JP2001515061A

JP2001515061A - ３−アリール−スクシンアミド−ヒドロキサム酸、その生産方法及び医薬剤

Info

Publication number: JP2001515061A
Application number: JP2000509687A
Authority: JP
Inventors: グラームス，フランク; ツィンマーマン，ゲルト; クレール，ハンス−ビリー; メンタ，エルネスト; ライネルト，ヘルベルト
Original assignee: ロシュダイアグノスティクスゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1998-08-18
Publication date: 2001-09-18
Also published as: DE59806128D1; AU9344098A; US6576628B1; WO1999009003A1; EP0897908A1; CA2300912A1; KR20010023025A; EP1005449B1; EP1005449A1; AR020310A1; CN1276786A; TR200000444T2; ATE226933T1; AU747536B2; BR9811954A; ZA987412B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物（式中R, R1, R5 及びR6を請求の範囲で定義する）、その医薬塩、インビボで式Ｉの化合物に代謝されるエステル及び誘導体、並びに、本化合物を医薬製剤に使用することに関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、間質メタロプロテアーゼの阻害剤に関する。特に、これは3-アリー
ル- スクシンアミド- ヒドロキサム酸に関する。

【０００２】健康な組織では、細胞外間質の合成と分解とが均衡している。細胞外間質は、
主に間質メタロプロテアーゼ(MMP) 群のプロテアーゼによって分解される。この
群には、例えば、コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゲラチナーゼがある。健康
な組織では、この分解は、メタロプロテアーゼの組織阻害因子(TIMP)による阻害
によって調節されている。種々の疾患、例えばリウマチ様関節症、変形性関節症
、多発性硬化症、腫瘍の転移及び浸潤、角膜潰瘍、髄膜炎、心臓血管系疾患、例
えば再狭窄及び動脈硬化、並びに、骨及び歯肉の疾患において、間質メタロプロ
テアーゼとTIMPとの均衡が崩れている。多数の例から、前記酵素を阻害すること
が、前記疾患の臨床症状に正の効果を示すことが判っている。

【０００３】２つの酵素ゲラチナーゼA(MMP2) 及びB(MMP9) が、転移と浸潤にとって最も重
要なMMP である。この２つの酵素を選択的に阻害することが望まれる。この分野
で現在最も進展している物質は、臨床フェーズIII にあるMarimastatであり、こ
れは活性はあるが、大きな副作用、例えば筋肉痛を起こす。Marimastatの現在の
形は、広範囲のMMP 阻害剤であり、従って、組織代謝に絶対に必要なMMP 、例え
ばMMP1も阻害される。一般に、先の副作用は、その非特異性によると考えられる
。

【０００４】驚くことに、新規の3-アリール- スクシンアミド- プロピオノヒドロキサム酸
が、Marimastatよりも好ましい薬理特性を有することが見つかった。この物質は
、スクシニル基の３位がアリール置換されている点で、特にMarimastatと異なっ
ている。この新規な化合物では、ゲラチナーゼに対する特異性がかなり改善され
ており、あるいはむしろ、ここで初めて、MMP1及び他の重要な酵素の阻害を回避
できることが示される。

【０００５】本発明は、一般式Ｉの物質に関する：

【化３】

【０００６】ゲラチナーゼの最大阻害を達成するために、一般式Ｉの化合物のR 及びR1残基
は、ある程度の疎水性を有する必要がある。疎水性を示す適当なパラメータはcl
ogP であり、これは、Daylight Chemical Information Systems Inc.のPCModels clogp3(1993) を用いて決定される。この係数は、Hansch,C. & Leo,A.: Substi
tuent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley Interscience, New York(1979) に基づく。そのアルゴリズムは、Chou,J. & Ju
rs,P.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.19,172(1979)に基づく。この計算のために、当該
部分を、ラジカル又はイオンとしてではなく、完全な分子として入力する。有益
な情報を得るために、残基R のclogP 値を、隣接するフェニル環と共に（Ph-R部
分として）決定する。残基R1のclogP 値を、隣接するカルボニル基及びアミノ基
と共に、CHO(NH₂)CHR1（アミノカルボニルR1部分）として決定する。

【０００７】 Ph-Rの例を示す：

【化４】

【０００８】アミノカルボニルR1の例を示す：

【化５】

【０００９】本発明の化合物において、Ph-R部分の形でのR のclogP 値は、 2.0〜6.0 であ
り、好ましくは 2.5〜5.0 であり、特に好ましくは 3.0〜4.5 である。

【００１０】本発明の化合物において、アミノカルボニルR1部分の形でのR1のclogP 値は、
-1.5〜2.0 であり、好ましくは-1.2〜1.5 であり、特に好ましくは-1.0〜1.2 で
ある。

【００１１】従って、本発明は、下記の一般式Ｉの物質、その医薬に適する塩、インビボで
一般式Ｉの化合物に代謝されるエステル及び誘導体に関し、更に、医薬製剤を生
産するための当化合物の使用に関する：

【化６】式中、 R は、Ph-R部分として、2.0 〜6.0 、好ましくは 2.5〜5.0 、特に好ましくは 3
.0〜4.5 のclogP 値を有し、 R1は、アミノカルボニルR1部分として、-1.5〜2.0 、好ましくは-1.2〜1.5 、特
に好ましくは-1.0〜1.2 のclogP 値を有し、 R5は、水素又はC₁-C₈-アルキル残基であり、 R6は、水素、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって
置換された単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル又はアルキルヘテロアリール残基であり、あるいは、 R5及びR6は、当該窒素原子と共に、多くて１個の追加のヘテロ原子を有する飽和
又は不飽和の５又は６員環を形成する。

【００１２】あるいは、本発明の対象は、下記の一般式Ｉの化合物として表すことができ、
更に、その医薬に適する塩、インビボで一般式Ｉの化合物に代謝されるエステル
及び誘導体、並びに、医薬製剤を生産するための当化合物の使用である：

【化７】式中、 R は、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって置換さ
れた単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ又はアラルキル残基であり、 R1は、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって置換さ
れた単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル又はアルキルヘテロアリール残基であり、 R5は、水素又はC₁-C₈-アルキル残基であり、 R6は、水素、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって
置換された単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル又はアルキルヘテロアリール残基であり、あるいは、 R5及びR6は、当該窒素原子と共に、多くて１個の追加のヘテロ原子を有する飽和
又は不飽和の５又は６員環を形成する。

【００１３】 R, R1 及びR6の部分で挙げた残基は、互いに独立に、場合によって下記の基に
よって１、２又は３回置換され得る：ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキル、
C₃-C₈-シクロアルキル、C₄-C₈-シクロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシアルコキシ、クロロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アルコキシ
カルボニルアルキル、ペルフルオロアルキル、又は、場合によって低級アルキル
、ニトリル、オキソ又はアシルによって１又は２回置換されたアミノ又はアミノ
カルボニル。

【００１４】置換基に関して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオ、アルコキシ、ωヒド
ロキシアルコキシ、ωクロロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボ
ニル、カルボキシル及びアシル基が好ましい。メチル、ハロゲン及びヒドロキシ
が、特に好ましい。

【００１５】それらが置換される場合、単置換が好ましい。

【００１６】特に言及しない場合、シクロアルキルは、飽和又はモノ若しくはポリ不飽和の
、３〜８個、好ましくは５〜７個の骨格原子を有する炭素環又は複素環であり、
その中に、場合によって１又は数個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄が
挿入されてよく、特に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、モ
ルホリニル、チアモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフ
リル又はテトラヒドロピラニル残基である。

【００１７】 R, R1 及びR6に挙げたアラルキル及びヘテロアルキル中のアルキル残基は、互
いに独立に、C1又はC2アルキルである。

【００１８】 R, R1 及びR6残基中のアシルは、特にアセチル基である。

【００１９】特に言及しない場合、R, R1 及びR6残基中で、単独のアルキル、又は、例えば
アルコキシ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリ
ールアミノチオカルボニルとの組合せのアルキルは、１〜３個の炭素原子を有す
る直鎖又は分鎖状の飽和又は不飽和残基であり、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、アリル又はプロピニルである。

【００２０】 R, R1, R5 及びR6残基中のC₁-C₈-アルキルは、互いに独立に、１〜８個の炭素
原子を含む直鎖又は分鎖状の飽和又は不飽和残基であり、１又は２個のヘテロ原
子、例えば酸素、窒素又は硫黄が挿入されてよいが、その様な挿入が無いか、又
は酸素の挿入が好ましく、酸素が挿入される場合には、C₁-C₇-アルコキシが特に
好ましい。C₁-C₈-アルキル残基の例は、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、
オクチル、アリル、プロパルギル、2,4-ペンタジエニル、イソプロピル、sec-ブ
チル、tert- ブチル、3-メチルブチル、2-ヒドロキシヘキシル、n-ブトキシ、ヘ
キシルオキシ、C(CH₃)₂OMeであり、特にはtert- ブチル、n-ブトキシ、ヘキシル
オキシ、C(CH₃)₂OMeである。

【００２１】アリールは、場合によって特にハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換され
たフェニル又はナフチルである。フェニル残基が好ましい。

【００２２】ハロゲンは、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは塩素である。

【００２３】骨格原子は、炭素、窒素、酸素及び硫黄であり、ヘテロ原子は、窒素、酸素及
び硫黄である。

【００２４】 R, R1 及びR6で挙げたヘテロアリールは、互いに独立に、ピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、イミダゾール、フラン、オキサゾール
、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール若しくは1,2,4-トリ
アゾール、チアゾール、チオフェン又はインドール環であり、好ましくはピリジ
ン、イミダゾール又はチオフェン環である。

【００２５】 R, R1 及びR6で挙げた二環は、好ましくは、例えばナフチル、テトラヒドロナ
フチル、デカリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラ
ヒドロイソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、オキシ
ンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサ
ゾリル又はプリニル残基であり、特にナフチル、キノリル、イソキノリル、テト
ラヒドロキノリル、インドリル又はベンズイミダゾリル残基である。

【００２６】好ましいR 残基は、アルキル及びシクロアルキルの場合、４〜７個の骨格原子
から成り、アリール、二環及びヘテロアリール残基の場合、５〜10個、特に好ま
しくは６〜８個の骨格原子から成る。

【００２７】好ましいR1残基は、１〜12個、特に好ましくは３〜10個の骨格原子から成る。

【００２８】特に好ましいR 残基は、-O- フェニル(p-R2)、フェニル(p-R2)、n-ブトキシ、
ヘキシルオキシであり、そのR2は、小さな置換基、例えば水素、ハロゲン、メチ
ル又はヒドロキシである。特に-O- フェニル、フェニル及びn-ブトキシが好まし
い。

【００２９】特に好ましいR1残基は、ベンジル、フェニル、tert- ブチル又はC(CH₃)₂OMeで
あり、特にtert- ブチルである。

【００３０】好ましいR5残基は、水素、メチル及びエチルであり、特に水素である。

【００３１】好ましいR6残基は、メチル及びエチル、フェニル及びピリジルであり、特にメ
チルである。

【００３２】 R5とR6とが環を形成する場合、それは、好ましくは酸素を含有し、特に好まし
くはモルホリノである。

【００３３】更に、本発明は、全ての光学異性体及びラセミ体にも関する。下記の光学異性
体が好ましい：スクシニルヒドロキサム酸のC2及びアミノ酸アミドの CαがＳ配
置で、並びにコハク酸の基体のC3がＲ配置であるもの。

【化８】

【００３４】既存の方法で、一般式Ｉの本発明の化合物を合成できる。既存の方法で、光学
異性体を分離できる。適する場合には常時、記載された方法は、最終生成物及び
／又は前駆体の分離を含む。ジアステレオ異性体の塩は、ラセミ混合物から、光
学活性の酸、例えばD-又はL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スル
ホン酸との反応、あるいは、光学活性のアミン、例えばD-又はL-αフェニルエチ
ルアミン、エフェドリン、キニジン又はシンコニジンとの反応から形成される。
それらは、結晶化によって分離される。あるいは、光学異性体は、HPLCによって
分離される。光学異性体を分離する別の方法は、合成中及び／又は中間生成物の
合成中の酵素作用による。

【００３５】一般式Ｉの化合物は、下記通り得ることができる：（ａ）一般式IIのカルボン酸：

【化９】（式中R, R1, R5 及びR6は前記定義通りであり、アルコール性ヒドロキシ基は遊
離であるか、又は、例えば酢酸とのエステル形成によって保護されている）を、
ヒドロキシルアミンと、又はO-保護若しくはN,O-保護されたヒドロキシルアミン
と反応し、引き続き、それらの保護基を切断する。

【００３６】この方法では、このカルボン酸を、ペプチド化学の方法で活性化できる。例え
ば、塩化蟻酸エステル、カルボジイミド、N,N'- カルボニルジイミダゾール、2-
クロロ-N- メチルピリジニウムヨウ化物との反応によってカルボン酸を直接に活
性化できる。あるいは中間反応を行って、ヒドロキシルアミン又は保護化ヒドロ
キシルアミンと反応し得る活性エステル、例えばペンタフルオロフェニル、N-ヒ
ドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを形成でき
る。保護化ヒドロキシルアミン誘導体との反応終了後に、既存の方法で、その保
護基を切断する。保護化ヒドロキシルアミンの例には、O-ベンジルヒドロキシル
アミン、O-p-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチルシリルヒドロ
キシルアミン、O-tert- ブチルヒドロキシルアミン、N,O-ジベンジルヒドロキシ
ルアミン、及びN,O-bis-p-メトキシベンジルヒドロキシルアミンがある。保護基
の切断は、ベンジル又はp-メトキシベンジル基の場合、水添分解によって、p-メ
トキシベンジル又はO-tert- ブチル基の場合、酸加水分解によって実行できる。
保護基トリメチルシリルは、水によって加水分解される。

【００３７】（ｂ）（ａ）の代わりとして、一般式 IIIの1,3-ジオキソラン-4- オン：

【化１０】（式中R3及びR4は、水素、低級アルキル又はフェニル、好ましくはメチルである
）を、ヒドロキシルアミンと反応することによっても、式Ｉの化合物を調製でき
る。

【００３８】式 IIIの化合物のアルカリ加水分解によって、一般式IIの化合物を調製できる
。

【００３９】一般式 IIIの化合物は、一般式 IVaの2-アリール-3- ヒドロキシコハク酸：

【化１１】（R, R3 及びR4は前記定義通りであり、そのヒドロキシ基及び隣のCOOH基は、1,
3-ジオキソラン-4- オン構造の形成によって保護される）を、ラセミの、又は光
学的に均質のαアミノ酸、例えば(R)-又は(S)-tert- ブチルグリシン-N- メチル
アミドと、ペプチド化学の方法で結合して得られる。例えば、式 IVaの当該COOH
基を、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロ
ピルカルボジイミドで活性化することによって、活性エステル、例えばN-ヒドロ
キシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はペンタフルオロフェ
ニルエステルを調製し、次にそれを、アミド基上で置換されているαアミノ酸ア
ミドの遊離のアミノ基と反応させる。その様なエステルを、単離無しに調製でき
、更に反応に使用できる。活性化の他の方法には、当カルボン酸を、塩化蟻酸エ
ステル又は縮合剤、例えばウロニウム塩、例えば2H-(1H- ベンゾトリアゾール-1
- イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム- テトラフルオロボーレートと反応す
ることによって、混合酸無水物を調製する方法もある。

【００４０】式 IVaのカルボン酸は、一般式 Vのαホルミルアリール酢酸：

【化１２】（式中 Rは前記定義通りである）を、アルカリシアン化物又はトリメチルシリル
シアン化物／ヨウ化亜鉛と反応して、中間産物である一般式VIのシアノヒドリン
：

【化１３】を生成し、これを酸でケン化した後、そのヒドロキシ基及びCOOH基を、アセター
ル又はケタール、例えば2,2-ジメトキシプロパンとの酸触媒反応によって保護す
ることによって調製できる。各々 R体又は S体の化合物を立体特異的に生成する
(R)-又は(S)-オキシニトリラーゼ触媒による酵素反応によって、一般式V の化合
物から光学活性分子として、前記シアノヒドリンを調製することもできる。

【００４１】あるいは、オキサロアリール酢酸エステルを、例えば水素化ホウ素ナトリウム
によって還元し、そのエステルを酸でケン化し、そしてそのヒドロキシ基及び隣
のCOOH基を、アセタール又はケタール、例えば2,2-ジメトキシプロパンとの酸触
媒反応によって保護することによって、式 IVaの化合物を調製できる。

【００４２】医薬に適する塩として、主にアルカリ塩、アンモニウム塩、酢酸塩又は塩酸塩
を用いる。この塩の調製は、通常の方法、例えば、本化合物を、無機若しくは有
機塩基、又は無機酸、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水
、アミン、例えばトリエチルアミン、又は塩酸によって滴定することによる。通
常この塩を、水／アセトン中で再沈殿化して精製する。

【００４３】式Ｉの新規な本発明の化合物及びその塩を、腸管内又は腸管外に、液剤又は固
形剤として投与できる。通常の全ての投与形、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、
シロップ、溶液、縣濁液など、が考えられる。注射液用の通常の添加剤、例えば
安定化剤、可溶化剤及び緩衝剤を含有する注入溶媒としては、水が好ましい。

【００４４】前記の添加剤には、例えば、酒石酸塩及びクエン酸塩の緩衝剤、エタノール、
錯生成剤（例えばエチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩）、粘度調節用の高
分子ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）がある。注射液用の液体担体
は、無菌でなければならず、好ましくはアンプルに充填される。固形担体は、例
えばスターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散
性ケイ酸、高分子量脂肪酸（ステアリン酸）、ゼラチン、アガー−アガー、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、固形高分子
量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）であり、経口投与に適する製剤に
は、希望する場合、香料及び甘味料が含有されてよい。

【００４５】この投与量は、種々の因子、例えば投与様式、種、年齢及び／又は個体の状態
に依る。１日に投与される用量は、約10-1000mg/人、好ましくは100-500mg/人で
あり、１回で、又は数回に分けて摂取される。

【００４６】実施例に記した化合物、及び実施例に記した置換基との組合せによる化合物と
は別に、本発明では、下記の3-アリール- スクシンアミド- ヒドロキサム酸誘導
体が好ましい： 1. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-N1-(2,2-ジメチル-1- メチル- カルバモイ
ル- プロピル)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 2. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-N1-[2,2-ジメチル-1-(モルホリン-4- イル
カルボニル)-プロピル]-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 3. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-N1-[2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2- イルカ
ルバモイル)-プロピル]-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 4. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-(1- メチル- カル
バモイル-2- フェニル- エチル)-スクシンアミド 5. N1-(1-ベンジル-2- モルホリン-4- イル-2- オキソ- エチル)-2- (ビフェニ
ル-4- イルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 6. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- フェニル-1-(
ピリジン-2- イルカルバモイル)-エチル]-スクシンアミド 7. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メトキシ-2-
メチル-1- メチルカルバモイル- プロピル]-スクシンアミド 8. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メトキシ-2-
メチル-1-(モルホリン-4- カルボニル)-プロピル]-スクシンアミド 9. 2- (ビフェニル-4- イルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メトキシ-2-
メチル-1-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-プロピル]-スクシンアミド 10. N4-(2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイル- プロピル)-2,N1- ジヒドロキシ
-3-(4-フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 11. N-4-[2,2- ジメチル-1-(モルホリン-4- カルボニル)-プロピル]-2,N1- ジヒ
ドロキシ-3-(4-フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 12. N4-[2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-プロピル]-2,N1- ジ
ヒドロキシ-3-(4-フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 13. 2,N1- ジヒドロキシ-N4-(1- メチルカルバモイル-2- フェニル- エチル)-3-
(4- フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 14. N4-(1-ベンジル-2- モルホリン-4- イル-2- オキソ- エチル)-2,N1- ジヒド
ロキシ-3-(4-フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 15. 2,N1- ジヒドロキシ-3-(4-フェノキシ- フェニルアミノ)-N4-[2-フェニル-1
-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-エチル]-スクシンアミド 16. 2,N1- ジヒドロキシ-N4-(2- メトキシ-2- メチル-1- メチル- カルバモイル
- プロピル)-3-(4- フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 17. 2,N1- ジヒドロキシ-N4-[2- メトキシ-2- メチル-1-(モルホリン-4- カルボ
ニル)-プロピル]-3-(4- フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 18. 2,N1- ジヒドロキシ-N4-[2- メトキシ-2- メチル-1-(ピリジン-2- イルカル
バモイル)-プロピル]-3-(4- フェノキシ- フェニルアミノ)-スクシンアミド 19. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-N1-(2,2-ジメチル-1- メチル- カルバモ
イル- プロピル)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 20. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-N1-[2,2-ジメチル-1-(モルホリン-4- カ
ルボニル)-プロピル]-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 21. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-N1-[2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2- イル
カルバモイル)-プロピル]-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 22. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-(1- メチルカル
バモイル-2- フェニル- エチル)-スクシンアミド 23. N1-(1-ベンジル-2- モルホリノ-4- イル-2- オキソ- エチル)-2-(4- ブトキ
シ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 24. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- フェニル-1
-(ピリジン-2- イルカルバモイル) エチル]-スクシンアミド 25. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-(2- メトキシ-2
- メチル-1- メチルカルバモイル- プロピル)-スクシンアミド 26. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メトキシ-2
- メチル-1-(モルホリン-4- カルボニル)-プロピル]-スクシンアミド 27. 2-(4- ブトキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メトキシ-2
- メチル-1-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-プロピル]-スクシンアミド 28. N1-(2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイル- プロピル)-2-(4- ヘキシルオキ
シ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 29. N1-[2,2-ジメチル-1-(モルホリン-4- カルボニル)-プロピル]-2-(4- ヘキシ
ルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 30. N1-[2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-プロピル]-2-(4- ヘ
キシルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 31. 2-(4- ヘキシルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-(1- メチ
ルカルバモイル-2- フェニル- エチル)-スクシンアミド 32. N1-(1-ベンジル-2- モルホリン-4- イル-2- オキソ- エチル)-2-(4- ヘキシ
ルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 33. 2-(4- ヘキシルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- フェ
ニル-1-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-エチル]-スクシンアミド 34. 2-(4- ヘキシルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-(2- メト
キシ-2- メチル-1- メチルカルバモイル- プロピル)-スクシンアミド 35. 2-(4- ヘキシルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メト
キシ-2- メチル-1-(モルホリン-4- カルボニル)-プロピル]-スクシンアミド 36. 2-(4- ヘキシルオキシ- フェニルアミノ)-3,N4- ジヒドロキシ-N1-[2- メト
キシ-2- メチル-1-(ピリジン-2- イルカルバモイル)-プロピル]-スクシンアミド

【００４７】実施例１ 2-ビフェニル-4- イル-N1-((1S)-2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイル- プロピ
ル)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 1.1:α- ホルミル- ビフェニル酢酸エチルエステル 24g のビフェニル酢酸エチルエステルと8.2gのエチルホルメートとの混合物を
、2.4g水素化ナトリウムと250ml のエーテルとの縣濁液に、撹拌しながら滴下す
る。この反応混合液を室温で２時間撹拌し、そして冷水を注意深く加える。その
水相をpH２に酸性化し、その生産物をエーテルで抽出する。この抽出物を、蒸発
によって乾燥及び濃縮する。

【００４８】 1.2:2-ビフェニル-3- ヒドロキシ- コハク酸 2gのトリメチルシリルシアン化物と触媒に適する量のヨウ化亜鉛とを、5.7gの
αホルミル- ビフェニル酢酸エチルエステルと70mlのジクロロメタンとの溶液に
加える。この混合液を室温で一晩撹拌し、そして蒸発によって濃縮する。その残
査に6N HClを加え、還流下で煮沸して、そのニトリル基、トリメチルシリル基及
びエステル基をケン化する。この生産物を、エーテルで抽出して単離する。

【００４９】 1.3:α-2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- オン-5- イル- ビフェニル- 酢酸 3.14g の2-ビフェニル-3- ヒドロキシ- コハク酸を、100ml の2,2-ジメトキシ
プロパンと30mlのDMF との溶液中に溶解し、触媒の適する量のp-トルエンスルホ
ン酸を加え、そして30-40 ℃で一晩撹拌する。蒸発によって溶媒を除き、この粗
生成物を次の過程に用いる。

【００５０】 1.4:α-2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- オン-5- イル- ビフェニル- アセ
チル-(S)-tert-ブチル- グリシン-N'-メチルアミド 0.6gのα-2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- オン-5- イル- ビフェニル-
酢酸と0.3gの(S)-tert- ブチル- グリシン-N'-メチルアミドとを、30mlの塩化メ
チレン中に溶解し、そして0.2gのジイソプロピル- エチレンアミンを加える。0.
5gの2H-(1H- ベンゾトリアゾール-1- イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボーレートを加え、そしてこの混合液を一晩撹拌する。約200ml の
酢酸エステルを加え、その有機相を、重炭酸ナトリウム溶液で、0.5N塩酸で、そ
して再び重炭酸ナトリウムで連続して洗浄する。この有機相を、蒸発によって乾
燥及び濃縮して、その残査をエーテルで撹拌溶解する。

【００５１】 1.5: 2- ビフェニル-4- イル-N1-((1S)-2,2-ジメチル-1- メチルカルバモイル-
プロピル)-3,N4- ジヒドロキシ- スクシンアミド 0.14g のナトリウムメチラートを、0.14g のヒドロキシルアミン塩酸塩のメタ
ノール溶液に加え、この混合液を室温で２時間撹拌する。濾過によって沈殿物を
除き、その濾液を氷中で冷却する。前記通り得られた0.9gのR,S-α-2,2- ジメチ
ル-1,3- ジオキソラン-4- オン-5- イル- ビフェニルアセチル-tert-グリシン-N
'-メチルアミドを分割して加える。この混合液を０度で30分間、続いて室温で一
晩撹拌する。この反応溶液を蒸発によって濃縮し、その残査を、シリカゲルクロ
マトグラフィーで、塩化メチレン／メタノール(3-10%) を溶出液として精製する
。

【００５２】実施例２一般式Ｉの化合物がMMP 、例えばHNC を阻害する能力を決定するために、その
活性ドメインとインキュベーションする（その単離及び精製に関し、Schnierer,
S., Kleine,T., Gote,T., Hillemann,A., Knauper,V., Tschesche,H., Biochem.
Biopys.Res.Commun.(1993)191,319-326 を参照する）。続いて、標準基質の初期
反応速度を、Grams F. et al.,FEBS 335(1993)76-80 の記載通りに測定する。そ
の結果を通常の方法で評価する（例えばDixon,M.,Biochem.J.(1953)55,170-202
参照）。

【００５３】合成コラゲナーゼ基質は、C-末端にジニトロフェノール(DNP) を連結したヘプ
タペプチドである。このDNP 残基が、ヘプタペプチドのTrp の蛍光を抑制する。
DNP 残基を含むトリペプチドが切断されると、測定可能な蛍光が増加する。

【００５４】測定溶液： 50mM Tris/HCl pH7.6(Tris= トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン) 100mM NaCl /10mM CaCl₂ /5% MeOH(希望する場合) 酵素：ヒト好中球コラゲナーゼ(HNC)(MMP8) の触媒ドメイン(Met80-Gly242) 8nM
基質：DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH₂10μM 総測定溶液量：１ml

【００５５】酵素と阻害剤との溶液を、25℃で測定溶液を用いて調製する。この溶液に基質
を添加して、反応を開始する。蛍光発生基質の切断を、蛍光光度計で測定する（
励起波長及び発光波長、各280 及び350nM)。反応速度が半分になる阻害剤濃度と
して、IC50を決定する。一般式Ｉの化合物は、阻害剤として作用する。

【００５６】 HNC(MMP8) を用いた前記実験と同様な方法で、異なった濃度の酵素MMP2及びMM
P1を用いて本測定を行った。この場合、実施例1.5 の化合物をMarimastatと比較
した。MMP2及びMMP1の場合、その活性化が更に必要である。その結果から、MMP1
に対して、利点となる明白な選択性が示された。

【００５７】

【表１】 *) N2-[3S-ヒドロキシ-4-(N-ヒドロキシアミン)-2R- イソブチル- スクシニル]-
L-tert- ロイシン-N1-メチルアミド

【００５８】これらの阻害剤は、MMP2及びMMP8をほぼ同程度に阻害するが、本発明の実施例
1.5 の化合物によるMMP1の阻害は、Marimastatによる阻害に比べて、実質的に低
い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者クレール，ハンス−ビリードイツ連邦共和国，デー−82377 ペンツベルク，ツークシュピッツェシュトラーセ 14アー (72)発明者メンタ，エルネストイタリア国，イ−20063 チェルヌスコスルナビグリオ，ビアエッフェ．バラッヤ，７ (72)発明者ライネルト，ヘルベルトドイツ連邦共和国，デー−64646 ヘッペンハイム，エシークカム 11 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 GA09 MA01 MA04 NA14 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 BJ50 BN10 BV36 BV50

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式Ｉの化合物、その医薬に適する塩、インビボで
一般式Ｉの化合物に代謝されるエステル及び誘導体：【化１】式中、 R は、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって置換さ
れた単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ又はアラルキル残基であり、 R1は、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって置換さ
れた単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル又はアルキルヘテロアリール残基であり、 R5は、水素又はC₁-C₈-アルキル残基であり、 R6は、水素、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって
置換された単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル又はアルキルヘテロアリール残基であり、あるいは、 R5及びR6は、当該窒素原子と共に、多くて１個の追加のヘテロ原子を有する飽和
又は不飽和の５又は６員環を形成する。
【請求項２】下記の一般式Ｉの化合物、その医薬に適する塩、インビボで
一般式Ｉの化合物に代謝されるエステル及び誘導体：【化２】式中、 R は、Ph-R部分として、2.0 〜6.0 のclogP 値を有し、 R1は、アミノカルボニルR1部分として、-1.5〜2.0 のclogP 値を有し、 R5は、水素又はC₁-C₈-アルキル残基であり、 R6は、水素、場合によって置換されたC₁-C₈-アルキル、あるいは、場合によって
置換された単環若しくは二環のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル又はアルキルヘテロアリール残基であり、あるいは、 R5及びR6は、当該窒素原子と共に、多くて１個の追加のヘテロ原子を有する飽和
又は不飽和の５又は６員環を形成する。
【請求項３】 R 残基が、アルキル及びシクロアルキルである場合、これは
４〜７個の骨格原子を有し、そしてアリール、二環及びヘテロアリール残基の場
合、５〜10個の骨格原子を有する、請求項１又は２の式Ｉの化合物。
【請求項４】 R1残基が、３〜10個の骨格原子を有する、請求項１〜３のい
ずれかの式Ｉの化合物。
【請求項５】 R5残基が、水素、メチル又はエチルである、請求項１〜４の
いずれかの式Ｉの化合物。
【請求項６】 R6残基が、メチル又はエチル、フェニル又はピリジルである
、請求項１〜５のいずれかの式Ｉの化合物。
【請求項７】 R5とR6とが、酸素を含有する環である、請求項１〜４のいず
れかの式Ｉの化合物。
【請求項８】当該スクシニルヒドロキサム酸のC2及び当該アミノ酸アミド
の CαがＳ配置で、並びに当該コハク酸基本物質のC3がＲ配置である光学異性体
として存在する、請求項１〜７のいずれかの式Ｉの化合物。
【請求項９】一般的な担体及び補助物質と共に、請求項１〜８のいずれか
の式Ｉの化合物を少なくとも１種類含んでいる医薬製剤。
【請求項１０】ゲラチナーゼに対して阻害効果を有する医薬製剤を生産す
るための、請求項１〜８のいずれかの式Ｉの化合物の使用。