JP2001504502A

JP2001504502A - Pharmaceutical preparations

Info

Publication number: JP2001504502A
Application number: JP52416798A
Authority: JP
Inventors: ルドカーラスムッセン，ステラ
Original assignee: ノボノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1996-11-28
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 2001-04-03
Also published as: AU5049098A; EP0959880A1; WO1998023270A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物（式中、ＲはＣ₁ _〜6アルキルである）またはその薬学的に許容可能な塩と、親水性のバインダーと、水溶性の希釈剤との組合せを含む、経口投与用の薬学的製剤に関する。 (57) Abstract: The present invention provides compounds of Formula I (wherein, R is C ₁ _{to 6} alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrophilic binder, a water-soluble diluent And a pharmaceutical formulation for oral administration comprising a combination with

Description

【発明の詳細な説明】薬学的製剤発明の分野本発明は、式Ｉのある３，４−ジアリールクロマン、またはその薬学的に許容可能な塩と、親水性のバインダーと、水溶性の希釈剤との組合せを含む新しい経口投与用の薬学的製剤に関する。式Ｉ（式中、ＲはＣ₁ _〜6のアルキルである）の３，４−ジアリールクロマン群、およびその薬学的に許容可能な塩は、骨減量（bone loss）を軽減するために有用であることが知られている。発明の背景式Ｉの化合物は、米国特許第５，２８０，０４０号中に記述されている。この特許は、これらの化合物の調製のみならず、骨減量を軽減するためのそれらの使用をも記述している。また、薬学的組成物の調製も記述されている。セントクロマン（centchroman）、すなわち、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン −１−イル）エトキシ）フェニル］−７−メトキシクロマンは、抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロイド性の化合物である。それは、インドで経口避妊薬として使用されている（例えば、Salmanら、米国特許第４，４４７，６２２号；Singhら、Acta．Endocrinal(Copenh)１２６，（１９９２）、４４４〜４５０；Grubb、Curr Opin Obstet Gynecol3（１９９１），４９１〜４９５；Sankaranら、Contraception ９（１９７４），２７９〜２８９；インド特許明細書第１２９１８７号を参照）。セントクロマンは、進行した乳癌の治療のための抗癌剤としても研究された（Misraら、Int J Cancer４３（１９８９）、７８１〜７８３）。最近、ラセミ化合物としてのセントクロマンは、血清濃度の顕著な減少を表わす有力なコレステロール低下薬剤であることが見出された（Ｓ．Ｄ．Bainら、Ｊ Min Bon Res ９（１９９４）、Ｓ３９４）。レボメロキシフェン（levormeloxifene）、（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス− ７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝クロマンは、この３，４−ジアリールクロマンの系列からの特に好ましい化合物である。レボメロキシフェンは、人間および獣医学用における薬剤として、骨代謝の調節のために用いることができる。それは、例えば、骨粗鬆症（閉経後の骨粗鬆症、および糖質コルチコイド関連の骨粗鬆症を含む）、パジェット病、副甲状腺機能亢進症、悪性の高カルシウム血症、および他の過大な骨吸収の速度および／又は低減した骨形成の速度を特徴とする病気による骨減量で苦しむ患者の治療において用いることができる。３，４−ジアリールクロマン群は、それらの内容を参照することによりここに取り込む、Cameyらへの米国特許第３，３４０，２７６号、Bolgerらへの米国特許第３，８２２，２８７号、およびＪ Med Chem１９，（１９７６）２７６〜２７９に開示されたような公知の方法にしたがって調製される。有機金属塩基によって触媒される転位による、シス異性体のトランス配置への変換は、米国特許第３，８２２，２８７号に開示されている。光学活性なｄ−および１−鏡像異性体は、Salmanらにより米国特許第４，４４７，６２２号（参照することにより、ここに取り込む）に開示されたように、光学活性な酸の塩を形成し、これをアルカリ性で加水分解して所望の鏡像異性体を生成することにより、調製することができる。その鏡像異性体中の（＋／−）−３，４−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝クロマンの光学分割は、参照することによりここに取り込む米国特許第４，４４７，６２２号に記述されている。米国特許第４，４４７，６２２号の例１は、式ＩＩによって示されるマイナスの鏡像異性体の調製を記述している：（この明細書において、式ＩＩの化合物はレボメロキシフェンと呼ばれる。）米国特許第４，４４７，６２２号中の例２において、レボメロキシフェンはその遊離塩基および塩酸塩として得られる。式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与することができる。特に有用なレボメロキシフェンの薬学的に許容可能な塩は、水素フマル酸塩（この明細書において、この化合物はレボメロキシフェンフマレートと呼ばれる）である。この塩の形は、例えば、メタノール等の共通の溶媒中に、フマル酸と、（−）−３Ｒ，４Ｒ−トランス−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝クロマンとを溶解し、その溶液から生ずる塩を結晶化させることによって調製される。本発明の目的は、有利なバイオアベイラビリティを有する経口投与用の薬学的製剤を提供することにある。本発明は、親水性のキャリヤー組成物との組合せにおいて式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与用の薬学的製剤を提供する。このような製剤は、水性の媒体において増大した溶解性を有する。本発明は、式Ｉ（式中、ＲはＣ₁ _〜6アルキルである）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、親水性のバインダーと、水溶性の希釈剤とを含む経口投与用の薬学的製剤を提供する。本発明の好ましい態様によれば、その製剤は、更に界面活性剤を含む。本発明は、更に、滑剤および／又は崩壊剤を含む薬学的製剤をも提供する。本発明による製剤の安定性を更に改良するために、適当な酸化防止剤または酸化防止剤の組合せを用いることができる。式Ｉの化合物は、そのトランス配置において用いることが好ましい。１−鏡像異性体の形は、ラセミ混合物より好ましい。特に好ましい態様において、Ｒはメチルである。上記の式において使われる一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。ここで用いるように、用語「Ｃ₁ _〜6アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチルブチル等の、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および枝分れ鎖のアルキル基を包含する。用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的使用のために生理学的に適した式Ｉの化合物の塩の形を表す。薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物に関連して、酸付加（acid addition）の第一級、第二級、第三級、または第四級アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属の塩として存在することができる。一般に、酸の付加塩は、Ｒが上記で定義されたものである式Ｉの化合物と、酸との反応によって調製される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩は、一般に、所望の金属塩の金属水酸化物と、Ｒが水素である式Ｉの化合物との反応によって調製される。本発明の範囲内において、式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な塩、特に、有機酸および鉱酸の塩を含む酸付加塩の形で調製することができる。このような塩の例は、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、等の有機酸の塩を含む。適当な無機酸の付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の酸の塩を含む。付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることも。代わりに、遊離塩基を適切な酸を含む適当な溶媒中に溶解し、その溶媒を蒸発させるか、または別の方法で塩と溶媒とを分離することにより塩を単離できる。用語「親水性のバインダー」は、ポリビニルピロリドン、コポリビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類（アカシア、トラガカントゴム、グアー、およびアルギネートを含む）、ゼラチン、およびセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）等の、薬学的製剤中で一般に用いられるバインダーを表す。用語「水溶性の希釈剤」は、糖類（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート類（dextrates）およびマルトデキストリンを含む）、ポリオール類（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、およびシクロデキストリン類等の、薬学的製剤中で典型的に用いられる化合物を表す。用語「非水溶性の希釈剤」は、第三燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプンおよび微晶質セルロース等の、薬学的製剤において典型的に用いられる化合物を表す。用語「非膨潤性の非水溶性希釈剤」は、上記した非水溶性の希釈剤であるが、デンプン、および加工デンプン等を排除したものを表す。ここで用いる用語「界面活性剤」は、エトキシル化されたヒマシ油、ポリグリコール化された（polyglycolyzed）グリセリド類、アセチル化されたモノグリセリド類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類（poloxamers）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン誘導体、そのモノグリセリド類またはエトキシル化誘導体、そのジグリセリド類またはポリオキシエチレン誘導体、ドクセート（docusate）ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸またはその誘導体、レシチン類、アルコール類、およびホスホリピド類等の、一般に薬学的な製剤において用られるイオン性および非イオンの界面活性剤ないし湿潤剤を表す。用語「酸化防止剤」は、トコフェロール類、トコフェロールエステル類、没食子酸アルキルエステル類、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、クエン酸、エデト（edetic）酸およびその塩、レシチン、および酒石酸等の、三つのグループの酸化防止剤、すなわち真の酸化防止剤、還元剤および酸化防止シネルギストを表す。用語「崩壊剤」は、デンプン類、クレー類、セルロース類、アルギネート類、ガム類、架橋されたポリマー類（架橋されたポリビニルピロリドン、および架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム等）、デンプングリコレートナトリウム、低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および大豆多糖等の化合物を表す。崩壊剤は、例えば架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム等の加工されたセルロースガムであることが好ましい。用語「滑剤」は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状の二酸化珪素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、デンプン、鉱油、ワックス類、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および水素化された植物油等の、薬学的な調製において頻繁に滑剤ないし流動化剤（glidants）として使用される化合物を表す。滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクであることが好ましく、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの組合せであることが、より好ましい。本発明の全ての製剤は、水性媒体中で増大した溶解性を有し、したがって、より大きなバイオアベイラビリティが期待される。レボメロキシフェンの溶液およびレボメロキシフェンタブレット製剤とを比較するヒトのバイオアベイラビリティの研究においては、１００％の生体等価性（bioequivalency）が得られた。本発明の一つの好ましい態様において、親水性のバインダーは、ゼラチン、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、またはコポリビドンである。本発明の他の好ましい態様において、水溶性の希釈剤は、糖、多糖、またはシクロデキストリンである。本発明の他の好ましい態様において、製剤は更に非水溶性の希釈剤を含む。その一つの態様において、非水溶性の希釈剤は、好ましくは非膨潤性の非水溶性希釈剤であり、好ましくは微晶質セルロースである。本発明の他の好ましい態様において、製剤は更に酸化防止剤を含む。酸化防止剤は、トコフェロール類、およびアルファートコフェロールスクシネート等のトコフェロールエステル類であることが好ましい。本発明の他の好ましい態様において、製剤は更に界面活性剤を含む。界面活性剤が存在するとき、それはアニオン性または非イオン性界面活性剤であることが好ましい。この好ましい群からの代表的な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリグリコール化されたグリセリド類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、モノグリセリド類、ジグリセリド類、またはグリセリンである。本発明の他の好ましい態様において、製剤は更に滑剤（群）および／又は崩壊剤を含む。本発明のある種の製剤は、更に好ましい。親水性のバインダーは、ポリビニルピロリドンまたはコポリビドンであることがより好ましい。水溶性の希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース等の糖であることがより好ましい。界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類またはグリセリン等の非イオン性界面活性剤であることがより好ましい。本発明のある種の製剤は、最も好ましい。親水性のバインダーは、コポリビドンであることが最も好ましい。水溶性の希釈剤は、ラクトースであることが最も好ましい。界面活性剤は、存在する場合には、グリセリンであることが最も好ましい。本発明による薬学的な製剤中の親水性バインダーの量は、約１％から約２５％（ｗ／ｗ）であることが好ましく、は約１％から約１５％（ｗ／ｗ）であることがより好ましく、約２．５％から約１５％（ｗ／ｗ）であることが最も好ましい。本発明による薬学的な製剤中の水溶性希釈剤の量は、は約２０％から約９８％（ｗ／ｗ）であることが好ましく、約２０％から約８０％（ｗ／ｗ）であることがより好ましい。本発明による薬学的な製剤中の非水溶性の希釈剤の量は、約１％から約５０％（ｗ／ｗ）であることが好ましく、約５％から約３０％（ｗ／ｗ）であることがより好ましい。本発明による薬学的な製剤中の式Ｉの化合物の量は、約０．１％から約４０％（ｗ／ｗ）等の、約０．０５％から約５０％（ｗ／ｗ）であることが好ましい。本発明による経口投与可能な製剤は、薬化学（レミントンのPharmaceutical S cience、第１７版（Ａ．Osol編、１９８５）を参照）において周知である方法で調製され、投与される。。例えば本発明の組成物は、タブレットおよびカプセル等の固形の投薬形態で投与することができる。その組成物は、タブレットとして調剤されることが好ましい。これらのタブレットは、湿式造粒により、乾式造粒により、または直接の圧縮により調製することができる。本発明のためのタブレットは、従来のタブレット化技術を利用して調製される。一般的な製造の方法は、式Ｉの化合物またはその塩と、水溶性の希釈剤と、親水性のバインダーと、任意的な崩壊剤の一部とのブレンディングを含む。このブレンドは、次いで親水性バインダーの水溶液、または親水性バインダーおよび界面活性剤の水溶液で造粒され、必要に応じてミリングされる。その粒剤は、乾燥されて、適当なサイズに粉砕（reduced）される。滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）および追加的な崩壊剤等の任意の他の成分は、その粒剤に加えられ、混合される。この混合物は、次いで、回転タブレットプレス等の従来のタブレット化機械を用いて、適当なサイズおよび形に圧縮される。そのタブレットは、その分野における周知の技術によってフィルムコーティングすることができる。本発明のためのカプセルは、従来法を利用して調製される。製造の一般的な方法は、式Ｉの化合物またはその塩と、水溶性の希釈剤と、親水性のバインダーと、任意的な崩壊剤の一部とのブレンディングを含む。このブレンドは、次いで、親水性のバインダーの水溶液または親水性のバインダーの水溶液と水中の界面活性剤で造粒され、必要に応じてミリングされる。その粒剤は、乾燥されて、適当なサイズに粉砕される。滑剤等の他の任意の成分は、その粒剤に加えられ、混合される。得られた混合物は、次いで、従来のカプセル充填機を用いて、適当なサイズの固いシェルのゼラチンカプセルに充填される。以下の製剤例は、実例を示すに過ぎず、いかなる面でも本発明の範囲を制限することを意図しない。薬学的製剤（例えばカプセルまたはタブレットの固形の投薬形態、等）の力価の好ましい範囲は、式Ｉの化合物（好ましくはレボメロキシフェン）の約０．１２５ｍｇから約４０ｍｇまで、より好ましい範囲は式Ｉの化合物の約０．２５ｍｇから約５ｍｇまでであることができる。合計質量の好ましい範囲は、製剤の力価に従い約４０ｍｇから約５００ｍｇまで、より好ましくは約８０ｍｇから約３２０ｍｇまでであることができる。タブレットとカプセルは、以下に記述されているような成分と手順を用いて調製することができる：製剤１成分重量（ｍｇ／タブレット）１０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート１２．５４ｍｇ微晶質セルロース４８．００ｍｇクロス−カルメロース（cross-carmellose）ナトリウム２５．００ｍｇコポリビドン２４．００ｍｇラクトース２０６．００ｍｇステアリン酸マグネシウム１．００ｍｇタルク３．２０ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロス−カルメロースナトリウムの一部、およびコポリビドンの混合物は、コポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、且つ、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量３２０ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。３２０ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤２成分重量（ｍｇ／タブレット）５ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート６．２７ｍｇ微晶質セルロース２４．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム１２．５０ｍｇコポリビドン１２．００ｍｇラクトース１０２．８５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．８０ｍｇタルク１．６０ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロス−カルメロースナトリウムの一部、およびコポリビドンの混合物は、コポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は、乾燥され、適当なサイズに粉砕され、且つステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量１６０ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。１６０ｍｇの全質量で０．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤３成分重量（ｍｇ／タブレット）５ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート６．２７ｍｇ微晶質セルロース１８．０ｍｇクロス−カルメロースナトリウム９．３６ｍｇコポリビドン９．０ｍｇラクトース７５．５７ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６０ｍｇタルク１．２０ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロス−カルメロースナトリウムの一部、およびコポリビドンの混合物が、コポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、且つステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量３２０ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。１２０ｍｇの全質量で、０．１２５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤４成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース４８．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム２５．００ｍｇコポリビドン２４．００ｍｇラウリル硫酸ナトリウム６．４０ｍｇラクトース１６１．８０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．６０ｍｇタルク３．２０ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロス−カルメロースナトリウムの一部、およびコポリビドンの混合物は、溶解されたラウリル硫酸ナトリウムを含有するコポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は、乾燥され、適当なサイズに粉砕され、且つステアリン酸マグネシウム、タルク、および残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量３２０ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。３２０ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤５成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇデキストロース１６８．２０ｍｇ微晶質セルロース４８．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム２５．００ｍｇコポリビドン２４．００ｍｇステアリン酸マグネシウム１．６０ｍｇタルク３．２０ｍｇレボメロキシフェンフマレート、デキストロース、微晶質セルロース、およびクロス−カルメロースナトリウムの一部、およびコポリビドンの混合物は、コポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、且つステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量３２０ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。３２０ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤６成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース７０．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム３１．２５ｍｇゼラチン５．００ｍｇラクトース２３７．７５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇタルク４．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロス−カルメロースナトリウムの一部の混合物が、ゼラチンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕されて、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量４００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。４００ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤７成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース７０．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム３１．２５ｍｇデキストロース２３７．７５ｍｇゼラチン５．００ｍｇステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇタルク４．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、デキストロース、微晶質セルロースおよびクロス−カルメロースナトリウムの一部の混合物が、ゼラチンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕されて、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量４００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。４００ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤８成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース６０．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム３１．２５ｍｇコポリビドン２５．００ｍｇトゥイーン８０３．２５ｍｇラクトース２２４．５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇタルク４．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、および一部のクロス−カルメロースナトリウムおよびコポリビドンの混合物は、トゥイーン（Tween）８０を含有するコポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロスカルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量４００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。４００ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤９成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース６０．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム３１．２５ｍｇコポリビドン２９．００ｍｇグリセリン３．２５ｍｇラクトース２２０．５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇタルク４．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、および一部のクロス−カルメロースナトリウムおよびコポリビドンの混合物は、グリセリンを含有するコポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロスカルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量４００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。４００ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤１０成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース６８．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム２６．２５ｍｇゼラチン５．００ｍｇグリセリン６．２５ｍｇデキストロース３３８．５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇタルク４．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、デキストロース、微晶質セルロースおよび一部のクロス−カルメロースナトリウムの混合物が、ゼラチンおよびグリセリンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物はタブレット重量４００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。４００ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤１１成分重量（ｍｇ／タブレット）４０ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート５０．００ｍｇ微晶質セルロース３５．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム２６．２５ｍｇヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン（ＨＰ−ｃｄ）１１５．００ｍｇゼラチン５．００ｍｇグリセリン６．２５ｍｇデキストロース２５６．５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇタルク４．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、デキストロース、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン、微晶質セルロースおよび一部のクロス−カルメロースナトリウムの混合物は、グリセリンを含有するゼラチンの水溶液で造粒される。その粒剤は、乾燥され、適当なサイズに粉砕されて、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量５００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。５００ｍｇの全質量で、１．２５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤１２および１３成分重量５ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート６．２７ｍｇラクトース３９５．１ｍｇ微晶質セルロース９．８７５ｍｇポリビニルピロリドン／コポリビドン８．４００ｍｇステアリン酸マグネシウム０．３７５ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、および微晶質セルロースの混合物は、ポリビニルピロリドンまたはコポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕され、ステアリン酸マグネシウムと混合される。次いで、従来のカプセル化装置を利用して、その混合物はサイズ０の固いシェルのゼラチンカプセル中に充填される。１．２５ｍｇ〜２０．０ｍｇの範囲の異なるカプセル力価を得るために、異なる量が１５ｍｇ〜２４０ｍｇの範囲で秤取（weighed out）される。製剤１４成分重量（ｍｇ／タブレット）０．２５ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート０．３１３ｍｇ微晶質セルロース１２．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム６．２５ｍｇコポリビドン６．００ｍｇラクトース５４．２０ｍｇアルファートコフェロールスクシネート０．０３０８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．４０ｍｇタルク０．８０ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、酸化防止剤および一部のクロス−カルメロースナトリウムおよびコポリビドンの混合物は、コポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕されて、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量８０ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。８０ｍｇの全質量で、０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。製剤１５成分重量（ｍｇ／タブレット）０．２５ｍｇの塩基に対応するレボメロキシフェンフマレート３．１３ｍｇ微晶質セルロース１５．００ｍｇクロス−カルメロースナトリウム７．７５ｍｇコポリビドン７．５０ｍｇラクトース６４．８０ｍｇアルファートコフェロールスクシネート０．０３０８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５０ｍｇタルク１．００ｍｇレボメロキシフェンフマレート、ラクトース、微晶質セルロース、酸化防止剤および一部のクロス−カルメロースナトリウムおよびコポリビドンの混合物は、コポリビドンの水溶液で造粒される。その粒剤は乾燥され、適当なサイズに粉砕されて、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび残りのクロス−カルメロースナトリウムと混合される。その混合物は、タブレット重量１００ｍｇの個々のタブレットに圧縮される。１００ｍｇの全質量で、０．１２５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲のレボメロキシフェンタブレット力価を作製することが可能である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pharmaceutical preparations Field of the invention The present invention relates to a 3,4-diarylchroman of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A new process that includes a combination of possible salts, a hydrophilic binder and a water-soluble diluent It relates to a pharmaceutical formulation for oral administration. Formula I wherein R is C₁ _{~ 6}Is an alkyl of 3,4-diarylchromans, and pharmaceutically acceptable salts thereof, (Bone loss) is known to be useful. Background of the Invention Compounds of formula I are described in U.S. Pat. No. 5,280,040. this The patent covers the preparation of these compounds as well as their use to reduce bone loss. Is also described. Also described is the preparation of a pharmaceutical composition. Centchroman, ie, 3,4-trans-2,2-di Methyl-3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidine -1-yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman is an antiestrogen It is a non-steroidal compound known to have activity. It is an in Have been used as oral contraceptives (eg, Salman et al., US Pat. No. 4,44 7,622; Singh et al., Acta. Endocrinal (Copenh) 126, (1992), 4 44-450; Grubb, Curr Opin Obstet Gynecol3 (1991), 491-49. 5; Sankaran et al., Contraception 9 (1974), 279-289; See Patent Specification No. 129187). St. chroman is in treatment for advanced breast cancer (Misra et al., Int J Cancer 43 (1989), 781-783). Recently, St. chroman as a racemate has been It was found to be a potent cholesterol-lowering drug exhibiting a marked reduction (S . D. Bain et al., J Min Bon Res 9 (1994), S394). Levormeloxifene, (-)-3R, 4R-trans- 7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidine N-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman is Particularly preferred compounds from the Mann series. Levomeloxifen is used in humans and As a medicament in veterinary medicine, it can be used for regulating bone metabolism. So This includes, for example, osteoporosis (post-menopausal osteoporosis, and glucocorticoid-related bone). Osteoporosis), Paget's disease, hyperparathyroidism, malignant hypercalcemia And other rates of excessive bone resorption and / or reduced bone formation It can be used in the treatment of patients suffering from bone loss due to certain diseases. The 3,4-diarylchromans are hereby incorporated by reference. US Patent No. 3,340,27 to Camey et al. 6, U.S. Patent No. 3,822,287 to Bolger et al., And J Med Chem 19 , (1976) 276-279. Is done. Trans-configuration of cis isomer by rearrangement catalyzed by organometallic base Conversion to a configuration is disclosed in U.S. Pat. No. 3,822,287. Optically active The d- and 1-enantiomers are described by Salman et al. in U.S. Patent No. 4,447,622. (Disclosed herein by reference) of an optically active acid Forming a salt, which is hydrolyzed with alkali to form the desired enantiomer Can be prepared. (+/-)-3,4-tiger in its enantiomer 7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pi For the optical resolution of (loridin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman, refer to And U.S. Pat. No. 4,447,622, incorporated herein by reference. Rice Example 1 of U.S. Pat. No. 4,447,622 describes a negative mirror represented by Formula II. It describes the preparation of enantiomers: (In this specification, the compound of formula II is called levomeloxifene.) In Example 2 in U.S. Pat. No. 4,447,622, levomeloxifene is Obtained as an isolated base and hydrochloride. The compound of formula I can be administered as a pharmaceutically acceptable salt. Especially A pharmaceutically acceptable salt of levomeloxifene for Hydrogen fumarate (in this specification, this compound is referred to as levomeloxifen fumare Is called a card). This salt form can be used, for example, in a common solvent such as methanol. And fumaric acid and (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl Tyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] f By dissolving the phenyl perchroman and crystallizing the salt resulting from the solution. It is prepared by It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical formulation for oral administration with advantageous bioavailability. It is to provide a formulation. The present invention relates to a compound of the formula I in combination with a hydrophilic carrier composition, Provides a pharmaceutical formulation for oral administration comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof. This Such formulations have increased solubility in aqueous media. The present invention provides compounds of the formula I wherein R is C₁ _{~ 6}Or a drug thereof. Orally containing a biologically acceptable salt, a hydrophilic binder and a water-soluble diluent. Pharmaceutical formulations for administration. According to a preferred embodiment of the present invention, the formulation further comprises a surfactant. The present invention Also provides a pharmaceutical formulation comprising a lubricant and / or a disintegrant. According to the invention In order to further improve the stability of the drug product, a suitable antioxidant or antioxidant Matching can be used . The compounds of formula I are preferably used in their trans configuration. 1-mirror image Isomeric forms are preferred over racemic mixtures. In a particularly preferred embodiment, R is Chill. The general chemical terms used in the above formula have their ordinary meaning . As used herein, the term "C₁ _{~ 6}“Alkyl” is methyl, ethyl, n-pro Pill, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-amyl, sec-amid 1 to 6 such as n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, etc. And straight-chain and branched-chain alkyl groups containing the following carbon atoms. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to those compounds of the formula I which are physiologically suitable for pharmaceutical use. In the form of a salt of the compound Pharmaceutically acceptable salts, in the context of the compounds of formula I, Primary, secondary, tertiary or quaternary ammonium addition of acid addition , Alkali metal, or alkaline earth metal salts. In general, the addition salts of acids include compounds of formula I wherein R is as defined above, and an acid It is prepared by the reaction of Alkali metal and alkaline earth metal salts are generally The reaction between the metal hydroxide of the desired metal salt and a compound of formula I wherein R is hydrogen Is prepared. Within the scope of the present invention, the compounds of the formula I are pharmaceutically acceptable salts, especially It can be prepared in the form of acid addition salts, including salts of mechanical and mineral acids. Such salt Examples of formic acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruv Acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid , And the like. Suitable addition salts of inorganic acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, Including salts of acids such as phosphoric acid. Addition salts are obtained as direct products of compound synthesis Also. Alternatively, place the free base in a suitable solvent containing the appropriate acid. Dissolves in and evaporates the solvent or otherwise separates the salt and solvent This allows the salt to be isolated. The term “hydrophilic binder” refers to polyvinylpyrrolidone, copolyvidone (crosslinked Polyvinylpyrrolidone), polyethylene glycol, sucrose, dex Troose, corn syrup, polysaccharides (acacia, tragacanth, guar, And alginate), gelatin, and cellulose derivatives (hydroxy Propyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, Such as those commonly used in pharmaceutical preparations Underscore. The term "water-soluble diluent" refers to sugars (lactose, sucrose, and dextrose). Polysaccharides (including dextrates) and maltodex Triins), polyols (mannitol, xylitol, and sorbitol) Such as cyclodextrins, and cyclodextrins Represents the compound to be prepared. The term "water-insoluble diluent" refers to tricalcium phosphate, calcium sulfate, starch Typically used in pharmaceutical formulations, such as starch, modified starch and microcrystalline cellulose. Represents the compound to be used. The term "water-insoluble, water-insoluble diluent" is a water-insoluble diluent as described above, Represents those excluding starch and modified starch. The term "surfactant" as used herein refers to ethoxylated castor oil, polyglycol. Polyglycolyzed glycerides, acetylated monoglycerides Lides, sorbitan fatty acid esters, poloxamers, polio Xylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene derivatives, Noglyceride Or ethoxylated derivatives, their diglycerides or polyoxyethylene derivatives Conductor, docusate sodium, sodium lauryl sulfate, cholic acid Or derivatives thereof, lecithins, alcohols, and phospholipids. Ionic and nonionic surfactants commonly used in pharmaceutical formulations Represents a wetting agent. The term "antioxidants" refers to tocopherols, tocopherol esters, Alkyl acid esters, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxy Toluene, ascorbic acid, citric acid, edetic acid and its salts, Three groups of antioxidants, such as tin and tartaric acid, ie true antioxidants Represents an agent, a reducing agent and an antioxidant synergist. The term "disintegrants" refers to starches, clays, celluloses, alginates, Gums, crosslinked polymers (crosslinked polyvinylpyrrolidone, and crosslinked Sodium carboxymethylcellulose), starch glycolate nato Compounds such as lium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and soy polysaccharide Represent. Disintegrants include, for example, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose and the like. Preferably, it is a processed cellulose gum. The term "lubricants" refers to talc, magnesium stearate, calcium stearate. , Stearic acid, colloidal silicon dioxide, magnesium carbonate, magnesium oxide , Calcium silicate, microcrystalline cellulose, starch, mineral oil, waxes, Lyseryl behenate, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate Lium, sodium chloride, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate , And frequently used in pharmaceutical preparations such as hydrogenated vegetable oils. Represents a compound used as a glidants . Preferably, the lubricant is magnesium stearate or talc. More preferably, it is a combination of magnesium arsenate and talc. All formulations of the present invention have increased solubility in aqueous media and, therefore, Greater bioavailability is expected. Levomeloxifene solution and Bioavailability Compared with Oral and Levomeloxifene Tablet Formulations In their study, 100% bioequivalency was obtained. In one preferred embodiment of the present invention, the hydrophilic binder is gelatin, It is a lulose derivative, polyvinylpyrrolidone, or copolyvidone. In another preferred embodiment of the invention, the water-soluble diluent is a sugar, polysaccharide, or sugar. It is clodextrin. In another preferred embodiment of the invention, the formulation further comprises a water-insoluble diluent. So In one embodiment, the water-insoluble diluent is preferably a non-swellable, water-insoluble diluent. Excipients, preferably microcrystalline cellulose. In another preferred embodiment of the present invention, the formulation further comprises an antioxidant. Oxidation prevention Agents include tocopherols and tocopherols such as alpha-tocopherol succinate. Preference is given to coferol esters. In another preferred embodiment of the invention, the formulation further comprises a surfactant. Surface activity When the agent is present, it can be an anionic or non-ionic surfactant preferable. A representative surfactant from this preferred group is sodium lauryl sulfate System, polyglycolized glycerides, polyoxyethylene sorbitan fat Acid esters, monoglycerides, diglycerides, or glycerin. In another preferred embodiment of the invention, the formulation further comprises a lubricant (s) and / or disintegration Agent. Certain formulations of the present invention are more preferred. The hydrophilic binder is polyvinyl More preferably, it is pyrrolidone or copolyvidone. The water-soluble diluent is More preferably, the sugar is lactose, sucrose, dextrose or the like. World Surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or glycerin More preferably, it is a nonionic surfactant such as Certain formulations of the present invention are most preferred. The hydrophilic binder is copolybid Is most preferred. The most water-soluble diluent is lactose preferable. Most preferably, the surfactant, if present, is glycerin. New The amount of hydrophilic binder in the pharmaceutical formulation according to the present invention may be from about 1% to about 25% (W / w), preferably from about 1% to about 15% (w / w) Is more preferable, and about 2. Most preferably from 5% to about 15% (w / w) . The amount of water-soluble diluent in the pharmaceutical formulation according to the present invention is from about 20% to about 98% (W / w), preferably from about 20% to about 80% (w / w) Is more preferred. The amount of water-insoluble diluent in the pharmaceutical formulation according to the present invention is from about 1% to about 50% (W / w), preferably from about 5% to about 30% (w / w). More preferred. The amount of the compound of the formula I in the pharmaceutical formulation according to the present invention is about 0. 1% to about 40% (W / w) etc. Preferably, it is between 05% and about 50% (w / w). Orally administrable formulations according to the present invention include medicinal chemistry (Remington's Pharmaceutical S cience, 17th edition (A. Osol, 1985)) Are prepared and administered in a manner well known in the art. . For example, the composition of the present invention comprises It can be administered in solid dosage forms such as tablets and capsules. That pair Preferably, the composition is formulated as a tablet. These tablets are Can be prepared by wet granulation, by dry granulation or by direct compression You. Tablets for the present invention are prepared utilizing conventional tableting techniques. . A general method of manufacture comprises a compound of Formula I or a salt thereof, a water-soluble diluent, Including blending with an aqueous binder and optional disintegrant. This The blend is then treated with an aqueous solution of a hydrophilic binder, or with a hydrophilic binder and binder. It is granulated with an aqueous solution of a surfactant and milled if necessary. The granules are dried And reduced to a suitable size. Lubricants (eg, stearic acid Gnesium) and any other ingredients such as additional disintegrants are added to the granules. Mixed. This mixture is then mixed with a conventional tablet such as a rotary tablet press. Compressed to the appropriate size and shape using a cutting machine. The tablet is Film coating can be performed by techniques well known in the art. Capsules for the present invention are prepared utilizing conventional methods. General manufacturing The method comprises combining a compound of formula I or a salt thereof, a water-soluble diluent, and a hydrophilic binder. And blending with some of the optional disintegrants. This blend is then Surface activity of aqueous solution of hydrophilic binder or aqueous solution of hydrophilic binder and water Granulated with a sexual agent and milled if necessary. The granules are dried and ground to a suitable size. Other optional components such as lubricants The minutes are added to the granules and mixed. The resulting mixture is then converted to a conventional The capsules are filled into hard shell gelatin capsules of appropriate size using a It is. The following formulation examples are merely illustrative and limit the scope of the invention in any way. Not intended to be. Potency of pharmaceutical preparations (eg, solid dosage forms of capsules or tablets, etc.) A preferred range for the compound of formula I (preferably levomeloxifene) is about 0.1. 1 A more preferred range, from about 25 mg to about 40 mg, of the compound of formula I is from about 0.1 mg. 25m g to about 5 mg. A preferred range for the total mass is from about 40 mg to about 500 mg, depending on the potency of the formulation. And more preferably from about 80 mg to about 320 mg. Tablets and capsules are prepared using ingredients and procedures as described below. Can be made: Formulation 1 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 10 mg of base Levomeloxifen fumarate 12. 54mg Microcrystalline cellulose 48. 00mg Cross-carmellose Sodium 25. 00mg Copolyvidone 24. 00mg Lactose 206. 00mg Magnesium stearate 00mg Talc 20mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and Part of s-carmellose sodium and a mixture of copolyvidone are Granulated with Don's aqueous solution. The granules are dried, ground to a suitable size, and One, Magnesium stearate , Talc and the rest of the cros-carmellose sodium. That The mixture is compressed into individual tablets with a tablet weight of 320 mg. 320 For a total mass of mg, 1. Levomeloxifen tablet in the range of 25 mg to 40 mg It is possible to produce titers. Formulation 2 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 5 mg of base Levomeloxifen fumarate 6. 27mg Microcrystalline cellulose 24. 00mg Cross-carmellose sodium 12. 50mg Copolyvidone 12. 00mg Lactose 102. 85mg Magnesium stearate 0. 80mg Talc 1. 60mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and Part of s-carmellose sodium and a mixture of copolyvidone are Granulated with Don's aqueous solution. The granules are dried, crushed to a suitable size, And magnesium stearate, talc and the remaining cros-carmellose nato Mixed with lium. The mixture is made up of individual tablets with a tablet weight of 160 mg. Compressed into 0.1 with a total mass of 160 mg. Revo in the range of 25 mg to 40 mg It is possible to make meloxifen tablet titers. Formulation 3 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 5 mg of base Levomeloxifen fumarate 6. 27mg Microcrystalline cellulose 18. 0mg 8. Cross-carmellose sodium 36mg Copolyvidone 9. 0mg Lactose 75. 57mg Magnesium stearate 0. 60mg Talc 1. 20mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and A part of s-carmellose sodium and a mixture of copolyvidone Granulated with Don's aqueous solution. The granules are dried, ground to a suitable size, and Magnesium stearate, talc and remaining cros-carmellose sodium Mixed with um. The mixture is made up of individual tablets with a tablet weight of 320 mg. Compressed. With a total mass of 120 mg, 0.1 g 125 mg to 20 mg It is possible to make vomeroxifene tablet titers. Formulation 4 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 48. 00mg Cross-carmellose sodium 25. 00mg Copolyvidone 24. 00mg 5. Sodium lauryl sulfate 40mg Lactose 161. 80mg Magnesium stearate 60mg Talc 20mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and Part of the s-carmellose sodium and the mixture of copolyvidone are dissolved Granulated with an aqueous solution of copolyvidone containing sodium lauryl sulfate. That The granules are dried, ground to a suitable size, and magnesium stearate, Mix with talc and the rest of the cros-carmellose sodium. Its mixing The objects are compressed into individual tablets weighing 320 mg. 320mg At the total mass of 1. Levomeloxifene tablet force in the range of 25mg to 40mg It is possible to create a value. Formulation 5 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Dextrose 168. 20mg Microcrystalline cellulose 48. 00mg Cross-carmellose sodium 25. 00mg Copolyvidone 24. 00mg Magnesium stearate 60mg Talc 20mg Levomeloxifen fumarate, dextrose, microcrystalline cellulose, and A portion of cros-carmellose sodium and a mixture of copolyvidone are Granulated with an aqueous solution of ribidone. The granules are dried, ground to a suitable size And magnesium stearate, talc and the remaining cros-carmellose Mixed with thorium. The mixture is divided into individual tabs with a tablet weight of 320 mg. Compressed into let. At a total mass of 320 mg, 1. 25mg to 40mg range Be able to make levomeloxifen tablet titer It is possible. Formulation 6 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 70. 00mg Cross-carmellose sodium 31. 25mg Gelatin 5. 00mg Lactose 237. 75mg Magnesium stearate 2. 00mg Talc 4. 00mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and Some mixture of sodium s-carmellose is granulated with an aqueous solution of gelatin . The granules are dried, crushed to a suitable size and treated with magnesium stearate. , Talc and the remaining cros-carmellose sodium. Its mixing The object is compressed into individual tablets weighing 400 mg tablet. 400mg At the total mass of 1. Levomeloxifene tablet force in the range of 25mg to 40mg It is possible to create a value. Formulation 7 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 70. 00mg Cross-carmellose sodium 31. 25mg Dextrose 237. 75mg Gelatin 5. 00mg Magnesium stearate 2. 00mg Talc 4. 00mg Levomeloxifen fumarate, dextrose, microcrystalline cellulose and cellulose Some mixture of ros-carmellose sodium is granulated with an aqueous solution of gelatin. You. The granules are dried, crushed to a suitable size, and magnesium stearate is added. , Talc and the rest of the cros-carmellose sodium. That blend The compound is compressed into individual tablets weighing 400 mg. 400m For a total mass of g, 1. Levomeloxifen tablets in the range of 25 mg to 40 mg It is possible to create a titer. Formulation 8 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 60. 00mg Cross-carmellose sodium 31. 25mg Copolyvidone 25. 00mg Tween 80 3. 25mg Lactose 224. 50mg Magnesium stearate 2. 00mg Talc 4. 00mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and some A mixture of cro-carmellose sodium and copolyvidone of Granulated with an aqueous solution of copolyvidone containing (Tween) 80. The granules are dry And ground to a suitable size, magnesium stearate, talc and remaining Of croscarmellose sodium. The mixture weighs the tablet Compressed to 400 mg individual tablets. At a total mass of 400 mg, 1. 25 Can produce levomeloxifen tablet titers in the range of 40 mg to 40 mg Noh. Formulation 9 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 60. 00mg Cross-carmellose sodium 31. 25mg Copolyvidone 29. 00mg Glycerin 3. 25mg Lactose 220. 50mg Magnesium stearate 2. 00mg Talc 4. 00mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, and some A mixture of cros-carmellose sodium and copolyvidone of glycerin Is granulated with an aqueous solution of copolyvidone containing The granules are dried and Ground to magnesium stearate, talc and the remaining croscarme It is mixed with loin sodium. The mixture consists of tablets weighing 400 mg. Compressed into various tablets. At a total mass of 400 mg, 1. 25mg-40mg It is possible to make levomeloxifen tablet titers in the range of Formulation 10 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 68. 00mg Cross-carmellose sodium 26. 25mg Gelatin 5. 00mg Glycerin 6. 25mg Dextrose 338. 50mg Magnesium stearate 2. 00mg Talc 4. 00mg Levomeloxifen fumarate, dextrose, microcrystalline cellulose and Of the cros-carmellose sodium in a mixture of gelatin and glycerin Granulated with aqueous solution. The granules are dried, ground to a suitable size and Mixed with magnesium phosphate, talc and the remaining cros-carmellose sodium Is done. The mixture is compressed into individual tablets weighing 400 mg tablet You. At a total mass of 400 mg, 1. Levomeloxife in the range of 25 mg to 40 mg Tablet titers can be produced. Formulation 11 Ingredient Weight (mg / tablet) Corresponds to 40 mg of base Levomeloxifen fumarate 50. 00mg Microcrystalline cellulose 35. 00mg Cross-carmellose sodium 26. 25mg Hydroxypropyl-beta cyclodextrin (HP-cd) 115. 00mg Gelatin 5. 00mg Glycerin 6. 25mg Dextrose 256. 50mg Magnesium stearate 2. 00mg Talc 4. 00mg Levomeloxifen fumarate, dextrose, hydroxypropyl-base Tacyclodextrin, microcrystalline cellulose and some cross-carmellose The mixture of thorium is granulated with an aqueous solution of gelatin containing glycerin. So The granules are dried, ground to a suitable size, magnesium stearate, Mix with talc and the remaining cros-carmellose sodium. The mixture Are compressed into individual tablets with a tablet weight of 500 mg. 500mg At all masses: Levomeloxifen tablet titers ranging from 25 mg to 80 mg Can be produced. Formulations 12 and 13 Ingredient Weight Corresponds to 5 mg of base Levomeloxifen fumarate 6. 27mg Lactose 395. 1mg Microcrystalline cellulose 9. 875mg 7. Polyvinylpyrrolidone / copolyvidone 400mg Magnesium stearate 0. 375mg Mixing levomeloxifen fumarate, lactose, and microcrystalline cellulose The product is granulated with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone or copolyvidone. The grain The agent is dried, ground to a suitable size and mixed with magnesium stearate. You. The mixture is then sized using conventional encapsulation equipment to a size 0 hard screen. The gel is filled into a gelatin capsule. 1. 25 mg-20. In the range of 0mg Different amounts are weighed in the range of 15 mg to 240 mg to obtain different capsule titers. Weighed out. Formulation 14 Ingredient Weight (mg / tablet) 0. Corresponds to 25 mg of base Levomeloxifen fumarate 0. 313mg Microcrystalline cellulose 12. 00mg Cross-carmellose sodium 25mg Copolyvidone 6. 00mg Lactose 54. 20mg Alpha tocopherol succinate 0. 0308mg Magnesium stearate 0. 40mg Talc 0. 80mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, antioxidants And a mixture of some cros-carmellose sodium and copolyvidone, Granulated with an aqueous solution of copolyvidone. The granules are dried and crushed to a suitable size Being, magnesium stearate, talc and residual cros-carmellose Mix with sodium. The mixture is divided into individual tabs with a tablet weight of 80 mg. Compressed into let. With a total mass of 80 mg, 0. 125mg-10mg range It is possible to make levomeloxifen tablet titers. Formulation 15 Ingredient Weight (mg / tablet) 0. Corresponds to 25 mg of base 2. Levomeloxifen fumarate 13mg Microcrystalline cellulose 15. 00mg 6. Clos-carmellose sodium 75mg Copolyvidone 7. 50mg Lactose 64. 80mg Alpha tocopherol succinate 0. 0308mg Magnesium stearate 0. 50mg Talc 1. 00mg Levomeloxifen fumarate, lactose, microcrystalline cellulose, antioxidants And a mixture of some cros-carmellose sodium and copolyvidone, Granulated with an aqueous solution of copolyvidone. The granules are dried and crushed to a suitable size Being, magnesium stearate, talc and residual cros-carmellose Mix with sodium. The mixture is made up of individual tablets with a tablet weight of 100 mg. Compressed into bullets. With a total mass of 100 mg, 0. 125 mg to 20 mg range It is possible to make the enclosed levomeloxifen tablet titers.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, M X, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE , SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. Compounds of formula I (wherein, R is C ₁ _{to 6} alkyl), or a pharmaceutically and acceptable salts, and a hydrophilic binder, pharmacy for oral administration comprising a combination of a water-soluble diluent Formulation. 2. The preparation according to claim 1, wherein the hydrophilic binder is copolyvidone or crosslinked polyvinylpyrrolidone. 3. 3. The preparation according to claim 1, wherein the water-soluble diluent is lactose. 4. The preparation according to any one of claims 1 to 3, further comprising a surfactant. 5. The formulation according to claim 4, wherein the surfactant is glycerin. 6. The formulation according to any one of claims 1 to 5, comprising a compound of formula I, lactose, copolyvidone, talc, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, and cros-carmellose sodium. 7. The preparation according to any one of claims 1 to 6, further comprising an antioxidant. 8. The formulation according to claim 7, wherein the antioxidant is alpha-tocopherol succinate. 9. The preparation according to any one of claims 1 to 8, further comprising a water-insoluble diluent. 10. The formulation according to claim 9, wherein the water-insoluble diluent is microcrystalline cellulose. 11. The formulation according to any one of claims 1 to 10, wherein the formulation is a solid dosage form. 12. The formulation of claim 11, wherein said dosage form is a tablet. 13. The formulation according to any one of claims 1 to 12, further comprising a film coating. 14． 14. The formulation according to any one of claims 1 to 13, wherein R in the compound of formula I is methyl. 15. 15. The formulation according to any one of claims 1 to 14, wherein the compound of formula I is in the trans configuration. 16. The compound of formula I is 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman or a salt thereof. The preparation according to any one of claims 1 to 15. 17． 17. The formulation according to any one of claims 1 to 16, wherein said compound of formula I is an isolated 1-enantiomer or a salt thereof. 18. The compound of formula I is (-)-3R, 4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- {4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] phenyl} chroman. Or the salt thereof, the formulation according to any one of claims 1 to 17. 19. 19. The formulation according to claim 18, wherein said compound of formula I is in the form of a hydrogen fumarate salt.