JP2002003498A - Ｓｓｔサブタイプ２受容体に作用するソマトスタチンアンタゴニストとアゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 下垂体前葉による成長ホルモン（ＧＨ）の分
泌を促進する製薬的に活性な化合物の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）による化合物、又はのそ製
薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは水和物。 ｛（Ｉ）式中、Ａはアリール、ヘテロアリール等であ
り、各基は任意に置換される；Ｇは（ａ）、（ｂ）又は
（ｃ）式であり、（ａ）式中、Ｂはアリール、ヘテロア
リール等であり、各基は任意に置換される、ＸはＣ
Ｈ_２、ＳＯ_２又はカルボニルである、（ｂ）式中、Ｘは
ＣＨ_２、ＳＯ_２又はカルボニルであり；Ｚは立体特異性
を有する（ｄ）式の基；Ｗは絶対立体特異性形能を有す
る（ｅ）式の基である。｝ 【効果】成長ホルモン（ソマトトロピンとしても知られ
る）は肝臓からのインスリン様成長因子−１の産生を刺
激することによって小児における骨格成長を促進させる
ように間接的に作用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、下垂体前葉による
成長ホルモン（ＧＨ）の分泌を促進する製薬的に活性な
化合物を提供する。成長ホルモン（ソマトトロピンとし
ても知られる）は肝臓からのインスリン様成長因子−１
の産生を刺激することによって小児における骨格成長を
促進させるように間接的に作用する。成長ホルモンは脂
肪細胞と軟骨細胞（コラーゲンとプロテオグリカンとを
分泌して軟骨を形成する細胞）との分化をも刺激する。
成人では、成長ホルモンは結合組織と筋肉組織との適当
な維持にも関与する。

【０００２】成長ホルモン欠乏は先天性又は後天性であ
りうる。小児における欠乏は骨格成長遅滞を惹起し、修
正されない場合には、結果として、永久的に短い身長を
生じる。老齢の成人では、成長ホルモンの欠乏は薄弱さ
(frailty)を生じる。ＧＨ欠乏の他の成人症状は皮膚の
しわと低血糖症を包含しうる。

【０００３】獣医学用途では、成長ホルモンのアップレ
ギュレーションは年取った動物、特にコンパニオン動物
における薄弱さを治療するために有用である。家畜類に
関して、成長ホルモンのアップレギュレーションは正常
なＧＨレベルを有する健康な動物においてさえも成長と
遂行能力(performance)とを高める。飼料効率、乳産出
量、痩せ(leanness)、肉品質及び生殖力の改良は注目に
値する。

【０００４】成長ホルモンの直接投与はある一定の治療
用途では有効であると考えられるが、実際には困難であ
る。他の問題のなかでも、体内における成長ホルモンの
半減期は非常に短いので、直接投与は循環ＧＨの濃度の
レベルを人為的に増加させるが、その後、循環ＧＨ濃度
は急激に低下する。例えばメカニカルポンプによるよう
な持続放出は実行するために最適に設定されていない。

【０００５】体内を循環する成長ホルモンの濃度は、対
立するプロセスをも含めた、非常に多くの生化学的経路
のバランスに依存する。直接投与アプローチに比べて、
これらの経路のバランスを間接的にシフトすると、持続
的規模でＧＨ分泌に影響を与えるためのより安全で、よ
り再現可能な方法が提供される。このアプローチ下で
は、総合的な調節フレーム構造(regulatory framework)
は完全な状態で留まるので、分泌速度と循環ＧＨ濃度と
は比較的正常なパターンに従い、分泌速度と循環ＧＨ濃
度の両方における不利な変動は回避される。本発明は、
下垂体からの成長ホルモン分泌を間接的に高めるため
の、治療用化合物とそれらの使用とを提供する。

【０００６】

【従来の技術】成長ホルモンは、視床下部起源の成長ホ
ルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）及び成長ホルモン放出
ホルモン（ＧＨＲＨ）の刺激に反応して下垂体前葉から
放出される。しかし、これらの又は他の機構による成長
ホルモン放出はソマトスタチンによって阻害されるの
で、このプロセスは厳密に制御される。

【０００７】ソマトスタチン（ＳＲＩＦ）は、非常に多
くの内分泌機能を有する１４アミノ酸の環状ペプチドホ
ルモン（２８アミノ酸形も存在する）であり、多くのホ
ルモンと同様に、大きい先駆体タンパク質から切断され
る。ソマトスタチンは成長ホルモンの下垂体分泌と、グ
ルカゴン及びインスリンの膵臓分泌と、腸からのガスト
リン分泌とを阻害する。ソマトスタチンは神経伝達物質
／神経調節物質としても作用する（一般的考察に関し
て、Ｓ．Ｊ．Ｈｏｃａｒｔ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，４１，１１４６−１１５４，１９９８を参照のこ
と）。

【０００８】ソマトスタチンの生物学的効果は実際に、
明らかに総て阻害性であり、ターゲット細胞の表面に結
合したときに誘出される。受容体は内在性膜タンパク質
（細胞膜に及ぶ）であり、Ｇ−タンパク質と共役する。
Ｇ−タンパク質共役受容体は細胞表面受容体の主要なク
ラスを表す。ソマトスタチンが受容体に結合すると、受
容体は受容体の細胞質面においてＧ−タンパク質とのそ
の相互作用を促進する形態変化を受ける。これはＧ−タ
ンパク質におけるＧＴＰ／ＧＤＰの結合又は放出を促進
して、細胞内における他の活性化とシグナリングイベン
ト(signaling event)とを生じる。特に、それ自身のＧ
−タンパク質共役受容体に結合するソマトスタチンは、
サイクリックＡＭＰの産生に必要であるアデニリルシク
ラーゼ活性と負に共役する(negatively coupled)。した
がって、これらの他のシグナリングイベントは、ＧＨＲ
Ｐ及びＧＨＲＨがさもなくば細胞質貯蔵顆粒から成長ホ
ルモンの細胞外分泌を誘発する機構（例えば、カルシウ
ムイオン又はサイクリックＡＭＰによって仲介される）
に直接反対する。これの一般的考察に関しては、Ｔｈｅ
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｋｅｎｄｒｅｗ編集，Ｂｌａ
ｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｔｄ．１９９４，３
８７頁を参照のこと。

【０００９】ターゲット細胞に対するソマトスタチンの
効果は少なくとも５クラスの受容体（ｓｓｔ１−ｓｓｔ
５）によって仲介される。これらの受容体はソマトスタ
チンに対して同じようなアフィニティを有すると考えら
れるが、これらは異なる組織に差別的に発現され、この
ように配置されて、種々な細胞内シグナリング成分と直
接的又は間接的に相互作用する。受容体発現の組織特異
性が異なるターゲット細胞種類におけるソマトスタチン
の異なる効果の大きな原因である。ソマトスタチン受容
体は、例えば、下垂体前葉、他の脳組織、膵臓、肺の組
織に、リンパ球上に及び腸管の粘膜細胞上に見出され
る。

【００１０】ｓｓｔ２型受容体は、下垂体前葉における
成長ホルモン分泌の阻害を仲介することが知られる。こ
の受容体は２つの形、ｓｓｔ２遺伝子転写体の差別的ス
プライシングから生じる、タンパク質ｓｓｔ２Ａとｓｓ
ｔ２Ｂでも報告されている（Ｍ．Ｖａｎｅｔｔｉ等，Ｆ
ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１１，２９０−２９４頁，
１９９２）。ｓｓｔ２受容体はガストリン及びヒスタミ
ン分泌の阻害を仲介することも知られる。さらに、ｓｓ
ｔ２受容体は膵臓α細胞からのグルカゴン放出の阻害を
仲介することが知られる。

【００１１】非常に多くのソマトスタチンアゴニストが
記述されているが（例えば、ＷＯ９８／４４９２２、Ｗ
Ｏ９８／４５２８５及びＷＯ９８／４４９２１を参照の
こと）、有用なｓｓｔ２結合ソマトスタチンアンタゴニ
ストの開発は遅れている。このような化合物についての
最近の報告はＷ．Ｒ．Ｂａｕｍｂａｃｈ等，Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５４，８６４−
８７３頁，１９９８、及びＳ．Ｊ．Ｈｏｃａｒｔ等，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，１１４６−１１５４
頁，１９９８を包含する。しかし、このような化合物は
短いペプチドであり、体内におけるそれらの典型的に短
い半減期のために、薬剤としての上首尾な使用にはしば
しば適さない分子のクラスである。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】ｓｓ２型受容体におい
て有効であり、バイオアベイラビリティ、安定性等を含
めた、薬剤としての優れた性質を有する、ソマトスタチ
ン活性のアンタゴニストを提供することが有利であると
考えられる。本発明は、哺乳動物の下垂体前葉における
細胞のｓｓｔ２亜型受容体へのソマトスタチン結合を特
異的に妨害し、付加的な貴重な性質を有する一連のアン
タゴニスト化合物を提供する。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の実施によると、
式（Ｉ）： Ａ−Ｇ−Ｚ−Ｗ （Ｉ） による化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和
物若しくは水和物を提供する、上記式中、Ａは（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＳＯ₂、（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）−アリール−ＣＨ₂−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
リール−ＣＨ₂−、又は（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールカ
ルボニルであり、前記各基は任意に置換される；Ｇは

【化１２】 ［式中、Ｂは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリールであり、前記各基は任意に置換される、
ＸはＣＨ₂、ＳＯ₂又はカルボニルである］；又は

【化１３】 ［式中、ＸはＣＨ₂、ＳＯ₂又はカルボニルであり；Ｒ¹
とＲ^1'はそれぞれ独立的に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記
アルキル及びフェニル基は任意に置換される］；又は

【化１４】 であり；Ｚは

【化１５】 ［式中、Ｒ²はＨ、置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
キルであるか、又は上記基Ａから選択され；Ｅは上記基
Ａから選択される］であり；Ｗは（ａ）：

【化１６】 ［式中、ｎは２〜５であり、Ｒ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記
アルキル及びフェニル基は任意に置換される；Ｒ⁶は
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−
から選択され、前記アルキル及びフェニル基は任意に置
換される；Ｒ⁴はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェ
ニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記アルキル及びフェ
ニル基は任意に置換される；又はＲ⁴は

【化１７】 （式中、基Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ独立的に、
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−
から選択され、Ｒ¹⁰は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択
されることもでき、前記アルキル、フェニル又は他のア
リール基は任意に置換される）であり；Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁
−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−であり、前
記アルキル及びフェニル基は任意に置換される、又はＲ
⁵は

【化１８】 （式中、Ｒ¹²とＲ^12'はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
れ、前記アルキル及びフェニル基は任意に置換される）
である］であるか；又はＷは（ｂ）：

【化１９】 ［式中、Ｑは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール、（Ｃ₃−Ｃ ₁₀）シクロアルキル及び（Ｃ₃
−Ｃ₁₀）ヘテロシクロアルキルから成る群から選択さ
れ、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
れ、前記アルキル及びフェニル基は任意に置換される］
である。

【００１４】本発明の好ましい態様では、化合物中の基
Ａ、Ｂ、Ｅ及びＱの１つ以上が独立的に、フェニル及び
ナフチルから選択される（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基を含
む化合物を提供する。本発明の好ましい態様では、化合
物中の基Ａ、Ｂ、Ｅ及びＱの１つ以上が独立的に、フリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−
オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジア
ゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ
リダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−
トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニ
ル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリン
ジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−
テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニ
ル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニ
ル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサ
ジニルから選択される（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール基を
含む化合物を提供する。

【００１５】本発明の好ましい態様では、化合物中の基
Ｑが、 （ａ）フェニル及びナフチルから選択される（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール基； （ｂ）フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、
１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジ
アゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５
−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、
１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニ
ル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、
５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチ
アゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリ
ル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キ
ノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル
及びベンゾオキサジニルから選択される（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール基； （ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロブタジエニ
ル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘ
キサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３
−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニ
ル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、ビシクロ
［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン、及びこれらのノルボルン−２−エン不飽和形から
選択される（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル基；並びに （ｄ）ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラ
ニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ
ル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキ
サゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−
チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−
イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニ
ル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン
−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イ
ル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，
２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラ
ヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、
ピペラジニル及びクロマニルから選択される（Ｃ₃−Ｃ_1
0）ヘテロシクロアルキル基 から選択される化合物を提供する。

【００１６】本発明の非常に好ましい実施態様では、化
合物のＺ基が立体特異性を有し、

【化２０】 である化合物を提供する。この実施態様の他の実施例で
は、Ｚ基は、Ｌ−トリプトファニル−、Ｌ−ヒスチジニ
ル−、Ｌ−３−メチルヒスチジニル−、Ｌ−フェニルア
ラニル−、Ｌ−ジフェニルアラニル−、Ｌ−３−フルオ
ロフェニルアラニル−、Ｌ−２−フルオロフェニルアラ
ニル−、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニル−、及びＬ
−チロシニル−から成る群から選択されるＬ−アミノ酸
を定義し、最も好ましくはＬ−トリプトファニル−であ
る。

【００１７】本発明の他の好ましい実施態様では、化合
物のＺ基が立体特異性を有し、

【化２１】 であるので、Ｚ基が、好ましくはＤ−トリプトファニル
であるＤ−アミノ酸を定義する化合物を提供する。

【００１８】本発明の他の非常に好ましい実施態様で
は、化合物のＷ基が、Ｌ−アミノ酸のα−炭素の位置に
対応する指定位置において絶対立体特異性形態：

【化２２】 を有する化合物を提供する。Ｗ基がＬ−リシン基若しく
はその（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、Ｌ−アルギニン
基若しくはその（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、を定義
することがさらに好ましく、最も好ましくは、Ｗ基がＬ
−リシンの（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステルを定義する。
さらに、Ｗ基はＬ−ジアミノピメリン酸、Ｌ−カナバニ
ン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸、Ｌ−
５−ヒドロキシリシン、Ｌ−エプシロン−Ｎ−メチルリ
シン、Ｌ−ヒスチジン又はＬ−３−メチルヒスチジン基
を定義することができる。

【００１９】したがって、本発明の好ましい化合物は、
６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−イルメチ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル；２
−｛３−（３−フルオロ−フェニル）−２−［２−（ト
ルエン−４−スルホニルアミノ）−アセチルアミノ］−
プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸メ
チルエステル；６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル
−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル
−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチ
ルエステル；２−｛２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３，３−ジフェニル−プロピオニルア
ミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸メチルエステル；
６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；６−アミノ−２−［２−（２−ベンゼンスルホ
ニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−
（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニルアミノ］
−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び６−アミ
ノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−ア
ミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオ
ニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
包含する。

【００２０】本発明の他の化合物は、２−｛３−（３−
フルオロ−フェニル）−２−［２−（トルエン−４−ス
ルホニルアミノ）−アセチルアミノ］−プロピオニルア
ミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル；２−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−２
−［２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−アセチ
ルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−
ペンタン酸メチルエステル；２−｛３−（３−フルオロ
−フェニル）−２−［２−（トルエン−４−スルホニル
アミノ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−プロピオ
ニルアミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸メチルエス
テル；６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カ
ルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イ
ル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル；６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル
−４−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−３−（１
Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘ
キサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（３−アミノ
メチル−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インド
ル−３−イル）−２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオンアミ
ド；及びＮ−（４−アミノメチル−ピリジ−２−イルメ
チル）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−
［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピ
オンアミドを包含する。

【００２１】本発明の他の化合物では、Ｒ¹又はＲ^1'は
（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−又はフェニル（ＣＨ₂）−であ
り、前記アルキル又はフェニル基は１つ以上のハロ又は
トリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置
換される。本発明の他の化合物では、Ｒ²は１つ以上の
ハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって
置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−、最も好まし
くは、１つ以上のハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル基によって置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ
ル−である。

【００２２】本発明の他の化合物では、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵
及びＲ⁶の１つ以上は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−又はフェ
ニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル又はフェニル基
は１つ以上のハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ
ル基によって任意に置換される。本発明の他の化合物で
は、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の１つ以上は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ
ル−又はフェニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル又
はフェニル基は１つ以上のハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁
−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換される。

【００２３】本発明の他の化合物では、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ
^11'、Ｒ¹²及びＲ^12'の１つ以上は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル
−又はフェニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル又は
フェニル基は１つ以上のハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換される。本発明の
他の化合物では、１つ以上のＡ、Ｂ及びＥが、１つ以上
のトリフルオロアルキル基、例えばトリフルオロ（Ｃ₁
−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換される。総て上
述したようなトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル置換基
に関して、好ましい基はトリフルオロメチルである。

【００２４】式（Ｉ）化合物はキラル中心を有しうるの
で、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は式
（Ｉ）化合物の総ての光学異性体、互変異性体及び立体
異性体、並びにこれらの混合物に関するが、以下でさら
に詳述するように、ある一定の異性体構造が好ましい。

【００２５】本発明はまた、式（Ｉ）化合物の製薬的に
受容される酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基化合
物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸
は、非毒性酸付加塩を形成する酸、即ち、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水
素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［即ち、１，
１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エート）］塩のような、薬理学的に受容されるアニオン
を含有する塩を形成する酸である。

【００２６】塩基付加塩の形成を可能にする比較的限ら
れた数の化合物に関して、本発明はまた式（Ｉ）化合物
の塩基付加塩にも関する。本質的に酸性であるような式
Ｉ化合物の製薬的に受容される塩基塩を製造するための
試薬として用いることができる化学的塩基は、このよう
な化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。このよ
うな非毒性塩基塩は、非限定的に、例えばアルカリ金属
カチオン（例えば、カリウムとナトリウム）及びアルカ
リ土類金属カチオン（例えば、カルシウムとマグネシウ
ム）のような薬理学的に受容されるカチオンに由来する
塩、アンモニウム塩又は水溶性アミン付加塩（例えば、
Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン））、並びに低級
アルカノールアンモニウム塩及び製薬的に受容される有
機アミンの他の塩基塩を包含する。

【００２７】本発明は、通常天然に見出される原子質量
又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子
によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、
式（Ｉ）に列挙された化合物と同じである同位体標識化
合物をも包含する。本発明の化合物中に組み入れること
ができる同位体の例は、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、
¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸
Ｆ及び³⁶Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及
び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化
合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロド
ラッグの製薬的に受容される塩も本発明の範囲内であ
る。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば³Ｈ
又は¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は
薬物及び／又は基質の組織分布分析に有用である。トリ
チウム化、即ち、³Ｈ及び炭素−１４、即ち、¹⁴Ｃ同位
体は、それらの製造の容易さ及び検出可能性のために、
特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、
²Ｈのような重い同位体による置換はより大きい代謝安
定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与
量の減少から生じるある一定の治療上の利益を与えるこ
とができるので、情況によっては好ましいと考えられ
る。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物とそのプロド
ラッグとは一般に、以下のスキーム及び／又は実施例及
び調製例に開示した方法を、容易に入手可能な同位体標
識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて実施するこ
とによって、製造することができる。

【００２８】本発明はまた、式（Ｉ）による化合物の有
効量と製薬的キャリヤーとを含む、ヒトを含む哺乳動物
における成長ホルモン分泌を高めるための薬剤組成物に
も関する。本発明はまた、式（Ｉ）による化合物の有効
量と製薬的キャリヤーとを含む、哺乳動物におけるガス
トリン分泌又はグルカゴン分泌を高めるための薬剤組成
物にも関する。

【００２９】本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における
成長ホルモン、グルカゴン又はガストリンのレベルの低
下を特徴とする疾患を治療するための薬剤組成物であっ
て、このような治療に有効な量の式（Ｉ）化合物と製薬
的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも
関する。本発明はまた、ソマトスタチンのｓｓｔ２型受
容体への結合を阻害することによって治療が行われう
る、ヒトを含めた哺乳動物における疾患の治療用薬剤組
成物であって、式（Ｉ）による化合物の有効量と製薬的
キャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。

【００３０】本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における
成長ホルモン欠乏を治療する方法に関する。本発明はま
た、ヒトを含めた哺乳動物における成長ホルモンのレベ
ルを高めることにも関する、このことは、該哺乳動物中
に存在する成長ホルモンの自然レベルが正常範囲内であ
るにも拘わらず、該哺乳動物にとって有効である。前記
方法の実施では、式（Ｉ）による化合物と製薬的キャリ
ヤーとを含む本発明の薬剤組成物を投与する。

【００３１】同様に、本発明の方法はヒトを含めた哺乳
動物におけるガストリン分泌又はグルカゴン分泌の上昇
を、これが医学的に適当である場合には、生じる。例え
ば、ガストリンは化学物質、例えばアルコールによる損
傷からの胃粘膜の保護に関与する（Ｓ．Ｊ．Ｋｏｎｔｕ
ｒｅｋ等，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７８（３），２０３−２１
２頁，１９９５）。グルカゴンは、低血糖症の治療に用
いられて、β−１アドレナリン刺激を必要とせずにポジ
ティブな変力性効果及び変時性効果を生じる逆調節性(c
ounter-regulatory)ホルモンである。これはまた、β遮
断薬、ベラパミル及びイミプラミンの過剰投与(overdos
e)を補正するために用いることもでき、ショック状態
に、心不全のため及びカウンターショック後の不全収縮
の治療に補助療法としても用いられる（Ｃ．Ｍ．Ｗｈｉ
ｔｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３９（５），４４２−４４７
頁，１９９９参照）。

【００３２】本発明の好ましい実施例では、成長ホルモ
ン分泌不足の１つ以上の症状、又はそれに伴って生じう
る及びそれによって悪化しうる１つ以上の状態に関して
ヒトを治療する方法であって、前記状態が薄弱さ、低血
糖症、皮膚のしわ、骨格成長の遅滞、免疫機能の低下、
器官機能の低下、生殖能障害、骨疾患、ＡＩＤＳ関連症
候群(AIDS-related complex)、悪液質、心不全、虚血性
心臓疾患、結腸疾患、代謝障害、腎不全、筋ジストロフ
ィー及びＴｕｒｎｅｒｓ症候群から選択される状態であ
り、上述した薬剤組成物の有効量を投与することを含む
前記方法を提供する。

【００３３】本発明の他の好ましい実施例では、成長と
その遂行能力(performance)とを強化するように非ヒト
哺乳動物を治療する方法であって、上述した薬剤組成物
の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。成
長と遂行能力との強化は、例えば、飼料効率上昇、乳産
出量又は生殖力の改良及び痩せの改良(increased leann
ess)を包含する。

【００３４】本発明の非常に好ましい実施例は、成長ホ
ルモン、ガストリン又はグルカゴンの分泌上昇を必要と
する、ヒトを含めた哺乳動物における成長ホルモン、ガ
ストリン又はグルカゴンの分泌を持続的な規模で高める
ことができる方法であって、上述した薬剤組成物の投与
量を投与することを含む前記方法を提供する。本発明の
この実施例によると、これらのホルモンの循環濃度（又
は局部的に必要とされる濃度）の人為的な変動の生理的
に不利な結果を回避することができる。

【００３５】本発明の薬剤組成物及び方法を主としてヒ
ト及び非ヒト哺乳動物に対する使用に関して説明する
が、本発明が、多くのその態様において、例えば鶏及び
七面鳥のような鳥類に関して及び魚類に関してさえも有
用に実施されうることを熟練した実施者は直ちに理解す
るであろう。

【００３６】定義 本発明の実施に関連して、下記定義が一般に適用され
る。本明細書で用いる“治療する”なる用語は、他に指
定しない限り、このような用語が適用される障害若しく
は状態又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症
状を逆転する、軽減する、進行を抑制する、又は予防す
ることを意味する。本明細書で用いる“治療”なる用語
は、“治療する”がすぐ上で定義した通りであるとき
に、治療する行為を意味する。

【００３７】本明細書で用いる“アルキル”なる用語
は、他に指定しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環式部
分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素ラ
ジカルを包含する。同様に、“アルケニル”及び“アル
キニル”なる用語は、少なくとも１つの二重結合又は少
なくとも１つの三重結合がそれぞれ存在する、直鎖、分
枝鎖又は環式部分を有する炭化水素ラジカルを定義す
る。このような定義は、アルキル、アルケニル又はアル
キニル基が例えばアルコキシ又はアルキルアミンのよう
な、別の基内に存在する場合にも適用される。

【００３８】本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語
は、“アルキル”が上記で定義した通りであるＯ−アル
キルを包含する。本明細書で用いる“ハロ”なる用語
は、他に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードを包含する。

【００３９】本明細書で用いる“アリール”基は、他に
指定しない限り、単環式又はニ環式（Ｃ₆−Ｃ₁₀）芳香
族炭化水素化合物からアリール化合物の環炭素から水素
ラジカルの除去によって誘導される有機ラジカルを包含
する。アリール基は任意に１つ以上の置換基によって置
換され、各任意の置換基の選択は、他に指定しない限
り、いずれの他の任意の置換基の選択からも独立的であ
り、任意の置換基の数は好ましくは０〜３であり、より
好ましくは０〜２である。置換基の好ましい数が一部は
合成の容易さによって決定されることは理解されるであ
ろう。典型的なアリール基はフェニルとナフチルであ
る。

【００４０】本明細書で用いる“ヘテロアリール”基
は、他に指定しない限り、単環式又はニ環式（Ｃ₁−
Ｃ₉）芳香族複素環化合物から該ヘテロアリール化合物
の環原子から水素ラジカルの除去によって誘導される有
機ラジカルを包含し、前記環原子は前記化合物中で非荷
電である。ヘテロアリール基は１つ以上の置換基によっ
て任意に置換され、他に指定しない限り、各任意の置換
基の選択はいずれの他の任意の置換基の選択からも独立
的であり、任意の置換基の数は好ましくは０〜３であ
り、より好ましくは０〜２である。置換基の好ましい数
が一部は合成の容易さによって決定されることは理解さ
れるであろう。典型的なヘテロアリール基は、フリル、
チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリ
ル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリ
アジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プ
リニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニ
ル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テト
ラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソ
オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、
イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラ
ニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、
インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジ
ニル等を包含する。

【００４１】本明細書で用いる“シクロアルキル”基
は、他に指定しない限り、単環式（Ｃ ₃−Ｃ₁₀）シクロ
アルキル化合物から該シクロアルキル化合物の環炭素か
ら水素ラジカルの除去によって誘導される有機ラジカル
を包含する。シクロアルキル基は１つ以上の置換基によ
って任意に置換され、他に指定しない限り、各任意の置
換基の選択はいずれの他の任意の置換基の選択からも独
立的であり、任意の置換基の数は好ましくは０〜３であ
り、より好ましくは０〜２である。置換基の好ましい数
が一部は合成の容易さによって決定されることは理解さ
れるであろう。典型的なシクロアルキル基は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプ
テニル、１，３−シクロブタジエニル、１，３−シクロ
ペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，
４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエ
ニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シ
クロヘプタトリエニル、ビシクロ［３．２．１］オクタ
ン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及びこれらのノ
ルボルン−２−エン不飽和形を包含する。

【００４２】本発明で用いる“ヘテロシクロアルキル”
基は、他に指定しない限り、単環式（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ヘテ
ロシクロアルキル化合物から該ヘテロシクロアルキル化
合物の環原子から水素ラジカルの除去によって誘導され
る有機ラジカルを包含し、前記環原子は前記化合物中で
非荷電である。（固定）ヘテロシクロアルキル基は１つ
以上の置換基によって任意に置換され、他に指定しない
限り、各任意の置換基の選択はいずれの他の任意の置換
基の選択からも独立的であり、任意の置換基の数は好ま
しくは０〜３であり、より好ましくは０〜２である。置
換基の好ましい数が一部は合成の容易さによって決定さ
れることは理解されるであろう。典型的なヘテロシクロ
アルキル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、
ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、
チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレン
ジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，
３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、
１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジ
ン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペ
リジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチ
アジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３
−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、
１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テ
トラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニ
ル、ピペラジニル及びクロマニルを包含する。

【００４３】本明細書で定義する、“アリール”基、
“ヘテロアリール”基、“シクロアルキル”基及び“ヘ
テロシクロアルキル”基なる用語に関連して、“任意に
置換される”なる用語は、１つ以上の化学的及び製薬的
に受容される官能基がそれらに結合しうることを意味す
る。このような基は薬剤としての本発明の化合物の製
造、貯蔵又は使用に有用な性質に寄与する、又は少なく
ともそれらの薬理学的活性を実質的に否定しない。この
ような適当な置換基は当業者によって決定されることが
できる。適当な置換基の具体例は、非限定的に、ヒドロ
キシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオ
キシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノ
−、シアノ、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂
−Ｃ₆）アルケニル−、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
ニトロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル
（ジフルオロメチレン）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アシルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノ−、アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル−、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂ア
ミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル−、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアル
キル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルフィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルフィニル（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスル
ホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ジフルオロメチレ
ン）−、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル（ジフルオロメチレン）
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ
₁−Ｃ₆）アシル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁
−Ｃ₆）アシル−、（（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、
（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ
₁₀）シクロアルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ヘテロシクロ
アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ヘテロシクロアルキル（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル−、
ピペラジニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
シルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルフ
ィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルスルフィニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールスルホニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ア
ミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルア
ミノ（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル−及び（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−を包含する。本発
明の他の態様は、このすぐ後の（発明の詳細な説明）の
項で述べる。

【００４４】（発明の詳細な説明）本発明の実施による
と、成長ホルモンを含有する細胞質顆粒構造体の細胞膜
との融合とその後のＧＨ放出（分泌）とを誘発する、カ
ルシウムイオンとサイクリックＡＭＰ仲介シグナルの両
方を本来妨害するソマトスタチン誘導（及びＧタンパク
質共役）機構を阻害することによって、細胞（例えば、
下垂体前葉の細胞）からの成長ホルモンの分泌は促進さ
れる。

【００４５】本発明は、成長ホルモン（ＧＨ）の不充分
なレベル又は、成長ホルモン分泌に通常関連する幾つか
の下流生理的効果のいずれかの損傷によって全体的に又
は部分的に惹起されうる、老齢者における薄弱さの治療
のための有効なアプローチを提供する。ＧＨが成人にお
ける結合組織及び筋肉組織の維持に重要であり、筋肉質
量の増加をある程度助成しうることが一般に認められて
いる。したがって、成長ホルモンを用いて、成長ホルモ
ンのレベル自体が例えば筋肉及び結合組織の弱さ又は摩
損の原因でない場合にさえも、老齢患者を援助すること
ができる。本発明の実施は、例えば小児のような他の患
者にも、成長ホルモンの分泌が不充分であるが増強を受
けることが実証されうるときに、有利である。ＧＨ分泌
とその結果のＧＨ活性との欠乏は幾つかの形で(in seve
ral ways)起こりうる。例えば、ＧＨをコードする遺伝
子配列が核に異常なレベルで発現される可能性がある、
結果として生じるＲＮＡ転写体若しくは新生ポリペプチ
ドのプロセシングが不完全になる可能性がある、又は細
胞質ＧＨ貯蔵顆粒と細胞膜との融合（その結果としての
ＧＨ放出を伴う）が不完全になる可能性がある。さら
に、患者は、低い生物学的活性を有する突然変異タンパ
ク質をコードするＧＨ遺伝子の対立遺伝子を有する可能
性がある。或いは、ＧＨＲＨの根元的な欠乏、又はＧＨ
ＲＨ受容体の欠陥、又はＧＨＲＰ受容体の欠陥若しくは
その内因性リガンドの欠乏、又はそれぞれのシグナリン
グ機構の欠陥が存在しうる。さらに、過剰なソマトスタ
チンが存在しうる。総てのこのような場合に、結果とし
て生じる生理的欠乏症(physiological deficiency)は本
発明の薬剤組成物の投与によって治療することができ
る。

【００４６】本発明の他の態様では、例えば家畜のよう
な非ヒト哺乳動物の遂行能力及び成長能力は、本明細書
に開示する化合物の適当な投与によって強化される。さ
らに、コンパニオン動物、特に老齢のコンパニオン動物
も本発明の化合物の投与に基づいて利益を得る。

【００４７】本発明の化合物は細胞の細胞質貯蔵顆粒か
らの成熟成長ホルモンの放出を間接的に促進させるよう
に作用するが、このような分泌を直接強化することがで
き、さらに細胞核におけるＧＨコード化ＤＮＡの発現の
強化によって成長ホルモンの産生を間接的に強化しう
る、他の治療用物質が知られている。これに関して、細
胞質貯蔵顆粒からＧＨを放出するように作用する、成長
ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）と成長ホルモン放出
ホルモンの両方（成長ホルモン放出因子、ＧＨＲＨ／Ｇ
ＲＦとしても知られる）が挙げられている。このような
顆粒からのＧＨ放出は細胞中の他のＧＨタンパク質産生
を誘発するシグナルとして意味付けられているので、Ｇ
Ｈレベルを“プッシュ−プル(push-pull)”アプローチ
を用いて患者において適当に維持することができること
が期待される。

【００４８】したがって、本発明の他の好ましい実施例
は、本発明のソマトスタチン−アンタゴニスト化合物と
ＧＨＲＰ若しくはＧＨＲＨ、又は同様な効果の他の物質
との同時投与を提供する。ＧＨＲＰ（又はＧＨＲＨ）の
みによる医学的治療は下記の典型的な刊行物に述べられ
ている：Ｍ．Ｔｈｏｒｎｅｒ等，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ａ
ｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８１（３），１１８９−
１１９６頁，１９９６；Ｓ．Ｇ．Ｃｅｌｌａ等，Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ，１６（１），８１−８６頁，１９９５；
Ｍ．Ａ．Ｂａｃｈ等，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ ＧｅｒｉａｔｒｉｃｓＳｏｃｉｅｔ
ｙ，４４（９），Ｓ１０，１９９６；及びＪ．Ａ．Ａｌ
ｏｉ等，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍ，７９（４），９４３−９４９頁，１９９４。

【００４９】最後に、成長ホルモンは非常に不安定であ
り、体内でのその半減期は非常に短いので、成長ホルモ
ン自体を直接投与するための、成長ホルモンの循環レベ
ルの大幅な変動を回避するような、安全な投与プログラ
ムを作成することは困難である。成長ホルモンを直接投
与するための現在の持続放出テクノロジーに改良を加え
ることができる。これに関して、本発明の実施は、ＧＨ
レベルを間接的にのみ高めることによって、ホルモン放
出プロフィルを少なくとも部分的に身体自体の調節フィ
ードバック系の制御下に留めて、循環ＧＨのレベルの変
動を一定期間にわたって弱めるので、臨床医にとって特
に価値がある。

【００５０】本発明の好ましい実施では、化合物はｓｓ
ｔ２受容体に対して、他の受容体亜型、例えばｓｓｔ
１、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４及びｓｓｔ５に比べて選択性を
示す。この選択性は、成長ホルモン分泌がアップレギュ
レートされている間に他の分子の生物学的又は生化学的
経路が不利に影響される機会を最小にする。最も好まし
くは、ｓｓｔ２型受容体に対する化合物のアフィニティ
は他のｓｓｔ亜型の受容体に対するよりも少なくとも約
１０倍大きくあるべきである。

【００５１】本発明の化合物が、ｓｓｔ型受容体におけ
る相互作用に関連しない機構を含めて、２つ以上の機構
によって作用しうることに注目すべきであり、本明細書
に特に挙げない他の疾患状態の治療における使用を含め
て、本発明の実施における本発明の化合物の有用性は、
本明細書に述べる特定の理論のいずれによっても又は当
業者によって一般的に認められているような理論によっ
ても限定されない。

【００５２】さらに、本発明の化合物はｓｓｔ２以外の
ｓｓｔ型受容体と有利に相互作用することができ、ｓｓ
ｔ２又は他のｓｓｔ型受容体においてアンタゴニストで
はなくソマトスタチンアゴニストとして作用することに
よって治療的利益を与えることができる。種々な種類の
ソマトスタチンアゴニストが当該技術分野において周知
であり、アゴニストとして、アンタゴニストとして又は
生理的環境に依存していずれかとして作用する本発明の
化合物の能力は、当該技術分野において知られている及
び／又は以下に記載するアッセイから予測することがで
きる。例えば、サイクリックＡＭＰの測定、成長ホルモ
ン放出、ミクロフィジオメトリー応答(microphysiometr
y response)、細胞増殖又はタンパク質キナーゼ活性
は、培養された下垂体細胞、細胞系又は、ソマトスタチ
ン受容体を発現する神経芽細胞のような他の細胞、及び
トランスフェクトされた酵母細胞を含めた、組換えソマ
トスタチン受容体によってトランスフェクトされた細胞
において測定することができる（Ｙ．Ｃ．Ｐａｔｅｌ
等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，１９８（２），６０５−６１２頁，１９９４；Ｍ．
Ｇ．Ｃａｔｔａｎｅｏ等，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
３９７（２−３），１６４−１６８頁，１９９６；Ｊ．
Ａ．Ｋｏｅｎｉｇ等，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２０（１），４
５−５１頁，１９９７；Ｄ．Ｄｊｏｒｄｊｉｊｅｖｉｃ
等，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３９（５），２２
７２−２２７７頁，１９９８；Ｗ．Ｒ．Ｂａｕｍｂａｃ
ｈ等，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，５４（５），８６４−７３頁，１９９８）。

【００５３】一般に、ソマトスタチン又はそのアゴニス
トは阻害活性を示すので、刺激（例えばサイクリックＡ
ＭＰに対するフォルスコリン）を最初に与えて、ソマト
スタチンの阻害効果を観察する。アンタゴニストはソマ
トスタチンのこの阻害効果に反対する。

【００５４】ソマトスタチンアゴニストは糖尿病の治療
の有用な治療薬として認められている、例えば、Ｈ．Ｇ
ｒｅｎｂａｃｋ等，Ｐｒｏｇ．Ｂａｓｉｃ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｂａｓｅｌ），１０，１０３−
１２８頁，１９９６参照。ソマトスタチンアゴニストは
また、例えば、糖尿病性網膜症、先端巨大症、慢性関節
リウマチ、ニューロパシー疼痛及び内臓疼痛、刺激反応
性(irritable)腸症候群、クローン病の治療の有用な治
療薬としても認められており（ＷＯ９８／４４９２２参
照）、癌に関連した細胞増殖の阻害に及び血管形成後の
再狭窄の防止に有用である。

【００５５】さらに、ｓｓｔ２受容体にアフィニティを
有する化合物が例えばｍｃｒ４及びＭＣＨのような受容
体にもアフィニティを有することが判明している。ｓｓ
ｔ２受容体とＭＣＨ受容体とは＞５０％相同性でもあ
る。したがって、本発明の化合物はこのような他の受容
体によって仲介される医学的状態を治療するためにも用
いることができる。

【００５６】上述したように、本発明の化合物は、式Ｉ
化合物の総ての配座異性体（二重結合を含むか否かに拘
わらず、例えば、シス及びトランス異性体）、互変異性
体及び総ての光学異性体（例えば、エナンチオマー及び
ジアステレオマー）、並びに総てのこのような異性体の
ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び他の混合物
を包含する。本発明の化合物の設計に関して、配座異性
と光学異性とを含む特定の特徴は注目に値する。

【００５７】式（Ｉ）化合物の以下の構造(below struc
ture)では、そのＺ基が下記立体特異性：

【化２３】 を有することが好ましい。したがって、Ｚ基は好ましく
は、Ｌ−トリプトファニル、Ｌ−ヒスチジニル、Ｌ−３
−メチルヒスチジニル、Ｌ−フェニルアラニル−、Ｌ−
ジフェニルアラニル−、Ｌ−３−フルオロフェニルアラ
ニル−、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニル−、Ｌ−４
−フルオロフェニルアラニル−、及びＬ−チロシニル−
から成る群から選択されるＬ−アミノ酸を定義し、最も
好ましくはＬ−トリプトファニルである。

【００５８】基Ｚが下記立体特異性：

【化２４】 ［式中、Ｚ基はＤ−アミノ酸を定義する］を有すること
はあまり好ましくない(less preferred)；しかし、この
場合に、Ｄ−トリプトファニル−の使用は非常に好まし
い。

【００５９】式（Ｉ）化合物の以下の構造成分では、そ
のＷ基が指定位置（アミノ酸のα−炭素に相当する）に
おいて、Ｌ−アミノ酸又は同じ絶対立体特異性を有する
他の構造が定義されるように、立体特異性を有すること
が好ましい。

【化２５】

【００６０】好ましい実施態様では、Ｗ基はＬ−リシン
基若しくはその（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、又はＬ
−アルギニン基若しくはその（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエス
テルを定義し、非常に好ましい実施例では、Ｌ−リシン
の（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステルを定義する。さらに、
Ｗ基はＬ−ジアミノピメリン酸基、Ｌ−カナバニン基、
Ｌ−オルニチン基、Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸基、Ｌ−
５−ヒドロキシリシン基、Ｌ−エプシロン−Ｎ−メチル
リシン基、Ｌ−ヒスチジン基又はＬ−３−メチルヒスチ
ジン基を定義することができる。

【００６１】さらに、Ｔｒｐ誘導体（Ｌ又はＲのいずれ
にしても）が“Ｚ”成分を与えるように用いられるとき
に、Ｌ−リシンが“Ｗ”成分を与えるように選択される
ことが好ましい。Ｐｈｅ（又はその誘導体、例えば２−
フルオロフェニルアラニル−、３−フルオロフェニルア
ラニル−、４−フルオロフェニルアラニル−又はジフェ
ニルアラニル−）が“Ｚ”成分を与えるように用いられ
るときに、Ｌ−アルギニンが“Ｗ”成分を与えるように
選択されることが好ましい。この場合に、Ｐｈｅ又はそ
の誘導体内に与えられる立体化学は、可能な場合に、Ｌ
−アミノ酸の立体化学に相当すべきである。

【００６２】さらに、本発明の化合物の多くの基は任意
に置換されることができる。上述したように、このよう
な置換基は薬剤としての本発明の化合物の製造、貯蔵又
は使用に有用な性質に寄与する、又は少なくともそれら
の薬理学的活性を実質的に否定しない。任意の置換基の
選択が当該技術分野において認められた原理によってさ
らに支配される、及び／又は本明細書に述べるアッセイ
の使用によって実証されることができることは理解され
るであろう。

【００６３】製薬的製剤 本来塩基性である本発明の化合物は種々な無機酸及び有
機酸によって非常に多様な異なる塩を形成することがで
きる。このような塩は動物に投与するためには製薬的に
受容されなければならないが、最初に反応混合物から本
発明の化合物を製薬的に受容されない塩として単離し
て、次に後者をアルカリ性試薬による処理によって遊離
塩基化合物に単純に再転化させて、その後に後者の遊離
塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが
実際しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩
は、例えば塩基化合物を水性溶媒媒質中で又は例えばメ
タノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中
で選択された鉱酸又は有機酸の実質的な等量によって処
理することによって容易に製造される。溶媒を細心に蒸
発させると、所望の固体塩が容易に得られる。有機溶媒
中の遊離塩基の溶液から、この溶液に適当な鉱酸又は有
機酸を加えることによって、所望の酸塩を沈殿させるこ
ともできる。

【００６４】本来酸性である本発明の化合物は種々な薬
理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成する
ことができる。このような塩の例はアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩
を包含する。これらの塩は総て慣用的な方法によって製
造される。本発明の製薬的に受容される塩基塩の製造に
試薬として用いられる化学的塩基は、本発明の酸性化合
物と非毒性塩基塩を形成するような塩基である。このよ
うな非毒性塩基塩は、例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム等のような、薬理学的に受容さ
れるカチオンに由来する塩を包含する。これらの塩は対
応する酸性化合物を所望の薬理学的に受容されるカチオ
ンを含有する水溶液によって処理し、得られた溶液を次
に、好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって、
容易に製造することができる。或いは、酸性化合物と所
望のアルカリ金属アルコキシドとの低級アルカノール溶
液を一緒に混合し、得られた溶液を前記と同じやり方で
蒸発乾燥させることによっても、これらの塩を製造する
ことができる。いずれの場合にも、反応の完全さと所望
の最終生成物の最大収率とを保証するために、試薬の化
学量論量を用いることが好ましい。

【００６５】本発明の好ましい例では、本発明の化合物
を、付加的な成長ホルモン又はその先駆体ポリペプチド
の産生及び細胞内貯蔵とＧＨの放出とを直接的又は間接
的に促進する、付加的な製薬的に活性な物質と共に製剤
化することができる。このような付加的な物質は成長ホ
ルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、成長ホルモン放出ホ
ルモン（ＧＨＲＨ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性
化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ドーパミン作動性アゴ
ニスト（例えば、ブロモクリプチン）、β−アドレナリ
ン作動性アゴニスト（例えば、イソプロテレノール）及
びα １−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、メ
トキサミン）を包含する。背景の情報に関しては、Ｅ．
Ｏ．Ｓｏｙｏｏｌａ等，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ
ｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０７
（１），２６−３３頁，１９９４；Ｖ．Ｌｏｃａｔｅｌ
ｌｉ等，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６
（２），１６９−７４頁，１９９４；及びＢ．Ｖｅｌｋ
ｅｎｉｅｒｓ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ，１４３（１），１−１１頁，１９９４
を参照のこと。

【００６６】同等に(equivalently)、付加的な製薬的に
活性な物質を別の製剤として提供して、これを同時投与
するか、又は治療の過程におけるいずれかの他の時点
（単数又は複数）で投与することができる。

【００６７】本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグ
を含有する薬剤組成物も包含する。本発明はまた、ソマ
トスタチンのレベルを減ずることによって治療又は予防
することができる障害の治療又は予防方法であって、式
Ｉ化合物のプロドラッグを投与することを含む前記方法
を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカル
ボキシル基を有する式Ｉ化合物は、プロドラッグに転化
することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は
２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基の
ポリペプチド鎖が式Ｉ化合物の遊離アミノ、アミド、ヒ
ドロキシ又はカルボキシル基にペプチド結合を介して共
有結合する化合物を包含する。アミノ酸残基は一般的に
３文字記号によって表示される２０天然生成アミノ酸を
包含し、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリ
シン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemo
sine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラ
ニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、
ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンをも包
含する。プロドラッグはさらに、カーボネート、カルバ
メート、アミド及びアルキルエステルが式Ｉの上記置換
基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合
している化合物も包含する。

【００６８】本発明の化合物を特定の疾患の治療に用い
る場合に、本発明の化合物を該疾患に用いられる又は同
時に起こりうる他の、代謝に関連する若しくは関連しな
い疾患状態に用いられる種々な既存の治療薬と組み合わ
せることができることも、当業者は理解するであろう。
上述したように、付加的な製薬的に活性な物質を別の製
剤として提供して、これを同時投与するか、又は治療の
過程におけるいずれかの他の時点（単数又は複数）で投
与することができる。

【００６９】本発明の化合物を、成長ホルモン欠乏症の
治療のための上記成長ホルモン分泌促進物質のような、
既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。成長
ホルモン欠乏症の治療のために、本発明の化合物を例え
ば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈと実施権者（Ｎｅｕｔｒｏｐｉ
ｎ、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ及びＰｒｏｔｒｏｐｉｎ）、
Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｅｎｅｒａｌと実施
権者（Ｚｏｍａｃｔｏｎ、Ｇｒｏｗｊｅｃｔ、Ｅｌｖｅ
ｔｉｕｍ及びＳｃｉＴｒｏｐｉｎ）、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒ
ｄｉｓｋ（Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ）、ＬＧ Ｃｈｅｍ
（Ｅｕｔｒｏｐｉｎ）、Ａｒｅｓ Ｓｅｒｏｎｏ（Ｓａ
ｉｚｅｎ及びＳｅｒｏｓｔｉｍ）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ
Ｃｏ（Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ）、Ｍｏｎｓａｎｔｏ（ウ
シ成長ホルモンのＰｏｓｉｌａｃブランド）、及びＡｌ
ｐｈａｒｍａ（ブタ成長ホルモンのＲｅｐｏｒｃｉｎブ
ランド）によって販売される組換え成長ホルモンのよう
な作用剤と組み合わせることができる。

【００７０】本発明の化合物を例えばＳｅｒｏｎｏ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．からのＧｅｒｅｆ
（セルモレリン，ＧＨＲＨ）のような既存治療薬と組み
合わせて用いることもできる。本発明の化合物を既存治
療薬、例えばタンパク質同化ステロイド、例えばアンド
ロイソオキサゾールアンドロスタノロン（ＤＨＴ，ジヒ
ドロテストステロン、Ｓｔａｎｏｌｏｎｅ、Ａｎａｂｏ
ｌｅｘ、Ａｎｄｒａｃｔｒｉｍ）、ボランジオール、ボ
ラステロン、ボラジン、ボルデノン（Ｅｑｕｉｐｏｉｓ
ｅ）、カルステロン、クロステボール(clostebol)（ク
ロルテストステロン、Ｓｔｅｒａｎａｂｏｌ、Ａｌｆａ
Ｔｒｏｆｏｄｅｒｍｉｎ、Ｄｅｒｍａｎａｂｏｌ、Ｔ
ｒｏｆｏｄｅｒｍｉｎ、Ｔｒｏｆｏｓｅｐｔｉｎｅ）、
ダナゾール（Ｃｙｃｌｏｍｅｎ、Ｄａｎｏｃｒｉｎ
ｅ）、デヒドロクロルメチルテストステロン（ツリナボ
ール(turinabol)、経口ツリナボール(Oral-turinabo
l)）、ドロスタノロン（ドロモスタノロン、Ｄｒｏｌｂ
ａｎ、Ｍａｓｔｅｒｉｄ、Ｍａｓｔｅｒｉｌ、Ｍａｓｔ
ｅｒｏｎ、Ｍｅｔｏｒｍｏｎ、Ｐｒｅｍａｓｔｒｉ
ｌ）、エストラジオール、エチルエストレノール、フル
オキシメステロン（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ、Ｏｒａ−Ｔ
ｅｓｔｒｙｌ、Ａｎｄｒｏｉｄ−Ｆ）、フォルメボロ
ン、フラザボール(furazabol)（Ｍｉｏｔｏｌｏｎ）、
メスタノロン、メステロロン(Mesterolone)（Ｐｒｏｖ
ｉｒｏｎ、Ｐｌｕｒｉｖｉｒｏｎ）、メタンジエノン
（メタンドロステノロン、Ｍｅｔａｂｏｌｉｎｅ）、メ
タンドリオール、メテノロン（Ｐｒｉｍｏｂｏｌａ
ｎ）、メチルテストステロン（Ｍｅｔｈａｎｄｒｅｎ、
メチルテストステロンを含むＰｒｅｍａｒｉｎ、Ａｎｄ
ｒｏｉｄ、Ｏｒｅｔｏｎ、Ｔｅｓｔｒｅｄ、Ｍｅｔｈｙ
ｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ錠剤、Ｇｅｒｉ−Ｂｏｎ
ｓ、Ｇｅｒｉ−ｔａｂｓ、Ｄｅｒｍｏｎａｌ）、ミボレ
ロン（Ｃｈｅｑｕｅ）、ナンドロロン（Ｄｅｃａ−Ｄｕ
ｒａｂｏｌｉｎ、Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ、Ｎａｎｄｒａｂ
ｏｌｉｎ、Ａｎａｂｏｌｉｎ、Ａｎｄｒｏｌｏｎｅ、Ｈ
ｙｂｏｌｉｎ、Ｎａｎｄｒｏｂｏｌｉｃ）、ノルクロス
テボル、ノルエタンドロロン（Ｎｉｌｅｖａｒ）、オキ
サボロン、オキサンドロロン（Ａｎａｖａｒ）、オキシ
メステロン（Ｏｒａｎａｂｏｌ）、オキシメトロン（Ａ
ｎａｐｏｌｏｎ ５０、Ａｎｄｒｏｙｄ、Ａｎａｄｒｏ
ｌ、Ａｎａｓｔｅｒｏｎ、Ｄｙｎａｓｔｅｎ、Ｏｘｉｔ
ｏｓｏｎａ、Ｐｌｅｎａｓｔｒｉｌ、Ｓｙｎａｓｔｅｒ
ｏｎ、Ｚｅｎａｌｏｓｙｎ）、ペンメステロール、プラ
ステロン、キンボロン、スタノゾロール（Ｗｉｎｓｔｒ
ｏｌ、Ｗｉｎｓｔｒｏｌ−Ｖ、Ｓｔｒｏｍｂａ、Ｓｔｒ
ｏｍｂａｊｅｃｔ）、ステンボロン、テストステロン
（Ｍａｌｏｇｅｎ、Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ、Ｍａｌｏ
ｇｅｎ、Ｎｅｏ−ｐａｕｓｅ、ＰＭＳ−ｔｅｓｔｏｓｔ
ｅｒｏｎｅ Ｅｎａｎｔｈａｔｅ、Ａｎｄｒｉｏｌ、Ｄ
ｕｏｇｅｘ、Ｎｅｏ−Ｐａｕｓｅ、Ｃｌｉｍａｃｔｅｒ
ｏｎ、Ｏｒｃｈｉｓｔｅｒｏｎｅ−Ｐ、Ｏｒｅｔｏｎ、
Ａｎａｄｉｏｌ、Ａｎａｔｅｓｔ、Ｔｅｓｔｏｓ−１０
０、Ｈｅｉｆｅｒ−ａｉｄ、Ｓｙｎｏｖｅｘ−Ｈ）、チ
ボロン、トレンボロン（Ｐａｒａｂｏｌａｎ、Ｆｉｎａ
ｊｅｃｔ）又はゼラノール(zeranol)と組み合わせて用
いることもできる。

【００７１】本発明の化合物は例えば、Ｆｕｊｉｓａｗ
ａからのＳｏｍａｚｏｎ（メカセルミン(mecasermin)、
組換えインスリン様成長因子Ｉ）のような既存治療薬と
組み合わせて用いることもできる。骨粗しょう症を有す
る老齢患者の治療のために、本発明の化合物と組み合わ
せて用いられる適当な作用剤は、標準的非ステロイド系
抗炎症薬（以下では、ＮＳＡＩＤ’ｓ）例えばピロキシ
カム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロ
キセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプ
ロフェン及びイブプロフェン、フェナメート類、例えば
メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾ
ン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレ
ート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤類、例え
ばセレコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛薬類及び関節
内療法剤(intraarticular therapies)、例えばコルチコ
ステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン及
びシンビスクを包含する。

【００７２】本発明の化合物は、骨粗しょう症薬、例え
ばラソフォキシフェン(lasofoxifene)、ラロキシフェ
ン、ドロロキシフェン又はフォゾマックス(fosomax)
と、免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン
と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物
は、免疫機能低下の治療のために免疫刺激薬と組み合わ
せて用いることもできる。

【００７３】本発明の化合物は、不妊症の治療のため
に、受精能作用剤(fertility agent)、例えばヒト閉経
期性腺刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、卵胞刺
激ホルモン、ナファレリン、トリプトレリン、セトロレ
リックス及びガニレリックスと組み合わせて用いること
もできる。本発明の化合物は、ＡＩＤＳ関連症候群の治
療のために、ＡＩＤＳ療法剤と組み合わせて用いること
もできる。本発明の化合物は、悪液質の治療のために、
例えばインフリキシマブ(infliximab)（ＴＮＦモノクロ
ーナル抗体）又はエタネルセプト(etanercept)（可溶性
ＴＨＦ受容体）のような抗腫瘍壊死因子剤と組み合わせ
て用いることもできる。

【００７４】本発明の化合物は、心臓疾患の治療のため
に、カリウムチャンネル遮断薬、β−遮断薬、抗凝血薬
又は血管拡張薬と組み合わせて用いることもできる。本
発明の化合物は、腎不全の治療のために、アンギオテン
シンＩＩ（ＡＴＩＩ）アンタゴニスト又はエリスロポエ
チンと組み合わせて用いることもできる。

【００７５】家畜への投与に関しては、本発明の化合物
を、例えば抗生物質（例えば、モネンシン、ラサロシ
ド、サリノマイシン、セムデュラマイシン(semduramici
n)、ナラシン、マデュラマイシン(maduramicin)、ヴィ
ルギニアマイシン(virginiamycin)、ポリミキシン、エ
フロトマイシン、アボパルシン、リンコマイシン、バシ
トラシン、バムベルマイシン、ノボビオシン、エリスロ
マイシン、オレアンドマイシン、ストレプトマイシン、
チロシン、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、クロルテトラサイクリン、カルバドック
ス、オラキンドックス、ナオマイシン、モエノマイシ
ン、アビラマイシン及びフラボホスホリポール(flavoph
ospholipol)）、再分割剤(repartitioning agent)、β
−アゴニスト（例えば、ＥｌａｎｃｏからのＰａｙｌｅ
ａｎ、ラクトパミン）、さらに、アミテロール、バムブ
テロール、ビトルテロール(bitolterol)、ブロキサテロ
ール、ブフェニン、カルブテロール、シマテロール、ク
レンブテロール、クロルプレナリン、コルテロール、デ
ノパミン、ジオキセテドリン、ジオキシフェドリン、ド
ブタミン、ドペキサミン、ドキサミノール、エタンテロ
ール、フェノテロール、フレロブテロール、フォルモテ
ロール(formoterol)、ヘキソプレナリン、イブテロー
ル、イモキシテロール、イソエタリン、イソクススプリ
ン(isoxsuprine)、レビソプレナリン(levisoprenalin
e)、マブテロール、メスプリン、メタテロール、メトキ
シフェナミン、ナルデテロール、オルシプレナリン、ピ
クメテロール、ピルブテロール、プレナルテロール、プ
ロカテロール、プロトキロール、キンプレナリン、リミ
テロール、リトドリン、サルブタモール(salbutamol)、
サルメテロール、テルブタリン、トレトキノール、ツロ
ブテロール、キサモテロール及びジルパテロールのよう
な、飼料添加剤と組み合わせて用いることもできる。

【００７６】本発明の組成物を１種類以上の製薬的に受
容されるキャリヤーを用いて慣用的な方法で製剤化する
ことができる。したがって、本発明の活性化合物を経口
投与、頬側投与、鼻内投与、非経口（例えば、静脈内、
筋肉内又は皮下）投与若しくは直腸投与のために、又は
吸入若しくはガス注入法による投与に適した形で製剤化
することができる。本発明の活性化合物は持続投与のた
めに製剤化することもできる。

【００７７】経口投与のために、薬剤組成物は、例えば
結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポ
リビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチル
セルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セ
ルロース若しくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリ
カ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉若しくは澱粉グ
リコール酸エステルナトリウム）；又は湿潤剤（例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような、製薬的に受容
される賦形剤を用いて慣用的な手段によって製造され
る、例えば、錠剤、チュワブル錠剤又はカプセルの形態
をとることができる。錠剤は当該技術分野において周知
の方法によってコーティングすることができる。経口投
与用液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形
態をとることができる、又は液体製剤は、使用前に水又
は他の適当なビヒクルによって構成するための乾燥製品
として提供されることもできる。このような液体製剤は
例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース若しくは水素化食用脂）；乳化剤（例え
ば、レシチン若しくはアラビアゴム）；非水性ビヒクル
（例えば、扁桃油、油性エステル若しくはエチルアルコ
ール）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート若しくはソルビン酸）のよ
うな、製薬的に受容される添加剤を用いて慣用的な手段
によって製造することができる。

【００７８】頬側投与のためには、組成物は慣用的な方
法で製剤化される錠剤若しくは菱形剤の形態をとること
ができる、又は組成物はペットフード若しくは動物飼料
とブレンドされる形態、又は動物飼料とブレンドするた
めのプレミックスとしての形態をとることができる。

【００７９】本発明の活性化合物は、慣用的なカテーテ
ル法(catheterization technique)又は注入の使用を含
めた、注射による非経口投与のために製剤化することが
できる。注射用製剤は、単位投与形で、例えば、保存剤
を加えた、アンプル入り又は多重投与量容器入りで提供
されることができる。組成物は油性若しくは水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液若しくはエマルジョンの形態をとる
ことができ、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤
のような製剤化用剤(formulating agent)を含有するこ
とができる。或いは、有効成分は、使用前に例えば発熱
物質を含まない無菌水のような適当なビヒクルによって
再構成するための粉末形であることができる。

【００８０】本発明の活性化合物は、例えばカカオ脂又
は他のグリセリドのような慣用的座薬基剤を含有する、
例えば座薬又は停留浣腸のような直腸用組成物に製剤化
することもできる。鼻内投与又は吸入による投与のため
には、本発明の活性化合物は、例えばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスのよう
な、適当な噴射剤を用いて、患者によって圧搾される若
しくはポンピングされる(pumped)ポンプスプレー容器か
ら溶液若しくは懸濁液として、又は加圧容器若しくはネ
ブライザーからエアロゾルスプレー形(aerosol spray p
resentation)として便利に投与される。加圧されるエア
ロゾルの場合には、計量された量を投与するために弁を
備えることによって、投与単位(dosage unit)を決定す
ることができる。加圧容器又はネブライザーは活性化合
物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又
は注入器に用いるためのカプセル又はカートリッジ（例
えばゼラチンから製造）は、本発明の化合物と、例えば
ラクトース又は澱粉のような、適当な粉末基剤との粉末
ミックスを含有するように製剤化することができる。

【００８１】平均的な成人に対する経口、非経口又は頬
側投与のための本発明の活性化合物の提案される用量
は、単位投与量当り有効成分０．１〜１００ｍｇであ
り、これを例えば１日に１〜４回投与することができ
る。平均的な成人における上述した状態の治療のための
エアロゾル製剤は、エアロゾルの各計量(metered dose)
又は“パフ”が２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合
物を含有するように、配置されることが好ましい。エア
ロゾルによる総１日量は０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲
内である。投与は１日に数回、例えば２、３、４又は８
回であることができ、各回に例えば１、２又は３単位投
与量(dose)を与える。

【００８２】注射される用量は、約１回／月から約１〜
４回／日まで、各回０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（有効成
分）の投与量で投与されることが好ましく、例えば筋肉
内、静脈内、又は皮下に投与されることができる。充分
に理解されるように、正確な投与量と、その投与の方法
及びタイミングは当業者によって決定することができ、
治療用化合物の活性、その製剤の性質、ターゲット組織
の性質及び位置並びに、特定の患者に存在するときの疾
患状態の特質(particulars)を含めた非常に多くの要因
に依存する。さらに、本発明の化合物を付加的な製薬的
活性物質と共に患者に投与する場合に、活性剤の総てを
投与するために１種類以上の薬剤組成物を用いることが
でき、製薬又は医学分野に熟練した人々が判断して、こ
れらを同時に又は異なる時点で投与することができる。

【００８３】次の反応スキームは本発明の化合物の製造
を説明する。反応物のある一定の官能基(functionaliti
es)は生成物が形成されるときに修飾されるので、スキ
ーム中の文字によって表される基（Ｒ基等）が式（Ｉ）
化合物自体の同様に定義された成分基に必ずしも相当す
るとは限らない。したがって、スキームの説明を容易に
するために、以下で述べるＲ¹とＲ^1'は、本明細書を通
して式（Ｉ）化合物の定義に用いられるＲ¹とＲ^1'に相
当するが、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ａｒ₃及びＲ₂は、検査時に容
易に明らかになるように、他所で定義される構造とオー
バーラップする構造を表す。例えば、Ａｒ₁、Ａｒ₂及び
Ａｒ₃は“Ａ”に相当せず、むしろ本明細書で定義され
る任意の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール基を表す。Ｒ₂は典型的に、第１級、第２級
又は第３級のいずれであっても、アルキル基を表すが、
アリール又はベンジルであることもできる。

【００８４】スキームＩ

【化２６】

【００８５】（一般反応条件）一般的に述べると、本発
明の化合物は一連の“縮合”反応によって製造され、こ
れらの反応においてある一定の反応基は適当に保護さ
れ、縮合のシーケンス(sequence)は制御される。スキー
ムＩとＩＩは、成分物質が２つ以上のシーケンスでカッ
プリングされうることを実証する。スキームＩに関し
て、Ｌ−アルギニン部分を包含する式１化合物は、式２
化合物から、炭素付きパラジウムの存在下で還元剤とし
てギ酸を用いる還元反応によってグアニジン保護ニトロ
基の除去によって製造することができる。典型的な方法
では、反応混合物を窒素下で一晩撹拌し、濾過し、次に
溶媒を減圧下で除去する。次に、回収された物質にジエ
チルエーテルを加えて摩砕し、これを高真空下で一晩乾
燥させて、最終生成物を得ることができる。ニトロは好
ましい保護基であるが、Ｂｏｃも用いることができ、こ
の場合には脱保護のための適当な反応条件はトリフルオ
ロ酢酸又は塩酸と共に撹拌することである。

【００８６】再びスキームＩを参照すると、例えば１，
３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジメチル
アミノピリジンの存在下での式３と４の化合物の縮合に
よって、式２化合物を製造することができる。次に、反
応混合物を１０％塩酸水溶液によって数回、続いて５０
％飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和ブラインによって
連続的に洗浄することができる。得られる生成物２を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で蒸発させることができる。

【００８７】本発明の好ましい実施例では、式３と４の
化合物はアミノ酸部分を包含し、これらの部分は最終生
成物に、ソマトスタチン類似体としてのそれらの活性に
一致して、ペプチド様構造を与える。化合物３は、例え
ばリシン、アルギニン、ヒスチジン又はオルニチン残基
を含む、幾つかの適当に保護されたアミノ酸の１つを表
すことができ、そのカルボキシル基は例えば適当なアル
キル基（Ｒ₂）によって保護される。本明細書において
“Ｗ”基として定義される、生成物化合物の小領域(sub
region)における立体特異性は、関係するアミノ酸の立
体特異性によって決定される。本発明の実施において
は、Ｌ−アミノ酸に相当する立体特異性が好ましい。

【００８８】Ｔｒｐ誘導体（Ｌ又はＲのいずれであって
も）を用いて“Ｚ”成分を与える場合には、“Ｗ”成分
をあたえるためにＬ−リシンを選択することが好ましい
ことに注目すること。Ｐｈｅ（又は例えば３−フルオロ
フェニルアラニル−又はジフェニルアラニル−のよう
な、その誘導体）を用いて“Ｚ”成分を与える場合に
は、“Ｗ”成分をあたえるためにＬ−アルギニンを選択
することが好ましい。この場合には、Ｐｈｅ又はその誘
導体内に与えられる立体化学は、可能ならば、Ｌ−アミ
ノ酸の立体化学に相当すべきである。

【００８９】工程２→１において生じる脱保護は異なる
作用剤、例えばＴＦＡによっても達成することができ
る、又は化合物３によって与えられるアミノ酸部分に依
存して、異なる脱保護方法を用いることができる。例え
ばアミノ酸部分がリシン又はリシン様構造である場合に
は、化合物３をＢｏｃ誘導体として形成して、

【化２７】 その後のカップリングと、続いてのＨＣｌ中での加水分
解によって、アルキルアミン側鎖の保護を達成すること
ができる。化合物４は化合物５から、アルカリ性条件下
での加水分解によって、最も好ましくはメタノール／水
中でＬｉＯＨを用いて、容易に製造される。

【００９０】化合物５は、化合物６と７との間にアミド
結合を形成する反応によって製造される。化合物５が最
終生成物１のＺ小領域を与え、その立体特異性の原因で
あることが見られる。この場合の基Ａｒ₂は本明細書で
定義するような任意の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基又は
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール基でありうるが、Ａｒ₂が
Ｚ小領域にアミノ酸部分、例えばトリプトファニル、ヒ
スチジニル、フェニルアラニル又はチロシニル基を生じ
させることが、この場合にも、好ましい。本発明の実施
では、Ｌ−アミノ酸に相当する立体特異性が好ましい
が、Ｄ−トリプトファニルの使用も好ましい。

【００９１】この場合に必要に応じて化合物６と７とを
反応させるために、認められた非常に多くの方法を用い
ることができる。例えば、化合物６のアルキルエステル
を式７化合物と、トリエチルアミン／塩化メチレン中で
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤
と共に、より好ましくは塩化メチレン中で、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン及び
１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩と共に一晩撹拌しながら、反応させること
ができる。次に、この溶液を充分な回数の１０％塩酸
と、５０％飽和炭酸水素ナトリウムと、飽和ブラインと
によって連続的に洗浄することができる。次に、例え
ば、生成物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を除去することができる。

【００９２】基Ｒ¹、Ｒ^1'及びＡｒ₁（並びにこれらを生
じる反応物）が生成物の本発明の化合物の総てを可能に
するように選択されることは理解されるであろう。これ
に関して、下記構造は本発明の実施において化合物７の
代わりに用いることができる構造の代表的なものであ
り、式（Ｉ）化合物中の部分［Ａ−Ｇ］がこのように定
義される。

【化２８】 式中、Ａｒ₁（又はＡｒ₃）は任意の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール基又は（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール基であり、結果
として生じる反応物の合成は当業者に明らかであろう。
例えば、上記構造は対応アミノ酸から製造することがで
きる。

【００９３】上述したように、本明細書の一般的反応ス
キームは一連の“縮合”を含むので、例示した反応を異
なるシーケンスで行うことができるか、又は同等な反応
工程を代わりに用いることができることは理解されるで
あろう。スキームＩＩはこのような付加的な可能性の１
つであり、その使用の例示は以下の番号を付けた実施例
に見出される。

【００９４】スキームＩＩＩ（ａ）とＩＩＩ（ｂ）は一
般構造Ａ−Ｇ−Ｚ−Ｗ中の基“Ｗ”へのアプローチを与
える、この場合、Ｗは代替え（ｂ）である：

【化２９】 式中、Ｑは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル及び（Ｃ₃−
Ｃ₁₀）ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
れ、この場合前記アルキルとフェニル基は置換されても
よい。

【００９５】スキームＩＩＩ（ａ）とＩＩＩ（ｂ）は、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の各々がＨであり、Ｑが例えばシクロ
ヘキサン又はピリジンのいずれかである成分Ｗの典型的
な合成の概要を示す。非常に多くの同等のスキームが実
施者に利用可能である。

【００９６】最初にスキームＩを参照すると、スキーム
ＩＩＩ（ａ）の生成物１４と、同様な化合物とは式３の
化合物に置き換わることができるので、化合物２と同様
な化合物は式４の化合物から製造される。次に、式１の
化合物と同様な化合物は式２の化合物と同様な化合物か
ら、酸性条件下で保護ＢＯＣ基を除去することによって
製造される。

【００９７】スキームＩＩＩ（ａ）を参照すると、式１
４化合物は式１５化合物から、適当な条件下での水素に
よる還元によって製造することができる。式１５化合物
は式１６化合物から、ＮａＮ₃を用いて、化合物１６の
メシレートエステル(mesylateester)を置換させる反応
によって製造することができる。化合物１６は化合物１
７から、例えば、０℃のトリエチルアミン／ジクロロメ
タン中での塩基性条件下でメシル（メタンスルホニル）
クロリドを用いて良好な収率で製造することができる。
化合物１７は化合物１８から、そのカルボキシル基にお
けるＢＨ₃を用いた還元によって製造することができ
る。スキームＩＩＩ（ａ）に示した立体特異性を有する
化合物１８はラセミ化合物２０から、立体特異性α−メ
チルベンジルアミンによるキラル分割と、その後の例え
ば結晶化のような選択的精製とによって製造される。化
合物２０は対応する芳香族化合物２１から、例えば適当
な条件下での水素による還元によって製造することがで
きる。次に、化合物２１は対応する（保護されない）化
合物２２から、標準条件下でのＢＯＣ無水物との反応に
よって製造される。最後に、化合物２２は入手可能な出
発物質２３から、ラネーニッケル製剤上での水素による
シアノ基の還元によって製造することができる。

【００９８】スキームＩＩＩ（ｂ）では、最初にＢＯＣ
無水物を用いて式２４化合物から２工程で式１４’化合
物を得るために入手可能な出発物質を利用する。化合物
２４は式２５化合物から、この場合も水素と触媒として
のラネーニッケルとによる両シアノ基の還元によって得
られる。

【００９９】スキームＩＩ

【化３０】

【０１００】スキームＩＩＩ（ａ）

【化３１】

【０１０１】スキームＩＩＩ（ｂ）

【化３２】

【０１０２】

【実施例】下記は本発明の代表的な化合物である。実施例１ ６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−イルメチ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル（指
定立体特異性を有する）

【化３３】

【０１０３】工程１ Ｗａｎｇ樹脂（Ａｒｏｇｅｌ Ｗａｎｇ，Ａｒｇｏｎａ
ｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１７０ｍｇ，０．３
９ｍｍｏｌ／ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＣＨ
₂Ｃｌ₂中で１５分間膨潤させ、３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂によ
って３回（３ｘ）洗浄した。２．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中
のＦｍｏｃ−Ｌｓｙ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１２８ｍｇ，
０．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＣ（３８μｌ，０．２６ｍ
ｍｏｌ）と、ＴＥＡ（７０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）と、
ＤＭＡＰ（３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）との溶液を加
えて、混合物を回転によって１．５時間撹拌した。この
樹脂を次に３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂によって３回、３ｍｌの
ＤＭＦによって２回、３ｍｌのＥｔＯＨによって２回、
最後に３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂によって３回、連続的に洗浄
した。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ピペリジンの２０％溶液３ｍ
ｌを加え、組成物を回転によって１時間撹拌した。次
に、樹脂を３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂によって３回、３ｍｌの
ＤＭＦによって２回、３ｍｌのＥｔＯＨによって２回、
３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂によって３回、連続的に洗浄した。
次に、２．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＦｍｏｃ−ｄ−Ｔｒ
ｐ−ＯＨ（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＣ
（３８μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（７０μ
ｌ，０．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３ｍｇ，０．０２
６ｍｍｏｌ）との溶液を加えて、混合物を回転によって
１．５時間撹拌した。次に、樹脂を３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂
によって３回、３ｍｌのＤＭＦによって２回、３ｍｌの
ＥｔＯＨによって２回、続いて、３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に
よって３回、連続的に洗浄した。その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂中
ピペリジンの２０％溶液３ｍｌを加え、混合物を回転に
よって１時間撹拌した。次に、樹脂を３ｍｌのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂によって３回、３ｍｌのＤＭＦによって２回、３ｍ
ｌのＥｔＯＨによって２回、続いて３ｍｌのトルエンに
よって３回、連続的に洗浄した。

【０１０４】工程２ 標題化合物の製造 トルエン中１０％ＴＨＦ２．５ｍｌを樹脂に加え、続い
てビフェニルカルボキシアルデヒド（５０ｍｇ）を加え
た。この組成物を回転によって１時間撹拌した後に、
０．５ｍｌの１Ｍ ＮａＣＨＢＨ₄（ＴＨＦ中）を加え
て、回転を２時間続けた。次に、樹脂を３ｍｌのＣＨ₂
Ｃｌ₂によって３回、３ｍｌのＤＭＦによって２回、３
ｍｌのＥｔＯＨによって２回、続いて、３ｍｌのＣＨ₂
Ｃｌ₂によって３回、連続的に洗浄した。次に、この組
成物をＮ₂下でブロー乾燥(blow drying)させ、次に４ド
ラムバイアルに移した。９：１：１のＭｅＯＨ、ＤＭ
Ｆ、ＴＥＡ溶液３ｍｌを加え、この組成物をオービタル
シェーカー(orbital shaker)上で５０℃において２．５
日間混合した。次に、樹脂を濾過し、３ｍｌのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂によって２回、続いて３ｍｌのＥｔＯＨによって３
回洗浄した。得られた固体を蒸発させ、ＳｉＯ₂プラグ
にＥｔＯＡｃと共に通して、１０ｍｇの生成物を得た。
次に、生成物をＥｔＯＨ中２０％ｃｏｎｃ．ＨＣｌ ２
ｍｌ中に溶解して、室温において３０分間撹拌した。得
られたＨＣｌ塩を蒸発させ、エーテルと共に摩砕して、
９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ／＋：６１３．２；¹Ｈ
ＮＭＲ：７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１
Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）。

【０１０５】例示した化合物のバックボーンにおけるＬ
−リシニル残基を、２，４−ジアミノ酪酸によって得ら
れる残基と置換する場合には、分析において化合物は実
質的に低活性であったことに注目すべきである。しか
し、Ｌ−オルニチニル−による置換は活性化合物を生じ
た。

【０１０６】実施例２ ２−｛３−（３−フルオロ−フェニル）−２−［２−
（トルエン−４−スルホニルアミノ）−アセチルアミ
ノ］−プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−ペンタ
ン酸メチルエステル（指定立体特異性を有する）

【化３４】

【０１０７】工程１ ３−Ｆ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｎ
Ｏ₂）−ＯＭｅの製造 ５０ｍｌの塩化メチレン中の２．００ｇのＢＯＣ−３−
Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７．０６ｍｍｏｌ）と、２．０９ｇ
のＡｒｇ（ＮＯ₂）−ＯＭｅ ＨＣｌ（７．７７ｍｍｏ
ｌ）と、１．０５ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール
と、２．５８ｇの４−ジメチルアミノピリジンとの溶液
に、１．５ｇの１，３−ジメチルアミノプロピル−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。１５時間撹拌し
た後に、さらに１００ｍｌの塩化メチレンを反応に加え
て、これを１００ｍｌずつの１０％塩酸水溶液によって
３回、１００ｍｌの５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液
によって２回、１００ｍｌの飽和ブラインによって１回
洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を減圧下で除去して、２．９６ｇの生成物を得
た。これを塩化メチレン中１０％トリフルオロ酢酸１０
０ｍｌ中に溶解し、２時間撹拌し、溶媒を減圧下で迅速
に除去した。この物質をジエチルエーテルと共に摩砕し
て、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。

【０１０８】工程２ 標題化合物の製造 ２０ｍｌの塩化メチレン中の１０４ｍｇのトシルグリシ
ン（０．４５６ｍｍｏｌ）と、２７３ｍｇの３−Ｆ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−ＯＭｅ ＨＣｌ（０．６８４
ｍｍｏｌ）と、９３ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０．６８９ｍｍｏｌ）と、１６７ｍｇの４−ジメチ
ルアミノピリジン（１．３７ｍｍｏｌ）との溶液に、１
３７ｍｇの１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．６８４ｍｍｏｌ）を加え
た。１５時間撹拌した後に、さらに１００ｍｌの塩化メ
チレンを反応に加えて、これを２０ｍｌずつの１０％塩
酸水溶液によって３回、２０ｍｌの５０％飽和炭酸水素
ナトリウム溶液によって２回、２０ｍｌの飽和ブライン
によって１回洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この物質を６
０ｍｌのメタノール中に溶解し、炭素付き１０％パラジ
ウム３００ｍｇを窒素下で加えて、続いて２．５ｍｌの
ギ酸を加えた。この混合物を窒素下で一晩撹拌して、濾
過し、溶媒を減圧下で除去して、該物質をジエチルエー
テルと共に摩砕し、高真空下で一晩乾燥させて、生成物
を得た。この物質は、適当に保護されたアルギニンフラ
グメントを適当に保護されたトリプトファンフラグメン
トとカップリングさせ、トリプトファンアミノ基を脱保
護し、この物質をトシルグリシンと縮合させ、アルギニ
ン側鎖を脱保護することによって、合成することもでき
る。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ４．６５（ｍ、１
Ｈ）；４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；
２．４５（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１＝５６５．

【０１０９】例示した化合物のバックボーンにおけるグ
リシニル残基を、アラニル（Ｄ−又はＬ−のいずれであ
っても）と置換する場合には、分析において化合物は実
質的に低活性であったことに注目すべきである。しか
し、α−メチルアラニル−による置換は活性化合物を生
じた。グリシニル残基はβ−アラニン及びγ−アミノ酪
酸によっても有利に置換される。

【０１１０】実施例３ ６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル（指
定立体特異性を有する）

【化３５】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ４．３２（ｍ、１Ｈ）；
３．３９（ｄ、１Ｈ）；３．６３（ｓ、３Ｈ）；２．８
７（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１＝５２７．

【０１１１】実施例４ ２−｛２−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミ
ノ］−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ｝−５
−グアニジノ−ペンタン酸メチルエステル（指定立体特
異性を有する）

【化３６】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ５．４５（ｄ、１Ｈ）；
４．５５（ｄ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、２Ｈ）；３．４
９（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１＝５９２．

【０１１２】実施例５ ６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（指定立体特異性を有する）

【化３７】

【０１１３】工程１ Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ４−ビフェニ
ルカルボニルアミドの製造 ５００ｍｌの塩化メチレン中に３．４５ｇ（１３．５４
ｍｍｏｌ）のＬ−Ｔｒｐ−Ｏｍｅ塩酸塩と４．１１ｇ
（４０．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを溶解する。
次に、２．９３４ｇ（１３．５４ｍｍｏｌ）の４−ビフ
ェニルカルボニルクロリドを少量ずつ加え、反応を一晩
撹拌する。次に、この溶液を１００ｍｌずつの１０％塩
酸によって２回、１００ｍｌずつの５０％飽和炭酸水素
ナトリウム溶液によって２回、１００ｍｌの飽和ブライ
ンによって１回洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４．８３ｇ
（９０％）の生成物を得た。

【０１１４】工程２ Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ ４−ビフェニ
ルカルボニルアミドの製造 Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏｍｅ４−ビフェニルカルボニルアミド
（４．８３ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのメ
タノール中に溶解して、次に、４０ｍｌの水中の２．５
４３ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム１水和物
を加えた。この反応を７０℃に加熱して、内容物の総て
を溶解して、この温度における撹拌を３０分間維持した
後に、反応を室温に冷却した。回転蒸発によってメタノ
ールを除去して、水性スラリーを１０％塩酸水溶液によ
ってｐＨ２．０に酸性化した。次に、固体を濾過し、真
空下で一晩乾燥させて、３．７９ｇ（８１％）の生成物
を得た。

【０１１５】工程３ トリフルオロ酢酸塩としての標題
化合物の製造 ４０ｍｌの塩化メチレン中の１００ｍｇのＬ−Ｔｒｐ−
ＯＨ ４−ビフェニルカルボニルアミド（０．２６ｍｍ
ｏｌ）と、１３２ｍｇのＬｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ ＨＣ
ｌ（０．３９ｍｍｏｌ）と、５３ｍｇのヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．３９ｍｍｏｌ）と、１９１ｍｇの
４−ジメチルアミノピリジン（１．５６ｍｍｏｌ）との
溶液に、１５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の１，３−ジ
メチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩を加えた。１５時間撹拌した後に、さらに１００ｍｌ
の塩化メチレンを反応に加えて、これを３０ｍｌずつの
１０％塩酸水溶液によって３回、２０ｍｌの５０％飽和
炭酸水素ナトリウム溶液によって２回、２０ｍｌの飽和
ブラインによって１回洗浄して、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この
生成物を１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、１ｍｌの
トリフルオロ酢酸を加えて、反応を３．５時間撹拌し
た。次に、溶媒を減圧下で迅速に除去して、該生成物を
ジエチルエーテルと共に摩砕し、高真空下で一晩乾燥さ
せて、６７ｍｇの生成物を得た。この物質は、適当に保
護されたリシンフラグメントを適当に保護されたトリプ
トファンフラグメントとカップリングさせ、トリプトフ
ァンアミノ基を脱保護し、この物質をビフェニルカルボ
ニルクロリドと縮合させ、リシン側鎖を脱保護すること
によって、合成することもできる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃
ＯＤ）：δ４．３６（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１
Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）．
ＭＳ：Ｍ＋１＝５６９．

【０１１６】実施例６ ６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（指定立体特異性を有する）

【化３８】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ４．１８（ｍ、１Ｈ）；
３．４５（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｍ、２Ｈ）；１．４
０（ｓ、９Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１＝５６９．

【０１１７】実施例７ａ ６−アミノ−２−［２−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−
インドル−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（指定立体特異性を有す
る）

【化３９】 α−メチルアラニンベンゼンスルホンアミド（α−メチ
ルアラニンとベンゼンスルホニルクロリドとから）と
（Ｌ）Ｔｒｐ−Ｏｍｅとの、１，３−ジメチルアミノプ
ロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いたカッ
プリングと、ＬｉＯＨによるメチルエステル脱保護と、
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ ＨＣｌとの、１，３−ジ
メチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩を用いたカップリングと、トリフルオロ酢酸による脱
保護とによって、これを合成した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃
ＯＤ）：δ４．３８（ｍ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１
Ｈ）；３．４７（ｄ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、６Ｈ）；
１．４１（ｓ、９Ｈ）．ＭＳ：Ｍ＋１＝６１４．

【０１１８】実施例７ｂ ６−アミノ−２−［２−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−
インドル−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（指定立体特異性を有す
る）

【化４０】 合成の詳細は、（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｏｍｅの使用以外は、実
施例７ａにおけると同様である。

【０１１９】実施例８ ６−アミノ−２−［２−｛［４−（ベンゼンスルホニル
アミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミ
ノ｝−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニ
ルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化４１】 ＭＳ Ｍ＋１＝６６８．９

【０１２０】式（Ｉ）化合物と、その製薬的に受容され
る塩、溶媒和物又は水和物（以下では、これらを本発明
の化合物と呼ぶ）が、ソマトスタチンアンタゴニスト又
はアゴニストとして作用し、その結果、疾患状態の治療
におけるそれらの有効性を実証する能力を下記アッセイ
によって示す。

【０１２１】（生物学的アッセイ）種々な種類のソマト
スタチンアゴニストが当該技術分野において周知であ
り、本発明の化合物がアゴニストとして、アンタゴニス
トとして又は生理的環境に依存していずかとして作用す
る能力は、当該技術分野において既知である及び／又は
以下で説明されるアッセイから予測することができる。
例えば、サイクリックＡＭＰの測定、成長ホルモン放
出、ミクロフィジオメトリー応答、細胞増殖又はタンパ
ク質キナーゼ活性は、培養された下垂体細胞、細胞系又
は、ソマトスタチン受容体を発現する神経芽細胞のよう
な他の細胞、及びトランスフェクトされた酵母細胞を含
めた、組換えソマトスタチン受容体によってトランスフ
ェクトされた細胞において測定することができる（Ｙ．
Ｃ．Ｐａｔｅｌ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８（２），６０５−６１２頁，
１９９４；Ｍ．Ｇ．Ｃａｔｔａｎｅｏ等，ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，３９７（２−３），１６４−１６８頁，
１９９６；Ｊ．Ａ．Ｋｏｅｎｉｇ等，Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２
０（１），４５−５１頁，１９９７；Ｄ．Ｄｊｏｒｄｊ
ｉｊｅｖｉｃ等，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３９
（５），２２７２−２２７７頁，１９９８；Ｗ．Ｒ．Ｂ
ａｕｍｂａｃｈ等，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ，５４（５），８６４−７３頁，１９９
８）。

【０１２２】一般に、ソマトスタチン又はそのアゴニス
トは阻害活性を示すので、刺激（例えばサイクリックＡ
ＭＰに対するフォルスコリン）を最初に与えて、ソマト
スタチンの阻害効果を観察する。アンタゴニストはソマ
トスタチンのこの阻害効果に反対する。

【０１２３】式（Ｉ）化合物と、その製薬的に受容され
る塩、溶媒和物又は水和物（以下では、これらを本発明
の化合物と呼ぶ）が、ソマトスタチンアンタゴニスト又
はアゴニストとして作用し、その結果、疾患状態の治療
におけるそれらの有効性を実証する能力を下記アッセイ
によって示す。

【０１２４】実施例９ ウシ（“ｂ”）ｓｓｔ２結合ア
ッセイ この実施例は、ウシｓｓｔ２受容体における製薬的に有
用なソマトスタチンアゴニスト及びアンタゴニストの結
合に関するアッセイを述べる。Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を培
養し、競合結合力(competitive binding potency)（Ｉ
Ｃ₅₀）を測定する方法は、Ｊ．Ａ．Ｋｏｅｎｉｇ等，
“Ｎｅｕｒｏ２Ａ神経芽細胞におけるソマトスタチン受
容体：作用特徴”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，１２０，４５−５１，１９９７によって述べ
られた方法に下記修飾を加えたものと同様であった。

【０１２５】Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を、サイトメガロウイ
ルスプロモーターの下流に配置された、ウシｓｓｔ２受
容体をコードするインサートを含有するプラスミド（Ｐ
ＣＩ−ｂｓｓｔ２）によって一時的にトランスフェクト
した後７２時間に、結合アッセイを行った。このトラン
スフェクション工程において、６．５ｘ１０⁶Ｎｅｕｒ
ｏ２Ａ細胞を３５ｍｌの培地に入れて、各組織培養フラ
スコ（１６２ｃｍ²表面積）に加えた。翌日、Ｆｕｇｅ
ｎｅ ６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，
１ ８１４ ４４３）を用いて、製造者の指示に従って
トランスフェクションを行った。Ｆｕｇｅｎｅ ６（３
０μｌ／フラスコ）を８μｇのＰＣＩ−ｂｓｓｔ２プラ
スミドと平衡させ、ウシ胎児血清の不存在下でＮｅｕｒ
ｏ２Ａ細胞に加えた。３時間後に、新鮮な血清含有培地
を加えた。アッセイ緩衝液を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳと、
５ｍＭ ＭｇＣｌ₂と、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミ
ン（ＢＳＡ）と、０．０２ｍｇ／ｍｌバシトラシンと、
それぞれ１０μＭのアプロチニン、ロイペプチン及びＡ
ＥＢＳＦとを含有するように改変した。トランスフェク
トされたＮｅｕｒｏ２Ａ細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ
の不存在下で、氷冷アッセイ緩衝液（５．５ｍｌ／フラ
スコ）中で解離させ、細胞を５５ｍｌ Ｗｈｅａｔｏｎ
Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１５−２０ストロー
ク）中で均質化した。膜製剤(membrane preparation)を
アリコートとして−７０℃において貯蔵した。ポリエチ
レンイミン浸漬Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ Ｗｅｌｌ
ＧＦ／ＣＦｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ（ＭＡＦＣ ＮＯＢ
１０）中で競合結合アッセイと、遊離放射能からの結合
放射能の分離とを行った。１５，０００ｃｐｍ／穴（約
１５ｎＣｉ／穴）で総ての穴に加えられた［¹²⁵Ｉ］ソ
マトスタチン１４トレーサー（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＩＭ
１６１）の約２０％を結合する量の膜を用いた。各実験
において、陽性対照として０．００４２〜１．６６７ｎ
Ｍの７種類の濃度でソマトスタチンを含め、試験化合物
を３３ｎＭ〜１３．３３μＭの７種類の濃度で含めた。
反応量は３００μｌであり、インキュベーションを３７
℃において１時間行った。非特異的結合は０．８３μＭ
ソマトスタチン１４を用いて定義した。ガラス繊維プレ
ートボトムを通しての真空濾過と、続いての、ＢＳＡと
プロテアーゼ阻害剤とをマイナスしたアッセイ緩衝液に
よる２５０μｌ洗浄(wash)とによってインキュベーショ
ンを停止させた。次に、プレートボトムを密封し、シン
チレーション液体を加え（Ｗａｌｌａｃ Ｓｕｐｅｒｍ
ｉｘ，２５０μｌ／穴）、放射能を９６穴マイクロタイ
ター液体シンチレーションカウンターで測定した。ＩＣ
₅₀値を多項回帰によって測定し、ＭＡＣＲＯプログラム
を用いて分析した。約５μＭ未満のＩＣ₅₀値が好まし
い。下記化合物については以下のＩＣ₅₀データが得られ
た：６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−イル
メチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イ
ル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステ
ル、３６０ｎＭ；２−｛３−（３−フルオロ−フェニ
ル）−２−［２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）
−アセチルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−グア
ニジノ−ペンタン酸メチルエステル、２０００ｎＭ；６
−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル、１
４８ｎＭ；２−｛２−［（ビフェニル−４−カルボニ
ル）−アミノ］−３，３−ジフェニル−プロピオニルア
ミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸メチルエステル、
３９ｎＭ；６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−４
−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３
−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル、３８ｎＭ；及び６−アミノ−２−
［２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イ
ル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル、３３ｎＭ．

【０１２６】実施例１０ ソマトスタチン受容体アンタ
ゴニストに関するラット下垂体アッセイ このアッセイは、ソマトスタチン受容体において直接相
互作用するソマトスタチンのアンタゴニストの活性を定
量するように設計する。このアッセイは、ソマトスタチ
ンの阻害効果をモジュレートすることによって成長ホル
モン分泌を高める作用剤の発見を容易にする。上述した
ように、ソマトスタチン（ＳＲＩＦとも略記される）
は、アデニルシクラーゼに負に共役する高アフィニティ
膜結合（及びＧタンパク質共役）受容体に結合して、そ
れによって、さもなくば例えば細胞質顆粒からのＧＨの
分泌／放出を促進すると考えられるｃＡＭＰの細胞内レ
ベルを減ずることによって、下垂体前葉におけるＧＨ分
泌を阻害する。血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）は、
Ｇタンパク質依存性シグナル伝達経路に共役した高アフ
ィニティ膜結合受容体に結合することによって、ＧＨ分
泌を刺激する幾つかの内因性ペプチドの１つである。Ｖ
ＩＰはアデニル酸シクラーゼを活性化して、上昇した細
胞内ｃＡＭＰレベルを生じる。これらのペプチドは生理
的条件下でのＧＨ分泌の協調調節(coordinate regulati
on)に関与し、ｃＡＭＰによって仲介されると考えられ
る。スクリーニングに用いられる細胞系は、ＶＩＰ及び
ＳＲＩＦと、正常な下垂体細胞に関して予想されるよう
な、他の多くの調節ホルモンとに反応して、ＧＨを合成
し、分泌するクローナル下垂体細胞である。このスクー
リングは、試験作用剤がＶＩＰによって生じる細胞内ｃ
ＡＭＰレベル上昇のＳＲＩＦ’ｓ阻害を逆転させる能力
を定量するように設計される。

【０１２７】特に、下垂体細胞系ＧＨ₄Ｃ₁のサイクリッ
クＡＭＰ（ｃＡＭＰ）含量を用いて、ソマトスタチンア
ゴニストをソマトスタチンアンタゴニストから識別し
た。方法は、次の修飾を加えた、Ｌ．Ｊ．Ｄｏｒｆｌｉ
ｎｇｅｒ等が述べている方法（“ソマトスタチンはＧＨ
下垂体細胞における血管作動性腸管ペプチド刺激サイク
リックアデノシン一リン酸蓄積を阻害する”，Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１３，１５４１−５０頁，１９
８３）に類似していた。１００万〜２００万細胞／ｍｌ
のＧＨ₄Ｃ₁細胞懸濁液のアリコート（５０μｌ）をＮＥ
Ｎ^TMＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから
のＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔ
ｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）Ａｓｓａｙ
プレート（カタログＳＭＰ００４Ａ）中の試験化合物の
各溶液５０μｌに加えた。推定上のソマトスタチンアゴ
ニスト又はアンタゴニストを典型的に、１００ｎＭ血管
作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ；Ｓｉｇｍａ Ｖ３６２
８）と１０ｎＭソマトスタチン１４（試験された細胞培
養，Ｓｉｇｍａ Ｓ１７６３）との存在下で、１０、１
及び０．１μＭの濃度において試験した。ｃＡＭＰに対
する抗体でコーティングされ、プラスチックに一体化し
たシンチラント(scintillant integral to the plasti
c)を含有するＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（登録商標）は、
全細胞標本のｃＡＭＰ含量を推定するために、刺激緩衝
液、検出緩衝液、ｃＡＭＰ Ｓｔａｎｄａｒｄ及び［
¹²⁵Ｉ］−ｃＡＭＰトレーサーを含めた、総ての必要な
試薬と共に、キットの一部として供給される。これは、
細胞を試験化合物と共にインキュベーションした後に、
その場で溶解した細胞中のｃＡＭＰ含量についての均質
イムノラジオメトリーアッセイ(homogenous immunoradi
ometric assay)を行うために便利な方法を与えた。ＧＨ
₄Ｃ₁細胞中のｃＡＭＰ含量を製造者の指示に従って、１
０〜１，０００ｎＭ ｃＡＭＰの濃度において標準と比
較することによって測定した。このアッセイでは、ＶＩ
ＰがＧＨ₄Ｃ₁細胞中のｃＡＭＰ含量を増加させ、ソマト
スタチンは部分的な阻害を生じた。ソマトスタチンアン
タゴニストとして作用する試験化合物は、ＶＩＰとソマ
トスタチンとを含有するが試験化合物を含有しない対照
穴に比べて、ｃＡＭＰ含量を高めるそれらの傾向によっ
て、検出された。これに反して、ソマトスタチンアゴニ
ストはｃＡＭＰ含量を減じた。ＩＣ₅₀値を多項回帰によ
って測定し、ＭＡＣＲＯプログラムを用いて分析した。
約５μＭ未満のＩＣ₅₀値が好ましい。

【０１２８】実施例１１ １２ｋｇブタにおけるＧＨ放
出に対するソマトスタチンアンタゴニストの効果 ソマトスタチンアンタゴニストの投与の１０分間以内は
小さいブタではＧＨ濃度が上昇し、それから投与後４０
分間以内に処置前レベルに戻ることを、研究が示してい
る。

【０１２９】次のプロトコールは、内因性ブタＧＨ（又
はｐＳＴ、ブタソマタトロフィン）の放出に対する種々
な投与量のソマトスタチンアンタゴニストの効果を説明
する。去勢ブタ（去勢された雄ブタ）における血漿ＧＨ
濃度に対する化合物の効果を評価するために用いた方法
は、次の修飾を加えた、Ｍ．Ｊ．Ｅｓｔｉｅｎｎｅ等に
よって報告された方法（“去勢ブタにおけるメチル−
Ｄ，Ｌ−アセパルテート誘導成長ホルモン分泌：可能な
作用機序”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，７４，５９７−６０２頁，１９９６）と
同様であった。約１２ｋｇ体重の４０頭の雑種去勢ブタ
を３６平方フィートの檻当り１０頭のブタ、試験当り４
檻で、飼料（ＰＳ−９ブタ出発食餌）と水とを任意に与
えて、２日間順化させた。均一性を高めるために、檻当
たり２頭のブタを最小であるか最大であるかに基づいて
又は健康の理由から除去して、グループの大きさを８頭
／処置にした。各檻の等しい数のブタが４種類の可能な
処置の１つ、即ち、試験化合物の３種類の投与量又は希
釈剤のみの１つをランダムに受けた。頚静脈穿刺によっ
て７ｍｌヘパリン化排気済み管中に第１血液サンプルを
採取した後約１分間に、約１ｍｌ／ブタの無菌生理食塩
水中で希釈した化合物を後脚（ham)への筋肉内注射によ
って投与した。血液サンプルを同様に１０分間間隔で、
試験化合物又は希釈剤の注射後４０分間まで採取した。
遠心分離によって血漿を分離して、−２０℃において凍
結させた。

【０１３０】実施例１２ 血漿中のＧＨレベルを測定す
るためのＲＩＡ方法 このアッセイを用いて、血漿サンプル中のＧＨレベル
（例えば、ブタＧＨ又はイヌＧＨ）を測定する。血漿サ
ンプル中のブタＧＨ濃度を測定するために用いた二重抗
体ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）はＹ．Ｎ．Ｓｉｎｈ
ａ等によって述べられた方法（“マウスＧＨに関する均
質ラジオイムノアッセイによるマウスにおけるＧＨ分泌
の試験”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９１，７８４
−９２頁，１９７２）及び、Ｆ．Ｃｏｃｏｌａ等の方法
（“イヌ血漿における成長ホルモンの迅速ラジオイムノ
アッセイ方法”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５
１，１４０−１４頁，１９７６）に同様であった。修飾
は次の通りであった。トレーサーとしての放射性ヨウ素
化のためのネイティブブタＧＨ（ｐＧＨ）、標準として
用いるためのイヌＧＨ（ｃＧＨ；ＡＦＰ−１９８３Ｂ；
イヌＧＨとブタＧＨとのアミノ酸配列は同じであっ
た）、及び一次抗体（サル抗−ｃＧＨ；ＡＦＰ−２１４
５２）はＡ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ（Ｈａｒｂｏｒ，ＵＣＬ
Ａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）によって供給され
た。トレーサーとして放射性ヨウ素化のために、Ｂｉｏ
ｇｅｎｅｓｉｓからの組換えブタＧＨを代替的に用い
た。放射性ヨウ素化はＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，Ｍ
Ａ）によって行われた。一次抗体（１：５０，０００又
は１：１００，０００最終希釈）、正常サル血清（ＩＣ
Ｎ５５９８８；１：１，０００最終希釈）、及び血漿サ
ンプル又は標準（０．０８〜２．５ｎｇ ｃＧＨ／管）
を混合し、周囲温度において２時間インキュベートして
から、トレーサー（１０，０００ｃｐｍ／管）を加え
て、５００μｌの総量で周囲温度においてさらに２０時
間インキュベーションを続けた。二次抗体（ヤギ抗サル
ＩｇＧ ＩＣＮ５５４１８；最終希釈１：１６０）とポ
リエチレングリコール８，０００（最終濃度４４ｍｇ／
ｍｌ）とを加え、１．６ｍｌの最終量で混合した。管を
４℃において２時間振とうしながらインキュベートし、
次に、これらの管を遠心分離し、上澄み液を捨て、ペレ
ットのγ−放射を測定した。ｎｇ／ｍｌで表現される血
漿成長ホルモンをｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ変換に従って標準
線から算出した。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１３年５月１６日（２００１．５．１
６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、Ｂは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリールであり、前記各基は任意に置換される、
ＸはＣＨ₂、ＳＯ₂又はカルボニルである］；又は

【化２】 ［式中、ＸはＣＨ₂、ＳＯ₂又はカルボニルであり；Ｒ¹
とＲ^1'はそれぞれ独立的に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記
アルキル及びフェニル基は任意に置換される］；又は

【化３】 であり；Ｚは

【化４】 ［式中、Ｒ²はＨ、置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
キルであるか、又は上記基Ａから選択され；Ｅは上記基
Ａから選択される］であり；Ｗは（ａ）：

【化５】 ［式中、ｎは２〜５であり、Ｒ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記
アルキル及びフェニル基は任意に置換される；Ｒ⁶は
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−
から選択され、前記アルキル及びフェニル基は任意に置
換される；Ｒ⁴はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェ
ニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記アルキル及びフェ
ニル基は任意に置換される、又はＲ⁴は

【化６】 （式中、基Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ独立的に、
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−
から選択され、前記アルキル及びフェニル基は任意に置
換される）であり；Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−
及びフェニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル及びフ
ェニル基は任意に置換される、又はＲ⁵は

【化７】 （式中、Ｒ¹²とＲ^12'はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
れ、前記アルキル及びフェニル基は任意に置換される）
である］であるか；又はＷは（ｂ）：

【化８】 ［式中、Ｑは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール、（Ｃ₃−Ｃ ₁₀）シクロアルキル及び（Ｃ₃
−Ｃ₁₀）ヘテロシクロアルキルから成る群から選択さ
れ、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
れ、前記アルキル及びフェニル基は任意に置換される］
である。

【化９】 である、請求項１記載の化合物。

【化１０】 である、請求項１記載の化合物。

【化１１】 を有する、請求項１記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/06 Ａ６１Ｐ 37/04 17/00 43/00 37/04 Ｃ０７Ｋ 5/033 43/00 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/033 5/078 5/065 Ａ６１Ｋ 37/02 5/078 37/43 (72)発明者 ブルース・アラン・ヘイ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 アンソニー・ポール・リケッツ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA02 BA09 BA14 BA23 CA59 DB14 MA02 NA14 ZA31 ZA69 ZA89 ZB09 ZC35 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 DA35 EA20 EA30 FA41 FA44 FA58 FA59 HA02

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： Ａ−Ｇ−Ｚ−Ｗ による化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和
   物若しくは水和物、上記式中、 Ａは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−
   ＳＯ₂、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール−ＣＨ₂−、（Ｃ₆−Ｃ
   ₁₀）アリールカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ
   ₉）ヘテロアリール−ＣＨ₂−、又は（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
   アリールカルボニルであり、前記各基は任意に置換され
   る；Ｇは 【化１】 ［式中、Ｂは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロアリールであり、前記各基は任意に置換される、
   ＸはＣＨ₂、ＳＯ₂又はカルボニルである］；又は 【化２】 ［式中、ＸはＣＨ₂、ＳＯ₂又はカルボニルであり；Ｒ¹
   とＲ^1'はそれぞれ独立的に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
   ルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記
   アルキル及びフェニル基は任意に置換される］；又は 【化３】 であり；Ｚは 【化４】 ［式中、Ｒ²はＨ、置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
   キルであるか、又は上記基Ａから選択され；Ｅは上記基
   Ａから選択される］であり；Ｗは（ａ）： 【化５】 ［式中、ｎは２〜５であり、Ｒ³はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
   ルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記
   アルキル及びフェニル基は任意に置換される；Ｒ⁶は
   Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−
   から選択され、前記アルキル及びフェニル基は任意に置
   換される；Ｒ⁴はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェ
   ニル（ＣＨ₂）−から選択され、前記アルキル及びフェ
   ニル基は任意に置換される、又はＲ⁴は 【化６】 （式中、基Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ独立的に、
   Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−
   から選択され、前記アルキル及びフェニル基は任意に置
   換される）であり；Ｒ⁵はＨ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−
   及びフェニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル及びフ
   ェニル基は任意に置換される、又はＲ⁵は 【化７】 （式中、Ｒ¹²とＲ^12'はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
   Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
   れ、前記アルキル及びフェニル基は任意に置換される）
   である］であるか；又はＷは（ｂ）： 【化８】 ［式中、Ｑは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリール、（Ｃ₃−Ｃ ₁₀）シクロアルキル及び（Ｃ₃
   −Ｃ₁₀）ヘテロシクロアルキルから成る群から選択さ
   れ、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立的に、Ｈ、（Ｃ₁−
   Ｃ₈）アルキル−及びフェニル（ＣＨ₂）−から選択さ
   れ、前記アルキル及びフェニル基は任意に置換される］
   である。
2. 【請求項２】 基Ａ、Ｂ，Ｅ及びＱの１つ以上が独立的
   に、フェニル及びナフチルから選択される（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール基から成る又はこれを含む、請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 基Ａ、Ｂ，Ｅ及びＱの１つ以上が独立的
   に、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ
   チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリ
   ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，
   ３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ
   リル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チ
   アジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，
   ４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
   ル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，
   ２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピ
   ラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテ
   リジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］
   ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオ
   キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリ
   ル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チ
   アナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、
   イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、イ
   ンドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリ
   ル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及び
   ベンゾオキサジニルから選択される（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
   アリール基から成る、又はこれらを含む、請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｑが （ａ）フェニル及びナフチルから選択される（Ｃ₆−Ｃ
   ₁₀）アリール基； （ｂ）フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
   ソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロ
   リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、
   １，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジ
   アゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５
   −チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
   ２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
   ジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、
   １，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニ
   ル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニ
   ル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ
   −［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、
   ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチ
   アゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
   ル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラ
   ニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリ
   ル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キ
   ノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル
   及びベンゾオキサジニルから選択される（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリール基； （ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニ
   ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
   ニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロブタジエニ
   ル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘ
   キサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３
   −シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニ
   ル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、ビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
   タン、及びこれらのノルボルン−２−エン不飽和形から
   選択される（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル基；並びに （ｄ）ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ
   フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラ
   ニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ
   ル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキ
   サゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−
   チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−
   イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニ
   ル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン
   −２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イ
   ル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，
   ２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラ
   ヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、
   ピペラジニル及びクロマニルから選択される（Ｃ₃−Ｃ_{1
   0}）ヘテロシクロアルキル基から選択される、請求項１
   記載の化合物。
5. 【請求項５】６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル−
   ４−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル−
   ３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチル
   エステル；２−｛３−（３−フルオロ−フェニル）−２
   −［２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−アセチ
   ルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−
   ペンタン酸メチルエステル；６−アミノ−２−［２−
   ［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−
   （１Ｈ−インドル−３−イル）−プロピオニルアミノ］
   −ヘキサン酸メチルエステル；２−｛２−［（ビフェニ
   ル−４−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジフェニル
   −プロピオニルアミノ｝−５−グアニジノ−ペンタン酸
   メチルエステル；６−アミノ−２−［２−［（ビフェニ
   ル−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インド
   ル−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔ
   ｅｒｔ−ブチルエステル；及び６−アミノ−２−［２−
   （２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−メチル−プロピ
   オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
   プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
   ステルから成る群から選択される、請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 ６−アミノ−２−［２−［（ビフェニル
   −４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドル
   −３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅ
   ｒｔ−ブチルエステル；及び６−アミノ−２−［２−
   （２−ベンゼンスルホニルアミノ−２−メチル−プロピ
   オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
   プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
   ステルから成る群から選択される、請求項５記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｚ基が立体特異性を有し、 【化９】 である、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｚ基が、Ｌ−トリプトファニル、Ｌ−ヒ
   スチジニル、Ｌ−３−メチルヒスチジニル、Ｌ−フェニ
   ルアラニル−、Ｌ−ジフェニルアラニル−、Ｌ−２−フ
   ルオロフェニルアラニル−、Ｌ−３−フルオロフェニル
   アラニル−、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニル−、及
   びＬ−チロシニル−から成る群から選択されるＬ−アミ
   ノ酸を定義する、請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｚ基がＬ−トリプトファニル−である、
   請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｚ基が立体特異性を有し、 【化１０】 である、請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｚ基が、Ｄ−トリプトファニルである
    Ｄ−アミノ酸を定義する、請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｚ基がＤ−トリプトファニルである、
    請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｗ基が、Ｌ−アミノ酸のα−炭素の位
    置に対応する指定位置において絶対立体特異性形態： 【化１１】 を有する、請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｗ基がＬ−リシン基若しくはその（Ｃ
    ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、Ｌ−オルニチン基若しくは
    その（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、Ｌ−アルギニン基
    若しくはその（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、Ｌ−ヒス
    チジン基若しくはその（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルエステル、
    又はＬ−３−メチルヒスチジン基若しくはその（Ｃ₁−
    Ｃ₈）アルキルエステルである、請求項１３記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】 前記Ｗ基がＬ−リシンの（Ｃ₁−Ｃ₈）
    アルキルエステルである、請求項１４記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−又はフ
    ェニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル又はフェニル
    基が１つ以上のハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
    キル基によって任意に置換される、請求項１記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】 Ｒ^1'が（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−又はフ
    ェニル（ＣＨ₂）−であり、前記アルキル又はフェニル
    基が１つ以上のハロ又はトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
    キル基によって任意に置換される、請求項１記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 Ｒ²が、１つ以上のハロ又はトリフル
    オロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換される
    （Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−である、請求項１記載の化合
    物。
19. 【請求項１９】 Ｒ²が、１つ以上のハロ又はトリフル
    オロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換される
    （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−である、請求項１記載の化合
    物。
20. 【請求項２０】 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の１つ以上が
    （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−又はフェニル（ＣＨ₂）−であ
    り、前記アルキル又はフェニル基が１つ以上のハロ又は
    トリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置
    換される、請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の１つ以上が（Ｃ₁−
    Ｃ₈）アルキル−又はフェニル（ＣＨ₂）−であり、前記
    アルキル又はフェニル基が１つ以上のハロ又はトリフル
    オロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換され
    る、請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ^11'の１つ以上が
    （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−又はフェニル（ＣＨ₂）−であ
    り、前記アルキル又はフェニル基が１つ以上のハロ又は
    トリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置
    換される、請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹²とＲ^12'の１つ以上が（Ｃ₁−
    Ｃ₈）アルキル−又はフェニル（ＣＨ₂）−であり、前記
    アルキル又はフェニル基が１つ以上のハロ又はトリフル
    オロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって任意に置換され
    る、請求項１記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｂ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
    Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^11'、Ｒ¹²又
    はＲ^12'基上に存在するトリフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
    キル置換基がトリフルオロメチルである、請求項１記載
    の化合物。
25. 【請求項２５】 請求項１記載の化合物の有効量と製薬
    的キャリヤーとを含む、哺乳動物における成長ホルモン
    分泌を高めるための薬剤組成物。
26. 【請求項２６】 請求項１記載の化合物の有効量と製薬
    的キャリヤーとを含む、哺乳動物におけるガストリン又
    はグルカゴンの分泌を高めるための薬剤組成物。
27. 【請求項２７】 請求項１記載の化合物の有効量と製薬
    的キャリヤーとを含む、ソマトスタチンがそのｓｓｔ２
    受容体に結合するのを阻害するための薬剤組成物。
28. 【請求項２８】 哺乳動物における成長ホルモン分泌を
    高める方法であって、請求項２５記載の薬剤組成物の有
    効量を投与することを含む前記方法。
29. 【請求項２９】 哺乳動物におけるガストリン又はグル
    カゴン分泌を高める方法であって、請求項２５記載の薬
    剤組成物の有効量を投与することを含む前記方法。
30. 【請求項３０】 哺乳動物における成長ホルモン分泌の
    ソマトスタチン誘導ダウンレギュレーションを減ずる方
    法であって、請求項２５記載の薬剤組成物の有効量を投
    与することを含む前記方法。
31. 【請求項３１】 成長ホルモンの持続放出を必要とする
    哺乳動物において成長ホルモンの持続放出を惹起するた
    めに有用な薬剤組成物であって、請求項１記載の化合物
    と製薬的キャリヤーとを含む前記薬剤組成物。
32. 【請求項３２】 （ａ）成長ホルモンのコーディングヌ
    クレオチド配列の発現、生じるｍＲＮＡのプロセシン
    グ、又はＧＨ若しくはその先駆体ポリペプチドの翻訳若
    しくは細胞内プロセシング及びパッケージングにおける
    欠陥；又は（ｂ）不充分に活性である、成長ホルモンポ
    リペプチドをコードする成長ホルモン遺伝子の対立遺伝
    子を有し、成長ホルモンの持続分泌を必要とする哺乳動
    物において成長ホルモンの持続分泌を促進する方法であ
    って、請求項２５記載の薬剤組成物の有効量を投与する
    ことを含む前記方法。
33. 【請求項３３】 薄弱さ、低血糖症、皮膚のしわ、骨格
    成長の遅滞、免疫機能の低下、及び器官機能の低下から
    選択される、不充分な成長ホルモン分泌の症状の１つ以
    上に関してヒトを治療する方法であって、請求項２５記
    載の薬剤組成物の有効量を投与することを含む前記方
    法。
34. 【請求項３４】 成長とその遂行能力とを強化するよう
    に非ヒト哺乳動物を治療する方法であって、請求項２５
    記載の薬剤組成物の有効量を投与することを含む前記方
    法。
35. 【請求項３５】 成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲ
    Ｐ）又は成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）をさら
    に含む、請求項２５記載の薬剤組成物。
36. 【請求項３６】 哺乳動物における成長ホルモン分泌を
    高める方法であって、請求項３５記載の薬剤組成物の有
    効量を投与することを含む前記方法。
37. 【請求項３７】 哺乳動物における成長ホルモン分泌を
    高める方法であって、請求項２５記載の薬剤組成物の有
    効量と、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）又は成
    長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）を含む他の組成物
    とを投与することを含む前記方法。
38. 【請求項３８】 Ｗ基がＬ−ジアミノピメリン酸、Ｌ−
    カナバニン、Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸、Ｌ−５−ヒド
    ロキシリシン若しくはＬ−エプシロン−Ｎ−メチルリシ
    ン基、又はそれらのうちのいずれかの（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
    キルエステルを含む、請求項１３記載の化合物。