JP2001504121A - ２ｒ，４ｓ，ｒ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｒ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール―およびヒドロキシサパーコナゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ａで表される化合物、式中Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、Ｒは水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである化合物の実質的に純粋な１個の鏡像異性体またはその塩。ヒドロキシイトラコナゾールの光学的に純粋な異性体、特にsec−ブチル（Ｒ，Ｓ）−異性体の二つのシス・ジオキソラン・ジアステレオマーおよびそれらのリン酸塩および硫酸塩誘導体の調製法が開示される。これらの化合物を含む薬剤組成物およびカビ感染の治療のためのこれらの使用も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ２Ｒ，４Ｓ，Ｒ，Ｓ−および２Ｓ，４Ｒ，Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ イトラコナゾール−およびヒドロキシサパーコナゾール誘導体 発明の分野 本発明はヒドロキシイトラコナゾールの光学的に純粋な異性体、特に、sec− ブチル（Ｒ，Ｓ）−異性体の二つのシス・ジオキソラン・ジアステレオマーの調 製法並びにそれらのリン酸塩および硫酸塩誘導体に関する。本発明はこれらの化 合物を含む薬剤組成物およびカビ感染の治療のためのそれらの使用にも関する。 発明の背景 良く知られた抗カビ剤であるイトラコナゾールは、４−〔４−〔４−〔４−〔 〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕 −１−ピペラジニル〕フェニル〕−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピ ル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとして、または（±）−１− sec−ブチル−４−〔ｐ−〔４−〔ｐ−〔〔（２Ｒ^*，４Ｓ^*）−２−（２，４− ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル ）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニ ル〕フェニル〕−Δ²−１，２，４−トリアゾリン−５−オンとして、ユーエス エイエヌ（ ＵＳＡＮ）およびユーエスピー・ディクショナリ・オブ・ドラッグ・ネームズに 定義されている。市販されている物質はジオキソラン環がシスの異性体であり、 構造式Ｉで表される。 式Ｉには、３個の不斉炭素（星印を付けられたもの）、ジオキソラン環の中に 二つ、そしてトリアゾロン上のsec−ブチル側鎖にある一つ、が存在することに 注目される。３個の不斉炭素を持つ構造には８個の異性体が可能である。すなわ ち、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、（Ｒ ，Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ，Ｒ）である。市 販のイトラコナゾールはシス異性体であるから、それはジオキソラン環がシスの 関係を持つ異性体のみの混合物を含んでいる。キラル中心の第１がジオキソラン 環のＣ−２にあり、第２がジオキソランのＣ−４にあり、そして第３がsec−ブ チル基にあると記述する慣習を採用すると、市販のイトラコナゾールは（Ｒ，Ｓ ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ，Ｒ）異性体の混合物 である。本発明の化合物はジオキソラン環が（２Ｒ，４Ｓ）および（２Ｓ，４Ｒ ）のコンフィギュレーションを持っている。 sec−ブチル側鎖のメチレン炭素の水酸化は更に一つのキラル中 心を創りだし、更に８個の鏡像異性体の可能性を生ずる。本発明の化合物はブチ ル鎖にある二つの不斉中心がＲ（α炭素における）およびＳ（β炭素における） であるものである。 本明細書で用いられるラセミ化合物、アンビスカレミ（ambiscalemic）および スカレミ（scalemic）化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物の図形表示はメ ールJ．Chem．Ed．62，114-120（1985）から採られている。実線および破線のく さびはキラル要素の絶対コンフィギュレーションを記すために用いられ、波線は それが表している結合が作ることができる立体化学的意味が分からないことを示 し、太い実線および破線は相対的コンフィギュレーションを示すがラセミ性を記 す幾何学的記述子であり、そしてくさびの輪郭図および点線または破線は不確定 な絶対コンフィギュレーションを持つ鏡像異性体的に純粋な化合物を示す。こう して、下記の構造の中で、白抜きくさびを持つものはその対の純粋な鏡像異性体 の双方を含むことを意図し、黒色のくさびを持つものは表された絶対立体化学を 持つ１個の純粋な鏡像異性体を含むことを意図する。 イトラコナゾールは経口的に活性な広域スペクトルを持つ抗カビ剤であり、そ して構造的にはミコナゾールおよびクロトリマゾールと類縁である。それはカビ の細胞膜の主要ステロールである、エル ゴステロールの合成を害する。これはおそらく透過性を増加させそして細胞内容 物のリークを生ずる。高濃度では、細胞内の器官が丸く巻き、ペルオキシソーム が増加し、そして壊死的変化が生ずる。 経口投与の後、イトラコナゾールは徐々に吸収される。血漿レベルのピークは 毎日投与の１５日後に得られ、そしてイトラコナゾールの薬物動態学的挙動は非 線形である。この化合物は生物学的に活性なヒドロキシイトラコナゾールを経て 幾つかの不活性な代謝物に最終的には代謝される。代謝は肝臓メカニズムによる ように見え、そして多くの主体では代謝物は尿中には排泄されない。〔ハーディ ンら、Antimicro．Agents and Chemotherapy 32 ，1310-1313（1988）を参照］。 イトラコナゾールのラセミ混合物は、ブラストミセス症およびヒストプラスマ 症用の抗カビ剤としての使用が承認されてきた。この化合物はアスペルギルス症 、コクシジオイデス真菌症、クリプトコックス症、爪真菌症、皮膚糸状菌症およ びカンジダ症の感染における使用についても現在研究されている。 全身性カビ症（全身性真菌症）は、通常、正常の場合は病原性を持たない日和 見性の原因カビにより誘発される慢性的な、非常にゆっくりと進行する状態であ る。しかしながら、これらのカビはＨＩＶに感染した宿主、イオン化照射、コル チコステロイド、免疫抑制剤、その他を受けた宿主、あるいは気腫、気管支拡張 症、真正糖尿病、白血病、火傷および同種のものなどの状態を持つ宿主に入ると 、病原性になり得る。このような真菌症の症状は一般に激しいもの ではなく、熱、悪寒、食欲不振や体重減少、倦怠感、および鬱病などが挙げられ る。真菌症はしばしば典型的な解剖学的分布に限られ、多くは肺に主要な病巣を 有し、そのカビが主要な病巣から拡がると特定のカビ感染の多くの特徴的発現が 生ずる。例えば、コクシジオイデス真菌症は主要な型では急性かつ良性の自己限 定性呼吸疾患として現れ、皮膚、リンパ腺、脾臓および肝臓の慢性的な、しばし ば致死的な感染としてこの主要型から発展する進行性疾患を伴う。同様に、ブラ ストミセス症は主として肺に生じ、ときには皮膚に拡がる。カンジダ症やパラコ クシジオイドミコーシスなどの他の感染性疾患は別のコースをとり、病因に応じ て皮膚、粘膜、リンパ節、および内部器官に関わる幾つかの型を示す。 表面のカビ感染は皮膚、毛髪または爪の外層に関わる真菌またはカビにより引 き起こされる。この感染は軽度の炎症を生じ、そして断続的な回復および悪化を 惹起して病巣は次第に進展し、積み重なり膨らむ。カンジダ症を含む酵母の感染 、および口のカンジダ症（鵞口瘡）は通常皮膚、および粘膜に限定され、そして 症状は感染の部位により変化する。 イトラコナゾールの投与に関連する害作用としては、肝毒性および肝臓におけ る薬物代謝の阻害が挙げられ、これらは多くの臨床的に重要な有害薬物相互作用 をもたらす。〔ガスコンおよびデイヤー、Eur．J．Clin．Pharmacol．41 ，573-5 78(1991)(ミダゾラムとの相互作用)、ホーニッグら、J．Clin．Pharmacol．33， 1201-1206(1993)(テルフェナジンとの相互作用)、およびニューボーネンら、Cli n．Pharmacol．Therap．60 ，54-61(1996)(ロバスタチンとの 相互作用)を参照］。蕁麻疹および血清中の肝酵素の上昇を含む過敏症反応はこ の薬物の投与とも関連する。肝毒性は頻度はより低いがより深刻な害作用である 。実際、第１選択の抗カビ剤として経口コナゾール類を使用することは、低頻度 の肝毒性の深刻な結果のおそれがあるため、通常思い止まることになる。〔ラブ リーセンら、Lancet 340，251-252(1992)を参照］。 モルモットおよびはウサギの単離された心臓を用いる本発明者ら自身の研究に おいて、本発明者らはコナゾールラセミ体の投与が心不整脈の危険の増大と関連 し得るという証拠を発見した。不整脈の特殊なサブタイプである、トルサード・ ド・ポアントがイトラコナゾールラセミ体とテルフェナジンとを同時投与したと きに報告された〔ポージョラら、Eur．J．Clin．Pharmacol．45 ，191-193(1993) ]が、不整脈は全身的イトラコナゾール投与の副作用としてこれまで報告された ことはなかった。不整脈またはＱＴ異常の臨床報告がないということは今日まで 対象となった母集団が比較的小さいという事実の反映に過ぎないということもあ る。 イトラコナゾールが比較的非−極性で溶解性が低いことは二つの他の欠点を生 ずる。すなわち、それは非経口用の溶液に容易に製剤化することができないこと 、およびそれは血液−脳関門を透過しないことである。その結果として、有効血 中レベルの迅速な達成またはＣＮＳへのアクセスを必要とする多数の治療上の適 応症はイトラコナゾールでの治療の対象外となる。特に、中枢カンジダ症(centr al candidiasis)は、エイズ関連の痴呆の原因でありうるが、イトラコナゾール で治療することはできない。 こうして、上記の不利益を持たずイトラコナゾールの長所を有する化合物の発 見が特に望まれている。 発明の概要 本発明の化合物および組成物は、カビ、酵母および真菌の局部的および全身的 感染を治療するに場合に強力な活性を有する一方、イトラコナゾールの投与に関 連する害作用を回避する。本発明の化合物および組成物は生理学的に適合性のあ る溶液にイトラコナゾールよりもはるかに良く溶解するという特別な長所をも有 する。ヒドロキシイトラコナゾールの個々の鏡像異性体の初めての調製により、 異常に溶解性の高い１個の鏡像異性体およびその誘導体の調製が可能となる。 一つの側面では、本発明は次式で表される化合物の実質的に純粋な１個の鏡像 異性体またはその塩に関する、ここで、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、Ｒは水素、− Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである。式ＡおよびＢで表される二つのこの ような可能な１個の鏡像異性体が存 在する。 別の側面では、本発明は上記の化合物および薬学的に許容され得る担体を含ん でなる薬剤組成物に関する。この組成物は同一構造式を持つ他の鏡像異性体また はジアステレオマーを１０重量％未満しか含んでいない。この組成物は１個の鏡 像異性体ＡまたはＢを含むことが好ましい。 別の側面では本発明は、カビの感染を治療または防止する方法であって、カビ の感染を患う（またはその危険のある）哺乳類に上記化合物の治療上有効量を投 与することを含んでなる方法に関する。 別の側面では本発明は下記式の２，４−ジ置換３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オンを調製するためのプロセスに関する。 ここで、Ｒ¹はアリールまたは置換アリールである。このプロセスは、１，４， ７，１０、１３，１６−ヘキサオキソシクロオクタデカン（１８−クラウン−６ ）の少なくとも１当量の存在下に不活性溶媒中で過剰の水素化カリウムを用いて ２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンのカリウム塩を形成 させ、そして−５℃〜２５℃でジオキサチオランを添加することにより、下記式 の該２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを 下記式の該トランス４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２ −ジオキサイドと反応させる工程を含む。 イトラコナゾールの鏡像異性体の合成のためには、Ｒ¹は下記式のものが好まし い、 ここで、Ｒ²はメチルまたはベンジルである。 別の側面では、本発明は次式のジオキソラン・トシレートを調製するプロセス に関する、 ここで、Ｐｈはフェニルまたは置換フェニルであり、Ｔｏｓはトルエンスルホニ ルであり、そしてＲ³はヘテロサイクリルメチルである。このプロセスは下記の 逐次的工程を含んでいる。すなわち、（ａ）式Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｐｈのケトンと約１ 当量の光学活性なトルエンスルホン酸１，２−ジヒドロキシプロピルを不活性溶 媒に溶解する工程、（ｂ）１５℃より低い温度に冷却する工程、（ｃ）１５℃よ り低温で、トリフルオロメタンスルホン酸の過剰量を添加する工程、（ｄ）前記 の物質を反応させてケタールを形成させる工程、および（ｅ）溶液状のケタール を０℃〜１０℃で過剰の炭酸または重炭酸のアルカリ金属塩を含む水の中へ導入 する工程である。発明の詳細な説明 本発明の化合物はスキーム１、２、３および４に示す一般的経路により合成さ れる。 スキーム１ スキーム２ スキーム３ スキーム４ スキーム１に示すように、キラルなジオキソランＤＴＴＴ（３）は文献記載の 立体特異的方法によりＲ−３トシルオキシ−１，２−プロパンジオールかまたは Ｓ−３トシルオキシ−１，２−プロパンジオールから酸触媒によるケタール化反 応によって調製され、鏡像異性体的に純粋なＲＲまたはＳＳ−ＤＴＴＴをそれぞ れ生ずる。 スキーム２に示すように、ジオキソチオラン５は適当なコンフィギュレーショ ンのブタンジオールをチオニルクロリドで処理し、続いて、生ずる環状スルファ イトをルテニウムトリクロリドの存在下に過ヨウ素酸ナトリウムでそのまま酸化 することにより調製される。 スキーム３に示すように、米国特許第４，２６７，１７９号の実 施例XVIIの方法により調製された２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メ トキシフェニル）−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン（６）を、クラウン・エーテルの存在下にＤＭＦ中の水素化カリウ ムを用いて、ガオおよびシャープレスの手順〔J．Am．Chem．Soc．110 ，7538(19 88)〕により調製されたジオキソチオラン５と反応させる。生ずるメトキシ−硫 酸塩を１００−１１０℃で４８％ＨＢｒと共に加熱することによりフェノール− アルコール８に開裂させる。 スキーム４に示すように、スキーム１で得られたトシルエステル３とスキーム ３で得られたフェノール−アルコール８とをＤＭＦ中で水酸化カリウムの存在下 に反応させると実質的に鏡像異性体的に純粋な生産物９が得られる。 ＡまたはＢのＲが硫酸塩であることが望まれるときは、スキーム３とスキーム ４における工程の順序を再配列して、６のメトキシル基をsec−ブチル側鎖の残 基の添加の前に開裂させ、そしてその代わりに３をまず添加し、ついで５を添加 する。 ＡまたはＢのＲがリン酸塩であることが望まれるときは、８をまずｔ−ブチル ジメチルシリルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理してフェノー ルを保護し、ついでＰＣＴ出願ＷＯ９５／１７４０７の手順に従ってジベンジル ジイソプロピルホスホルアミダイトとｔ−ブチルヒドロペルオキサイドで処理し て、アルコールをリン酸化する。シリル保護基は無水テトラブチルアンモニウム フルオリドで除去し、そしてベンジルで保護されたリン酸塩をスキ ーム３におけるように、ドキソラン・トシレートと結合させる。このベンジル保 護基をパラジウム触媒の存在下に水素化分解により開裂させてリン酸塩生産物を 得る。 （−）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−トシルオキシメチル−１， ３−ジオキソラン・トシレート，ＤＴＴＴ（３ａトシレート塩）の調製 トルエン（５０ｍｌ）中に（Ｒ）−トシルオキシ−１，２−プロパンジオール （１０．０ｇ、４０ｍＭ）と１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（１０．０ｇ、３９ｍＭ）とを 懸濁し、５℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（１ ５ｍｌ、４当量）を、温度が１５℃以下に止まるように徐々に添加する。すべて 添加した後、反応混合物（２層）を２５℃で６０時間攪拌する。この混合物を酢 酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）中のＫ₂Ｃ Ｏ₃（５０ｇ）の溶液中に５℃で徐々に滴下する。その有機層を分離し、水相を ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄する。有機抽出液を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄（１０ ｇ）上で乾 燥し濾過する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解したトルエンスルホン酸（ＴｓＯ Ｈ）（１水和物の７．６ｇ）の溶液を２５℃で徐々に添加する。白色の固体産物 を３０分後に濾過し、洗浄し、乾燥すると、５％のトランスを含むシスＤＴＴＴ が得られる。ＣＨ₃ＣＮ（４００ｍｌ）から２回結晶化すると１３．５ｇの純粋 な（２Ｒ，４Ｓ）−ＤＴＴＴが得られる（５０％収率）。 〔α〕_D ²⁵＝＋１６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、ｅｅ＝９９．６％。 （−）−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−トシルオキシメチル−１， ３−ジオキソラン・トシレート，ＤＴＴＴ（３ｂトシレート塩）の調製 トルエン（８０ｍｌ）中に（Ｓ）−トシルオキシ−１，２−プロパンジオール （１４．８ｇ、６０ｍＭ）と１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（１５．２ｇ、５８ｍＭ）とを 懸濁し、５℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（１ ８ｍｌ）を、温度が１５℃以下に止まるように徐々に添加する。すべて添加した 後、反応混合物（２層）を２５℃で６０時間攪拌する。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３００ｍｌ）で希釈し、水（３００ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（３０ｇ）の溶液中に ５℃で徐々に滴下する。その有機層を分離し、約１００ｍｌまで濃縮する。その 残留物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（３００ｍｌ）で希釈し、そして ＭＩＢＫ（１００ｍｌ）中のＴｓＯＨ（１水和物１１．０ｇ）の溶液を２５℃で 徐々に添加する。白色の固体産物を３０分後に濾過し、洗浄し、乾燥すると、６ ％のトランスを含むシスＤＴＴＴが得られる。ＣＨ₃ＣＮ（６００ｍｌ）から２ 回結晶化すると１６．６ｇの純粋な（２Ｓ，４Ｒ）−ＤＴＴＴ（４４％収率）が 得られる。 〔α〕_D ²⁵＝−１６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、ｅｅ＝９９．６％。 （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２ −ジオキサイド（５）の調製 還流コンデンサーと塩化カルシウム乾燥チューブを備えた５００ｍｌ容の三つ 口丸底フラスコに（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−２，３−ブタンジオール（４）（１ ０．０ｇ）１０．１ｍｌ、０．１１モル）および四塩化炭素（１２０ｍｌ）を入 れた。室温でチオニルクロリド（１６．０ｇ）９、８ｍｌ、０．１３モル）を滴 下して添加した。急速なガス発生が始まった。反応混合物を室温で１０分間攪拌 し、次いで３０分間還流するまで加熱してＨＣｌガスを完全に除去した。この反 応混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、そしてアセトニトリル（１２０ｍｌ）、 ＲｕＣｌ₃Ｈ₂Ｏ（１４ｍｇ、０．０７ｍＭ）、ＮａＩＯ₄（３５．６ｇ、０．１ ４４Ｍ）および水（１８０ｍｌ）をそれぞれ添加した。この反応混合物を室温ま で加温しそ して１．５時間攪拌した。この混合物をメチル・ｔ−ブチル・エーテル（９００ ｍｌ）中に注ぎ、残存するＮａＩＯ₄（約６００ｍｌ）が溶解するまで水を添加 した。２層を分離し、水層をメチル・ｔ−ブチル・エーテル（２×１００ｍｌ） で抽出した。有機層を合わせ、水（１×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水（ ２×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。この 有機層溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの層を通して濾過し て、無色澄明の溶液を得た。真空下で溶媒を留去して表記化合物の１６．８５ｇ （定量的収率）を得た。 （２Ｓ，３Ｒ）−３−〔２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシ フェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−オン−２−イル〕ブチル−２・硫酸カリウム（７）の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の、ヘキサン（２×１０ｍｌ ）で予備洗浄した水素化カリウム（１７．１ｇ、１５ｍＭ、油中３５重量％分散 ）の懸濁液に室温で１８−クラウン−６（３．１７ｇ、１２．０ｍＭ）および２ ，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６）（３．５１ ｇ、１０．０ｍＭ）を添加した。この溶液を８０〜８５℃に１．５時間加温し、 次いで氷水浴中で０℃まで冷却した。この溶液に（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメ チル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２−ジオキサイド（５）（１．６０ ｇ、１０．５ｍＭ）を添加した。この反応混合物を４℃まで発熱させた。０℃ま で再冷却した後、この反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。この混合 物を１２００ｍｌのメチル・ｔ−ブチル・エーテルに注ぎ、そして固体の生産物 をこの溶液から濾取した。この粗固体を熱水中で攪拌し、室温まで冷却しそして セライトを通して濾過して、表記化合物の４．８０ｇ（８９％収率）を得た。 ２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニル〕フェニル〕−２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプ ロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８）の調製 （２Ｓ，３Ｒ）−３−〔２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−メトキシ フェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−オン−２−イル〕ブチル−２・硫酸カリウム（７）（４．８０ｇ、８．８ ６ｍＭ）および亜硫酸ナトリウム（２７０ｍｇ、２１４ｍＭ）に４８％ＨＢｒ（ ３０ｍｌ）を添加した。この溶液を１１５℃にて６時間加熱しついで室温まで冷 却した。この反応混合物を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液 でｐＨを６〜７まで上昇させた。濾過により生産物を集め、真空下に乾燥した。 クロロホルムからクロロホルム：メタノール（９５：５）への勾配で溶出する粗 物質のフラッシュクロマトグラフィーにより表記化合物がＳＯ₃付加化合物とし て１．５４ｇ（３５％収率）得られた。〔α〕_D ²⁵＝１２．７°（ｃ＝０．１、 ＭｅＯＨ） （２Ｒ，４Ｓ）−４−〔４−〔４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニ ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェ ニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕−２，４−ジヒドロ−２−〔（１Ｒ，２ Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−３−オン（Ａ）の調製 ２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニル〕フェニル〕−２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル プロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン・ＳＯ₃付加化合物 （８）（６５０ｍｇ、１．３３ｍＭ）および（−）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオキソラン・トシレート（３ａ ・トシレート）（１．０２ｇ、１．５６ｍＭ）に、粉末水酸化カリウム（４２８ ｍｇ、７．６３ｍＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）を添加 した。この反応混合物を５０〜５５℃にて７時間加温し、そして室温まで冷却し た。水（２２０ｍｌ）を添加し、粗生産物を濾過により集め、真空下で乾燥した 。酢酸エチル、その後クロロホルム、クロロホルム：メタノール９８：２で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物、〔α〕_D ²⁵ ＝２２．３°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）の４２５ｍｇ（収率４４％）が得られた 。 （２Ｓ，４Ｒ）−４−〔４−〔４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニ ル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル〕フェニル〕 −２，４−ジヒドロ−２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチルプ ロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（Ｂ）の調製。 ２，４−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニル〕フェニル〕−２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル プロピル）〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン・ＳＯ₃付加化合物 （８）（６５０ｍｇ、１．３４ｍＭ）および（−）−（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオキソラン・トシレート（３ｂ ・トシレート）（１．０２ｇ、１．５６ｍＭ）に、粉末水酸化カリウム（４２８ ｍｇ、７．６３ｍＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）を添加 した。この反応混合物を５０〜５５℃にて７時間加温し、そして室温まで冷却し た。水（２２０ｍｌ）を添加し、粗生産物を濾過により集め、真空下で乾燥した 。酢酸エチル、その後クロロホルム、クロロホルム：メタノール９８：２次いで クロロホルム：メタノール９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに よる初期精製およびメタノールからの再結晶により、表記化合物、〔α〕_D ²⁵＝ −１０．６°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）の４３０ｍｇ（収率４４％）が得られた 。 Ｘ¹およびＸ²がフッ素である化合物は適当な３から類似の方法で作ることがで きる。そして３は適当な２，４−ジハロフェニルエタノンからスキーム１に示す ような縮合により入手可能である。 本明細書で用いるとき、「実質的に純粋な１個の鏡像異性体」という用語は、 存在する他の鏡像異性体が１０重量％よりも少ないことを意味する。この組成物 はヒドロキシイトラコナゾールまたはその誘導体を含んでおり、そしてその少な くとも９０重量％のヒドロ キシイトラコナゾールが上記の立体化学のシス・ジオキソランとsec-ブチル側鎖 を持つものである。 微生物学的および薬理学的研究は、多くのカビ、酵母、および真菌類に対する 広範囲スペクトルの活性を持つ抗カビ剤としての、イトラコナゾールの光学的に 活性な鏡像異性体およびラセミ混合物の相対的な有効性および特異性のプロフィ ルを決定するために用いることができる。 上記の化合物の抗微生物活性に関しては、選択された実験により例示される。 これらの実験は有用な抗微生物活性の概要を示しはするが、感受性のある微生物 の範囲を含め、本発明を如何なる意味でも限定するものではない。抗カビ剤コナ ゾール類は幾つかのカビおよび細菌に対して幾つかの濃度（μｇ／ｍｌで）で、 イン・ビトロで評価することができる。〔バン・カットゼム、Chemotherapy 38, Suppl 1 ，3-11（1992）、およびバン・カットゼムら、Rev．Infec．Dis．9，Sup pl 1 ， S15-S32（1987）を参照〕。真菌増殖抑止検定は１６×１６０ｍｍ試験管 中のサブロー液(Sabouraud's liquid)（１００ｍｌ蒸留水に対しネオペプトンDi fco １ｇ、およびグルコースDifco ２ｇ）中で行われる。各試験管には液体培地 ４．５ｍｌを分注し、１２０℃で５分間オートクレーブする。試験すべき化合物 は初期濃度２０ｍｇ／ｍｌで５０％アルコール中に溶解する。この溶液を次に１ ０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように滅菌蒸留水で希釈する。蒸留水で連続して１０ 倍希釈を行う。サブロー液体培地４．５ｍｌを含む試験管に薬物の溶液０．５ｍ ｌを添加することにより、培地のｍｌ当たり、１０００、５００、１００、１０ および１μｇ の濃度のものを得る。対照の試験管は培地４．５ｍｌに蒸留水０．５ｍｌを添加 し、薬物１０００および５００μｇを含む試験管と同一濃度となるようにアルコ ールを添加することにより調製する。糸状菌はサブロー天中、２５℃で２〜３週 間インキュベートする。次いで、２×２×２ｍｍのブロックを上記培地中に接種 する。培養はすべて２連で行い、２５℃で１４日間インキュベートする。イトラ コナゾールの抗カビ活性は不活性化された牛血清を１０％含むサブロー・ブロス 中でイン・ビトロで増強され、そして使用するテスト培地に左右される。１４日 インキュベーションの後、サブロー・ブロス中での生育の完全なまたは顕著な阻 害がミクロスポルム・カニス、トリコフィートン・メンタグロフィーテス、カン ジダ・アルビカンス、スポロトリクス・シェンキアイ、パラコクシジオイデス・ ブラジリエンシス、ブラストミセス・デルマチチデス、ヒストプラスマ・スピー シーズ、アスペルギルス・スピーシーズおよび他のカビや細菌で観察される。 サブロー・デキストロース・ブロス４ｍｌを含む１０ｍｌ試験管に純粋培養プ レートから採ったカンジダ・アルビカンスの１コロニーを接種した。この株はア メリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。この 微生物を１５０ＲＰＭで振盪しながら３０℃で４時間成長させた。微生物を成長 させている間に、ヒドロキシ−イトラコナゾールＡおよびＢの試料を１０ｍｇ／ ｍｌの濃度でＤＭＳＯに溶解した。次いで、各試料を１：１０に希釈して１ｍｇ ／ｍｌ試料すなわち１０００μｇ／ｍｌとした。これらの試料を次に連続して２ 倍希釈し、１０００、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１５． ６μｇ／ｍｌを含む試料を 作成した。９６穴ミクロタイター皿のテストウエルのそれぞれに液体成長培地９ ８μｌとヒドロキシ−イトラコナゾール溶液の１μｌを注入した。成長時間４時 間で、カンジダ・アルビカンスを約１０⁵〜１０⁶細胞／ｍｌを表す０．５McFarl and標準まで希釈し、この種培養の１μｌをミクロタイター皿のテストウエルそ れぞれに注入した。次いでこの皿にカバーをのせ、３０℃で１６時間インキュベ ートした。ＡおよびＢのそれぞれに対するＭＩＣは０．６２５μｇ／ｍｌおよび ＜１．５６μｇ／ｍｌであった。 カービーバウアー・テスト カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルメンスおよびサッカ ロミセス・セレビシエーの活発に成長している培養を上記のように調製した。こ の培養を０．５McFarland標準まで希釈し、そして１５０ｍｍのサブロー・デキ ストロース寒天プレート上に塗布した。ディスクディスペンサーを用いてペーパ ーディスク（７ｍｍ）を寒天プレート上に置いた。次に、各試料ヒドロキシ−イ トラコナゾールの１０ｍｇ／ｍｌ溶液の１０μｌを別々のペーパーディスクの上 にピペットで滴下した。次いでこのプレートを３０℃で１６時間インキュベート した。次いで、阻止ゾーンをｍｍで測定した。そのデータを以下に要約する。 データはｍｍで表した阻止ゾーンを示す。 ヒドロキシイトラコナゾールおよび誘導体のイン・ビボ活性は、モルモットに おける実験的皮膚カンジダ症およびラットの膣カンジダ症に対して比較すること ができる。膣カンジダ症におけるこれらの化合物のイン・ビボ活性は、皮下にゴ マ油に溶かしたウンデカン酸エストラジオール１００μｇで毎週処置されている 卵巣摘出および子宮摘出ウイスターラット（１００ｇ）にカンジダ・アルビカン スで膣感染を誘発させることにより評価される。食塩水中のカンジダ・アルビカ ンスの固定濃度でシュードエストラス（in pseudooestrus）の動物の膣内に感染 させる。感染または治癒の対照は感染後の固定日における膣スミアを採ることに より評価される。評価対象である薬物は、ｍｇ／ｋｇ基準で比較され、予防的ま たは治療的に投与され、そしてその有効性は各薬物群中の総数に対する陰性の動 物の割合を比較することにより判断される。同様な研究で、モルモットの皮膚カ ンジダ症に対する活性〔バン・カットゼムら、Chemotherapy 17 ，392(1972)]も 比較の基準となる。 本発明の化合物は、イトラコナゾールと関連する害作用を回避しつつカビ感染 の治療を可能とする。「害作用」という用語には不整脈惹起性、肝毒性および血 清肝酵素の上昇、薬物相互作用、および蕁奪麻疹、悪心、嘔吐、腹痛、頭痛、目 眩および同種のものなどの過敏症反応が含まれるが、これらに限定されるもので はない。 不整脈を亢進させる力は、ヒト、イヌおよびウサギの心臓における心臓活動電 位および収縮性に対するヒドロキシイトラコナゾールの異性体の効果を調べるこ とにより評価される。トルサード・ド・ ポアントはキニディン、ソタロール(sotalol)およびアセチループロカインアミ ドなどの抗不整脈薬の良く知られた副作用であり、これらは心臓の再分極の延長 を惹き起こす。これらの薬物はすべて共通して遅延調整器(delayed rectifier)( Ｉ_K)と呼ばれる細胞のカリウム・チャンネルをブロックする能力を有し、これが トルサード・ド・ポアントの症候を誘発するこれらの能力に機械的にリンクして いると一般に仮定されている。〔ゼーエンダーら、Cardiovascular Drugs Ther. ，5 ，515-530(1991)]。従って、モルモットの単離された心臓におけるＱＴ期間 および活動電位期間の増加は不整脈惹起効果を示すために用いることができる。 心臓を０．０、１．０、５．０、１０．０または３０．０μＭのイトラコナゾー ル・ラセミ体を含む酸素化されたタイロード溶液(Tyrode's solution)で灌流す る。ＱＴ期間および活動電位期間（ＡＰＤ）は心臓電極から測定する。 イン・ビボの効果を観察するため、５〜２０ｋｇのいずれかの性の雑種犬に麻 酔をかけ、血圧およびＥＫＧのための器具を標準的手法により取り付ける。ｄＰ ／ｄＴのための半導体変換器を左心室に置き、そして心外膜電極を設置する。テ スト化合物は１５〜３０分間１μｇ／ｋｇ／分で開始し、次第に高い投与量で灌 流する、そして心臓血管の崩壊が結果として起こるまで徐々に増加する。測定す るパラメータは、血圧、心拍数、ｄＰ／ｄＴ、およびＱＴ−間隔である。テスト 化合物に対する応答としてのＱＴｃ間隔を含む血流力学および電気活動の測定を 行いそして比較する。 肝毒性を増進する能力はヒト肝ミクロソーム、ヒトリンパ球およ び他の細胞培養システム中でイン・ビトロで評価する。肝ミクロソームはヒト肝 臓から調製する。組織を融解しついでポリトロン・ホモジナイザー中、０．１５ ＭのＫＣｌ中でホモジナイズする。このホモジネートを遠心分離し、ペレットを ０．１５ＭのＫＣｌに再懸濁し、ホモジナイズする。その一部を−７０℃で凍結 し、貯蔵する。ヒトリンパ球は新鮮なヘパリン化したヒト血液から無菌的に単離 される。血液はイーグル最小必須培地で希釈し、そしてフィコル−パク（Ficoll -Paque）上に層を作らせる。この試料を遠心分離し、次いで水性フィコル界面か らリンパ球を取り除き、培地（１５ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４） に懸濁する。次に、この細胞を遠心分離し、ヘペス培地中で洗浄し、そして再懸 濁する。 細胞毒性は３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェ ニルテトラゾリウム・ブロミド（ＭＴＴ）の紫色ホルマザンへの転換により評価 する。ＭＴＴの色素への転換は多穴プレート中で行う。調製後、肝ミクロソーム またはリンパ球を、単独で、または１〜４００μＭの濃度範囲のテスト化合物と 共に、３７℃で、加湿インキュベータ中でインキュベートする。インキュベーシ ョン後、ミクロソーム／細胞をヘペス緩衝化培地中の５％アルブミンで洗浄し、 再懸濁する。ついで、このミクロソーム／細胞を加湿インキュベータ中３７℃で インキュベートする。インキュベーション後、ＭＴＴの１２５μｇを各ウエルに 添加する。このプレートを３７℃でインキュベートし、遠心分離する。遠心分離 後、イソプロパノール１００μｌを添加し、そしてインキュベートした後、光学 密度を自動プレート・リーダーを用いて測定する。 疾病の急性的または慢性的管理におけるヒドロキシイトラコナゾールまたは誘 導体の予防的または治療的な投与量の大きさは治療すべき病態の重篤度および投 与経路により変動する。投与量はそしておそらく投与頻度も、個々の患者の年齢 、体重、および応答によっても変動する。一般に、ヒドロキシイトラコナゾール または誘導体の、本明細書に記載された状態に対する一日の総投与量範囲は１回 投与または分割投与で約５０ｍｇから約１２００ｍｇまでである。一日の投与量 範囲は１回投与または分割投与で約１００ｍｇと約８００ｍｇの間であることが 好ましく、そして一日の投与量範囲は分割投与で約２００ｍｇと４００ｍｇの間 であることが最も好ましい。患者を管理する場合に、その治療は低投与量、おそ らく約１００ｍｇ〜約２００ｍｇで開始し、そして患者の全体的応答に従って約 ４００ｍｇまたはそれ以上に増加させるべきである。子供、および６５歳を越え る患者、および腎機能または肝機能の障害を有する患者は最初低い投与量を受け 、そして個体の応答（単数または複数）および血液レベル（単数または複数）に 基づいて投与されることがさらに推奨される。当技術分野で熟練した者には明ら かなように、場合によっては、これらの範囲外の投与量を使用することが必要で あることがある。さらに、臨床医または治療医は個々の患者の応答と関連して治 療を如何にして何時中断し、調整しまたは終了すべきかを知っていることに注意 すべきである。感染を緩和しまたは防止するのに十分な量であって害作用を惹起 するには不十分な量は、上記の投与量および投与頻度スケジュールによりカバー されている。 ヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体の有効な投与量を患者 に与えるためには、どのような適当な投与経路をも使用することができる。例え ば、経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、局所および同種の 投与形態を採用することができる。投与剤形としては、錠剤、トローチ、分散剤 、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ、軟膏剤、クリーム、シャンプーおよび同種 のものが挙げられる。 本発明の薬剤組成物は活性成分としてヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導 体または薬学的に許容され得るそれらの塩を含んで成り、そして薬学的に許容さ れ得る担体、および必要に応じて他の治療効果を有する成分をも含むことができ る。 「薬学的に許容され得る塩」または「薬学的に許容され得るその塩」という用 語は、無機の酸および塩基および有機の酸および塩基を含む薬学的に許容され得 る無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明のヒドロキシ化合物は塩 基であるから、塩は無機および有機の酸を含む薬学的に許容され得る無毒の酸か ら調製することができる。本発明の化合物に対する適当な薬学的に許容され得る 酸付加塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショ ウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グル タミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ 酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ムチン酸、硝酸、パモ酸（ pamoic acid）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、および同種のものが挙げられる。リン酸塩および硫酸塩は、酸性 であり、内部塩と同様に塩基の塩の調製も可能である。 本発明の化合物に対する薬学的に許容され得る塩基付加塩の適当なものとしては 、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム および亜鉛から作られる金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン 、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が 挙げられる。 本発明の組成物は懸濁液、溶液、エリキシル、エアロゾル、および固形投与剤 形などの組成物を含む。経口の固形調製物（粉末、カプセル、錠剤など）の場合 には、スターチ、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー 、崩壊剤、および同種のものなどの担体が普通に使用される。経口固形調製物は 経口液状調製物よりも優れており好ましい。最も好ましい経口固形調製物は錠剤 である。 投与の容易さの故に、錠剤とカプセルは最も有利な経口投与単位剤形であり、 これらの場合には固形の薬学的担体が用いられる。所望であれば、錠剤は標準的 水性または非水性技法により被覆することができる。 第２番目に好ましい投与経路は局所的なものである。これには、クリーム、軟 膏、シャンプー、および同種のものが特に適している。 上記の普通の投与剤形に加えて、本発明の化合物は放出制御手段 および／または送達手段により投与することもできる。そしてその溶解性のため 静脈注射投与用などの非経口用溶液として用いることもできる。 経口投与に適する本発明の薬剤組成物はカプセル、カシェー、または錠剤、ま たはエアロゾルスプレーなどの離散した単位として提供することができる。その 単位のそれぞれは活性成分の予め定められた量を、粉末または顆粒、または溶液 または水性液体中の懸濁液、非−水性液体、水中油乳剤、または油中水乳剤とし て含んでいる。このような組成物は薬学的手法のいずれかにより調製することが できるが、すべての方法が活性成分を一つ以上の必要成分を構成する担体と混ぜ 合わせる工程を含んでいる。一般に、この組成物は活性成分を液体担体または微 細に粉砕された固形担体またはその両者と均一にかつ十分に混合することにより 、そして、必要なときは、更に望みの剤形にその産物を成型することにより調製 される。 例えば、錠剤は必要に応じ一つ以上のアクセサリ成分と共に圧縮または成型加 工により調製することができる。圧縮された錠剤は、必要ならばバインダー、潤 滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤などと混合した粉末または顆粒 などの自由に流動する形の活性成分を、適当な機械で圧縮することにより調製す ることができる。成型加工された錠剤は、加湿された粉末の化合物と不活性な液 体希釈剤との混合物を、適当な機械で成型加工することにより製造される。各錠 剤は約１００ｍｇから約３００ｍｇまでの活性成分を含むことが望ましい。錠剤 、カシェーまたはカプセルは３種の投与量、活性成分の約５０ｍｇ、約１００ｍ ｇまたは約２００ｍｇのい ずれか一つを含むことが最も好ましい。 局所的適用のためには、局所適用に適合しそして好ましくは水よりも大きな動 粘度を持つ担体を含む、スプレー不可能な剤形、粘稠から半固体または固体の剤 形として用いられる。適当なフォーミュレーションとしては、溶液、懸濁液、乳 剤、クリーム、軟膏、粉末、リニメント（塗布剤）、膏薬、エアロゾルなどが挙 げられがこれらに限定されない。これらは所望により、滅菌されまたは防腐剤、 安定剤、加湿剤、緩衝液または浸透圧を調整するための塩類などの付加的物質と 混合される。局所適用のためには、スプレー可能なエアロゾル製剤も適当である 。ここでは、活性成分は、固形または液状の不活性担体物質と混合することが好 ましいが、絞り出しボトル中に、または加圧された揮発性の、通常気体のプロペ ラント（推進体）、例えばフレオンとの混合物として包装される。 本発明はさらに、本発明の組成物の調製ならびにその有用性を詳細に記述する 下記の実施例を参照することにより明確にされる。本発明の目的および利益から 逸脱することなく物質および方法の両方に対し多くの改良がなされうることは当 技術分野の熟練者には明らかなことである。 実施例１ 経口用フォーミュレーション−−カプセル 活性成分であるヒドロキシイトラコナゾールまたは誘導体は篩にかけそして賦 形剤と混合される。この混合物を適当な機械を用いて適当なサイズのツーピース の硬いゼラチンカプセル中に充填する。他の投与量は充填量を変えることにより 、そして必要ならば、カプセルのサイズを適当なものに変更することにより調製 される。 実施例２ 経口用フォーミュレーション −−錠剤 ＊水は製造中に蒸発する。 活性成分は乳糖と混合し、均一な混合物が得られるまで混ぜる。コーンスター チの少量を水と混ぜてコーンスターチペーストを形成させる。ついで、これを上 記の均一な混合物と混ぜ、均一な湿った固まりができるまで混ぜ、残りのコーン スターチを添加して均一な顆粒が得られるまで混合する。この顆粒を１／４イン チのステンレススチールのスクリーンを用いる適当な製粉機を通して篩にかける 。製粉された顆粒を適当な乾燥用オーブン中で乾燥し、そして再度適当な製粉機 を通して製粉する。次に、ステアリン酸マグネシウムを混合し、得られる混合物 を望みの形、厚さ、硬さそして崩壊し易さの錠剤に圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゼラルド ジェイ．タヌーリ アメリカ合衆国、エムエイ 01752、マー ルバロ、ボストン ポスト ロード＃９― Ｇ 849番地 (72)発明者 ヤピング ホング アメリカ合衆国、エムエイ 01701、フラ ミンガム、ワード ファーム サークル ３番地 (72)発明者 パトリック コッホ アメリカ合衆国、エムエイ 01752、マー ルバロ、ザ パイン メドウズ、マチソン ドライブ 19番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の式で表される化合物の実質的に純粋な１個の鏡像異性体またはその 塩であって、 Ｘ¹およびＸ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素でありそしてＲが水素、−Ｐ（ Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである鏡像異性体。 ２． 下記の式で表される請求項１記載の化合物。 ３． 下記式で表される請求項１記載の化合物。 ４． Ｒが水素である請求項１〜請求項３いずれか１項に記載の化合物。 ５． Ｒがリン酸塩である請求項１〜請求項３いずれか１項に記載の化合物。 ６． Ｒが硫酸塩である請求項１〜請求項３いずれか１項に記載の化合物。 ７． 下記の式で表される化合物またはその塩および薬学的に許容され得る担体 を含んで成る薬剤組成物であって、 該化合物が該化合物の他の鏡像異性体またはジアステレオマーを１０重量％未満 しか含まず、Ｘ¹およびＸ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素でありそしてＲが 水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである薬剤組成物。 ８． 該化合物の１個の鏡像異性体を含み、かつ、該化合物の他の鏡像異性体を １０重量％未満しか含まない請求項７記載の薬剤組成物。 ９． カビ感染を患う哺乳類に下記の式で表される化合物またはその塩の治療上 有効量を投与する工程を含んで成る該カビ感染を治療する方法であって、 該化合物が該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まず、Ｘ¹および Ｘ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、かつ、Ｒが水素、−Ｐ（Ｏ）（ ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである方法。 １０． 下記の式で表される化合物またはその塩の治療上有効量をカビ感染の危 険のある哺乳類に投与する工程を含んで成る該カビ感染を防止する方法であって 、該化合物が該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まず、Ｘ¹および Ｘ²がそれぞれ独立に塩素またはフッ素であり、かつ、Ｒが水素、−Ｐ（Ｏ）（ ＯＨ）₂または−ＳＯ₃Ｈである方法。 １１． 該化合物の他の鏡像異性体を１０重量％未満しか含まぬ該化合物の実質 的に純粋な１個の鏡像異性体の治療上有効量を投与する工程を含んで成る請求項 ９または請求項１０記載の方法。 １２． 下記の式で表される化合物を投与する工程を含んで成る請求項９または 請求項１０記載の方法。 １３． 下記の式で表される化合物を投与する工程を含んで成る請求項９または 請求項１０記載の方法。 １４． 該カビ感染が中枢カンジダ症(central candidiasis)である請求項９ま たは請求項１０記載の方法。 １５． 下記の式で表される２，４−ジ置換３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−オンのＲ¹がアリールまたは置換アリールであるものを調製するプロセスで あって、 １，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキソシクロオクタデカン（１８−クラ ウン−６）の少なくとも１当量の存在下に不活性溶媒中で水素化カリウムの過剰 を用いて２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンのカリウム 塩を形成させ、そして−５℃〜２５℃でジオキサチオランを添加することにより 、下記式で表される該２−アリール−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オ ンを 下記式で表されるトランス４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・ ２，２−ジオキサイドと反応させる工程を含んで成るプロセス。 １６． Ｒ¹が下記の式で表されるものである請求項１５記載のプロセスであっ て、Ｒ²がメチルまたはベンジルであり、かつ該ジオキソチオランが（４Ｓ，５Ｓ） −４，５−ジメチル−１，２，３−ジオキサチオラン・２，２−ジオキサイドで あるプロセス。 １７． 下記の式で表されるジオキソラン・トシレートを調製するプロセスであ って、 上式中、Ｐｈはフェニルまたは置換フェニルであり、かつ、Ｔｏｓはトルエンス ルホニルであり、かつ、Ｒ³はヘテロサイクリルメチルであり、 ａ． 式Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｐｈで表されるケトンと約１当量の光学活性なトルエン スルホン酸１，２−ジヒドロキシプロピルを不活性な溶媒に溶解する工程、 ｂ． １５℃より低い温度に冷却する工程、 ｃ． ＜１５℃で過剰のトリフルオロメタンスルホン酸を添加する工程、 ｄ． 上記の物質を反応させてケタールを形成させる工程、および ｅ． ０℃〜１０℃で炭酸または重炭酸アルカリ金属塩の過剰の水溶液中に溶 液状の該ケタールを導入する工程、 を含んで成るプロセス。 １８． Ｒ³が（１，２，４−トリアゾール−２−イル）メチルであり、Ｐｈが ２，４−ジクロロフェニルであり、かつ、該光学活性なトルエンスルホン酸１， ２−ジヒドロキシプロピルがＳコンフィギュレーションを持つものである請求項 １７記載のプロセス。