JP2001527532A

JP2001527532A - Lactitol crystallization method

Info

Publication number: JP2001527532A
Application number: JP53820698A
Authority: JP
Inventors: ヌルミ，ユーハ; カイラ，ミーイッカ
Original assignee: XYROFIN OSAK YHTIO
Current assignee: XYROFIN OSAK YHTIO
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1998-03-02
Publication date: 2001-12-25
Also published as: KR20000075937A; DE69813793T2; PL335606A1; FI103120B; EP0981533A1; EP0981533B1; CA2283277A1; ES2193517T3; HUP0001926A2; WO1998039350A1; NO994263D0; HUP0001926A3; EE03926B1; ATE238326T1; AU729185B2; US6407227B1; EE9900379A; NO994263L; FI970903A0; NZ337637A

Abstract

(57)【要約】本発明はラクチトール無水物、ラクチトール一水和物、ラクチトール二水和物およびラクチトール三水和物からなる群から選択される構造的に純粋なラクチトール結晶体の製造方法に関する。この結晶化はそれぞれの結晶性ラクチトール体の安定領域の最高温度またはそれよりわずかに低い温度から、当該結晶性ラクチトール体の安定領域の最低温度またはそれよりわずかに高い温度まで、ラクチトール溶液を冷却することにより（上記安定領域は、それぞれ、１００℃と０℃の温度境界内にあり、図１に示される溶解度線の交点により規定される）、および上記ラクチトール溶液の過飽和を上記領域において結晶化するそれぞれのラクチトール体の溶解度線より１ないし８％（ｗ／ｗ）高いレベルに保持することにより行われる。 (57) [Summary] The present invention relates to a method for producing a structurally pure lactitol crystal selected from the group consisting of lactitol anhydride, lactitol monohydrate, lactitol dihydrate and lactitol trihydrate. This crystallization cools the lactitol solution from the highest or slightly lower temperature of the stable region of each crystalline lactitol body to the lowest or slightly higher temperature of the stable region of the crystalline lactitol body. (The stable regions are within the temperature boundaries of 100 ° C. and 0 ° C., respectively, defined by the intersections of the solubility lines shown in FIG. 1) and crystallize the supersaturation of the lactitol solution in the regions. This is done by maintaining the lactitol at a level 1-8% (w / w) above the solubility line.

Description

【発明の詳細な説明】ラクチトールの結晶化方法本発明は構造的に純粋なラクチトール結晶体の製造方法に関する。特に、本発明は、ラクチトール無水物、ラクチトール一水和物、ラクチトール二水和物およびラクチトール三水和物からなる群から選択される結晶性ラクチトール体の一つとして水性ラクチトール溶液からラクチトールを結晶化する方法からなる。ラクチトールはショ糖の全体的または部分的代替物として使用され得るバルク甘味料であるが、そのエネルギー含量はわずかにショ糖の約２分の１であり、血中のグルコース量の増加を引き起こさず、さらに歯にやさしい（Developments i n Sweeteners，Grenby，T．H.編，第３巻，１９８７年，６５−８１頁参照）。ラクトースからラクチトールを製造することは相当以前から公知であった。工業的に、ラクチトールはラネーニッケル触媒の存在下での水素添加によるグルコースからソルビトールの製造と同様に製造される。この製造は例えばWolfrom，M ．L.等，J．Am．Chem．Soc．60，(1938)p．571-573に記載されている。結晶性ラクチトールは無水性形態（無水物）ならびに一水和物および二水和物の形態で生じることが報告されている。ラクチトールはまた三水和物として結晶化する。少なくとも無水物および一水和物の１より多い異なる結晶性形態が存在すると考えられる。しかしながら、結晶化において、より安定な形態が一般に優先的に結晶化する。結晶性ラクチトール一水和物ならびに二−および三水和物および無水物は糖に類似する甘味剤として使用され得る。例えば結晶性ラクチトール一水和物は規定食（ダイエット）製品、菓子製造、パン製品、シリアル、デザート、ジャム、飲料、チョコレート、チューインガムおよびアイスクリームに使用され得る。ラクチトール結晶はまた、化粧品の製造および薬剤の製造、例えば練り歯磨きの製造に使用され得る。上記Wolfrom等の文献によると、ラクチトール無水物は高濃度まで蒸発させたラクチトール溶液にエタノールを添加することにより結晶化され得る。長い結晶化時間の後、１４４℃と１４６℃の間で融解するラクチトール無水物結晶が得られた。ラクチトール無水物はまた、参照により本明細書に編入されるＷＯ９２／１６５４２に記載されるように水性溶液から結晶化されてもよい。この方法は過飽和ラクチトール溶液を７０℃より高い温度で冷却または蒸発させて、１４９−１５２℃の融解範囲を有するラクチトール無水物を得ることからなる。水分３％未満まで無水化されたラクチトール水和物粉末はラクチトール溶液および結晶性水和物の両方を乾燥させることにより製造されている。これらの粉末の吸湿性は湿潤混合物の乾燥に利用される（欧州特許出願第０２３１６４３号）。ラクチトール二水和物の結晶化はSenderens，J．B.，Compt．Rend 170，(1920 )p．47-50に初めておそらく記載された。水素添加により得られるラクチトール溶液は室温で徐々に蒸発されることにより、結晶化が開始された。得られる生成物の融点は７８℃であり、そしてSenderensはそれを間違って一水和物と見なした。しかしながら、Senderensにより得られた生成物がカール・フィッシャー法により測定された水分９．５％および融点７６ないし７８℃を有する二水和物であることはWolfrom，M．L.等，J．Am．Chem．Soc．74（1952）p．1105から明らかであると考えられる。結晶化によりラクチトール一水和物を製造する試みは１９７９年に行われた（ van Velthuijsen，J．A.，J．Agric．Food Chem．27，(1979)p．680参照）。しかし、生成物は他の糖を４．５％含有する不純な水和物構造だった。ラクチトール一水和物を結晶化する別の試みは欧州（ＥＰ）特許第００３９９８１号に開示されているように１９８１年に行われた。発明者は融点１２１−１２３℃を有する純粋なラクチトール一水和物を獲得したと信じた。しかしながら、結晶化は４５℃または２０℃の一定温度で行われ、実際にはラクチトール−水構造体の混合物の沈澱を生じた。この生成物は次に乾燥されて、１１０℃と１２５℃の間で融解する結晶が得られた。温度範囲は生成物が部分的に無水化されたラクチトール水和物形態であったことを示す。本出願人は上記ＥＰ特許に開示された方法によっては構造的に純粋なラクチトール一水和物を製造することができないことを見出した。ＥＰ００３９９８１号はまた、水性ラクチトール溶液にラクチトール二水和物を用いて種晶を入れ、そして１０ないし２５℃の一定温度で結晶化させることによるラクチトール二水和物の製造方法を開示している。得られた二水和物は７８ −８３℃の融点範囲を有していた。上記特許によれば、ラクチトール溶液は、一水和物を用いて種晶を入れると２５℃で一水和物が得られるが、二水和物を用いて種晶を入れると二水和物が得られる。これは本発明者の発見とは相反する。J ．Kivikoski等によればCarbohydrate Research，233（1992）53-59において、純粋な結晶性ラクチトール二水和物は７０−７２℃で融解し、これはＥＰ特許の二水和物が構造的に純粋なラクチトール二水和物ではなかったことを示す。ラクチトール三水和物の製造は例えばＥＰ特許出願第０３８１４８３号に記載されている。この方法は水性または溶媒含有ラクチトール溶液の０−３０℃の温度での結晶化を含む。その実施例に係る方法は非常に高いラクチトール濃度を使用し、そして明らかにラクチトール三水和物の他に二水和物と三水和物の混合物をも沈澱したであろう。生成物の融点範囲は５２−５６℃であった。ラクチトール三水和物の構造はCarbohydrate Research，233(1992)，189-195に開示されている。結晶格子定数ａ＝７．８１５Å，ｂ＝１２．６８２Åおよびｃ＝１５．９２７ Å；および融点範囲９０ないし１００℃、好ましくは９４ないし９８℃を有する純粋なラクチトール一水和物の製造はＥＰ特許第０４５６６３６号に記載された方法に従って初めて成功した。該特許の開示は参照により本明細書に編入される。融点範囲は本発明と同様に、ブチ・トットル(Buchi Tottol)融点装置で測定された。構造的に純粋なラクチトール一水和物のラクチトール含量は乾燥物基準で９９．５％以上、そしてその水分は４．８５ないし５．１５％であった。ＥＰ０４５６６３６号に開示された発明に係る結晶化方法において、結晶化温度は８０ないし３０℃の範囲であり、そして結晶化は冷却結晶化として、または蒸発結晶化として行われる。上記ＥＰ特許第０４５６６３６号の実施例において、冷却結晶化のラクチトール一水和物は約４０℃で回収された。冷却は結晶化の終点で急速であり、そして溶液中に存在する結晶は純粋なラクチトール一水和物結晶であったので、その生成物は温度が４０℃以下と低下されたにもかかわらず純粋なラクチトール一水和物であった。上記ＥＰ特許第０４５６６３６号の結晶化試験は、ラクチトール一水和物の結晶化が広い結晶サイズの分散なしに所望の結晶サイズを獲得するための制御された方法で起こるべきならば、該結晶化は母液の過飽和が結晶化の間ずっとラクチトールに対して１．３（好ましくは１．２）未満に保たれるように行われるべきであることを示した。特開平１−１３２２０号公報によれば、ラクチトール一水和物は２０−７０℃ の温度で結晶化して、１０２−１０５℃で融解する結晶性生成物を得ることにより製造され得る。上記従来技術は、ラクチトールの結晶化が複雑な事柄であることを示しており、得られた結晶性生成物は純粋な無水物、一水和物、二水和物または三水和物の形態にある純粋な結晶性化合物であり得るが、その結晶はまた種々のラクチトール−水構造体の混合物からなるかもしれない。どの温度範囲および結晶化条件がどの結晶体を与えるかについて、文献は矛盾した言及に富んでいるので、ある種または他の種の純粋な結晶体を結晶化するための条件をモニター（追跡）するための正確な手段を有することにより当業者が利益を享受するであろうことは明らかである。１００℃と０℃の間のラクチトールの結晶化をモニターするためのそのような精密な手段は添付の請求の範囲に記載されるような本発明により提供される。本発明は、いつ特定の結晶性ラクチトール体が容易かつ正確にラクチトール溶液から結晶化され得るかを知るという課題を解決する手段を当業者に提供する。それは所望のラクチトール結晶体の溶解度グラフより上の適当なレベルに過飽和を維持するように、あらゆる与えられた濃度で温度をモニターする専門家のための手段を提供する。ある種の結晶体のための特定の温度範囲は、本発明によれば、隣接する結晶体のそれぞれの溶解度線と所望の結晶体の溶解度線との交点により与えられる。本発明の方法は、製造された生成物が実際に特定の形態の構造的に純粋なラクチトール結晶であることを当業者に確実ならしめる。初めて開示された溶解度グラフはまた、ラクチトール一水和物が安定な結晶体である制限された領域を示す。本発明の特定の態様は、１００℃と０℃の間の選択されたある与えられた温度差で、結晶性ラクチトール体をある純粋な結晶性の形態で他のものから分離して結晶化する方法を提供することである。従って、本発明は、８０％以上（ＤＳ含量で）、好ましくは９０％以上のラクチトール純度を有する水性ラクチトール溶液からラクチトールを結晶化する方法を提供する。この結晶化は、それぞれの結晶性ラクチトール体の安定領域の最高温度またはそれよりわずかに低い温度から、当該結晶性ラクチトール体の安定領域の最低温度またはそれよりわずかに高い温度まで、上記ラクチトール溶液を冷却することにより〔上記安定領域はそれぞれ１００℃と０℃の温度境界内にあり以下の式（１）ないし（４）により規定される溶解度線の交点により規定される無水物：ｓ／％＝５９．６＋０．３００３ｔ／℃ 式（１）一水和物：ｓ／％＝５０．２＋０．４３４６ｔ／℃ 式（２）二水和物：ｓ／％＝３９．７＋０．６３３２ｔ／℃ 式（３）三水和物：ｓ／％＝３３．４＋１．１４８２ｔ／℃ 式（４）（式中、ｓは以下のようにラクチトールの量および水の量から計算される各それぞれのラクチトール体の溶解度％（ｗ／ｗ）である：ラクチトールの重量／（ラクチトールの重量＋水の重量）×１００％；ｔは温度（単位℃）である）〕；および上記ラクチトール溶液の過飽和を上記領域において結晶化するそれぞれのラクチトール体の溶解度線より１ないし８％（ｗ／ｗ）高いレベルに保持することにより、無水物、一水和物、二水和物および三水和物からなる群から選択される構造的に純粋な結晶性ラクチトール体を提供する。過飽和は溶液の温度およびラクチトール濃度をモニターすることにより溶解度式より約１−８％高い所望のレベルに維持されるのが好ましい。過飽和は好ましくは７％（ｗ／ｗ）以下に維持される。わずか１％の過飽和は非常に純粋な結晶を与えるが、そのような低い過飽和では商業的目的のためには結晶化速度が一般的に遅すぎる。好ましい態様によれば、過飽和はラクチトール溶液のラクチトール含量をモニターし、それに従って温度を調整することにより所望のレベルに維持される。ラクチトール含量はラクチトール溶液の屈折率を測定することによりモニターされ得る。所望の結晶体が結晶化の開始から製造されていることを確実にするため、および結晶化速度を高めるため、ラクチトール溶液は好ましくはそれぞれの安定領域で結晶化されるべき結晶性ラクチトール体の小さい結晶を用いて結晶化の最初に種晶を入れる。所望するならば、冷却結晶化は所望の結晶体の収率を上昇させるために蒸発結晶化により先行されてもよい。蒸発結晶化の温度は、結晶化するラクチトール体の安定領域内に維持されるのが好ましく、特に該安定領域の中央近傍に維持されるのが好ましいが、その間、過飽和は８％（ｗ／ｗ）以下に維持される。本発明はまた、８０％以上（ＤＳ含量で）、好ましくは９０％以上のラクチトール純度を有するラクチトール溶液を、１００℃の温度またはそれよりわずかに低い温度から、６９℃の温度またはそれよりわずかに高い温度まで冷却することにより、および上記ラクチトール溶液の過飽和を次式：ｓ／％＝５９．６＋０．３００３ｔ／℃ 式（１）（式中、ｓは以下のようにラクチトールの量および水の量から計算されるラクチトール無水物の溶解度％（ｗ／ｗ）である：ラクチトールの重量／（ラクチトールの重量＋水の重量）×１００％ｔは温度（単位℃）である）により規定される溶解度線より１ないし８％（ｗ／ｗ）高いレベルに維持することにより、構造的に純粋な結晶性ラクチトール無水物を製造する方法を提供する。得られるラクチトール無水物結晶は好ましくは、６６℃より高い温度で回収され、そして乾燥されて、１４６−１５２℃の融点範囲および０−０．５％の水分を有する純粋な結晶性ラクチトール無水物が得られる。本発明はまた、８０％以上（ＤＳ含量で）、好ましくは９０％以上のラクチトール純度を有するラクチトール溶液を、６９℃の温度またはそれよりわずかに低い温度から、５３℃の温度またはそれよりわずかに高い温度まで冷却することにより、および上記ラクチトール溶液の過飽和を次式：ｓ／％＝５０．２＋０．４３４６ｔ／℃ 式（２）（式中、ｓは以下のようにラクチトールの量および水の量から計算されるラクチトール一水和物の溶解度％（ｗ／ｗ）である：ラクチトールの重量／（ラクチトールの重量＋水の重量）×１００％ｔは温度（単位℃）である）により規定される溶解度線より１ないし８％（ｗ／ｗ）高いレベルに維持することにより、構造的に純粋な結晶性ラクチトール一水和物を製造する方法を提供する。結晶化の後、それぞれの安定領域において得られる結晶は好ましくは、上記安定領域の最低温度に近い温度で回収されるべきである。例えば、６９−５３℃の安定領域を有するラクチトール一水和物を製造する場合、その結晶は好ましくは５０℃より高い温度で除去される。これは特別な注意を払うことなしに、回収された結晶が実際に一水和物であることが確実であることをより容易にするために行われる。しかしながら、当業者は結晶化操作において結晶成長が溶液中に既に存在する結晶の周囲において優先的に継続することを知悉している。そのために、ＥＰ０４５６６３６号に記載されたような冷却結晶化において、一水和物結晶は溶液中の純粋な一水和物結晶の塊のために５３℃以下でも成長し続ける。しかし、この段階での結晶化は延長されるべきではなく、冷却は急速であるべきである。得られるラクチトール一水和物結晶は好ましくは乾燥されて、９０−１００℃ の融点範囲および４．９−５．１％の水分を有する純粋な結晶性ラクチトール一水和物が得られる。本発明はさらに、８０％以上（ＤＳ含量で）、好ましくは９０％以上のラクチトール純度を有するラクチトール溶液を、５３℃の温度またはそれよりわずかに低い温度から、１２℃の温度またはそれよりわずかに高い温度まで冷却することにより、および上記ラクチトール溶液の過飽和を次式：ｓ／％＝３９．７＋０．６３３２ｔ／℃ 式（３）（式中、ｓは以下のようにラクチトールの量および水の量から計算されるラクチトール二水和物の溶解度％（ｗ／ｗ）である：ラクチトールの重量／（ラクチトールの重量＋水の重量）×１００％ｔは温度（単位℃）である）により規定される溶解度線より１ないし８％（ｗ／ｗ）高いレベルに維持することにより、構造的に純粋な結晶性ラクチトール二水和物を製造する方法を提供する。得られるラクチトール二水和物結晶は好ましくは、１２℃より高い温度で回収され、そして乾燥されて、７２−７５℃の融点範囲および９．４−９．６％の水分を有する純粋な結晶性ラクチトール二水和物が得られる。本発明はさらに、８０％以上（ＤＳ含量で）、好ましくは９０％以上のラクチトール純度を有するラクチトール溶液を、１２℃の温度またはそれよりわずかに低い温度から、０℃の温度またはそれよりわずかに高い温度まで冷却することにより、および上記ラクチトール溶液の過飽和を次式：ｓ／％＝３３．４＋１．１４８２ｔ／℃ 式（４）（式中、ｓは以下のようにラクチトールの量および水の量から計算されるラクチトール三水和物の溶解度％（ｗ／ｗ）である：ラクチトールの重量／（ラクチトールの重量＋水の重量）×１００％ｔは温度（単位℃）である）により規定される溶解度線より１ないし８％（ｗ／ｗ）高いレベルに維持することにより、構造的に純粋な結晶性ラクチトール三水和物を製造する方法を提供する。得られるラクチトール三水和物結晶は好ましくは、０℃よりわずかに高い温度で回収され、そして乾燥されて、３８−４５℃の融点範囲および１３．４−１３．８％の水分を有する純粋な結晶性ラクチトール三水和物が得られる。結晶の含水量はカール・フィッシャー法により好ましくは測定される。融点範囲は融点顕微鏡により好ましくは測定される。ラクチトール結晶の融点範囲の正確な決定は静かに粉砕した結晶の試料を何本かのキャピラリーチューブに入れ、そして測定前に該チューブの開口端を融解することにより最も成功裏に行われ得る。測定は、融点範囲の最高点が見出されるまで測定毎に１本のキャピラリーチューブを用いて、慣用の融点装置で異なる一定温度にて行われる。融点を決定する場合、例えば、融解したラクチトール一水和物がその融点で高い粘度を有し、そのために試料がキャピラリーチューブの壁面に均一に広がるまで時間を要する（平均２分）ことを考慮しなければならない。優れた工業的および生理学的特性の故に、純粋なラクチトール一水和物は糖尿病患者用製品、ダイエット用製品または歯にやさしい製品に対する代替品として特に適している。ラクチトール一水和物は他のバルクまたは強力甘味料、例えばサッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫ、アリテイン、スークラロース、ステビオサイドまたはキシリトールと組み合わせることにより、糖に非常に類似し、かつ依然として低いエネルギー含量であり、そして歯にやさしい製品が調製され得る。この製品は糖の代わりに、例えば糖製品、菓子、ジャム、パン製品、卓上甘味料、シリアル、デザート、チョコレート、飲料、チューインガムおよびアイスクリーム、ならびに薬剤および化粧品、例えば練り歯磨きに使用され得る。結晶性無水のラクチトールはまた、食品および甘味中の糖に対する代替品として適している。無水のラクチトールはまた、甘味料例えばサッカリンおよびキシリトールと組み合わせてもよい。無水のラクチトールはチョコレートの製造に特に適している。ラクチトール二水和物はまた、ラクチトール一水和物および無水のラクチトールとほぼ同様に食品中の甘味料として使用され得る。より高い含水量の故に、ラクチトール二水和物はラクチトール一水和物に比べわずかに吸湿性が低い。しかしながら、そのより低い融点は該二水和物をいくつかの用途において有用にしているが、他方、ラクチトール一水和物またはラクチトール無水物はいくつかの他の用途により適している。ラクチトール三水和物の融点はラクチトール二水和物のものよりさらに低いが、これがこの甘味料に対する用途を減らしている。しかし、低融点で非吸湿性の結晶性ラクチトールが必要とされる場合、この三水和物が正しい選択となり得る。本発明は、いつ特定のラクチトール結晶体が与えられたラクチトール溶液から特定の温度範囲で結晶化されるかを知るための手段を提供する。それは専門家が所望のラクチトール種の純粋な結晶を製造することを可能にする安定領域を当該専門家に提示する。ラクチトール水和物または無水物体の溶解度グラフより高い適当なレベルに過飽和を維持するように、与えられた濃度での温度をモニターするための専門家に対する手段を提供する。水中のラクチトール結晶の溶解度および安定性の決定は以下のように行われた。安定性試験１材料および方法試験に使用されたラクチトールは、ＥＰ特許第０４５６６３６号に従ってフィンランド国のキシロフィン・オイにより製造された高純度のラクチトール一水和物ラクチトールＭＣ（バッチ２１７６９）であった。この一水和物はまた種晶として使用された。ラクチトール二水和物は４５℃および５５℃で研究される場合、１９９４年１２月２０日に出願人の研究室で製造されたラクチトール二水和物（結晶化番号３）が溶液および種晶の両方に使用された。ラクチトール二水和物の含水量はクーロメトリーカールフィッシャー法により９．４２重量％であった。使用された水は蒸留水だった。溶解度の決定のために、過飽和５ｇ／溶液１００ｇを有する溶液が調製された。３５℃での過飽和は１０ｇ／溶液１００ｇであった。過飽和は種晶のために使用された一水和物の溶解度より高くなければならないので、５℃、１０℃および１５℃の温度での過飽和もまた１０ｇ／溶液１００ｇであった。溶液は溶解度温度より高い温度で水中に一水和物を溶解させることにより調製された。６５℃および７５℃で使用された溶液は真空回転フラスコエバポレータでの蒸発により調製された。濃度は屈折率（ＲＩ）により決定された。溶液の重量は表１に示されている。５℃、１０℃および１５℃の温度で、溶液は２リットルのジャケット付き容器中で調製された。他の溶液は２００ｍｌまたは２５０ｍｌ測定ボトル中で調製された。ラクチトールが溶解されたら、溶液を試験温度まで冷却させた。溶液には静かに粉砕した一水和物結晶を用いて種晶を入れた（二水和物結晶を用いて２回試験）。種晶の重量は表１に示されている。測定ボトル中の溶液はマグネットスターラーで攪拌され、そしてジャケット付き容器中のものはモーター駆動ミキサーで撹拌された。表１：溶液成分の重量 h =ＲＩに応じて蒸発させた dih=二水和物ラクチトールの結晶化および溶液の平衡は母液の屈折率（ＲＩ）の測定によりモニターされた。試料を採取する前に、結晶は容器の底部に設置されるが、そのようにしてＲＩの測定はできるだけ正確に行われる。結晶の設置はラクチトール溶液の高い粘度のために容易であった。従って、母液のＲＩは結晶および溶液の懸濁液から測定された。測定の終了時には、母液が明らかに分離されるように待ち時間を十分に長くし、その後、該母液のＲＩが測定された。ＲＩは５５℃未満でインデックス・インストルメンツＧＰＲ−１１−３７屈折計を用いて、そして５５℃以上ではツァイス屈折計を用いて行われた。その両計器は検定されている。溶液の平衡は一般的に７…１４日間モニターされたが、二水和物が種晶として使用された場合には３日間だけ行われた。測定の終了時、溶液の温度が温度範囲０…１５０℃で読み精度０．２℃の水銀温度計で測定された。この温度計の精度は検定された温度計に対して確認された。結晶懸濁液が平衡に達した後、結晶は厚手の布を用いて５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することにより分離された。結晶の一部を乾燥室にて６０℃で一晩乾燥させた。未乾燥および乾燥後の両方の結晶の含水量はカールフィッシャー法またはクーロメトリーカールフィッシャー法により分析された。さらに、融解の様子が分析された。結果研究された温度での最終溶解度が結晶形と共に表２および３に示されている。結晶形は非乾燥結晶の含水量および融点範囲から結論づけられた。含水量は表４および５に示され、そして表６には融解の様子が示されている。表２：ラクチトール一水和物が種晶として使用された場合のラクチトールの平衡溶解度およびラクチトール結晶形表３：ラクチトール二水和物が種晶として使用された場合のラクチトールの平衡溶解度およびラクチトール結晶形表４：ラクチトール一水和物が種晶として使用された場合の結晶の含水量（重量％）表５：ラクチトール二水和物が種晶として使用された場合の結晶の含水量（重量％）表６：溶解度試験の試料の融点（ｍ．ｐ．）表２の溶解度データはいくつかの以前の溶解度測定データと一緒にされた。溶解度点の曲線あてはめ（フィッティング）は、重量％が濃度の単位として使用される場合、直線あてはめとして作成された。結晶化領域における水和物形態の溶解度はほぼ線状であることが見出された。これらのあてはめはスプレッド・シート・プログラムエクセル５．０（登録商標）を使用して行われた。種々の水和物形態の溶解度式は下の式（Ｉ）ないし（ＩＶ）に示される：三水和物のあてはめは３つの測定点：正確な１点，不正確な１点および計算点があてはめに使用されただけなので、絶対的に正確であると考えることはできない。結論溶解度点および曲線あてはめは図１のグラフに示されている。この曲線あてはめは溶解度点によく一致していることがわかる。溶解度曲線の交点から異なるラクチトール形態の安定領域を決定することが可能である。異なるラクチトール形態の安定領域は以下のとおりであることがわかる：三水和物：温度＜12℃（正確ではない）二水和物：１２℃＜温度＜５３℃ 一水和物：５３℃＜温度＜６９℃ 無水物：温度＞６９℃ 種晶が使用される場合、種晶の量および結晶化速度は結晶化温度領域、特に安定領域のより低い境界域に影響を有する。以下の説明的な実施例は本発明の実施を説明するためのものであり、本発明を限定すると見なされるべきではない。実施例１：冷却結晶化；ラクチトール一水和物濾過および脱イオン化されたラクチトール溶液から出発して、結晶化が純粋なラクチトール一水和物のために行われる。ラクチトール溶液は慣用の方法により水素添加されたラクトース溶液から調製される。結晶化は以下の工程に従って行われる：乾燥物で約９８％ラクチトールの純度を有するラクチトール溶液を７０℃より高い温度で８２重量％まで蒸発させ、そしてミキサーおよび循環水ジャケットを備えた慣用の水平シリンダーバッチ操作冷却結晶器（晶析装置）内に移す。該結晶器の温度はマイクロプロセッサーにより制御される。結晶化は母液の過飽和が８％を越えないように冷却速度を制御することにより行われる。結晶器中で、溶液の温度は６９℃に調節され、その後、溶液は粉砕ラクチトール一水和物結晶を用いて種晶が入れられる。種晶の大きさは０．０２−０．０５ｍｍであり、そしてその量はバッチ中のラクチトールの０．００４重量％である。種晶を入れた後、内容物を１０時間で５３℃まで一定の冷却速度で冷却し、その間、屈折率（ＲＩ）を測定することにより過飽和をモニターする。過飽和は式２：ｓ／％＝５０．２＋０．４３４６ｔ／℃より上の５−７％以下に維持される。結晶は慣用のバスケット遠心分離を用いて５０℃より高い温度で母液から分離され、一方、結晶はまた結晶生成物の獲得量あたり水約５％を用いて洗浄される。遠心分離された結晶は慣用の方法を用いてドラム型乾燥機で乾燥される。ラクチトール一水和物の収率はバッチ中のラクチトールに対して約４０重量％である。得られたラクチトール一水和物結晶は融点９４−９８℃および含水量（カールフィッシャー）５．０％を有する。結晶化実施例１は本発明に係る方法の実施可能性を説明することを意図したものであるが、該結晶化はまた、通常の有効な製造操作に必要とされるように、それを変更することにより行われ得る。従って、結晶化は種晶を添加せずに、すなわち溶液に種晶を自然に形成させることにより行われてもよい。さらに、結晶化は実施例２に記載されるような蒸発結晶化と組み合わせて行われてもよい。結晶化はまた、温度が６９−５３℃の範囲に維持され、かつ、母液の過飽和が８％（ｗ／ｗ）未満に維持される限り、連続操作で行われてもよい。実施例２：蒸発結晶化と組み合わせた冷却結晶化ラクチトール一水和物の結晶化が実施例１と同様に水素添加により調製されたラクチトール溶液から出発して製造される。溶液は５９ないし６３℃で約４時間蒸発により結晶化され、その後、結晶化内容物は実施例１に記載されたように約６３℃ないし５３℃まで冷却結晶化に供される。蒸発結晶化のためにラクチトール溶液は約１８０ｍｂａｒの圧力で慣用の蒸発結晶器中で約８１重量％の乾燥物含量まで濃縮される。溶液には弱く粉砕したラクチトール一水和物結晶を用いて種晶を入れる。種晶を入れた後、供給溶液が結晶器にさらに導入され、そして蒸発は５９ないし６３℃で約４時間継続される。得られた結晶は５０．５℃で分離され、そして実施例１に記載されたように乾燥される。結晶化は蒸発および冷却を制御して母液の過飽和を８％未満に保持することにより行われる。ラクチトール一水和物の収率はバッチのラクチトールに対して約６０重量％である。ラクチトール一水和物は融点９４−９８℃および含水量５．０％を有する。実施例３：冷却結晶化；無水のラクチトール乾燥固体でラクチトールを約９８％含有するラクチトール溶液を、約９５℃の温度で約９１重量％の濃度まで蒸発させ、そしてミキサーおよび循環水ジャケットを備えた慣用の水平シリンダーバッチ操作冷却結晶器内に移す。該結晶器の温度はマイクロプロセッサーにより制御される。シロップの冷却は攪拌下に１０℃／１５時間の速度で開始され、そしてしばらくすると結晶が形成される。７５℃の温度まで冷却を続け、その後、結晶は遠心分離により除き、水で迅速に洗浄し、そして流動化乾燥機を用いて約６５℃で乾燥させる。乾燥させた結晶は約３０％の収率で得られる。結晶の融点は１４９− １５２℃であり、含水量は０．２％である。結晶化はまた数工程で行われてよく、その場合より高い収率が得られる。冷却の間、過飽和が無水ラクチトールに対する溶解度式（式１）より下がらないことを確実にするためにＲＩを測定することにより過飽和がモニターされる。過飽和は上記式より上の約６−８％（ｗ／ｗ）以下に維持される。実施例４：冷却結晶化；ラクチトール二水和物ラクチトール二水和物は水素添加された純度９８．５％のラクチトールシロップから冷却により結晶化される。粉砕されたラクチトール二水和物種晶が５０℃ で添加され、そして冷却が１５℃まで継続される。結晶を遠心分離すると、収率５２％および結晶サイズ０．９ｍｍが得られる。結晶は約５０℃の温度で乾燥される。形成されたラクチトール二水和物結晶は融点７０−７２℃および含水量９．５％を有する。初期の溶液の過飽和ならびに冷却中の過飽和は、ラクチトール二水和物に対する溶解度式（式３）より過飽和が下がらないことを確実にするためにＲＩを測定することによりモニターされる。過飽和は上記式より上の約６−８％（ｗ／ｗ）以下に維持される。実施例５：冷却結晶化；ラクチトール三水和物ラクチトール三水和物は純度約９８重量％を有するラクチトール溶液から結晶化される。粉砕されたラクチトール三水和物種晶が１０℃で添加され、そして冷却が０℃まで継続される。結晶を遠心分離すると収率３０％が得られる。結晶はＭｇＳＯ₄で乾燥され、そして４０−４３℃で融解することが見出される。含水量は１３．６％である。初期のラクチトール溶液の濃度ならびに冷却中の溶液の濃度は、ラクチトール三水和物に対する溶解度式（式４）より過飽和が下がらないことを確実にするためにＲＩを測定することによりモニターされる。過飽和は上記式より上の約６− ８％（ｗ／ｗ）以下に維持される。収率を高めるために、上記冷却結晶化は過飽和のモニターを行いながら数工程で反復される。The present invention relates to a method for producing structurally pure lactitol crystals. In particular, the present invention provides for the crystallization of lactitol from an aqueous lactitol solution as one of the crystalline lactitol bodies selected from the group consisting of lactitol anhydride, lactitol monohydrate, lactitol dihydrate and lactitol trihydrate. The method consists of: Lactitol is a bulk sweetener that can be used as a total or partial replacement for sucrose, but its energy content is only about one-half that of sucrose and does not cause an increase in the amount of glucose in the blood. (See Developments in Sweeteners, Grenby, T. H., Vol. 3, 1987, pp. 65-81). The production of lactitol from lactose has been known for some time. Industrially, lactitol is produced from glucose by hydrogenation in the presence of a Raney nickel catalyst, similar to the production of sorbitol. This production is described, for example, in Wolfrom, M. L. et al. Am. Chem. Soc. 60, (1938) p. 571-573. Crystalline lactitol has been reported to occur in anhydrous form (anhydride) and in the form of monohydrate and dihydrate. Lactitol also crystallizes as a trihydrate. It is believed that there is at least more than one different crystalline form of the anhydride and monohydrate. However, in crystallization, the more stable forms generally crystallize preferentially. Crystalline lactitol monohydrate and di- and trihydrates and anhydrides can be used as sugar-like sweeteners. For example, crystalline lactitol monohydrate can be used in dietary products (diet), confectionery, bakery products, cereals, desserts, jams, beverages, chocolate, chewing gum and ice cream. Lactitol crystals can also be used in the manufacture of cosmetics and in the manufacture of drugs, for example in the manufacture of toothpastes. According to Wolfrom et al., Supra, lactitol anhydride can be crystallized by adding ethanol to a lactitol solution that has been evaporated to a high concentration. After a long crystallization time, lactitol anhydride crystals melting between 144 ° C. and 146 ° C. were obtained. Lactitol anhydride may also be crystallized from an aqueous solution as described in WO 92/16542, which is incorporated herein by reference. This method consists in cooling or evaporating the supersaturated lactitol solution at a temperature above 70 ° C. to obtain lactitol anhydride having a melting range of 149-152 ° C. Lactitol hydrate powder dehydrated to less than 3% moisture is produced by drying both the lactitol solution and the crystalline hydrate. The hygroscopicity of these powders is used for drying the wet mixture (EP-A-0231643). The crystallization of lactitol dihydrate is described in Senderens, J .; B., Compt. Rend 170, (1920) p. Probably first described in 47-50. The lactitol solution obtained by hydrogenation was slowly evaporated at room temperature to initiate crystallization. The melting point of the resulting product was 78 ° C., and Senderens mistakenly regarded it as a monohydrate. However, the product obtained by Senderens is a dihydrate having a water content of 9.5% as determined by the Karl Fischer method and a melting point of 76-78 ° C. L. et al. Am. Chem. Soc. 74 (1952) p. It appears to be clear from 1105. Attempts to produce lactitol monohydrate by crystallization were made in 1979 (see van Velthuijsen, JA, J. Agric. Food Chem. 27, (1979) p. 680). However, the product had an impure hydrate structure containing 4.5% of other sugars. Another attempt to crystallize lactitol monohydrate was made in 1981 as disclosed in European Patent (EP) 399 981. The inventor believed that pure lactitol monohydrate having a melting point of 121-123 ° C was obtained. However, the crystallization was carried out at a constant temperature of 45 ° C. or 20 ° C., which actually resulted in the precipitation of the lactitol-water structure mixture. The product was then dried to give crystals melting between 110 ° C and 125 ° C. The temperature range indicates that the product was in the partially dehydrated lactitol hydrate form. The Applicant has found that structurally pure lactitol monohydrate cannot be produced by the method disclosed in the above EP patent. EP0039981 also discloses a process for producing lactitol dihydrate by seeding an aqueous lactitol solution with lactitol dihydrate and crystallizing at a constant temperature of 10 to 25 ° C. The resulting dihydrate had a melting point range of 78-83 ° C. According to the above patent, lactitol solution is obtained by seeding with monohydrate to obtain monohydrate at 25 ° C., but seeding with dihydrate is dihydrate. Is obtained. This contradicts the findings of the inventor. J. According to Kivikoski et al., In Carbohydrate Research, 233 (1992) 53-59, pure crystalline lactitol dihydrate melts at 70-72 ° C, which means that the dihydrate of the EP patent is structurally pure. Indicates that it was not lactitol dihydrate. The preparation of lactitol trihydrate is described, for example, in EP patent application 0 381 483. The method involves crystallization of an aqueous or solvent-containing lactitol solution at a temperature of 0-30 ° C. The method according to that example used a very high lactitol concentration and would have apparently precipitated a mixture of dihydrate and trihydrate in addition to lactitol trihydrate. The melting point range of the product was 52-56 ° C. The structure of lactitol trihydrate is disclosed in Carbohydrate Research, 233 (1992), 189-195. The preparation of pure lactitol monohydrate having a crystal lattice constant a = 7.815 °, b = 12.682 ° and c = 15.927 °; and a melting point range of 90 to 100 ° C., preferably 94 to 98 ° C. is described in EP patent. It succeeded for the first time according to the method described in No. 0456636. The disclosure of that patent is incorporated herein by reference. Melting point ranges were determined on a Buchi Tottol melting point apparatus as in the present invention. The lactitol content of the structurally pure lactitol monohydrate was greater than 99.5% on a dry matter basis and its water content was 4.85 to 5.15%. In the crystallization method according to the invention disclosed in EP 0 456 636, the crystallization temperature is in the range from 80 to 30 ° C. and the crystallization is carried out as cooling crystallization or as evaporative crystallization. In the example of EP 0 456 636, the cold crystallized lactitol monohydrate was recovered at about 40 ° C. The cooling is rapid at the end of the crystallization, and the crystals present in the solution were pure lactitol monohydrate crystals, so that the product was pure despite the temperature being reduced below 40 ° C. Lactitol monohydrate. The crystallization test of EP 0 456 636 describes the crystallization of lactitol monohydrate if it should occur in a controlled manner to obtain the desired crystal size without wide crystal size dispersion. Has shown that supersaturation of the mother liquor should be carried out such that it is kept below 1.3 (preferably 1.2) for lactitol throughout the crystallization. According to JP 1-13220, lactitol monohydrate can be produced by crystallizing at a temperature of 20-70 ° C to obtain a crystalline product melting at 102-105 ° C. The above prior art shows that the crystallization of lactitol is a complex matter, and the crystalline product obtained is in pure anhydrous, monohydrate, dihydrate or trihydrate form. The crystals may also consist of a mixture of various lactitol-water structures. The literature is full of inconsistent references as to which temperature range and crystallization conditions give which crystals, so the conditions for crystallizing certain or other pure crystals are monitored. Obviously, those skilled in the art will benefit from having the precise means to do so. Such precise means for monitoring the crystallization of lactitol between 100 ° C and 0 ° C are provided by the present invention as set forth in the appended claims. The present invention provides those skilled in the art with a solution to the problem of knowing when a particular crystalline lactitol form can be easily and accurately crystallized from a lactitol solution. It provides a means for the professional to monitor the temperature at any given concentration so as to maintain supersaturation at the appropriate level above the solubility graph of the desired lactitol crystals. The particular temperature range for a particular crystal is, according to the invention, given by the intersection of the solubility line of each of the adjacent crystals with the solubility line of the desired crystal. The process of the present invention ensures to those skilled in the art that the product produced is in fact a particular form of structurally pure lactitol crystals. The solubility graph disclosed for the first time also shows a restricted region where lactitol monohydrate is a stable crystal. Certain embodiments of the present invention separate and crystallize crystalline lactitol from one another in one pure crystalline form at a given selected temperature difference between 100 ° C. and 0 ° C. Is to provide a way. Accordingly, the present invention provides a method for crystallizing lactitol from an aqueous lactitol solution having a lactitol purity of 80% or higher (by DS content), preferably 90% or higher. The crystallization is performed by changing the lactitol solution from the maximum temperature of the stable region of each crystalline lactitol body or slightly lower to the minimum temperature of the stable region of the crystalline lactitol body or slightly higher. Upon cooling, the above-mentioned stable region is within the temperature boundary of 100 ° C. and 0 ° C., respectively, and the anhydride defined by the intersection of the solubility lines defined by the following formulas (1) to (4): s /% = 59.6 + 0.3003 t / ° C. Formula (1) Monohydrate: s /% = 50.2 + 0.4346 t / ° C. Formula (2) Dihydrate: s /% = 39.7 + 0.6332 t / ° C. Formula (3) Trihydrate: s /% = 33.4 + 1.1482 t / ° C. Formula (4) where s is the dissolution of each respective lactitol body calculated from the amount of lactitol and the amount of water as follows: % (W / w): weight of lactitol / (weight of lactitol + weight of water) × 100%; t is temperature (in ° C.)); and supersaturation of the lactitol solution is crystallized in the region. By maintaining the lactitol body at a level 1-8% (w / w) higher than the solubility line of each of the lactitol bodies to be formed, it is selected from the group consisting of anhydrides, monohydrates, dihydrates and trihydrates. To provide structurally pure crystalline lactitol. Supersaturation is preferably maintained at the desired level of about 1-8% above the solubility equation by monitoring the temperature of the solution and the lactitol concentration. Supersaturation is preferably maintained below 7% (w / w). Although only 1% supersaturation gives very pure crystals, such low supersaturation generally results in a crystallization rate that is too slow for commercial purposes. According to a preferred embodiment, supersaturation is maintained at the desired level by monitoring the lactitol content of the lactitol solution and adjusting the temperature accordingly. Lactitol content can be monitored by measuring the refractive index of the lactitol solution. To ensure that the desired crystals are being produced from the onset of crystallization and to increase the rate of crystallization, the lactitol solution is preferably a small lactitol body to be crystallized in each stable region. The seed is seeded at the beginning of the crystallization with the crystal. If desired, cooling crystallization may be preceded by evaporative crystallization to increase the yield of the desired crystals. The temperature of the evaporative crystallization is preferably maintained within the stable region of the lactitol body to be crystallized, particularly preferably near the center of the stable region, during which the supersaturation is 8% (w / w). ) Is maintained below. The present invention also provides a method for converting a lactitol solution having a lactitol purity of 80% or higher (by DS content), preferably 90% or higher, from a temperature of 100 ° C. or slightly lower to a temperature of 69 ° C. or lower. By cooling to an elevated temperature and supersaturating the lactitol solution with the following formula: s /% = 59.6 + 0.3003 t / ° C. Formula (1) where s is the amount of lactitol and the amount of water as Is the solubility% of lactitol anhydride (w / w) calculated from: weight of lactitol / (weight of lactitol + weight of water) × 100% where t is the temperature (in ° C.) Maintaining at 1-8% (w / w) higher levels provides a method for producing structurally pure anhydrous crystalline lactitol. The resulting lactitol anhydride crystals are preferably recovered at a temperature above 66 ° C and dried to give pure crystalline lactitol anhydride having a melting point range of 146-152 ° C and 0-0.5% moisture. can get. The present invention also provides a method for converting a lactitol solution having a lactitol purity of 80% or higher (with a DS content), preferably 90% or higher, from a temperature of 69 ° C. or slightly lower to a temperature of 53 ° C. or lower. By cooling to an elevated temperature and supersaturating the lactitol solution with the following formula: s /% = 50.2 + 0.4346 t / ° C. Formula (2) where s is the amount of lactitol and the amount of water as follows: Is the solubility% of lactitol monohydrate (w / w) calculated from: weight of lactitol / (weight of lactitol + weight of water) × 100% where t is temperature (in ° C.) Maintaining a level 1-8% (w / w) above the solubility line provides a method for producing structurally pure crystalline lactitol monohydrate. After crystallization, the crystals obtained in each stable region should preferably be recovered at a temperature close to the lowest temperature of said stable region. For example, when producing lactitol monohydrate having a stable region of 69-53 ° C, the crystals are preferably removed at a temperature above 50 ° C. This is done without any special care to make it easier to ensure that the recovered crystals are in fact monohydrates. However, those skilled in the art are aware that in the crystallization operation, crystal growth continues preferentially around crystals already present in solution. Therefore, in cold crystallization as described in EP 0 456 636, monohydrate crystals continue to grow below 53 ° C. due to clumps of pure monohydrate crystals in solution. However, crystallization at this stage should not be prolonged and cooling should be rapid. The resulting lactitol monohydrate crystals are preferably dried to give pure crystalline lactitol monohydrate having a melting point range of 90-100 ° C and a water content of 4.9-5.1%. The present invention further provides a method for converting a lactitol solution having a lactitol purity of 80% or higher (by DS content), preferably 90% or higher, from a temperature of 53 ° C. or slightly lower to a temperature of 12 ° C. or lower. By cooling to a high temperature and supersaturating the lactitol solution with the following formula: s /% = 39.7 + 0.6332 t / ° C. Formula (3) where s is the amount of lactitol and the amount of water as follows: Is the solubility% of lactitol dihydrate (w / w) calculated from: weight of lactitol / (weight of lactitol + weight of water) × 100% where t is temperature (in ° C.) Maintaining a level 1-8% (w / w) above the solubility line provides a method for producing structurally pure crystalline lactitol dihydrate. The resulting lactitol dihydrate crystals are preferably recovered at a temperature above 12 ° C. and dried to give pure crystalline material with a melting point range of 72-75 ° C. and a water content of 9.4-9.6%. Lactitol dihydrate is obtained. The invention further relates to a method of converting a lactitol solution having a lactitol purity of 80% or higher (by DS content), preferably 90% or higher, from a temperature of 12 ° C. or slightly lower to a temperature of 0 ° C. or lower. By cooling to an elevated temperature and supersaturating the lactitol solution with the following formula: s /% = 33.4 + 1.1482 t / ° C formula (4) where s is the amount of lactitol and the amount of water as Is the solubility% of lactitol trihydrate (w / w) calculated from: weight of lactitol / (weight of lactitol + weight of water) × 100% where t is temperature (in ° C.) Maintaining at a level 1-8% (w / w) above the solubility line provides a method for producing structurally pure crystalline lactitol trihydrate. The resulting lactitol trihydrate crystals are preferably recovered at a temperature slightly above 0 ° C. and dried to a melting point of 38-45 ° C. and a 13.4-1. Pure crystalline lactitol trihydrate having a water content of 8% is obtained. The water content of the crystals is preferably measured by the Karl Fischer method. The melting point range is preferably measured by a melting point microscope. Accurate determination of the melting point range of lactitol crystals can be most successfully done by placing a sample of gently ground crystals in several capillary tubes and melting the open ends of the tubes before measurement. The measurements are performed at different constant temperatures on a conventional melting point apparatus, using one capillary tube for each measurement until the highest point of the melting point range is found. The determination of the melting point takes into account, for example, that the molten lactitol monohydrate has a high viscosity at its melting point, so that it takes time for the sample to spread evenly on the wall of the capillary tube (average 2 minutes). There must be. Due to their excellent industrial and physiological properties, pure lactitol monohydrate is particularly suitable as a replacement for diabetics, diet products or tooth-friendly products. Lactitol monohydrate is very similar to sugar and still has a low energy content, in combination with other bulk or intense sweeteners such as saccharin, aspartame, acesulfame K, alitein, sucralose, stevioside or xylitol, and A tooth-friendly product can be prepared. This product can be used in place of sugar, for example, for sugar products, confections, jams, bakery products, tabletop sweeteners, cereals, desserts, chocolates, beverages, chewing gum and ice cream, and pharmaceuticals and cosmetics, such as toothpastes. Crystalline anhydrous lactitol is also suitable as a replacement for sugars in foods and sweets. Anhydrous lactitol may also be combined with sweeteners such as saccharin and xylitol. Anhydrous lactitol is particularly suitable for making chocolate. Lactitol dihydrate can also be used as a sweetener in food products, much like lactitol monohydrate and anhydrous lactitol. Because of the higher water content, lactitol dihydrate is slightly less hygroscopic than lactitol monohydrate. However, its lower melting point makes the dihydrate useful in some applications, while lactitol monohydrate or lactitol anhydride is more suitable for some other applications. The melting point of lactitol trihydrate is even lower than that of lactitol dihydrate, which reduces its use for this sweetener. However, if low melting, non-hygroscopic crystalline lactitol is required, this trihydrate may be the right choice. The present invention provides a means for knowing when a particular lactitol crystal will crystallize from a given lactitol solution in a particular temperature range. It presents them with a stable region that allows them to produce pure crystals of the desired lactitol species. It provides a means for professionals to monitor temperature at a given concentration so as to maintain supersaturation at the appropriate level above the solubility graph of lactitol hydrate or anhydrous matter. The determination of the solubility and stability of lactitol crystals in water was performed as follows. Stability Test 1 Materials and Methods The lactitol used for the test was high-purity lactitol monohydrate lactitol MC (batch 21767) manufactured by Xylophine Oy, Finland according to EP 0 456 636. This monohydrate was also used as a seed. When lactitol dihydrate is studied at 45 ° C. and 55 ° C., lactitol dihydrate (Crystal No. 3) manufactured in Applicant's laboratory on December 20, 1994 can be used as a solution and seed crystal. Used for both. The water content of lactitol dihydrate was 9.42% by weight according to the coulometric Karl Fischer method. The water used was distilled water. For the determination of solubility, a solution having a supersaturation of 5 g / 100 g of solution was prepared. Supersaturation at 35 ° C. was 10 g / 100 g of solution. Since the supersaturation must be higher than the solubility of the monohydrate used for the seeds, the supersaturation at 5 ° C., 10 ° C. and 15 ° C. was also 10 g / 100 g of solution. The solution was prepared by dissolving the monohydrate in water at a temperature above the solubility temperature. Solutions used at 65 ° C and 75 ° C were prepared by evaporation on a vacuum rotary flask evaporator. The concentration was determined by the refractive index (RI). The weight of the solution is shown in Table 1. At temperatures of 5 ° C, 10 ° C and 15 ° C, solutions were prepared in 2 liter jacketed vessels. Other solutions were prepared in 200 ml or 250 ml measuring bottles. Once the lactitol was dissolved, the solution was allowed to cool to the test temperature. The solution was seeded with gently crushed monohydrate crystals (tested twice with dihydrate crystals). Seed weights are shown in Table 1. The solution in the measuring bottle was stirred with a magnetic stirrer and the one in the jacketed container was stirred with a motor driven mixer. Table 1: Weight of solution components h = divaporized according to RI = dihydrate Lactitol crystallization and solution equilibrium were monitored by measuring the refractive index (RI) of the mother liquor. Prior to taking the sample, the crystal is placed at the bottom of the container, so that the RI measurement is made as accurately as possible. Crystal placement was easy due to the high viscosity of the lactitol solution. Therefore, the RI of the mother liquor was determined from the crystal and solution suspension. At the end of the measurement, the waiting time was sufficiently long so that the mother liquor was clearly separated, after which the RI of the mother liquor was measured. RI was performed using an Index Instruments GPR-11-37 refractometer below 55 ° C and a Zeiss refractometer above 55 ° C. Both instruments have been certified. Solution equilibrium was generally monitored for 7 ... 14 days, but only for 3 days when dihydrate was used as seed. At the end of the measurement, the temperature of the solution was measured with a mercury thermometer having a temperature range of 0 ... 150 ° C and a reading accuracy of 0.2 ° C. The accuracy of this thermometer was confirmed against a certified thermometer. After the crystal suspension had reached equilibrium, the crystals were separated by centrifugation with a thick cloth at 5000 rpm for 15 minutes. Some of the crystals were dried in a drying room at 60 ° C. overnight. The water content of both the undried and dried crystals was analyzed by Karl Fischer or coulometric Karl Fischer methods. In addition, the state of melting was analyzed. Results The final solubility at the temperature studied is shown in Tables 2 and 3 together with the crystalline form. The crystalline form was concluded from the water content and melting range of the undried crystals. The water content is shown in Tables 4 and 5, and Table 6 shows the manner of melting. Table 2: Equilibrium solubility and lactitol crystal form of lactitol when lactitol monohydrate is used as seed crystal Table 3: Equilibrium solubility and lactitol crystal form of lactitol when lactitol dihydrate is used as seed crystal Table 4: Water content (% by weight) of crystals when lactitol monohydrate is used as seed crystal Table 5: Water content (% by weight) of crystals when lactitol dihydrate is used as seed crystal Table 6: Melting points (mp) of samples for solubility test The solubility data in Table 2 was combined with some previous solubility measurement data. Solubility point curve fittings were made as linear fits where wt% was used as the unit of concentration. The solubility of the hydrate form in the crystallization region was found to be almost linear. These fits were made using the spreadsheet program Excel 5.0®. The solubility formulas for the various hydrate forms are shown below in formulas (I) to (IV): The trihydrate fit cannot be considered absolutely accurate because only three measurement points: the exact one point, the incorrect one and the calculated point were used in the fit. Conclusion The solubility points and curve fit are shown in the graph of FIG. It can be seen that this curve fit is in good agreement with the solubility point. From the intersection of the solubility curves, it is possible to determine the stable regions of different lactitol forms. It can be seen that the stable regions for the different lactitol forms are: trihydrate: temperature <12 ° C (not accurate) dihydrate: 12 ° C <temperature <53 ° C monohydrate: 53 ° C < Temperature <69 ° C. Anhydride: Temperature> 69 ° C. If seeds are used, the amount of seeds and the rate of crystallization will have an effect on the crystallization temperature range, especially on the lower border of the stable region. The following illustrative examples are intended to illustrate the practice of the present invention and should not be construed as limiting the invention. Example 1 Cold Crystallization; Lactitol Monohydrate Starting from a filtered and deionized lactitol solution, crystallization is performed for pure lactitol monohydrate. Lactitol solution is prepared from hydrogenated lactose solution by conventional methods. The crystallization is carried out according to the following steps: a lactitol solution having a purity of about 98% lactitol on a dry basis is evaporated at a temperature above 70 ° C. to 82% by weight and a conventional horizontal cylinder equipped with a mixer and a circulating water jacket Transfer into batch operated cooling crystallizer (crystallizer). The temperature of the crystallizer is controlled by a microprocessor. The crystallization is carried out by controlling the cooling rate so that the supersaturation of the mother liquor does not exceed 8%. In the crystallizer, the temperature of the solution is adjusted to 69 ° C., after which the solution is seeded with ground lactitol monohydrate crystals. Seed size is 0.02-0.05 mm and the amount is 0.004% by weight of lactitol in the batch. After seeding, the contents are cooled at a constant cooling rate to 53 ° C. in 10 hours while monitoring supersaturation by measuring the refractive index (RI). Supersaturation is maintained below 5-7% above equation 2: s /% = 50.2 + 0.4346 t / ° C. The crystals are separated from the mother liquor at temperatures above 50 ° C. using conventional basket centrifugation, while the crystals are also washed with approximately 5% water per gain of crystal product. The centrifuged crystals are dried in a drum drier using conventional methods. The yield of lactitol monohydrate is about 40% by weight based on lactitol in the batch. The resulting lactitol monohydrate crystals have a melting point of 94-98 ° C and a water content (Karl Fischer) of 5.0%. Although crystallization example 1 is intended to illustrate the feasibility of the method according to the invention, the crystallization also modifies it as required for normal and effective manufacturing operations. This can be done by doing Therefore, crystallization may be performed without seeding, ie, by allowing the solution to form seeds naturally. Further, crystallization may be performed in combination with evaporative crystallization as described in Example 2. Crystallization may also be carried out in a continuous operation as long as the temperature is maintained in the range of 69-53 ° C and the supersaturation of the mother liquor is kept below 8% (w / w). Example 2 Cooling Crystallization in Combination with Evaporative Crystallization Crystallization of lactitol monohydrate is prepared starting from a lactitol solution prepared by hydrogenation as in Example 1. The solution is crystallized by evaporation at 59-63 ° C for about 4 hours, after which the crystallized contents are subjected to cooling crystallization to about 63-53 ° C as described in Example 1. For the evaporative crystallization, the lactitol solution is concentrated at a pressure of about 180 mbar in a conventional evaporative crystallizer to a dry matter content of about 81% by weight. The solution is seeded with weakly ground lactitol monohydrate crystals. After seeding, the feed solution is further introduced into the crystallizer and evaporation is continued at 59-63 ° C. for about 4 hours. The crystals obtained are separated at 50.5 ° C. and dried as described in Example 1. Crystallization is performed by controlling evaporation and cooling to maintain supersaturation of the mother liquor below 8%. The yield of lactitol monohydrate is about 60% by weight, based on the batch lactitol. Lactitol monohydrate has a melting point of 94-98 ° C and a water content of 5.0%. Example 3: Cool crystallization; anhydrous lactitol A lactitol solution containing about 98% lactitol as a dry solid was evaporated to a concentration of about 91% by weight at a temperature of about 95 ° C and equipped with a mixer and a circulating water jacket. Transfer into a conventional horizontal cylinder batch operated cooling crystallizer. The temperature of the crystallizer is controlled by a microprocessor. Cooling of the syrup is started under stirring at a rate of 10 ° C./15 hours, and after a while crystals form. Continue cooling to a temperature of 75 ° C., after which the crystals are removed by centrifugation, washed quickly with water and dried at about 65 ° C. using a fluidized dryer. The dried crystals are obtained in a yield of about 30%. The melting point of the crystals is 149-152 ° C and the water content is 0.2%. The crystallization may also be performed in several steps, in which case higher yields are obtained. During cooling, supersaturation is monitored by measuring RI to ensure that supersaturation does not fall below the solubility equation for anhydrous lactitol (Equation 1). Supersaturation is maintained below about 6-8% (w / w) above the above equation. Example 4 Cooling Crystallization; Lactitol Dihydrate Lactitol dihydrate is crystallized by cooling from hydrogenated 98.5% pure lactitol syrup. Milled lactitol dihydrate seeds are added at 50 ° C and cooling is continued to 15 ° C. Centrifugation of the crystals gives a yield of 52% and a crystal size of 0.9 mm. The crystals are dried at a temperature of about 50 ° C. The lactitol dihydrate crystals formed have a melting point of 70-72 ° C. and a water content of 9.5%. Supersaturation of the initial solution as well as supersaturation during cooling is monitored by measuring RI to ensure that the supersaturation does not decrease from the solubility equation for lactitol dihydrate (Equation 3). Supersaturation is maintained below about 6-8% (w / w) above the above equation. Example 5 Cool Crystallization; Lactitol Trihydrate Lactitol trihydrate is crystallized from a lactitol solution having a purity of about 98% by weight. Milled lactitol trihydrate seeds are added at 10 ° C and cooling is continued to 0 ° C. Centrifugation of the crystals gives a yield of 30%. Crystal is MgSO _Four And is found to melt at 40-43 ° C. The water content is 13.6%. The concentration of the initial lactitol solution as well as the concentration of the solution during cooling is monitored by measuring the RI to ensure that the supersaturation does not decrease from the solubility equation for lactitol trihydrate (Equation 4). Supersaturation is maintained below about 6-8% (w / w) above the above equation. In order to increase the yield, the cooling crystallization is repeated in several steps, monitoring for supersaturation.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月２８日（１９９９．４．２８）【補正内容】５．過飽和を８％（ｗ／ｗ）以下に保持しながら、結晶化ラクチトール体の安定領域内の温度での蒸発結晶化により上記冷却結晶化が先行される請求項１記載の方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission Date] April 28, 1999 (1999.4.28) [Correction contents] 5. Stability of crystallized lactitol while maintaining supersaturation at 8% (w / w) or less 2. The method of claim 1 wherein said cooling crystallization is preceded by evaporative crystallization at a temperature within the region. Method.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, V N, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. Lactitol purity of 80% or more (by DS content), preferably 90% or more Aqueous lactitol solution at the top of the stable region of each crystalline lactitol body Stability of the crystalline lactitol body from high or slightly lower temperatures By cooling to the lowest temperature in the area or slightly above The stable region is within the temperature boundary between 100 ° C. and 0 ° C. Respectively defined by the intersection of the defined solubility lines: Anhydride: s /% = 59.6 + 0.3003t / ° C. Formula (1) Monohydrate: s /% = 50.2 + 0.4346 t / ° C. Formula (2) Dihydrate: s /% = 39.7 + 0.6332 t / ° C. Formula (3) Trihydrate: s /% = 33.4 + 1.1482 t / ° C. Formula (4) (Where s is calculated from the amount of lactitol and the amount of water as follows: % Solubility of lactitol (w / w): weight of lactitol / (lactitol Weight + water weight) × 100%; t is the temperature (unit: ° C.)]]; And crystallization of the lactitol solution in the region above Maintain at a level 1-8% (w / w) higher than the solubility line of lactitol Is selected from the group consisting of anhydrides, monohydrates, dihydrates and trihydrates Crystallization of a structurally pure crystalline lactitol body A method for crystallizing lactitol from a tititol solution. 2. The supersaturation monitors the lactitol percentage of the lactitol solution, And by adjusting the temperature accordingly, it is maintained at the desired level Item 7. The method according to Item 1. 3. The lactitol content is determined by measuring the refractive index of the lactitol solution. 3. The method of claim 2, wherein said method is monitored. 4. The lactitol solution should be crystallized in each stable region. Using a small crystal of a crystalline lactitol body, wherein a seed crystal is seeded at the start of crystallization Item 7. The method according to Item 1. 5. Stability of crystallized lactitol while maintaining supersaturation at 8% (w / w) or less For evaporative crystallization at temperatures within the region, and preferably near the middle of the stable region 2. The method of claim 1, wherein said cooling crystallization is preceded. 6. The crystals obtained from crystallization in each stable region are the lowest temperature in the above stable region. The method of claim 1 wherein the method is recovered at a temperature close to and dried. 7. Is the lactitol solution at a temperature of 100 ° C or slightly lower? By cooling to a temperature of 69 ° C or slightly higher. And the supersaturation of the lactitol solution as s /% = 59.6 + 0.3003t / ° C. Equation (1) (Where s is lactitol calculated from the amount of lactitol and the amount of water as follows: % Solubility of anhydride (w / w): weight of lactitol / (weight of lactitol Amount + weight of water) x 100% t is temperature (unit: ° C.) At a level 1-8% (w / w) higher than the solubility line defined by From crystallizing structurally pure crystalline lactitol anhydride. The method according to any one of claims 1 to 6. 8. Recover the resulting anhydrous lactitol crystals at a temperature above 66 ° C and Are dried to give a pure product having a melting point range of 146-152 ° C. and The method of claim 7, comprising obtaining crystalline lactitol anhydride. 9. Bring the lactitol solution to a temperature of 69 ° C or slightly lower , By cooling to a temperature of 53 ° C or slightly higher And the supersaturation of the above lactitol solution by the following formula: s /% = 50.2 + 0.4346 t / ° C. Equation (2) (Where s is lactitol calculated from the amount of lactitol and the amount of water as follows: % Solubility of monohydrate (w / w): weight of lactitol / (of lactitol Weight + weight of water) x 100% t is temperature (unit: ° C.) At a level 1-8% (w / w) higher than the solubility line defined by From crystallizing structurally pure crystalline lactitol monohydrate The method according to any one of claims 1 to 6. 10. Collect the resulting lactitol monohydrate crystals at a temperature above 50 ° C and Dried to have a melting point range of 90-100 ° C and a moisture of 4.9-5.1%. 10. A process according to claim 9, comprising obtaining pure crystalline lactitol monohydrate. 11. Is the lactitol solution at a temperature of 53 ° C or slightly lower? By cooling to a temperature of 12 ° C or slightly higher, And the supersaturation of the lactitol solution as s /% = 39.7 + 0.6332 t / ° C. Equation (3) (Where s is lactitol calculated from the amount of lactitol and the amount of water as follows: % Solubility of dihydrate (w / w): weight of lactitol / (of lactitol Weight + weight of water) x 100% t is temperature (unit: ° C.) At a level 1-8% (w / w) higher than the solubility line defined by From crystallizing structurally pure crystalline lactitol dihydrate The method according to any one of claims 1 to 6. 12. Collect the resulting lactitol dihydrate crystals at a temperature above 12 ° C and Dried to have a melting point range of 72-75 ° C and a moisture of 9.4-9.6%. The method according to claim 11, comprising obtaining pure crystalline lactitol dihydrate. 13. Is the lactitol solution at a temperature of 12 ° C or slightly lower? Cooling to a temperature of 0 ° C. or slightly higher, And the supersaturation of the above lactitol solution by the following formula: s /% = 33.4 + 1.1482 t / ° C. Equation (4) (Where s is lactitol calculated from the amount of lactitol and the amount of water as follows: % Solubility of trihydrate (w / w): weight of lactitol / (of lactitol Weight + weight of water) x 100% t is temperature (unit: ° C.) At a level 1-8% (w / w) higher than the solubility line defined by From crystallizing structurally pure crystalline lactitol trihydrate The method according to any one of claims 1 to 6. 14. Recovering the resulting lactitol trihydrate crystals at a temperature of about 0 ° C .; Are dried to a pure substance having a melting point range of 38-45 ° C and a moisture of 13.4-13.8%. 14. The method according to claim 13, comprising obtaining a neat crystalline lactitol trihydrate.