JP2002241391A - エリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents
エリスロマイシンａ誘導体Info
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- JP2002241391A JP2002241391A JP2001039052A JP2001039052A JP2002241391A JP 2002241391 A JP2002241391 A JP 2002241391A JP 2001039052 A JP2001039052 A JP 2001039052A JP 2001039052 A JP2001039052 A JP 2001039052A JP 2002241391 A JP2002241391 A JP 2002241391A
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- 0 CCC(C(C)(C(C(C)C1OC(*)C1(C(C)C1)OC1(C)C(C(C)C(C1C)=*=C)OC(C2O)OC(C)CC2N(C)C)O2)OC2=O)OC1=O Chemical compound CCC(C(C)(C(C(C)C1OC(*)C1(C(C)C1)OC1(C)C(C(C)C(C1C)=*=C)OC(C2O)OC(C)CC2N(C)C)O2)OC2=O)OC1=O 0.000 description 1
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた抗菌活性を有する新規エリスロマイシン
Ａ誘導体を提供する。 【解決手段】式（１） 【化７】 （式中、R1は、非置換もしくは「ニトロ基、ブロモ基、
クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル基及び炭素原子
数１−４のアルコキシ基」から選ばれる基１−３個で置
換されたフェニル、ピリジル、チエニル又はフリル基を
示し、R2は水酸基、クラジノシルオキシ基、アセトキシ
基又はピリジルアセチルオキシ基を示し、R3は水素原子
を示し、あるいはR2とR３は一緒になってオキソ基を示
す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医
学上許容される塩。
Ａ誘導体を提供する。 【解決手段】式（１） 【化７】 （式中、R1は、非置換もしくは「ニトロ基、ブロモ基、
クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル基及び炭素原子
数１−４のアルコキシ基」から選ばれる基１−３個で置
換されたフェニル、ピリジル、チエニル又はフリル基を
示し、R2は水酸基、クラジノシルオキシ基、アセトキシ
基又はピリジルアセチルオキシ基を示し、R3は水素原子
を示し、あるいはR2とR３は一緒になってオキソ基を示
す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医
学上許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規エリスロマイ
シンＡ誘導体に関する。さらに詳しくは、９−デオキソ
−９−ヒドロキシエリスロマイシンの６位と９位をアセ
タール構造で結合した抗菌活性のある新規エリスロマイ
シンＡ誘導体に関する。
シンＡ誘導体に関する。さらに詳しくは、９−デオキソ
−９−ヒドロキシエリスロマイシンの６位と９位をアセ
タール構造で結合した抗菌活性のある新規エリスロマイ
シンＡ誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】エリスロマイシンは、グラム陽性菌、マ
イコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として幅広
く使用されているマクロライド系抗生物質である。しか
し、エリスロマイシンは、酸に対し不安定であるため胃
酸で分解され易く、体内動態が一定しないという欠点が
あった。この酸に対する不安定性を改善する目的で多く
の誘導体が検討されてきた。例えば、６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ誘導体（米国特許第4331803号）は、
酸に対する安定性が高まり、経口投与時の生体内抗菌活
性がエリスロマイシンに比べ優れていることが報告され
ている。また、抗菌活性を高めた様々な新規エリスロマ
イシン誘導体が合成されている。
イコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として幅広
く使用されているマクロライド系抗生物質である。しか
し、エリスロマイシンは、酸に対し不安定であるため胃
酸で分解され易く、体内動態が一定しないという欠点が
あった。この酸に対する不安定性を改善する目的で多く
の誘導体が検討されてきた。例えば、６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ誘導体（米国特許第4331803号）は、
酸に対する安定性が高まり、経口投与時の生体内抗菌活
性がエリスロマイシンに比べ優れていることが報告され
ている。また、抗菌活性を高めた様々な新規エリスロマ
イシン誘導体が合成されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗菌活性を
有し、感染症の治療に有効である新規なエリスロマイシ
ンＡ誘導体を提供することを課題とする。
有し、感染症の治療に有効である新規なエリスロマイシ
ンＡ誘導体を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、９−デオ
キソ−９−ヒドロキシエリスロマイシンの６位と９位を
アセタール構造で結合することにより得られるエリスロ
マイシンＡ誘導体が抗菌活性を有する新規な化合物であ
ることを見出し、本発明を完成した。
キソ−９−ヒドロキシエリスロマイシンの６位と９位を
アセタール構造で結合することにより得られるエリスロ
マイシンＡ誘導体が抗菌活性を有する新規な化合物であ
ることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、R1は、非置換もしくは「ニトロ
基、ブロモ基、クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル
基及び炭素原子数１−４のアルコキシ基」から選ばれる
基１−３個で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル
又はフリル基を示し、R2は水酸基、クラジノシルオキシ
基、アセトキシ基及びピリジルアセチルオキシ基を示
し、R3は水素原子を示し、あるいはR2とR3は一緒になっ
てオキソ基を示す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘
導体又はその医学上許容される塩である。
基、ブロモ基、クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル
基及び炭素原子数１−４のアルコキシ基」から選ばれる
基１−３個で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル
又はフリル基を示し、R2は水酸基、クラジノシルオキシ
基、アセトキシ基及びピリジルアセチルオキシ基を示
し、R3は水素原子を示し、あるいはR2とR3は一緒になっ
てオキソ基を示す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘
導体又はその医学上許容される塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において炭素原子数１−４
のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖状で、メチル基、エ
チル基、プロピル基又はブチル基などであり、また炭素
原子数１−４のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖状
で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はブトキ
シ基などである。
のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖状で、メチル基、エ
チル基、プロピル基又はブチル基などであり、また炭素
原子数１−４のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖状
で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はブトキ
シ基などである。
【０００９】医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化
学療法および予防において使用される塩を意味する。そ
れらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステ
アリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン
酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシス
テイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素
酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン
酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビ
ニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
学療法および予防において使用される塩を意味する。そ
れらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステ
アリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン
酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシス
テイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素
酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン
酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビ
ニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
【００１０】本発明の化合物は経口又は非経口的に投与
することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、
粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などで
あり、それらは慣用の製剤技術によって製造することが
できる。その投与量は、成人を治療する場合で１日量10
0−1000mgであり、これを１日２−３回に分けて投与す
ることができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び
症状によって適宜増減することができる。
することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、
粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などで
あり、それらは慣用の製剤技術によって製造することが
できる。その投与量は、成人を治療する場合で１日量10
0−1000mgであり、これを１日２−３回に分けて投与す
ることができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び
症状によって適宜増減することができる。
【００１１】本発明の化合物は、例えば以下のように製
造することができる。
造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】工程１：９−デオキソ−９−ヒドロキシエ
リスロマイシンＡ 11,12−サイクリックカーボネート
をトルエン等の不活性な溶媒中、式
リスロマイシンＡ 11,12−サイクリックカーボネート
をトルエン等の不活性な溶媒中、式
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中R1はフェニル基、「ニトロ基、ブロ
モ基、クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル基又は炭
素原子数１−４のアルコキシ基」から選ばれる基１−３
個で置換されたフェニル基、ピリジル基、チエニル基又
はフリル基を示し、R4は炭素原子数１−４のアルキル基
を示す。）で表される試薬と、ピリジニウムp-トルエン
スルホネート等の酸触媒0.2当量の存在下０℃〜120℃で
反応させることにより、式（１）において、R2がクラジ
ノシルオキシ基、R3が水素原子で表される本発明化合物
を得る。
モ基、クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル基又は炭
素原子数１−４のアルコキシ基」から選ばれる基１−３
個で置換されたフェニル基、ピリジル基、チエニル基又
はフリル基を示し、R4は炭素原子数１−４のアルキル基
を示す。）で表される試薬と、ピリジニウムp-トルエン
スルホネート等の酸触媒0.2当量の存在下０℃〜120℃で
反応させることにより、式（１）において、R2がクラジ
ノシルオキシ基、R3が水素原子で表される本発明化合物
を得る。
【００１６】
【化５】
【００１７】工程２：２'位がアセチル基等で保護され
た９−デオキソ−９−ヒドロキシエリスロマイシンＡ
11,12-サイクリックカーボネートをトルエン等の不活性
な溶媒中、式
た９−デオキソ−９−ヒドロキシエリスロマイシンＡ
11,12-サイクリックカーボネートをトルエン等の不活性
な溶媒中、式
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中R1及びR4は前記と同意義である。）
で表される試薬と、ピリジニウムp-トルエンスルホネー
ト等の酸触媒１当量以上の存在下０℃〜120℃で反応さ
せることにより、請求項中式(1)においてR2が水酸基、R
3が水素原子で表される本発明化合物Ａを得る。
で表される試薬と、ピリジニウムp-トルエンスルホネー
ト等の酸触媒１当量以上の存在下０℃〜120℃で反応さ
せることにより、請求項中式(1)においてR2が水酸基、R
3が水素原子で表される本発明化合物Ａを得る。
【００２０】工程３：化合物Ａを、国際特許WO9823628
号に記載されている方法を用いて３位をアシル化、続い
てメタノール中室温〜加熱還流下において脱保護を行な
って、請求項中式(1)においてR2がアセトキシ基あるい
はピリジルアセチルオキシ基であり、R3が水素原子で表
される本発明化合物を得る。
号に記載されている方法を用いて３位をアシル化、続い
てメタノール中室温〜加熱還流下において脱保護を行な
って、請求項中式(1)においてR2がアセトキシ基あるい
はピリジルアセチルオキシ基であり、R3が水素原子で表
される本発明化合物を得る。
【００２１】工程４：化合物Ａを不活性溶媒中、無水酢
酸等の酸無水物を作用させ２'位を選択的に保護した
後、既知の方法により３位水酸基を酸化し、さらにメタ
ノール中室温〜加熱還流下において脱保護を行なって、
R2とR3が一緒になってオキソ基を示す本発明化合物を得
ることができる。
酸等の酸無水物を作用させ２'位を選択的に保護した
後、既知の方法により３位水酸基を酸化し、さらにメタ
ノール中室温〜加熱還流下において脱保護を行なって、
R2とR3が一緒になってオキソ基を示す本発明化合物を得
ることができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明の化合物は、抗菌力を有するた
め、ヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌感染
症の治療のための抗菌剤として有用である。
め、ヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌感染
症の治療のための抗菌剤として有用である。
【００２３】
【実施例】実施例１ （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシ-６-Ｏ，９-Ｏ-
ベンジリデンエリスロマイシンＡの合成 （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ 11,12-サイクリックカーボネート1.33g (1.75mmo
l)をトルエン20mlに溶解し、ベンズアルデヒドジメチル
アセタール0.27g(1.8mmol)とピリジニウムp-トルエンス
ルホネート88mg(0.35mmol)を加えて12時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却した後酢酸エチル100ml
にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml及び飽
和食塩水50mlにて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去して残渣1.83ｇを
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝15：1：0.
1）より精製して標記化合物0.295gを得た。 IonSprayMS m/z=850.8 [M+H]+ 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.81(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.29(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.31(3H, s,
3"-OCH3),4.49(1H, d, J=7.3Hz, H-1'), 4.76(1H, d, J
=4.3Hz, H-1"), 4.99(1H, dd, J=11.0, 1.8Hz, H-13),
5.35(1H, s, H-11), 6.06(1H, s, -CHAr), 7.26-7.34 a
nd 7.51-7.52(5H, m, -Ar)
ベンジリデンエリスロマイシンＡの合成 （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ 11,12-サイクリックカーボネート1.33g (1.75mmo
l)をトルエン20mlに溶解し、ベンズアルデヒドジメチル
アセタール0.27g(1.8mmol)とピリジニウムp-トルエンス
ルホネート88mg(0.35mmol)を加えて12時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却した後酢酸エチル100ml
にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml及び飽
和食塩水50mlにて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去して残渣1.83ｇを
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝15：1：0.
1）より精製して標記化合物0.295gを得た。 IonSprayMS m/z=850.8 [M+H]+ 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.81(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.29(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.31(3H, s,
3"-OCH3),4.49(1H, d, J=7.3Hz, H-1'), 4.76(1H, d, J
=4.3Hz, H-1"), 4.99(1H, dd, J=11.0, 1.8Hz, H-13),
5.35(1H, s, H-11), 6.06(1H, s, -CHAr), 7.26-7.34 a
nd 7.51-7.52(5H, m, -Ar)
【００２４】実施例２ （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシ-６-Ｏ，９-Ｏ-
（ｐ−ジメチルアミノ）ベンジリデンエリスロマイシン
Ａの合成 （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ 11,12-サイクリックカーボネート5.03g(6.6mmol)
とp-ジメチルアミノベンズアルデヒドジメチルアセター
ル5.15g(26.4mmol)を原料に用い、実施例１と同様の操
作を行なって、標記化合物3.24gを得た。 IonSprayMS m/z=893.6 [M+H]+ 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.82(3H, t, J=7.3
Hz, 14-CH3), 2.30(6H,s, 3'-N(CH3)2), 2.93(6H, s, -
ArN(CH3)2), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 4.51(1H,d, J=7.3
Hz, H-1'), 4.82(1H, d, J=4.9Hz, H-1"), 5.04(1H, d
d, J=11.0, 1.8Hz, H-13), 5.39(1H, s, H-11), 5.99(1
H, s, -CHAr), 6.69 and 7.34(each 2H,each d, J=9.2H
z, -Ar)
（ｐ−ジメチルアミノ）ベンジリデンエリスロマイシン
Ａの合成 （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ 11,12-サイクリックカーボネート5.03g(6.6mmol)
とp-ジメチルアミノベンズアルデヒドジメチルアセター
ル5.15g(26.4mmol)を原料に用い、実施例１と同様の操
作を行なって、標記化合物3.24gを得た。 IonSprayMS m/z=893.6 [M+H]+ 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.82(3H, t, J=7.3
Hz, 14-CH3), 2.30(6H,s, 3'-N(CH3)2), 2.93(6H, s, -
ArN(CH3)2), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 4.51(1H,d, J=7.3
Hz, H-1'), 4.82(1H, d, J=4.9Hz, H-1"), 5.04(1H, d
d, J=11.0, 1.8Hz, H-13), 5.39(1H, s, H-11), 5.99(1
H, s, -CHAr), 6.69 and 7.34(each 2H,each d, J=9.2H
z, -Ar)
【００２５】実施例３ （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシ-６-Ｏ，９-Ｏ-
（２，４−ジメトキシ）ベンジリデンエリスロマイシン
Ａの合成 （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ 11,12-サイクリックカーボネート3.80g(5.0mmol)
と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタ
ール4.2g(19.8mmol)を原料に用い、実施例１と同様の操
作を行なって、粗生成物を得た。これをジエチルエーテ
ルとn-ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、標
記化合物0.99gを得た。 IonSprayMS m/z=910.7 [M+H]+ 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.88(３H, t, J=
7.3Hz, 14-CH3), 2.30(6H, s, 3'-N(CH3)2), 3.30(3H,
s, 3"-OCH3), 3.76 and 3.80 (each 3H, each s,Ar(OM
e)2), 4.49(1H, d, J=7.3Hz, H-1'), 4.75(1H, d, J=4.
3Hz, H-1"), 5.17(1H, dd, J=11.0, 1.8Hz, H-13), 5.4
5(1H, s, H-11), 6.33(1H, s, -CHAr), 6.35(1H, d, J=
2.4Hz, -Ar), 6.56(1H, dd, J=8.5,2.4Hz, -Ar), 7.61
(1H, d, J=8.5Hz, -Ar)
（２，４−ジメトキシ）ベンジリデンエリスロマイシン
Ａの合成 （９Ｓ）-９−デオキソ−９-ヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ 11,12-サイクリックカーボネート3.80g(5.0mmol)
と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタ
ール4.2g(19.8mmol)を原料に用い、実施例１と同様の操
作を行なって、粗生成物を得た。これをジエチルエーテ
ルとn-ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、標
記化合物0.99gを得た。 IonSprayMS m/z=910.7 [M+H]+ 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.88(３H, t, J=
7.3Hz, 14-CH3), 2.30(6H, s, 3'-N(CH3)2), 3.30(3H,
s, 3"-OCH3), 3.76 and 3.80 (each 3H, each s,Ar(OM
e)2), 4.49(1H, d, J=7.3Hz, H-1'), 4.75(1H, d, J=4.
3Hz, H-1"), 5.17(1H, dd, J=11.0, 1.8Hz, H-13), 5.4
5(1H, s, H-11), 6.33(1H, s, -CHAr), 6.35(1H, d, J=
2.4Hz, -Ar), 6.56(1H, dd, J=8.5,2.4Hz, -Ar), 7.61
(1H, d, J=8.5Hz, -Ar)
【００２６】実施例４ （９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ−６−Ｏ，９
−Ｏ−（３−チエニル）メチリデンエリスロマイシンＡ
11,12−サイクリックカーボネートの合成 （９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシエリスロマイ
シンＡ 11,12−サイクリックカーボネート 8.0g(10.5mm
ol)と３−チオフェンアルデヒドジメチルアセタール7.3
g(46.1mmol)を用いて実施例１と同様の操作により標記
化合物 2.1gを得た。 IonSprayMS m/z=854.6 [M-H]- 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.81(3H, t, J=7.3
Hz, 14-CH3), 2.29(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.32(3H, s,
3"-OCH3), 4.48(1H, d, J=7.3Hz, H-1'), 4.81(1H, d,
J=4.9Hz, H-1"), 4.97(1H, dd, J=11.0, 1.8Hz, H-13),
5.30(1H, s, H-11), 6.10(1H, s, -CHAr), 7.13(1H, d
d, J=4.9, 1.2Hz, Ar-H), 7.22(1H, dd, J=4.9, 3.1Hz,
Ar-H), 7.41(1H, d, J=3.1Hz, Ar-H)
−Ｏ−（３−チエニル）メチリデンエリスロマイシンＡ
11,12−サイクリックカーボネートの合成 （９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシエリスロマイ
シンＡ 11,12−サイクリックカーボネート 8.0g(10.5mm
ol)と３−チオフェンアルデヒドジメチルアセタール7.3
g(46.1mmol)を用いて実施例１と同様の操作により標記
化合物 2.1gを得た。 IonSprayMS m/z=854.6 [M-H]- 1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.81(3H, t, J=7.3
Hz, 14-CH3), 2.29(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.32(3H, s,
3"-OCH3), 4.48(1H, d, J=7.3Hz, H-1'), 4.81(1H, d,
J=4.9Hz, H-1"), 4.97(1H, dd, J=11.0, 1.8Hz, H-13),
5.30(1H, s, H-11), 6.10(1H, s, -CHAr), 7.13(1H, d
d, J=4.9, 1.2Hz, Ar-H), 7.22(1H, dd, J=4.9, 3.1Hz,
Ar-H), 7.41(1H, d, J=3.1Hz, Ar-H)
【００２７】実施例５ ５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−
デオキシ−９−ヒドロキシ−６−Ｏ，９−Ｏ−（４−ニ
トロ）ベンジリデン−３−オキソエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーボネートの合成 (1) ２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ 11,12−サイクリック
カーボネート 6.6g(8.2mmol)と４−ニトロベンズアルデ
ヒドジメチルアセタール 6.5g(33.0mmol)をトルエン 70
mLに溶解し、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート
2.5g(9.9mmol)を加えて２時間加熱還流した。反応液を
酢酸エチルで希釈し水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
28%アンモニア水＝20：1：0.1）で精製し、２’−Ｏ−
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシ−６，９−Ｏ−（４−ニトロ）ベ
ンジリデンエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカ
ーボネート4.0gを得た。 (2) 実施例５(1)で得た化合物 2.38g(3.06mmol)をジク
ロロメタン 50mLに溶解し、ジメチルスルホキシド 3.3m
L(46.5mmol)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩 1.76g(9.18mmol)、ピ
リジニウム トリフルオロアセテート 1.77g(9.16mmol)
を順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝10：2
0：0.3）で精製し、２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−デオキシ−９
−ヒドロキシ−６，９−Ｏ−（４−ニトロ）ベンジリデ
ン−３−オキソエリスロノライドＡ 11,12−サイクリッ
クカーボネートを得た。これをメタノール 30mLに溶解
し室温で一晩攪拌した後、減圧下溶媒を留去、乾燥し標
的化合物 1.29g（約４：１のジアステレオマー混合物）
を得た。 IonSprayMS m/z=735.4 [M+H]+ <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.86(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.35(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.22(1H, s, H-11), 6.05(1H,s, -CHA
r), 7.48(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 8.18(2H, d, J=8.8H
z, Ar-H). <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.83(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.20(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.26(1H, s, H-11), 6.23(1H,s, -CHA
r), 7.60(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 8.25(2H, d, J=8.8H
z, Ar-H).
デオキシ−９−ヒドロキシ−６−Ｏ，９−Ｏ−（４−ニ
トロ）ベンジリデン−３−オキソエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーボネートの合成 (1) ２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ 11,12−サイクリック
カーボネート 6.6g(8.2mmol)と４−ニトロベンズアルデ
ヒドジメチルアセタール 6.5g(33.0mmol)をトルエン 70
mLに溶解し、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート
2.5g(9.9mmol)を加えて２時間加熱還流した。反応液を
酢酸エチルで希釈し水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
28%アンモニア水＝20：1：0.1）で精製し、２’−Ｏ−
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオ
キソ−９−ヒドロキシ−６，９−Ｏ−（４−ニトロ）ベ
ンジリデンエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカ
ーボネート4.0gを得た。 (2) 実施例５(1)で得た化合物 2.38g(3.06mmol)をジク
ロロメタン 50mLに溶解し、ジメチルスルホキシド 3.3m
L(46.5mmol)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩 1.76g(9.18mmol)、ピ
リジニウム トリフルオロアセテート 1.77g(9.16mmol)
を順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝10：2
0：0.3）で精製し、２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−デオキシ−９
−ヒドロキシ−６，９−Ｏ−（４−ニトロ）ベンジリデ
ン−３−オキソエリスロノライドＡ 11,12−サイクリッ
クカーボネートを得た。これをメタノール 30mLに溶解
し室温で一晩攪拌した後、減圧下溶媒を留去、乾燥し標
的化合物 1.29g（約４：１のジアステレオマー混合物）
を得た。 IonSprayMS m/z=735.4 [M+H]+ <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.86(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.35(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.22(1H, s, H-11), 6.05(1H,s, -CHA
r), 7.48(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 8.18(2H, d, J=8.8H
z, Ar-H). <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.83(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.20(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.26(1H, s, H-11), 6.23(1H,s, -CHA
r), 7.60(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H), 8.25(2H, d, J=8.8H
z, Ar-H).
【００２８】実施例６ ６−Ｏ，９−Ｏ−（３−ブロモ）ベンジリデン−５−Ｏ
−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−ジデオ
キシ−９−ヒドロキシ−３−オキソエリスロノライドＡ
11,12−サイクリックカーボネートの合成 (1) ２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ 11,12−サイクリック
カーボネート 5.8g(7.2mmol)と３−ブロモベンズアルデ
ヒドジメチルアセタール 6.7g(29.0mmol)を用いて実施
例５(1)と同様の操作により２’−Ｏ−アセチル− ６−
Ｏ，９−Ｏ−（３−ブロモ）ベンジリデン−５−Ｏ−デ
ソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネート
4.2gを得た。 (2) 実施例６(1)で得た化合物 2.49g(3.06mmol)に対し
実施例５(2)と同様の操作を行なって標的化合物 1.84g
（約３：１のジアステレオマー混合物）を得た。 IonSprayMS m/z=766.4 [M-H]- <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.88(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.45(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.25(1H, s, H-11), 5.95(1H,s, -CHA
r), 7.18-7.46(4H, m, Ar-H). <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.85(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.18(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.29(1H, s, H-11), 6.13(1H,s, -CHA
r), 7.18-7.46(4H, m, Ar-H)
−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−ジデオ
キシ−９−ヒドロキシ−３−オキソエリスロノライドＡ
11,12−サイクリックカーボネートの合成 (1) ２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ 11,12−サイクリック
カーボネート 5.8g(7.2mmol)と３−ブロモベンズアルデ
ヒドジメチルアセタール 6.7g(29.0mmol)を用いて実施
例５(1)と同様の操作により２’−Ｏ−アセチル− ６−
Ｏ，９−Ｏ−（３−ブロモ）ベンジリデン−５−Ｏ−デ
ソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシ
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネート
4.2gを得た。 (2) 実施例６(1)で得た化合物 2.49g(3.06mmol)に対し
実施例５(2)と同様の操作を行なって標的化合物 1.84g
（約３：１のジアステレオマー混合物）を得た。 IonSprayMS m/z=766.4 [M-H]- <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.88(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.45(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.25(1H, s, H-11), 5.95(1H,s, -CHA
r), 7.18-7.46(4H, m, Ar-H). <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.85(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.18(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.29(1H, s, H-11), 6.13(1H,s, -CHA
r), 7.18-7.46(4H, m, Ar-H)
【００２９】実施例７ ５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−
デオキシ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−６−Ｏ，９−
Ｏ−（３−ピリジル）メチリデンエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーボネートの合成 (1)（９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシエリスロ
マイシンＡ 11,12−サイクリックカーボネート 6.0g(7.
9mmol)と３−ピリジンアルデヒドジメチルアセタール
4.8g(31.3mmol)を用いて実施例５(1)と同様の操作によ
り５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシ−６−Ｏ，９−Ｏ−（３−ピリジル）メチ
リデンエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボ
ネート3.6gを得た。 (2) 実施例７(1)で得た化合物 1.5g(2.16mmol)をアセト
ン 30mLに溶解し無水酢酸 0.23mL(2.44mmol)を加え、室
温にて1日攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。残渣に対し実施例５(2)と同様の操作を行な
って標的化合物 1.3g（約３：１のジアステレオマー混
合物）を得た。 IonSprayMS m/z=691.4 [M+H]+ <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.87(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.35(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.26(1H, s, H-11), 6.06(1H,s, -CHA
r), 7.28(1H, dd, J=7.3, 4.3Hz, Ar-H), 7.72(1H, m,
Ar-H), 8.45(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H), 8.51(1H, dd, J=
4.9, 1.5Hz, Ar-H) <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.82(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.16(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.26(1H, s, H-11), 6.26(1H,s, -CHA
r), 7.36(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz, Ar-H), 7.90(1H, m,
Ar-H), 8.56-8.58(2H, m, Ar-H)
デオキシ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−６−Ｏ，９−
Ｏ−（３−ピリジル）メチリデンエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーボネートの合成 (1)（９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒドロキシエリスロ
マイシンＡ 11,12−サイクリックカーボネート 6.0g(7.
9mmol)と３−ピリジンアルデヒドジメチルアセタール
4.8g(31.3mmol)を用いて実施例５(1)と同様の操作によ
り５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシ−６−Ｏ，９−Ｏ−（３−ピリジル）メチ
リデンエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボ
ネート3.6gを得た。 (2) 実施例７(1)で得た化合物 1.5g(2.16mmol)をアセト
ン 30mLに溶解し無水酢酸 0.23mL(2.44mmol)を加え、室
温にて1日攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。残渣に対し実施例５(2)と同様の操作を行な
って標的化合物 1.3g（約３：１のジアステレオマー混
合物）を得た。 IonSprayMS m/z=691.4 [M+H]+ <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.87(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.35(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.26(1H, s, H-11), 6.06(1H,s, -CHA
r), 7.28(1H, dd, J=7.3, 4.3Hz, Ar-H), 7.72(1H, m,
Ar-H), 8.45(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H), 8.51(1H, dd, J=
4.9, 1.5Hz, Ar-H) <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.82(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.16(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.26(1H, s, H-11), 6.26(1H,s, -CHA
r), 7.36(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz, Ar-H), 7.90(1H, m,
Ar-H), 8.56-8.58(2H, m, Ar-H)
【００３０】実施例８ ５−Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−３−
デオキシ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−６−Ｏ，９−
Ｏ−（３−チエニル）メチリデンエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーボネートの合成 (1) ２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ 11,12−サイクリック
カーボネート 8.7g(10.8mmol)と３−チオフェンアルデ
ヒドジメチルアセタール 6.9g(43.6mmol)を用いて実施
例５(1)と同様の操作により２’−Ｏ−アセチル−５−
Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシ−６−Ｏ，９−Ｏ−（３−チエニル）メチリデン
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネート
7.2gを得た。 (2) 実施例８(1)で得た化合物 3.3g(4.46mmol) に対し
実施例５(2)と同様の操作を行なって標的化合物 1.8g
（約２：１のジアステレオマー混合物）を得た。 IonSprayMS m/z=696.3 [M+H]+ <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.88(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.35(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.27(1H, s, H-11), 6.08(1H,s, -CHA
r), 7.00(1H, m, Ar-H), 7.20-7.22(2H, m, Ar-H) <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.85(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.15(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.32(1H, s, H-11), 6.25(1H,s, -CHA
r), 7.00(1H, m, Ar-H), 7.31(1H, dd, J=4.9, 3.1Hz,
Ar-H), 7.40(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
デオキシ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−６−Ｏ，９−
Ｏ−（３−チエニル）メチリデンエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーボネートの合成 (1) ２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ 11,12−サイクリック
カーボネート 8.7g(10.8mmol)と３−チオフェンアルデ
ヒドジメチルアセタール 6.9g(43.6mmol)を用いて実施
例５(1)と同様の操作により２’−Ｏ−アセチル−５−
Ｏ−デソサミニル−（９Ｓ）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシ−６−Ｏ，９−Ｏ−（３−チエニル）メチリデン
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネート
7.2gを得た。 (2) 実施例８(1)で得た化合物 3.3g(4.46mmol) に対し
実施例５(2)と同様の操作を行なって標的化合物 1.8g
（約２：１のジアステレオマー混合物）を得た。 IonSprayMS m/z=696.3 [M+H]+ <主ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.88(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.35(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.27(1H, s, H-11), 6.08(1H,s, -CHA
r), 7.00(1H, m, Ar-H), 7.20-7.22(2H, m, Ar-H) <副ジアステレオマー>1 H−NMR(500MHz, CDCl3)，δ(ppm)：0.85(３H, t, J=7.
3Hz, 14-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.15(1H, d,
J=7.3Hz, H-1'), 5.32(1H, s, H-11), 6.25(1H,s, -CHA
r), 7.00(1H, m, Ar-H), 7.31(1H, dd, J=4.9, 3.1Hz,
Ar-H), 7.40(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
フロントページの続き (72)発明者 谷川 哲也 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 杉本 智洋 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 須賀 洋一郎 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK13 4C086 AA02 AA03 EA13 MA01 MA52 NA03 NA10 ZB35
Claims (1)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、R1は、非置換もしくは「ニトロ基、ブロモ基、
クロロ基、炭素原子数１−４のアルキル基及び炭素原子
数１−４のアルコキシ基」から選ばれる基１−３個で置
換されたフェニル、ピリジル、チエニル又はフリル基を
示し、R2は水酸基、クラジノシルオキシ基、アセトキシ
基又はピリジルアセチルオキシ基を示し、R3は水素原子
を示し、あるいはR2とR3は一緒になってオキソ基を示
す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医
学上許容される塩。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001039052A JP2002241391A (ja) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | エリスロマイシンａ誘導体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001039052A JP2002241391A (ja) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | エリスロマイシンａ誘導体 |
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|---|---|
| JP2002241391A true JP2002241391A (ja) | 2002-08-28 |
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ID=18901919
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001039052A Pending JP2002241391A (ja) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | エリスロマイシンａ誘導体 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2002241391A (ja) |
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2001
- 2001-02-15 JP JP2001039052A patent/JP2002241391A/ja active Pending
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