JP2001511806A - 神経栄養性スルホンアミド化合物の使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、イムノフィリン系タンパク質類に関連する酵素活性、特にペプチジル−プロリルイソメラーゼ、もしくはロタマーゼの酵素活性の阻害剤として、ＦＫＢＰ型イムノフィリン類に対する親和性を有する神経栄養性の低分子量小分子スルホンアミド化合物の使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経栄養性スルホンアミド化合物の使用方法 発明の背景 １． 発明の分野 本発明は、イムノフィリン系タンパク質類に関連する酵素活性、特にペプチジ ル−プロリルイソメラーゼ、もしくはロタマーゼの酵素活性の阻害剤として、Ｆ ＫＢＰ型イムノフィリン類に対する親和性を有する神経栄養性の低分子量小分子 スルホンアミド化合物の使用方法に関する。 ２． 関連技術の説明 用語イムノフィリンは、主要免疫抑制薬であるシクロスポリンＡ（CsA）、Ｆ Ｋ５０６及びラパマイシンに対するレセプターとして役立つ数多くのタンパク質 を意味する。よく知られているクラスのイムノフィリン類には、シクロフィリン 類及びＦＫ５０６結合タンパク質、もしくはＦＫＢＰがある。シクロスポリンＡ はシクロフィリンＡに結合するが、ＦＫ５０６及びラパマイシンはＦＫＢＰ１２ に結合する。これらのイムノフィリン−薬物複合体は、様々な細胞内シグナル変 換系、特に免疫系及び神経系とインターフェースする。 イムノフィリン類がペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）、も しくはロタマーゼの酵素活性を 有していることは知られている。イムノフィリン系タンパク質に対するペプチド 性及びタンパク質性基質のシス及びトランス異性体の相互転換の触媒作用におい て、ロタマーゼ酵素活性が重要な役割を果たすことが決まっている。 イムノフィリン類は、最初は免疫組織中で発見され、研究された。当業者は、 最初はイムノフィリン類が有するロタマーゼ活性の阻害はＴ細胞増殖の阻害をも たらし、それによってシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６及びラパマイシンのような 免疫抑制薬によって示される免疫抑制活性が惹起されるのであると仮説を立てて いた。しかしその後の試験は、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的かつ当然ながら 、免疫抑制活性を生じさせないことを証明している。Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，ｖｏｌ．２５０，ｐｐ．５５６−５５９ ．それよりもむしろ、免疫抑制は免疫抑制薬とイムノフィリンとの複合体形成か ら発生すると思われる。イムノフィリン−薬物複合体はそれらの作用方法として 三元タンパク質ターゲットと相互作用することが証明されている。Ｓｃｈｒｅｉ ｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９１，ｖｏｌ．６６，ｐｐ．８０７−８ １５．ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６及びシクロフィリン−ＣｓＡの場合は、イムノフィ リン−薬物複合体は酵素カルシネウリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）に結合し、 Ｔ細胞増殖をもたらすＴ細胞レセプターのシグナル発生を阻害する。 同様に、ＦＫＢＰ−ラパマイシンのイムノフィリン−薬物複合体は、ＲＡＦＴ１ ／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、ＩＬ−２レセプターのシグナル発生を阻害 する。 イムノフィリン類は中枢神経系に高濃度で存在することが発見されている。イ ムノフィリン類は、免疫系より中枢神経系における方が１０〜５０倍も豊富に存 在する。神経組織内では、イムノフィリン類は酸化窒素の合成、神経伝達物質の 放出及び神経突起の伸展に影響を及ぼすと思われる。 驚くべきことに、ＦＫＢＰ類に対して高親和性を有するある低分子量の小さな ペプチド配列がロタマーゼの強力なインヒビター（阻害剤）であり、優れた神経 栄養性作用を示すことが発見されている。さらに、これらのロタマーゼインヒビ ターには免疫抑制活性が欠如している。これらの発見は、様々な末梢性ニューロ パシーを治療して中枢神経系（ＣＮＳ）におけるニューロン再生を強化するため にロタマーゼインヒビターを使用できる可能性を示唆している。これまでに実施 された試験は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（Ａ ＬＳ）のような神経変性障害が、その障害において影響を受けた特定集団のニュ ーロンに対して特異的な神経栄養性物質の損失、もしくはアベイラビリティの低 下を原因として発生する可能性があることを証明している。 中枢神経系内の特定ニューロン集団に影響を及ぼす幾つかの神経栄養性因子が 同定されている。例えば、アル ツハイマー病は神経成長因子（ＮＧＦ）の減少又は消失から生じるという仮説が 立てられている。そこで、ＳＤＡＴ患者を、変性しつつあるニューロン集団の生 存率を増加させるために、外因性神経成長因子、又は例えば脳由来成長因子、グ リア（神経膠）由来成長因子、毛様体神経栄養性因子及びニューロトロピン−３ のような他の神経栄養性タンパク質により治療することが提案されてきた。 ところが、様々な神経学的疾患状態におけるこれらのタンパク質の臨床適用は 、神経系ターゲットへ大きなタンパク質を送達すること及びバイオアベイラビリ ティ（生体内利用率）の困難さによって妨害される。これとは対照的に、神経栄 養活性を備えた免疫抑制薬は比較的小さく、優れたバイオアベイラビリティ及び 特異性を示す。しかし、免疫抑制薬を持続的に投与すると、例えば糸球体濾過の 損傷及び非可逆性間質性線維症のような腎毒性（Ｋｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１９９１，１：１６２）、例えば不随意振戦 のような神経学的欠損、又は非限局性頭痛のような非特異的脳性アンギナ（Ｄｅ Ｇｒｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８７，３１７ ：８６１）；及びその結果として生じる合併症を伴う血管性高血圧（Ｋａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１：１７２５） を含む数多くの、もしかすると重篤な副作用が発生する。 免疫抑制性化合物の使用に関連している副作用を防止する目的で、本発明は、 軸索の成長を強化するために、そして物理的傷害又は糖尿病のような疾患状態に よって誘発された末梢神経損傷；中枢神経系（脊髄及び脳）の物理的損傷；発作 に関連した脳損傷；及びパーキンソン病、ＳＤＡＴ（アルツハイマー病）、及び 筋萎縮性側索硬化症のような神経変性に関連する神経学的障害を含む、ニューロ ン修復を促進できる様々な神経病理学的状態においてニューロンの成長及び再生 を促進するために、低分子量の小分子ペプチド配列を含む非免疫抑制性化合物の 使用方法を提供する。 発明の概要 本発明は、ＦＫＢＰ型イムノフィリン類に対する親和性を有する神経栄養性の 低分子量小分子スルホンアミド化合物の使用方法に関する。これらのタンパク質 にいったん結合すると、神経栄養性化合物はイムノフィリン系タンパク質類に関 連する酵素活性、特にペプチジル−プロリルイソメラーゼ、もしくはロタマーゼ の酵素活性の強力なインヒビターである。神経栄養性化合物の重要な特徴は、そ れらが何ら有意な免疫抑制活性を発揮しないことにある。 詳細には、本発明は動物においてニューロン活性を現わす方法に関し、本方法 は下記のステップを含む： 動物へ神経栄養的に有効量の式Ｉの化合物又は製薬学 的に許容できるそれらの塩を投与するステップ： 式中： ＡはＣＨ₂、酸素、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である； Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化 学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条 件に、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ 原子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基を有する５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル 、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ− フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキ シル及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んで いてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； Ｊは水素又はＣ１もしくはＣ２アルキルもしくはベンジルである；Ｋは（Ｃ１ 〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチル である；又はこのときＪ及びＫはその中に酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ₂置換基を 含んでいてよい５〜７員環複素環を形成するために一緒にされてもよい； ｎは０〜３である；及び 第１及び第２位炭素での立体化学はＲ又はＳである。 本発明はさらに、動物においてニューロン活性を現わす方法に関し、本方法は 下記のステップを含む： 動物へ神経栄養的に有効量の式ＩＩＩの化合物、又は製薬学的に許容できるそ れらの塩を投与するステップ： 式中： Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化 学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条 件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原 子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル 、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ− フ ェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからな る群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んでいてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； 及び ｍは０〜３である。 本発明はさらに又、動物においてニューロン活性を現わす方法に関し、本方法 は下記のステップを含む： 動物へ神経栄養的に有効量の式ＩＶの化合物又は製薬学的に許容できるそれら の塩を投与するステップ： 式中： Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニ ル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もし くは分枝状アルキルもしくはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで 置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル 、又はＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケ ニルであり、このとき各場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もし くは２個のＣＨ₂基は化学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちら も水素ではないことを条件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択さ れる１〜２個のヘテロ原子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル 、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ− フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルから なる群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んでいてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； 及び ｍは０〜３である。発明の詳細な説明 用語の定義 「アルキル」は、他に特別に指示されていない限り、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ −ヘキシル等のような１〜６個の炭素原子を含有する分枝状もしくは非分枝状飽 和炭化水素鎖を意味する。 「ハロ」は、他に特別に指示されていない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、 又はヨードを意味する。 「製薬学的に許容できる塩」は、望ましい薬理学的活性を持っており、生物学 的にもその他の点でも不適切ではない主題化合物の塩を意味する。これらの塩は 、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩 、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、タエン酸塩、ショウノウ酸塩、シ ョウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデ シル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ リン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オキサル酸 塩、チオシアン酸塩、トシラート及びウンデカン酸塩のような無機酸と一緒に形 成することができる。塩基塩には、 アンモニウム塩、例えばナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、例 えばカルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばジシ クロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、 及び例えばアルギニン、リシンその他のアミノ酸との塩が含まれる。同様に、塩 基性窒素含有基は例えばメチル、エチル、プロピル、及び塩化ブチル、臭化物及 びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；例えばジメチル、ジエチル、ジ ブチル及びジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、例えばデシル、ラウリル 、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン 化物、例えばベンジル及びフェネチル臭化物その他のようなアラルキルハロゲン 化物のような物質により４分割することができる。水溶性もしくは油溶性又は分 散性生成物は、それによって入手される。 「フェニル」には、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、及びハロアル キルからなる群から選択される置換基で任意に一置換もしくは多置換されている 、全ての可能性のある異性フェニル遊離基が含まれる。 「治療」は、動物、特にヒトにおける疾患及び／又は状態のあらゆる治療をカ バーしており、下記のステップを含む： （ｉ）ある疾患及び／又は状態に対して素因がある可能性があるが、まだそれ を有していると診断されていな い被験者において該疾患及び／又は状態が発生することを予防するステップ； （ｉｉ）該疾患及び／又は状態を阻害する、即ちその発生を回避するステップ ；及び （ｉｉｉ）該疾患及び／又は状態を軽減する、即ち該疾患及び／又は状態の退 行を誘発するステップ。 発明者らは、ある低分子量の小分子スルホンアミド化合物が、ＦＫＢＰ型イム ノフィリン類、特にＦＫＢＰ１２に対して親和性を有していることを発見した。 これらのスルホンアミド化合物がＦＫＢＰ型イムノフィリンに結合すると、結合 タンパク質の活性であるプロリル−ペプチジルのシス−トランスイソメラーゼ、 もしくはロタマーゼの活性を阻害し、予想外に軸索の成長を刺激することが見出 されている。この活性は、損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、 神経変性の防止、並びにニューロン変性及び末梢性ニューロパシーと関連してい ることが知られている数種の神経障害の治療において有用である。 上記の理由から、本発明は動物においてニューロン活性を現わす方法に関し、 本方法は下記のステップを含む： 動物へ神経栄養的に有効量の式Ｉの化合物、又は製薬学的に許容できるそれら の塩を投与するステップ： 式中： ＡはＣＨ₂、酸素、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である； Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化 学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条 件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原 子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル 、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ− フ ェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからな る群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んでいてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； Ｊは水素又はＣ１もしくはＣ２アルキルもしくはベンジルである；Ｋは（Ｃ１ 〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチル である；又はこのときＪ及びＫはその中に酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ₂置換基を 含んでいてよい５〜７員環複素環を形成するために一緒にされてもよい； ｎは０〜３である；及び 第１及び第２位炭素での立体化学はＲ又はＳである。 好ましい実施態様では、Ｊ及びＫは一緒にされ、化合物は式ＩＩで表される： 式中、ｎは１又は２であり、ｍは０又は１である。 より好ましい実施態様では、Ｂは水素、ベンジル、２−フェニルエチル及び３ −フェニルプロピルからなる群から選択される；Ｄはフェニル、３−フェニルプ ロピル、３−フェノキシフェニル及び４−フェノキシフェニルからなる群から選 択される；及びＥはフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２ −チエニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、 ３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、 ３，４，５−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１ −（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ヨードフェニル、２，４， ６−トリメチルフェニル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル 、４−クロロフェニル及びＥ−スチレニルからなる群から選択される。 本発明はさらに又、動物においてニューロン活性を現わす方法に関し、本方法 は下記のステップを含む： 動物へ神経栄養的に有効量の式ＩＩＩの化合物、又は製薬学的に許容できるそ れらの塩を投与するステップ： 式中： Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化 学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条 件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳ Ｏ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直 鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アル ケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カ ルボキシル及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を 含んでいてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； 及び ｍは０〜３である。 本発明はさらに、動物においてニューロン活性を現わす方法に関し、本方法は 下記のステップを含む： 動物へ神経栄養的に有効量の式ＩＶの化合物、又は製薬学的に許容できるそれ らの塩を投与するステップ： 式中： Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化 学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条 件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原 子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択さ れる置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル 、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ− フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルから なる群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んでいてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒで ある；及び ｍは０〜３である。 本発明の方法によって効果が現れるニューロン活性は、下記からなる群から選 択されてよい：損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の 防止及び神経障害の治療。 本発明の方法によって治療できる神経障害の例には、制限なく下記が含まれる ：三叉神経痛；舌咽神経痛；ベル麻痺（顔面神経麻痺）；重症筋無力症；筋ジス トロフィー（筋萎縮症）；筋萎縮性側索硬化症；進行性筋萎縮症；進行性球遺伝 性筋萎縮症；ヘルニア化、断裂もしくは脱出した無脊椎椎間板症候群；神経叢障 害：胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソーン、ダニ類、ポルフィリン症又はギラン −バレー症候群によって誘発されるような末梢性ニューロパシー；アルツハイマ ー病；及びパーキンソン病。 本発明の方法は、特に下記からなる群から選択される神経障害を治療するため に有用である：物理的傷害もしくは疾患状態によって誘発された末梢性ニューロ パシー、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する発作、及び 神経変性に関連する神経障害。神経変性に関連する神経障害の例には、アルツハ イマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症が含まれる。 本発明の方法では、神経栄養性化合物は経口的、非経口的、吸入スプレーによ り、局所的、経直服的、経鼻的、 頬側的、膣内に又は埋植型リザーバーによって従来型の非毒性である製薬学的に 許容できる担体、補助剤及び賦形剤を含有する投与用調製物で投与することがで きる。ここで使用する用語「非経口的」には、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、 鞘内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射法もしくは注入法が含まれている。 中枢神経系ターゲットとして治療的に有効とするためには、神経栄養性化合物 は末梢血管から投与された場合に血液−脳関門を容易に透過しなければならない 。血液脳関門を透過できない化合物は、脳室内経路によって効果的に投与するこ とができる。 神経栄養性化合物はさらに、例えば無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液とし て無菌注射用製剤の形で投与することもできる。これらの懸濁液は、適切な分散 剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を使用して技術分野で周知の方法によって調製でき る。無菌注射用製剤はさらに、例えば１，３−ブタンジオールに溶かした溶液と して非毒性の非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤中に溶かした無菌の注射 可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。容認可能な賦形剤及び溶剤のなかで 特に、水、リンゲル液及び等張性生理食塩水を使用することができる。さらに、 溶剤又は懸濁溶媒として、無菌の固定油(fixed oil)がこれまで使用されている 。このために、例えば合成モノ−もしくはジ−グリセリドのようなあらゆる無刺 激性の固定油を使用してよい。特にそれらのポリオキシエチ ル化バージョンであるオリーブ油及びヒマシ油を含むオレイン酸及びそのグリセ リド誘導体のような脂肪酸が、注射剤の調製において有用である。これらの油性 溶液もしくは懸濁液はさらに、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤を含んでい てもよい。 さらに、神経栄養性化合物はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液もしくは水性液の 形で経口投与されてもよい。錠剤はラクトース及びコーンスターチのような担体 、及び／又はステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤を含んでいてもよい。カ プセル剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む希釈剤を含んでいてもよ い。水性懸濁液は、有効成分と結合された乳化剤及び懸濁剤を含んでいてよい。 経口剤形はさらに、甘味料及び／又は芳香剤及び／又は着色料を含んでいてもよ い。 神経栄養性化合物はさらに、坐剤の形で経直腸的に投与されてもよい。これら の合成物は、薬物を、室温では固体であるが直脂温度では液体であり、そしてそ のために直腸内では溶解して薬物を放出するであろう適切な非刺激性付形剤と混 合することによって調製できる。そうした材料には、ココアバター、ミツロウ及 びポリエチレングリコールが含まれる。 さらに、神経栄養性化合物は、特に、治療のために取り扱われる状態が目、皮 膚、もしくは下部腸管の神経障害を含む、局所適用によって容易に近づくことの できる領域もしくは器官を含んでいる場合には、局所的に投与 されてもよい。これらの領域各々に合わせて適切な局所用調製物を、容易に調製 することができる。 目への局所適用、又は眼用使用のためには、化合物は例えば塩化ベンジルアル コニウムのような保存料を添加してもしくは添加せずに、等張性ｐＨ調整無菌生 理食塩水中の微粒子化懸濁液、又は好ましくは等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中 に溶かした溶液として調製することができる。或いは又、化合物は眼用使用のた めに、例えばワセリンのような軟膏剤に調製されてもよい。 皮膚への局所適用のためには、化合物は例えば下記の１以上の成分との混合物 中に懸濁もしくは溶解している化合物を含有する適切な軟膏剤に調製することが できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ及び水。或いは又、化合物 は例えば下記の１以上の混合物中に懸濁もしくは溶解している活性化合物を含有 している適切なローションもしくはクリームに調製することができる：鉱油、モ ノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテア リルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。 下部腸管への局所適用は、直腸坐剤調製物（上記参照）又は適切な浣腸剤調製 物において実行できる。 上記の状態の治療においては、約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇの有効成 分化合物の用量レベルが有用で あるが、好ましい用量レベルは約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇである。単回 投与形を作り出すために担体材料と結合できる有効成分の量は、治療される受容 者及び特定投与方法に依存して変動するであろう。 しかし、あらゆる特定患者にとっての特定用量レベルは、使用される特定化合 物の活性；患者の年齢、体重、全身状態、性別、及び食事；投与時間；排泄速度 ；薬物併用；治療されている特定疾患の重症度；及び投与の形態を含む様々な因 子に依存すると理解されている。 化合物は、例えば神経栄養性成長因子（ＮＧＦ）、グリア（神経膠）由来成長 因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養性因子、及びニューロトロピン−３のよ うな他の神経栄養性物質と一緒に投与することができる。他の神経栄養製薬剤の 投与レベルは、上記の因子及び薬物併用の神経栄養的有効性に依存するであろう 。 実施例 下記の実施例は、本発明の具体的な例であり、それらを限定することは意図さ れていない。他に特別に記載されていない限り、全てのパーセンテージは最終化 合物の重量を１００％として示されている。 本発明の方法で使用される化合物は、下記に示す一般合成経路を利用して、有 機化学の標準的な方法によって容易に調製することができる。スキームＩによっ て説明されるように、アミノ酸窒素上で適切な保護基Ｐによっ て保護されているアミノ酸１は、アルコールＲＯＨと反応してエステル２を生成 しうる。保護基を除去した後、遊離アミン３は種々の塩化スルホニル４と反応し て、良から優の収率で最終生成物５を生じうる。 スキームＩ 上述のスキームＩで描出した化合物では、Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もし くは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル 又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４） −アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである；及びＲは（ＣＨ₂）_nＣＨＢＤであり、 このときＢ及びＤは 独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニ ル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状も しくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖 状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各場合において 、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化学的に合理的 な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条件に酸素、硫 黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでい てもよい。 実施例１３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（α−トルエンスルホニル ）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成 （１）３−（３−ピリジル）−１−プロピル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル）ピロリジン−２−カルボキ シレート 乾性塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かしたＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−（Ｓ）−プロリン（６．０ｇ；２８ｍｍｏｌ）；３−（３−ピリジ ル）−１−プロパノール（５．８０ｇ；４１．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル カルボジイミド（９．２０ｇ；４４．４８ｍｍｏｌ）、ショウノウスルホン酸（ ２１．６０ｇ；９．２６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．１２ ｇ；９．２６ｍｍｏｌ）の混合液を一晩攪拌した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を 通して反応混合液を濾過し、濃縮し、酢酸エチル（４０％）とヘキサンとの混液 により溶離させることによりシリカゲルカラム上で精製して、透明な油として５ ．０ｇ（５３％）の生成物を入手した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）；１．４３−１．９５（ｍ、６Ｈ）；２．６８（ｍ 、２Ｈ）；３．４６−３．５２（ｍ、２Ｈ）；４．１１−４．２２（ｍ、２Ｈ） ；４．３３（ｍ、１Ｈ）；７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｍ、１ Ｈ）；８．４３（ｓ、２Ｈ）。３−（３−ピリジル）−１−プロピルピロリジン−２−カルボキシレート 塩化メチレン（４０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶かした３−（ ３−ピリジル）−１−プロピル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピ ロリジ ン−２−カルボキシレート（３．０ｇ；８．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間 攪拌した。ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸カリウムを添加し、さらに塩化メチ レン（３倍）により反応混合液を抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させて濃 縮し、粘性油として遊離アミン１．６０ｇ（７７％）を入手した。¹Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ１．７１−２．０９（ｍ、６Ｈ）；２．６３ （ｍ、２Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、 １Ｈ）；４．１１（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、１Ｈ） ；８．４１（ｍ、２Ｈ）。３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−α−トルエン−スルホニル ）ピロリジン−２−カルボキシレート （１） 塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした３−（３−ピリジル）−１−プロピルピ ロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）及びα−トル エンスルホニルクロリド（１６０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルア ミン（９０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）により処理し、室温で２時間攪拌した。この 反応混合液を濾過して固体を除去し、シリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチ ル（５０％）とヘキサンとの混液により溶離させて、透明な油として１５０ｍｇ （４３％）の化合物１（表Ｉ）を入手した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ₃）：δ１．８１−１．８５（ｍ、２Ｈ）：１．９５−２．０２（ｍ、３Ｈ ）；２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．７４（ｔ、２Ｈ）；２． ８５−２．９７（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．２７（ｍ、１Ｈ）；４．１６−４ ．２０（ｍ、２Ｈ）；４．２９（ｄ、１Ｈ）；４．３４（ｍ、１Ｈ）；４．４５ （ｄ、１Ｈ）；７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．３５（ｍ、３Ｈ）；７． ４９−７．５２（ｍ、３Ｈ）；８．４６（ｓ、２Ｈ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓに対す る分析計算値：Ｃ、６１．８３；Ｈ、６．２３；Ｎ、７．２１。実測値：Ｃ、６ １．５９；Ｈ、６．２４；Ｎ、７．１７。 実施例２ ４−フェニル−１−ブチル １−（α−トリルスルホニ ル）−２−ピペコリネートの合成（２）メチル １−（α−トリルスルホニル）−２−ピペコリネート 乾性塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かしたメチルピペコリネートヒドロクロリ ド（１．７９ｇ；１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ；１０ｍｍ ｏｌ）の溶液にα−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ；１０ｍｍｏｌ）を 添加した。生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後ｉｎ ｖａｃｕｏ（真空） で濃縮した。酢酸エチルで溶離させることにより粗残留物をシリカゲル カラム上で精製し、オイルとして２．２０ｇ（７４％）の生成物を入手したが、 これは放置すると固体化した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：δ１ ．２６−１．７１（ｍ、５Ｈ）；２．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４）；３．１ ７（ｄｔ、１Ｈ）；３．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６）；３．７８（ｓ、３Ｈ ）；４．２８（ｓ、２Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４８（ｍ、 ５Ｈ）。Ｎ−（α−トリルスルホニル）−２−ピペコリン酸 メチル １−（α−トリルスルホニル）−２−ピペコリネート（２．０ｇ；６ ．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、２０ｍＬの１Ｎ水酸化 リチウムにより処理した。この混合液を室温で２時間攪拌し、その後酢酸エチル （２００ｍＬ）により希釈し、１ＮＨＣＬにより酸性（ｐＨ２）にした。ブライ ン（塩水）により有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムの上方を通して乾燥させ、 さらに濃縮して、白色固体として１．９０ｇ（１００％）の酸を入手した。４−フェニル−１−ブチル １−（α−トリルスルホニル）−２−ピペコリネー ト （２） １００ｍＬの塩化メチレンに溶かしたＮ−（α−トリルスルホニル）−２−ピ ペコリン酸（４００ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミ ド（３ １２ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）及び４−フェ ニル−１−ブタノール（２４０ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪 拌した。セライトを通してこの混合液をろ過し、濃縮し、酢酸エチル（２５％） とヘキサンとの混液により溶離させることによりシリカゲルカラム上で精製し、 透明な油として３８０ｍｇ（４８％）の化合物２（表Ｉ）を入手した。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．６９（ｍ、５Ｈ）；１． ７０（ｔｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．１、６．６）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．６６（ ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６）；３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；４． １９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．１）；４．２８（ｓ、２Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ） ；７．１８−７．４７（ｍ、１０Ｈ）。Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄Ｓに対する分析計算値： Ｃ、６６．４８；Ｈ、７．０３；Ｎ、３．３７。実測値：Ｃ、６６．３４；Ｈ、 ７．０６；Ｎ、３．４１。 実施例３ １，５−ジフェニル−３−ペンチル（Ｎ−（α−トルエ ンスルホニル）ピペコレートの合成（３）３−フェニル−１−プロパナール 塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした塩化オキサリル（２．９０ｇ；２．２９ ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、 １０ｍＬの塩化メチレンに溶かしたジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）により 処理した。５分間攪拌した後、２０ｍＬの塩化メチレンに溶かした３−フェニル −１−プロパノール（２．７２ｇ；２０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合液を− ７８℃で１５分間攪拌し、１４ｍＬのトリエチルアミンにより処理し、さらに１ ５分間攪拌し、そして１００ｍＬの水の中に注ぎ入れた。相を分離させ、有機相 を乾燥させて濃縮し、酢酸エチル（１０％）とヘキサンとの混液により溶離させ ることによって粗残留物をシリカゲルカラム上で精製し、透明な油として１．２ ７ｇ（４７％）のアルデヒドを入手した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ₃）：δ２．８０（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）；７．２７（ｍ、５Ｈ ）；９．８１（ｓ、１Ｈ）。１，５−ジフェニル−３−ペンタノール ジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かした２−（ブロモエチル）ベンゼン（１． ７３ｇ；９．３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエーテルに溶かしたマグネシウムターニ ング（２５０ｍｇ；１０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに添加した。ヒートガ ンにより反応を開始させ、添加が完了した後に混合液を油浴上で３０分間加熱し た。３−フェニル−１−プロパナール（１．２５ｇ；９．３３ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのエーテルに添加し、１時間還流を持続させた。反応液を冷却し、飽和塩化 アンモニウムによ り急冷し、２倍の酢酸エチル内に抽出し、結合した有機部分を乾燥させて濃縮し た。酢酸エチル（１０％）とヘキサンとの混液を使用したシリカゲルカラム上で のクロマトグラフィー精製により、１．４２ｇ（６３％）のジフェニルアルコー ルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ１．８４（ｍ、４Ｈ） ：２．６１−２．７６（ｍ、４Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；７．１９−７．２ ９（ｍ、１０Ｈ）。１，５−ジフェニル−３−ペンチル Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−ピペコ レート （３） ２０ｍＬの塩化メチレンに溶かしたＮ−（α−トリルスルホニル）−２−ピペ コリン酸（３８０ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）、１，５−ジフェニル−３−ペンタ ノール（４８５ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ ４４５ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）、ショウノウスルホン酸（１０５ｍｇ；０．４ ５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の混 合液を室温で一晩攪拌した。セライトを通してこの混合液を濾過し、濃縮し、酢 酸エチル（１５％）とヘキサンとの混液により溶離させることによりシリカゲル カラム上で精製して、透明な油として２７０ｍｇ（４０％）の化合物３（表Ｉ） を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｍ、４Ｈ）； １．２３−１．９７（ｍ、５Ｈ）；２．１５（ｄ、１Ｈ）； ２．６１−２．６９（ｍ、４Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｄｍ、１ Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５）；５．０６（ ｍ、１Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ、１５Ｈ）。Ｃ₃₀Ｈ₃₅ＮＯ₄Ｓに対する分 析計算値：Ｃ、７１．２６；Ｈ、６．９８；Ｎ、２．２７。実測値：Ｃ、７２． ８２；Ｈ、７．１７；Ｎ、２．５３。 上述のように、本発明の方法で使用されるスルホンアミド化合物はＦＫ５０６ 結合タンパク質、特にＦＫＢＰ１２に対して親和性を有している。ＦＫＢＰのプ ロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性の阻害を、この親和性の指標 として測定してもよい。 Ｋｉ検定方法 本発明の化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻 害は、文献に記載されている既知の方法によって評価することができる（Ｈａｒ ｄｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３４１：７５８−７６０； Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９９２３− ９９３８）。これらの数値は、見掛けのＫｉとして得られ、表Ｉに示されている 。モデル基質であるＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニ トロアニリドにおけるアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、 基質のトランス形からｐａｒａ−ニトロアニリドを放出させるキモトリプシン結 合アッセイにおいてスペクトロメトリー（分光光度法）によってモニターされる 。様々な濃度のインヒビターの添加によって惹起されるこの反応の阻害を測定し 、このデータを、見掛けのＫｉ値を生じさせるためのインヒビター濃度の関数と しての一次速度定数における変化として解析する。 プラスチック製キュベットへ９５０ｍＬの氷温のアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ）、１０ｍＬのＦＫＢＰ（ｐ Ｈ７．５の１０ｍＭ トリス−Ｃｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ジチオト レイトールに溶かした２．５ｍＭ）、２５ｍＬのキモトリプシン（１ｍＭ ＨＣ ｌ中に５０ｍｇ／ｍｌ）及びジメチルスルホキシドに種々の濃度で溶かした１０ ｍＬの試験化合物を添加する。５ｍＬの基質（Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ −Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐａｒａ−ニトロアニリド、トリフルオレエタノールに溶か した２．３５ｍＭ ＬｉＣｌ中に５ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより、反応が 開始する。 分光光度計により３９０ｎｍでの吸光度対時間を９０秒間監視し、吸光度対時 間データファイルから速度定数を決定する。 代表的化合物についてのこれらの実験についてのデータは、表Ｉの「Ｋｉ」の 欄に示されている。 本発明の化合物の神経栄養性作用は、下記のようにｉ ｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）での細胞生物学実験において証明することができる 。 鶏の後根神経節 培養及び軸索の成長 後根神経節（ＤＲＧ）は、受精１０日の鶏胎芽から剥離した。全神経節外植片 は、Ｌｉｅｂｏｖｉｔｚ Ｌ１５に２ｍＭグルタミン及び１０％ウシ胎仔血清を 補給した高グルコース培地が充填されており、さらに５％ＣＯ₂を含有する環境 において３７℃で１０μＭシトシンβ−Ｄアラビノフラノシド（Ａｒａ Ｃ）を 含有している薄層Ｍａｔｒｉｇｅｌコーティングを施した１２ウェルプレート上 で培養した。２４時間後、ＤＲＧを種々のイムノフィリンリガンドによって処理 した。薬物処理の４８時間後、神経節をツァイス（Ｚｅｉｓｓ）社製Ａｘｉｏｖ ｅｒｔ転換顕微鏡により、位相コントラスト又はホフマン変調コントラスト下で 視認した。外植片の顕微鏡写真を撮影し、さらに軸索の成長を定量化した。ＤＲ Ｇ径より長い軸索を陽性として計数し、軸索総数を各実験条件について定量した 。１ウェル当たり３〜４本のＤＲＧを培養し、各処理は２回ずつ実施した。 代表的化合物についてのこれらの実験データは、表Ｉの「ＥＤ５０（５０％有 効量）」の欄に示されている。表 Ｉ 実施例の化合物のＩｎ Ｖｉｔｒｏ活性 表 Ｉ（続き） 実施例の化合物のＩｎ Ｖｉｔｒｏ活性 パーキンソン病のＭＰＴＰモデル 本発明の化合物の驚くべき神経栄養性及び神経再生性作用は、神経変成性疾患 の動物モデルにおいて詳細に証明された。パーキンソン病の動物モデルとして、 マウスにおけるドーパミン作用性ニューロンのＭＰＴＰ病変形成を使用した。４ 週齢雄性ＣＤ１白色マウスに５日間に渡って３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹腔内 投与した。試験化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、又は賦形剤を５日間に渡りＭＰＴＰと 一緒に、さらにＭＰＴＰ処置終了後さらに５日間に渡って、皮下注射した。ＭＰ ＴＰ処置から１８日後に動物を屠殺し、線条体を剥離し、灌流固定した。ドーパ ミン作用性ニューロンの生存及び回復を定量するために、抗チロシンヒドロキシ ラーゼ１ｇにより矢状及び冠状脳断面上で免疫染色を実施した。ＭＰＴＰ及び賦 形剤により処置された動物では、非病変形成動物と比較して、機能的ドーパミン 作用終末の実質的消失が観察された。試験化合物を摂取した病変形成動物は、Ｔ Ｈ染色ドーパミン作用性ニューロンの有意な回復を示した。表ＩＩは、この動物 モデルにおいて化合物１、２、５及び６を摂取した動物の線条体におけるＴＨ− 陽性ドーパミン作用性ニューロンの回復についての定量を示している。表 ＩＩ 選択された実施例化合物のＩｎ Ｖｉｖｏ活性 表 ＩＩ（続き） 選択された実施例化合物のＩｎ Ｖｉｖｏ活性 上記に記載した全ての出版物及び特許は参照してここに組み込まれる。 本発明はこのように記載されているので、本特許は多くの方法で変更できるこ とは明白であろう。そうした変更は、本発明の精神及び範囲からの逸脱と見なす べきではなく、全てのそうした修飾は下記のクレームの範囲内に含まれることが 意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 リ、ジア−ヘ アメリカ合衆国 21030 メリーランド州 コッキーズヴィル ウォーレン マナー コート 27 (72)発明者 シュタイナー、ジョゼフ ピー. アメリカ合衆国 21074 メリーランド州 ハンプステッド シュガー メイプル ストリート 988

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記のステップを含む、動物においてニューロン活性を現わす方法： 動物へ神経栄養的に有効量の式Ｉの化合物、又は製薬学的に許容できるそれら の塩を投与するステップ： 式中： ＡはＣＨ₂、酸素、ＮＨもしくはＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である； Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は 化学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを 条件に、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテ ロ原子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備え た単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは水 素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ 、（Ｃ１〜Ｃ６）− 直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケ ニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４ ）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２− メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからなる群から独立して 選択される１〜３個の置換基を含んでいてよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； Ｊは水素又はＣ１もしくはＣ２アルキル、もしくはベンジルである；Ｋは（Ｃ １〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ ルである；又はこのときＪ及びＫはその中に酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ₂置換基 を含んでいてもよい５〜７員環複素環を形成するために一緒にされてもよい； ｎは０〜３である；及び 第１及び第２位炭素での立体化学はＲ又はＳである。 ２． ニューロン活性が、損傷されたニューロンの刺激、ニューロン再生の促 進、神経変性の防止、及び神経 障害の治療からなる群から選択される請求項１に記載の方法。 ３． 神経障害が、物理的傷害もしくは疾患状態によって誘発された末梢性ニ ューロパシー、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する発作 、及び神経変性に関連する神経障害からなる群から選択される請求項２に記載の 方法。 ４． 神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、 及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請求項３に記載の方法。 ５． Ｊ及びＫが一緒にされ、化合物が式ＩＩによって表される請求項１に記 載の方法： 式中、ｎは１又は２であり、ｍは０又は１である。 ６． ニューロン活性が、損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進 、神経変性の防止、及び神経障害 の治療からなる群から選択される請求項５に記載の方法。 ７． 神経障害が、物理的傷害もしくは疾患状態によって誘発された末梢性ニ ューロパシー、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する発作 、及び神経変性に関連する神経障害からなる群から選択される請求項６に記載の 方法。 ８． 神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、 及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請求項７に記載の方法。 ９． 式中、Ｂが水素、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロ ピルからなる群から選択され；Ｄがフェニル、３−フェニルプロピル、３−フェ ノキシフェニル及び４−フェノキシフェニルからなる群から選択され；及びＥが フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、２，４ ，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニ ル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメ トキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１−（５−Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）−ナフチル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェ ニル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−クロロフェニ ル及びＥ−スチレニルからなる群から選択される請求項５に記載の方法。 １０． ニューロン活性が、損傷したニューロンの刺 激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、及び神経障害の治療からなる群か ら選択される請求項９に記載の方法。 １１． 神経障害が、物理的傷害もしくは疾患状態によって誘発された末梢性 ニューロパシー、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する発 作、及び神経変性に関連する神経障害からなる群から選択される請求項１０に記 載の方法。 １２． 神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病 、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。 １３． 下記のステップを含む、動物においてニューロン活性を現わす方法： 動物へ神経栄養的に有効量の式ＩＩＩの化合物、又は製薬学的に許容できるそ れらの塩を投与するステップ： 式中： Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニ ル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もし くは分枝状アルキルもしくはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで 置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル 、又はＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケ ニルであり、このとき各場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もし くは２個のＣＨ₂基は化学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちら も水素ではないことを条件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択さ れる１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択される置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてもよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備 えた単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは 水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状 もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキ ル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ −フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルか らなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んでいてもよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒである； 及び ｍは０〜３である。 １４． ニューロン活性が、損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促 進、神経変性の防止、及び神経障害の治療からなる群から選択される請求項１３ に記載の方法。 １５． 神経障害が、物理的傷害もしくは疾患状態によって誘発された末梢性 ニューロパシー、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する発 作、及び神経変性に関連する神経障害からなる群から選択される請求項１４に記 載の方法。 １６． 神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病 、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。 １７． 下記のステップを含む、動物においてニューロン活性を現わす方法： 動物へ神経栄養的に有効量の式ＩＶの化合物又は製薬学的に許容できるそれら の塩を投与するステップ： 式中： Ｂ及びＤは独立してＡｒ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アル キル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シ クロアルキルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもし くはアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６ ）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニル、又はＡｒ置換（Ｃ１〜 Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルケニルであり、このとき各 場合において、アルキルもしくはアルケニル鎖の１もしくは２個のＣＨ₂基は化 学的に合理的な置換パターンで、又はＢ及びＤがどちらも水素ではないことを条 件に酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ₂からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原 子を含んでいてよい； Ｑは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ ６）−直鎖状もしくは分枝状アルケニルである； ＴはＡｒ又は第３及び４位で水素、ヒドロキシル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル キル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルケニル及びカルボニルからなる群から独立して 選択さ れる置換基で置換された５〜７員環シクロアルキルである； Ａｒはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２ −チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並び にＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される計１〜４個のヘテロ原子をいずれかもし くは両方の環に含んでいてもよい個々の環のサイズが５もしくは６である環を備 えた単環式及び二環式複素環式環系からなる群から選択される；このときＡｒは 水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖状 もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキ ル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ −フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルか らなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を含んでいてもよい； Ｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖状もしくは分枝状アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−直 鎖状もしくは分枝状アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−直鎖状もしくは分枝状アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖状もしくは分枝 状アルケニルで置換された（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４ ）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル）］−Ａｒ又はＡｒで ある；及び ｍは０〜３である。 １８． ニューロン活性が、損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促 進、神経変性の防止、及び神経障害の治療からなる群から選択される請求項１７ に記載の方法。 １９． 神経障害が、物理的傷害もしくは疾患状態によって誘発された末梢性 ニューロパシー、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する発 作、及び神経変性に関連する神経障害からなる群から選択される請求項１８に記 載の方法。 ２０． 神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病 、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。