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JP2001516741A - スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 - Google Patents

スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法

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JP2001516741A
JP2001516741A JP2000511743A JP2000511743A JP2001516741A JP 2001516741 A JP2001516741 A JP 2001516741A JP 2000511743 A JP2000511743 A JP 2000511743A JP 2000511743 A JP2000511743 A JP 2000511743A JP 2001516741 A JP2001516741 A JP 2001516741A
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sulfo
hydroxysuccinimide
acid
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diester
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リー ブレマー，マーティン
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ピアース ケミカル カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 スルホン化コハク酸の塩は環化され、その後、ヒドロキサム酸（添加されるかまたはその場で形成される）との反応により新規のスルホン化ヒドロキサム酸に転化され、そしてこの新規のヒドロキサム酸は、その後、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド塩へと環化される。新規のスルホヒドロキサム酸中間体はこの手順の間に生成される。スルホヒドロキサム酸を環化させることによるスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの製造方法も記載される。また、本発明は、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド塩の新規の製造方法を記載し、この方法では、水性媒体中の市販のスルホコハク酸塩をアルコールの存在下に加熱し、スルホコハク酸スルホネートのジエステルを生成させる。このジエステルを、その後、ヒドロキシルアミン（例えば、塩酸塩）と反応させて（例えば、アルカリ緩衝された水性環境において、例えば、室温で）、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させる。これは極端に単純でかつ直接的な方法であり、この方法では有意な量の除去不能な不純物が生じない。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、スルホ−Ｎ−スクシンイミド塩であって、新規の不純物が低減され
ているかまたは不純物を含まない塩、および、新規の中間体のヒドロキサム酸ス
ルホネート塩の合成方法に関する。
【０００２】 ２．技術の背景 酸およびその塩を含むスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（しばしばスル
ホ−ＮＨＳまたはＳ−ＮＨＳとも呼ばれる）は多くの広い商業分野において広い
範囲の有用性を有し、それは、制限するわけではないが、ビオチン化試薬の製造
のための試薬、油井ドリル剤、化学および生物学アッセイ試薬、有機生物学系も
しくはポリマー系の架橋剤、側鎖改質剤、可溶化剤、反応体、マーカー等を含む
。このクラスは、一般に、下記式、
【０００３】
【化１９】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲはＨまたは有機基であり、または、特
に、化合物Ｒ−ＯＨから生成される有機基であり、Ｒ−ＯＨは酸であり、ＯＨ（
ヒドロキシル）の記号の抜き取りにより、基Ｒ−の残基となり、中心核の残りと
エステルを形成している）の中心核を示す式により示すことができる。好ましい
Ｒ−ＯＨ化合物の例は酢酸、ＬＣ−ビオチンスベリン酸、ビオチン、スベリン酸
、４−〔Ｎ−マレイミドメチル〕シクロヘキサン−１−カルボン酸等である。中
心核の２−および３−位は置換されていてもよい。カチオンは、Ｈ+ 、一価のカ
チオン（例えば、Ｈ+ 、Ｎａ+ 、Ｌｉ+ 、Ｋ+ 、ＮＨ4 + 、Ｃｓ+ 、他の無機カ
チオン、有機カチオン等）、または、多価のカチオン（二価のカチオンを含む）
であって、残りの電荷は他のアニオン（例えば、ハリド、ニトレート、スルフェ
ート、ホスフェート等）で満たされているか、もしくは、他のスルホ−ＮＨＳア
ニオンとビスもしくはトリスコンフィグレーションを形成しているものであって
よい。化合物のこのクラスは比較的に高価である。これは、主として、生成物を
得るために取られなければならない合成手順が高価であることによるものである
。既存の合成手順は、多種の試薬を使用しかつ多数の合成工程を含まなければな
らないばかりでなく、種々の工程の後および合成手順の最後にストリッピングさ
れなければならない多量の溶剤および多種の溶剤の使用を伴う。溶剤の再回収お
よびストリッピングに伴うプロセスコストは非常に有意であり、そして環境に対
する懸念を増大させ、溶剤の大気中への散逸を回避することの要求が厳しくなっ
てきており、それ故、よりコストが高くなっている。
【０００４】 スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド塩の合成のための典型的な合成方法は
次の手順に従うことが知られている。
【０００５】 無水マレイン酸
【化２０】
【０００６】 はフラン
【化２１】
【０００７】 と反応して、ディールスアルダー反応生成物
【化２２】
【０００８】 を生成する。
【０００９】 この中間体生成物は極端に危険であり、そして特別の用心が取扱のために必要
である。作業者は保護衣服を着用しなければならず、そして自己包囲ヘルメット
および少なくともフィルターを含み、さもなければ、自己包囲エアサプライヤー
を含む全包囲保護装備（例えば、フルボディースーツ）を着用することが必要で
あることもある。形成される結晶は目に対して危険であり、そして容易に噴射さ
れてそして空気流により輸送される。付着性結晶製品であって、衣服の移動によ
り空気中に入りうるものであるから、保護衣服を脱ぐことさえも危険であること
がある。ディールスアルダー生成物は、その後、ヒドロキシルアミン（例えば、
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド）と反応する。
【００１０】
【化２３】
【００１１】 この工程は水酸化カリウムおよびメタノールを用いて行われ（カリウムが塩化
カリウムとして沈殿）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド付加物
【化２４】 を生じる。
【００１２】 この生成物は、通常、トルエンおよびヘキサン中において洗浄される。Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド付加物は、その後、ヒドロキシル基において反応される
。この反応は、トリエチルアミン、ジクロロメタン、トルエンおよびヘキサン、
および、時々、ジメチルホルムアミドの種々の組み合わせ中において、上記付加
物とフェニルクロロホルメートＣ6 Ｈ5 Ｏ2 ＣＣｌ（強い催涙ガス）とを化合さ
せることにより行われ、次の中間体生成物
【化２５】 を製造する。
【００１３】 この中間体生成物は、次に、炭化水素溶剤、例えば、無極性炭化水素溶剤（例
えば、デカン）中に溶解され、そして昇温に加熱されて、保護基の除去により次
の中間体を生成する。
【００１４】
【化２６】
【００１５】 温度をデカンの引火点（４６℃）を超える約１７０℃に上げる。文献はこの工
程において溶剤としてニトロベンゼンを使用することを示している。この反応生
成物は、この商業上困難な工程を使用する結果として、黒色のタール状の生成物
である傾向がある。ｔ−ブチルカテコールはこの工程において酸化防止剤として
使用されてよい。
【００１６】 この最後の中間体は、その後、エタノール中においてナトリウムメタビスルフ
ィットと反応して、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのナトリウム塩を生
成し、それは水性メタノール、イソプロパノールから再結晶化され、そしてアセ
トンにより洗浄される。
【００１７】
【化２７】
【００１８】 この生成物は、繰り返しの精製の後にも、スクシンイミド類似体（スクシンイ
イミドまたはヒドロキシスクシンイミドの水素類似体）
【化２８】
【００１９】 が最終生成物中に存在していることを明らかに示して、非晶性固体として約９５
〜９８％の純度で製造される。
【００２０】 最初の無水マレイン酸からのプロセスの全体としての収率は約２５〜２８％理
論値であり、そしてプロセスの完了時間は約５０日間である。多数の溶剤ストリ
ッピングを行わねばならず、そして生成物１ｋｇは、通常、５０リットル以上の
反応容器において製造される。
【００２１】 それ故、全体の合成ルートは複雑であり、毒性があり、全体を通して環境上の
懸念および危険に関する懸念があり、出費が嵩み、そして時間がかかることが判
る。合成の改良法が明らかに望まれている。
【００２２】 発明の要約 スルホン化コハク酸の塩は環化され（例えば、ブランク反応による）、その後
、ヒドロキシルアミンとの反応により新規のスルホン化ヒドロキサム酸に転化さ
れ、そしてこの新規のヒドロキサム酸は、その後、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド塩へと環化される（例えば、脱水による）。スルホヒドロキサム酸を
環化させることにより、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成する方法
も記載される。別に、本発明は、水性媒体中の市販のスルホコハク酸塩をアルコ
ールの存在下に加熱して、コハク酸スルホネートのジエステルを生成させる、ス
ルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド塩の新規の合成方法を記載する。このジエ
ステルは、その後、ヒドロキシルアミン（例えば、塩酸塩）と反応して（例えば
、アルカリ緩衝水性環境中、例えば、室温で）、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドを生成する。これは、有意な量の除去されえない不純物を生じない、極
端に単純でかつ直接的な方法である。
【００２３】 発明の詳細な説明 本発明の合成手順は、より少ない工程を含み、バッチプロセスで行うことがで
き、より少ない種類の溶剤を必要とし、そして新規の中間体を生成し、そして以
前の商業使用されている方法と比較して、類似の不純物を含まない生成物を生成
する。より少ない種類の危険な材料が合成されそして使用され、また、この方法
は別法の手順に使用されていた約５０日間と比較して、少ない日数（例えば、２
〜５日間）で行うことができる。さらに、１ｋｇの生成物の量は５リットルのバ
ッチプロセスにおいて製造することができる。
【００２４】 本発明の１つの方法は、 ａ）スルホコハク酸化合物を環化して、単環式第一生成物を生成させること、
および、 ｂ）ヒドロキシルアミン（例えば、酸錯体）の存在下に前記単環式第一生成物
を開環させて、スルホヒドロキサム酸を生成させること、 の工程を含む合成方法として記載できる。
【００２５】 この方法は、より特定的には、
【００２６】
【化２９】
【００２７】 の中心核を有するスルホコハク酸を環化させて、単環式第一生成物を生成させる
こと、および、 ｂ）ヒドロキシルアミン酸錯体の存在下に前記単環式第一生成物を開環させて
、スルホヒドロキサム酸を生成させることを含む。この方法は、例えば、スルホ
ヒドロキサム酸が、
【００２８】
【化３０】 の中心核を有する化合物を含むときに行うことができる。
【００２９】 この方法は、その後、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドに向けて続ける
ことができ、ここで、スルホヒドロキサム酸は、その後、例えば、脱水により環
化され、単環式スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成し、ここで、この
スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは下記式
【００３０】
【化３１】 の中心核を含む。
【００３１】 スルホヒドロキサム酸の環化（例えば、脱水による）はそれ自体が新規の方法
であり、この環化は、メタノール、水、酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよび／またはカルボニルジイミダゾール、並びに、ヒドロキサム酸
の脱水において補助しまたは作用する他の媒体の存在下に行うことができる。脱
水は、室温の水中または若干昇温の水中の追加の材料の溶液中にヒドロキサム酸
を単に放置することにより行える。このプロセスは、スルホヒドロキサム酸を生
成するためのヒドロキシルアミン酸錯体の存在下における前記単環式第一生成物
の開環が、過剰のアルコールの存在下に行われ、スルホヒドロキサム酸エステル
（過剰の度合いによって、モノエステルまたはジエステル）を部分生成物として
製造するときに行われることができる。次に、このエステルはスルホ−Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドへの転化において酸と本質的に同様に機能する。アルコー
ルは好ましくはメタノールであるが、どのアルコールまたはグリコールさえもこ
の工程において使用されてよい。というのは、エステル化部分は、次に、ヒドロ
キサム酸の環化または脱水の間に除去されるからである。工程数が比較的に少な
く、そして、廃棄材料である残留物の量および溶剤数が低減されているので、ア
ルコールまたはグリコールは脱水の間に再生成され、そしてこれは容易に回収で
きる。これは、アルコールまたはグリコールをリサイクルしそして環境中への散
逸を回避することによりコストをさらに低減する。
【００３２】 本発明の別の方法は、ａ）スルホコハク酸化合物をジエステル化して、ジエス
テル第一生成物（例えば、スルホコハク酸ジエステル）を生成させること、およ
び、 ｂ）このジエステルをヒドロキシルアミンヒドロクロリド（添加されるか、ま
たは、ＮａＮＯ2 およびＮａ2 ＳＯ3 の組み合わせにより、その場で生成される
）と反応させて、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させること、の
工程を含む合成方法として記載できる。
【００３３】 本発明の別の方法は、ａ）スルホコハク酸ジエステルをヒドロキシルアミン（
例えば、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドであって、添加されるか、または、
ＮａＮＯ2 およびＮａ2 ＳＯ3 の組み合わせにより、その場で生成される）と反
応させて、対応するスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させること、
の工程を含む合成方法として記載できる。
【００３４】 どの反応機構で、ジエステルがスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドに転化
されるかは明らかでないが、スルホヒドロキサム酸が生成され、そしてこのスル
ホヒドロキサム酸が脱水／環化されて（例えば、エステル加水分解による）、ス
ルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成するものと推測される。
【００３５】 本方法における反応スキームのこの部分はその機構に関して理論的ではないが
、ジエステルからスルホＮ−ヒドロキシスクシンイミドへ向けてプロセスが続く
ことができる。ここで、スルホヒドロキサム酸は、例えば、エステル加水分解お
よび／または脱水により環化され、単環式のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドを生成させ、ここで、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは
【００３６】
【化３２】 （式中、Ｒは上記に規定した通りである）の一般核を含む。
【００３７】 スルホヒドロキサム酸の環化、例えば、脱水による環化はメタノール、水、酢
酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび／またはカルボニルジイ
ミダゾール、並びに、ヒドロキサム酸の脱水において補助しまたは作用する他の
媒体の存在下に行うことができる。脱水は室温で水中または若干の昇温で水中の
追加の材料の溶液中にヒドロキサム酸を単に放置することにより行える。
【００３８】 本発明の方法の間に生成されるジエステルは、一般に、
【化３３】 （式中、Ｘ+ はカチオン（上記に記載の通り）であり、Ｒ1 およびＲ2 は独立に
、脂肪族基および芳香族基からなる群より選ばれ、特に、アルキルおよびアリー
ル基であり、最も特には１〜８個の炭素原子を有するアルキル基およびフェニル
基である）のコア構造または中心核を有する化合物として記載できる。
【００３９】 本発明の実施において、ジエステルを生成するために使用されるアルコールは
好ましくはメタノールであるが、アルコール（例えば、Ｃ1 〜Ｃ30、好ましくは
Ｃ1 〜Ｃ8 であり、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）またはグリコール（例えば、２
〜３０個の炭素原子のもの）さえもこの工程で使用できる。というのは、エステ
ル部分は、次の環化または脱水（例えば、もし生成されていれば、ヒドロキサム
酸の環化または脱水）の間に除去されるからである。工程数が比較的に少なく、
そして、廃棄材料である残留物の量および溶剤数が低減されているので、アルコ
ールまたはグリコールは脱水の間に再生成され、そしてこれは容易に回収できる
。これは、アルコールまたはグリコールをリサイクルしそして環境中への散逸を
回避することによりコストをさらに低減する。
【００４０】 本明細書のいずれかの場所に示されているスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドは、対応すスルホスクシンイミド（ＮＨまたは水素化合物）類似体の非存在
下に存在する。鏡像異性成分のさらなる分離および制御により、スルホ−Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドは、例えば、１００〜５５％または１００〜５０％（ま
たは５０％を超える、例えば、５１％以上）のＲ−もしくはＳ−鏡像異性体とし
て存在するスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのＲ−およびＳ−鏡像異性体
の割合を有することができ、そしてそれは白色の結晶性粉末として存在すること
ができる。これらのいずれかの形態のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは
スルホスクシンイミド（水素）類似体の非存在下に存在することができる。
【００４１】 本方法は、市販購入されたかまたは三酸化硫黄による無水コハク酸のスルホン
化により生成された、適切なスルホコハク酸を用いて開始できる。第一の試薬は
基本コア構造、
【化３４】
【００４２】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、好ましくはＨ+ 、Ｎａ+ 、Ｌｉ+ 、Ｋ+ 、ＮＨ 4 + 等のような一価のカチオンである）を有する化合物である。用語「コア構造
」または「基」が使用されるときに、式は示されている実際の原子および結合構
造を変更しない置換基を含む。即ち、例えば、スクシンイミドおよびヒドロキサ
ム酸で、スルホネート基の結合点とカルボニル基との間にあるまたはそれらを仲
介している未置換部分に、置換基が存在することができる。それ故、式Ｉの「コ
アを有する」または「中心核」とは、
【００４３】
【化３５】 を含む。式中、ＲはＨまたは他の所望の置換基である。例えば、Ｒはアルキル、
アルコキシ、ハロ（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、シアノ、アルケニル、アリール（例
えば、フェニル）等であることができる。同様には、Ｒ1 では、Ｒ1 は水素、ア
ルキル、アルコキシ、ハロ（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、シアノ、アルケニル、アリ
ール（例えば、フェニル）等であることができる。用語「式の化合物」を使用す
るときに、その用語は説明に特定的に含まれていない置換基を排除し、例えば、
スルホネート基の結合点とカルボキシル基との間の位置に、元来的に理解される
Ｒ1 のみがあってよい。同様に、用語「コア式」または「中心核」は化合物の炭
化水素鎖の骨格中に二重結合が挿入されているときには置換基が排除される。
【００４４】 下記式のコア構造、
【化３６】
【００４５】 を有する初期試薬は環化される。この環化反応は、例えば、水酸化ナトリウムお
よび無水酢酸中で一般的なブランク反応により行われてよい。得られる第一中間
体は下記式
【００４６】
【化３７】
【００４７】 の中心核のものであった。これは既知の化合物であり、そしてＣＡＳ登録番号を
有する。この第一の生成物を、その後、メタノール中で、ヒドロキシルアミン（
例えば、塩酸（ヒドロクロリド）との付加物のような酸付加物）との環化反応に
付し、新規のヒドロキサム酸の塩を製造する。
【００４８】
【化３８】
【００４９】 これらは文献に報告されていない新規化合物である。これらの化合物は多くの
互変異性体および鏡像異性体で存在する。ＲおよびＳ鏡像異性位置（キラル中心
）はスルホネート基の結合点にある。互変異性体は、例えば、
【化３９】 を含む。
【００５０】 エノール化も下記のように起こることができる。
【化４０】
【００５１】 スルホ−Ｎ−ヒドロキサム酸前駆体化合物の構造のこれらの構造種の全ては、
勿論、注目の主要なスルホ−ＮＨＳ化合物を含む組成物の一部として統計的また
は潜在的に存在することが期待され、これらの構造種の存在は少なくとも部分的
に、環境、ｐＨ条件または組成物に対する他の系に対する影響によるものである
。
【００５２】 本発明の少なくとも３つの他の区別される面は、また、本発明の化合物中に存
在するようである。これらの面は本発明の組成物中に個々にまたは関連して存在
することができる。上記の通り、スルホ−ＮＨＳを製造するために使用される従
来技術の方法はスルホ−ＮＨＳ化合物のイミド類似体を副生成物として製造し、
スクシンイミド（水素類似体）化合物は下記式により示される。
【００５３】
【化４１】
【００５４】 通常、従来技術の方法において純粋なスルホ−ＮＨＳ組成物を製造しようとす
る試みでは、繰り返しの精製の後にも、１．０重量％より多量の量のスルホ−Ｎ
ＨＳ化合物が存在する。市販のスルホ−ＮＨＳでさえもこの不純物を含み、そし
て市販のスルホ−ＮＨＳ組成物中の不純物は２〜５％であり、このスクシンイミ
ド化合物は最も大きな汚染物であることができる。本発明の方法は、スルホ−Ｎ
ＨＳ化合物およびこのクラスの化合物を製造するための経路を与え、そしてこの
方法はスクシンイミド汚染物を製造しない。それ故、スクシンイミド類似体を含
まないスルホ−ＮＨＳ組成物は新規であり、そして今日まで、本発明に記載され
る方法によってのみ製造されたものである。本発明のスルホ−ＮＨＳ化合物は、
新規なものとして、１重量％未満のスクシンイミド類似体の存在を特徴とし、好
ましくは０．５重量％未満または０．２５重量％未満、そして最も好ましくは０
．１重量％未満〜０重量％のスクシンイミドが存在することを特徴とする。
【００５５】 第二に、スルホ−ＮＨＳを製造する従来技術の方法から得られる生成物および
市販のスルホ−ＮＨＳ材料は非晶性固体である。このことは、従来技術の方法の
最終工程において使用される特定の沈殿工程によるものと考えられる。本発明の
連続バッチ法は明らかな白色結晶を製造する。本方法により製造されるスルホ−
ＮＨＳの明らかに結晶性である形態も、従来法により製造される非晶性固体のス
ルホ−ＮＨＳ化合物とは区別される。
【００５６】 さらに、本発明のスルホ−ＮＨＳ化合物はキラルセパレータにより別個の鏡像
異性体に分離されうる。Ｒ−およびＳ−鏡像異性体はより高度に精製された異性
体に分離されうる。このことは非常に重要である。というのは、Ｒ−およびＳ−
鏡像異性体は、通常、アッセイ、例えば、ブロッティングまたはエリサベースト
イミュノアッセイ等における使用のための結合体を製造するために使用されるか
らである。鏡像異性体の未精製混合物は、特にＲ−およびＳ−鏡像異性体の片方
のみがサイトに対して反応性であるならば、５０％活性しか有しない材料を提供
することがある。より高い割合のＲ−またはＳ−鏡像異性体を選択的に含み、鏡
像異性体のいずれかを１００％までの割合で選択的に含むスルホ−ＮＨＳ組成物
を提供することにより、得られる結合体は向上した官能性系を形成するように形
成されうる。このことにより、組成物の残りの部分を変更する必要なく、活性の
度合いに合わせた系を可能にする。例えば、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体の５０／
５０混合物を使用して、公称活性が１０であるアッセイ系が提供されるならば、
特定のアッセイに活性であるＲ−またはＳ−鏡像異性体の濃度を適切に選択する
ことによって活性を０〜２０に調節することができる。上記の通り、このキラル
分離は従来の様式で行うことができる（例えば、キラルカラムに対するＨＰＬＣ
クロマトグラフィー）。
【００５７】 実施例 次の実施例は、既知の商業利用性を有する化学活性種の製造における本発明の
スルホコハク酸およびスルホスクシンイミド化合物の合成およびその使用を示す
。製造される化合物の多くは他の合成経路により市販されているが、上記のＮ−
ヒドロキシスクシンイミドの水素類似体のような、従来の合成手順の多くの不純
物を含む。
【００５８】 例１テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−３−フランスルホン酸ナトリウム塩の製造 テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−３−フランスルホン酸ナトリウム塩を、ミ
ルク状の懸濁液が形成されるまで１．７１モルのスルホコハク酸を１．８７モル
の水酸化ナトリウムとともに５０℃において攪拌し、その後、１ｋｇの無水酢酸
を６時間にわたって添加することにより製造した。冷却後に、１Ｌの酢酸エチル
を添加し、そして混合物をろ過した。フィルターケークを５００ｍＬの酢酸エチ
ルで洗浄した。乾燥時に、３４４．３２ｇの白色の結晶性生成物を得た。13Ｃ−
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１７１．３、１６７．２、６０．４、３４．０ｐｐｍ
。
【００５９】 例２スルホコハク酸モノヒドロキサム酸ナトリウム塩の製造 スルホコハク酸モノヒドロキサム酸ナトリウム塩を、テトラヒドロ−２，５−
ジオキソ−３−フランスルホン酸ナトリウム塩とヒドロキシルアミンと反応させ
ることにより製造した。３８．２ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよび
３５．５ｇの水酸化カリウムを５℃で３００ｍＬのメタノール中で攪拌した。白
色の沈殿物が形成され、そしてろ過して除去した。 上記のヒドロキシルアミンのメタノール溶液を、１００ｍＬのメタノール中の
９０ｇのテトラヒドロ−２，５−ジオキソ−３−フランスルホン酸ナトリウム塩
に５℃においてゆっくりと添加した。この混合物を一晩攪拌し、そしてストリッ
ピングして、１１１．７７ｇの白色固体生成物を提供した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）３．８０〜４．０８ｐｐｍ ｍ、２．６３〜２．９４ｐｐｍ ｍ。
【００６０】 例３スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドナトリウム塩の製造 ７００ｇの氷酢酸中の２３７．３ｇのスルホコハク酸モノヒロドキサム酸ナト
リウム塩の懸濁液をゆっくりと加熱した。７０℃でのＴＬＣ（薄層クロマトグラ
フィー、１０％水／アセトンで展開されたシリカゲル）はスルホ−Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドナトリウム塩の形成を示した。スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドナトリウム塩の沈殿物は８０℃で２時間後に形成し、それを室温に冷却
し、そしてろ過により単離して、６８ｇのスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを白色固体として提供した。濾液を１Ｌのアセトンで希釈し、そして混合物を
再びろ過して、さらに７０ｇのスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを回収し
た。 合わせた生成物を２０％酢酸水溶液からの結晶化により精製した。この生成物
を真空下に４０〜５５℃で乾燥した（マレイン酸内部標準を用いたＤ2 Ｏ中の定
量1 Ｈ ＮＭＲにより９８．４％）。この生成物は、Ｃ−１８イオン対ＨＰＬＣ
により０．１％未満のスルホスクシンイミド不純物を含んだ。
【００６１】 例４１−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−３−ピロリジンスルホン酸の製造 １−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−３−ピロリジンスルホン酸を次の通りに
製造した。１７ｇのスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドナトリウム塩を５０
ｍＬの水中に溶解させ、そしてＡｇ１×８（ＯＨ- ）アニオン交換樹脂の予備形
成された５０ｇカラムに入れた。カラムを７６０ｍＬの脱イオン水でリンスし、
そして、２１０ｎｍのＵＶにより画分をモニタリングしながら１−ヒドロキシ−
２，５−ジオキソ−３−ピロリジンスルホン酸を２００ｍＬの２５％塩酸により
溶離した。スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを含む画分を高真空下にスト
リッピングして、２．１１ｇの粘性オイルを得た。
【００６２】 例５スルホコハク酸モノヒドロキサム酸ナトリウム塩のジシクロヘキシルカルボジイ ミドによる閉環（脱水） １５０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２ｇのスルホコハク酸モノ
ヒドロキサム酸ナトリウム塩を１．７５ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと
ともに２５℃で１８時間攪拌した。この混合物はオレンジ色に変色した。ジシク
ロヘキシルウレア沈殿物をろ過により除去し、ＤＭＦ溶液を高真空下にストリッ
ピングした。イオン対ＨＰＬＣはスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが生成
したことを示した。
【００６３】 例６スルホコハク酸モノヒドロキサム酸ナトリウム塩のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダ ゾールによる閉環 ５０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１ｇのスルホコハク酸モノ
ヒドロキサム酸ナトリウム塩を０．６８ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
とともに攪拌した。二酸化炭素ガスが３０分間にわたって発生した。ＤＭＳＯ溶
液を高真空下にストリッピングし、そして２０ｍＬのイソプロパノールを添加し
た。白色沈殿物をろ過して除去しそして乾燥して、０．３ｇのスルホ−Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドを1 Ｈ−ＮＭＲにより示される通りに提供した。
【００６４】 例７スルホコハク酸モノヒドロキサム酸ナトリウム塩の無水酢酸との反応 ３００ｇのテトラヒドロ−２，５−ジオキソ−３−フランスルホン酸ナトリウ
ム塩から製造したスルホコハク酸モノヒドロキサム酸ナトリウム塩（例２の通り
）を６５０ｍＬの無水酢酸により５５℃で４時間処理し、その間、水および酢酸
を真空下に留去した。１．５Ｌの酢酸エチルを添加し、そして白色の粉末をろ過
して除去し、そして５０℃で真空下に乾燥して、３０５．５３ｇの生成物を提供
した。この生成物は真正標準を用いたＴＬＣ比較およびＮＭＲにより、殆どがス
ルホ−Ｎ−アセトキシスクシンイミドナトリウム塩であった。
【００６５】 例８スルホスクシンイミドナトリウム塩の製造 １．２４ｇのマレイミド、１．２２ｇのナトリウムメタビスルフィットおよび
３０ｍＬの水を３０分間攪拌した。水中のＵＶスペクトルは１９７ｎｍでピーク
の形成を示した。溶液をストリッピングして１．９９ｇの白色結晶を得た。イオ
ン対ＨＰＬＣは５．５７分で単一のピークを示す（スルホ−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド６．１７分）。
【００６６】 例９スルホ−Ｎ−アセトキシスクシンイミドナトリウム塩の加水分解によるスルホ− Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドナトリウム塩の製造 ３０ｇのスルホ−Ｎ−アセトキシスクシンイミドナトリウム塩を２００ｍＬの
酢酸および０．８ｍＬの水中に溶解させた。混合物を３０分間加熱還流し、冷却
しそして２００ｍＬの酢酸エチルを添加した。白色結晶をろ過し、真空下に乾燥
して２６．４５ｇの生成物を提供し、それは1 Ｈ−ＮＭＲにより殆どがスルホ−
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドであった。
【００６７】 例１０３−メチル−２−スルホコハク酸ナトリウム塩（シス−およびトランスジアステ レオマー）の製造 ３−メチル−２−スルホコハク酸ナトリウム塩を次の通りに製造した。２０ｇ
のメチルコハク酸無水物を４０ｇの１，２−ジクロロエタン中に溶解させた。１
５．４ｇの固体の三酸化硫黄を溶融し、そして滴下漏斗に１４０ｇの１，２−ジ
クロロエタンに小分けにして添加した。この三酸化硫黄溶液を酸無水物溶液にゆ
っくりと添加し、そして一晩攪拌した。その後、５０ｍＬの水を添加し、次いで
、５０ｍＬ中に溶解した７ｇの水酸化ナトリウムを添加した。層が分離し、１，
２−ジクロロエタン層を５０ｍＬの水で再び抽出した。合わせた水層をストリッ
ピングし、４２．２ｇの黄色がかった固体を提供した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）
２．６５〜２．８０ｐｐｍ ｍ、２．４７〜２．５８ｐｐｍ ｍ、１．０４ｐｐ
ｍ ｄ Ｊ＝７．０７Ｈｚ。
【００６８】 例１１テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−４−メチル−３−フランスルホン酸ナトリウ ム塩（シスおよびトランスジアステレオマー）の製造 ４０ｇの３−メチル−２−スルホコハク酸ナトリウム塩（シスおよびトランス
ジアステレオマー）を５０ｇの無水酢酸とともに攪拌し、その後、８６℃で加熱
し、その間に、１．５時間、酢酸を蒸留した。１００ｍＬの酢酸エチルを添加し
、そして混合物をろ過した。沈殿物を１００ｍＬの酢酸エチルにより洗浄した。
沈殿物を乾燥し、１６．０ｇの黄色がかった白色固体を生じた。1 Ｈ−ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ）３．４０ｐｐｍ ｄ Ｊ＝１０．５２Ｈｚ、２．９２〜２．９
８ｐｐｍ ｍ、１．２８〜１．３１ｐｐｍ ｍ Ｊ＝７．１２Ｈｚ。
【００６９】 例１２３−メチル−２−スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドナトリウム塩（シスお よびトランスジアステレオマー）の製造 ５℃に冷却した５０ｍＬのメタノール中の２．８６ｇの水酸化カリウムに、３
．５３ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加した。白色沈殿物をろ過し
て除去した。 ５℃の１０ｇのテトラヒドロ−２，５−ジオキソ−４−メチル−３−フランス
ルホン酸ナトリウム塩（シスおよびトランスジアステレオマー）および５０ｍＬ
のメタノールに、上記のヒドロキシルアミン溶液を添加した。この混合物を一晩
攪拌し、混合物を室温に温めた。この懸濁液をストリッピングし、１０．９７ｇ
の生成物を提供した。シリカゲル上で１０％の水／アセトンを用いたＴＬＣ（薄
層クロマトグラフィー）は過マンガン酸カリウムと０．０５ｒ．ｆ．スポット反
応を与えた（黄色がかった白色に変色）。未精製の生成物を１００ｍＬの温かい
酢酸から再結晶して、１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した後に９．２７ｇの白色
結晶を提供した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）−４．０２ｐｐｍ ｄ、３．８８ｐｐ
ｍ ｄ、３．００〜３．１４ｐｐｍ ｍ、１．３５ｐｐｍ（シス）ｄ Ｊ＝７．
５Ｈｚ、１．１９ｐｐｍ（トランス）ｄ Ｊ＝７．０Ｈｚ。トランスジアステレ
オマーのシスジアステレオマーに対する比率はプロトンＮＭＲ積分により６０：
４０であった。
【００７０】 スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドフリー類似体（水素類似体を含まない
）から製造したときに、当業界において使用されるスルホ−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドの誘導体は、類似体が存在しないことにより、さもなければ化学的に
同一である誘導体と区別される。エステル化誘導体、例えば、
【００７１】
【化４２】
【００７２】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲはＨまたは有機基であり、または、特
に、化合物Ｒ−ＯＨから形成された有機基であり、ここで、Ｒ−ＯＨは酸であり
、そしてヒドロキシル形態の記号抜き取りにより中心核の残基とともに（ＯＲを
除く）エステル基を形成する）である。
【００７３】 好ましいＲ−ＯＨ化合物の例は酢酸、ＬＣ−ビオチンスベリン酸、ビオチン、
スベリン酸、４−〔Ｎ−マレイミドメチル〕シクロヘキサン−１−カルボン酸等
であり、水素類似体を含まず（スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと対照的
なスルホスクシンイミド）、一方、従来技術のエステル誘導体はある量のその汚
染物を含む。それ故、スルホスクシンイミド類似体を含まないエステル誘導体も
新規の組成物である。
【００７４】 例１３ＳＮＨＳの製造 スルホコハク酸無水物ナトリウム塩（２．５６ｇ）およびヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（２．１３ｇ）をＤＭＡＣ（３０ｍｌ）中で８０℃に加熱する。
３０分後のＴＬＣは既知のＵＶ活性スルホ−ＮＨＳの生成を示す。ＴＬＣシステ
ム：アセトン中３５〜４０％メタノール、メタノール中５％水、アセトン中６％
水；シリカゲルプレート。生成物はこの反応から単離されなかった。
【００７５】 例１４ＳＮＨＳの製造 氷酢酸（７００ｇ）中のヒドロキサム酸（２３７ｇ）を窒素下に８０℃に２時
間加熱する。反応混合物を室温に冷却しそしてろ過して６８ｇのＳＮＨＳを白色
固体として提供する。ろ液を１リットルのアセトンで希釈し、そして生成物を酢
酸中の２０％水から結晶化することにより精製する。
【００７６】 例１５ジエステルによるＳＮＨＳの製造 スルホコハク酸（水中７０％、２１１ｇ、０．７５モル）およびメタノール（
２５６ｇ、１０．７当量）を１リットルフラスコ中に混合する。メチルエステル
の生成が開始すると、反応体が発熱する。この溶液を室温で一晩攪拌する。ヒド
ロキシルアミンヒドロクロリド（５４．７ｇ、０．７９モル、１．０５当量）を
添加し、次いで、水酸化ナトリウムペレット（３４ｇ）を添加する。反応体はこ
の塩基の添加時に４０℃に発熱する。３日間の攪拌の後のＴＬＣ分析（アセトン
中６％の水、シリカゲルプレート）はＵＶ活性スルホ−ＮＨＳの生成を示す。４
週間後のＴＬＣは、過マンガン酸塩活性ヒドロキサム酸／エステルとともに、Ｕ
Ｖ活性スルホ−ＮＨＳを明らかに示す。２回の溶離の後のＴＬＣＲｆ値：Ｓ−Ｎ
ＨＳ＝０．６〜０．７ストリーク、ＵＶ活性；ヒロドキサム酸／エステル：Ｒｆ
＝０．２、非ＵＶ活性、過マンガン酸カリウム活性。
【００７７】 例１６ジエステルによるＳＮＨＳの製造 スルホコハク酸（水中７０％、５６ｇ、０．２モル）およびメタノール（１０
０ｍｌ、１２．３当量）を２５０ｍｌフラスコ中に混合する：メチルエステルの
生成が開始すると、反応体は発熱する。溶液を２時間還流し、その後、ロータリ
ーエバポレータで蒸発させて、水およびメタノールを除去する。生成物のエステ
ルは適度な粘度の透明で無色の液体である。 メタノール中のヒドロキシルアミンの５．５ｗｔ％溶液１６０ｇで処理する。
この反応体はヒドロキシルアミンを添加するとすぐに発熱する。一晩攪拌した後
のＴＬＣ分析（アセトン中６％の水、シリカゲルプレート）はＵＶ活性スルホ−
ＮＨＳの生成を示す。３日後のＴＬＣはＵＶ活性スルホ−ＮＨＳを明らかに示す
。ＴＬＣＲｆ値：ＳＮＨＳ＝０．６〜０．７ストリーク、ＵＶ活性。
【００７８】 別の利点は、従来技術のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド材料の使用と
比較したときに、本発明の実施において容易に評価されうる。従来技術の材料は
制御されずそして変化した量でスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド不純物を
含んでいたので、異なるロットのスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを用い
て臨界的な定量的および／または臨界的な定性的比較は決して行うことができな
かった。結果は、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの濃度の変化のために
、検知できるが、予測できない量で変化する。スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドのロット毎のバッチが均一であり、そして、スルホ−Ｎ−スクシンイミド
不純物が含まれないために、本発明のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド材
料は異なるロットからの材料を用いて臨界的な定量的および臨界的な定性的分析
において使用することができる。このことは、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド化合物に新たな用途を与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C069 AC32 BC12 BC18 CC02 4H006 AA02 AC48 AC59 BE90 TB54

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）スルホコハク酸化合物を環化して、単環式第一生成物を
    生成させること、および、 ｂ）ヒドロキシルアミンの存在下に前記単環式第一生成物を開環して、スルホ
    ヒドロキサム酸を生成させること、 を含む、合成方法。
  2. 【請求項２】 ａ）下記式 【化１】 の中心核を有するスルホコハク酸を環化して、単環式第一生成物を生成させるこ
    と、 ｂ）ヒドロキシルアミンの存在下に前記単環式第一生成物を開環して、スルホ
    ヒドロキサム酸を生成させること、 を含む、請求項１記載の合成方法。
  3. 【請求項３】 Ａ−ａ）スルホコハク酸をエステル化してジエステル第一生
    成物を生成させること、および、 ｂ）前記ジエステル第一生成物をヒドロキシルアミンと反応させて、スルホ−
    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させること、および、 Ｂ−ａ）スルホコハク酸化合物を環化して、単環式第一生成物を生成させるこ
    と、 ｂ）ヒドロキシルアミンの存在下に前記単環式第一生成物を開環して、スルホ
    ヒドロキサム酸を生成させること、および、 ｃ）前記スルホヒドロキサム酸を、その後、脱水して、単環式スルホ−Ｎ−ヒ
    ドロキシスクシンイミドを生成させること、 からなる群より選ばれる工程の組み合わせを含む方法を含む合成方法。
  4. 【請求項４】 前記スルホヒドロキサム酸は、下記一般式 【化２】 （式中、Ｘ+ はカチオンである）の化合物を含む、請求項２または３記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 前記スルホ−Ｎ−ヒドロキサム酸は、その後、脱水されて、
    単環式スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成する、請求項１記載の方法
    。
  6. 【請求項６】 前記スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは、下記式 【化３】 （式中、Ｘはカチオンである）の中心核を含む、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記スルホヒドロキサム酸の脱水はメタノール、水、酢酸、
    無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび／またはカルボニルジイミダ
    ゾールの存在下で行われる、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記スルホヒドロキサム酸の脱水はメタノール、水、酢酸、
    無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび／またはカルボニルジイミダ
    ゾールの存在下に行われる、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 スルホヒドロキサム酸を生成するための、ヒドロキシルアミ
    ン酸錯体の存在下での前記単環式第一生成物の前記開環は、過剰のアルコールの
    存在下に行われ、部分生成物としてスルホヒドロキサム酸エステルを生成する、
    請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 下記式 【化４】 （式中、Ｘはカチオンである）の中心核を有するスルホヒドロキサム酸。
  11. 【請求項１１】 下記一般式 【化５】 を有する、請求項１０記載のスルホヒドロキサム酸。
  12. 【請求項１２】 下記式 【化６】 （式中、Ｘ+ はカチオンである）の単環式中心核を有するスルホ−Ｎ−ヒドロキ
    シスクシンイミドであって、スルホスクシンイミド類似体の非存在下にある、ス
    ルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド。
  13. 【請求項１３】 下記一般式 【化７】 （式中、Ｘ+ はカチオンである）の化合物を含む、請求項１２記載のスルホ−Ｎ
    −ヒドロキシスクシンイミドであって、スルホスクシンイミドの非存在下にある
    、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド。
  14. 【請求項１４】 下記式 【化８】 （式中、Ｘはカチオンである）の単環式中心核を有する、白色の結晶性粉末とし
    て存在するスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド。
  15. 【請求項１５】 スルホスクシンイミド類似体の非存在下に存在する、請求
    項１４記載のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド。
  16. 【請求項１６】 スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのＲ−およびＳ−
    鏡像異性体の割合は１００％〜５０％のＲ−もしくはＳ−鏡像異性体として存在
    する、請求項１２、１３、１４または１５記載のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシ
    ンイミド。
  17. 【請求項１７】 下記式 【化９】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲはＨまたは有機基である）の中心核を
    有する、スクシンイミドであって、白色の結晶性粉末として存在する、スクシン
    イミド。
  18. 【請求項１８】 ＲはＲ−ＯＨが有機酸である基であり、このヒドロキシル
    の記号の抜き取りにより基Ｒ−を残基とする、請求項１７記載のスクシンイミド
    。
  19. 【請求項１９】 Ｒ−は化合物Ｒ−ＯＨから形成される有機基であり、Ｒ−
    ＯＨは有機酸であり、そして−ＯＨの記号の抜き取りにより基Ｒ−をエステルと
    しての残基とする、請求項１７記載のスクシンイミド。
  20. 【請求項２０】 Ｒは酢酸、ビオチン、ＬＣ−ビオチンスベリン酸、スベリ
    ン酸または４−〔Ｎ−マレイミドメチル〕シクロヘキサン−１−カルボン酸であ
    る、請求項１７記載のスクシンイミド。
  21. 【請求項２１】 前記ヒドロキサム酸は同一の工程において、環化されかつ
    エステル化される、請求項２記載の方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１７記載のスクシンイミドを加水分解することを含
    む、方法。
  23. 【請求項２３】 下記式 【化１０】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲはＨまたは有機基である）である、請
    求項１２記載のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステル誘導体。
  24. 【請求項２４】 Ｒ−ＯＨは酢酸、ＬＣ−ビオチンスベリン酸、ビオチン、
    スベリン酸および４−〔Ｎ−マレイミドメチル〕シクロヘキサン−１−カルボン
    酸からなる群より選ばれる、請求項２３記載のエステル誘導体。
  25. 【請求項２５】 下記式 【化１１】 （式中、Ｘ+ はカチオンである）の単環式一般核を有するスルホ−Ｎ−ヒドロキ
    シスクシンイミドであって、０．５重量％未満のスルホスクシンイミド類似体を
    含む、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド。
  26. 【請求項２６】 ０．５重量％未満のスルホスクシンイミド類似体を含む、
    請求項１２記載のスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド。
  27. 【請求項２７】 下記式 【化１２】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲはＨまたは有機基である）の中心核を
    有するスクシンイミドであって、前記スクシンイミドはスルホスクシンイミド水
    素類似体の非存在下にある、スクシンイミド。
  28. 【請求項２８】 ａ）スルホコハク酸をエステル化して、ジエステル第一生
    成物を生成させること、および、 ｂ）前記ジエステル第一生成物をヒドロキシルアミンと反応させて、スルホ−
    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させること、 の工程を含む合成方法。
  29. 【請求項２９】 下記式 【化１３】 （式中、Ｘ+ はカチオンである）の中心核を有するスルホコハク酸をエステル化
    して、ジエステル第一生成物を生成させること、 を含む、スルホスクシンイミドをエステル化して、ジエステル第一生成物を生成
    させる、請求項２８記載の合成方法。
  30. 【請求項３０】 前記ヒドロキシルアミンは前記ジエステル第一生成物に添
    加される、請求項２８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記ヒドロキシルアミンは前記ジエステル第一生成物の存
    在下で生成される、請求項２８記載の方法。
  32. 【請求項３２】 スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成するための
    前記ジエステル第一生成物とヒドロキシルアミンの反応においてスルホヒドロキ
    サム酸が生成される、請求項２８記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記スルホヒドロキサム酸は、一般式 【化１４】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲは水素またはアルキル基である）の化
    合物を含む、請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記スルホヒドロキサム酸は環化されて、単環式スルホ−
    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させる、請求項３２記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは、下記式 【化１５】 （式中、Ｒ−ＯＨは酸であり、ＯＨ（ヒドロキシル）は、記号を抜き取ったとき
    に、化合物中にエステルを生成するような基Ｒ−を残基とし、そしてＸ+ はカチ
    オンである）の中心核を含む、請求項２８記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記スルホヒドロキサム酸の脱水はメタノール、水、酢酸
    、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび／またはカルボニルジイミダゾールの
    存在下に行われる、請求項３４記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは、下記式 【化１６】 （式中、Ｘ+ はカチオンである）のスルホスクシンイミドの非存在下に製造され
    る、請求項２８記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記ジエステル第一生成物は、下記式 【化１７】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、Ｒ1 およびＲ2 は独立にアルキルおよびアリー
    ル基からなる群より選ばれる）を有する化合物を含む、請求項２８記載の方法。
  39. 【請求項３９】 下記式 【化１８】 （式中、Ｘ+ はカチオンであり、そしてＲ1 およびＲ2 は独立にアルキルおよび
    フェニル基からなる群より選ばれる）を有する化合物を含む、請求項２９または
    ３２記載の方法。
  40. 【請求項４０】 スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドはスルホスクシン
    イミドの非存在下に存在する、請求項２８または２９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは１００〜５０％
    のＲ−もしくはＳ−鏡像異性体として存在するスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシン
    イミドのＲ−およびＳ−鏡像異性体の割合を有する、請求項２８、２９または３
    １記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ａ）スルホコハク酸ジエステルをヒドロキシルアミンと反
    応させてスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを生成させること、 の工程を含む、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの合成方法。
  43. 【請求項４３】 前記ヒドロキシルアミンは、前記スルホコハク酸ジエステ
    ルに添加された、または、その場で生成された、ヒドロキシルアミンヒドロクロ
    リドを含む、請求項２８記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ａ）スルホスクシンイミド化合物をエステル化して、ジエ
    ステル第一生成物を生成させること、および、 ｂ）前記ジエステル第一生成物を環化して、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシン
    イミドを生成させること、 の工程を含む合成方法。
  45. 【請求項４５】 スルホコハク酸ジエステルを環化して、スルホ−Ｎ−ヒド
    ロキシスクシンイミドを生成させることの工程を含む合成方法。
  46. 【請求項４６】 前記環化はヒドロキシルアミンの存在下に行われる、請求
    項４５記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンヒドロクロ
    リドである、請求項４６記載の方法。
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