JP2001518900A

JP2001518900A - Treatment or prevention of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogen receptor modulators

Info

Publication number: JP2001518900A
Application number: JP54316898A
Authority: JP
Inventors: ニューバウアー，ブレイク・リー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-09
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2001-10-16
Also published as: WO1998045288A1; EP0975629A1; PL336205A1; HUP0003589A3; TR199902701T2; ZA982819B; CA2286204A1; AU6966198A; NO994903L; IL132277A0; NO994903D0; EA199900914A1; ID24358A; HUP0003589A2; KR20010006218A; CN1259944A; EP0975629A4; BR9808515A

Abstract

(57)【要約】本発明は式(Ｉ)：（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、水酸基および炭素数１〜４のアルコキシから選ばれる基；およびＲ³およびＲ⁴はそれぞれ独立してメチルまたはエチル、あるいはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、あるいはヘキサメチレンイミノ環を形成している）で示される、選択的エストロゲン受容体調節化合物を、良性前立腺肥大症あるいは前立腺癌の治療を要する患者に投与することを特徴とする、良性前立腺肥大症あるいは前立腺癌の治療または予防方法を提供する。 (57) The present invention provides a compound of the formula (I): (Wherein R ¹ and R ² are each independently a group selected from a hydroxyl group and an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; and R ³ and R ⁴ are each independently methyl or ethyl, or R ³ and R ⁴ Forms a pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, piperidino, morpholino, or hexamethyleneimino ring together with the nitrogen atom to which they are attached). To a patient in need of treatment for benign prostatic hyperplasia or prostate cancer.

Description

【発明の詳細な説明】選択的エストロゲン受容体モジュレーターによる前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療または予防技術分野本発明は、良性および悪性前立腺細胞の増殖に拮抗のための、あるクラスの生物学的活性化合物の使用に関する。特に、本発明は置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の、前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療または予防のための使用に関する。背景技術前立腺癌による死亡率は、経過観察戦略(strategem of watchful waiting)が採用された場合、局所性腫瘍の男性においては一般に低い（９％−１５％）。しかしながら、これらの率は局所性疾病の患者に関してであり、高いリスクを持った若年層の男性には適用できない。ステージＴ１ａの若年層の男性は、同じ疾病の同じステージの年長の男性に比べ、さらにリスクの投影期間(projected perio d)が長く、従って、彼らは強力な治癒可能な治療方法の対象者である。経過観察 (watchful waiting）の研究において、疾病進行の高率（３４％−８０％）により、臨床的に顕性な前立腺癌のわずかが潜伏中であることが示される。放射線治療はステージＴ１あるいはＴ２の臨床的に局所性の疾病に広く用いられてきており、老年の、より健康的でない患者に、またより高程度で、より臨床的に進行した腫瘍の患者に優先的に用いられている。しかしながら、この治療方法は潜在腫瘍の男性のすべての癌細胞を治癒、或いは根絶しない。循環アンドロゲンを減少させるためにエストロゲンを投与することは、転移した前立腺癌の効果的な外科的内分泌療法である(J．Waxman，J．R．Soc．Med.，7 8:129-135(1985))。エストロゲン抗腫瘍反応は主に黄体形成ホルモン分泌の阻害によって起こるテストステロンの循環の減少により仲介される。共に選択的エストロゲン受容体調節(ＳＥＲＭ)化合物である６−ヒドロキシ− ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、１、或いは６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、（２）の、ＰＡＩＩＩ腫瘍を持つた雄性ロバンド−ウィスター（Lobund-Wistar）ラットへの投与により、尾部の原発腫瘍から臀筋および腸骨のリンパ節および肺への腫瘍転移が有意に阻害されることが証明されている(B． L．Neubauer，ら、Prostate，27:220-229(1995)参照)。「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」は、一つまたは複数の所望の標的組織においてエストロゲン様作用、および生殖細胞においてエストロゲン拮抗作用及び／または最小（つまり、臨床的に問題にならない程度）のエストロゲン作動作用を引き起こす化合物をいう。ラロキシフェン(Raloxifene)は、その抗エストロゲン活性のほかに、アンドロゲン作用の生理学的拮抗剤として、去勢されていない雄性動物に作用する能力を有する。ロバンド−ウィスター（Lobund-Wistar）ラットのＰＡＩＩＩ腺癌は、転移性前立腺癌の治療剤を評価するために有用なモデルである。ＰＡＩＩＩ細胞を雄性ロバンド−ウィスター（Lobund-Wistar）ラットの尾に皮下注射すると、腫瘍は、臀筋および腸骨のリンパ節を通して肺へと再生的にかつ時間依存性の連続的転移をする。ＰＡＩＩＩ腫瘍の形態、組織はヒトにおける未分化の病変に似ており、よって、ヒトでの使用のための細胞毒性および抗転移剤を評価するためのモデルとして、この腫瘍の使用が支持されている。良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）は男性における最も一般的な良性腫瘍である。５０歳以上のアメリカ人男性の約５０％がＢＰＨに罹患していると予測できる。ＢＰＨは前立腺のストロマ組織の良性異常増殖によって起こる前立腺の増大であり、よって、尿道緊急性および尿道頻度の増加を含む症状に導き、これを治療せずに放置すると、膀胱および腎臓障害を含む合併症を引き起こす。ＢＰＨの典型的治療法は、高価で時間のかかる方法である、経尿道前立腺切除術である。前立腺の経尿道切除の死亡率は過去３０年間で０.２％まで減少しているが、その工程そのものはその間にも有意には変化していず、術後罹病率は約１８％のままである。良性前立腺肥大症の男性の約２９％は外科的治療を要するであろう。これは１年間に４００,０００件以上の外科的処置に換算できる。もし現在の率が広がれば、８０歳まで生存するアメリカ合衆国の４０歳の男性は前立腺切除術を受ける確立が２９％であることが、見積もれる。この処置の、時間的にも金額的にも高い代価を鑑みて、ＢＰＨ治療のためのより廉価でより憂鬱でない方法が求められている。発明の簡単な説明本発明によれば、構造式：で示される選択的エストロゲン受容体調節化合物、その医薬的に許容される塩あるいはそのプロドラッグの治療有効量を、前立腺癌または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療を要する患者に投与することを特徴とする、前立腺癌または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療または予防方法が提供される。上記の構造式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水酸基または炭素数１〜４のアルコキシである。Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立してメチルあるいはエチルであり、あるいはＲ³ およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、あるいはヘキサメチレンイミノ環を形成している。図面の簡単な説明図中、図１はＬＮＣａＰヒト前立腺腺癌セルラインにおける、Ｅ₂Ｒｂ結合活性のプロットを示す。発明の詳細な説明本明細書および添付する請求項では一般的な用語はその通常の意味を有する。用語「アルキル」はメタン、エタン、または直線状または分枝状の炭化水素から水素原子１個を除去することによって誘導される１価の残基を示し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、その他のような基を含む。「アルコキシ」は親分子の部分に酸素原子を介して結合する前記定義のようなアルキル基を意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、その他のような基を含む。本発明ではメトキシは好適なアルコキシ基である。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」はヒトの体内で代謝的に切断されて治療的に活性な本発明化合物を産生する基を有する本発明の化合物を意味する。特にこのようなプロドラッグ化合物には、殊に前記構造において置換基Ｒ¹およびＲ²の一方または双方がヒドロキシ基であって、体内で代謝的に切断されて対応する本発明のモノヒドロキシまたはジヒドロキシ化合物を与える医薬的に許容されるヒドロキシ保護基によって保護されているものを含む。ヒドロキシ保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅほか著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、２版、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９９１年、の第２章に記載されている。単純なエーテル基およびエステル基はプロドラッグ用のヒドロキシ保護基として好適である。本発明の好適な化合物には次のものを含む：６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノェトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ；および６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。本発明化合物の製造本発明の化合物を製造するための経路の一つにおける出発物質は本質的にＣ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓが米国特許第４４１８０６８号および第４１１３３８１４号に記載しているようにして製造される。この出発物質は式１：［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に−Ｈまたはヒドロキシ保護基である］で示される。Ｒ⁵およびＲ⁶のヒドロキシ保護基は合成経路の一部で化学的操作の過程で反応するかも知れない基を保護するために意図的に導入し、次に後の合成段階で除去する基である。このような保護基を有する化合物は第一義的に化学的中間体として重要なので（誘導体の一部も生物学的活性を示す）、その厳密な構造は重要ではない。そのような保護基の形成、除去および再形成については多数の反応が、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｗｉｌｅｙ社（ニューヨーク、１９９１年）；および「Ｔｈｅ・Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ペプチド類）」、Ｉ巻：ＳｃｈｒｏｏｄｅｒとＬｕｂｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５年）を含む多数の標準的著作に記載されている。代表的なヒドロキシ保護基には、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、−ＳＯ₂−（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）および−ＣＯ−Ａｒを含む。このＡｒはベンジルまたは置換されていてもよいフェニルである。用語「置換フェニル」はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで構成される群から選択された置換基１個またはそれ以上を有するフェニル基を示す。用語「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを示す。式１で示される化合物について、好適なＲ⁵およびＲ⁶置換基はメチル、イソプロピル、ベンジルおよびメトキシメチルである。Ｒ⁵およびＲ⁶がおのおのメチルである化合物は前記引用Ｊｏｎｅｓ特許に記載の操作によって製造される。式１で示される化合物はまたＲ⁵のヒドロキシ保護基を選択的に除去し、Ｒ⁶のヒドロキシ保護基を最終産物の一部として残したものとして製造される。Ｒ⁶のヒドロキシ保護基を選択的に除去し、Ｒ⁵のヒドロキシ保護基を最終産物の一部として残す場合も同様である。例えばＲ⁵をイソプロピルまたはベンジル、Ｒ⁶をメチルとすることができる。このイソプロピル基またはベンジル基を標準的操作で選択的に除去し、Ｒ⁶メチル保護基を最終産物の一部として残留させる。反応式Ｉに示す通り、本発明のある化合物を合成する本製法の第一工程は脱離基Ｒ⁷を式１で示される化合物の３位に導入して式２で示される化合物を形成すること；この反応生成物を４−（保護ヒドロキシ）フェノール３と結合して式４で示される化合物を形成させること；およびＲ⁸ヒドロキシ保護基を選択的に除去して式５で示される化合物を形成させること；を含む。反応式Ｉに示す各工程の順序では、ヒドロキシ保護基Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸は最終工程でヒドロキシ保護基Ｒ⁵およびＲ⁶が存在しても、ヒドロキシ保護基Ｒ⁸が選択的に除去できるように選択される。反応式Ｉ反応式Ｉの第一工程では適当な脱離基を標準的操作法によって式１で示される出発物質の３位に選択的に導入する。適当なＲ⁷脱離基にはたとえばメタンスルホネート、４−ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼンスルホネート、トリフレート、その他のようなスルホネート；たとえばブロモ、クロロおよびヨードのようなハロゲン；その他の関連する脱離基を含む。しかしながら脱離基の良い導入を確保するためには前記ハロゲンが好適であり、ブロモは特に好適である。本発明は標準的な操作法を使用して実行する。例えば好適なハロゲン化剤を用いる時には好ましくは臭素であるハロゲン化剤１当量と式１で示される基質１当量とを、たとえばクロロホルムまたは酢酸のような適当な溶媒中で反応させる。この反応は典型的には約４０℃から約８０℃までの温度で進行させる。前記工程から得た反応生成物である式２で示される化合物を４−（保護ヒドロキシ）フェノール３と反応させてＲ⁸が選択的に除去できるヒドロキシ保護基である式４で示される化合物を形成する。一般にフェノールの４−ヒドロキシ保護基はこの例では式３で示される化合物のＲ⁵および、存在するならばＲ⁶基を除去せずに選択的に除去できるいかなる既知の保護基であってもよい。好適なＲ⁸保護基にはＲ⁵および／またはＲ⁶がメトキシメチルでない場合のメトキシメチル、およびベンジルを包含する。これらの保護基の中でベンジルは特に好適である。４−（保護ヒドロキシ）フェノール反応剤は商業的に購入できるか、または標準的操作法によって製造できる。式２で示される化合物と式３で示される化合物との間の結合反応は当技術分野ではウルマン反応として知られており、一般に標準的操作法に従って進行させる［たとえば「Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ・Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（最新有機化学：反応、機構および構造）」、４版、３〜１６頁（Ｊ．Ｍａｒｃｈ編、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、１９９２年）；Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｄ．著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ、４巻：４０７頁（１９９２年）参照］。一般にアリール基質２個の当量を酸化銅（Ｉ）触媒１当量までおよび適当な溶媒の存在下に不活性雰囲気中で加熱還流する。好ましくはＲ⁷がブロモである式２で示される化合物１当量を４−ベンジルオキシフェノール１当量および酸化第一銅１当量の存在下に反応させる。この反応のために適当な溶媒は反応の間は不活性な溶媒または溶媒混合物である。典型的には有機塩基、特にたとえば２，４，６−コリジンなどのような立体障害を受けている塩基が好適な溶媒である。この工程で採用する温度は一般にこの結合反応を完結するために十分なものであって、それに必要な時間に影響を与える。この反応物を、たとえば窒素のような不活性雰囲気下に加熱還流する時は完了に至る時間は通常約２０分から約６０時間までである。式２で示される化合物と式３で示される化合物のひとつとの結合で式４で示される化合物を形成した後、式４で示される化合物のヒドロキシ保護基Ｒ⁸を、良く知られている還元操作によって選択的に除去することによって、式５で示される化合物を製造する。選択した操作はＲ⁵ドロキシ保護基および、存在するならＲ⁶ドロキシ保護基に影響を与えないことが必須である。Ｒ⁸が好適なベンジル基であり、Ｒ⁵および、存在するならＲ⁶ヒドロキシ保護基が各々メチルである時には、本工程は標準的な加水素分解操作によって実行する。典型的には式４で示される基質を適当な溶媒または溶媒混合物に加えた後、反応促進のためにプロトン供与体を加え、および適当な水素化触媒を加える。適当な触媒には、たとえば炭素または炭酸カルシウムのような担体上の、たとえばパラジウム、白金、および酸化ロジウムのような貴金属および酸化物を含む。これらの中でパラジウム炭素、特に１０％パラジウム炭素は好適である。この反応のための溶媒は反応の間は不活性であり続ける溶媒または溶媒混合物である。典型的には酢酸エチルおよびＣ₁〜Ｃ₄−脂肪族アルコール、殊にエタノールが好適である。本反応では塩酸は適当で好適なプロトン供与体として役立つ。常温および約３０ｐｓｉ（２０６．８キロパスカル）から約５０ｐｓｉ（３４４．７キロパスカル）までの圧力下に進行させる時には、本反応は極めて迅速に進行する。この反応の進行を、たとえば薄層クロマトグラフィーのような標準的クロマトグラフィー技術によって監視してもよい。反応式ＩＩに示す通り、式５で示される化合物を製造するには、式６：Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ−（ＣＨ₂）₂−Ｑ６［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記定義の通りである。およびＱはブロモまたは、好ましくはクロロである］で示される化合物と反応させて式７で示される化合物を形成する。式７で示される化合物を次に脱保護して式Ｉで示される化合物を形成する。反応式ＩＩ反応式ＩＩに示す製法の第一工程では反応を標準的な操作によって実行する。式６で示される化合物は商業的に購入できるか、または当技術分野の通常の熟練者によく知られている手段によって製造される。好ましくは式６で示される化合物の塩酸塩を使用する。本発明化合物の特に好適な場合には、２−クロロエチルピペリジン塩酸塩を使用する。一般に式５で示される基質少なくとも約１当量を式６で示される化合物２当量と好ましくは炭酸セシウムであるアルカリ金属炭酸塩少なくとも約４当量および適当な溶媒の存在下に反応させる。この反応に適する溶媒は反応を通して不活性な溶媒または溶媒混合物である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその無水体は好適である。この工程に採用する温度はこのアルキル化反応を完結するために十分な温度とすべきである。典型的には常温が十分で好適である。本反応は好ましくは不活性雰囲気、特に窒素中で進行させる。好適な反応条件下ではこの反応は約１６時間から約２０時間の間に完結するであろう。この反応の進行は標準的クロマトグラフィー技術によって監視できる。本発明の化合物を製造する別の方法を下記反応式ＩＩＩに示すが、式５で示される化合物をアルカリ溶液中で過剰量の式８：Ｑ−（ＣＨ₂）_n−Ｑ’ ８［式中、ＱおよびＱ’は同一または相異なる脱離基である］で示されるアルキル化剤と反応させる。適当な脱離基は前記した。反応式ＩＩＩこのアルキル化のために適当な好適なアルカリ溶液は、たとえばメチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはＤＭＦのような不活性溶媒中の炭酸カリウムを含む。この溶液中では式５で示される化合物の非保護ヒドロキシ基はフェノキシドイオンに変換され、これがアルキル化剤の脱離基の一つと置換する。この反応は反応剤と試薬とを含むアルカリ溶液を還流させて反応完結まで進行させる時には最適に進行する。ＭＥＫを好適な溶媒として用いる時は反応時間は約６時間から約２０時間までの範囲である。この工程の反応生成物である式９で示される化合物を次に標準的技術によって１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたは１−ヘキサメチレンイミンから選択される式１０で示される化合物と反応させて式７で示される化合物を形成する。好ましくは、式１０で示される化合物の塩酸塩を採用するが、ピペリジン塩酸塩は殊に好適である。この反応は典型的には式９で示され、アルキル化された化合物を用い、たとえば無水ＤＭＦのような不活性溶媒中で、約６０℃から約１１０℃までの範囲の温度に加熱して実行する。混合物を好適な温度約９０℃に加熱する時には、反応は約３０分から１時間しか要しない。しかしながら反応条件の変化は反応完結までに必要な時間に影響する。この反応工程の進行は標準的クロマトグラフィー技術によって監視できる。ある種の好適な式Ｉで示される化合物はよく知られている操作によって式Ｉで示される化合物のＲ⁵ヒドロキシ保護基および、存在すればＲ⁶ヒドロキシ保護基を切断して製造する。そのような保護基の形成および除去について多数の反応が、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｗｉｌｅｙ社（ニューヨーク、１９８１年）；および「Ｔｈｅ・Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ペプチド類）」、第Ｉ巻、ＳｃｈｒｏｏｄｅｒとＬｕｂｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５年）を含む多数の標準的著作に記載されている。殊にメチルおよびメチキシメチルである好適なＲ⁷および／またはＲ⁸ヒドロキシ保護基を除去する方法は本質的には下記実施例に記載するようなものである。別法として本発明の好適な方法を反応式ＩＶに示す。ここに記載する製法では式２で示される化合物の硫黄原子を酸化してスルホキシド１１とし、これを次に求核基と反応させて式Ｉで示される酸素原子リンカーを導入する。式１２で示される化合物のスルホキシド部分を還元して本発明の化合物のある種のものを製造する。反応式ＩＶこの製法の第一工程では、式２で示される化合物を選択的に酸化してスルホキシド１２とする。この工程段階のためには既知方法多数が可能である［たとえばＭａｄｅｓｃｌａｉｒｅ，Ｍ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４２巻（２０）：５４５９〜５４９５頁（１９８６年）；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ほか著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２巻（１４）：１２８７〜１２９０頁（１９８１年）；Ｄｒａｂｏｗｉｃｚ，Ｊ．ほか著、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ・Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１１巻（１２）：１０２５〜１０３０頁（１９８１年）；Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｂ．ほか著、第３４回ナショナル有機シンポジウム、ウイリアムズバーグ、ＶＡ、１９９５年６月１１〜１５日）。しかしながら酸化剤の多くは所望の生成物への変換が不十分であり、ならびにスルホンへのかなりの過剰酸化が見られる。しかし、好適な本工法は式２で示される化合物を式１２で示されるスルホキシドに高収率で変換し、スルホンは殆どまたは全く得られない。この工程は式２で示される化合物と過酸化水素約１ないし約１．５当量との、約２０％から約５０％のトリフルオロ酢酸の塩化メチレン混合物内での反応を含む。この反応は約１０℃から約５０℃までの温度で行い、反応完結には通常約１時間から約２時間を必要とする。次に３位脱離基Ｒ⁷を式１３で示される所望の求核性誘導体で置換する。このような求核性誘導体は標準的方法によって製造される。本製法のこの工程では求核基の酸性プロトンを塩基、好ましくは僅かに過剰の水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、で極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはテトラヒドロフランの中で処理して除去する。採用できる他の塩基には炭酸カリウムおよび炭酸セシウムを包含する。これに加えて、たとえばジオキサンまたはジメチルスルホキシドのような他の溶媒も採用できる。この脱プロトン化は通常約０℃から約３０℃の間の温度で実行され、反応完結には通常約３０分を要する。式ＸＩＶで示される化合物を次に求核剤の溶液に添加する。この置換反応は０℃と約５０℃の間の温度で、通常約１時間から約２時間進行させる。生成物は標準的操作法によって単離する。本製法の次の工程では式１４で示されるスルホキシドを式Ｉで示されるベンゾチオフェン化合物に還元する。所望する時は反応式ＩＶに示す本工程の生成物にあるヒドロキシ保護基を単数または複数除去でき、本製法のいかなる工程の生成物も塩を形成できる。式Ｉで示されるプロドラッグエステル化合物は、存在するなら６および／または４’位のヒドロキシ基を式：−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）または−ＯＳＯ₂ （Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル）で示される基でよく知られている操作法によって置換して製造する。たとえば、米国特許第４３５８５９３号を参照。例えば、−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）を所望の時は式Ｉで示されるモノ− またはジ−ヒドロキシ化合物を、たとえば塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシルまたはアジ化アシル、または適当な無水物または混合無水物のような試薬と反応させる。この反応は、たとえばピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリンのような塩基性溶媒中で、またはたとえばトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン、その他の３級アミン溶媒中で好都合に実行される。この反応はまた、たとえば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、その他のような不活性溶媒中で行ってもよいが、これには、たとえば３級アミンのような酸捕捉剤（下記を除いて）を少なくとも１当量添加しておく。所望ならば、たとえば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒を使用してもよい。たとえばＨａｓｌａｍほか著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６巻：２４０９〜２４３３頁（１９８０年）参照。これらの反応は約−２５℃から約１００℃までの範囲の中庸な温度で多くは、たとえば窒素ガスのような不活性雰囲気下に実行する。しかしながら通常は常温が反応進行のためには適切である。６位および／または４’位−ヒドロキシ基のアシル化を不活性有機溶媒中での適当なカルボン酸の酸触媒反応によって実行してもよい。たとえば硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、その他のような酸触媒を使用する。前記のエステルプロドラッグ化合物はまた、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような既知の試薬によって形成されるエステルのような適当な酸の活性エステルを形成することによって提供される。たとえばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、３８巻：１９７９頁（１９６５年）およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、７８８および２０２４頁（１９７０年）参照。基−ＯＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）を与える前記技術は各々前記論議のような溶媒中で実施する。反応の過程で酸性生成物を生成しない技術では反応混合物中に酸捕捉剤を使用することは勿論不要である。式Ｉで示される化合物の６位および／または４’位のヒドロキシ基が式−ＯＳＯ₂（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル）で示される基に変換されているものを所望の時にはＫｉｎｇとＭｏｎｏｉｒ著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９７巻：２５６６〜２５６７頁（１９７５年）が教示するように、モノ−またはジヒドロキシ化合物を、たとえば塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルアンモニウム塩のようなスルホン酸無水物または適当なスルホン酸誘導体と反応させる。ジヒドロキシ化合物は適当なスルホン酸無水物または混合スルホン酸無水物とも反応できる。このような反応は酸ハライド、その他との反応についての前記検討の欄に説明したような条件下に実行される。本発明化合物の医薬的に許容される塩の製造式Ｉで示される化合物での遊離塩基型は本発明医学的治療方法の処置に使用できるが、医薬的に許容される塩の型に製造し、使用することは好適である。この発明の方法に使用する化合物は各種有機酸および無機酸を用いて、主として医薬的に許容される酸付加塩を形成する。このような塩も本発明の範囲内に存在するものと意図されている。本明細書および添付請求項で使用する用語「医薬的に許容される塩」はＢｅｒｇｅ、ほか著、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻（１）：１〜１９頁（１９７７年）に開示されている型の塩を示す。適当な医薬的に許容される塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸、その他のような典型的な無機酸により形成する塩ならびに、たとえば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導される塩を包含する。そのような医薬的に許容される酸付加塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、 β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、その他を包含する。好適な塩は塩酸塩およびシュウ酸塩である。この医薬的に許容される酸付加塩は典型的には式Ｉで示される化合物を等モルまたは僅かな過剰モル量の酸と反応させることによって形成される。両反応剤は一般には、たとえばジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から１０日までの時間内に析出し、濾過により単離し、または溶媒は常法により除かれる。この医薬的に許容される塩は一般的にそれらを誘導した元の化合物と比較して強化された溶解特性を有するので、液剤または乳剤としての製剤化に適していることが多い。医薬的製剤この発明の化合物は、経口投与、直腸内投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与および鼻内投与を含む種々の経路によって投与される。好ましくはこれらの化合物は投与前に製剤化するが、その選択は担当医師が決定するものである。そこで、本発明の別の側面は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を含み、所望ならば有効量のエストロゲンまたはプロゲスチンおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的組成物である。そのような製剤では全活性成分が、その製剤中では重量比として０．１％から９９．９％まで含まれる。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、添加剤、および塩がその製剤中の他の成分と適合し、服用者に危険があってはならないことを意味する。本発明の医薬的製剤は容易に入手できるよく知られた成分を用いて、当分野でよく知られている操作法によって製造される。例えば、式Ｉで示される化合物を単独でまたはエストロゲンまたはプロゲスチン化合物との組合せにおいて、通常の添加剤、希釈剤または担体を使用して製剤化し、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、注射剤、エアロゾル剤、粉剤、その他に成形する。このような製剤では全活性成分が、その製剤中での重量比として０．１％から９９．９％まで含まれる。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、添加剤、および塩がその製剤中の他の成分と適合し、服用者に危険があってはならないことを意味する。この製剤は特定的に固体または液体の剤型の経口投与のために；非経口注射、局所投与またはエアロゾル投与のために；または坐剤による直腸内または腟内投与のために；製剤化してもよい。この発明の医薬的組成物は、ヒトまたはその他の哺乳類に経口的、直腸内的、腟内的、非経口的、局所的（粉剤、軟膏剤、クリーム剤またはドロップ剤を用いて）、バッカル的、舌下的に、または経口または鼻内の噴霧剤として、投与できる。本明細書では用語「非経口投与」は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下または関節内の注射または点滴を含む投与形態を示す。非経口投与のためのこの発明の医薬的組成物は水性または非水性の無菌液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤ならびに使用直前に無菌液剤または懸濁剤に再溶解される無菌の粉剤を含む。適当な無菌の水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または基剤には水、生理的食塩水、エタノール、ポリオール類（たとえばグリセリン、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、その他）およびそれらの適切な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）および、たとえばオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性はたとえばレシチンのようなコーティング剤を使用することによって；分散剤および懸濁剤の場合には適切な粒子径を維持することによって；および界面活性剤を使用することによって保持する。非経口投与組成物は、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでもよい。微生物の作用防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、その他の抗菌剤および抗カビ剤の添加によって確保する。たとえばショ糖、塩化ナトリウム、その他のような等張剤の添加も好ましい。注射製剤の長期間吸収は、たとえばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤の添加によって行ってもよい。場合によっては、薬剤の効果を延長するためには皮下注射または筋肉内注射の後に薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは水溶性の低い結晶性または無晶性物質の液性懸濁剤を使用することによって、または油性基剤に薬剤を溶解または懸濁することによって達成される。水溶性の低い薬剤を含有する懸濁剤の皮下注射または筋肉内注射の場合にはその薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存する。この発明の化合物の「デポ」注射製剤は、たとえば当技術分野で報告されているポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）のような生分解性ポリマー中に薬剤をマイクロカプセル化したマトリックスを形成することによって製造する。薬剤とポリマーとの比率および採用するポリマーの特性に依存して薬物放出速度を制御できる。注射用製剤は、例えば無菌濾過によって、またはその混合物の成分を混合前、製造時、または投与直前に滅菌することによって無菌化できる（例えば二室シリンジ包装など）。経口投与用の固体用量剤型にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、粉剤および顆粒剤を包含する。このような固体用量剤型では活性成分を、たとえばクエン酸ナトリウムまたは燐酸ジカルシウムのような不活性な医薬的に許容される担体少なくとも１種および／または（ａ）たとえば澱粉、乳糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤；（ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリヂン）、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）グリセリンのような湿潤剤；（ｄ）たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）たとえばパラフィンのような溶解遅延剤；（ｆ）たとえば４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）たとえばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレートのような湿潤化剤；（ｈ）たとえばカオリンおよびベントナイトクレイのような吸着剤；および（ｉ）たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリ（エチレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤；およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合には用量剤型は緩衝剤を含有してもよい。類似した型の固体組成物として、乳糖ならびに高分子量ポリ（エチレングリコール）、その他のような添加剤を使用して軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルに充填されたものを含むことがある。たとえば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤、および顆粒剤のような固体の用量製剤は、たとえば腸溶性コーティングまたはその他の医薬製剤分野でよく知られているコーティングのような、コーティング剤またはシェル剤を用いて製造することができる。このコーティングは不透明化剤または、例えば活性成分を胃で放出させるための酸可溶性コーティングまたは活性成分を腸で放出させるための塩基可溶性コーティングなど、のように活性成分を消化管の特定部分に放出させる薬剤を含有していてもよい。この活性成分はまた持続放出性コーティングしてマイクロカプセル化し、そのマイクロカプセルをピル剤またはカプセル製剤の成分としてもよい。この発明の化合物の経口投与用液体用量製剤には液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包含する。活性成分の他に、液体製剤は、たとえば水またはその他の医薬的に許容される溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（殊に綿実油、グランドナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物のような当分野で通常使用されている不活性な希釈剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、液体経口用製剤は、たとえば湿潤化剤、乳化剤、および懸濁剤、および、たとえば甘味剤、矯味剤および芳香剤のようなアジュバントを含有してもよい。液体の懸濁剤は活性成分に加えて、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイトクレイ、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。直腸または腟内投与用の組成物は本発明の化合物１種またはそれ以上を、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスであって、室温で固体であるが体温では液体になって直腸内または腟腔内で融解して活性成分を放出するような適当な非刺激性添加剤と混合することによって製造される。本願の化合物を融解したワックスに溶解し、所望の形に成形し、固化させて最終坐剤製剤を完成する。本発明の化合物はまたリポソームの形で投与することもある。当分野で知られているように、リポソームは一般に燐脂質またはその他の脂質から誘導される。リポソソーム製剤は単層または多層の水化液体結晶であって、これは水性媒体中に分散される。リポソームを形成でき、非毒性で医薬的に許容される代謝可能な脂質であればいずれも使用できる。リポソーム剤型の本組成物は本発明活性化合物１種またはそれ以上に加えて、安定化剤、添加剤、保存剤、その他を含有できる。好適な脂質は天然および合成の燐脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成法は、例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ・ｉｎ・Ｃｅｌｌ・Ｂｉｏｌｏｇｙ（細胞生物学の手法）」、ＸＩＶ巻：Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、ＮＹ（１９７６年）、３３頁以下に記載されているように、この技術分野で知られている。本発明の方法ＢＰＨいくつかの種からの男性付属性器の繊維筋性間質(fibromuscular stroma)はアンドロゲンおよびエストロゲンの刺激性作用に敏感である。この組織は良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の初期発生および引き続く進行の両者において重要な役割を果たしていると信じられている。標的器官エストロゲン反応はある種の非ステロイド性拮抗剤、例えばタモキシフェン(tamoxifen)やクロミフェン(clomiphene) により阻害されるが、男性におけるこれらの化合物の使用は、それらに固有のエストロゲン作動特性に関係するそれらの女性化作用により制限されている。エストロゲン作用の薬理学的拮抗はＢＰＨの治療において有用であろう。ヒトＢＰＨ患者に投与されたタモキシフェンは、前立腺および間質組織の相対的分布を変えるには、比較的無効果であるが、これらの結果は、前立腺繊維筋性間質の付随刺激を持った化合物の部分的拮抗活性に依るものであろう。前立腺癌最近Ｇ.Ｇ.クーパー(Kuiper)らの、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，93:5925-59 30（1996）は、ラット前立腺および卵巣組織からの、新規なエストロゲンタンパクの遺伝子配列のクローニングを報告している。ＥＲｂと称されるこの新しいエストロフィルは、９５％以上のＤＮＡ結合ドメインホモロジーと、約５５％のリガンド結合ドメインホモロジーを、子宮エストロゲン受容体（ＥＲ）と共有している。ＥＲｂは前立腺におけるエストロゲン作用を仲介する主たる受容体かもしれない。興味深いことに、我々の研究室ではＥＲｂｍＲＮＡ発現もまたＬＮＣａＰヒト前立腺癌セルラインで見られる。ヒト前立腺癌細胞がＥＲｂを発現するというこの観察により、本発明の選択的エストロゲン受容体調節化合物が前立腺癌の治療および予防に有用であることが示される。本発明の選択的エストロゲン受容体調節化合物はエストロゲン受容体に対する高親和性を持った比較的純粋な拮抗的プロフィルを持っているが、エストロゲン作動薬の有害な心血管作用および女性化作用は不足している。本発明の化合物の効果量の投与は、良性および悪性ホルモン−感受性尿生殖(器)の腫瘍の処置および治療に有効である。後記の実験において、種々のヒト前立腺癌セルラインにおけるエストロゲン受容体への本発明化合物の結合力を評価した。ＬＮＣａＰ、ＤＵ−４５およびＰＣ−３ヒト前立腺癌セルラインの溶解物は５０ｎＭトリス・塩酸、ｐＨ７．４、１.５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０.４Ｍ塩化カリウム、１０％グリセロール、０.５ｍＭ２−ＭＥ、および１０ｍＭモリブデン酸ナトリウムからの成るＴＥＧ培地に、さらにプロテアーゼ阻害剤ペプスタチン（１ｍｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（２ｍｇ／ｍｌ）、アプロチニン（５ｍｇ／ｍｌ）およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ、０.１ｍＭ）を含有した培地（ＴＥＧＰ）で調製した。細胞溶解物は遠心分離し、得られたペレットは冷ＴＥＧＰ（ペレット１００ｍｇあたりＴＥＧＰを１ｍｌ）に再懸濁し、さらにブランソンモデル４５０ソニフィヤー(Branson Model 450 Sonifier)上で、３０秒間超音波処理（衝撃係数７０％、アウトプット１.８）した。溶解物を１０,０００×Ｇで１５分間、４℃で遠心分離してペレット化させ、上清を除き、すぐに用いたか、あるいは−７０℃で保管した。拮抗的結合試験結合緩衝液は、ＴＥＧの０.４Ｍの塩化カリウムを５０ｍＭの塩化ナトリウムに替え、卵巣アルブミン１ｍｇ／ｍｌをさらに加えた緩衝液（ＴＥＧＯ）を用いた。本発明の選択された化合物を２０ｎＭまでＴＥＧＯで希釈し、３倍連続希釈液を調製した。試験は丸底ポリプロリレンマイクロプレートの３層マイクロウェルで行った。各ウェルにトリチウム化１７ｂ−エストラジオール（０.５ｎＭ、比放射能６０.１Ｃｉ／ミリモル、デュポン−ニューイングランドヌクレアー、ボストン、ＭＡ）３５ｍｌと、冷試験化合物液３５ｍｌ（０.１ｎＭ−５ｍＭ）またはＴＥＧＯを入れ、４℃で攪拌しながら５分問インキュベーションし、ＭＣＦ−７セルライン溶解物７０ｍｌを加えた。プレートを４℃で２４時間インキュベーションし、その後デキストラン−被膜活性炭（ＤＣＣ）７０ｍｌを各ウェルに加え、ついで４℃で８分間激しく攪拌した。プレートをついで１５００×Ｇで４℃下１０分間遠心分離した。上清を各ウェルから集めて、シンチレーション計測のために、ワラックマイクロベータモデル１４５０カウンター(Wallac Microbeta Model 1450 counter)のフレキシブルポリスチレンマイクロプレートに移した。放射活性は、計数能（３５−４０％）とバックグラウンド放射を修正したのち、分あたり崩壊（ＤＰＭ）で示した。追加の対照として、ＤＣＣエキストラクタブル(extractable)カウントの低域限界を決定するために、総カウントと総カウント＋ＤＣＣを用いた。これらの拮抗的結合試験の結果は下記式を用いて平均パーセント結合（％結合）＋／−標準偏差で示す。図１中、ＬＮＣａヒト前立腺腺癌セルラインにおけるＥ₂Ｒｂ結合活性のプロットを示す。この実験では、ＬＮＣａＰ細胞培養液中で、トリチウム化Ｅ２の高親和性（つまり、解離定数（Ｋｐ＝６.５ｎＭ）、可飽和結合（Ｂ_max＝１６０フェムトモル／ｍｇ細胞タンパクあるいは１細胞あたり約３７,０００受容体）が見られた。ここで用いられる用語「効果量」とはここで述べる病状を軽快することができる、本発明化合物の量をいう。本発明のしたがって投与した化合物の特異投与量は、例えば投与した化合物の力価、投与方法、患者の状態、治療する病理学的症状などの、個々のケースの特別な環境により決定される。典型的な投与量は、１日あたりの本発明化合物の約５ｍｇから約６００ｍｇの間の、非毒性投与レベルであろう。好ましい投与量は一般的に１日あたり約１５ｍｇから約８０ｍｇの間であろう。正確な用量は患者のための用量を評価する医学的技術の標準的な基準に従って決定される。すなわち最初に低用量を投与し、その後に、所望の治療効果が観察されるまで徐々に用量を増加させる。以下の実施例は本発明化合物の製造をさらに例示するために提供する。これら実施例は添付する請求項が定義する本発明の範囲を限定するようには理解すべきでない。後続する実施例のＮＭＲデータはＧＥ３００ＭＨｚ−ＮＭＲ装置を用いて作製したものであって、特段の記載がない限り、無水のヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドを溶媒に使用した。実施例１［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・シュウ酸塩の製造工程ａ）：［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（２７．０ｇ、１００ミリモル）のクロロホルム１．１０Ｌ溶液に臭素（１５．９８ｇ、１００ミリモル）のクロロホルム２００ｍＬ溶液を６０℃で滴加した。添加完了後、反応物を室温まで放冷し、真空下に溶媒除去して３４．２ｇ（１００％）の［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．８３〜８５℃。工程ｂ）：［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（３４．００ｇ、９７．４ミリモル）のコリジン６０ｍＬ溶液に４− ベンジルオキシフェノール（３８．９６ｇ、１９４．８ミリモル）および酸化第一銅（１４．５ｇ、９７．４ミリモル）をＮ₂下に添加した。得られた混合物を４８時間加熱還流した。室温まで冷却後、この混合物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、無機固体を濾去した。濾液を真空濃縮し、残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解した。この塩化メチレン溶液を３Ｎ−塩酸（３×３００ｍＬ）、続いて１Ｎ−水酸化ナトリウム（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空濃縮した。この残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解すると白色固体が生成、これを濾取して［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．６２ｇ、１７．１１ミリモル）を回収した。濾液を真空濃縮し、次にシリカゲルの短い床を通過（塩化メチレンで溶離）させてベースライン物質を除去した。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて最初に７．１９ｇの［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを灰白色の結晶性固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル８０：２０）して生成物をさらに１．８１ｇを得た。［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの全収率は９．００ｇ（回収した出発物質を算入して２４％）であった。塩基性抽出物は５Ｎ−塩酸でｐＨ＝４まで酸性化し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して１３．３ｇの４−ベンジルオキシフェノールを回収した。ｍｐ．１００〜１０３℃。工程ｃ）：［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ベンジルオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ、３．２０ミリモル）の酢酸エチル５０ｍＬ溶液および濃塩酸の１％エタノール溶液１０ｍＬに１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を４０ｐｓｉで２０分間水素化した後、薄層クロマトグラフィーによって反応完了を確認した。この混合物をセライトに通して触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して白色固体を得た。粗製生成物をシリカゲル床を通過（クロロホルムで溶離）させた。濃縮によって１．１０ｇ（９１％）の［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４− ヒドロキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１２３〜１２６℃。工程ｄ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・シュウ酸塩の製造［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．１２ｇ、２．９７ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ溶液に炭酸セシウム（３．８６ｇ、１１．８８ミリモル）をＮ₂下に加えた。１０分間撹拌の後、２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（１．１０ｇ、１．４８ミリモル）を加えた。得られた混合物を常温で１８時間撹拌した。反応物をクロロホルム／水（各１００ｍＬ）に分配した。両層を分離し、水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて水洗（２×１００ｍＬ）した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフ（２％メタノール／クロロホルム）した。所望の画分を濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、シュウ酸（３１１ｍｇ、３．４ミリモル）で処理した。１０分間撹拌後、白色の沈殿が生成し、これを濾取、乾燥して全収量１．１７ｇ（７０％）の［６− メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２ −（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンをシュウ酸塩として得た。ｍｐ．１９７〜２００℃（分解）。実施例２［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の製造実施例１で得られたシュウ酸塩を水性塩基で処理して遊離塩基を得た。続いてこれをＨＣｌ飽和ジエチルエーテルと反応させて標記の塩を得た。ｍｐ．２１６〜２２０℃。実施例３［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．９５〜９８℃。実施例４［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］− フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．１８９〜１９２ ℃。実施例５［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］ −フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．１９６〜１９８ ℃。実施例６［６−メトキシ−３−［４−［２−（モルホリノ）エトキシ］フェノキシ］−２ −（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造標記化合物を実施例１の化合物と同様にして製造した。ｍｐ．２０８〜２１１ ℃。実施例７［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩（１０．００ｇ、１９．０５ミリモル）を無水塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、８℃に冷却した。この溶液に三臭化ホウ素（７．２０ｍＬ、７６．２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を８℃で２．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）に撹拌下注入して反応を停止し、０℃に冷却した。塩化メチレン層を分離し、残留する固体をメタノール／酢酸エチルに溶解した。水層を５％メタノール／酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物（酢酸エチルおよび塩化メチレン）を全部集めて乾燥（硫酸ナトリウム）した。真空濃縮して黄褐色固体を得て、これをクロマトグラフ（二酸化ケイ素、１〜７％メタノール／クロロホルム）して７．１３ｇ（８１％）の［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．９３℃。実施例８［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・シュウ酸塩の製造標記化合物を遊離塩基から８０％の収率で製造した。ｍｐ．２４６〜２４９℃ （分解）。実施例９［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の製造標記化合物をＨＣｌ飽和ジエチルエーテルで対応する遊離塩基を処理して９１％の収率で製造した。ｍｐ．１５８〜１６５℃。実施例１０［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物は実施例３の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．９９〜１１３℃。実施例１１［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を実施例４の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．１２５〜１３０℃。実施例１２［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を実施例５の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．１３７〜１４１℃。実施例１３［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（モルホリノ）エトキシ］フェノキシ］− ２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の製造標記化合物を実施例６の生成物から実施例７に採用したものと類似の方法で製造した。ｍｐ．１５７〜１６２℃。実施例１４［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造工程ａ）：６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸の製造６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１８．１３ｇ、０．１１１モル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍＬ溶液に−６０℃でｎ−ブチルリチウム（７６．２ｍＬ、０．１２２モル、１．６Ｍヘキサン溶液）をシリンジから滴加した。３０分間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（２８．２ｍ、０．１２２モル）をシリンジで注入した。得られた混合物を徐々に０℃まで温め、次に１Ｎ− 塩酸と酢酸エチル（各３００ｍＬ）の間に分配した。両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空濃縮で白色固体を得、これをエチルエーテル−ヘキサン中でかきまぜた。濾過すると白色固体として１６．４ｇ（７１％）の６− メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸が得られた。ｍｐ．２００℃（分解）。工程ｂ）：［６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（３．００ｇ、１４．４ミリモル）のトルエン１００ｍＬ溶液に４−（メタンスルホニルオキシ）フェニルブロミド（３．９８ｇ、１５．８ミリモル）、続いて２．０Ｎ−炭酸ナトリウム溶液１６ｍＬを加えた。１０分間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィン −パラジウム（０．６０ｇ、０．５２ミリモル）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。次に反応混合物を常温まで放冷すると有機層から生成物が沈殿した。水層を除去し、有機層を真空濃縮して固体を得た。酢酸エチル中でかきまぜて固体を得、これを濾取、真空乾燥して３．７０ｇ（７７％）の［６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを黄褐色固体として得た。ｍｐ．１９７〜２０１℃。工程ｃ）：［６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（９．５０ｇ、２８．４０ミリモル）の無水塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に室温で窒素ガス下に三臭化ホウ素(14．２０ｇ、５．３６ｍＬ、５６．８ミリモル）を添加した。得られた混合物を常温で３時間撹拌した。過剰の氷水を徐々に注入して反応を停止させた。３０分間激しく撹拌後、白色沈殿を濾取し、数回水洗し、次に真空乾燥して８．９２ｇ（９８％）の［６−ヒドロキシ −２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．２３９〜２４３℃。工程ｄ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（３．２０ｇ、１０．０ミリモル）の無水ＤＭＦ７５ｍＬ溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（５．７５ｇ、１７．７ミリモル）、続いて塩化ベンジル（１．７２ｍＬ、１１．０ミリモル）を添加した。得られた混合物を２４時間激しく撹拌した。溶媒を真空除去し、固体の残渣を水２００ｍＬに懸濁させた。白色沈殿を濾取し、数回水洗した。真空乾燥後、粗製生成物をヘキサン：エチルエーテル（１：１）に懸濁した。固体を集めると３．７２ｇ（９１％）の［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１９８〜２０２℃。工程ｅ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１２．５０ｇ、３０．５０ミリモル）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ溶液に窒素ガス下に常温で水素化アルミニウムリチウム（２．３２ｇ、６１．０ミリモル）を少量づつ加えた。この混合物を常温で３時間撹拌し、次にこの混合物を過剰の冷１．０Ｎ−塩酸に注意深く注入して反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を次に数回水洗し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）および真空濃縮して固体とした。クロマトグラフィー（二酸化ケイ素、クロロホルム）で８．７５ｇ（８７％）の［６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．２１２〜２１６℃。工程ｆ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（８．５０ｇ、２６．４０ミリモル）の無水ＤＭＦ２００ｍＬ溶液に常温で水素化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．５ミリモル）を少量づつ窒素ガス下に加えた。ガス発生の停止後、ヨードメタン（３．２５ｇ、５２．１８ミリモル）を滴加した。反応物を常温で３時間撹拌した。次に溶媒を真空除去し、残渣を水／酢酸エチルの間に分配した。両層を分離し、有機層を数回水洗した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮して９．００ｇ（９８％）の［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１８０〜１８５℃。工程ｇ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．Ｏｇ、２８．９ミリモル）を固体の重炭酸ナトリウム１０．０ｇとともに常温でクロロホルム２００ｍＬに入れた。この懸濁液に臭素（１．５０ｍＬ、２９．１ミリモル）をクロロホルム１００ｍＬ中の溶液として３０分間にわたって滴加した。添加完了後、水（２００ｍＬ）を添加して、両層を分離した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、真空濃縮して白色固体を得た。塩化メチレン／メタノールから結晶化すると１０．５０ｇ（８５％）の［６−ベンジルオキシ −２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェンを白色固体として得た。ｍｐ．１４６〜１５０℃。工程ｈ）：［６−ベンジルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−（Ｓ−オキシド）の製造標記化合物は工程ｇ）の生成物をトリフルオロ酢酸と塩化メチレンとの混合物中で過酸化水素１．５当量を用いて酸化して製造した。生成物を酢酸エチルから結晶化させて黄色固体として単離した。ｍｐ．２０２〜２０５℃。工程ｉ）：［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン −（Ｓ−オキシド）の製造前記工程ｉ）の生成物と４−（２−ピペリジノエトキシ）フェノールとを塩基中で反応させて標記化合物を黄色油状物として得た。工程ｊ）：［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造前記工程ｉ）の生成物を還元して標記化合物を全収率９５％で単離した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１〜５％メタノール／クロロホルム）による精製で灰白色固体を得た。ｍｐ．１０５〜１０８℃。工程ｋ）：［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造［６−ベンジルオキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン（８．５０ｇ、１５．０ミリモル）のエタノール／酢酸エチル（５：１）３００ｍＬ溶液に白金黒（１．５０ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．５０ｇ、５５．６ミリモル）ぉょび水３０ｍＬを加えた。得られた混合物を加熱還流してＴＬＣで監視した。約３時間後に反応完了と判定し、溶液を常温まで冷却した。反応物をセライト床を通して触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して固体とした。濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と５％エタノール／酢酸エチルとの間に分配した。両層を分離し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフ（二酸化ケイ素、１〜５％メタノール／クロロホルム）して６．５０ｇ（９１％）の［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンを泡状物として得たが、これはヘキサン中でかきまぜると固体になった。ｍｐ．１７４〜１７６℃。実施例１５［６−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の合成実施例１４の生成物をＨＣｌ飽和ジエチルエーテルの酢酸エチル混合物で処理し、続いてエタノール／酢酸エチルから結晶化することによって８５％収率で対応する塩酸塩に変換した。ｍｐ．１５６〜１６０℃。実施例１６［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造工程ａ）：［６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造実施例１４の工程ａ）から工程ｇ）までの一般操作法に従って、標記化合物を７３％収率で得た。ｍｐ．２１７〜２２１℃。工程ｂ）：［６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン標記化合物を９１％収率で得た。ｍｐ．１２５〜１２７℃。工程ｃ）：［６−メトキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−（Ｓ−オキシド）標記化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）によって黄色固体として単離した。ｍｐ．１１９〜１２３℃。工程ｄ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン −（Ｓ−オキシド）標記化合物を黄色固体として単離した。ｍｐ．８９〜９３℃。工程ｅ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン標記化合物を９１％収率で得た。ｍｐ．１０６〜１１０℃。工程ｆ）：［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造標記化合物を８８％収率で得た。ｍｐ．１４７〜１５０℃。実施例１７［６−メトキシ−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の製造実施例１５で採用した方法と類似の方法で標記化合物を製造して標記化合物を得た。ｍｐ．２１５〜２１７℃。製剤例下記製剤例で「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその塩または溶媒和物を意味する。製剤例１：ゼラチンカプセル剤成分量（ｍｇ／カプセル）活性成分０．１〜１０００澱粉ＮＦ０〜６５０流動性澱粉０〜６５０液体シリコン３５０センチストローク０〜１５製剤例２：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）活性成分２．５〜１０００微結晶セルロース２００〜６５０ヒュームド二酸化ケイ素１０〜６５０ステアリン酸５〜１５製剤例３：錠剤成分量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５〜１０００澱粉４５微結晶セルロース３５ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）４カルボキシメチルセルロースナトリウム４．５ステアリン酸マグネシウム０．５タルク１活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュ篩を通し、完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合し、次に米国局方１４メッシュ篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃から６０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュ篩を通す。あらかじめ米国局方６０メッシュ篩を通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合後、錠剤製造機で打錠して錠剤とする。製剤例４：懸濁剤成分量（ｍｇ／５ｍＬ）活性成分０．１〜１０００ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍｇ安息香酸溶液０．１０ｍＬ矯味剤適量着色剤適量精製水を加えて５ｍＬに調製薬剤を米国局方４５メッシュ篩を通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して流動性のペースト状にする。撹拌しながら安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を少量の水に溶解して添加する。次に十分量の水を加えて必要な容積とする。製剤例５：エアロゾル剤成分量（重量％）活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に注入して残りのプロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。製剤例６：坐剤成分量（ｍｇ／坐剤）活性成分２５０飽和脂肪酸グリセリド２０００活性成分を米国局方６０メッシュ篩を通し、あらかじめ必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに分散させる。次にこの混合物を公称２ｇ容の坐剤金型に注入して放冷する。製剤例７：注射用製剤成分量（重量％）活性成分５０ｍｇ等張食塩水１０００ｍＬ前記成分の溶液を毎分約１ｍＬの速度で患者に静脈注射する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION By selective estrogen receptor modulators Treatment or prevention of prostate cancer and benign prostatic hyperplasiaTechnical field The present invention provides a class of live cells for antagonizing the growth of benign and malignant prostate cells. It relates to the use of a physically active compound. In particular, the invention relates to substituted benzo [b] thiophenes The use of a compound for the treatment or prevention of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. I do.Background art Prostate cancer mortality can be determined by the strategy of watchful waiting. When employed, it is generally low (9% -15%) in men with localized tumors. I However, these rates are for patients with local disease and have a high risk. Not applicable to young men. Stage T1a young men have the same illness Compared to older men at the same stage d) is long and, therefore, they are subjects of a powerful curable treatment. follow-up (watchful waiting) studies show that the rate of disease progression is high (34% -80%). This indicates that only a few clinically overt prostate cancers are latent. Radiation therapy is widely used for clinically localized disease of stage T1 or T2 Are becoming more common in older, less healthy patients, and to a higher degree, more clinically It is used preferentially in patients with progressively advanced tumors. However, this treatment The method does not cure or eradicate all cancer cells in men with latent tumors. Administering estrogens to reduce circulating androgens has Is an effective surgical endocrine therapy for prostate cancer (J. Waxman, JR Soc. Med., 7 8: 129-135 (1985)). Estrogen antitumor response is primarily inhibition of luteinizing hormone secretion It is mediated by reduced testosterone circulation caused by 6-hydroxy-, both selective estrogen receptor modulator (SERM) compounds 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) be [Benzyl] benzo [b] thiophene,1Or 6-hydroxy-2- (4-hydrido Roxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzyl] benzo [ b] thiophene, (2), Male Roband-Wister with PAIII tumor (Lobund-Wistar) administration to rats, from the primary tumor in the tail to the gluteal and iliac bones Has been shown to significantly inhibit tumor metastasis to lymph nodes and lungs (B. L. Neubauer, et al., Prostate, 27: 220-229 (1995)). A “selective estrogen receptor modulator” is one or more desired targets. Estrogenic effects in experimental tissues and estrogen antagonism in germ cells Action and / or minimal (ie, clinically insignificant) estrogen Refers to a compound that causes an agonizing effect. Raloxifene is an anti-drug In addition to strogen activity, it is castrated as a physiological antagonist of androgenic action Have the ability to act on male animals that do not. Lobund-Wistar rat PAIII adenocarcinoma is metastatic This is a useful model for evaluating therapeutic agents for prostate cancer. PAIII cells are male When injected subcutaneously into the tail of Lobund-Wistar rats, the tumors Regenerative and time-dependent continuous transfer to the lungs through the lymph nodes of the gluteal and iliac bones Transfer. The form and tissue of PAIII tumor resemble undifferentiated lesions in humans, As a model for evaluating cytotoxic and anti-metastatic agents for use in humans The use of this tumor has been favored. Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most common benign tumor in men. 5 About 50% of American men over the age of 0 can be expected to have BPH. BPH is an increase in prostate gland caused by benign overgrowth of prostate stromal tissue. Yes, and thus leads to and treats symptoms including urinary urgency and increased urethral frequency If left unchecked, it will cause complications including bladder and kidney damage. Typical treatment of BPH is an expensive and time-consuming procedure, transurethral prostatectomy It is art. Prostate transurethral resection mortality has decreased to 0.2% in the last 30 years However, the process itself has not changed significantly during that time, and the postoperative morbidity is about It remains at 18%. About 29% of men with benign prostatic hyperplasia will require surgical treatment. This is 1 That translates into more than 400,000 surgical procedures per year. If the current rate spreads A 40-year-old man in the United States who survives until age 80 undergoes prostatectomy It is estimated that the probability is 29%. Given the high cost of this procedure, both time and money, There is a need for cheaper and less depressing methods.BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION According to the present invention, the structural formula: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Alternatively, a therapeutically effective amount of a prodrug may be administered to prostate cancer or benign prostatic hyperplasia (B Prostate cancer or pre-benign, characterized in that it is administered to a patient in need of treatment for PH) Methods for treating or preventing prostatic hypertrophy (BPH) are provided. In the above structural formula, R¹And R^TwoAre each independently a hydroxyl group or a group having 1 to 4 carbon atoms. Is an alkoxy. R^ThreeAnd R^FourIs each independently methyl or ethyl, or R^Three And R^FourTogether with the nitrogen atom to which they are attached form pyrrolidino, methyl Lupyrrolidino, dimethylpyrrolidino, piperidino, morpholino, or hexa It forms a methyleneimino ring.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES In the figure, FIG. 1 shows the expression of E in the LNCaP human prostate adenocarcinoma cell line._TwoRb binding activity Indicates a lot.Detailed description of the invention In this specification and the appended claims, general terms have their ordinary meaning. The term “alkyl” refers to methane, ethane, or a linear or branched hydrocarbon. A monovalent residue derived by removing one hydrogen atom from Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso Include groups such as butyl, t-butyl, and others. “Alkoxy” is as defined above which is attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom Means an alkyl group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Si, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, other Including such groups. In the present invention, methoxy is a preferred alkoxy group. As used herein, the term “prodrug” refers to a metabolically cleaved form in the human body. A compound of the invention having a group that produces a therapeutically active compound of the invention is meant. In particular, such prodrug compounds particularly include the substituent R¹And And R^TwoOne or both are hydroxy groups, which are metabolically cleaved in the body Pharmaceutically acceptable to give the corresponding monohydroxy or dihydroxy compounds of the invention And those protected by a protected hydroxy protecting group. Hydroxy protecting group Is T. W. Greene et al., "Protective Groups in" Organic Synthesis (protecting group in organic synthesis), 2nd edition, Chapter 2 of John Wiley & Sons, New York, 1991 It is described in. Simple ether and ester groups are hydrants for prodrugs. Suitable as a roxy protecting group. Preferred compounds of the present invention include: 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperi Dinethoxy) phenoxy] benzo [b] thiophene or pharmaceutically acceptable Salts or prodrugs; and 6-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (2-piperidi Noethoxy) phenoxy] benzo [b] thiophene or its pharmaceutically acceptable Salts or prodrugs.Production of the compound of the present invention Starting materials in one of the routes for preparing the compounds of the present invention are essentially C.I. D. Jones noted in U.S. Patent Nos. 4,418,068 and 4,113,814. Manufactured as described. This starting material has the formula1: [Wherein, R^FiveAnd R⁶Is independently -H or a hydroxy protecting group. . R^FiveAnd R⁶Hydroxyl protecting group is part of a synthetic route and reacts during chemical manipulation Introduced intentionally to protect groups that may It is a group to do. Compounds having such a protecting group are primarily used as chemical intermediates. Important (some of the derivatives also show biological activity), so the exact structure is important. There is no. Numerous reactions are involved in the formation, removal and reformation of such protecting groups, For example, "Protective Groups in Organic Organic Che" mistry (protecting group in organic chemistry) ", Plenum Press (b) London and New York, 1973); Greene, T .; W. Author, "Pr active ・ Groups ・ in ・ Organic ・ Synthesis (Protecting group in organic synthesis) ", Wiley (New York, 1991); And "The Peptides (Peptides)", Volume I: Schroode and Lubke, Academic Press (London and New York) , 1965). Representative hydroxy protecting groups include, for example, C₁~ C_Four-Alkyl, C₁~ C_Four-Al Coxy, -CO- (C₁~ C₆-Alkyl), -SO_Two− (C_Four~ C₆-Alkyl) And -CO-Ar. This Ar is benzyl or an optionally substituted Enyl. The term "substituted phenyl" refers to C₁~ C_Four-Alkyl, C₁~ C_Four−Arco With xy, hydroxy, nitro, halo and tri (chloro or fluoro) methyl A phenyl group having one or more substituents selected from the group consisting of You. The term "halo" refers to bromo, chloro, fluoro and iodo. formula1With respect to the compound represented by^FiveAnd R⁶Substituents are methyl and isop Propyl, benzyl and methoxymethyl. R^FiveAnd R⁶But each is methyl Are prepared by the procedure described in the aforementioned Jones patent. formula1The compound represented by^FiveSelectively removing the hydroxy protecting group of⁶of Manufactured with the hydroxy protecting group remaining as part of the final product. R⁶of The hydroxy protecting group is selectively removed and R^FiveHydroxy protecting groups as part of the final product The same applies to the case of leaving as. For example, R^FiveIs isopropyl or benzyl, R⁶To It can be methyl. Standard manipulation of this isopropyl or benzyl group And selectively removed with R⁶The methyl protecting group remains as part of the final product. As shown in Reaction Scheme I, the first step of the present process for synthesizing a compound of the present invention is elimination Group R⁷The expression1Introduced at the 3-position of the compound represented by the formula2Forms the compound represented by That the reaction product is 4- (protected hydroxy) phenol3Combined with the expression4 Forming a compound of the formula⁸Selective removal of hydroxy protecting groups Leaving ceremony5Forming a compound represented by the formula: Each step shown in Reaction Formula I , The hydroxy protecting group R^Five, R⁶And R⁸Is hydroxy protected in the last step Group R^FiveAnd R⁶Is present, the hydroxy protecting group R⁸Can be selectively removed Is selected. Reaction Formula I In the first step of Scheme I, the appropriate leaving group is prepared by standard procedures.1Indicated by Selective introduction into the starting material at position 3. Suitable R⁷Leaving groups include, for example, methanesul Phonate, 4-bromobenzenesulfonate, toluenesulfonate, etans Rufonate, isopropanesulfonate, 4-methoxybenzenesulfonate, 4-nitrobenzenesulfonate, 2-chlorobenzenesulfonate, trifle Sulphonates such as, for example, bromo, chloro and iodo. Such halogens; including other related leaving groups. However good introduction of leaving groups In order to ensure the above, halogen is preferred, and bromo is particularly preferred. The invention is implemented using standard procedures. For example, using a suitable halogenating agent The equivalent of a halogenating agent, preferably bromine,11 substrate per The amount is reacted in a suitable solvent such as, for example, chloroform or acetic acid. The reaction typically proceeds at a temperature from about 40 ° C to about 80 ° C. A reaction product obtained from the above step2Is converted to 4- (protected hydro Xy) phenol3And react with⁸Is a hydroxy protecting group that can be selectively removed An expression4To form the compound represented by Generally 4-hydroxy protection of phenol The group is the formula in this example3R of the compound represented by^FiveAnd R if present⁶Remove groups It can be any known protecting group that can be selectively removed without having to do so. Suitable R⁸Security The protecting group is R^FiveAnd / or R⁶Methoxymethyl when is not methoxymethyl, And benzyl. Benzyl is particularly preferred among these protecting groups. The 4- (protected hydroxy) phenol reactant can be purchased commercially or It can be manufactured by a manual operation. formula2And a compound represented by the formula3The coupling reaction with the compound represented by Is known as the Ullmann reaction and generally proceeds according to standard operating procedures [For example, "Advanced / Organic / Chemistry: Rea ctions, Mechanisms, and Structure (latest organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures) ", 4th edition, pp. 3-16 (edited by J. March, Jo) hn Wiley & Sons, 1992); Jones, C.E. D. Author, J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 4: 407 (1992) Year)]. In general, two equivalents of the aryl substrate are added up to one equivalent of copper (I) oxide catalyst and a suitable solution. Heat to reflux in an inert atmosphere in the presence of a medium. Preferably R⁷Is bromo2 Is added to 1 equivalent of 4-benzyloxyphenol and oxidized The reaction is carried out in the presence of one equivalent of copper. Suitable solvents for this reaction are solvents or solvent mixtures which are inert during the reaction. You. Typically organic bases, especially steric forms such as, for example, 2,4,6-collidine A hindered base is a suitable solvent. The temperature employed in this step is generally sufficient to complete the binding reaction. Yes, it affects the time it takes. This reactant can be When heating and refluxing under an inert atmosphere, the time to complete is usually about 20 minutes to about 60 minutes. Up to time. formula2And a compound represented by the formula3With one of the compounds of the formula4Indicated by After forming the compound4A hydroxy protecting group R of the compound⁸, Good By selective removal by well-known reduction operations, the formula5Indicated by To produce a compound. The selected operation is R^FiveDroxy protecting group and, if present R⁶It is essential not to affect the droxy protecting group. R⁸Is a preferred benzyl group;^FiveAnd R if present⁶Hydroxy protection Group When each is methyl, the process is performed by standard hydrogenolysis operations. . Typically an expression4After adding the substrate shown in to a suitable solvent or solvent mixture, For the promotion, a proton donor is added and a suitable hydrogenation catalyst is added. Suitable catalysts include, for example, on a carrier such as carbon or calcium carbonate. Contains noble metals and oxides such as palladium, platinum, and rhodium oxide . Of these, palladium on carbon, particularly 10% palladium on carbon, is preferred. this The solvent for the reaction is a solvent or solvent mixture that remains inert during the reaction . Typically ethyl acetate and C₁~ C_Four-Aliphatic alcohols, especially ethanol, It is suitable. In this reaction, hydrochloric acid serves as a suitable and suitable proton donor. Room temperature and about 30 psi (206.8 kPa) to about 50 psi (34 When proceeding under pressures up to 4.7 kPa, the reaction is very rapid. proceed. The progress of this reaction is monitored by standard techniques such as thin layer chromatography. Monitoring may be by chromatographic techniques. As shown in Reaction Scheme II,5To produce the compound represented by the formula,6: R^FourR^FiveN- (CH_Two)_Two−Q6 [Wherein, R^FourAnd R^FiveIs as defined above. and Q is bromo or, preferably, chloro] formula7To form the compound represented by formula7Is then deprotected to give a compound of formula I To form the compound represented by Reaction formula II In the first step of the process shown in Scheme II, the reaction is carried out by standard procedures. formula6Are commercially available, or those of ordinary skill in the art Manufactured by means well known to those skilled in the art. Preferably an expression6Compound indicated by Use the hydrochloride of the product. In a particularly preferred case of the compounds of the present invention, 2-chloroethyl Use piperidine hydrochloride. Generally an expression5At least about one equivalent of the substrate represented by the formula62 equivalents of the compound represented by And at least about 4 equivalents of an alkali metal carbonate, preferably cesium carbonate, and React in the presence of a suitable solvent. Suitable solvents for this reaction are solvents or solvent mixtures which are inert throughout the reaction. N, N-dimethylformamide, especially its anhydride, is preferred. Used in this process The temperature should be sufficient to complete the alkylation reaction. Scripture Normally, room temperature is sufficient and it is suitable. The reaction is preferably carried out in an inert atmosphere, in particular nitrogen. Let go in. Under suitable reaction conditions, the reaction is complete in about 16 hours to about 20 hours. There will be. The progress of the reaction can be monitored by standard chromatography techniques. Another method for preparing compounds of the present invention is shown in Scheme III below,5Indicated by Compound in an alkaline solution in excess8: Q- (CH_Two)_n-Q '8 [Wherein Q and Q 'are the same or different leaving groups] React with agent. Suitable leaving groups have been described above. Reaction formula III Suitable alkaline solutions suitable for this alkylation are, for example, methyl ethyl Including potassium carbonate in an inert solvent such as ketone (MEK) or DMF. This In the solution of formula (5), the unprotected hydroxy group of the compound of formula 5 is a phenoxide ion Which replaces one of the leaving groups of the alkylating agent. The reaction proceeds until the reaction is completed by refluxing the alkaline solution containing the reagents and reagents. It progresses optimally when it is done. When MEK is used as a suitable solvent, the reaction time is It ranges from about 6 hours to about 20 hours. Formula of reaction product of this step9The compound represented by 1-piperidine, 1-pyrrolidine, methyl-1-pyrrolidine, dimethyl-1-piperidine Loridine, 4-morpholine, dimethylamine, diethylamine, diisopropyl A formula selected from an amine or 1-hexamethyleneimine10Compound represented by To form a compound of formula 7. Preferably, the formula10Indicated by While the hydrochloride salt of the compound is employed, piperidine hydrochloride is particularly preferred. This reaction Typically an expression9Using an alkylated compound, for example, anhydrous DMF Heating to a temperature ranging from about 60 ° C to about 110 ° C in an inert solvent such as Execute. When heating the mixture to a suitable temperature of about 90 ° C., the reaction may take from about 30 minutes. It only takes one hour. However, the change in reaction conditions is the time required to complete the reaction. Affect. The progress of the reaction is monitored by standard chromatography techniques it can. Certain suitable compounds of formula I are prepared by known procedures. R of the compound shown^FiveA hydroxy protecting group and, if present, R⁶Hydroxy protecting group Is cut and manufactured. Numerous reactions are involved in the formation and removal of such protecting groups. For example, "Protective Groups in Organic Ch" chemistry (protective group in organic chemistry) ", Plenum Press ( London and New York, 1973); Greene, T .; W. Author, "P protective ・ Groups ・ in ・ Organic ・ Synthesi s (protecting group in organic synthesis) ", Wiley (New York, 1981) And "The Peptides (Peptides)", Volume I, Schroo der and Lubke, Academic Press (London and New York) -York, 1965). Especially methyl And a suitable R which is methoxymethyl⁷And / or R⁸Remove hydroxy protecting group The method of leaving is essentially as described in the examples below. Alternatively, a preferred method of the present invention is shown in Scheme IV. In the process described here formula2Oxidizes the sulfur atom of the compound represented by11And then Reaction with a nucleophile introduces an oxygen atom linker of formula I. formula12Indicated by Reduction of the sulfoxide moiety of the compound to be prepared to produce certain compounds of the present invention I do. Reaction formula IV In the first step of this process, the formula2To selectively oxidize the compound represented by Sid 12. Many known methods are possible for this process step [eg Madescire, M .; Written, Tetrahedron, Vol. 42 (20): 5549-5495 (1986); Trost, B .; M. Other, Tetr ahedron Letters, 22 (14): 1287-1290 (1 981); Drabowicz, J. et al. Other authors, Synthetic Comm nations, 11 (12): 1025-1030 (1981) Kramer, J .; B. Other, 34th National Organic Symposium, Ui Liamsburg, VA, June 11-15, 1995). However, the oxidizer Many have inadequate conversion to the desired product, as well as significant conversion to the sulfone. Excess oxidation is seen. However, the preferred method is the formula2A compound represented by the formula12 In high yield and little or no sulfone is obtained. No. This process is based on the formula2And about 1 to about 1.5 equivalents of hydrogen peroxide Reacting about 20% to about 50% of trifluoroacetic acid in a methylene chloride mixture Including. The reaction is carried out at a temperature of about 10 ° C. to about 50 ° C. It takes 1 hour to about 2 hours. Next, the 3-position leaving group R⁷The expression13With the desired nucleophilic derivative represented by this Such nucleophilic derivatives are prepared by standard methods. In this step of the process, the acidic proton of the nucleophilic group is converted to a base, preferably in a slight excess. Sodium or potassium tert-butoxide, a polar aprotic solvent, preferably Preferably, it is removed by treatment in DMF or tetrahydrofuran. Can be adopted Other bases include potassium carbonate and cesium carbonate. In addition to this Other solvents such as, for example, dioxane or dimethyl sulfoxide can also be employed. This Is usually carried out at a temperature between about 0 ° C. and about 30 ° C. to complete the reaction. It usually takes about 30 minutes. The compound of formula XIV is then added to the nucleophile solution. You. The substitution reaction proceeds at a temperature between 0 ° C. and about 50 ° C., usually for about 1 hour to about 2 hours. Let go. The product is isolated by standard procedures. In the next step of the present process, the sulfoxide of the formula 14 is Reduce to thiophene compounds. If desired, one or more hydroxy protecting groups in the product of this step shown in Scheme IV Alternatively, more than one can be removed and the product of any step of the process can form a salt. The prodrug ester compound of Formula I, if present, has 6 and / or Represents a hydroxy group at the 4'-position of the formula: -OCO (C₁~ C₆-Alkyl) or -OSO_Two (C_Two~ C₆-Alkyl) substituted by well-known procedures. To manufacture. See, for example, U.S. Pat. No. 4,358,593. For example, -OCO (C₁~ C₆-Alkyl), if desired, Alternatively, the di-hydroxy compound is, for example, acyl chloride, acyl bromide, cyanide cyanide. With a reagent such as sil or acyl azide, or a suitable anhydride or mixed anhydride. Let react. The reaction is carried out, for example, with pyridine, lutidine, quinoline or isoquinone. In a basic solvent such as noline or, for example, triethylamine, tributyl It is conveniently carried out in an amine, methylpiperidine, or other tertiary amine solvent. The reaction may also be performed, for example, with ethyl acetate, dimethylformamide, Oxide, dioxane, dimethoxyethane, acetonitrile, acetone, methyl It may be carried out in an inert solvent such as tyl ketone, etc. Add at least one equivalent of an acid scavenger (except Good. If desired, for example, 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopion An acylation catalyst such as lysine may be used. For example, Haslam et al. See Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980). These reactions are often conducted at moderate temperatures ranging from about -25 ° C to about 100 ° C, For example, the process is performed under an inert atmosphere such as nitrogen gas. However, usually at room temperature Is appropriate for the reaction to proceed. The acylation of the 6-position and / or the 4'-hydroxy group is carried out in an inert organic solvent. It may be carried out by an acid-catalyzed reaction of a suitable carboxylic acid. For example, sulfuric acid, polyphosphorus Use an acid catalyst such as an acid, methanesulfonic acid, and others. The above ester prodrug compounds may also be used, for example, in dicyclohexylcarbo. Diimide, acylimidazole, nitrophenol, pentachlorophenol, Like N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole Form an active ester of a suitable acid, such as an ester formed by a known reagent. Provided by For example, Bull. Chem. Soc. Japan 38: 1979 (1965) and Chem. Ber. 788 And p. 2024 (1970). Group -OCO (C₁~ C₆-Alkyl) as described above, Performed in a solvent. In technologies that do not produce acidic products during the reaction, Of course, it is not necessary to use an acid scavenger. The hydroxy group at the 6-position and / or the 4'-position of the compound of the formula I has the formula -OS O_Two(C_Two~ C₆-Alkyl) is converted to a group represented by the formula King and Monoir, J.M. Am. Chem. Soc. , 97: 2566 ２５2567 (1975) teaches mono- or dihydroxy compounds. The product is, for example, sulfonyl chloride, sulfonyl bromide or sulfonyl ammonium Reaction with sulfonic anhydrides such as salts or suitable sulfonic acid derivatives. Jihi Droxy compounds also react with appropriate sulfonic anhydrides or mixed sulfonic anhydrides it can. Such a reaction is described in the above-mentioned column for the reaction with an acid halide and the like. This is performed under the conditions described in (1).Preparation of a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention The free base form of the compounds of Formula I can be used in the treatment of the present methods of medical treatment. However, it is preferable to prepare and use a pharmaceutically acceptable salt form. this The compound used in the method of the present invention uses various organic acids and inorganic acids, To form a chemically acceptable acid addition salt. Such salts are also within the scope of the present invention Is intended. As used herein and in the appended claims, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to Ber. Ge, et al. Pharmaceutical Sciences, 66 (1): A salt of the type disclosed on pages 1 to 19 (1977). Suitable medicine Pharmaceutically acceptable salts include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, Salts formed with typical inorganic acids such as phosphoric acid, hypophosphoric acid, etc .; For example, aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyal Canoic and hydroxyalkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfones Includes salts derived from organic acids such as acids. Such pharmaceutically acceptable Acid addition salts include acetate, phenylacetate, trifluoroacetate, acrylate, Scorbate, benzoate, chlorobenzoate, dinitrobenzoate, hydro Xybenzoate, methoxybenzoate, methylbenzoate, o-acetoxybenzoate Citrate, naphthalene-2-benzoate, bromide, isobutyrate, phenylbutyrate, β-hydroxybutyrate, butyne-1,4-dioate, hexyne-1,4-dioate, Caproate, caprylate, chloride, cinnamate, citrate, formate, fumarate Acid, glycolate, heptanoate, hippurate, lactate, malate, maleate Phosphate, hydroxymaleate, malonate, mandelate, mesylate, Cotinate, isonicotinate, nitrate, oxalate, phthalate, terephthalate Acid phosphate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, propylene Oleate, propionate, phenylpropionate, salicylate, sebaca Phosphate, succinate, suberate, sulfate, bisulfate, pyrosulfate, sulfite , Bisulfite, sulfonate, benzenesulfonate, p-bromophenylsulfate Fonate, chlorobenzenesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxy Ethane sulfonate, methane sulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene Phthalene-2-sulfonic acid salt, p-toluenesulfonic acid salt, xylenesulfonic acid Includes salts, tartrate salts, and others. Preferred salts are the hydrochlorides and oxalates. The pharmaceutically acceptable acid addition salt typically comprises a compound of formula I in equimolar Or by reacting with a slight molar excess of acid. Both reactants Generally, in a mutual solvent such as diethyl ether or ethyl acetate Mix. The salt usually precipitates out of solution within about 1 hour to 10 days and is filtered. Or the solvent is removed by conventional methods. The pharmaceutically acceptable salts are generally compared to the compound from which they were derived. Suitable for formulation as a solution or emulsion due to its enhanced dissolution properties Often.Pharmaceutical preparations The compounds of this invention can be administered orally, rectally, transdermally, subcutaneously, or intravenously. It may be administered by various routes, including administration, intramuscular administration and intranasal administration. Preferably Are formulated prior to administration, but the choice is determined by the attending physician. It is. Thus, another aspect of the invention is a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An effective amount of an acceptable salt, and, if desired, an effective amount of estrogen or progestage In a pharmaceutical composition comprising tin and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. is there. In such preparations, the total active ingredient is from 0.1% by weight in the preparation. Up to 99.9%. "Pharmaceutically acceptable" refers to carriers, diluents, additives, And that the salts are compatible with the other ingredients in the formulation and should not be dangerous to the recipient. Means Pharmaceutical formulations of the present invention can be prepared in the art using well-known ingredients that are readily available. Manufactured by well-known procedures. For example, a compound of formula I Usually alone or in combination with estrogen or progestin compounds Formulated using excipients, diluents or carriers, tablets, capsules, suspensions, Form into liquids, injections, aerosols, powders, etc. In such a preparation, the total active ingredient is from 0.1% by weight in the preparation. Up to 99.9%. "Pharmaceutically acceptable" refers to carriers, diluents, additives, And that the salts are compatible with the other ingredients in the formulation and should not be dangerous to the recipient. Means The formulation is specifically for oral administration in solid or liquid form; parenteral injection, For topical or aerosol administration; or rectal or vaginal administration by suppository For administration; may be formulated. The pharmaceutical compositions of this invention can be used orally, rectally, in humans or other mammals. Vaginal, parenteral, topical (use powders, ointments, creams or drops) ), Buccal, sublingual, or oral or nasal spray You. As used herein, the term "parenteral administration" refers to intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous Or a dosage form comprising intra-articular injection or infusion. Pharmaceutical compositions of the invention for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, Redissolve in dispersants, suspensions or emulsions and sterile solutions or suspensions immediately before use. Containing sterile powders. Suitable sterile aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents, Alternatively, the base may include water, saline, ethanol, polyols (eg, glycemic Phosphorus, propylene glycol, poly (ethylene glycol), other) Suitable mixtures thereof, vegetable oils (eg olive oil) and, for example, olein Injectable organic esters such as ethyl acid. Appropriate liquidity is for example By using a coating agent such as tin; dispersant and suspending agent By maintaining an appropriate particle size if appropriate; and using surfactants Hold by. Parenteral compositions include, for example, preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. An adjuvant may be included. Prevention of the action of microorganisms includes, for example, Tanol, phenolsorbic acid, and other antibacterial and antifungal agents Secure. Addition of isotonic agents such as sucrose, sodium chloride, etc. preferable. The long-term absorption of injectable preparations is, for example, aluminum stearate and This may be accomplished by the addition of agents which delay absorption, such as gelatin. In some cases, subcutaneous or intramuscular injection may be used to prolong the effect of the drug. It is desirable to delay the absorption of the drug at a later time. This is crystalline with low water solubility or Dissolve the drug by using a liquid suspension of an amorphous substance or in an oily base Or by suspending. Suspensions containing drugs with low water solubility In the case of subcutaneous or intramuscular injection, the absorption rate of the drug depends on its dissolution rate I do. "Depot" injectable preparations of the compounds of this invention have been described, for example, in the art. Poly (lactic acid), poly (glycolic acid), copolymer of lactic acid and glycolic acid, In biodegradable polymers such as poly (orthoester) and poly (anhydride) The drug is manufactured by forming a microencapsulated matrix. Drug release rate depending on the ratio of drug to polymer and the properties of the polymer employed Can be controlled. Injectable preparations may be prepared, for example, by sterile filtration, or before mixing the components of the mixture, It can be sterilized by sterilization at the time of manufacture or immediately before administration (for example, a two-chamber syringe). Packaging etc.). Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules Is included. In such solid dosage forms, the active ingredient may be administered, for example, sodium citrate. An inert pharmaceutically acceptable carrier such as calcium or dicalcium phosphate. Also one and / or (a) for example starch, lactose, glucose, mannitol, And fillers or extenders such as silicic acid; (b) Lulose, alginate, gelatin, poly (vinylpyrrolidone), sucrose and A binder such as gum arabic; (c) a wetting agent such as glycerin; Agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, silicic acid Disintegrating agents such as salts and sodium carbonate; (e) dissolving agents such as paraffin. (F) an absorption enhancer such as a quaternary ammonium compound; Wetting agents such as cetyl alcohol and glycerin monostearate (H) adsorbents such as kaolin and bentonite clay; and ( i) for example talc, calcium stearate, magnesium stearate, Lubricants such as solid poly (ethylene glycol), sodium lauryl sulfate; And mixtures with these mixtures. For capsules, tablets and pills Dosage forms may also contain buffering agents. Similar types of solid compositions include lactose and high molecular weight poly (ethyleneglycol). Soft gelatin capsule or hard gelatin using additives such as May include those filled in capsules. Solid forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules Dosage formulations are well known in the art of, for example, enteric coatings or other pharmaceutical formulations. Manufactured with coatings or shells, such as those used for coatings can do. The coating may be an opacifier or, for example, an active ingredient in the stomach. Acid soluble coating for release in the intestine or active ingredient for release in the intestine Release active ingredients to specific parts of the digestive tract, such as a base-soluble coating May be contained. The active ingredient can also be microencapsulated in sustained release coatings to obtain a microencapsulated Microcapsules may be a component of a pill or capsule formulation. Liquid dosage forms for oral administration of the compounds of this invention include solutions, emulsions, suspensions, and syrups. And elixirs. In addition to the active ingredient, liquid preparations include, for example, Water or other pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol, isopropano , Ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, pro Pyrene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, fats and oils (Especially cottonseed oil, groundnut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, And sesame oil), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, poly (ethylene Such as renglycol), sorbitol fatty acid esters, and mixtures thereof It may also contain an inert diluent commonly used in the art. In addition to inert diluents, liquid oral formulations include, for example, wetting agents, emulsifiers, and Suspensions and adjuvants, such as sweetening, flavoring and flavoring agents May be contained. Liquid suspending agents may contain, in addition to the active ingredient, for example, ethoxylated isostearyl alcohol. Cole, polyoxyethylene sorbitol, and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite clay, agar and Suspending agents such as tragacanth, and mixtures thereof, may also be included. Compositions for rectal or vaginal administration comprise one or more compounds of the present invention, particularly For example, cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax at room temperature Solid but liquid at body temperature and melts in the rectum or vaginal cavity to release the active ingredient It is prepared by mixing with a suitable nonirritating additive such as Of the present application The compound is dissolved in the melted wax, shaped into the desired shape and allowed to solidify to form the final suppository. Complete the agent. The compounds of the present invention may also be administered in the form of liposomes. Known in the art As noted, liposomes are generally derived from phospholipids or other lipids. Liposomal preparations are mono- or multi-layer hydrated liquid crystals, which are Are distributed. Can form liposomes, non-toxic and pharmaceutically acceptable metabolizable Any lipid can be used. The present composition in the form of a liposome is Stabilizers, additives, preservatives, etc., in addition to one or more products You. Suitable lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholine (lecithin). ). A method for forming liposomes is described in, for example, "Methods in," edited by Prescott. Cell Biology (Method of Cell Biology) ", Volume XIV: Academ ic Press, New York, NY (1976), p. As is known in the art.The method of the present invention BPH The fibromuscular stroma of male appendages from some species is Sensitive to irritating effects of androgens and estrogens. This organization is benign Significant role in both early development and subsequent progression of hypertrophy of the gland (BPH) It is believed to play. Target organ estrogen response is a type of non-sterol Id antagonists such as tamoxifen and clomiphene Although the use of these compounds in men is Limited by their feminizing effects related to strogen agonism. Pharmacological antagonism of estrogen action may be useful in treating BPH. Human Tamoxifen administered to BPH patients shows relative distribution of prostate and stromal tissue Although these are relatively ineffective in altering the It may depend on the partial antagonism of the compound with a concomitant stimulus.Prostate cancer Recently, GG Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5925-59 30 (1996) describes a novel estrogen protein from rat prostate and ovarian tissue. Report the cloning of the gene sequence of This new ERb The strophils have a DNA binding domain homology of 95% or more and a Sharing gand binding domain homology with uterine estrogen receptor (ER) I have. ERb may be a major receptor mediating estrogen action in prostate Not. Interestingly, in our laboratory, ERb mRNA expression was also Found in the P human prostate cancer cell line. When human prostate cancer cells express ERb This observation suggests that the selective estrogen receptor modulating compounds of the present invention It has been shown to be useful in the treatment and prevention of The selective estrogen receptor modulating compounds of the present invention are directed against the estrogen receptor. Has a relatively pure antagonistic profile with high affinity, but estrogen The adverse cardiovascular and feminizing effects of agonists are lacking. Of the compound of the invention Administration of an effective amount is effective in treating and treating benign and malignant hormone-sensitive urogenital (genital) tumors. And is effective for treatment. In experiments described below, estrogen receptivity in various human prostate cancer cell lines was The binding power of the compound of the present invention to the body was evaluated. Lysates of LNCaP, DU-45 and PC-3 human prostate cancer cell lines were 5 0 nM Tris-hydrochloric acid, pH 7.4, 1.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDT A), 0.4 M potassium chloride, 10% glycerol, 0.5 mM 2-ME, and In a TEG medium consisting of 10 mM sodium molybdate, additional protease was added. Inhibitors pepstatin (1 mg / ml), leupeptin (2 mg / ml), apro Tinine (5 mg / ml) and phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF , 0.1 mM) in a medium (TEGP). The cell lysate is centrifuged and the resulting pellet is cooled with TEGP (pellet 100 m (1 ml of TEGP per gram), and further add Branson model 450 Sonif. Sonication (Branson Model 450 Sonifier) for 30 seconds (impact coefficient 70 %, Output 1.8). Lysate at 10,000 × G for 15 minutes at 4 ° C. Centrifuged and pelleted, remove supernatant and use immediately or at -70 ° C Saved.Competitive binding test The binding buffer was TEG 0.4 M potassium chloride with 50 mM sodium chloride. Using a buffer solution (TEGO) further containing 1 mg / ml of ovarian albumin Was. Dilute selected compounds of the invention with TEGO to 20 nM, serial 3 fold dilution A liquid was prepared. The test was performed on a three-layer microwell of a round bottom polypropylene microplate. I went in Le. Tritiated 17b-estradiol (0.5 nM, Specific activity 60.1 Ci / mmol, Dupont-New England Nuclear, Boston, MA) and 35 ml of cold test compound solution (0.1 nM-5 mM) Alternatively, add TEGO, incubate for 5 minutes while stirring at 4 ° C. 70 ml of the F-7 cell line lysate was added. Plates are incubated for 24 hours at 4 ° C. before dextran-coated 70 ml of activated carbon (DCC) was added to each well, followed by vigorous stirring at 4 ° C. for 8 minutes. Was. The plate was then centrifuged at 1500 × G at 4 ° C. for 10 minutes. Remove the supernatant Collected from the wells and used for the Wallac microbeta model for scintillation counting. 1450 counter (Wallac Microbeta Model 1450 counter) flexible Transferred to polystyrene microplate. Radioactivity is counted (35-40%) After correcting for background radiation, it was expressed in decay per minute (DPM). Additional As an additional control, the lower limit of the DCC extractable count The total count and total count + DCC were used to determine. These antagonistic The result of the binding test is the average percent binding (% binding) +/- standard deviation using the following formula: Indicated by In FIG. 1, E in the LNCa human prostate adenocarcinoma cell line_TwoRb binding activity professional To indicate In this experiment, high levels of tritiated E2 were detected in LNCaP cell cultures. Affinity (ie, dissociation constant (Kp = 6.5 nM), saturable binding (B_max= 160F Emtomole / mg cell protein or about 37,000 receptors per cell) Was seen. As used herein, the term "effective amount" is capable of ameliorating the conditions described herein. The amount of the compound of the present invention. Specific dose of compound administered according to the invention Are, for example, the potency of the administered compound, the method of administration, the condition of the patient, It is determined by the particular circumstances of each case, such as the shape. A typical dose is 1 Non-toxic dosage levels of between about 5 mg to about 600 mg of a compound of the present invention per day Will. Preferred dosages generally range from about 15 mg to about 80 mg per day Will. Exact doses should be in accordance with standard medical techniques to evaluate doses for patients It is determined. That is, a low dose is administered first, and then the desired therapeutic effect is observed. Increase the dose gradually until done. The following examples are provided to further illustrate the preparation of the compounds of the present invention. these The examples are to be understood as limiting the scope of the invention as defined by the appended claims. Not. NMR data of the following examples were prepared using a GE300 MHz-NMR device. Unless otherwise specified, anhydrous hexadeuterated dimethyl sulfone Foxide was used as the solvent. Example 1 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -phenoxy [S] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene oxalate ManufactureStep a): [6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-bromo] ben Production of zo [b] thiophene [6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene ( Bromine (15.9 g, 100 mmol) was added to a 1.10 L solution of chloroform. (8 g, 100 mmol) in 200 mL of chloroform at 60 ° C. was added dropwise. Attachment Upon completion of the addition, the reaction was allowed to cool to room temperature and the solvent was removed in vacuo to 34.2 g (100 %) Of [6-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-bromo] benzo [ b] Thiophene was obtained as a white solid. mp. 83-85 ° C. Step b): [6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-benzyl) Preparation of (loxy) phenoxy] benzo [b] thiophene [6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-bromo] benzo [b] To a solution of thiophene (34.00 g, 97.4 mmol) in collidine 60 mL was added 4- Benzyloxyphenol (38.96 g, 194.8 mmol) and oxidized Copper (14.5 g, 97.4 mmol) was converted to N_TwoAdded below. The resulting mixture The mixture was refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, the mixture was washed with acetone (200 mL) And the inorganic solid was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was methylene chloride (50 0 mL). This methylene chloride solution was added to 3N-hydrochloric acid (3 × 300 mL), Subsequently, it was washed with 1N-sodium hydroxide (3 × 300 mL). Dry the organic layer (Sodium sulfate) and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in 100 mL of ethyl acetate Then a white solid was formed, which was collected by filtration and [6-methoxy-2- (4-methoxyphen). Nyl)] benzo [b] thiophene (4.62 g, 17.11 mmol) was recovered. Was. Concentrate the filtrate in vacuo, then pass through a short bed of silica gel (eluted with methylene chloride) To remove the baseline material. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is hexane / acetic acid Initially, 7.19 g of [6-methoxy-2- (4-methoxy) were crystallized from ethyl. [Ciphenyl) -3- (4-benzyloxy) phenoxy] benzo [b] thiophene Was obtained as an off-white crystalline solid. Concentrate the mother liquor and chromatograph on silica gel. (Hexane / ethyl acetate 80:20) to give an additional 1.81 g of product. [6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-benzyloxy) The total yield of phenoxy] benzo [b] thiophene was 9.00 g (recovered starting material Was calculated and 24%). The basic extract is acidified with 5N hydrochloric acid until pH = 4 The obtained precipitate was collected by filtration and dried to obtain 13.3 g of 4-benzyloxyphenol. Recovered. mp. 100-103 ° C.Step c): [6-Methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hydro Preparation of (Xy) phenoxy] benzo [b] thiophene [6-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-benzyloxy) ) Vinegar of phenoxy] benzo [b] thiophene (1.50 g, 3.20 mmol) 10% parasol in 50 mL of ethyl acetate solution and 10 mL of 1% ethanol solution of concentrated hydrochloric acid Didium-carbon (300 mg) was added. The mixture is washed with water at 40 psi for 20 minutes. After the diluting, the completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography. This mixture Was passed through celite to remove the catalyst by filtration, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a white solid. Crude raw The product was passed through a bed of silica gel (eluted with chloroform). 1.1 by concentration 0 g (91%) of [6-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4- Hydroxy) phenoxy] benzo [b] thiophene was obtained as a white solid. mp . 123-126 ° C. Step d): [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] Phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene Production of borate [6-methoxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hydroxy) phenyl Enoxy] benzo [b] thiophene (1.12 g, 2.97 mmol) in anhydrous N Cesium carbonate (3.86 g, 11.8) was added to a 7 mL solution of N, N-dimethylformamide. 8 mmol) to N_TwoAdded below. After stirring for 10 minutes, 2-chloroethylpiperidi Hydrochloride (1.10 g, 1.48 mmol) was added. The resulting mixture at room temperature Stir for 18 hours. The reaction was partitioned between chloroform / water (100 mL each). Both The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with chloroform (3 × 50 mL). Collect the organic layers Washed with water (2 × 100 mL). Dry the organic layer (sodium sulfate) and concentrate to an oil A product was obtained. This is chromatographed on silica gel (2% methanol / chloroform). ) The desired fraction was concentrated to give an oil which was dissolved in 10 mL of ethyl acetate And treated with oxalic acid (311 mg, 3.4 mmol). After stirring for 10 minutes, white A colored precipitate forms, which is collected by filtration and dried to give a total yield of 1.17 g (70%) of [6- Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] -2 -(4-Methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene was obtained as the oxalate. . mp. 197-200 ° C (decomposition). Example 2 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of 2-] (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride The oxalate obtained in Example 1 was treated with an aqueous base to obtain a free base. continue This was reacted with HCl saturated diethyl ether to give the title salt. mp. 216 ~ 220C. Example 3 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene The title compound was prepared analogously to the compound of Example 1. mp. 95-98 ° C. Example 4 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-hexamethyleneimino) ethoxy]- Phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride Manufacturing of The title compound was prepared analogously to the compound of Example 1. mp. 189-192 ° C. Example 5 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-N, N-diethylamino) ethoxy] -Phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride Production of salt The title compound was prepared analogously to the compound of Example 1. mp. 196-198 ° C. Example 6 [6-Methoxy-3- [4- [2- (morpholino) ethoxy] phenoxy] -2 Production of-(4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride The title compound was prepared analogously to the compound of Example 1. mp. 208 to 211 ° C. Example 7 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of [S] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Cis] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride (10. 00g, 19.05 mmol) was dissolved in 500 mL of anhydrous methylene chloride. Cool. To this solution was added boron tribromide (7.20 mL, 76.20 mmol). I got it. The resulting mixture was stirred at 8 ° C. for 2.5 hours. Saturated sodium bicarbonate solution (1 L) was injected with stirring to stop the reaction, and the mixture was cooled to 0 ° C. Separate the methylene chloride layer On release, the remaining solid was dissolved in methanol / ethyl acetate. 5% methanol And ethyl acetate (3 × 500 mL). Organic extracts (ethyl acetate and Methylene chloride) was collected and dried (sodium sulfate). Vacuum concentrated to tan A solid was obtained which was chromatographed (silicon dioxide, 1-7% methanol / chromatography). (Formol) and 7.13 g (81%) of [6-hydroxy-3- [4- [2- ( 1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] -2- (4-hydroxyphenyl) ] Benzo [b] thiophene was obtained as a white solid. mp. 93 ° C. Example 8 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] [S] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene oxalate Manufacturing of The title compound was prepared from the free base in 80% yield. mp. 246-249 ° C (Disassembly). Example 9 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Preparation of [ci] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride Construction The title compound is treated with the corresponding free base with HCl saturated diethyl ether to give 91 % Yield. mp. 158-165 ° C. Example 10 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of [S] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene The title compound was prepared from the product of Example 3 in an analogous manner to that employed in Example 7. Built. mp. 99-113 ° C. Example 11 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-hexamethyleneimino) ethoxy]] Preparation of phenoxy] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene Construction The title compound was prepared from the product of Example 4 in an analogous manner to that employed in Example 7. Built. mp. 125-130 ° C. Example 12 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-N, N-diethylamino) ethoxy] ] Phenoxy] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene Manufacture The title compound was prepared from the product of Example 5 in an analogous manner to that employed in Example 7. Built. mp. 137-141 ° C. Example 13 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (morpholino) ethoxy] phenoxy]- Production of 2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride The title compound was prepared from the product of Example 6 in an analogous manner to that employed in Example 7. Built. mp. 157-162 ° C. Example 14 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of [S] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene Step a): Preparation of 6-methoxybenzo [b] thiophen-2-boronic acid Without 6-methoxybenzo [b] thiophene (18.13 g, 0.111 mol) N-Butyllithium in 150 mL of water tetrahydrofuran (THF) at -60 ° C (76.2 mL, 0.122 mol, 1.6 M hexane solution) was dropped from the syringe. Added. After stirring for 30 minutes, triisopropyl borate (28.2 m, 0.122 mol Was injected with a syringe. The resulting mixture is gradually warmed to 0 ° C, then 1N- Partitioned between hydrochloric acid and ethyl acetate (300 mL each). Separate both layers and sulphate the organic layer. Dried with sodium acid. Concentration in vacuo gave a white solid, which was Stir in xane. Filtration yielded 16.4 g (71%) of 6- as a white solid. Methoxybenzo [b] thiophene-2-boronic acid was obtained. mp. 200 ° C ( Disassembly). Step b): [6-methoxy-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] Production of Nzo [b] thiophene 6-methoxybenzo [b] thiophene-2-boronic acid (3.00 g, 14.4 (Mole) in 100 mL of toluene. Rubromide (3.98 g, 15.8 mmol) followed by 2.0 N sodium carbonate 16 mL of solution solution was added. After stirring for 10 minutes, tetrakistriphenylphosphine -Palladium (0.60 g, 0.52 mmol) was added and the resulting mixture was The mixture was refluxed while heating. Next, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature, and the product precipitates from the organic layer. did. The aqueous layer was removed and the organic layer was concentrated in vacuo to give a solid. Stirring in ethyl acetate To give a solid which was collected by filtration and dried in vacuo to give 3.70 g (77%) of [6-methoxy). Cis-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] benzo [b] thiophene Obtained as a tan solid. mp. 197-201 ° C. Step c): [6-hydroxy-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] Production of benzo [b] thiophene [6-Methoxy-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] benzo [b ] Thiophene (9.50 g, 28.40 mmol) in anhydrous methylene chloride (200 Boron tribromide (14.20 g, 5.36 mL, 5.36 mL) at room temperature under nitrogen gas. (6.8 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Excess The reaction was stopped by slowly pouring ice water. After vigorously stirring for 30 minutes, the white precipitate was filtered. Taked, washed several times with water, then dried in vacuo and 8.92 g (98%) of [6-hydroxy -2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] benzo [b] thiophene Obtained as a colored solid. mp. 239-243 ° C. Step d): [6-benzyloxy-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl) )] Preparation of benzo [b] thiophene [6-Hydroxy-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] benzo [ b] To a solution of thiophene (3.20 g, 10.0 mmol) in 75 mL of anhydrous DMF Cs_TwoCO_Three(5.75 g, 17.7 mmol) followed by benzyl chloride (1.72). mL, 11.0 mmol) was added. The resulting mixture was stirred vigorously for 24 hours. Was. The solvent was removed in vacuo and the solid residue was suspended in 200 mL of water. Filter the white precipitate Taked and washed several times with water. After drying in vacuo, the crude product was washed with hexane: ethyl ether (1 : 1). The collected solid was 3.72 g (91%) of [6-benzyloxy] Cis-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] benzo [b] thiophene Obtained as a white solid. mp. 198-202 ° C. Step e): [6-benzyloxy-2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [ b] Production of thiophene [6-Benzyloxy-2- (4-methanesulfonyloxyphenyl)] ben Zo [b] thiophene (12.50 g, 30.50 mmol) in anhydrous THF300 Lithium aluminum hydride (2.32 g, 61 . (0 mmol) was added in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then The reaction was quenched by carefully pouring the mixture into excess cold 1.0 N hydrochloric acid. Water layer Extracted with ethyl acetate. The organic layer is then washed several times with water and then dried (sodium sulfate) And concentrated in vacuo to a solid. Chromatography (silicon dioxide, chloropho Le 8.75 g (87%) of [6-benzyloxy-2- (4-hydroxyf Enyl)] benzo [b] thiophene as a white solid. mp. 212-21 6 ° C. Step f): [6-benzyloxy-2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b Production of thiophene [6-benzyloxy-2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thio A solution of phen (8.50 g, 26.40 mmol) in 200 mL of anhydrous DMF at room temperature Sodium hydride (1.66 g, 41.5 mmol) in small portions under nitrogen gas added. After stopping gas generation, iodomethane (3.25 g, 52.18 mmol) Was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. Then the solvent is removed in vacuo and the residue is / Ethyl acetate. The two layers were separated and the organic layer was washed several times with water. Organic layer Dry (sodium sulfate) and concentrate in vacuo to 9.00 g (98%) of [6-benzyl. Luxy-2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene as a white solid As obtained. mp. 180-185 ° C. Step g): [6-benzyloxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-bromo Production of Benzo [b] thiophene [6-benzyloxy-2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiof (10.Og, 28.9 mmol) with 10.0 g of solid sodium bicarbonate. Both were put in 200 mL of chloroform at room temperature. Bromine (1.50 m L, 29.1 mmol) as a solution in 100 mL of chloroform for 30 minutes. I dropped it. After the addition was complete, water (200 mL) was added and the layers were separated. The organic layer was dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo to give a white solid. Methylene chloride / Methanol and 10.50 g (85%) of [6-benzyloxy 2- (4-methoxyphenyl) -3-bromo] benzo [b] thiophene is white Obtained as a solid. mp. 146-150 ° C. Step h): [6-benzyloxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-bromo Production of Benzo [b] thiophene- (S-oxide) The title compound is a mixture of trifluoroacetic acid and methylene chloride It was prepared by oxidizing with 1.5 equivalents of hydrogen peroxide in water. Product from ethyl acetate Crystallized and isolated as a yellow solid. mp. 202-205 ° C. Step i): [6-Benzyloxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoate [Xy] phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene Production of-(S-oxide) The product of step i) and 4- (2-piperidinoethoxy) phenol are added to a base In water to give the title compound as a yellow oil. Step j): [6-benzyloxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoate [Xy] phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene Manufacturing of The product of step i) was reduced to isolate the title compound in 95% overall yield. Black Matography (SiO_Two, 1-5% methanol / chloroform) An off-white solid was obtained. mp. 105-108 ° C.Step k): [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] Production of [phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene Construction [6-benzyloxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] f [Enoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene (8.5 0 g, 15.0 mmol) in 300 mL of ethanol / ethyl acetate (5: 1) To platinum black (1.50 g), ammonium formate (3.50 g, 55.6 mmol) 30 ml of water was added. The resulting mixture was heated to reflux and monitored by TLC. After about 3 hours, the reaction was judged to be complete, and the solution was cooled to room temperature. Reactants on celite bed The catalyst was filtered off through and the filtrate was concentrated in vacuo to a solid. Concentrate the saturated bicarbonate Partitioned between thorium solution and 5% ethanol / ethyl acetate. Separate both layers, The organic layer was dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed. (Silicon dioxide, 1-5% methanol / chloroform) to give 6.50 g (91 %) Of [6-hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] f Phenoxy] -2- (4-methoxyphenyl)] benzo [b] thiophene Which became a solid upon stirring in hexane. mp. 174 ~ 176 ° C. Example 15 [6-Hydroxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Synthesis of [S] -2- (4-methoxyphenyl) benzo [b] thiophene hydrochloride Treatment of the product of Example 14 with a mixture of HCl saturated diethyl ether in ethyl acetate Followed by crystallization from ethanol / ethyl acetate to afford 85% yield. Converted to the corresponding hydrochloride. mp. 156-160 ° C. Example 16 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of 2- [4- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiopheneStep a): [6-Methoxy-2- (4-benzyloxyphenyl)] benzo [b Production of thiophene Following the general procedure from step a) to step g) of Example 14, the title compound is Obtained in 73% yield. mp. 217-221 ° C. Step b): [6-Methoxy-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-bromo ] Benzo [b] thiophene The title compound was obtained in 91% yield. mp. 125-127 ° C.Step c): [6-Methoxy-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-bromo ] Benzo [b] thiophene- (S-oxide) Chromatography of the title compound (SiO_Two, CHCl_Three) By yellow solid and And isolated. mp. 119-123 ° C. Step d): [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] Phenoxy] -2- (4-benzyloxyphenyl)] benzo [b] thiophene -(S-oxide) The title compound was isolated as a yellow solid. mp. 89-93 ° C. Step e): [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] Phenoxy] -2- (4-benzyloxyphenyl)] benzo [b] thiophene The title compound was obtained in 91% yield. mp. 106-110 ° C.Step f): [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] Preparation of phenoxy] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene Construction The title compound was obtained in 88% yield. mp. 147-150 ° C. Example 17 [6-Methoxy-3- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenoxy] Production of] -2- (4-hydroxyphenyl)] benzo [b] thiophene hydrochloride The title compound was prepared in a manner analogous to that employed in Example 15 to give the title compound. Obtained. mp. 215-217 ° C. Formulation example In the following formulation examples, "active ingredient" is a compound represented by the formula I or a salt or solvate thereof. Means things. Formulation Example 1: Gelatin capsule Ingredient Amount (mg / capsule) Active ingredient 0.1-1000 Starch NF 0-650 Flowable starch 0-650 Liquid silicon 350 centimeter stroke 0-15 Formulation Example 2: Tablet Ingredient Amount (mg / tablet) Active ingredient 2.5-1000 Microcrystalline cellulose 200-650 Fumed silicon dioxide 10-650 Stearic acid 5-15 Formulation Example 3: Tablet Ingredient Amount (mg / tablet) Active ingredient 25-1000 Starch 45 Microcrystalline cellulose 35 Polyvinylpyrrolidone (10% aqueous solution) 4 Sodium carboxymethylcellulose 4.5 Magnesium stearate 0.5 Talc 1 The active ingredient, starch and cellulose are passed through a 45 mesh USP sieve and mixed thoroughly. Combine. The resulting powder is mixed with a polyvinylpyrrolidone solution and then mixed with USP 14 Pass through a mesh sieve. The granules so produced are dried at 50 ° C. to 60 ° C. Through an 18 mesh sieve. Preliminarily passed through a US mesh 60 mesh sieve Granules sodium ruboxylmethyl starch, magnesium stearate and talc And then mixed with a tablet machine to form tablets. Formulation Example 4: Suspension Ingredient amount (mg / 5mL) Active ingredient 0.1-1000mg Sodium carboxymethylcellulose 50mg Syrup 1.25mg Benzoic acid solution 0.10mL Flavoring agent appropriate amount Colorant appropriate amount Add purified water to make 5mL The drug is passed through a 45 mesh USP sieve and carboxymethylcellulose sodium Mix with syrup and syrup to give a free flowing paste. Benzoic acid with stirring The solution, flavor and color are dissolved in a small amount of water and added. Then add enough water The required volume. Formulation Example 5: Aerosol Ingredient Amount (% by weight) Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 70.00 Mix the active ingredient with ethanol and add this mixture to part of the propellant 22 And cooled to 30 ° C. and transferred to the filling device. Fill the required amount into a stainless steel container Diluted with the propellant. Attach the valve device to the container. Formulation Example 6: Suppository Ingredient Amount (mg / suppository) Active ingredient 250 Saturated fatty acid glyceride 2000 Active ingredient is passed through US 60 mesh sieve and melted in advance with minimum necessary heat Disperse in the saturated fatty acid glyceride previously set. The mixture is then charged to a nominal 2 g Inject into suppository mold and allow to cool. Formulation Example 7: Injectable formulation Ingredient Amount (% by weight) Active ingredient 50mg Isotonic saline 1000mL A solution of the component is injected intravenously into a patient at a rate of about 1 mL per minute.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 13/00 13/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 333/64 Ｃ０７Ｄ 333/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 5/30 A61P 5/30 13/00 13/00 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 // C07D 333/64 C07D 333/64 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL , PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH , CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ , TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. The following structural formula: (Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydroxyl group and a group selected from alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; and R ³ and R ⁴ are each independently methyl or ethyl, or R ³ and R ⁴ Forms a pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, piperidino, morpholino, or hexamethyleneimino ring together with the nitrogen atom to which they are attached), a pharmaceutically acceptable salt A method for treating or preventing benign prostatic hyperplasia or prostate cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of the prodrug or a prodrug thereof to a patient in need of treatment for benign prostatic hyperplasia or prostate cancer. 2. 2. The method of claim 1, wherein said method is a method for treating or preventing prostate cancer in a patient in need of treatment for prostate cancer. 3. 2. The method of claim 1, wherein said method is a method for treating or preventing benign prostatic hyperplasia in a patient in need of such treatment. 4. The method according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are both hydroxyl groups. 5. 3. The method according to claim 2, wherein R ¹ and R ² are both hydroxyl groups. 6. 4. The method according to claim 3, wherein R ¹ and R ² are both hydroxyl groups. 7. The method according to claim 1, wherein R ¹ is a hydroxyl group and R ² is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. 8. The method according to claim 2, wherein R ¹ is a hydroxyl group and R ² is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. 9. The method according to claim 3, wherein R ¹ is a hydroxyl group and R ² is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. 10. R ³ and R ⁴ form a piperidino ring together with the nitrogen atom to which they are attached, a method according to claim 1, wherein. 11. R ³ and R ⁴ form a piperidino ring together with the nitrogen atom to which they are attached, a method of according to claim 2, wherein. 12. R ³ and R ⁴ form a piperidino ring together with the nitrogen atom to which they are attached, a range 3 The method according to claim. 13. Structural formula: (Wherein R ² is a hydroxyl group or methoxy), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, to a patient in need of treatment for prostate cancer. A method for treating or preventing prostate cancer. 14． The compound is 6-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) phenoxy] benzo [b] thiophene or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. The method of range 13. 15. The compound is 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) phenoxy] benzo [b] thiophene or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. The method of range 13. 16. Structural formula: (Wherein R ² is a hydroxyl group or methoxy), a therapeutically effective amount of a compound represented by the following formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is administered to a patient in need of treatment for benign prostatic hyperplasia A method for treating benign prostatic hyperplasia. 17． The compound is 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) phenoxy] benzo [b] thiophene or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method of range 16. 18. The compound is 6-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) phenoxy] benzo [b] thiophene or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method of range 16.