JP2002128694A - ｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法 - Google Patents
ｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ｂＦＧＦを徐放する製剤、即ちｂＦＧＦ徐放
製剤及びその製造法を提供すること。 【解決手段】 ｂＦＧＦの少量を、薬効をもたないヒト
血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体溶液を混
和し、溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結
合体からなる。
製剤及びその製造法を提供すること。 【解決手段】 ｂＦＧＦの少量を、薬効をもたないヒト
血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体溶液を混
和し、溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結
合体からなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ｂＦＧＦと、ヒト
γグログリン、アルブミンなどの蛋白質とコンドロイチ
ン硫酸ナトリウムなどの酸性ムコ多糖体溶液の混合液を
酸性にすることにより生ずる不溶性結合体からなるｂＦ
ＧＦ徐放製剤及び当該徐放製剤の製造法に関する。
γグログリン、アルブミンなどの蛋白質とコンドロイチ
ン硫酸ナトリウムなどの酸性ムコ多糖体溶液の混合液を
酸性にすることにより生ずる不溶性結合体からなるｂＦ
ＧＦ徐放製剤及び当該徐放製剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの蛋白薬剤などに応用出来る優れた
注射用の徐放製剤に関する発明として本願出願人が平成
１２年７月５日に出願した特願２０００−２０３８５０
がある。
注射用の徐放製剤に関する発明として本願出願人が平成
１２年７月５日に出願した特願２０００−２０３８５０
がある。
【０００３】当該特願２０００−２０３８５０には製剤
作製方法がきわめて簡単であり、ほとんど全ての蛋白質
薬剤に応用できる優れた徐放効果が得られる蛋白質と多
糖体不活性結合体からなる徐放製剤、当該徐放製剤の製
造法が記載されている。
作製方法がきわめて簡単であり、ほとんど全ての蛋白質
薬剤に応用できる優れた徐放効果が得られる蛋白質と多
糖体不活性結合体からなる徐放製剤、当該徐放製剤の製
造法が記載されている。
【０００４】さらに、前記文献には蛋白質製剤としてＦ
ＧＦがあることが記載されている。
ＧＦがあることが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ＦＧＦにはａ
ＦＧＦとｂＦＧＦとがあるが、特願２０００−２０３８
５０の文献には単にＦＧＦとの記載があるだけでａＦＧ
Ｆ、ｂＦＧＦに関しての記載がない。即ち、特願２００
０−２０３８５０の出願時点ではａＦＧＦ及びｂＦＧＦ
に関する研究がまだなされていなかったものである。
ＦＧＦとｂＦＧＦとがあるが、特願２０００−２０３８
５０の文献には単にＦＧＦとの記載があるだけでａＦＧ
Ｆ、ｂＦＧＦに関しての記載がない。即ち、特願２００
０−２０３８５０の出願時点ではａＦＧＦ及びｂＦＧＦ
に関する研究がまだなされていなかったものである。
【０００６】そこで、本発明者らは、ｂＦＧＦに関する
研究を鋭意行ったところ、ｂＦＧＦの徐放製剤はｂＦＧ
Ｆとコンドロイチン硫酸ナトリウム等の酸性ムコ多糖体
だけでは沈殿せず、どろどろの状態になり、注射用製剤
として適切な不溶性結合体の懸濁液にならないが、ヒト
γグロブリン、ヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノー
ゲン等の薬効をもたないヒト血清蛋白質が加わることで
注射用製剤として適切な不溶性結合体の懸濁液が出来る
ことを発見した。
研究を鋭意行ったところ、ｂＦＧＦの徐放製剤はｂＦＧ
Ｆとコンドロイチン硫酸ナトリウム等の酸性ムコ多糖体
だけでは沈殿せず、どろどろの状態になり、注射用製剤
として適切な不溶性結合体の懸濁液にならないが、ヒト
γグロブリン、ヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノー
ゲン等の薬効をもたないヒト血清蛋白質が加わることで
注射用製剤として適切な不溶性結合体の懸濁液が出来る
ことを発見した。
【０００７】したがって、本発明は、ｂＦＧＦを徐放す
る製剤、即ちｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法を提供す
ることを目的とする。
る製剤、即ちｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法を提供す
ることを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで、１．本発明のｂ
ＦＧＦ徐放製剤は、（１）ｂＦＧＦの少量を、薬効をも
たないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖
体溶液を混和し、溶液を酸性とすることにより生成され
る不溶性結合体からなるｂＦＧＦ徐放製剤、（２）ｂＦ
ＧＦの少量を、薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶
解する時、結合性が弱い場合は、イオン強度及び／又は
温度を下げたり、及び／又は結合強化剤を加え、次に酸
性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体からなるｂＦＧＦ徐放製剤、
（３）ｂＦＧＦの少量をヒト血清蛋白質と結合するため
に両溶液を混合する時、結合性が弱い場合は、イオン強
度及び／又は温度を下げたり、及び／又は結合強化剤を
加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性と
することにより生成される不溶性結合体からなるｂＦＧ
Ｆ徐放製剤、（４）ｂＦＧＦをヒト血清蛋白質溶液に溶
解し結合をはかる場合、結合性の弱い時は、共有結合さ
せることにより生成される不溶性結合体からなるｂＦＧ
Ｆ徐放製剤、（５）ｂＦＧＦとコンドロイチン硫酸ナト
リウム溶液とヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性にす
ることにより生成される不溶性結合体を懸濁し、その懸
濁液からなるｂＦＧＦ徐放製剤、（６）コンドロイチン
硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２％であ
り、ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．１％〜２％
であるｂＦＧＦ徐放製剤、（７）コンドロイチン硫酸ナ
トリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存
在するすべての酸性ムコ多糖体を使用するｂＦＧＦ徐放
製剤、（８）ヒトγグロブリンに代えてヒト血清アルブ
ミン、ヒトフィブリノーゲンを使用するｂＦＧＦ徐放製
剤であり、２．本発明のｂＦＧＦ徐放製剤の製造法は、
（１）ｂＦＧＦとコンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と
ヒトγグロブリン溶液を含むグロブリン溶液を混和し、
酸性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、
上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結
合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾燥する
ことにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、
（２）ｂＦＧＦとコンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と
ヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性にすることにより
不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６
〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合体を小さな粒子とな
るよう再懸濁させ、再度遠沈することにより製造される
ｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（３）前記（１）記載の不
溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸
濁させることにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造
法、（４）前記（２）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝
液に小さな粒子となるよう再懸濁させることにより製造
されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（５）前記コンドロ
イチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２％
であり、前記ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．１
％〜２％であるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（６）前記
コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナ
トリウム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を
使用するｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（７）前記ヒトγ
グロブリンに代えてヒト血清アルブミン、ヒトフィブリ
ノーゲンを使用するｂＦＧＦ徐放製剤の製造法であり、
さらに、３．本発明のｂＦＧＦ徐放製剤は、（１）前記
コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と前記ヒトγグロブ
リン溶液を含むグロブリン溶液を混和し、酸性にするこ
とにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除去
し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合体を小さ
な粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾燥することにより
製造されるｂＦＧＦ徐放製剤、（２）前記コンドロイチ
ン硫酸ナトリウム溶液と前記ヒトγグロブリン溶液を混
和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠
沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不
溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠
沈することにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤、（３）
前記（１）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな
粒子となるよう再懸濁させることにより製造されるｂＦ
ＧＦ徐放製剤、（４）前記（２）記載の不溶性結合体を
弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸濁させること
により製造されるｂＦＧＦ徐放製剤、（５）前記コンド
ロイチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２
％であり、前記ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．
１％〜２％であるｂＦＧＦ徐放製剤、（６）前記コンド
ロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウ
ム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を使用す
るｂＦＧＦ徐放製剤、（７）前記ヒトγグロブリンに代
えてヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノーゲンを使用
するｂＦＧＦ徐放製剤である。
ＦＧＦ徐放製剤は、（１）ｂＦＧＦの少量を、薬効をも
たないヒト血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖
体溶液を混和し、溶液を酸性とすることにより生成され
る不溶性結合体からなるｂＦＧＦ徐放製剤、（２）ｂＦ
ＧＦの少量を、薬効をもたないヒト血清蛋白質溶液に溶
解する時、結合性が弱い場合は、イオン強度及び／又は
温度を下げたり、及び／又は結合強化剤を加え、次に酸
性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性とすることによ
り生成される不溶性結合体からなるｂＦＧＦ徐放製剤、
（３）ｂＦＧＦの少量をヒト血清蛋白質と結合するため
に両溶液を混合する時、結合性が弱い場合は、イオン強
度及び／又は温度を下げたり、及び／又は結合強化剤を
加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を酸性と
することにより生成される不溶性結合体からなるｂＦＧ
Ｆ徐放製剤、（４）ｂＦＧＦをヒト血清蛋白質溶液に溶
解し結合をはかる場合、結合性の弱い時は、共有結合さ
せることにより生成される不溶性結合体からなるｂＦＧ
Ｆ徐放製剤、（５）ｂＦＧＦとコンドロイチン硫酸ナト
リウム溶液とヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性にす
ることにより生成される不溶性結合体を懸濁し、その懸
濁液からなるｂＦＧＦ徐放製剤、（６）コンドロイチン
硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２％であ
り、ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．１％〜２％
であるｂＦＧＦ徐放製剤、（７）コンドロイチン硫酸ナ
トリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存
在するすべての酸性ムコ多糖体を使用するｂＦＧＦ徐放
製剤、（８）ヒトγグロブリンに代えてヒト血清アルブ
ミン、ヒトフィブリノーゲンを使用するｂＦＧＦ徐放製
剤であり、２．本発明のｂＦＧＦ徐放製剤の製造法は、
（１）ｂＦＧＦとコンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と
ヒトγグロブリン溶液を含むグロブリン溶液を混和し、
酸性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、
上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結
合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾燥する
ことにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、
（２）ｂＦＧＦとコンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と
ヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性にすることにより
不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除去し、ｐＨ６
〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合体を小さな粒子とな
るよう再懸濁させ、再度遠沈することにより製造される
ｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（３）前記（１）記載の不
溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸
濁させることにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造
法、（４）前記（２）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝
液に小さな粒子となるよう再懸濁させることにより製造
されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（５）前記コンドロ
イチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２％
であり、前記ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．１
％〜２％であるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（６）前記
コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナ
トリウム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を
使用するｂＦＧＦ徐放製剤の製造法、（７）前記ヒトγ
グロブリンに代えてヒト血清アルブミン、ヒトフィブリ
ノーゲンを使用するｂＦＧＦ徐放製剤の製造法であり、
さらに、３．本発明のｂＦＧＦ徐放製剤は、（１）前記
コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液と前記ヒトγグロブ
リン溶液を含むグロブリン溶液を混和し、酸性にするこ
とにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除去
し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合体を小さ
な粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾燥することにより
製造されるｂＦＧＦ徐放製剤、（２）前記コンドロイチ
ン硫酸ナトリウム溶液と前記ヒトγグロブリン溶液を混
和し、酸性にすることにより不溶性結合体を生成し、遠
沈し、上清を除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不
溶性結合体を小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠
沈することにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤、（３）
前記（１）記載の不溶性結合体を弱酸性緩衝液に小さな
粒子となるよう再懸濁させることにより製造されるｂＦ
ＧＦ徐放製剤、（４）前記（２）記載の不溶性結合体を
弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸濁させること
により製造されるｂＦＧＦ徐放製剤、（５）前記コンド
ロイチン硫酸ナトリウム溶液の最終濃度が０．１％〜２
％であり、前記ヒトγグロブリン溶液の最終濃度が０．
１％〜２％であるｂＦＧＦ徐放製剤、（６）前記コンド
ロイチン硫酸ナトリウムに代えてヒアルロン酸ナトリウ
ム又は人体に存在するすべての酸性ムコ多糖体を使用す
るｂＦＧＦ徐放製剤、（７）前記ヒトγグロブリンに代
えてヒト血清アルブミン、ヒトフィブリノーゲンを使用
するｂＦＧＦ徐放製剤である。
【０００９】前記の如くｂＦＧＦを徐放製剤とすること
で、ｂＦＧＦの安定性を増し、かつｂＦＧＦの局所投与
（即ち局所注射、埋め込みペレット剤、軟膏）が可能と
なり、さらに当該ｂＦＧＦ徐放製剤は血管新生、細胞増
殖作用による、褥瘡治療、および骨折時や腸外科手術時
の早期治癒を応用可能とするものである。
で、ｂＦＧＦの安定性を増し、かつｂＦＧＦの局所投与
（即ち局所注射、埋め込みペレット剤、軟膏）が可能と
なり、さらに当該ｂＦＧＦ徐放製剤は血管新生、細胞増
殖作用による、褥瘡治療、および骨折時や腸外科手術時
の早期治癒を応用可能とするものである。
【００１０】なおｂＦＧＦ徐放製剤は酸性ムコ多糖体を
用いるのでｂＦＧＦムコ製剤ともいうものである。
用いるのでｂＦＧＦムコ製剤ともいうものである。
【００１１】
【実施例】本願発明を、 処方 ｂＦＧＦ １μｇ/10μl ＣＳ-Ａ ３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl） γ-globulin ９ｍｇ（２％γ-globulin/ＰＢＳ 450μl） の下で、懸濁液を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでの徐放を検
討した結果を下記の実施例１に示し、懸濁液をラットの
背中に皮下注射し、７日後血管新生作用をみた結果を下
記の実施例２に示し、ペレットをラットの背中に埋め込
み、７日後血管新生作用をみた結果を下記の実施例３に
示す。
討した結果を下記の実施例１に示し、懸濁液をラットの
背中に皮下注射し、７日後血管新生作用をみた結果を下
記の実施例２に示し、ペレットをラットの背中に埋め込
み、７日後血管新生作用をみた結果を下記の実施例３に
示す。
【００１２】実施例１ ｂＦＧＦ１μｇ/10μlとγ-globulin ９ｍｇ（２％γ-g
lobulin/ＰＢＳ 450μl）をよく混和した後、ＣＳ-Ａ
３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl）を加えてさらに
よく混和した。0.2ＮＨＣｌを添加しｐＨ３とした（ｐ
Ｈ３であることを確認）。沈殿が落ちるのを待って速や
かに遠心し（１０００rpm，１０min）上清を１％ＨＳＡ
含有ＰＢＳ（緩衝液）におきかえた。この後上清を毎日
１％ＨＳＡ含有ＰＢＳ１ｍｌにおきかえ室温（２５〜３
０℃）でのｉｎ ｖｉｔｒｏの徐放実験を行った。その
結果、図１に示したように７日間のゆるやかな徐放を示
した。また１００％回収され製剤中のｂＦＧＦが安定で
あることが示された。一方、ｂＦＧＦ単独の生理食塩中
での安定性は図２に示したように７日簡で初期の５０％
に活性が低下し、ｂＦＧＦムコ製剤（単にムコ剤ともい
う）が安定性において優れていることが示唆された。
lobulin/ＰＢＳ 450μl）をよく混和した後、ＣＳ-Ａ
３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl）を加えてさらに
よく混和した。0.2ＮＨＣｌを添加しｐＨ３とした（ｐ
Ｈ３であることを確認）。沈殿が落ちるのを待って速や
かに遠心し（１０００rpm，１０min）上清を１％ＨＳＡ
含有ＰＢＳ（緩衝液）におきかえた。この後上清を毎日
１％ＨＳＡ含有ＰＢＳ１ｍｌにおきかえ室温（２５〜３
０℃）でのｉｎ ｖｉｔｒｏの徐放実験を行った。その
結果、図１に示したように７日間のゆるやかな徐放を示
した。また１００％回収され製剤中のｂＦＧＦが安定で
あることが示された。一方、ｂＦＧＦ単独の生理食塩中
での安定性は図２に示したように７日簡で初期の５０％
に活性が低下し、ｂＦＧＦムコ製剤（単にムコ剤ともい
う）が安定性において優れていることが示唆された。
【００１３】実施例２ ｂＦＧＦ１μｇ/10μlとγ-globulin ９ｍｇ（２％γ-g
lobulin/ＰＢＳ 450μl）をよく混和した後、ＣＳ-Ａ
３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl）を加えてさらに
よく混和した。0.2ＮＨＣｌを添加しｐＨ３とした（ｐ
Ｈ３であることを確認）。沈殿が落ちるのを待って速や
かに遠心し（１０００rpm，１０min）上清を１％ＨＳＡ
含有ＰＢＳにおきかえた。この懸濁液をラット背中皮下
に投与した。７日後背中皮下には新生血管が観察された
（図３）。
lobulin/ＰＢＳ 450μl）をよく混和した後、ＣＳ-Ａ
３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl）を加えてさらに
よく混和した。0.2ＮＨＣｌを添加しｐＨ３とした（ｐ
Ｈ３であることを確認）。沈殿が落ちるのを待って速や
かに遠心し（１０００rpm，１０min）上清を１％ＨＳＡ
含有ＰＢＳにおきかえた。この懸濁液をラット背中皮下
に投与した。７日後背中皮下には新生血管が観察された
（図３）。
【００１４】ここで、図３ａはｂＦＧＦのみを皮下投与
（Ｓ．Ｃ．）した場合の血管の状況を示しており、新生
血管が出ていない状態を示している。図３ｂは、ｂＦＧ
Ｆ徐放製剤（ｂＦＧＦムコ製剤）を皮下投与した場合の
血管の状況を示しており、矢印の箇処に新生血管が出て
いる状態を示している。図３ｃは、ｂＦＧＦが入ってい
ないコンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロブリン
だけ（空ペレット）を埋め込んだ場合の血管の状況を示
しており、新生血管が出ていない状態を示している。図
３ｄは、ｂＦＧＦ徐放製剤（ｂＦＧＦムコ製剤）のペレ
ット埋め込んだ場合の血管の状況を示しており、矢印の
箇処に新生血管が出ている状態を示している。
（Ｓ．Ｃ．）した場合の血管の状況を示しており、新生
血管が出ていない状態を示している。図３ｂは、ｂＦＧ
Ｆ徐放製剤（ｂＦＧＦムコ製剤）を皮下投与した場合の
血管の状況を示しており、矢印の箇処に新生血管が出て
いる状態を示している。図３ｃは、ｂＦＧＦが入ってい
ないコンドロイチン硫酸ナトリウムとヒトγグロブリン
だけ（空ペレット）を埋め込んだ場合の血管の状況を示
しており、新生血管が出ていない状態を示している。図
３ｄは、ｂＦＧＦ徐放製剤（ｂＦＧＦムコ製剤）のペレ
ット埋め込んだ場合の血管の状況を示しており、矢印の
箇処に新生血管が出ている状態を示している。
【００１５】実施例３ ｂＦＧＦ１μｇ/10μlとγ-globulin ９ｍｇ（２％γ-g
lobulin/ＰＢＳ 450μl）をよく混和した後、ＣＳ-Ａ
３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl）を加えてさらに
よく混和した。0.2ＮＨＣｌを添加しｐＨ３とした（ｐ
Ｈ３であることを確認）。沈殿が落ちるのを待って速や
かに遠心し（１０００rpm，１０min）上清を１％ＨＳＡ
含有ＰＢＳにおきかえた。この懸濁液をさらに遠心し、
（１０００rpm，１０min）、上清を除き、残渣ペレット
をラット背中皮下に埋め込んだ。７日後背中皮下には多
くの新生血管が観察された（図４）。
lobulin/ＰＢＳ 450μl）をよく混和した後、ＣＳ-Ａ
３ｍｇ（１％ＣＳ-Ａ/ＰＢＳ 300μl）を加えてさらに
よく混和した。0.2ＮＨＣｌを添加しｐＨ３とした（ｐ
Ｈ３であることを確認）。沈殿が落ちるのを待って速や
かに遠心し（１０００rpm，１０min）上清を１％ＨＳＡ
含有ＰＢＳにおきかえた。この懸濁液をさらに遠心し、
（１０００rpm，１０min）、上清を除き、残渣ペレット
をラット背中皮下に埋め込んだ。７日後背中皮下には多
くの新生血管が観察された（図４）。
【００１６】ここで、図４ａは、図３ａの血管の状況を
イントラポリスを注入して浮きぼりにした状態を示して
おり、新生血管が出てない状態が良く分かる状態を示し
ている。図４ｂは、図３ｂの血管の状況をイントラポリ
スを注入して浮きぼりにした状態を示しており、矢印の
箇所に新生血管が出ている状態が良く分かる状態を示し
ている。図４ｃは、図３ｃの血管の状況をイントラポリ
スを注入して浮きぼりにした状態を示しており、新生血
管が出ていない状態が良く分かる状態を示している。図
４ｄは、図３ｄの血管の状況をイントラポリスを注入し
て浮きぼりにした状態を示しており、矢印の箇所に新生
血管が出ている状態が良く分かる状態を示している。
イントラポリスを注入して浮きぼりにした状態を示して
おり、新生血管が出てない状態が良く分かる状態を示し
ている。図４ｂは、図３ｂの血管の状況をイントラポリ
スを注入して浮きぼりにした状態を示しており、矢印の
箇所に新生血管が出ている状態が良く分かる状態を示し
ている。図４ｃは、図３ｃの血管の状況をイントラポリ
スを注入して浮きぼりにした状態を示しており、新生血
管が出ていない状態が良く分かる状態を示している。図
４ｄは、図３ｄの血管の状況をイントラポリスを注入し
て浮きぼりにした状態を示しており、矢印の箇所に新生
血管が出ている状態が良く分かる状態を示している。
【図１】１％ＨＳＡ含有ＰＢＳにおけるｂＦＧＦの徐放
を示す図である。
を示す図である。
【図２】ｂＦＧＦ活性の室温での経時変化を示す図であ
る。
る。
【図３】ａは、ｂＦＧＦのみを皮下投与（Ｓ．Ｃ．）し
た場合の血管の状況を示す図であり、新生血管が出てい
ない状態を示す図である。ｂは、ｂＦＧＦ徐放製剤（ｂ
ＦＧＦムコ製剤）を皮下投与した場合の血管の状況を示
す図であり、矢印の箇処に新生血管が出ている状態を示
す図である。ｃは、ｂＦＧＦが入っていないコンドロイ
チン硫酸ナトリウムとヒトγグロブリンだけ（空ペレッ
ト）を埋め込んだ場合の血管の状況を示す図であり、新
生血管が出ていない状態を示す図である。ｄは、ｂＦＧ
Ｆ徐放製剤（ｂＦＧＦムコ製剤）のペレット埋め込んだ
場合の血管の状況を示す図であり、矢印の箇処に新生血
管が出ている状態を示す図である。
た場合の血管の状況を示す図であり、新生血管が出てい
ない状態を示す図である。ｂは、ｂＦＧＦ徐放製剤（ｂ
ＦＧＦムコ製剤）を皮下投与した場合の血管の状況を示
す図であり、矢印の箇処に新生血管が出ている状態を示
す図である。ｃは、ｂＦＧＦが入っていないコンドロイ
チン硫酸ナトリウムとヒトγグロブリンだけ（空ペレッ
ト）を埋め込んだ場合の血管の状況を示す図であり、新
生血管が出ていない状態を示す図である。ｄは、ｂＦＧ
Ｆ徐放製剤（ｂＦＧＦムコ製剤）のペレット埋め込んだ
場合の血管の状況を示す図であり、矢印の箇処に新生血
管が出ている状態を示す図である。
【図４】ａは、図３ａの血管の状況をイントラポリスを
注入して浮きぼりにした図である。ｂは、図３ｂの血管
の状況をイントラポリスを注入して浮きぼりにした図で
あり、矢印の箇所に新生血管が出ている状態を示す図で
ある。ｃは、図３ｃの血管の状況をイントラポリスを注
入して浮きぼりにした図である。ｄは、図３ｄの血管の
状況をイントラポリスを注入して浮きぼりにした図であ
り、矢印の箇所に新生血管が出ている状態を示す図であ
る。
注入して浮きぼりにした図である。ｂは、図３ｂの血管
の状況をイントラポリスを注入して浮きぼりにした図で
あり、矢印の箇所に新生血管が出ている状態を示す図で
ある。ｃは、図３ｃの血管の状況をイントラポリスを注
入して浮きぼりにした図である。ｄは、図３ｄの血管の
状況をイントラポリスを注入して浮きぼりにした図であ
り、矢印の箇所に新生血管が出ている状態を示す図であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/02 17/02 19/08 19/08 Ａ６１Ｋ 37/24 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA31 AA94 CC11 CC19 EE37 EE41 EE56 FF16 FF31 GG08 4C084 AA02 AA03 BA41 CA62 DB54 MA05 MA23 MA44 NA12 ZA362 ZA892 ZB212
Claims (20)
- 【請求項１】 ｂＦＧＦの少量を、薬効をもたないヒト
血清蛋白質溶液に溶解し、次に酸性ムコ多糖体溶液を混
和し、溶液を酸性とすることにより生成される不溶性結
合体からなるｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項２】 ｂＦＧＦの少量を、薬効をもたないヒト
血清蛋白質溶液に溶解する時、結合性が弱い場合は、イ
オン強度及び／又は温度を下げたり、及び／又は結合強
化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液を
酸性とすることにより生成される不溶性結合体からなる
ｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項３】 ｂＦＧＦの少量をヒト血清蛋白質と結合
するために両溶液を混合する時、結合性が弱い場合は、
イオン強度及び／又は温度を下げたり、及び／又は結合
強化剤を加え、次に酸性ムコ多糖体溶液を混和し、溶液
を酸性とすることにより生成される不溶性結合体からな
るｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項４】 ｂＦＧＦをヒト血清蛋白質溶液に溶解し
結合をはかる場合、結合性の弱い時は、共有結合させる
ことにより生成される不溶性結合体からなるｂＦＧＦ徐
放製剤。 - 【請求項５】 ｂＦＧＦと、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム溶液と、ヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性にす
ることにより生成される不溶性結合体を懸濁し、その懸
濁液からなるｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項６】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の最
終濃度が０．１％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶液
の最終濃度が０．１％〜２％であることを特徴とする請
求項５記載のｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項７】 コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
ヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在するすべての酸
性ムコ多糖体を使用することを特徴とする請求項５記載
のｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項８】 ヒトγグロブリンに代えてヒト血清アル
ブミン、ヒトフィブリノーゲンを使用することを特徴と
する請求項５記載のｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項９】 ｂＦＧＦと、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウム溶液と、ヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性にす
ることにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を除
去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合体を小
さな粒子となるよう再懸濁させ、凍結乾燥することによ
り製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法。 - 【請求項１０】 ｂＦＧＦと、コンドロイチン硫酸ナト
リウム溶液と、ヒトγグロブリン溶液を混和し、酸性に
することにより不溶性結合体を生成し、遠沈し、上清を
除去し、ｐＨ６〜ｐＨ８の緩衝液に当該不溶性結合体を
小さな粒子となるよう再懸濁させ、再度遠沈することに
より製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法。 - 【請求項１１】 請求項９又は１０記載の不溶性結合体
を弱酸性緩衝液に小さな粒子となるよう再懸濁させるこ
とにより製造されるｂＦＧＦ徐放製剤の製造法。 - 【請求項１２】 コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液の
最終濃度が０．１％〜２％であり、ヒトγグロブリン溶
液の最終濃度が０．１％〜２％であることを特徴とする
請求項９又は１０記載のｂＦＧＦ徐放製剤の製造法。 - 【請求項１３】 コンドロイチン硫酸ナトリウムに代え
てヒアルロン酸ナトリウム又は人体に存在するすべての
酸性ムコ多糖体を使用することを特徴とする請求項９又
は１０記載のｂＦＧＦ徐放製剤の製造法。 - 【請求項１４】 ヒトγグロブリンに代えてヒト血清ア
ルブミン、ヒトフィブリノーゲンを使用することを特徴
とする請求項９又は１０記載の徐放製剤の製造法。 - 【請求項１５】 請求項９記載の製造法により製造され
るｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項１６】 請求項１０記載の製造法により製造さ
れるｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項１７】 請求項１１記載の製造法により製造さ
れるｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項１８】 請求項１２記載の製造法により製造さ
れるｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項１９】 請求項１３記載の製造法により製造さ
れるｂＦＧＦ徐放製剤。 - 【請求項２０】 請求項１４記載の製造法により製造さ
れるｂＦＧＦ徐放製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000323750A JP2002128694A (ja) | 2000-10-24 | 2000-10-24 | ｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000323750A JP2002128694A (ja) | 2000-10-24 | 2000-10-24 | ｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002128694A true JP2002128694A (ja) | 2002-05-09 |
Family
ID=18801382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000323750A Pending JP2002128694A (ja) | 2000-10-24 | 2000-10-24 | ｂＦＧＦ徐放製剤及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002128694A (ja) |
-
2000
- 2000-10-24 JP JP2000323750A patent/JP2002128694A/ja active Pending
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