JP2002293773A

JP2002293773A - キナゾリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2002293773A
Application number: JP2001100183A
Authority: JP
Inventors: Iki O; 維奇王; Eiichi Iseki; 栄一井石; Katsuyuki Imamiya; 勝之今宮
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2002-10-09

Abstract

(57)【要約】【課題】制癌剤として有用な６，７−ビス（２−メト
キシエトキシ）−４−（３−エチニルフェニル）アミノ
キナゾリンの中間体として有用な化合物（ＶＩＩ）を、
経済的に、効率的に、収率よくかつ純度よく製造する方
法の提供。【解決手段】化合物（Ｉ）とメシル酸メトキシエチル
エステルとを反応させて化合物（ＩＩＩ）を得る。化合
物（ＩＩＩ）を硫酸―硝酸の混酸を用いてニトロ化して
化合物（ＩＶ）を得る。化合物（ＩＶ）をメタノール
中、中性条件下、白金／炭素触媒存在下水素化還元して
遊離塩基である化合物（Ｖ）を得る。遊離塩基である化
合物（Ｖ）とギ酸アンモニウムとを閉環反応させて化合
物（ＶＩＩ）を得る。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、制癌剤として有用
な６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−
エチニルフェニル）アミノキナゾリン（ＵＳＰ５７４７
４９８号）の重要な中間体である４−ヒドロキシ−６，
７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メ
トキシエトキシ）キナゾリンは制癌剤として有用な６，
７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−エチニ
ルフェニル）アミノキナゾリン（ＵＳＰ５７４７４９８
号）の重要な中間体である。ＵＳＰ５７４７４９８号明
細書に記載の４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メト
キシエトキシ）キナゾリンの製造方法は、アセトン溶媒
中、２−メトキシエチルブロマイド、３，４−ジヒドロ
キシ安息香酸エチル及び炭酸カリウムをヨウ化テトラブ
チルアンモニウム触媒を用い６４時間還流して反応させ
３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
を得る第一反応と、第一反応によって得られた３，４−
ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを、酢酸
溶媒中、４当量の硝酸で２４時間反応させて４，５−ビ
ス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチ
ルを得る第二反応と、第二反応により得られた４，５−
ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エ
チルを、塩化水素存在下、エタノール中で、酸化白金触
媒を用い、加圧下で水素化還元し、２−アミノ−４，５
−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル塩酸塩
を得る第三反応と、第三反応により得られた２−アミノ
−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチ
ル塩酸塩とギ酸アンモニウムとを、ホルムアミド中、１
６０〜１６５℃で３時間反応させて、４−ヒドロキシ−
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを得
る第四反応から成る。第三反応の酸化白金触媒を用いる
水素化還元は塩化水素存在下で行うので、第三反応の生
成物は塩酸塩として取り出される。

【０００３】しかし、上記の方法の第一反応から第四反
応はそれぞれ以下の問題点がある。すなわち、第一反応
は、原料である２−メトキシエチルブロマイドが高価で
経済性に欠け、また変異原性が疑われる化合物であるの
で安全性に欠ける。さらに、反応時間が６４時間という
長時間を要するので工業的に有利な製法とは言いがた
い。第二反応は、反応時間が２４時間を要し、効率的で
はない。第三反応は、原料に対して約２０倍量という多
量のエタノールを使用する欠点があり、また高価な酸化
白金を用いるので経済性に欠け、さらに加圧下で水素化
還元するので特殊な設備を要する。また、この第三反応
による方法を追試すると、得られる２−アミノ−６，７
−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルに除去
しがたい不純物が生成するという問題がある。これは、
塩酸による副反応であると推定される。第四反応は、第
三反応の生成物である塩酸塩の反応性がその遊離塩基よ
り低いため１６０〜１６５℃という高い反応温度を必要
とするので工業的製造に適さず、また反応後にハロゲン
化物溶媒であるクロロホルムを使用して煩雑な抽出、精
製操作をしないと生成物が得られない欠点がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経済的で、
安全で、かつ効率的な３，４−ジヒドロキシ安息香酸エ
チルから４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メトキシ
エトキシ）キナゾリンの製造方法を提供する。また、本
発明は、効率的で、かつ中間体である４，５−ビス（２
−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルの収
率のよい３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香
酸エチルから４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メト
キシエトキシ）キナゾリンの製造方法を提供する。さら
に本発明は、経済的で、特殊な設備を要せず、生成物に
除去しがたい不純物が生じるという問題もなく、かつ中
間体である２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチル遊離塩基の収率のよい４，５−
ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エ
チルから４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メトキシ
エトキシ）キナゾリンの製造方法を提供する。また、反
応をより低温で行うことができ、煩雑な抽出、精製操作
を必要とせず、かつ高純度の４−ヒドロキシ−６，７−
ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを得ることが
できる２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキ
シ）安息香酸エチル遊離塩基から４−ヒドロキシ−６，
７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの製造方
法を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、４−ヒド
ロキシ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾ
リンの製造方法に関して、第一反応から第四反応の各工
程について研究した結果、式（Ｉ）

【０００６】

【化１５】

【０００７】で示される３，４−ジヒドロキシ安息香酸
エチル（以下「化合物Ｉ」という。）と式（ＩＩ）

【０００８】

【化１６】

【０００９】で示されるメシル酸２−メトキシエチルエ
ステル（以下「化合物ＩＩ」という。）とを反応させる
ことにより安価な原料から、安全で、かつ効率的に式
（ＩＩＩ）

【００１０】

【化１７】

【００１１】で示される３，４−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチル（以下「化合物ＩＩＩ」とい
う。）を製造できることを見出した。また、本発明者ら
は、化合物ＩＩＩを硫酸−硝酸の混酸を用いてニトロ化
することにより、効率的かつ収率よく式（ＩＶ）

【００１２】

【化１８】

【００１３】で示される４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（以下「化合物Ｉ
Ｖ」という。）を製造できることを見出した。さらに、
本発明者らは、化合物ＩＶを、メタノール中、酸を使用
せず中性条件下においても、白金／炭素触媒、又はスポ
ンジニッケル触媒存在下水素化還元することにより、安
価な試薬を用いて、特殊な設備を要せず、生成物に除去
しがたい不純物が生じるという問題もなく、かつ収率よ
く式（Ｖ）

【００１４】

【化１９】

【００１５】で示される２−アミノ−４，５−ビス（２
−メトキシエトキシ）安息香酸エチル遊離塩基（以下
「化合物Ｖ」という。）を製造できることを見出した。
また、本発明者らは、遊離塩基である化合物Ｖと式（Ｖ
Ｉ）

【００１６】

【化２０】

【００１７】で示されるギ酸アンモニウム（以下「化合
物ＶＩ」という。）とを閉環反応させることにより、反
応をより低温で行うことができ、かつ煩雑な抽出、精製
操作を必要とせず、かつ高純度に式（ＶＩＩ）

【００１８】

【化２１】

【００１９】で示される４−ヒドロキシ−６，７−ビス
（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（以下「化合物Ｖ
ＩＩ」という。）を製造できることを見出した。すなわ
ち、本発明は、（１）遊離塩基である化合物Ｖと、化合
物ＶＩとを閉環反応させることを特徴とする、化合物Ｖ
ＩＩの製造方法、（２）閉環反応を１２０〜１４０℃で
行うことを特徴とする（１）記載の方法、（３）遊離塩
基である化合物Ｖが、化合物ＩＶを還元して製造される
ことを特徴とする（１）又は（２）記載の方法、（４）
遊離塩基である化合物Ｖが、メタノール中で、化合物Ｉ
Ｖを中性条件下で、白金／炭素触媒、又はスポンジニッ
ケル触媒存在下水素化還元して製造されることを特徴と
する（１）又は（２）記載の方法、（５）化合物ＩＶ
が、化合物ＩＩＩをニトロ化して製造されることを特徴
とする（３）又は（４）記載の方法、（６）化合物ＩＶ
が、化合物ＩＩＩを硫酸−硝酸の混酸を用いてニトロ化
して製造されることを特徴とする（３）又は（４）記載
の方法、（７）化合物ＩＩＩが、化合物Ｉと化合物ＩＩ
とを反応させて製造されることを特徴とする（５）又は
（６）記載の方法に関する。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【００２１】原料として用いる３，４−ジヒドロキシ安
息香酸エチル自体は既知の化合物であり、公知の方法に
より製造したものを使用することができ、または、市販
されているものをそのまま使用することもできる。

【００２２】メシル酸２−メトキシエチルエステルの製
造方法メシル酸２−メトキシエチルエステルは、２−メトキシ
エタノールとメシルクロリドとを好ましくは塩基の存在
下、エステル化反応させることにより製造できる。エス
テル化反応は、例えば、２−メトキシエタノールおよび
塩基を溶媒に溶解した溶液にメシルクロリドを滴下する
ことにより行うことができる。また、２−メトキシエタ
ノールと溶媒の混液にメシルクロリドを流入後、塩基を
滴下することにより行うこともできる。メシルクロリド
の使用量は、２−メトキシエタノール１モル当り１．０
〜１．３モルが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、トルエン、ハロゲン化物溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、２−メトキシエタノール１ｇに対し
て、３〜１０ｍｌが好ましい。塩基としては、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチル
アニリン等が挙げられる。塩基の使用量は、２−メトキ
シエタノール１モル当り、１．０〜１．５モルが好まし
い。反応時間は、２．５〜５時間が好ましく、反応温度
は、−１０〜２０℃が好ましい。メシル酸２−メトキシ
エチルエステルは反応液を濾過し、濃縮後減圧蒸留して
次の反応に使用することができるが、純度的に良好であ
る場合は、反応液を濾過、濃縮した状態のまま次の反応
に使用してもよい。

【００２３】３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルから
３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
の製造方法３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルとメシル酸２
−メトキシエチルエステルとを塩基の存在下で、好まし
くは触媒存在下、反応させることにより製造できる。反
応は、例えば、３，４−ジヒドロキシ安息香酸及び触媒
を溶媒に溶解し、塩基を添加後、メシル酸２−メトキシ
エチルエステルを滴下することにより行うことができ
る。

【００２４】メシル酸２−メトキシエチルエステルの使
用量は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１モル当
り２〜３モル、好ましくは２．１〜２．６モルである。
前の反応で得たメシル酸２−メトキシエチルエステルを
単離せずに使用する場合には実質的にこの範囲に含まれ
る量を使用するのが好ましい。

【００２５】溶媒としては、アセトン、メチルエチルケ
トン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン、ｔ−ブタノール等の
溶媒が挙げられ、経済性、取扱性などの観点より、アセ
トン、ＤＭＦが好ましい。溶媒の使用量としては、３，
４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１ｇに対して、６〜１
８ｍｌ、好ましくは８〜１６ｍｌである。

【００２６】塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウ
ム、水素化ナトリウム等が挙げられ、反応性、安全性の
観点より炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウムが好まし
い。塩基の使用量としては、反応性、経済性の観点よ
り、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１モル当り
２．０〜５．０モル、好ましくは２．１〜３．０モルで
ある。

【００２７】触媒としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウム等のヨウ化物が挙げられ、反応性の観点よりヨ
ウ化ナトリウムが好ましい。また、相間移動触媒を触媒
として使用してもよい。相間移動触媒としては、ヨウ化
テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、ヨウ化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニ
ウム等が挙げられ、反応性、経済性の観点よりヨウ化テ
トラブチルアンモニウムが好ましい。触媒の使用量とし
ては、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１００重量
部当り０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部で
ある。

【００２８】反応温度としては３０〜１００℃、好まし
くは５０〜８０℃である。反応時間としては、原料の使
用量にもよるが、５〜２０時間である。反応の終了は液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析して、
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル及びそのモノ−２
−メトキシエトキシ化中間体が０．５％以下であればよ
い。

【００２９】反応後の処理方法としては、例えば不溶物
を濾過後、濾液を濃縮し、ｎ−ヘプタンで結晶化する方
法、又は濃縮残渣に水を流入後、トルエン等の汎用溶媒
で抽出する方法が挙げられる。

【００３０】３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安
息香酸エチルから４，５−ビス（２−メトキシエトキ
シ）−２−ニトロ安息香酸エチルの製造方法４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安
息香酸エチルは、３，４−ビス（２−メトキシエトキ
シ）安息香酸エチルをニトロ化することにより、製造で
きる。ニトロ化は、硝酸と硫酸の混合物（混酸）、酸化
窒素等を用いて通常の方法により行うことができるが、
混酸を用いるのが好ましい。例えば、混酸を用いる方法
では、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸
エチルを溶媒に溶解し、硫酸を加え、次いで硝酸を滴下
することにより行うことができる。硝酸の滴下温度は、
１５〜４０℃、好ましくは２０〜３５℃である。

【００３１】溶媒としては、酢酸、ニトロベンゼン、ニ
トロメタンが挙げられ、安全性の観点から酢酸が好まし
い。溶媒の使用量としては、３，４−ビス（２−メトキ
シエトキシ）安息香酸エチル１００ｇ当り２００〜５０
０ｍｌ、好ましくは２５０〜３５０ｍｌである。

【００３２】混酸を使用する場合には、硫酸は８６〜９
８％の硫酸が使用でき、９３〜９８％の硫酸が好まし
い。硫酸の使用量としては、３，４−ビス（２−メトキ
シエトキシ）安息香酸エチル１００重量部当り、５〜３
０重量部、好ましくは１０〜２０重量部である。硫酸量
が少ないと反応が遅くなり、硫酸量が多いとジニトロ化
などの副反応が起こりやすい。硝酸は、６５〜７５％の
硝酸が好ましく、７５％程度の硝酸がさらに好ましい。
硝酸の使用量は、３，４−ビス（２−メトキシエトキ
シ）安息香酸エチル１モル当り２．５〜３．５モル、好
ましくは２．８〜３．２モルである。硫酸と硝酸の使用
量は、硫酸１モルに対して硝酸３〜６．５モルが好まし
い。

【００３３】反応温度は、通常２０〜４０℃、好ましく
は２５〜３５℃である。反応時間は、原料の使用量にも
よるが、通常３〜６時間である。

【００３４】反応の終了は、ＨＰＬＣで分析して原料が
０．２％以下であればよい。

【００３５】反応後の処理法としては、例えば、次の方
法による。まず、反応液を水中に滴下する。水の量は
３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
１００重量部に対して、３５０〜６００重量部、好まし
くは４５０〜５５０重量部である。得られた水溶液から
トルエン、酢酸エチル、ハロゲン化物溶媒等の溶媒で、
４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安
息香酸エチルを抽出する。溶媒量としては、３，４−ビ
ス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１００ｇ当
り５００〜１５００ｍｌである。抽出効率を上げるため
に、数回に分けて抽出してもよい。４，５−ビス（２−
メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを含む
抽出溶媒は、酸分を除去するため、重曹水と水でそれぞ
れ洗浄する。４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−
２−ニトロ安息香酸エチルを含む溶液は減圧下濃縮し
て、溶媒を留去する。濃縮残渣はほぼ４，５−ビス（２
−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルのみ
であり、そのまま次の工程に使用できる。

【００３６】４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−
２−ニトロ安息香酸エチルから２−アミノ−４，５−ビ
ス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル遊離塩基の
製造方法２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安
息香酸エチル遊離塩基は、４，５−ビス（２−メトキシ
エトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを還元すること
により製造できる。還元は、触媒を用いて水素化還元す
る方法、還元剤を用いて水素付加する方法、これらを組
み合わせた方法等の通常の方法で行うことができるが触
媒を用いて水素化還元する方法が好ましい。例えば、白
金／炭素触媒又はスポンジニッケル触媒を用いる場合に
は４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ
安息香酸エチルを溶媒に溶解し、白金／炭素触媒又はス
ポンジニッケル触媒を加えて水素雰囲気下で水素化還元
することができる。白金／炭素触媒又はスポンジニッケ
ル触媒を用いる水素化還元反応は常圧下で行うことがで
きるが加圧下で行ってもよい。

【００３７】溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、トルエン等が挙げられるが、
反応性、安全性、経済性の観点からメタノールが好まし
い。溶媒の使用量は、４，５−ビス（２−メトキシエト
キシ）−２−ニトロ安息香酸エチル１００ｇに対して、
７００〜９００ｍｌである。

【００３８】水素化還元の触媒としては、白金／炭素
（Ｐｔ／Ｃ）、スポンジニッケル（ラネーニッケル）、
パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）等が使用されるが、白金
／炭素又はスポンジニッケルが好ましい。白金／炭素と
しては、白金を３〜１０％含むものが好ましい。５％白
金／炭素担持品を使用する場合、４，５−ビス（２−メ
トキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル１００重
量部に対して、白金金属として、３〜８重量部を使用す
ることが好ましい。スポンジニッケルは、通常還元に使
われているものを使用でき、好ましくはアルミニウムと
の合金としてニッケルを４０〜５０％含むものを水酸化
ナトリウム熱水溶液を作用させてアルミニウムを溶かし
去り、水分散品としたものが使用できる。また、スポン
ジニッケルは、市販されているものを使用することがで
きる（例えば、展開ニッケルＲ−２００：日興リカ社
製）。

【００３９】触媒としてスポンジニッケルを使用する場
合は、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニ
トロ安息香酸エチル１００重量部に対して、スポンジニ
ッケル水分散品（ニッケル４０〜５０％含有）として５
〜２０重量部を使用することが好ましい。また、溶媒と
してはメタノール、エタノール等が挙げられるが、反応
性、安全性、経済性の観点からメタノールが好ましい。
これらの溶媒は１０％程度の水を含んでいてもよい。ス
ポンジニッケルを使用する場合の溶媒の使用量は４，５
−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸
エチル１００ｇに対して、３００〜１０００ｍｌが好ま
しい。

【００４０】反応は中性条件下で行うことが好ましい。
ここで中性条件とはｐＨ５〜８、好ましくはｐＨ７〜８
である。

【００４１】反応温度は１０〜４０℃、好ましくは２０
〜４０℃である。触媒としてスポンジニッケルを使用す
る場合は、反応温度は３５〜５５℃が好ましい。反応時
間は通常５〜２０時間、好ましくは５〜１０時間であ
る。反応の終了は、水素の吸収がほぼ終わった時点か、
ＨＰＬＣで分析して、原料が０．５％以下となった時点
である。

【００４２】反応後の処理は、例えば触媒を濾過分離
し、濾過液を減圧下濃縮するか、濃縮後トルエン、ジク
ロロメタン等の有機溶媒で抽出し、５％重曹水などの希
アルカリ、ついで水で洗浄し、溶媒を減圧濃縮すること
により行うことができる。

【００４３】２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシ
エトキシ）安息香酸エチル遊離塩基から４−ヒドロキシ
−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの
製造方法４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メトキシエトキ
シ）キナゾリンは、２−アミノ−４，５−ビス（２−メ
トキシエトキシ）安息香酸エチル遊離塩基とギ酸アンモ
ニウムとの閉環反応により製造できる。反応は、例え
ば、溶媒に２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチル遊離塩基とギ酸アンモニウムを
加え、攪拌加熱することにより行うことができる。

【００４４】ギ酸アンモニウムの使用量は２−アミノ−
４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
遊離塩基１モルに対して１〜４モル、好ましくは１〜
２．５モルである。

【００４５】溶媒としては、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ等が挙げられ、反応性の観点からホルムアミドが
好ましい。溶媒の使用量としては、２−アミノ−４，５
−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル遊離塩
基１００ｇ当り１５０〜２５０ｍｌが好ましい。

【００４６】反応温度は１２０〜１４０℃、好ましくは
１２５〜１４０℃である。反応時間は、原料の使用量に
もよるが、通常８〜１５時間である。反応の終了は、Ｈ
ＰＬＣで分析して、原料が０．５％以下となった時点で
ある。

【００４７】反応の後処理は、例えば反応混合物を約８
０℃に冷却後、アセトニトリル又はイソプロパノールを
流入し、さらに冷却し結晶化させ、濾過し、濾取した固
体をアセトニトリル又はイソプロパノールで洗浄し、乾
燥することにより行うことができる。アセトニトリル又
はイソプロパノールは５％程度水を含んでいてもよい。

【００４８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００４９】実施例１メシル酸２−メトキシエチルエ
ステルの調製２−メトキシエタノール(114.2 g,1.5 mol)、Ｎ−メチ
ルモルホリン(166.9 g,1.65 mol)のテトラヒドロフラン
(343 ml)溶液にメシルクロリド(171.8 g,1.5 mol)を0〜
20℃で滴下した。10〜20℃で、約2.5時間熟成後、濾過
濃縮して、メシル酸２−メトキシエチルエステル(238.4
g)を得た。ガスクロマトグラフ面積百分率純度は89.8
％であった。さらに、メシル酸２−メトキシエチルエス
テル(48.5 g)を101〜104℃/0.4KPaで減圧蒸留し、メシ
ル酸２−メトキシエチルエステル(44.3 g)を無色液体と
して得た。単離収率94.2％であった。 H¹-NMR δ(ppm in CDCl₃,400 MHz) 3.06(3H, s);3.41(3H, s);3.66,4.37(2H each, m)

【００５０】実施例２メシル酸２−メトキシエチルエ
ステルの調製２−メトキシエタノール(114.2 g,1.5 mol)を含むトル
エン溶液(426 g)にメシルクロリド(171.8 g,1.5 mol)を
流入後、トリエチルアミン(152.0 g,1.5 mol)を0〜2℃
で滴下した。10〜20℃で、約2.5時間熟成後、水(200 m
l)を流入し、攪拌分液した。トルエン層を濃縮後、オイ
ル(198.0 g)を得、それを減圧蒸留し、メシル酸２−メ
トキシエチルエステル(166.2 g)を得た。単離収率71.8
％であった。

【００５１】実施例３メシル酸２−メトキシエチルエ
ステルを単離せずに使用して３，４−ジヒドロキシ安息
香酸エチルから３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）
安息香酸エチルを製造する方法３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル (3.64 g,0.02 mo
l)、TBAI(0.25 g)のDMF(35 ml)溶液に、t-ブトキシカリ
ウム(5.61 g,0.05 mol)を20〜40℃で添加後、実施例１
で合成した、蒸留精製する前の粗メシル酸２−メトキシ
エチルエステル(13.6 g,〜0.08 mol)を滴下した。反応
液を30〜40℃で10時間攪拌した後、35％塩酸で中和し
た。トルエン(100 ml)を流入後、水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過濃縮後、オイルを得、ヘプ
タン(30 ml)で結晶化させた。結晶を濾取しヘプタンで
洗浄、乾燥後、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）
安息香酸エチル（5.40 g）を得た。収率は90.5％であっ
た。¹ H-NMR(in CDCl₃,400 MHz)δin ppm 7.66(1H, dd,J=2.0,8.3 Hz);7.59(1H, d,J=2.0 Hz);6.9
1(1H, d,J=8.3 Hz);4.34(2H, q,J=7.0 Hz);4.20,3.80(4
H each, m);3.47,3.46(3H each, s);1.38(3H, t,J=7.0
Hz)

【００５２】実施例４メシル酸２−メトキシエチルエ
ステルの蒸留品を使用して３，４−ジヒドロキシ安息香
酸エチルから３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安
息香酸エチルを製造する方法３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル (87.4 g,0.48 mo
l)、炭酸カリウム(146.0 g,1.06 mol)、TBAI(2.4 g)の
アセトン(960 ml)溶液に、実施例１、２で合成したメシ
ル酸２−メトキシエチルエステル(190.8 g,1.24 mol)を
滴下した。反応液を60℃で16時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を濾過、濃縮した。得られた濃縮残渣に
トルエン(300 ml)と水(200 ml)を流入し、攪拌分液し
た。トルエン層を濃縮後、ヘプタン(500 ml)で結晶化さ
せた。結晶を濾取し、乾燥後、再度ヘプタン(30 ml)で
結晶化させた。結晶を濾取しヘプタンで洗浄、乾燥後、
３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
(134.1 g)を得た。収率は93.8％であった。

【００５３】実施例５３，４−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチルから４，５−ビス（２−メトキ
シエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルの製造方法３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
(52.5 g)の酢酸(157 ml)溶液に、98％硫酸(8.2 g)を滴
下後、69％硝酸(48.3 g)を15〜35℃で滴下した。30〜35
℃で攪拌を反応終了(約3〜4時間)まで続けた。反応混合
物を水(263 ml)に流入し、トルエン(230 g)で抽出し
た。トルエン抽出液を5％重曹水と水で順次洗浄後、減
圧濃縮して、オレンジ色のオイル状の４，５−ビス（２
−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル(59.
2 g)を得た。見かけ収率は98.5％、HPLC面積百分率は9
8.0％であった。¹ H-NMR(in CDCl₃,400 MHz)δ in ppm 7.50(1H, s);7.12(1H, s);4.37(2H, q,J=6.9 Hz);4.24,
3.80(4H each, m);3.45(6H, s);1.35(3H, t,J=7.0 Hz)

【００５４】実施例６３，４−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチルから４，５−ビス（２−メトキ
シエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルの製造方法３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
(105 g)を酢酸(330 g)に溶解し、98％硫酸(17.22 g)を
加えた。15〜35℃で69％硝酸(96.6 g)を滴下し、25〜35
℃で3時間攪拌した。HPLCで反応液を分析したところ、
原料は0.1％であった。水(525 g)に反応液を滴下し、酢
酸(38 g)で反応容器を洗浄し、上記の水解液に加えた。
トルエン(455 g)を水解液に加えて、20〜30℃で抽出、
分液した。水層をさらにトルエン(455 g)で抽出、分液
し、先の有機層と合わせた。有機層を5％重曹水(525
g)、次いで水(525 g)で洗浄した後、減圧下濃縮した。
濃縮物は119.5 gで、４，５−ビス（２−メトキシエト
キシ）−２−ニトロ安息香酸エチルの見かけ収率は97.6
％、HPLC面積百分率は98.7％であった。

【００５５】実施例７４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルから２−アミノ−
４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
遊離塩基の製造方法実施例６で得られた４，５−ビス（２−メトキシエトキ
シ）−２−ニトロ安息香酸エチル(123.4 g)をメタノー
ル(782 g)に溶解し、5％Pt/C(55.2％湿品、13.4g)を加
えて20〜40℃の温度で、常圧下、水素雰囲気下に水素化
還元した。水素の吸収が終了した後に反応液を濾過し、
触媒をメタノール(195 g)で洗浄した。減圧下濃縮して
２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安
息香酸エチル遊離塩基 (106.9 g)を得た。収率は95％で
あった。HPLC面積百分率は98.1％であった。¹ H-NMR(in CDCl₃,400 MHz)δ in ppm 7.45(1H, s);6.15(1H, s);5.58(br, s);4.27(2H, q,J=
6.8 Hz);4.06〜4.16,3.71〜3.80(4H each, m);3.44,3.4
0(3H each, s);1.36(3H, t,J=6.8 Hz)

【００５６】実施例８４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルから２−アミノ−
４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
遊離塩基の製造方法実施例６で得られた４，５−ビス（２−メトキシエトキ
シ）−２−ニトロ安息香酸エチル(2.0g)をメタノール(2
0ml)に溶解し、スポンジニッケル（展開ニッケルR-20
0：日興リカ社製）(約0.2g)を加えて40〜50℃の温度、
常圧下で水素化還元した。水素の吸収が終了した後に濾
過、触媒をメタノール(5ml)で洗浄した。減圧下濃縮し
て２−アミノ−３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）
安息香酸エチル遊離塩基(1.45g)を得た。収率80％、LC
面積百分率94.7％であった。

【００５７】実施例９２−アミノ−４，５−ビス（２
−メトキシエトキシ）安息香酸エチル遊離塩基から４−
ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キ
ナゾリンの製造方法ホルムアミド(213.8 g)に実施例７で得た２−アミノ−
４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル
遊離塩基 (106.9 g)とギ酸アンモニウム(21.54g)を加
え、130〜140℃で10時間攪拌した。65〜80℃で水(21.5
g)、次いでイソプロパノール(420 g)を滴下した。0〜5
℃まで冷却し、濾過し、濾取した固体をイソプロパノー
ル(120 g)で洗浄した。得られた固体を60℃で乾燥し４
−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）
キナゾリン(80.8 g)を得た。収率は80.5％、HPLC純度は
99.6％であった。¹ H-NMR(in CDCl₃,400 MHz)δ in ppm 12.05(1H, s);8.05(1H, s);7.60(1H, s);7.15(1H, s);
4.29,3.86(4H each, m);3.48(6H, s)¹³ C-NMR(in CDCl₃,100 MHz)δc in ppm 162.4(s),154.9(s),148.8(s),145.4(s),142.3(d),115.7
(s),109.3(d),106.7(d),70.7(t),70.5(t),68.7(t),68.5
(t),59.3(q),59.2(q)

【００５８】

【発明の効果】本発明の方法により、制癌剤として有用
な６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−
エチニルフェニル）アミノキナゾリン（ＵＳＰ５７４７
４９８号）の中間体として有用な化合物ＶＩＩを化合物
Ｉから、安価な原料を用いて、安全に、かつ効率的に製
造することができる。また、本発明により、化合物ＶＩ
Ｉを化合物ＩＩＩから、効率的で、かつ収率よく製造す
ることができる。さらに本発明により、化合物ＶＩＩを
化合物ＩＶから、安価な試薬を用いて、特殊な設備を要
せず、生成物に除去しがたい不純物が生じるという問題
もなく、かつ収率よく製造することができる。また、本
発明により、化合物ＶＩＩを遊離塩基である化合物Ｖか
ら、反応をより低温で行うことができ、煩雑な抽出、精
製操作を必要とせず、かつ高純度に製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 227/06 Ｃ０７Ｃ 227/06 229/64 229/64 // Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｄ 239/74 Ｃ０７Ｄ 239/74 (72)発明者今宮勝之大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号住化ファインケム株式会社総合研究所内Ｆターム(参考） 4C086 AA04 BC46 ZB26 4H006 AA02 AC43 AC51 AC52 BA02 BA21 BA25 BA45 BA51 BA55 BA61 BE02 BE03 BE20 BJ50 BP10 BP30 BT32 BU46 KA31 4H039 CA61 CA71 CB40 CD10 CD40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｖ）【化１】で示される２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチル遊離塩基と、式（ＶＩ）【化２】で示されるギ酸アンモニウムとを閉環反応させることを
特徴とする、式（ＶＩＩ）【化３】で示される４−ヒドロキシ−６，７−ビス（２−メトキ
シエトキシ）キナゾリンの製造方法。
【請求項２】閉環反応を１２０〜１４０℃で行うこと
を特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】式（Ｖ）【化４】で示される２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチル遊離塩基が、式（ＩＶ）【化５】で示される４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２
−ニトロ安息香酸エチルを還元して製造されることを特
徴とする請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】式（Ｖ）【化６】で示される２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエ
トキシ）安息香酸エチル遊離塩基が、メタノール中で、
式（ＩＶ）【化７】で示される４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２
−ニトロ安息香酸エチルを中性条件下で、白金／炭素触
媒、又はスポンジニッケル触媒存在下水素化還元して製
造されることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の
方法。
【請求項５】式（ＩＶ）【化８】で示される４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２
−ニトロ安息香酸エチルが、式（ＩＩＩ）【化９】で示される３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息
香酸エチルをニトロ化して製造されることを特徴とする
請求項３又は請求項４記載の方法。
【請求項６】式（ＩＶ）【化１０】で示される４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２
−ニトロ安息香酸エチルが、式（ＩＩＩ）【化１１】で示される３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息
香酸エチルを硫酸−硝酸の混酸を用いてニトロ化して製
造されることを特徴とする請求項３又は請求項４記載の
方法。
【請求項７】式（ＩＩＩ）【化１２】で示される３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息
香酸エチルが、式（Ｉ）【化１３】で示される３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルと式
（ＩＩ）【化１４】で示されるメシル酸２−メトキシエチルエステルとを反
応させて製造されることを特徴とする請求項５又は請求
項６記載の方法。