JP2002069038A - トリフルオロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類、その製造方法およびトリフルオロメチル基含有フェニル酢酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なトリフルオロメチル基含有ベンゾイルギ
酸アルキル類、およびその製造方法、ならびにそれを経
由して、トリフルオロメチル基含有フェニル酢酸類を、
工業的に効率よく安全かつ容易に製造できる方法の提
供。 【解決手段】下式（１）で示されるトリフルオロメチル
基含有ベンゾイルギ酸アルキル類（式中、Ｒ¹ ：炭素数
１〜５のアルキル基、ｎ：２または３）およびその製造
方法、ならびにそのトリフルオロメチル基含有ベンゾイ
ルギ酸アルキル類を経由するトリフルオロメチル基含有
フェニル酢酸の製造方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なトリフルオ
ロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類およびその製
造方法、ならびにそのトリフルオロメチル基含有ベンゾ
イルギ酸アルキル類を経由するトリフルオロメチル基含
有フェニル酢酸類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、トリフルオロメチル基を分子内に
複数個有するフェニル酢酸類の製造方法としては、相当
するベンジルハライドをアルコール中、シアン化ナトリ
ウムと反応させてベンジルシアナイドとし、これを加水
分解する方法（Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２，８７９（１９５７））や、相当
するアセトフェノンにイオウと第二級アミンをＷｉｌｌ
ｇｅｒｏｄｔ反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ ３ ｐ．８３）させてチオアセトアミドとし、これ
を加水分解する方法（Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｊ．ｅｔａ
ｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６２，９１０（１９７
３））が知られている。

【０００３】しかし、従来法では、取り扱いや廃水処理
の難しいシアン化ナトリウムを使用しなければならず、
また、工程が長く工業的に効率よく製造できない等の問
題があった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第１の目的
は、トリフルオロメチル基含有フェニル酢酸類の中間体
として有用な新規のトリフルオロメチル基含有ベンゾイ
ルギ酸アルキル類を提供することにある。

【０００５】本発明の第２の目的は、そのトリフルオロ
メチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類を製造する方法
を提供することにある。

【０００６】本発明の第３の目的は、トリフルオロメチ
ル基含有ハロベンゼンを出発原料として、前記トリフル
オロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類を経由し
て、トリフルオロメチル基含有フェニル酢酸類を、工業
的に効率よく安全かつ容易に製造できる製造方法を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、トリフル
オロメチル基を分子内に複数個有するフェニル酢酸類を
工業的に安全に容易に製造できる方法について鋭意検討
した。その結果、トリフルオロメチル基含有ハロベンゼ
ンから得られるトリフルオロメチル基含有フェニルマグ
ネシウムハライドは、蓚酸ジアルキルと容易に反応し、
新規化合物であるトリフルオロメチル基含有ベンゾイル
ギ酸アルキルを与え、これをアルカリ水溶液中で、加水
分解後、ヒドラジンと反応させ、分解させることによ
り、トリフルオロメチル基含有フェニル酢酸類が高収率
で得られることを見出した。

【０００８】本発明は、下式（１）で示されるトリフル
オロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類（以下、
「化合物１」ともいう）を提供する。

【０００９】

【化７】 ただし、式中の記号は本明細書を通じて下記の意味を示
す。 Ｒ¹ ：炭素数１〜５のアルキル基 ｎ：２または３

【００１０】また、本発明は、化合物１を経由すること
を特徴とする下式（３）で示されるトリフルオロメチル
基含有フェニル酢酸（以下、「化合物３」ともいう）の
製造方法を提供する。

【００１１】

【化８】

【００１２】また、本発明は、下式（４）で示されるト
リフルオロメチル基含有フェニルマグネシウムハライド
類（以下、「化合物４」ともいう）と蓚酸ジアルキルと
を反応させる工程 (以下、「工程Ａ」という）を含む化
合物１の製造方法を提供する。

【００１３】

【化９】 ただし、式中の記号は本明細書を通じて下記の意味を示
す。 Ｘ：Ｃｌ、ＢｒまたはＩ

【００１４】また、本発明は、化合物１をアルカリ水溶
液中でヒドラジンと反応させ、分解させる工程（以下、
「工程Ｂ」という）を含む化合物３の製造方法を提供す
る。

【００１５】さらに、本発明は、前記工程Ａと、前記工
程Ｂとを含む化合物３の製造方法を提供する。

【００１６】本発明の化合物１の代表例として、下記式
で表される化合物が挙げられる。

【化１０】

【００１７】これらの化合物の中でも、特に、下式
（２）で示される新規の３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイルギ酸アルキル類（以下「化合物２」と
もいう）は、医薬中間体として重要な化合物である３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸の製造に
おける中間体として有用である。

【００１８】

【化１１】 本発明におけるＸはＣｌ、Ｂｒが好ましく、特にＢｒが
好ましい。

【００１９】本発明の工程Ａで用いられる化合物４は、
目的の化合物１に対応するトリフルオロメチル基含有フ
ェニルマグネシウムハライド類を用いて、一般的なグリ
ニャール反応によって得ることができる。例えば、３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウム
ブロミドは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロ
モベンゼンをジエチルエーテル中、金属マグネシウムと
反応して得ることができる（米国特許３６２５９７１号
明細書、英国特許１２２３９４５号公報等）。このと
き、反応温度、反応溶媒等の反応条件は、置換基の位
置、置換基の数等により適宜選択することができる。反
応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）等が代表的である。

【００２０】工程Ａで用いられる蓚酸ジアルキルの代表
例としては、蓚酸ジメチル、蓚酸ジエチル、蓚酸ジプロ
ピル、および蓚酸ジブチル等が好ましく挙げられるが、
工業的には蓚酸ジエチルが安価で取り扱いが容易である
ことから特に好ましい。

【００２１】工程Ａにおいて、トリフルオロメチル基含
有フェニルマグネシウムハライド類／蓚酸ジアルキルの
使用割合は、モル比で０．２〜１．０が好ましく、さら
に０．４〜０．７の割合が好ましい。

【００２２】本発明における工程Ａの具体例は以下のよ
うに挙げられる。３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニルマグネシウムブロミド１ｍｏｌに対し、１．０
〜４．０ｍｏｌ、好ましくは１．５〜２．５ｍｏｌの蓚
酸ジエチル中に−１０〜１０℃で滴下し、反応させ、酸
分解、抽出、水洗、蒸留等により目的とする新規化合物
である３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル
ギ酸アルキルが得られる。３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニルマグネシウムブロミド溶液の濃度は
０．３〜１．５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、特に０．５〜
１．２ｍｏｌ／Ｌが好ましい。

【００２３】本発明における工程Ｂで用いられるアルカ
リ水溶液としては、反応性、取り扱いの容易さから水酸
化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液が好ましく
用いられる。

【００２４】また、この工程Ｂにおいて、反応温度は０
〜２００℃が好ましく、さらに室温〜１００℃が好まし
い。圧力は、反応を早く進行させるためには加圧還流下
とするのがよいが、作業性の観点からは、常圧が好まし
い。特に、工程Ｂは、常圧において加熱還流下に行うの
が好ましい。

【００２５】また、工程Ｂの具体例は以下のように挙げ
られる。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ルギ酸エチルをＫＯＨ水溶液に懸濁させ、加水分解を行
った後、ＫＯＨ水溶液およびヒドラジン１水和物を滴下
し、室温で反応させヒドラゾン体とする。次に加熱還流
させ、冷却後、塩酸を加えると３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル酢酸が結晶として得られる。必要
に応じて再結晶等の精製を行う。

【００２６】本発明の化合物１は、上記のように医薬品
等の原料として有用なトリフルオロメチル基含有フェニ
ル酢酸の中間体として有用である他、他の新しい有機合
成中間体としても用いることができる。例えば、液晶化
合物、有機電子材料等の製造中間体として有用である。

【００２７】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明するが、これ
らに限定されるものではない。

【００２８】［例１］攪拌機、温度計、滴下ロート、お
よび冷却器を取り付けた内容積２００ｍｌの４つ口フラ
スコ中に、窒素気流下、マグネシウム切片２．４３ｇ
（０．１０ｍｏｌ）を入れ、無水ジメチルエーテル３ｍ
ｌで表面を覆った。次に、３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ブロモベンゼン２９．３ｇ（０．１０ｍｏｌ）
のジエチルエーテル１１７ｍｌ溶液を少し加え、発熱反
応が確認された後、緩やかな還流下に、残りを１時間か
けて滴下した。３０分熟成後、冷却し、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド
のジエチルエーテル溶液を調製した。

【００２９】次に、攪拌機、温度計、滴下ロート、およ
び冷却器を取り付けた内容積３００ｍｌの４つ口フラス
コ中に、ジエチルエーテル１８ｍｌおよび蓚酸ジエチル
３６．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）を加えた後、窒素気流
下、−５℃以下で上記で得られた３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドのジエチ
ルエーテル溶液を９０分かけて滴下した。

【００３０】３０分熟成後、反応混合物を塩酸（１５ｍ
ｌ）および氷水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、有機相を分離
した。有機相は５％食塩水５０ｍｌで２回洗浄後、Ｍｇ
ＳＯ ₄ で乾燥した。ジエチルエーテル留去後、残留液を
蒸留すると３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ
イルギ酸エチルが２５．８ｇ（収率８２％）得られた。

【００３１】ｂ．ｐ． １０１〜１０５℃／２ｍｍＨｇ ｎ_D ²⁵ １．４２７ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）、１７０
７ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）、１６１８ｃｍ^-1（ベンゼン環）、
１２８１ｃｍ^-1（Ｃ−Ｆ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１．４６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７，１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．５４
（２Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ（％）：２９６（２％）、２９５
（１２％）、２４１（１００％）、２２５（３０％）、
２１４（１０％）、１６３（６％）、１４４（２％）、
７５（４％）

【００３２】［例２］例１と同様にして、マグネシウム
２．７４ｇ（０．１１３ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１２
０ｍｌ中に、窒素気流下３０〜３５℃で、発熱を確認し
ながら３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベン
ゼン２９．３ｇ（０．１０ｍｏｌ）を１時間滴下し、３
０分間熟成後冷却し、３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を調製
した。

【００３３】次に、攪拌機、温度計、滴下ロート、およ
び冷却器をつけた３００ｍｌ４つ口フラスコ中に、ＴＨ
Ｆ１８ｍｌおよび蓚酸ジエチル３６．８ｇ（０．２５ｍ
ｏｌ）を加え、窒素気流下に−５℃以下で上記で得られ
た３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネ
シウムブロミドのＴＨＦ溶液を９０分かけて滴下し、３
０分間熟成した。

【００３４】熟成後、反応混合物に塩酸（９．６ｍｌ）
および水（４４ｍｌ）を滴下し、分解後、有機相を分離
した。水相を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機相を前
に得られた有機相とあわせ、５％食塩水５０ｍｌで２回
洗浄後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。ＴＨＦ留去後、残留液
を蒸留すると３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイルギ酸エチルが２６．４ｇ（収率８４％）得られ
た。

【００３５】［例３］例１と同様にして、窒素気流下、
１ＭエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液１０５ｍ
ｌ（０．１０５ｍｏｌ）中に、２０〜３０℃で、３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン２９．３
ｇ（０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を１時
間かけて滴下し、３０分間熟成後冷却し、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド
のＴＨＦ溶液を調製した。以下、例２と同様に反応さ
せ、処理すると３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイルギ酸エチルが２４．３ｇ（収率７７．５％）得
られた。

【００３６】［例４］攪拌機、温度計、滴下ロートおよ
び冷却器をつけた１００ｍｌ４つ口フラスコ中に３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルギ酸エチル１
０ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）および水２３．３ｍｌを仕込
み、室温で４７％ＫＯＨ水溶液４．３７ｇ（３６．６ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。懸濁液は室温で１時間反応させ、
加水分解を行った。次に、４７％ＫＯＨ水溶液４．１８
ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン１水和物３．
３４ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反
応させヒドラゾン体とした。低沸点物を留出させながら
９９〜１０３℃で８時間還流させた。冷却後、塩酸１
４．８ｇを加えると結晶が析出した。結晶を濾別後、氷
水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下に乾燥させると淡黄色
の結晶が８．１７ｇ得られた。これをトルエンから再結
晶すると３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
酢酸が白色結晶として６．４７ｇ（収率７４．７％）得
られた。 ｍｐ：１２１〜１２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）σ（ｐｐｍ）：３．８１
（２Ｈ，ｓ）、７．７５（２Ｈ，ｓ）、７．８２（１
Ｈ，ｓ）

【００３７】

【発明の効果】本発明の化合物１は、トリフルオロメチ
ル基含有フェニル酢酸の中間体として有用な新規の化合
物である。

【００３８】本発明の方法によれば、その新規なトリフ
ルオロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類を製造で
きる。

【００３９】さらに、本発明の方法によれば、トリフル
オロメチル基含有ハロベンゼンを出発原料として、前記
トリフルオロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類を
中間体として用いることにより、トリフルオロメチル基
を分子内に複数有するフェニル酢酸類を、高純度で安定
した品質で、かつ工業的に効率よく安全かつ容易に製造
することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 徳田 純子 神奈川県茅ヶ崎市茅ヶ崎三丁目２番10号 セイミケミカル株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AB84 AC44 BA02 BA06 BA29 BA32 BB31 BB45 BE10 BE11 BE12 BE13 BE27 BJ50 BM10 BM71 BR30 BS10 KA31

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式（１）で示されるトリフルオロメチル
   基含有ベンゾイルギ酸アルキル類。 【化１】 ただし、式中の記号は下記の意味を示す。 Ｒ¹ ：炭素数１〜５のアルキル基 ｎ：２または３
2. 【請求項２】下式（２）で示される請求項１記載のトリ
   フルオロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類。 【化２】 ただし、式中の記号は下記の意味を示す。 Ｒ¹ ：炭素数１〜５のアルキル基
3. 【請求項３】請求項１または２に記載のトリフルオロメ
   チル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類を経由することを
   特徴とする下式（３）で示されるトリフルオロメチル基
   含有フェニル酢酸の製造方法。 【化３】 ただし、式中の記号は下記の意味を示す。 ｎ：２または３
4. 【請求項４】下式（４）で示されるトリフルオロメチル
   基含有フェニルマグネシウムハライド類と蓚酸ジアルキ
   ルとを反応させる工程を含む請求項１または２に記載の
   トリフルオロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類の
   製造方法。 【化４】 ただし、式中の記号は下記の意味を示す。 Ｘ：Ｃｌ、ＢｒまたはＩ ｎ：２または３
5. 【請求項５】請求項１または２に記載のトリフルオロメ
   チル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類をアルカリ水溶液
   中でヒドラジンと反応させ、分解させる工程を含む下式
   （３）で示されるトリフルオロメチル基含有フェニル酢
   酸の製造方法。 【化５】 ただし、式中の記号は下記の意味を示す。 ｎ：２または３
6. 【請求項６】下式（４）で示されるトリフルオロメチル
   基含有フェニルマグネシウムハライド類と蓚酸ジアルキ
   ルとを反応させてトリフルオロメチル基含有ベンゾイル
   ギ酸アルキル類を得る工程と、該トリフルオロメチル基
   含有ベンゾイルギ酸アルキル類をアルカリ水溶液中でヒ
   ドラジンと反応させ、分解させる工程とを含む下式
   （３）で示されるトリフルオロメチル基含有フェニル酢
   酸の製造方法。 【化６】