよい芳香族基などが挙げられる。置換基の
数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個であ
る。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっ
ても異なっていてもよい。

【００２８】前記「ハロゲン化されていてもよいC_3-6シ
クロアルキル」としては、例えば、1ないし5個、好まし
くは1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいC_3-6シクロアルキ
ル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例と
しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル、
2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロロシ
クロヘキシルなどが挙げられる。

【００２９】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルコキシ」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは
1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）を有していてもよいC_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例え
ば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフル
オロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。

【００３０】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキルチオ」としては、例えば、1ないし5個、好ましく
は1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいC_1-6アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブ
チルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、例
えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

【００３１】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル−カルボニル」としては、例えば、1ないし5個、
好ましくは1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいC_1-6アルキ
ル−カルボニル（例、アセチル、プロパノイル、ブタノ
イル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど）などが挙げら
れる。具体例としては、例えば、アセチル、モノクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサ
ノイルなどが挙げられる。

【００３２】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキルスルホニル」としては、例えば、1ないし5個、好
ましくは1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいC_1-6アルキ
ルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチ
ルスルホニルなど）などが挙げられる。具体例として
は、例えばメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホ
ニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙
げられる。

【００３３】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル−カルボキサミド」としては、例えば、1ないし5
個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいC_1-6
アルキル−カルボキサミド（例、アセトアミド、プロパ
ンアミド、ブタンアミドなど）などが挙げられる。具体
例としては、例えばアセトアミド、トリフルオロアセト
アミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられ
る。

【００３４】前記「置換基を有していてもよい芳香族
基」としては、後述のR⁴で示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」として例示したものが用いられる。

【００３５】R¹とR²とが隣接する窒素原子とともに形成
する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」におけ
る「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に
少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を
さらに含んでいてもよい3ないし8員含窒素複素環が挙げ
られる。具体例としては、例えば、アジリジン、アゼチ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペ
ラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメ
チレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン、1,4−ジアゼ
パン、およびこれらの不飽和環状アミン（例、1,2,5,6
−テトラヒドロピリジンなど）などが挙げられる。なか
でもモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン
などが好ましい。

【００３６】該「置換基を有していてもよい含窒素複素
環」における「置換基」としては、例えば、オキソ、ハ
ロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいC_1-6アルキル−カルボニル、ハロゲン化
されていてもよいC_1-6アルキルスルホニル、置換基を有
していてもよいC_6-14アリール、置換基を有していても
よいC_7-19アラルキル、置換基を有していてもよいC_6-14
アリール−カルボニル、置換基を有していてもよい5な
いし10員芳香族複素環基などが挙げられる。置換基の数
は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
また、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であ
っても異なっていてもよい。

【００３７】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1
ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）を有していてもよいC_1-6アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなど）が挙げられる。具体例としては、メチル、ク
ロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ト
リフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−
トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピ
ル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブ
チル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。

【００３８】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよい
C_1-6アルキルスルホニル」としては、前記「置換基を有
していてもよいC_1-6アルキル」における「置換基」とし
て例示したものが用いられる。

【００３９】「置換基を有していてもよいC_6-14アリー
ル」における「C_6-14アリール」としては、例えば、フ
ェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2
−アンスリルなどが挙げられる。なかでも、フェニルな
どが好ましい。

【００４０】「置換基を有していてもよいC_7-19アラル
キル」における「C_7-19アラルキル」としては、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチ
ル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4
−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなどが挙げら
れる。なかでもベンジルなどが好ましい。

【００４１】「置換基を有していてもよいC_6-14アリー
ル−カルボニル」における「C_6-14アリール−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2
−ナフトイルなどが挙げられる。

【００４２】「置換基を有していてもよい5ないし10員
芳香族複素環基」における「5ないし10員芳香族複素環
基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる1または2種、好ましく
は、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の(単環
式または2環式)芳香族複素環基が挙げられる。具体的に
は、例えば、2−または3−チエニル；2−,3−または4−
ピリジル；2−または3−フリル；2−,4−または5−チア
ゾリル；2−,4−または5−オキサゾリル；1−,3−また
は4−ピラゾリル；2−ピラジニル；2−,4−または5−ピ
リミジニル；1−,2−または3−ピロリル；1−,2−また
は4−イミダゾリル；3−または4−ピリダジニル；3−イ
ソチアゾリル；3−イソオキサゾリル；1,2,4−オキサジ
アゾール−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−イ
ル；2−,3−,4−,5−または8−キノリル；1−,3−,4−,
5−,6−,7−または8−イソキノリル；1−,2−,3−,4−,
5−,6−または7−インドリル；1−,2−,4−または5−イ
ソインドリル；1−,5−または6−フタラジニル；2−,3
−または5−キノキサリニル；2−,3−,4−,5−または6
−ベンゾフラニル；2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾ
リル；1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルな
どが挙げられる。

【００４３】前記「置換基を有していてもよいC_6-14ア
リール」、「置換基を有していてもよいC_7-19アラルキ
ル」、「置換基を有していてもよいC_6-14アリール−カ
ルボニル」および「置換基を有していてもよい5ないし1
0員芳香族複素環基」における「置換基」としては、例
えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、C_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン化されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲン化されて
いてもよいC_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていて
もよいC_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C_1-6ア
ルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノな
ど）、ジ−C_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、
エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カ
ルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていて
もよいC_1-6アルキル−カルボニル、C_1-6アルコキシ−カ
ルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル
など）、モノ−C_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−C_1-6
アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホ
ニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル−カルボキサミド、C_1-6アルコキシ−カル
ボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカ
ルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカ
ルボキサミドなど）、C_1-6アルキルスルホニルアミノ
（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなど）、C_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ、プロパノイルオキシなど）、C_1-6アルコキシ−
カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−C_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−C_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイル
オキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが挙げ
られる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは
1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換
基は同一であっても異なっていてもよい。

【００４４】ここで、「ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル」としては、前記「置換基を有していても
よい含窒素複素環」における「置換基」として例示した
ものが用いられる。

【００４５】「ハロゲン化されていてもよいC_3-6シクロ
アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルコ
キシ」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルチ
オ」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル−カ
ルボニル」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ルスルホニル」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル−カルボキサミド」としては、前記「置換基を有
していてもよいC_1-6アルキル」における「置換基」とし
て例示したものが用いられる。

【００４６】R¹およびR²は、同一または異なって、好ま
しくは、C_1-6アルキル；さらに好ましくは、メチル、エ
チル、プロピル；特に好ましくはメチルである。

【００４７】一般式（Ｉ）中、Ｑで示される「主鎖の原
子数１ないし６のスペーサー」とは、主鎖の原子が１な
いし６個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖
の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるも
のとする。

【００４８】「主鎖の原子数１ないし６のスペーサー」
としては、例えば−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO
₂−、−NR⁶−（R⁶は水素原子、ハロゲン化されていても
よいC_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよ
い2価のC_1-6非環式炭化水素基から選ばれる1ないし3個
からなる2価基などが挙げられる。

【００４９】ここで、「ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル」としては、前記「置換基を有していても
よい含窒素複素環」における「置換基」として例示した
ものが用いられる。

【００５０】「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルキルスルホニル」としては、それぞれ前記「置換基
を有していてもよいC_1-6アルキル」における「置換基」
として例示したものが用いられる。

【００５１】「ハロゲン化されていてもよい2価のC_1-6
非環式炭化水素基」における「2価のC_1-6非環式炭化水
素基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1な
いし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）をそれぞれ有していてもよい (1) C_1-6アルキレン（例えば、−CH₂−、−CF₂−、−(C
H₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(C
H₂)₆−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−CH(CF₃)−、−C
H(CH₃)CH₂−、−C(CH₃)₂CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CF
₂)₂−、−(CH₂)₂ C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃ C(CH₃)₂−な
ど）； (2) C_2-6アルケニレン（例えば、−CH＝CH−、−CH₂−C
H＝CH−、−CH₂−CF＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−C
H₂−CH＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH
−CH＝CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など）； (3) C_2-6アルキニレン、（例えば、−C≡C−、−CH₂−C
≡C−、−CH₂−C≡C−CH ₂−CH₂−など）などが挙げられ
る。

【００５２】該「主鎖の原子数１ないし６のスペーサ
ー」の好適な例としては、 (1) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC_1-6
アルキレン（例えば、−CH₂−、−CF₂−、−(CH₂)₂−、
−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−
CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−CH(CF₃)−、−CH(CH₃)CH₂
−、−C(CH₃)₂CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CF₂)₂−、−
(CH₂)₂ C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃ C(CH₃)₂−など）； (2) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC_2-6
アルケニレン（例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH
−、−CH₂−CF＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−C
H＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝
CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など）； (3) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC_2-6
アルキニレン（例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡C−、−C
H₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）； (4) −(CH₂)_w1O(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1S(CH₂)_w2−、−(C
H₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1SO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1S
O₂(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1NR⁶(CH₂)_w2−； (5) −(CH₂)_w3CONR⁶(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁶CO(CH₂)_w4
−、−(CH₂)_w3SO₂NR⁶(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁶SO₂(CH₂)
_w4−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−； (6) −(CH₂)_w5NR⁶CONR^6b(CH₂)_w6−；（R⁶は前記と同意
義を；R^6bはR⁶と同意義を；w1およびw2は０ないし５の
整数を、かつw1＋w2が０ないし５を；w3およびw4は０な
いし４の整数を、かつw3＋w4が０ないし４を；w5および
w6は０ないし３の整数を、かつw5＋w6が０ないし３を示
す）などが挙げられる。

【００５３】Ｑで示される「主鎖の原子数１ないし６の
スペーサー」は、好ましくはC_1-2アルキレン（例えば、
−CH₂−、−(CH₂)₂−など）、−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−、
−(CH ₂)_w3COO(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁶CO(CH₂)_w4−、−
(CH₂)_w1SO₂(CH₂)_w2−（記号は前記と同意義）；さらに
好ましくは−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w
4− （記号は前記と同意義）などである。

【００５４】Ｑは、好ましくは結合手、C_1-2アルキレン
（例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など）、−(CH₂)_w1CO(C
H₂)_w2−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁶CO(C
H₂)_w4−、−(CH₂)_w1SO₂(CH₂)_w2−（記号は前記と同意
義）；さらに好ましくは結合手、−(CH₂)_w1CO(CH₂)
_w2−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−（記号は前記と同意義）
などであり、とりわけ−CO−が好ましい。

【００５５】一般式（Ｉ）中、Ｙは結合手または−ＣＨ
₂−Ｙ'−（Ｙ'は結合手または主鎖の原子数１ないし５
のスペーサーを示す）を示す。

【００５６】ここで、Ｙ'で示される「主鎖の原子数１
ないし５のスペーサー」としては、前記Ｑで示される
「主鎖の原子数１ないし６のスペーサー」のうち、主鎖
の原子が１ないし５個のスペーサーが挙げられる。

【００５７】「主鎖の原子数１ないし５のスペーサー」
としては、例えば−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO
₂−、−NR^6a−（R^6aは前記R⁶と同意義）およびハロゲン
化されていてもよい2価のC_1-6非環式炭化水素基から選
ばれる1ないし3個からなる2価基などが挙げられる。

【００５８】該「主鎖の原子数１ないし５のスペーサ
ー」の好適な例としては、 (1) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC_1-5
アルキレン（例えば、−CH₂−、−CF₂−、−(CH₂)₂−、
−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−CH(CH₃)−、
−C(CH₃)₂−、−CH(CF₃)−、−CH(CH₃)CH₂−、−C(CH₃)
₂CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CF₂)₂−、−(CH₂)₂ C(C
H₃)₂−など）； (2) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC_2-5
アルケニレン（例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH
−、−CH₂−CF＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−C
H＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝
CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など）； (3) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC_2-5
アルキニレン（例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡C−、−C
H₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）； (4) −(CH₂)_w7O(CH₂)_w8−、−(CH₂)_w7S(CH₂)_w8−、−(C
H₂)_w7CO(CH₂)_w8−、−(CH₂)_w7SO(CH₂)_w8−、−(CH₂)_w7S
O₂(CH₂)_w8−、−(CH₂)_w7NR^6a(CH₂)_w8−； (5) −(CH₂)_w9CONR^6a(CH₂)_w10−、−(CH₂)_w9NR^6aCO(C
H₂)_w10−、−(CH₂)_w9SO₂NR^6a(CH₂)_w10−、−(CH₂)_w9NR
^6aSO₂(CH₂)_w10−、−(CH₂)_w9COO(CH₂)_w10−； (6) −(CH₂)_w11NR^6aCONR^6c(CH₂)_w12−；（R^6aは前記と
同意義を；R^6cは前記R⁶と同意義を；w7およびw8は０な
いし４の整数を、かつw7＋w8が０ないし４を；w9および
w10は０ないし３の整数を、かつw9＋w10が０ないし３
を；w11およびw12は０ないし２の整数を、かつw11＋w12
が０ないし２を示す）などが挙げられる。

【００５９】Ｙ'で示される「主鎖の原子数１ないし５
のスペーサー」は、好ましくはC_1-2アルキレン（例え
ば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など）；−(CH₂)_w7O(CH₂)
_w8−；−(CH₂)_w7S(CH₂)_w8− （記号は前記と同意義）
などである。

【００６０】Ｙ'は、好ましくは結合手、C_1-2アルキレ
ン（例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など）などである。

【００６１】Ｙは、好ましくは結合手、C_1-2アルキレン
（例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など）、−CH₂O−など
であり、さらに好ましくは結合手またはC_1-2アルキレン
（例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など）、特に好ましく
は−CH₂−である。

【００６２】一般式（Ｉ）中、・・・は、単結合または
二重結合を示すが、とりわけ単結合が好ましい。

【００６３】一般式（Ｉ）中、T¹およびT²は、それぞれ
隣接する・・・が単結合であるとき、同一または異なっ
て、Ｃ（R⁵） （R⁵は水素原子、ヒドロキシまたはC_1-6
アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二重結
合であるとき、Ｃを示す。

【００６４】R⁵で示される「C_1-6アルキル」としては、
前記R¹およびR²で示される「置換基を有していてもよい
C_1-6アルキル」において例示したものが用いられる。

【００６５】R⁵は、好ましくは水素原子である。

【００６６】一般式（Ｉ）中、・・・が単結合、T¹およ
びT²が、同一または異なって、ＣＨまたはＮである場合
が好ましい。なかでも、T¹がＣＨ、T²がＮである場合が
好ましい。

【００６７】一般式（Ｉ）中、R³で示される「ハロゲン
化されていてもよいC_1-6アルキル」としては、前記R¹と
R²とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有
していてもよい含窒素複素環」における「置換基」とし
て例示したものが用いられる。

【００６８】R³で示される「ハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルキル−カルボニル」および「ハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルキルスルホニル」としては、前記
R¹およびR²で示される「置換基を有していてもよいC_1-6
アルキル」における「置換基」として例示したものが用
いられる。

【００６９】該「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アル
キル−カルボニル」は、好ましくはアセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどで
あり、なかでもアセチルなどが好ましい。

【００７０】該「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アル
キルスルホニル」は、好ましくはメチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニ
ル、tert−ブチルスルホニルなどであり、なかでもメタ
ンスルホニル、エタンスルホニルなどが好ましい。

【００７１】R³は、好ましくは水素原子である。

【００７２】一般式（Ｉ）中、R⁴で示される「置換基を
有していてもよい芳香族基」における「芳香族基」とし
ては、例えば、単環式芳香族基、縮合芳香族基、環集合
芳香族基などが挙げられる。

【００７３】該単環式芳香族基としては、単環式芳香環
から任意の1個の水素原子を除いてできる1価基が挙げら
れる。該「単環式芳香環」としては、例えばベンゼン
環、5または6員芳香族複素環が挙げられる。

【００７４】「5または6員芳香族複素環」としては、例
えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば、1〜3個)を
含む5または6員芳香族複素環などが挙げられる。具体的
には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、
ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オ
キサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チア
ジアゾール、フラザンなどが挙げられる。

【００７５】「単環式芳香族基」の具体例としては、フ
ェニル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、
2−,3−または4−ピリジル、2−,4−または5−チアゾリ
ル、2−,4−または5−オキサゾリル、3−または4−ピラ
ゾリル、2−ピラジニル、2−、4−または5−ピリミジニ
ル、1−,2−または3−ピロリル、1−,2−または4−イミ
ダゾリル、3−または4−ピリダジニル、3−イソチアゾ
リル、3−イソオキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾール
−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルなどが
挙げられる。

【００７６】「縮合芳香族基」としては、縮合多環式
(好ましくは2ないし4環式、好ましくは2または3環式)芳
香環から任意の1個の水素原子を除いてできる１価基が
挙げられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多
環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが挙
げられる。

【００７７】該「縮合多環式芳香族炭化水素」として
は、例えば、炭素数9ないし14個の縮合多環式(2または3
環式)芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、フ
ルオレン、アントラセンなど）などが挙げられる。

【００７８】該「縮合多環式芳香族複素環」としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上（例えば、1〜4
個)を含む9ないし14員、好ましくは9または10員の縮合
多環式芳香族複素環などが挙げられる。該「縮合多環式
芳香族複素環」の具体例としては、ベンゾフラン、ベン
ゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾー
ル、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト
[2,3−b]チオフェン、イソキノリン、キノリン、インド
ール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジ
ン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナ
ゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、
アクリジン、フェナジン、フタルイミドなどが挙げられ
る。

【００７９】「縮合芳香族基」の具体例としては、1−
ナフチル；2−ナフチル；2−,3−,4−,5−または8−キ
ノリル；1−,3−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリ
ル；1−,2−,3−,4−,5−,6−または7−インドリル；1
−,2−,4−または5−イソインドリル；1−,5−または6
−フタラジニル；2−,3−または5−キノキサリニル；2
−,3−,4−,5−または6−ベンゾチエニル；2−,3−,4
−,5−または6−ベンゾフラニル；2−,4−,5−または6
−ベンゾチアゾリル；1−,2−,4−,5−または6−ベンズ
イミダゾリルなどが挙げられる。

【００８０】「環集合芳香族基」は、2個以上(好ましく
は2または3個)の芳香環が単結合で直結していて、環を
直結している結合の数が環系の数より1個少ない芳香環
集合体から任意の水素原子1個を除いた基を意味する。

【００８１】該芳香環集合体としては、例えば、炭素数
６ないし１４の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
（例、ベンゼン環、ナフタレン環など）および5ないし1
0員(好ましくは5または6員)芳香族複素環から選ばれる2
または3個(好ましくは2個)で形成される芳香環集合体な
どが挙げられる。

【００８２】芳香環集合体の好ましい例としては、例え
ばベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオ
フェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジア
ゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾー
ル、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオ
フェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよび
ベンゾフランから選ばれる2または3個の芳香環からなる
芳香環集合体が挙げられる。

【００８３】「環集合芳香族基」の具体例としては、2
−,3−または4−ビフェニリル；3−(1−ナフチル)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ナフチル)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ベンゾフ
ラニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−フェ
ニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ベ
ンズオキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル；3−(3−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5
−イル；3−(2−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾー
ル−5−イル；4−フェニルチアゾール−2−イル；4−(2
−ベンゾフラニル)チアゾール−2−イル；4−フェニル
−1,3−オキサゾール−5−イル；5−フェニル−イソチ
アゾール−4−イル；5−フェニルオキサゾール−2−イ
ル；4−(2−チエニル)フェニル；4−(3−チエニル)フェ
ニル；3−(3−ピリジル)フェニル；4−(3−ピリジル)フ
ェニル；6−フェニル−3−ピリジル；5−フェニル−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル；4−(2−ナフチル)フ
ェニル；4−(2−ベンゾフラニル)フェニル；4,4'−テル
フェニルなどが挙げられる。

【００８４】前記した「芳香族基」のなかでも、「単環
式芳香族基」および「縮合芳香族基」が好ましい。

【００８５】該「単環式芳香族基」は、好ましくはフェ
ニル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−
ピリジルである。

【００８６】該「縮合芳香族基」は、好ましくは縮合多
環式芳香族複素環基、さらに好ましくは２−ベンゾチエ
ニル、２−ベンゾフラニル、インドール−２−イル、イ
ンドール−３−イルである。

【００８７】R⁴で示される「置換基を有していてもよい
芳香族基」における「置換基」としては、例えばオキ
ソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、C_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン化されていてもよいC_1-6アルキル、C_6-14アリールオ
キシ−C_1-6アルキル（例、フェノキシメチルなど）、C
_1-6アルキル−C_6-14アリール−C_2-6アルケニル（例、メ
チルフェニルエテニルなど）、ハロゲン化されていても
よいC_3-6シクロアルキル、置換基を有していてもよいC
_7-19アラルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アル
コキシ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいC_6-14アリ
ールオキシ、置換基を有していてもよいC_7-19アラルキ
ルオキシ、アミノ、モノ−C_1-6アルキルアミノ（例、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−C_1-6アルキルア
ミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノな
ど）、置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状ア
ミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが挙げ
られる。

【００８８】R⁴で示される「芳香族基」は、上記置換基
を、芳香族基の置換可能な位置に1ないし5個、好ましく
は1ないし3個有していてもよい。また、置換基数が2個
以上である場合、各置換基は同一であっても異なってい
てもよい。

【００８９】「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ル」、「置換基を有していてもよいC_7-19アラルキル」
としては、前記「置換基を有していてもよい含窒素複素
環」における「置換基」として例示したものが用いられ
る。

【００９０】「ハロゲン化されていてもよいC_3-6シクロ
アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルコ
キシ」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルチ
オ」としては、前記「置換基を有していてもよいC_1-6ア
ルキル」における「置換基」として例示したものが用い
られる。

【００９１】前記「置換基を有していてもよいC_6-14ア
リールオキシ」における「C_6-14アリールオキシ」とし
ては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2
−ナフチルオキシなどが挙げられる。

【００９２】前記「置換基を有していてもよいC_7-19ア
ラルキルオキシ」における「C_7-19アラルキルオキシ」
としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキ
シ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキ
シ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキ
シ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピ
ルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペン
チルオキシなどが挙げられる。

【００９３】これら「置換基を有していてもよいC_6-14
アリールオキシ」、「置換基を有していてもよいC_7-19
アラルキルオキシ」における「置換基」としては、前記
「置換基を有していてもよいC_6-14アリール」における
「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の
数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個であ
る。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一
であっても異なっていてもよい。

【００９４】前記「置換基を有していてもよい5ないし7
員飽和環状アミノ」における「5ないし7員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペラジン−1−イル、ピペリジノ、ピロリジン−1−イ
ルなどが挙げられる。該「5ないし7員飽和環状アミノ」
は、ベンゼン環と縮合していてもよい。

【００９５】該「置換基を有していてもよい5ないし7員
飽和環状アミノ」における「置換基」としては、前記
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における
「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の
数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個であ
る。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一
であっても異なっていてもよい。

【００９６】前記「アシル」としては、例えば、式：−
CO−R⁷、−CO−OR⁷、−CO−NR⁷R⁸、−CS−NR⁷R⁸、−SO₂
−R^7a、−SO−R^7a、−SO₂−NR⁷R⁸ 〔式中、R⁷は(i) 水
素原子、(ii) 置換基を有していてもよい炭化水素基、
または(iii) 置換基を有していてもよい複素環基；R^7a
は(i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または(i
i) 置換基を有していてもよい複素環基；R⁸は水素原子
またはC_1-6アルキルを示し；R⁷とR⁸とは隣接する窒素原
子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形
成していてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられ
る。

【００９７】R⁷またはR^7aで示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として
は、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキルなど）などが挙げられる。このうち、以
下のような炭素数1ないし19個の鎖状または環状炭化水
素基などが好ましい。 a) C_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）； b) C_2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、2−ブテニルなど）； c) C_2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギ
ル、2−ブチニルなど）； d) C_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
該C_3-6シクロアルキルは、1個のベンゼン環と縮合して
いてもよい； e) C_6-14アリール（例えば、フェニル、1−ナフチル、2
−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなど）、好
ましくはフェニル； f) C_7-19アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチル
メチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、
3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニ
ルペンチルなど）、好ましくはベンジル。

【００９８】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C_1-3アルキ
レンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C_1-6アルキル
アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−
C_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチ
ルアミノなど）、置換基を有していてもよい5ないし7員
飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル−カルボニル、C_1-6アルコキシ−カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど）、C_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、1
−ナフトイル、2−ナフトイルなど）、5ないし6員複素
環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、
2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイ
ル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピ
ロリジン−1−イルカルボニルなど）、C_6-14アリールオ
キシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、1
−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカル
ボニルなど）、C_7-19アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、トリフ
ェニルメチルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオ
キシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニ
ル、2,2−ジフェニルエチルオキシカルボニル、3−フェ
ニルプロピルオキシカルボニル、4−フェニルブチルオ
キシカルボニル、5−フェニルペンチルオキシカルボニ
ルなど）、モノ−C_1-6アルキル−カルバモイル（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−C
_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル
など）、C_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニル
カルバモイルなど）、5ないし6員複素環カルバモイル
（例、モルホリノカルバモニル、ピペリジノカルバモイ
ル、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイ
ル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイ
ル、3−チエニルカルバモイルなど）、ハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルキルスルホニル、C_6-14アリール
スルホニル（例、フェニルスルホニル、1−ナフチルス
ルホニル、2−ナフチルスルホニルなど）、ホルミルア
ミノ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル−カル
ボキサミド、C_6-14アリール−カルボキサミド（例、フ
ェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドな
ど）、C_1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシ
カルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシ
カルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、C_1-6
アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノなど）、C_1-6アルキル−カ
ルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ
など）、C_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベン
ゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオ
キシなど）、C_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、
メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキ
シ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニル
オキシなど）、モノ−C_1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイ
ルオキシなど）、ジ−C_1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバ
モイルオキシなど）、C_6-14アリール−カルバモイルオ
キシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカル
バモイルオキシなど）、5ないし6員複素環カルボニルオ
キシ（例、ニコチノイルオキシなど）、C_6-14アリール
オキシ（例、フェノキシ、ナフトキシなど）などが挙げ
られる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは
1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換
基は同一であっても異なっていてもよい。

【００９９】ここで、「ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルキルチオ」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよい
C_1-6アルキルスルホニル」、「ハロゲン化されていても
よいC_1-6アルキル−カルボキサミド」としては、それぞ
れ前記「置換基を有していてもよいC_1-6アルキル」にお
ける「置換基」として例示したものが用いられる。

【０１００】「置換基を有していてもよい5ないし7員飽
和環状アミノ」としては、前記「置換基を有していても
よい芳香族基」における「置換基」として例示したもの
が用いられる。

【０１０１】R⁷またはR^7aで示される「置換基を有して
いてもよい複素環基」における「複素環基」としては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を
含む5ないし14員（単環、2環または3環式）複素環、好
ましくは(i) 芳香族複素環、(ii) 5ないし10員非芳香族
複素環または(iii) 7ないし10員複素架橋環から任意の1
個の水素原子を除いてできる1価基などが挙げられる。

【０１０２】ここで、「芳香族複素環」としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば、1ないし4個)
を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員の芳香族複
素環などが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,
2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,
2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、フラザ
ン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾ
ール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズ
イソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキ
サチイン、インドール、イソインドール、1H−インダゾ
ール、プリン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジンフェノチアジ
ン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素
環、またはこれらの環（好ましくは単環）が1ないし複
数個（好ましくは1または2個）の芳香環（例、ベンゼン
環等)と縮合して形成された環などが挙げられる。

【０１０３】「5ないし10員非芳香族複素環」として
は、例えば、2−または3−ピロリン、ピロリジン、2−
または3−イミダゾリン、2−オキサゾリン、オキサゾリ
ジン、2−または3−ピラゾリン、ピラゾリジン、2−チ
アゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイ
ミン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。

【０１０４】「7ないし10員複素架橋環」としては、例
えば、キヌクリジン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
などが挙げられる。

【０１０５】該「複素環基」は、好ましくは、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
1または2種、好ましくは、1ないし4個のヘテロ原子を含
む5ないし10員の（単環式または2環式）複素環基であ
る。具体的には、例えば、2−または3−チエニル；2−,
3−または4−ピリジル；2−または3−フリル；2− ,4
−または5−チアゾリル；2− ,4−または5−オキサゾリ
ル；1−, 3−または4−ピラゾリル；2−ピラジニル；2
−, 4−または5−ピリミジニル；1−, 2−または3−ピ
ロリル；1−, 2−または4−イミダゾリル；3−または4
−ピリダジニル；3−イソチアゾリル；3−イソオキサゾ
リル；1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；1,2,4−オ
キサジアゾール−3−イル；2−, 3−, 4−, 5−または8
−キノリル；1−, 3−, 4−, 5−, 6−, 7−または8−
イソキノリル；1−, 2−, 3−, 4−,5−, 6−または7−
インドリル；1−, 2−, 4−または5−イソインドリル；
1−,5−または6−フタラジニル；2−, 3−または5−キ
ノキサリニル；2−, 3−, 4−, 5−または6−ベンゾフ
ラニル；2−, 3−, 4−, 5−または6−ベンゾチエニ
ル；2−, 4−, 5−または6−ベンゾチアゾリル；1−, 2
−, 4−,5−または6−ベンズイミダゾリルなどの芳香族
複素環基；例えば、1−, 2−または3−ピロリジニル；1
−, 2−, 4−または5−イミダゾリジニル；2−または4
−イミダゾリニル；2−, 3−または4−ピラゾリジニ
ル；ピペリジノ；2−, 3−または4−ピペリジル；1−ま
たは2−ピペラジニル；モルホリノ；チオモルホリノな
どの非芳香族複素環基などが挙げられる。

【０１０６】該「置換基を有していてもよい複素環基」
における「置換基」としては、前記「置換基を有してい
てもよいC_6-14アリール」における「置換基」として例
示したものが用いられる。置換基の数は、例えば1ない
し5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以
上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【０１０７】R⁸で示される「C_1-6アルキル」としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられる。

【０１０８】R⁷とR⁸とが隣接する窒素原子とともに形成
する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」として
は、前記R¹とR²とが形成する「置換基を有していてもよ
い含窒素複素環」と同様のものが用いられる。

【０１０９】該「アシル」は、好ましくは、ホルミル、
カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチルなど）、C
_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよ
いC_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、1−ナ
フトイル、2−ナフトイルなど）、置換基を有していて
もよいC_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノ
キシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいC
_7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、置
換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン
−１−イルカルボニルなど）、モノ−C_1-6アルキル−カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−C_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメ
チルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよいC
_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイ
ル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモ
イルなど）、置換基を有していてもよい5ないし6員複素
環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−
ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２
−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホ
ニル（例、メチルスルホニルなど）、置換基を有してい
てもよいC_{6 -14}アリールスルホニル、スルファモイルな
どである。なかでも、ハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルキル−カルボニル、C_1-6アルコキシ−カルボニル、
置換基を有していてもよいC_6-14アリール−カルボニ
ル、置換基を有していてもよいC _6-14アリールスルホニ
ル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニ
ル、２−ナフタレンスルホニルなど）などが好ましい。

【０１１０】なお、「置換基を有していてもよいC_6-14
アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい
C_6-14アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有し
ていてもよいC_7-19アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニ
ル」、「置換基を有していてもよいC_6-14アリール−カ
ルバモイル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員
複素環カルバモイル」、「置換基を有していてもよいC
_6-14アリールスルホニル」における「置換基」として
は、前記「置換基を有していてもよいC_6-14アリール」
における「置換基」として例示したものが用いられる。
置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3
個である。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基
は同一であっても異なっていてもよい。

【０１１１】前記「アシルアミノ」としては、例えば、
前記「アシル」で1ないし2個置換されたアミノが挙げら
れ、好ましくは、式：−NR⁹−COR¹⁰、−NR⁹−COOR^10a、
−NR ⁹−SO₂R^10a、−NR⁹−CONR^10aR^10b 〔式中、R⁹は水
素原子またはC_1-6アルキル；R¹⁰は前記R⁷と同意義；R
^10aは前記R^7aと同意義；R^10bはR⁸と同意義を示す〕で表
されるアシルアミノなどが挙げられる。

【０１１２】R⁹で示される「C_1-6アルキル」としては、
前記R⁸で示される「C_1-6アルキル」と同様のものが挙げ
られる。

【０１１３】該「アシルアミノ」は、好ましくは、ホル
ミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル
−カルボキサミド（例、アセチルアミノ）、置換基を有
していてもよいC_6-14アリール−カルボキサミド（例、
フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドな
ど）、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルコキシ−カ
ルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシ
カルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシ
カルボキサミドなど）、ハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニル
アミノ、エチルスルホニルアミノなど）などである。

【０１１４】なお、「置換基を有していてもよいC_6-14
アリール−カルボキサミド」における「置換基」として
は、前記「置換基を有していてもよいC_6-14アリール」
における「置換基」として例示したものが用いられる。
置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3
個である。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基
は同一であっても異なっていてもよい。

【０１１５】前記「アシルオキシ」としては、例えば、
前記「アシル」1個で置換されたオキシが挙げられ、好
ましくは、式：−O−COR¹¹、−O−COOR¹¹、−O−CONHR
¹¹〔式中、R¹¹は前記R⁷と同意義を示す〕で表されるア
シルオキシなどが挙げられる。

【０１１６】該「アシルオキシ」は、好ましくは、C_1-6
アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパ
ノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ピバロイルオキ
シなど）、置換基を有していてもよいC_6-14アリール−
カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフト
イルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、ハロゲン化
されていてもよいC_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、トリフルオロメトキ
シカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロ
ポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシな
ど）、モノ−C_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、
メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ
など）、ジ−C_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、
ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオ
キシなど）、置換基を有していてもよいC_6-14アリール
−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキ
シ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイル
オキシなどである。

【０１１７】なお、「置換基を有していてもよいC_6-14
アリール−カルボニルオキシ」、「置換基を有していて
もよいC_6-14アリール−カルバモイルオキシ」における
「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい
C_6-14アリール」における「置換基」として例示したも
のが用いられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好
ましくは1ないし3個である。また、置換基数が2個以上
の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【０１１８】R⁴で示される「置換基を有していてもよい
C_3-9シクロアルキル基」における「C_3-9シクロアルキル
基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。

【０１１９】該「置換基を有していてもよいC_3-9シクロ
アルキル基」における「置換基」としては、例えばオキ
ソ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル、ハロゲ
ン原子、C_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいC_{3 -6}シクロアルキル、ハロゲ
ン化されていてもよいC_1-6アルコキシ、ハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−C_1-6アルキルアミノ、ジ−C_1-6アルキルアミノ、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル−カルボ
ニル、C_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−C_1-6アルキ
ル−カルバモイル、ジ−C_1-6アルキル−カルバモイル、
ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニル、
ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アル
キル−カルボキサミド、C_1-6アルコキシ−カルボキサミ
ド、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、C_1-6アルキル−カ
ルボニルオキシ、C_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、
モノ−C_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−C_1-6ア
ルキル−カルバモイルオキシなどが挙げられる。

【０１２０】前記「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルキル」としては、前記R¹とR²とが隣接する窒素原子と
ともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素
環」における「置換基」として例示したものが用いられ
る。

【０１２１】前記した「ハロゲン原子」、「C_1-3アルキ
レンジオキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC_3-6シ
クロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
ルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ルチオ」、「モノ−C_1-6アルキルアミノ」、「ジ−C_1-6
アルキルアミノ」、「ハロゲン化されていてもよいC_{1 -6}
アルキル−カルボニル」、「C_1-6アルコキシ−カルボニ
ル」、「モノ−C_1-6アルキル−カルバモイル」、「ジ−
C_1-6アルキル−カルバモイル」、「ハロゲン化されてい
てもよいC_1-6アルキルスルホニル」、「ハロゲン化され
ていてもよいC_{1 -6}アルキル−カルボキサミド」、「C_1-6
アルコキシ−カルボキサミド」、「C_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ」、「C_1-6アルキル−カルボニルオキシ」、
「C_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−C_1-6
アルキル−カルバモイルオキシ」、「ジ−C_1-6アルキル
−カルバモイルオキシ」としては、前記R¹およびR²で示
される「置換基を有していてもよいC_1-6アルキル」にお
ける「置換基」として例示したものが用いられる。

【０１２２】前記した置換基の数は、例えば1ないし5
個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上
の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【０１２３】「置換基を有していてもよいC_3-9シクロア
ルキル基」の好適な例としては、例えば、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4
-オキソシクロヘキシルなどが挙げられる。

【０１２４】R⁴で示される「置換基を有していてもよい
３ないし９員飽和複素環基」における「３ないし９員飽
和複素環基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原
子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１
個以上（例えば、１ないし３個）を含む３ないし９員飽
和複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラ
ヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げ
られる。

【０１２５】該「置換基を有していてもよい３ないし９
員飽和複素環基」における「置換基」としては、前記
「置換基を有していてもよいC_3-9シクロアルキル基」に
おける置換基と同様のものが用いられる。

【０１２６】該置換基の数は、例えば1ないし5個、好ま
しくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、
各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【０１２７】「置換基を有していてもよい３ないし９員
飽和複素環基」の好適な例としては、2−または3−テト
ラヒドロフラニル；2−、3−または4−テトラヒドロピ
ラニル；1−、2−または3−ピロリジニル；1−、2−、3
−または4−ピペリジニルなどが挙げられる。

【０１２８】R⁴で示される「ハロゲン原子」としては、
例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

【０１２９】R⁴は、好ましくは「置換基を有していても
よい芳香族基」、さらに好ましくは「置換基を有してい
てもよい単環式芳香族基」または「置換基を有していて
もよい縮合芳香族基」である。

【０１３０】ここで、「置換基を有していてもよい単環
式芳香族基」における「単環式芳香族基」は、好ましく
はフェニル、２−または３−チエニル、２−，３−また
は４−ピリジルである。

【０１３１】また、「置換基を有していてもよい縮合芳
香族基」における「縮合芳香族基」は、好ましくは縮合
多環式芳香族複素環基、さらに好ましくは２−ベンゾチ
エニル、２−ベンゾフラニル、インドール−２−イル、
インドール−３−イルである。

【０１３２】「置換基を有していてもよい単環式芳香族
基」および「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」
における「置換基」は、好ましくはハロゲン原子、ハロ
ゲン化されていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン化
されていてもよいC_1-6アルコキシから選ばれる１または
２個である。

【０１３３】R⁴は、特に好ましくは、ハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン
化されていてもよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基
をそれぞれ１または２個有していてもよいフェニルまた
はインドリル（好ましくはインドール−２−イル、イン
ドール−３−イル）である。

【０１３４】とりわけ、ハロゲン原子、ハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン化されていて
もよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または２
個有していてもよいインドリルが好ましい。

【０１３５】化合物（Ｉ）の好適な例としては、例えば
以下の化合物が挙げられる。 １）Ｘが塩素原子、Ｘ'が水素原子；R¹およびR²が同一
または異なってそれぞれC_1-6アルキル（好ましくはメチ
ル）；Ｑが−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2− （記号は前記と同意
義） （好ましくはＣＯ）；ＹがC_1-2アルキレン（好ま
しくは−CH₂−）；・・・が単結合；T¹がＣＨ、T²が
Ｎ；R³が水素原子；かつR⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン
化されていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ま
たは２個有していてもよい縮合芳香族基（好ましくは２
−ベンゾチエニル、２−ベンソフラニル、インドール−
２−イル、インドール−３−イル）である化合物。 ２）Ｘが塩素原子、Ｘ'が水素原子；R¹およびR²が同一
または異なってそれぞれC_1-6アルキル（好ましくはメチ
ル）；Ｑが−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2− （記号は前記と同意
義） （好ましくはＣＯ）；ＹがC_1-2アルキレン（好ま
しくは−CH₂−）；・・・が単結合；T¹がＣＨ、T²が
Ｎ；R³が水素原子；かつR⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン
化されていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ま
たは２個有していてもよい単環式芳香族基（好ましくは
フェニル）である化合物。

【０１３６】化合物（Ｉ）の特に好適な例としては、例
えば以下の化合物が挙げられる。(2R)-N-[(1-ベンゾイ
ル-4-ピペリジニル)メチル]-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジ
メチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリ
ニル)-3-(1-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパン
アミン；(2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-イ
ンドール-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-
イル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2
-プロパンアミン；(2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチ
ルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニ
ル)-N-({1-[(5-クロロ-1-メチル-1-インドール-2-イル)
カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-3-(1-インドール
-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン；(2R)-1-((3S)-6
-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)-N-({1
-[(1-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペ
リジニル}メチル)-1-オキソ-2-プロパンアミン。

【０１３７】化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、無機
塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸
との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との
塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げら
れる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無
機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有
機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適
な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチ
ンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な
例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸な
どとの塩が挙げられる。

【０１３８】このうち、薬学的に許容し得る塩が好まし
い。例えば、化合物（Ｉ）内に酸性官能基を有する場合
にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウ
ム塩など、また、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有す
る場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩な
どの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げ
られる。

【０１３９】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル
化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ
がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカル
ボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒド
ロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシ
メチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほ
う酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が
挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって
化合物（Ｉ）から製造することができる。

【０１４０】また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広
川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１
６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条
件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【０１４１】化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べ
る。

【０１４２】化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば
以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方
法にしたがって製造される。

【０１４３】以下のスキーム中に記載されている化合物
は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、
例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられ
る。

【０１４４】本明細書中、「室温」は、通常０ないし３
０℃を示す。

【０１４５】下記の各反応、例えばアルキル化反応、加
水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化
反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、ウレア化
反応などは、自体公知の方法、例えば、オーガニック・
ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ（Or
ganic Functional Group Preparations）第２版、アカ
デミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC.）１９８９年
刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォー
メーションズ（Comprehensive Organic Transformation
s）VCH Publishers Inc.，１９８９年刊等に記載の方
法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。

【０１４６】［スキーム１］

【０１４７】

【化９】

【０１４８】［式中、Ｇ¹はアミノの保護基を、その他
の記号は前記と同意義を示す］

【０１４９】Ｇ¹で示される「アミノの保護基」として
は、後述のアミノの保護基と同様のものが挙げられる。
なかでも、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどが
好ましい。

【０１５０】工程１ アミド化反応 該「アミド化反応」としては、例えば下記のｉ）脱水縮
合剤を用いる方法、ii）カルボキシの反応性誘導体を用
いる方法などが挙げられる。

【０１５１】ｉ）脱水縮合剤を用いる方法 化合物（II）、約１〜５当量の化合物（III）、および
約１〜２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させ
る。

【０１５２】該「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（ＷＳＣ）などが挙げられる。なかでも、ＷＳＣ
が好ましい。

【０１５３】「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリ
ル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、
エーテル系溶媒などが挙げられる。これらは二種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセト
ニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどが好ま
しい。

【０１５４】反応温度は、通常、室温が好ましい。反応
時間は、通常、約１０〜２４時間である。

【０１５５】本反応は、必要に応じ、約１〜１．５当量
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およ
び（または）約１〜５当量の塩基の存在下に行ってもよ
い。

【０１５６】該「塩基」としては、１）例えば、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化
カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロ
ヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナ
トリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチ
ルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドな
ど）などの強塩基；

【０１５７】２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩
基；および

【０１５８】３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチル
アミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）など
のアミン類、例えばピリジン、イミダゾール、２，６−
ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基など
が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジンなどが好ましい。

【０１５９】ii）カルボキシの反応性誘導体を用いる方
法 化合物（III）の反応性誘導体、約１〜５当量（好まし
くは１〜３当量）の化合物（II）を、不活性溶媒中で反
応させる。

【０１６０】「化合物（III）の反応性誘導体」におい
て、反応性誘導体としては、酸ハライド（例、酸クロリ
ド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、C_1-6アルキ
ル−カルボン酸、C_6-10アリール−カルボン酸またはC
_1-6アルキル炭酸との無水物など）、活性エステル
（例、置換基を有していてもよいフェノール、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとのエステルなど）が挙げられる。該「置換基
を有していてもよいフェノール」における「置換基」と
しては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていて
もよいC_1-6アルキルまたはハロゲン化されていてもよい
C_1-6アルコキシが１ないし５個挙げられる。「置換基を
有していてもよいフェノール」の具体例としては、フェ
ノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェ
ノール、ｐ−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応
性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。

【０１６１】「不活性溶媒」としては、例えば、エーテ
ル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、
ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホ
キシド系溶媒、水、エステル系溶媒などが挙げられる。
これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。なかでもテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルな
どが好ましい。

【０１６２】反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好まし
くは室温である。反応時間は、約５分間〜４０時間、好
ましくは約１〜５時間である。

【０１６３】本反応は、必要に応じ、約１〜１０当量、
好ましくは約１〜３当量の塩基の存在下に行ってもよ
い。

【０１６４】該「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を
用いる方法」において例示したものが用いられる。なか
でも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどが好ましい。

【０１６５】また、本反応は、必要に応じ、約0.１〜1
当量、好ましくは約0.１〜0.5当量の相関移動触媒の存
在下に行ってもよい。

【０１６６】該「相関移動触媒」としては、例えば硫酸
水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチ
ルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩が挙げられ
る。なかでも硫酸水素テトラブチルアンモニウムが好ま
しい。

【０１６７】工程２ 脱保護反応 本反応は、アミノの保護基であるＧ¹の種類により、自
体公知の方法、例えばプロテクティブ グループス イ
ン オーガニック シンセシス（Protective Groups in
Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９
８０）に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にしたが
って行われる。

【０１６８】工程３ 還元的アルキル化反応 化合物（V）と化合物（IV）とを還元的アルキル化反応
に付すことによって、R ³が水素原子である化合物
（Ｉ）、すなわち化合物（Ｉａ）を製造する。本反応
は、自体公知の方法にしたがって行われる。本反応によ
り、Ｙが−ＣＨ₂−Ｙ'−である化合物（Ｉａ）が得られ
る。

【０１６９】該還元的アルキル化反応は、例えば、化合
物（IV）と約1〜5当量（好ましくは1〜2当量）の化合物
（V）とを金属水素化物の存在下、不活性溶媒中で反応
させることによって行われる。

【０１７０】「金属水素化物」としては、例えば、水素
化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン錯体
（例、ボラン−ＴＨＦ錯塩、カテコールボランなど）、
ジブチルアルミニウムヒドリド、およびこれら金属水素
化物とルイス酸（例、塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、塩化コバルトなど）またはオキシ塩化リンとの混合
物などが挙げられる。好ましい金属水素化物としては、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウムが挙げられる。

【０１７１】反応温度は、用いる金属水素化物により異
なるが、通常、約−７０℃〜１００℃、好ましくは室温
〜８０℃である。反応時間は約０．１時間〜４８時間で
ある。

【０１７２】「不活性溶媒」としては、例えば、アルコ
ール系溶媒（好ましくはエタノール）、エーテル系溶媒
（好ましくはTHF）、ニトリル系溶媒（好ましくはアセ
トニトリル）、酢酸などが挙げられる。これらは、二種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【０１７３】また、式

【０１７４】

【化１０】

【０１７５】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表
される化合物と化合物（IV）とを還元的アルキル化反応
に付すことによって、Ｙが結合手、T¹がＣＨ、T¹に隣接
する・・・が単結合である化合物（Ｉａ）が得られる。

【０１７６】本反応は、前記した化合物（V）と化合物
（IV）との還元的アルキル化反応と同様にして行われ
る。

【０１７７】工程４ アシル化反応またはアルキル化反
応 化合物（Ｉａ）をアシル化反応またはアルキル化反応に
付すことによって、R³がハロゲン化されていてもよいC
_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
ル-カルボニルまたはハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルキルスルホニルである化合物（Ｉ）を製造する。本
反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。

【０１７８】ｉ）例えばR³がハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されてい
てもよいC_1-6アルキルスルホニルである化合物（Ｉ）
は、化合物（Ia）と式（VI）： R^3aOH （R^3aはハロゲ
ン化されていてもよいC_1-6アルキル-カルボニルまたは
ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルを
示す）で表される化合物またはその反応性誘導体とを、
アシル化反応に付すことによって製造される。本反応
は、前記工程１のアミド化反応と同様にして行われる。
化合物（VI）の反応性誘導体としては、前記化合物（II
I）の反応性誘導体として例示したものが挙げられる。

【０１７９】ii）例えばR³がハロゲン化されていてもよ
いC_1-6アルキルである化合物（Ｉ）は、化合物（Ia）と
式（VIa）： R^3bCHO （R^3bは水素原子またはハロゲン
化されていてもよいC_1-5アルキルを示す）で表される化
合物とを、アルキル化反応に付すことによって製造され
る。本反応は、前記工程３の還元的アルキル化反応と同
様にして行われる。

【０１８０】R³が水素原子、・・・が単結合、T²がＮで
ある化合物（Ｉ）、すなわち化合物（Ｉｂ）は、下記ス
キーム２およびスキーム３に示される方法によっても製
造される。

【０１８１】［スキーム２］

【０１８２】

【化１１】

【０１８３】［式中、Ｇ²はアミノの保護基を、Ｌ¹は脱
離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］

【０１８４】Ｇ²で示される「アミノの保護基」として
は、後述のアミノの保護基と同様のものが挙げられる。
なかでも、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベン
ジルオキシカルボニルなどが好ましい。

【０１８５】Ｌ¹で示される「脱離基」としては、例え
ば、（１）ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、（２）ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル
スルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシなど）、（３）置換基を有していてもよいC_6-10ア
リールスルホニルオキシ、（４）ヒドロキシなどが挙げ
られる。

【０１８６】該「置換基を有していてもよいC_6-10アリ
ールスルホニルオキシ」における「置換基」としては、
例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC_1-6
アルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルコキシ
などが１〜３個挙げられる。「置換基を有していてもよ
いC_6-10アリールスルホニルオキシ」の具体例として
は、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニ
ルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフ
タレンスルホニルオキシなどが挙げられる。

【０１８７】工程５ 還元的アルキル化反応 化合物（IV）と化合物（VII）とを還元的アルキル化反
応に付す、本反応は、前記工程３の還元的アルキル化反
応と同様にして行われる。本反応により、Ｙが−ＣＨ₂
−Ｙ'−である化合物（VIII）が得られる。

【０１８８】また、式

【０１８９】

【化１２】

【０１９０】［式中の記号は前記と同意義を示す］で表
される化合物と化合物（IV）とを還元的アルキル化反応
に付すことによって、Ｙが結合手である化合物（VIII）
が得られる。

【０１９１】工程６ 脱保護反応 本反応は、アミノの保護基であるＧ²の種類により、自
体公知の方法にしたがって行われる。

【０１９２】例えば、Ｇ²がトリフルオロアセチルであ
る場合、脱保護反応は、化合物（VIII）と、１〜２０当
量（好ましくは１〜５当量）の塩基とを不活性溶媒中で
反応させることによって行われる。

【０１９３】該「塩基」としては、前記工程１において
例示したものが用いられる。塩基は、好ましくは、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなど、さらに好ましくは炭酸カリウムである。

【０１９４】「不活性溶媒」としては、例えば、アルコ
ール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられ
る。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。なかでもアルコール系溶媒（例、メタノール、
エタノールなど）、水、またはこれらの混合溶媒が好ま
しい。

【０１９５】例えば、Ｇ²がベンジルオキシカルボニル
である場合、脱保護反応は、化合物（VIII）を、接触水
素化還元反応に付すことによって行われる。

【０１９６】該接触水素化還元反応は、触媒の存在下、
不活性溶媒中、１〜１００気圧（好ましくは１〜５気
圧）の水素圧下に行われる。

【０１９７】「触媒」としては、例えば、パラジウム触
媒（例、パラジウム−炭素、パラジウム−金属など）、
白金触媒（例、酸化白金など）、ニッケル触媒（例、ラ
ネーニッケルなど）などが挙げられる。なかでも、パラ
ジウム−炭素が好ましい。

【０１９８】触媒の使用量は、化合物（VIII）に対し
て、通常約０．０１〜１当量、好ましくは約０．０１〜
０．５当量である。

【０１９９】「不活性溶媒」としては、例えば、アルコ
ール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられ
る。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。なかでもアルコール系溶媒（例、メタノール、
エタノールなど）などが好ましい。

【０２００】反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは
室温である。反応時間は、０．１〜２４時間、好ましく
は０．１〜５時間である。

【０２０１】工程７ アミド化反応またはアルキル化反
応 化合物（IX）と化合物（Ｘ）とを反応させることによっ
て、化合物（Ｉｂ）を製造する。化合物（Ｘ）中のＱに
おいて、脱離基Ｌ¹に隣接する官能基がCO、SOまたはSO₂
である場合、本反応は、前記工程１のアミド化反応と同
様にして行われる。

【０２０２】また、化合物（Ｘ）中のＱにおいて、脱離
基Ｌ¹に隣接する官能基が非カルボニル炭素原子である
場合、本反応は、アルキル化反応によって行われる。

【０２０３】該アルキル化反応は、例えば化合物（IX）
と、約１〜５当量（好ましくは約１〜２当量）の化合物
（Ｘ）とを、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことによって行われる。

【０２０４】「塩基」としては、前記工程１において例
示したものが用いられる。なかでも、炭酸カリウム、水
素化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。

【０２０５】「不活性溶媒」としては、例えば、アルコ
ール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられ
る。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。なかでもアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジ
ン、水などが好ましい。

【０２０６】反応温度は、−２０℃〜１００℃、好まし
くは室温〜８０℃である。反応時間は、０．５時間〜１
日である。

【０２０７】化合物（Ｉｂ）は、化合物（IX）と式（Ｘ
ａ）： OHC−Ｑ'−R⁴ （Ｑ'は、主鎖の原子数１ない
し５のスペーサーを示す）で表される化合物とを反応さ
せることによっても製造される。

【０２０８】Ｑ'で示される「主鎖の原子数１ないし５
のスペーサー」としては、前記Ｙ'として例示したもの
が挙げられる。Ｑ'で示される「主鎖の原子数１ないし
５のスペーサー」としては、例えば −(CH₂)_w7CO(CH₂)
_w8−、−(CH₂)_w9COO(CH₂)_w10−（記号は前記と同意義）
などが好ましい。

【０２０９】本反応は、前記工程３の還元的アルキル化
反応と同様にして行われる。

【０２１０】［スキーム３］

【０２１１】

【化１３】

【０２１２】［式中、記号は前記と同意義を示す］

【０２１３】工程８ ウレア化反応 化合物（IX）をウレア化反応に付すことにより、R³が水
素原子、・・・が単結合、T²がＮ、Ｑが−ＣＯＮＨ−で
ある化合物（Ｉ）、すなわち化合物（Ｉｃ）を製造する
ことができる。

【０２１４】該ウレア化反応は、例えば化合物（IX）
と、１〜２当量の化合物（XI）（例、フェニルイソシア
ネートなど）とを不活性溶媒中で反応させることによっ
て行われる。

【０２１５】「不活性溶媒」としては、例えば、エーテ
ル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、
ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホ
キシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以
上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、アセトン、ピリジン、水などが好ましい。

【０２１６】反応温度は、−２０℃〜１００℃、好まし
くは室温〜８０℃である。反応時間は、０．５時間〜１
日である。

【０２１７】本反応は、必要に応じ、塩基の存在下に行
ってもよい。該「塩基」としては、前記工程１において
例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
塩基の使用量は、例えば化合物（IX）に対し、触媒量〜
２当量である。

【０２１８】工程９ チオウレア化反応 化合物（IX）をチオウレア化反応に付すことにより、R³
が水素原子、・・・が単結合、T²がＮ、Ｑが−ＣＳＮＨ
−である化合物（Ｉ）、すなわち化合物（Ｉｄ）を製造
することができる。

【０２１９】該チオウレア化反応は、例えば化合物（I
X）と、１〜２当量の化合物（XII）（例、フェニルイソ
チオシアネートなど）とを不活性溶媒中で反応させるこ
とによって行われる。本反応は、前記ウレア化反応と同
様にして行われる。

【０２２０】前記した化合物（II）、（III）、（I
V）、（Ｖ）、（Va）、（VI）、（VIa）、（VII）、（V
IIa）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（X
I）、（XII）が塩を形成し得る場合、これらの化合物は
塩として用いてもよい。このような塩としては、前記化
合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。

【０２２１】また、化合物（Ｉ）を製造する際に原料と
して用いられる化合物（II）、（III）、（Ｖ）、（V
a）、（VI）、（VIa）、（VII）、（VIIa）、（Ｘ）、
（Ｘａ）、（XI）、（XII）は、自体公知の方法、例え
ばＷＯ−Ａ ９９／５２８７５等に記載の方法あるいは
これに準じる方法にしたがって製造することができる。

【０２２２】かくして得られた化合物（Ｉ）において、
分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせる
ことにより目的の官能基に変換することもできる。該化
学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化
反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、
アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられ
る。

【０２２３】前記「アルコール系溶媒」としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert
−ブタノールなどが挙げられる。

【０２２４】前記「エーテル系溶媒」としては、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
などが挙げられる。

【０２２５】前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」として
は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン、四塩化炭素などが挙げられる。

【０２２６】前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが挙げら
れる。

【０２２７】前記「アミド系溶媒」としては、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げ
られる。

【０２２８】前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、
アセトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。

【０２２９】前記「スルホキシド系溶媒」としては、例
えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げら
れる。

【０２３０】前記「ニトリル系溶媒」としては、例え
ば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられ
る。

【０２３１】前記「エステル系溶媒」としては、例え
ば、酢酸エチルなどが挙げられる。

【０２３２】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニル
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反
応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化
合物を得ることができる。

【０２３３】アミノの保護基としては、例えば、ホルミ
ル、C_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、C_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニルなど）、ベンゾイル、C_7-10アラルキル−カ
ルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、C_7-14アラ
ルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、ト
リチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、C_{2 -6}アルケ
ニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、C_1-6アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置
換されていてもよい。

【０２３４】カルボキシの保護基としては、例えば、C
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、C_7-11アラルキ
ル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−
ブチルジエチルシリルなど）、C_2-6アルケニル（例、１
−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１な
いし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、C_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されてい
てもよい。

【０２３５】ヒドロキシの保護基としては、例えば、C
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリ
チル、C_7-10アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミ
ル、C_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、ベンゾイル、C_7-10アラルキル−カルボ
ニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒド
ロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチル
ジエチルシリルなど）、C_2-6アルケニル（例、１−アリ
ルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、C_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）、C_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよ
い。

【０２３６】カルボニルの保護基としては、例えば、環
状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状
アセタール（例、ジ−C_1-6アルキルアセタールなど）な
どが挙げられる。

【０２３７】また、これらの保護基の除去方法は、自体
公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イ
ン オーガニック シンセシス（Protective Groups in
Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９
８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、
酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアル
キルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、
トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、
還元法などが用いられる。

【０２３８】化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどによって単離精製することができる。また、
化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様
の公知の手段などによって単離精製することができる
が、単離することなくそのまま反応混合物として次の工
程の原料として供されてもよい。

【０２３９】また、化合物（Ｉ）は、水和物でも非水和
物であってもよい。

【０２４０】化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得る
ことができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存
在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も
化合物（Ｉ）に包含される。

【０２４１】光学異性体は自体公知の方法により製造す
ることができる。具体的には、光学活性な合成中間体を
用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学
分割することにより光学異性体を得る。

【０２４２】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。

【０２４３】１）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。

【０２４４】２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。

【０２４５】３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。

【０２４６】化合物（Ｉ）は、３−（インドール−３−
イル）プロパノイル基における２位に光学活性中心を有
し、該光学活性中心において（Ｒ）体と（Ｓ）体とが存
在する。このうち、（Ｒ）体が好ましい。

【０２４７】また、化合物（Ｉ）は、１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン基における３位に光学活性中心を
有し、該光学活性中心において（Ｒ）体と（Ｓ）体とが
存在する。化合物（Ｉ）は、（Ｒ）体または（Ｓ）体の
いずれかであることが好ましい。このうち、（Ｒ）体が
好ましい。

【０２４８】化合物（Ｉ）は、優れたソマトスタチン受
容体結合阻害作用（すなわち、ソマトスタチン受容体作
動作用および拮抗作用）を有する。ここで、ソマトスタ
チン受容体としては、例えばソマトスタチンサブタイプ
１、２、３、４、５などが挙げられる。とりわけ、化合
物（Ｉ）は、選択的なソマトスタチンサブタイプ２受容
体（ＳＳＴＲ２）結合阻害作用、なかでもソマトスタチ
ンサブタイプ２受容体作動作用を有する。

【０２４９】すなわち、化合物（Ｉ）は、ソマトスタチ
ンが関与する様々な細胞内情報伝達系を介して作用す
る。該「細胞内情報伝達系」としては、例えばアデニレ
ートシクラーゼ、Ｋ⁺チャンネル、Ｃａ²⁺チャンネル、
蛋白質脱リン酸化、ホスホリパーゼＣ／イノシトール３
−リン酸産生系、ＭＡＰキナーゼ、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系、
ホスホリパーゼＡ２、ＮＦ−κＢなどの転写因子が関与
する細胞内情報伝達系などが挙げられる。また、化合物
（Ｉ）は、ソマトスタチンが関与する直接的または間接
的な細胞増殖抑制作用またはアポトーシス作用も調節す
る。

【０２５０】さらに、化合物（Ｉ）は、毒性も低く、哺
乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マ
ウス、ラットなど、特にヒト）の各ソマトスタチン受容
体に作用する（例えば、拮抗作用あるいは作動作用）こ
とにより、様々なホルモン、増殖因子、生理活性物質な
どの産生および（または）分泌を亢進あるいは抑制す
る。

【０２５１】該「ホルモン」としては、例えば、成長ホ
ルモン（ＧＨ）、成長ホルモン遊離ホルモン（ＧＨＲ
Ｈ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、
インスリン、グルカゴンなどが挙げられる。該「増殖因
子」としては、例えば、インスリンライクグロースファ
クター−１（ＩＧＦ−１）および血管内皮増殖因子（Ｖ
ＥＧＦ）などが挙げられる。該「生理活性物質」として
は、例えば、バソアクティブインテスティナルポリベプ
チド（ＶＩＰ）、ガストリン、グルカゴン様ベプチド−
１、アミリン、サブスタンス−Ｐ、ＣＣＫ（コレシスト
キニン）、アミラーゼ、インターロイキン−６（ＩＬ−
６）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）などのインタ
ーロイキン類、ＴＮＦ−αなどのサイトカイン、カージ
オトロピンなどが挙げられる。

【０２５２】したがって、化合物（Ｉ）は、安全であ
り、前記細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進また
は抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾
患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生およ
び（または）分泌の異常を伴う疾患、成長および免疫、
胃腸、代謝機能などの亢進などに有用である。

【０２５３】例えば、化合物（Ｉ）は、（１）先端巨大
症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性（非機能性）下垂体腫
瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコルチコトロビン）産生
腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生
腫瘍、ガストリン産生腫瘍、インスリノーマ、カルチノ
イドなどの腫瘍の治療薬、（２）糖尿病（例、インスリ
ン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非依存型（II型）
糖尿病など）あるいはこれらに関連した種々の疾患、す
なわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、起立性低血圧症
など）の治療薬、（３）高インスリン血症の改善または
食欲の抑制などによる肥満、過食症などの治療薬、
（４）急性膵炎、慢性膵炎、膵臓・腸フィステル、出血
性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症、逆流性食道炎
などの治療薬、（５）ヘリコバクター・ピロリ菌感染に
伴う様々な症状の改善剤（例、ガストリン分泌昂進の抑
制剤など）、（６）内視鏡胆道膵管造影に伴うアミラー
ゼの分泌抑制剤、さらには膵臓外科手術の予後治療薬、
（７）小腸の吸収能低下、分泌昂進または消化管の運動
能異常に起因する下痢（例、Ｓｈｏｒｔ ｂｏｗｅｌ症
候群など）、癌化学療法などの薬物に起因する下痢、先
天性小腸萎縮に起因する下痢、ＶＩＰ産生腫瘍などの神
経内分泌腫瘍に起因する下痢、ＡＩＤＳに起因する下
痢、骨髄移植などに伴う対宿主移植片反応に起因する下
痢、糖尿病に起因する下痢、腹腔神経叢遮断に起因する
下痢、全身性硬化症に起因する下痢、好酸球増加症に起
因する下痢などの治療薬、（８）ダンピング症候群、過
敏性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患などの治療薬、
（９）腫瘍または癌（例、甲状腺癌、大腸癌、乳癌、前
立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌、胆
管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、骨肉腫、
軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸
腺腫、腎臓癌など）、白血病（例、好塩基性白血球の白
血病・慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキ
ン病、非ホジキン性リンパ腫など）などの治療薬；該治
療薬は、単独または他の制癌剤（例、タモキシフエン、
ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、インタ
ーフェロン−α、βおよびγ、インターロイキン−２な
ど）と併用して用いることができる、（１０）肥大性心
筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞（特に、経皮経
管冠動脈形成術後の心解梗塞）、再血管形成の予防・治
療薬、（１１）食道静脈癌出血、肝硬変、末梢血管疾患
の治療薬、（１２）免疫系に作用する生理活性物質
（例、サブスタンスＰ、タヒキニン、サイトカインな
ど）の分泌の調節作用に基づき、例えば、全身性または
局所性の炎症に伴う疾患（例、多発性動脈炎、リュウマ
チ性関節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレルギー（例、
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）な
ど）の治療薬、（１３）神経調節因子の産生・分泌に影
響を及ぼすことから、例えば、痴呆症（例、アルツハイ
マー病、アルツハイマー型老年期痴呆、血管性・多発性
痴呆など）、精神分裂症、てんかん、うつ病、一般不安
障害、睡眠障害、多発性硬化症などの治療薬、（１４）
眼疾患（例、緑内障など）などの治療薬、（１５）急性
バクテリア髄膜炎、急性ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症
候群、バクテリア肺炎、重症全身性真菌感染症、結核、
脊髄損傷、骨折、肝不全、肺炎、アルコール性肝炎、Ａ
型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＡＩＤＳ感染症、ヒトパ
ピローマウイルス感染症、インフルエンザ感染症、癌転
移、多発性骨髄腫、骨軟化症、骨粗しょう症、骨ベーチ
ェット症、腎炎、腎不全、敗血症、敗血症ショック、高
カルシウム血症、高コレステロール血症、高グリセリド
血症、高脂血症、全身性エリテマトーサス、一過性脳虚
血発作、アルコール性肝炎などの予防・治療薬として有
用であり、（１６）臓器移植、火傷、創傷、脱毛症など
の治癒などにも用いられ、（１７）慢性あるいは急性疼
痛（例、術後疼痛、炎症性疼痛、歯痛、骨疾患（例、関
節炎、リウマチ、骨粗鬆症など）にともなう疼痛）の抑
制・緩和など、鎮痛剤としても有用である。さらに、
（１８）化合物（Ｉ）に直接または適当なスペーサーを
介して放射性物質（例、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹¹¹Ｉｎなど）
を導入し、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のイメー
ジング、または、（１９）化合物（Ｉ）に直接または適
当なスペーサーを介して制癌剤を導入し、ソマトスタチ
ン受容体を有する腫瘍のターゲッテイングに用いること
もできる。

【０２５４】さらに、ソマトスタチンは、例えば、成長
ホルモンの分泌に関与しており（特にＳＳＴＲ２）、化
合物（Ｉ）を直接あるいは成長ホルモンの分泌を促進す
る目的で用いれば、成長ホルモンそれ自体と同一の効果
または用途を有しうる。したがって、化合物（Ｉ）は、
成長ホルモンやＩＧＦ−１の不足に起因する疾患や症状
の予防・治療に用いることができる。

【０２５５】該「成長ホルモンやＩＧＦ−１の不足に起
因する疾患・症状の予防・治療」としては、糖尿病
（例、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非
依存型（II型）糖尿病など）あるいはこれらに関連した
種々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、
起立性低血圧症など）の治療；糖質コルチコイドの異化
副作用の防止；骨粗鬆症の予防・治療；免疫系の刺激
（リンパ球などの血球の増加促進、抗菌作用や抗ウイル
ス作用の強化）、火傷、創傷治癒の促進；骨折治療の加
速；急性または慢性腎臓疾患の治療；成人あるいは幼児
期の成長ホルモン不足に伴う疾患・症状（短身、成長遅
延）の治療・改善；肥満症の治療；外科手術後の回復の
促進；プラーダーヴィリ症候群およびターナー症候群に
関連する成長遅延の改善；子宮内成長遅延および骨格形
成異常の治療；末梢神経障害の治療；ヌーナン症候群、
精神分裂病、うつ病などの治療；アルツハイマー病やパ
ーキンソン病などの神経変性疾患の治療・予防；肺不全
および換気依存症の治療；吸収不良症候群の治療；ガン
またはＡＩＤＳなどによる悪液質および蛋白喪失の改
善；ＴＰＮ（合計非経口栄養）の際の患者の体重増加や
蛋白質付着の促進；高インスリン血症の治療；排卵誘発
の促進；更年期障害の改善；老人の体質改善などが挙げ
られる。

【０２５６】また家畜などの哺乳動物に対しても、成長
の促進、ミルク生産の増加、免疫系刺激による抗菌・抗
ウイルス作用の強化、羊における羊毛成長の刺激などに
有用である。

【０２５７】化合物（Ｉ）は、とりわけ糖尿病または糖
尿病合併症の予防・治療薬として有用である。

【０２５８】前記したように、化合物（Ｉ）は選択的な
ＳＳＴＲ２結合阻害作用（好ましくは作動作用）を有す
るため、その優れたグルカゴン分泌抑制作用に基づい
て、副作用のない糖尿病および糖尿病合併症（好ましく
は糖尿病性腎症）の予防・治療薬として有用である。

【０２５９】化合物（Ｉ）は、各種併用用薬剤とともに
用いてもよい。

【０２６０】このような併用用薬剤としては、例えば、
「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満
薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「関節
炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「骨粗鬆症
治療薬」などが挙げられる。これらの併用用薬剤は、２
種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。

【０２６１】上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、
インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、ビグ
アナイド剤、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、
β３アドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。

【０２６２】インスリン抵抗性改善薬としては、例え
ば、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸
塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩
（好ましくはマレイン酸塩）、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ−
２６２５７０、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＤＲＦ
−２５９３、ＢＭ−１３−１２５８、ＫＲＰ−２９７、
Ｒ−１１９７０２、ＣＳ−０１１などが挙げられる。

【０２６３】インスリン分泌促進薬としては、例えば、
スルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素
剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、
グリクラジド、グリメピリドなどが挙げられる。

【０２６４】上記以外にも、インスリン分泌促進薬とし
ては、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリ
ニド（ＫＡＤ−１２２９）、ＪＴＴ−６０８などが挙げ
られる。

【０２６５】ビグアナイド剤としては、例えば、メトホ
ルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどが挙げられ
る。

【０２６６】インスリンとしては、例えば、ウシ、ブタ
の膵臓から抽出された動物インスリン；ブタの膵臓から
抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒ
トインスリン；大腸菌，イーストを用い遺伝子工学的に
合成したヒトインスリンなどが挙げられる。インスリン
としては、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含
むインスリン亜鉛；塩化亜鉛，硫酸プロタミンおよびイ
ンスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛など
も用いられる。さらに、インスリンは、そのフラグメン
トあるいは誘導体（例、INS-1など）であってもよい。

【０２６７】なお、インスリンには、超速効型、速効
型、二相型、中間型、持続型など種々のものが含まれる
が、これらは患者の病態により適宜選択できる。

【０２６８】α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例え
ば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミ
グリテートなどが挙げられる。

【０２６９】β３アドレナリン受容体作動薬としては、
例えば、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＳＢ
−２２６５５２、ＡＺ４０１４０などが挙げられる。

【０２７０】上記以外にも、「糖尿病治療薬」として
は、例えば、エルゴセット、プラムリンタイド、レプチ
ン、BAY-27-9955などが挙げられる。

【０２７１】上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例
えば、アルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害
薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬などが挙げられる。

【０２７２】アルドース還元酵素阻害薬としては、例え
ば、トルレスタット；エパルレスタット；イミレスタッ
ト；ゼナレスタット；ＳＮＫ−８６０；ゾポルレスタッ
ト；ＡＲＩ−５０９；ＡＳ−３２０１などが挙げられ
る。

【０２７３】グリケーション阻害薬としては、例えば、
ピマゲジンなどが挙げられる。

【０２７４】プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例
えば、NGF、LY-333531などが挙げられる。

【０２７５】上記以外にも、「糖尿病合併症治療薬」と
しては、例えば、アルプロスタジル、塩酸チアプリド、
シロスタゾール、塩酸メキシレチン、イコサペント酸エ
チル、メマンチン（memantine）、ピマゲドリン（pimag
edline；ALT-711）などが挙げられる。

【０２７６】上記「抗肥満薬」としては、例えば、リパ
ーゼ阻害薬、食欲抑制薬などが挙げられる。

【０２７７】リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリ
スタットなどが挙げられる。

【０２７８】食欲抑制薬としては、例えば、マジンドー
ル、デクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブトラ
ミン、バイアミンなどが挙げられる。

【０２７９】上記以外にも、「抗肥満薬」としては、例
えば、リプスタチンなどが挙げられる。

【０２８０】上記「高血圧治療薬」としては、例えば、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、
カリウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンII拮抗薬
などが挙げられる。

【０２８１】アンジオテンシン変換酵素阻害薬として
は、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリ
ル、（塩酸）デラプリル、リジノプリル、イミダプリ
ル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トラ
ンドラプリル、（塩酸）マニジピンなどが挙げられる。

【０２８２】カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフ
ェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン
などが挙げられる。

【０２８３】カリウムチャンネル開口薬としては、例え
ば、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121な
どが挙げられる。

【０２８４】アンジオテンシンII拮抗薬としては、例え
ば、ロサルタン、カンデサルタンシレキシチル、バルサ
ルタン、イルベサルタン、CS-866、E4177などが挙げら
れる。

【０２８５】上記「高脂血症治療薬」としては、例え
ば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化
合物などが挙げられる。

【０２８６】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、
例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、
セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２また
はそれらの塩（例、ナトリウム塩など）などが挙げられ
る。

【０２８７】フィブラート系化合物としては、例えば、
ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラ
ート、シンフィブラートなどが挙げられる。

【０２８８】上記「関節炎治療薬」としては、例えば、
イブプロフェンなどが挙げられる。

【０２８９】上記「抗不安薬」としては、例えば、クロ
ルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼ
パム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、ア
ルプラゾラム、フルジアゼパムなどが挙げられる。

【０２９０】上記「抗うつ薬」としては、例えば、フル
オキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセ
チン、サートラリンなどが挙げられる。

【０２９１】上記「骨粗鬆症治療薬」としては、例え
ば、ビスホスホネート系薬剤、ビタミンＤ製剤、カルシ
トニン製剤、ＰＴＨ製剤、オステンなどが挙げられる。

【０２９２】上記以外にも、併用用薬剤としては、「他
の成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例えば、ＧＨ
ＲＨ）、ＧＨ、ＩＧＦ−１」、「サイトカイン類あるい
はサイトカイン作用増強剤」などが挙げられる。

【０２９３】前記した併用用薬剤の投与時期は限定され
ず、化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを、投与対象に対し、
同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよ
い。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与
量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み
合わせ等により適宜選択することができる。

【０２９４】併用用薬剤の投与形態は、特に限定され
ず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用用薬剤とが組み合わ
されていればよい。このような投与形態としては、例え
ば、１）化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを同時に製剤化し
て得られる単一の製剤の投与、２）化合物（Ｉ）と併用
用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一
投与経路での同時投与、３）化合物（Ｉ）と併用用薬剤
とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経
路での時間差をおいての投与、４）化合物（Ｉ）と併用
用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異な
る投与経路での同時投与、５）化合物（Ｉ）と併用用薬
剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投
与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物
（Ｉ）；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序
での投与）などが挙げられる。

【０２９５】化合物（Ｉ）と併用用薬剤との配合比は、
投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択すること
ができる。

【０２９６】また、化合物（Ｉ）を更年期障害の改善に
用いる場合、例えば、ホルモン補充療法（例えば、エス
トロジェン剤、ラロキシフェン、タモキシフェンによる
治療法）と併用することが出来る。

【０２９７】本発明の医薬組成物は、自体公知の手段に
従って製造することができる。該医薬組成物は、通常、
化合物（Ｉ）と薬理学的に許容される担体とを、自体公
知の製剤化手段にしたがって、混合することによって製
造される。

【０２９８】医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤
（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆
粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注
射剤、坐剤、徐放剤（徐放性マイクロカプセルなど）な
どが挙げられる。化合物（Ｉ）および本発明の医薬組成
物は、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投
与等）に安全に投与することができる。

【０２９９】本発明の医薬組成物中、化合物（Ｉ）の含
有量は、組成物全体の０．１〜１００重量％である。投
与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なる
が、例えば、緑内障治療薬として、成人（約６０ｋｇ）
に対し、経口剤として、１回当たり、有効成分（化合物
（Ｉ））として約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１
〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇであ
り、１日１〜数回に分けて投与することができる。

【０３００】本発明の医薬組成物の製造に用いられる薬
理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用
の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、
固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液
状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化
剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に
応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、
湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

【０３０１】賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ
−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セル
ロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

【０３０２】滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。

【０３０３】結合剤としては、例えば、結晶セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムなどが挙げられる。

【０３０４】崩壊剤としては、例えば、デンプン、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピル
セルロースなどが挙げられる。

【０３０５】溶剤としては、例えば、注射用水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油などが挙げられる。

【０３０６】溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。

【０３０７】懸濁化剤としては、例えば、ステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

【０３０８】等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ
−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マ
ンニトールなどが挙げられる。

【０３０９】緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。

【０３１０】無痛化剤としては、例えば、ベンジルアル
コールなどが挙げられる。

【０３１１】防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。

【０３１２】抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ア
スコルビン酸などが挙げられる。

【０３１３】本発明は、さらに以下の参考例、実施例、
製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは
本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させてもよい。

【０３１４】

【実施例】以下の参考例、実施例中の「室温」は０ない
し３０℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウ
ムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記し
ない限り重量パーセントを意味する。また、混合溶媒を
用いる場合の溶媒比は、容積比を示す。

【０３１５】赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換形赤
外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。マススペ
クトルは、ＦＡＢにより測定した。

【０３１６】本文中で用いられているその他の略号は下
記の意味を示す。 ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ） ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ） ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂ
ｌｅｔ） ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉ
ｐｌｅｔ） ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ） ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ） ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ） ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ） Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏ
ｎｓｔａｎｔ） Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ） ＣＤＣｌ₃： 重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド ＷＳＣ ： １−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド 塩酸塩¹ Ｈ−ＮＭＲ ：プロトン核磁気共鳴（通常フリー体をＣ
ＤＣｌ₃中で測定した。） ＩＲ ： 赤外吸収スペクトル Ｍｅ ： メチル Ｅｔ ： エチル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル

【０３１７】参考例1 ベンジル 4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジンカルボキ
シレート

【０３１８】

【化１４】

【０３１９】4-ホルミル-N-カルボベンゾキシピペリジ
ン（4.45 g）のオルトギ酸メチル溶液（10 ml）にp-ト
ルエンスルホン酸（10 mg）を加えた。反応液を40分間
加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：4）で精製し、標題化
合物（4.32 g）を得た。¹ H-NMR：δ 1.08-1.35 (2H, m), 1.53-1.86 (3H, m),
2.74 (2H, m), 3.35 (6H,s), 4.02 (1H, d), 4.20 (2H,
d), 5.12 (2H, s), 7.35 (5H, s).

【０３２０】参考例2 4-(ジメトキシメチル)ピペリジン

【０３２１】

【化１５】

【０３２２】ベンジル 4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリ
ジンカルボキシレート（4.32 g）のメタノール溶液（40
ml）に10%パラジウム炭素（0.553 g）およびギ酸アン
モニウム（3.73 g）を加えた。反応混合液を1時間加熱
還流した後、室温まで冷却した。触媒をろ別し、ろ液を
濃縮した。残さに10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、濃縮し、標題化合物を得た。¹ H-NMR：δ 1.06-1.32 (2H, m), 1.62-1.82 (3H, m),
2.57 (2H, dt), 3.09 (2H, d), 3.34 (6H, s), 4.02 (1
H, d).

【０３２３】参考例3 4-(ジメトキシメチル)-N-トリフルオロアセチルピペリ
ジン

【０３２４】

【化１６】

【０３２５】4-(ジメトキシメチル)ピペリジン（0.947
g）のメタノール溶液（10 ml）にトリフルオロ酢酸エチ
ル（0.85 ml）およびトリエチルアミン（1.0 ml）を加
えた。反応液を室温で17時間撹拌した。反応液に水を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：
1）で精製し、標題化合物（0.779 g）を得た。¹ H-NMR：δ 1.18-1.44 (2H, m), 1.78-2.00 (3H, m),
2.73 (1H, t), 3.09 (1H,t), 3.37 (6H, s), 3.96-4.12
(1H, m), 4.04 (1H, d), 4.49-4.64 (1H, m).

【０３２６】参考例4 [4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル](1-メチル-1H-イ
ンドール-2-イル)メタノン

【０３２７】

【化１７】

【０３２８】4-(ジメトキシメチル)ピペリジン（8.79
g）のアセトニトリル溶液（250 ml）にWSC（13.99
g）、HOBt（9.77 g）およびN-メチルインドール-2-カル
ボン酸（10.64 g）を加えた。反応液を室温で24時間撹
拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機
層を10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル/ヘキサン＝1：1）で精製し、標題化合物（16.
26 g）を得た。¹ H-NMR：δ 1.20-1.46 (2H, m), 1.73-2.01 (3H, m),
2.75-3.10 (2H, br), 3.38 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.
08 (1H, d), 4.22-4.57 (2H, br), 6.59 (1H, s),7.08-
7.39 (3H, m), 7.41-7.63 (1H, m).

【０３２９】参考例5 1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-カルバルデヒ
ド

【０３３０】

【化１８】

【０３３１】4-(ジメトキシメチル)-N-トリフルオロア
セチルピペリジンのTHF溶液（6 ml）に1N塩酸（3 ml）
を加えた。反応液を室温で9時間撹拌した。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃
縮し、標題化合物（0.611 g）を得た。¹ H-NMR：δ 1.62-1.86 (2H, m), 1.94-2.14 (2H, m),
2.51-2.69 (1H, m), 3.12-3.50 (2H, m), 3.80-3.97 (1
H, m), 4.11-4.28 (1H, m), 9.70 (1H, s).

【０３３２】参考例6 1-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペ
リジン-4-カルバルデヒド

【０３３３】

【化１９】

【０３３４】参考例5と同様にして、標題化合物を得
た。¹ H-NMR：δ 1.52-1.82 (2H, m), 1.92-2.11 (2H, m),
2.51-2.69 (1H, m), 3.17-3.39 (2H, m), 3.83 (3H,
s), 4.20-4.42 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.10-7.19(1H,
m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, d), 9.72 (1H,
s).

【０３３５】参考例7 1-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピ
ペリドン

【０３３６】

【化２０】

【０３３７】４-ピペリドン・塩酸塩・一水和物(2.3 g)
のアセトニトリル(30 ml)懸濁液に、1,8-ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(2.25 ml)を室温で加え、15
分間撹拌した。この反応液に1-メチルインドール-2-カ
ルボン酸(2.63 g)、WSC(4.31g)、HOBt(3.45 g)のアセト
ニトリル(30 ml)溶液を室温で加え、2時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：4〜酢酸エチ
ル)で精製し、標題化合物(3.5 g)を油状物として得た。¹ H-NMR ：δ 2.56 (4H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H,
s), 4.07 (4H, t, J = 6.2Hz), 6.70 (1H, s), 7.12 -
7.21 (1H, m), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.64 (1H,dd, J
= 0.9, 7.8 Hz).

【０３３８】参考例8 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール
-3-イル)-1-オキソ-N-(4-ピペリジニルメチル)-2-プロ
パンアミン

【０３３９】

【化２１】

【０３４０】(2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1
-インドール-3-イル)-1-オキソ-N-{[1-(トリフルオロア
セチル)-4-ピペリジニル]メチル}-2-プロパンアミン（2
06 mg）のメタノール溶液（4ml）に10%炭酸カリウム水
溶液（2 ml）を加えた。反応液を室温で5時間撹拌後、
反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた非晶状粉
末をIPEで洗浄し、標題化合物（173 mg）を得た。 IR (KBr) : 3294, 2916, 1653, 1488, 1093, 742 cm^-1.

【０３４１】参考例９ 3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)プロパン酸メチル

【０３４２】

【化２２】

【０３４３】3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)プロパ
ン酸（2.01 g）のメタノール（30 ml）溶液に氷冷下塩
化チオニル（1.09 g）を滴下した。この溶液を氷冷下1
時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残さを酢酸エチル
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、水および飽和食
塩水で洗浄後乾燥した（MgSO₄）。減圧下溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、標題化合
物（1.99 g）を無色オイルとして得た。¹ H-NMR：δ 1.20 (2H, br), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.6
0 (3H, br), 2.36 (2H,t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, b
r), 3.68 (3H, s), 3.70 (1H, br), 4.70 (1H, br), 7.
39 (5H, s).

【０３４４】参考例１０ 3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)-1-プロパノール

【０３４５】

【化２３】

【０３４６】3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)プロパ
ン酸メチル（1.99 g）、LiBH₄(0.24g, 10.8 mmol)、メ
タノール（0.35 g, 10.8 mmol）のエーテル溶液を45℃
で30分間還流した。反応溶液に氷冷下1N 塩酸（10 ml）
を加え、10分間撹拌後、溶液を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し（Mg
SO₄）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1 〜 酢酸エチル）で精
製して、標題化合物（1.04 g）を無色オイルとして得
た。¹ H-NMR：δ 1.20 (2H, br), 1.32 - 1.40 (2H, m), 1.4
7 - 1.64 (2H, m), 1.60(3H, br), 2.90 (2H, br), 3.6
4 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.70 (1H, br), 4.70(1H, b
r), 7.39 (5H, s).

【０３４７】参考例１１ 3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)プロパナール

【０３４８】

【化２４】

【０３４９】3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)-1-プロ
パノール（1.04 g）、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリ
ジニルオキシ フリーラジカル（0.006 g）およびNaBr
(0.48g)のトルエン/酢酸エチル/水（6/6/1）溶液（39 m
l）を氷冷下激しく撹拌しながら、NaHCO₃（1.06 g）お
よびNaOCl(5％溶液；6.8 ml)の混合溶液（24 ml）を40
分間かけて滴下した。反応液を氷冷下10分間撹拌後、有
機層を分離し、水層をトルエン/THF(10/1)で抽出した。
抽出画分は有機層と併せてKI(0.83 g)の10％ KHSO₄溶液
と10% Na₂S₂O₄の混合溶液で洗浄後、乾燥した（MgS
O₄）。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（0.61 g）を黄
色固体として得た。¹ H-NMR：δ 1.20 (2H, br), 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.6
0 (3H, br), 2.35 - 2.55 (2H, m), 2.80 (2H, br), 3.
70 (1H, br), 4.70 (1H, br), 7.39 (5H, s), 9.79 (1
H, t, J = 1.6 Hz). MASS (FAB) m/z 246 [(M+H)⁺], 491 [(2M+H)⁺].

【０３５０】実施例1 (2R)-N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)メチル]-1-((3
R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)-1
-オキソ-2-プロパンアミン

【０３５１】

【化２５】

【０３５２】(2R)-1-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-3-(1
-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン(1.23
g)のエタノール(25 ml)溶液に、4-ホルミル-1-ベンゾ
イルピペリジン(0.78 g)を室温で加え、15分間撹拌し
た。この反応混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(763 mg)を室温で加えた。反応液を室温で2時間
撹拌後、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、テトラヒドロフラン/酢酸エチル=1/1で抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し
た。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒：酢酸エチル〜酢酸エチル/エタノール＝10/1)で精製
した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル/エタノール
＝10/1〜5/1〜3/1)で精製し、標題化合物(1.12 g)を非
晶状粉末として得た。 IR (KBr)：2910, 1615, 1487, 1435, 1275, 740, 709 c
m^-1. MASS (FAB) m/z 612 [(M+H)⁺].

【０３５３】以下の実施例2〜7に記載の化合物は実施例
1と同様にして合成した。

【０３５４】実施例2 4-({[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)-1
-ピペリジンカルボン酸ベンジル

【０３５５】

【化２６】

【０３５６】IR (KBr)：2917, 1687, 1486, 1091, 739
cm^-1. MASS (FAB) m/z 642.4 [(M+H)⁺].

【０３５７】実施例3 (2R)-N-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)メチル]-1-((3R)
-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テト
ラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)-1-
オキソ-2-プロパンアミン

【０３５８】

【化２７】

【０３５９】IR (KBr)：2909, 1644, 1485, 1091, 739
cm^-1. MASS (FAB) m/z 598.4 [(M+H)⁺].

【０３６０】実施例4 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール
-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-イル)カル
ボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2-プロパン
アミン

【０３６１】

【化２８】

【０３６２】IR (KBr)：2819, 1613, 1484, 739 cm^-1. MASS (FAB) m/z 665.4 [(M+H)⁺].

【０３６３】実施例5 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール
-3-イル)-1-オキソ-N-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-
ピペリジニル]メチル}-2-プロパンアミン

【０３６４】

【化２９】

【０３６５】IR (KBr)：3324, 2920, 1684, 1487, 145
7, 1202, 1141, 743 cm^-1

【０３６６】実施例6 1-ベンゾイル-N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチル
アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-
1-(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]ピペ
リジン-4-アミン

【０３６７】

【化３０】

【０３６８】IR (KBr)：2932, 1614, 1435, 1095, 742
cm^-1 MASS (FAB) m/z 598.3 [(M+H)⁺].

【０３６９】実施例7 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-[(1-メチル-1-
インドール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-アミン

【０３７０】

【化３１】

【０３７１】IR (KBr)：2936, 1620, 1484, 1227, 740
cm^-1 MASS (FAB) m/z 651.4 [(M+H)⁺].

【０３７２】実施例8 N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)メチル]-N-[(1R)-2-
((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-
テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インドール-3-イル
メチル)-2-オキソエチル]アセトアミド

【０３７３】

【化３２】

【０３７４】(2R)-N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)
メチル]-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インド
ール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン(200 mg)とト
リエチルアミン(47 ml)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶
液に、塩化アセチル(23 ml)を氷冷下で加え、室温で2時
間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/4〜酢
酸エチル〜酢酸エチル/エタノール＝20/1)で精製した。
得られた非晶状粉末をIPE/ヘキサンで洗浄し、標題化合
物（150 mg）を得た。 IR (KBr)：2926, 1626, 1487, 1446, 1275, 742, 709 c
m^-1. MASS (FAB) m/z 654 [(M+H)⁺]

【０３７５】実施例9 (2R)-N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)メチル]-1-((3
R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)-N
-メチル-1-オキソ-2-プロパンアミン

【０３７６】

【化３３】

【０３７７】(2R)-N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)
メチル]-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インド
ール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン(200 mg)のア
セトニトリル(15 ml)溶液に、37％ホルマリン(0.122 m
l)を室温で加え、5分間撹拌した。次いでこの反応液に
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(139 mg)を室温
で加え、1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル
＝1/4〜酢酸エチル)で精製した。得られた非晶状粉末を
IPE/ヘキサンで洗浄し、標題化合物（112 mg）を得た。 IR (KBr)：2929, 1630, 1487, 1457, 1272, 740, 708 c
m^-1. MASS (FAB) m/z 626 [(M+H)⁺]

【０３７８】以下の実施例10〜12に記載の化合物は実施
例9と同様にして合成した。

【０３７９】実施例10 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール
-3-イル)-N-メチル-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-
イル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2
-プロパンアミン

【０３８０】

【化３４】

【０３８１】IR (KBr)：2928, 1626, 1487, 1457, 123
1, 739 cm^-1. MASS (FAB) m/z 679 [(M+H)⁺]

【０３８２】実施例11 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール
-3-イル)-N-メチル-1-オキソ-N-{[1-(トリフルオロアセ
チル)-4-ピペリジニル]メチル}-2-プロパンアミン

【０３８３】

【化３５】

【０３８４】IR (KBr)： 3333, 1684, 1653, 1487, 145
7, 1200, 1142, 743 cm^-1.

【０３８５】実施例12 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-N-エチル-3-(1-
インドール-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2
-イル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-
2-プロパンアミン

【０３８６】

【化３６】

【０３８７】IR (KBr)：2920, 1635, 1486, 1457, 122
8, 740 cm^-1. MASS (FAB) m/z 693 [(M+H)⁺]

【０３８８】実施例13 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-N-({1-[(5-クロ
ロ-1-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペ
リジニル}メチル)-3-(1-インドール-3-イル)-1-オキソ-
2-プロパンアミン

【０３８９】

【化３７】

【０３９０】(2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1
-インドール-3-イル)-1-オキソ-N-(4-ピペリジニルメチ
ル)-2-プロパンアミン(151 mg)のアセトニトリル(3 ml)
およびTHF(3 ml)混合溶液に、5-クロロ-1-メチル-1H-イ
ンドール-2-カルボン酸 (65 mg)、WSC(71 mg)、HOBt(47
mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に10%炭酸カ
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さを
アルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エ
チル/ヘキサン＝4：1)で精製し、標題化合物(171 mg)を
非晶状粉末として得た。 IR (KBr)：3294, 2933, 1624, 1457, 742 cm^-1.

【０３９１】実施例14 (2R)-1-((3RS)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-
テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)
-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-
4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2-プロパンアミン

【０３９２】

【化３８】

【０３９３】(2R)-1-[(3RS)-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-3-(1-インド
ール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン(0.30 g)のエ
タノール(15 ml)溶液に、1-[(1-メチル-1H-インドール-
2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-カルバルデヒド(0.32
4 g)を室温で加え、15分間撹拌した。反応混合液にトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(203 mg)を室温で加
えた。反応液を室温で8時間撹拌後、溶媒を留去した。
残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、テトラヒドロ
フラン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル〜酢酸エ
チル/エタノール＝20/1)で精製した。得られた残さを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸
エチル〜酢酸エチル/エタノール＝10/1〜5/1)で精製
し、標題化合物(0.170 g)を非晶状粉末として得た。 IR (KBr)：2938, 1634, 1491, 1447, 1275, 1111, 741,
710 cm^-1. MASS (FAB) m/z 631 [(M+H)⁺].

【０３９４】以下の実施例15〜16に記載の化合物は実施
例14と同様にして合成した。

【０３９５】実施例15 N-[3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)プロピル]-N-[(1
R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,
2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インドール-3
-イルメチル)-2-オキソエチル]アミン

【０３９６】

【化３９】

【０３９７】IR(KBr) 3268, 2930, 1628, 1445, 1277,
741 cm^-1. MASS (FAB) m/z 640 [(M+H)⁺].

【０３９８】実施例16 (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-N-({1-[(5-フル
オロ-1-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピ
ペリジニル}メチル)-3-(1-インドール-3-イル)-1-オキ
ソ-2-プロパンアミン

【０３９９】

【化４０】

【０４００】IR(KBr) 3301, 2934, 1632, 1460, 1235,
743 cm^-1. MASS (FAB) m/z 683 [(M+H)⁺].

【０４０１】実施例17 (2R)-1-((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール
-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-イル)カル
ボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2-プロパン
アミン

【０４０２】

【化４１】

【０４０３】(2R)-1-[(3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-3-(1
-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン(1.52
g)のエタノール(30 ml)溶液に、1-[(1-メチル-1H-イン
ドール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-カルバルデヒ
ド(1.50 g)を室温で加え、30分間撹拌した。反応混合液
にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.94 g)を室
温で加えた。反応液を室温で12時間撹拌後、溶媒を留去
した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル/エタノール＝20
/1)で精製した。得られた残さを、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル/
エタノール＝10/1〜5/1)で精製し、標題化合物(0.95 g)
を非晶状粉末として得た。 IR (KBr)：2938, 1626, 1485, 1462, 1269, 1233, 109
4, 739 cm^-1. MASS (FAB) m/z 666 [(M+H)⁺].

【０４０４】 製剤例１ （１）実施例１で得られた化合物 ５０．０ｍｇ （２）ラクトース ３４．０ｍｇ （３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０．０ｍｇ 計 １２０．０ｍｇ

【０４０５】常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、
錠剤機により打錠し、錠剤を得た。

【０４０６】実験例１ 以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、これ
らに限定されるものではない。なお、大腸菌を用いての
遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Molecu
lar Cloning）、１９８９年度版に記載の方法に従っ
た。

【０４０７】（１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニン
グ 公知のヒトＳＳＴＲ４ＤＮＡの塩基配列〔Rohrerら、プ
ロシージング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンセズ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.
Sci., USA)90巻、4196-4200頁、1993年〕に基づき、Ｄ
ＮＡオリゴマー、Ｓ４−１およびＳ４−２を合成した。
Ｓ４−１の配列は、５'−ＧＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧ−３'（配列番号：１)
であり、Ｓ４−２の配列は、５'−ＧＧＧＣＴＣＧＡＧ
ＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧ−３'（配列番
号：２)である。

【０４０８】鋳型としては、ヒト染色体ＤＮＡ（クロン
テック社、カタログ番号CL6550-1）を用いた。該ＤＮＡ
０.５ ngに上記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５ pmol
ずつ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタギーン
(株)）２.５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣ
Ｒ）を行なった。反応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラ
ーゼに添付された指示書に従った。

【０４０９】反応条件は、９４℃で1分間、６６℃で1分
間、７５℃で2分間を１サイクルとして、３５サイクル
繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳動し
たところ、目的とするサイズ（約１.２ kb）のＤＮＡ断
片が特異的に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロー
スゲルから常法にしたがって回収し、ＨｉｎｃＩＩサイ
トで開裂したプラスミドｐＵＣ１１８に接続し、コンピ
テントセルである大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０
９に形質転換した。該ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有
する形質転換体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配
列解析装置ＡＬＦ ＤＮＡシーケンサー（ファルマシア
社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、
塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記のRohrer
らの報告に記載された配列と完全に一致した。

【０４１０】（２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のようにして構築した。特開平５−０
７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７から制限酵素
（ＨｉｎｄＩＩＩ）および制限酵素（ＣｌａＩ）処理に
よってＳＲαプロモーターおよびｐｏｌｙＡ付加シグナ
ルを含む１.４ kbのＤＮＡ断片を得た。また、ｐＴＢ３
４８（Naruo, K. et al. バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bi
ochem. Biophys. Res. Commun.）、128巻、 256-264頁
(1985)）から制限酵素（ＣｌａＩ）および制限酵素（Ｓ
ａｌＩ）処理によりジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子（ｄｈ
ｆｒ）を含む４.５ kbのＤＮＡ断片を得た。これらのＤ
ＮＡ断片をＴ４ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端
にした後、Ｔ４リガーゼにより連結し、ｐＡＫＫＯ−１
１１プラスミドを構築した。

【０４１１】次に、ヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を有
するプラスミド ５μgを制限酵素（ＸｈｏＩ）で消化
した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ４をコードする１.２ kbのＤＮＡ断片を回収し
た。そして、上記の発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１
（５.５ kb）１μgを制限酵素（ＳａｌＩ）で消化し、
ヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿入するためのクロー
ニング部位を作製した。該発現ベクター断片と１.２ kb
のＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、
反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入
し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片
がプロモーターに対して順方向に挿入された発現プラス
ミドｐＡ１−１１−ｈＳＳＴＲ４を得た。この形質転換
体を大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１
−１１−ｈＳＳＴＲ４と表示した。

【０４１２】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８cmの
シャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１
２培地で２４時間培養し、この細胞に上記で得たヒト・
ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１−１１−
ｈＳＳＴＲ４、１０μgをリン酸カルシウム法（Cell Ph
ect Transfection Kit；Pharmacia社製）で導入した。
導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含む
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に換えて、本
培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、ｄｈｆｒ⁺
細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈
法によって単一細胞からクローニングし、これらの細胞
のソマトスタチンレセプター蛋白質発現能を以下の方法
で測定した。ヒト・ＳＳＴＲ４受容体発現細胞株を測定
用緩衝液〔５０mM トリス−塩酸、１mM ＥＤＴＡ、５mM
塩化マグネシウム、０.１％ ＢＳＡ、０.２ mg/ml バ
シトラシン、１０μg/ml ロイペプチン、1μg/ml ペプ
スタチン、２００ units/ml アプロチニン（ｐＨ７.
５）〕で希釈し、細胞数を２００μlあたり２×１０⁴個
に調製した。２００μlをチューブに分注し、５ nM［
¹²⁵Ｉ］−ソマトスタチン−１４（２０００ Ci/mmol,ア
マシャム社製）２μlを添加し、２５℃、６０分間イン
キュベーションした。また、非特異的結合量（ＮＳＢ）
を測定するために、ソマトスタチン−１４（１０^-4 M）
2μlを加えたチューブもインキュベーションした。洗浄
用緩衝液〔５０ mM トリス−塩酸、１mM ＥＤＴＡ、５
mM 塩化マグネシウム（ｐＨ７.５）〕（１.５ ml）を添
加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（Whatman社）でろ過、
さらに同緩衝液（１.５ml)で洗浄した。ろ紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ-カウンターで測定した。かくして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ｈＳＳＴＲ４−１−
２を選択した。

【０４１３】（４）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニ
ング 公知のラットＳＳＴＲ４ ＤＮＡの塩基配列〔Bito. H
ら、J. Biol. Chem.、269巻、12722-12730頁、1994年〕
に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ４−３およびＳ４−４
を合成した。

【０４１４】Ｓ４−３の配列は、５'−ＡＡＧＣＡＴＧ
ＡＡＣＡＣＧＣＣＴＧＣＡＡＣＴＣ−３'(配列番号：
３)であり、Ｓ４−４の配列は、５'−ＧＧＴＴＴＴＣＡ
ＧＡＡＡＧＴＡＧＴＧＧＴＣＴＴ−３'(配列番号：４)
である。

【０４１５】鋳型としては、Sprague-Dawleyラットから
染色体ＤＮＡをＥａｓｙ−ＤＮＡTMＫＩＴ（インビトロ
ゲン（Invitrogen）社製）を用いて調製したものを使用
した。該ＤＮＡ ０.５ ngに上記ＤＮＡオリゴマーをそ
れぞれ２５ pmolずつ加え、ＴａＫａＲａ ＬＡＰＣＲ
ＫＩＴ（タカラ（TaKaRa）社製）を用いてポリメラー
ゼ連鎖反応を行なった。

【０４１６】反応条件は、９５℃で３０秒間、６５℃で
２分３０秒間を１サイクルとして、３０サイクル繰り返
した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳動したとこ
ろ、目的とするサイズ（約１.２ kb）のＤＮＡ断片が特
異的に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲル
から常法にしたがって回収し、ＯＲＩＧＩＮＡＬＴＡＣ
ＬＯＮＩＮＧＫＩＴ（Invitrogen社製）のベクター（ｐ
ＣＲTM２.１（商品名）)に接続し、コンピテントセルで
ある大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換
した。該ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換
体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置Ａ
ＬＦ ＤＮＡシーケンサー（ファルマシア社製）で挿入
ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から
予想されるアミノ酸配列は、前記のBito. Hらの報告に
記載された配列と完全に一致した。

【０４１７】（５）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラ
スミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、上記のｐＡＫＫ
Ｏ−１１１を用いた。上記で得られたラット・ＳＳＴＲ
４ ＤＮＡ断片を有するプラスミド ５μgを制限酵素
（ＥｃｏＲＩ）で消化し、Ｔ４ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａ
ｓｅ処理した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、
ラット・ＳＳＴＲ４をコードする１.２kbのＤＮＡ断片
を回収した。そして、上記の発現ベクターｐＡＫＫＯ−
１１１（５.５kb）1μgを制限酵素（ＣｌａＩ）で消
化、Ｔ４ＤＮＡpolymerase、およびAlkaline Phosphata
se処理し、ラット・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿入する
ためのクローニング部位を作製した。該発現ベクター断
片と１.２kbのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からラット・ＳＳＴＲ
４ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入さ
れた発現プラスミド ｐＡ１−１１−ｒＳＳＴＲ４を得
た。この形質転換体を大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ
１０９／ｐＡ−１−１１−ｒＳＳＴＲ４と表示した。

【０４１８】（６）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ
（ｄｈｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８cmの
シャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むα−ＭＥ
Ｍ培地（リボヌクレオシド・デオキシヌクレオシド含
有）で２４時間培養し、この細胞に、上記で得たラット
・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド1 ｐＡ−１−１１
−ｒＳＳＴＲ４、１０μgをリン酸カルシウム法（Cell
Phect Transfection Kit；Pharmacia）で導入した。導
入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むα
−ＭＥＭ培地（リボヌクレオシド・デオキシヌクレオシ
ド不含）培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細
胞（すなわち、ｄｈｆｒ⁺細胞）を選択した。さらに、
選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクロ
ーニングし、これらの細胞のソマトスタチンレセプター
蛋白質発現能を上記記載のバインデイングアッセイによ
り測定した。このようにして、ソマトスタチン結合活性
の高い細胞株、ｒＳＳＴＲ４−２０−２５を選択した。

【０４１９】（７）ソマトスタチンレセプター４を含有
するＣＨＯ細胞膜画分の調製 ヒトおよびラット・ソマトスタチンレセプター４発現Ｃ
ＨＯ細胞株、ｈＳＳＴＲ４−１−２、あるいはｒＳＳＴ
Ｒ４−２０−２５（１×１０⁹個）を５ mM ＥＤＴＡを
添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に
浮遊させ遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネー
トバッファー（１０ mM ＮａＨＣＯ₃、５ mM ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７.５）を１０ ml加え、ポリトロンホモジナイ
ザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分間
遠心して得られた上清をさらに１００，０００×ｇで１
時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ m
lのアッセイバッファー［２５ mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
１ mM ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０.１％
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ mM ＰＭＳ
Ｆ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１μg/
ml ペプスタチン、２０μg/ml ロイペプチン、１０μg/
ml フォスフォラミドン、ｐＨ７.５］に懸濁し、１０
０，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び２０ mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して
用いた。

【０４２０】実験例２ （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＳ１−１およびＳ１−２を合成し
た。Ｓ１−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡ
ＧＣＴＡＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＧ−３'（配列
番号：５）であり、Ｓ１−２の配列は、５'−ＧＧＴＣ
ＧＡＣＣＣＧＧＧＣＴＣＡＧＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＴ−
３'（配列番号：６）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記のＤＮＡオ
リゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポ
リメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いて
ポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、該Ｐｆ
ｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反
応条件は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で
２分間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。
反応液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目
的とするサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的
に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから
常法に従って回収し、ＨｉｎｃIIサイトで開裂したpUC1
18に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒアコリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜
し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬＦ Ｄ
ＮＡシーケンサー（ファルマシア社製造）で挿入ＤＮＡ
断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想さ
れるアミノ酸配列は、前記の文献に記載された配列と完
全に一致した。

【０４２１】（２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のように構築した。特開平５−０７６
３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７からＨｉｎｄ II
IおよびＣｌａI処理によってＳＲαプロモーターおよび
ｐｏｌｙＡ付加シグナルを含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片
を得た。また、ｐＴＢ３４８〔バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochem. Biophys. Res. Commun.），１２８，２５６
−２６４頁，１９８５年〕からＣｌａ IおよびＳａｌI
処理によりジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子を
含む４．５ｋｂのＤＮＡ断片を得た。これらのＤＮＡ断
片をＴ４ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端にした
後、Ｔ４リガーゼにより連結し、ｐＡＫＫＯ−１１１プ
ラスミドを構築した。次に前記（１）で得られたヒト・
ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制
限酵素Ｓａｌ Iで消化した後、１％アガロースゲル電
気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ１をコードする１．２ｋ
ｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベクタ
ーｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩ
で消化し、ヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片を挿入するた
めのクローニング部位を作成した。該発現ベクター断片
と１．２ｋｂのＤＮＡ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１
０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ１
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入された
発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ１を得た。この
形質転換体をエシェリヒア コリＪＭ１０９／ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ１と表示する。

【０４２２】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（２）で得
たヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミド１ ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ１、１０μｇをリン酸カルシウム法
（Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia）で導入し
た。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を
含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを形成す
る細胞（すなわち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択した。さら
に、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞から
クローニングし、ソマトスタチン蛋白質活性を以下の方
法で測定した。ヒト・ＳＳＴＲｃＤＮＡ発現細胞株を測
定用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１ｍＭのＥＤＴ
Ａ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１％のＢＳＡ、
０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、１０μｇ／ｍｌのロ
イペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、２００ｕｎ
ｉｔｓ／ｍｌのアプロチニン（ｐＨ７．５）〕で希釈
し、細胞数を２００μｌ当たり２×１０⁴個に調整し
た。２００μｌをチューブに分注し、５ｎＭ〔^{1 25}Ｉ〕
−ソマトスタチン−１４（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Am
ersham）２μｌを添加し、２５℃、６０分間インキュベ
ーションした。また、非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定
するために、ソマトスタチン−１４（１０^-4Ｍ）２μｌ
を加えたチューブもインキュベーションした。洗浄用緩
衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍ
Ｍの塩化マグネシウム（ｐＨ７．５）〕（１．５ｍｌ）
を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（Whatman社）でろ
過、さらに同緩衝液（１．５ｍｌ）で洗浄した。ろ紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ−カウンターで測定した。このようにし
て、ソマトスタチン結合性の高い細胞株、ＳＳＴＲ１−
８−３を選択した。

【０４２３】（４）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＰＴ−１およびＰＴ−２を合成し
た。ＰＴ−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧ−３'（配列番
号：７）であり、ＰＴ−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧ
ＡＣＡＧＴＴＣＡＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧ−３'
（配列番号：８）である。ヒト下垂体ｃＤＮＡ（クロン
テック社、カタログ番号７１７３−１）を鋳型として用
いた。該ｃＤＮＡ １ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそ
れぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造(株)）２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反
応を行った。反応液組成は、前記ＴａｑＤＮＡポリメラ
ーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９４℃
で３０秒間、５２℃で２０秒間、７２℃で６０秒間を１
サイクルとして、３０サイクル繰り返した。反応液を１
％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサ
イズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅され
ていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから常法に従っ
て回収し、Ｈｉｎｃ IIサイトで開裂したｐＵＣ１１８
に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を２株
（No. 5およびNo.7）選抜し、蛍光色素を用いた自動塩
基配列解析装置３７３ＡＤＮＡシーケンサー（アプライ
ドバイオシステム社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を
確認したところ、No.5株のＳａｌＩ−ＢｓｔＰＩ間の７
７０ベース断片の配列中に点変異が１ケ所確認され、N
o.7株のＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ間の３６０ベース断片の
配列中に点変異が１ケ所確認された。そこで、No.5株の
ＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ断片およびNo.7株のＢｓｔＰＩ−
ＳａｌＩを除いた残りの断片を、アガロース電気泳動で
精製し、これらをライゲーション反応で繋げたプラスミ
ドを構築した。本プラスミドの挿入ＤＮＡ断片の塩基配
列を確認したところ、前記文献に記載された配列と完全
に一致した。

【０４２４】（５）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、前記（２）記載のｐＡＫＫＯ−１１１
を用いた。前記（４）で得られたヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤ
ＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制限酵素ＳａｌＩ
で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒ
ト・ＳＳＴＲ２をコードする１．１ｋｂのＤＮＡ断片を
回収した。そして、前記発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１
１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ２ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部
位を作成した。該発現ベクター断片と１．１ｋｂのＤＮ
Ａ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を
塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質
転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ２ ＤＮＡ断片がプロモ
ーターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ
Ｃ０１を得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ
（Esherichia coli）ＪＭ１０９／ｐＡＣ０１と表示す
る。

【０４２５】（６）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡＣ０
１、１０μｇをリン酸カルシウム法（Cell Phect Trans
fection Kit; Pharmacia）で導入した。導入２４時間
後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地
に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわ
ち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択した。さらに、選択された
細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニング
し、ヒト・ＳＳＴＲ２を高発現する細胞株、ＳＳＴＲ２
−ＨＳ５−９を選択した。

【０４２６】（７）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ３ｃＤＮＡの塩基配列〔モレキュ
ラーエンドクリノロジー（Mol. Endocrinol.），６巻，
２１３６−２１４２頁、１９９２年〕に基づき、ＤＮＡ
オリゴマー、Ｓ３−１およびＳ３−２を合成した。Ｓ３
−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＴＣＡＴＣ−３'（配列番号：
９）であり、Ｓ３−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣ
ＴＴＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＧＴＡ−３'
（配列番号：１０）である。鋳型としては、ヒト染色体
ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０−
１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリゴ
マーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメ
ラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポリ
メラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤＮ
Ａポリメラーゼに添付された指示書に従った。反応条件
は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で２分間
を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。反応液
を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とす
るサイズ（約１．３ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅
されていた。塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、
前記文献に記載された配列と完全に一致した。

【０４２７】（８）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（７）で得られた
ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μ
ｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロースゲ
ル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ３をコードする１．
３ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベ
クターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａ
ｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を挿入す
るためのクローニング部位を作成した。該発現ベクター
と１．３ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ３
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入され
た発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ３を得た。こ
の形質転換体をエシェリヒア コリ（Escherichia col
i）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ３と表示す
る。

【０４２８】（９）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ３、１０μｇをリン酸カルシウム法で
導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児
血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを
形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ３−１５−
１９を選択した。

【０４２９】（１０）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡの塩基配列〔Biochem.
Biophys. Res. Commun.，１９５巻，８４４−８５２
頁、１９９３年〕に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ５−
１およびＳ５−２を合成した。Ｓ５−１の配列は、５'
−ＧＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＧＣＣＣＣＴＧＴ
ＴＣＣＣ−３'（配列番号：１１）であり、Ｓ５−２の
配列は、５'−ＣＣＧＴＣＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧ
ＣＴＴＧＣＴＧＧ−３'（配列番号：１２）である。鋳
型としては、ヒト染色体ＤＮＡ（クロンテック社、カタ
ログ番号ＣＬ６５５０−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５
ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加
え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタジーン(株)）
２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。反
応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指
示書に従った。反応条件は、９４℃で１分間、６６℃で
１分間、７５℃で２分間を１サイクルとして、３５サイ
クル繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳
動したところ、目的とするサイズ（約１．１ｋｂ）のＤ
ＮＡ断片が特異的に増幅されていた。前記（１）記載の
方法により該ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、
塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記
載された配列と完全に一致した。

【０４３０】（１１）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１０）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ５をコードする
１．１ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．１ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ５ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ５を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ５と
表示する。

【０４３１】（１２）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（１１）で
得たヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ５、１０μｇをリン酸カルシウム法
で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎
児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニー
を形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ５−３２−
４を選択した。

【０４３２】実験例３ ¹²⁵Ｉ−ソマトスタチン結合阻
害率の測定 実験例１および２で調製した各膜画分を使って、被検物
質の受容体結合阻害率（％）を求めた。

【０４３３】膜画分をアッセイ用バッファーで希釈し
て、３μg/mlとし、チューブに１７３μlずつ分注し
た。被検物質を溶解したＤＭＳＯ溶液２μlと、２００
pMの放射標識化ソマトスタチン−１４（¹²⁵Ｉ−ソマト
スタチン−１４：アマシャム社製）２５μlとを同時に
添加した。最大結合量を測定するために、ＤＭＳＯ ２
μlと２００ pMの¹²⁵Ｉ−ソマトスタチン２５μlとを添
加した反応液を調製した。また、非特異的結合を測定す
るために、１００μMのソマトスタチンのＤＭＳＯ溶液
２μlと２００ pMの¹²⁵Ｉ−ソマトスタチン−１４の溶
液 ２５μlとを添加した反応液も同時に調製した。２５
℃で６０分間反応させた後、ポリエチレンイミン処理し
たワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｂ）を用いて反
応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いて
ろ紙上に残った¹²⁵Ｉ−ソマトスタチン−１４の放射活
性を測定した。下式を計算して、各被検物質の結合阻害
率（％）を求めた。

【０４３４】

【数１】

【０４３５】また、被検物質の濃度を変化させて阻害率
を求め、結合を５０％阻害する被検物質の濃度（ＩＣ₅₀
値）をＨｉｌｌプロットより算出した。

【０４３６】

【表１】

【０４３７】これより、本発明の化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、ヒトおよびラットのソマトスタチン受容体結合
阻害作用を有することがわかる。

【０４３８】

【発明の効果】本発明化合物は、優れたソマトスタチン
受容体結合作用を有し、毒性も低い。したがって、本発
明化合物は、哺乳動物の細胞内情報伝達系の異常（例、
過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御
の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質
などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾患など
に有用である。

【０４３９】

【配列表フリーテキスト】配列表配列番号：１ ＰＣＲ
用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌク
レオチド 配列表配列番号：２ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：３ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：４ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：５ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：６ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：７ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：８ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：９ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：１０ ＰＣＲ用プライマーとして作用
するよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：１１ ＰＣＲ用プライマーとして作用
するよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：１２ ＰＣＲ用プライマーとして作用
するよう設計されたオリゴヌクレオチド

【０４４０】

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Amine Compounds <130> A4825 <150> JP P2000-260890 <151> 2000-08-25 <160> 12 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 1 GGCTCGAGTC ACCATGAGCG CCCCCTCG 28 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 2 GGGCTCGAGC TCCTCAGAAG GTGGTGG 27 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 3 AAGCATGAAC ACGCCTGCAA CTC 23 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 4 GGTTTTCAGA AAGTAGTGGT CTT 23 <210> 5 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 5 GGTCGACCTC AGCTAGGATG TTCCCCAATG 30 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 6 GGTCGACCCG GGCTCAGAGC GTCGTGAT 28 <210> 7 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 7 GGTCGACACC ATGGACATGG CGGATGAG 28 <210> 8 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 8 GGTCGACAGT TCAGATACTG GTTTGG 26 <210> 9 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 9 GGTCGACCTC AACCATGGAC ATGCTTCATC 30 <210> 10 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 10 GGTCGACTTT CCCCAGGCCC CTACAGGTA 29 <210> 11 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 11 GGTCGACCAC CATGGAGCCC CTGTTCCC 28 <210> 12 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 12 CCGTCGACAC TCTCACAGCT TGCTGG 26

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 3/14 3/14 5/46 5/46 9/10 １０１ 9/10 １０１ １０３ １０３ 9/14 9/14 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/06 27/06 29/02 29/02 31/04 31/04 31/06 31/06 31/10 31/10 31/12 31/12 31/14 31/14 31/16 31/16 31/18 31/18 31/20 31/20 35/00 35/00 35/02 35/02 35/04 35/04 37/02 37/02 37/08 37/08 (72)発明者 竹河 志郎 茨城県つくば市梅園２丁目５番地３ 梅園 スクエアＢ棟305号 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB04 CC14 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 GA07 GA12 MA01 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA68 ZA70 ZA73 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZA97 ZB05 ZB26 ZB27 ZB32 ZB33 ZB35 ZC33 ZC35 ZC39 ZC42 ZC55

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子、
   ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミノを
   示し；R¹およびR²は、同一または異なって水素原子また
   は置換基を有していてもよいC_{1 -6}アルキルを示すか、R¹
   とR²とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していて
   もよい含窒素複素環を形成し；Ｑは結合手または主鎖の
   原子数１ないし６のスペーサーを示し；Ｙは結合手また
   は−ＣＨ₂−Ｙ'−（Ｙ'は結合手または主鎖の原子数１
   ないし５のスペーサーを示す）を示し；・・・は単結合
   または二重結合を示し；T¹およびT²は、それぞれ隣接す
   る・・・が単結合であるとき、同一または異なって、Ｃ
   （R⁵） （R⁵は水素原子、ヒドロキシまたはC_1-6アルキ
   ルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二重結合であ
   るとき、Ｃを示し；R³は水素原子、ハロゲン化されてい
   てもよいC_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC
   _1-6アルキル-カルボニルまたはハロゲン化されていても
   よいC_1-6アルキルスルホニルを示し；R⁴は置換基を有し
   ていてもよい芳香族基、置換基を有していてもよいC_3-9
   シクロアルキル基、置換基を有していてもよい３ないし
   ９員飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示
   す。］で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 ＸおよびＸ'の一方が水素原子、フッ素
   原子または塩素原子、他方がフッ素原子または塩素原
   子；・・・が単結合；T¹およびT²が、同一または異なっ
   て、ＣＨまたはＮ；R⁴が置換基を有していてもよい芳香
   族基である請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、
   Ｘ'が水素原子である請求項１記載の化合物またはその
   塩。
4. 【請求項４】 R¹およびR²が同一または異なってそれぞ
   れC_1-6アルキルである請求項１記載の化合物またはその
   塩。
5. 【請求項５】 Ｑで示される主鎖の原子数１ないし６の
   スペーサーが、−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO₂
   −、−NR⁶−（R⁶は水素原子、ハロゲン化されていても
   よいC_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6ア
   ルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6
   アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていてもよ
   い2価のC_1-6非環式炭化水素基から選ばれる1ないし3個
   からなる2価基である請求項１記載の化合物またはその
   塩。
6. 【請求項６】 Ｑが−CO−である請求項１記載の化合物
   またはその塩。
7. 【請求項７】 Ｙ'で示される主鎖の原子数１ないし５
   のスペーサーが、−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO
   ₂−、−NR^6a−（R^6aは水素原子、ハロゲン化されていて
   もよいC_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6
   アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC
   _1-6アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていて
   もよい2価のC_1-6非環式炭化水素基から選ばれる1ないし
   3個からなる2価基である請求項１記載の化合物またはそ
   の塩。
8. 【請求項８】 Ｙが結合手またはC_1-2アルキレンである
   請求項１記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】 ・・・が単結合、T¹がＣＨ、T²がＮであ
   る請求項１記載の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】 R³が水素原子である請求項１記載の化
    合物またはその塩。
11. 【請求項１１】 R⁴が置換基を有していてもよい単環式
    芳香族基である請求項１記載の化合物またはその塩。
12. 【請求項１２】 R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化され
    ていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン化されていて
    もよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または２
    個有していてもよいフェニルである請求項１１記載の化
    合物またはその塩。
13. 【請求項１３】 R⁴が置換基を有していてもよい縮合芳
    香族基である請求項１記載の化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】 R⁴が、ハロゲン原子、ハロゲン化され
    ていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン化されていて
    もよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または２
    個有していてもよいインドリルである請求項１３記載の
    化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】 ３−（インドール−３−イル）プロパ
    ノイル基のプロパノイル基における２位置換基の立体配
    置がＲである請求項１記載の化合物またはその塩。
16. 【請求項１６】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ン基における３位置換基の立体配置がＲである請求項１
    記載の化合物またはその塩。
17. 【請求項１７】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリ
    ン基における３位置換基の立体配置がＳである請求項１
    記載の化合物またはその塩。
18. 【請求項１８】 Ｘが塩素原子、Ｘ'が水素原子；R¹お
    よびR²が同一または異なってそれぞれC_1-6アルキル；Ｑ
    が−CO−；ＹがC_1-2アルキレン；・・・が単結合；T¹が
    ＣＨ、T²がＮ；R³が水素原子；R⁴が、ハロゲン原子、ハ
    ロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルおよびハロゲン
    化されていてもよいC_1-6アルコキシから選ばれる置換基
    を１または２個有していてもよい縮合芳香族基である請
    求項１記載の化合物またはその塩。
19. 【請求項１９】 (2R)-N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニ
    ル)メチル]-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
    チル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-イン
    ドール-3-イル)-1-オキソ-2-プロパンアミン；(2R)-1-
    ((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-
    テトラヒドロ-1-キノリニル)-3-(1-インドール-3-イル)
    -N-({1-[(1-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-
    4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2-プロパンアミン；
    (2R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
    1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-N-({1-[(5-クロ
    ロ-1-メチル-1-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペ
    リジニル}メチル)-3-(1-インドール-3-イル)-1-オキソ-
    2-プロパンアミン；(2R)-1-((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチ
    ルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニ
    ル)-3-(1-インドール-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1-イ
    ンドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)
    -1-オキソ-2-プロパンアミン；またはその塩である請求
    項１記載の化合物またはその塩。
20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物またはその塩の
    プロドラッグ。
21. 【請求項２１】 請求項１記載の化合物もしくはその塩
    またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
22. 【請求項２２】 ソマトスタチン受容体結合阻害剤であ
    る請求項２１記載の組成物。
23. 【請求項２３】 ソマトスタチンサブタイプ２受容体結
    合阻害剤である請求項２２記載の組成物。
24. 【請求項２４】 ソマトスタチン受容体作動薬である請
    求項２１記載の組成物。
25. 【請求項２５】 ソマトスタチンサブタイプ２受容体作
    動薬である請求項２４記載の組成物。
26. 【請求項２６】 糖尿病または糖尿病合併症の予防・治
    療薬である請求項２１記載の組成物。
27. 【請求項２７】 式 【化２】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す］で表され
    る化合物またはその塩と、式 【化３】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す］で表され
    る化合物またはその塩とを反応させ、さらに、 ｉ）R³がハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルであ
    る場合、式：R^3bCHO ［式中、R^3bは水素原子またはハ
    ロゲン化されていてもよいC_1-5アルキルを示す］で表さ
    れる化合物を、 ii）R³がハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル-カ
    ルボニルまたはハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキ
    ルスルホニルである場合、式：R^3a-OH ［式中、R^3aは
    ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル-カルボニル
    またはハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホ
    ニルを示す］で表される化合物またはその反応性誘導体
    を、それぞれ反応させることを特徴とする請求項１記載
    の化合物またはその塩の製造方法。
28. 【請求項２８】 ソマトスタチン受容体結合阻害剤を製
    造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩ま
    たはそのプロドラッグの使用。
29. 【請求項２９】 哺乳動物に請求項１記載の化合物もし
    くはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与する
    ことを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトスタチン
    受容体結合阻害方法。
30. 【請求項３０】 糖尿病または糖尿病合併症の予防・治
    療薬を製造するための、請求項１記載の化合物もしくは
    その塩またはそのプロドラッグの使用。
31. 【請求項３１】 哺乳動物に請求項１記載の化合物もし
    くはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与する
    ことを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または糖
    尿病合併症の予防または治療方法。