JP2001500507A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ピペリジニル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(1.0)の新規な三環式化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：a、b、cおよびdの内の１つがNまたはNR⁹を表し、ここでR⁹はO-、-CH₃-、または-(CH₂)_nCO₂Hであり、nは1から3であり、そしてa、b、cおよびdの群の残りはCR¹またはCR²であるか；a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R²が独立してH、ハロ、-CR₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1または2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)²から選択され；nは0(ゼロ)、1、2、3、4、5、または6であり；Tは-CO-;-SO-;SO₂-;または-CR³⁰R³¹-であり；Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、-CR⁴⁰R⁴²、-NR⁴⁰R⁴²、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、および(vi)を表す。薬学的組成物が開示され、これらは酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである。また、Ras機能を阻害する方法、従って細胞の異常増殖を阻害する方法も開示される。この方法は、新規三環式化合物を生体系に投与する工程を包含する。特に、この方法は、ヒトのような哺乳類における細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な 新規三環式ピペリジニル化合物 背景 特許協力条約(PCT)下の特許出願WO95／00497（1995年１月５日公開）は、酵素 であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTase)およびオンコジーン タンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物を記載する。オンコジーンは しばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激へと導くシグナル伝達経路のタン パク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細胞形質転換 が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、および細胞が、非形 質転換細胞では示される接触阻止を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖する ことによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および／または過剰発 現はしばしばヒトの癌に関係する。 形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパク質の前駆体は、カルボ キシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受け なければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のた めの抗ガン剤として提案されている。変異したオンコジーン形態のRasはしばし ば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える結腸および膵臓 の癌腫において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1834から1837、1993)。 現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関 心が寄せられているので、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与となる。本発明によ ってこのような寄与が提供される。発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害は今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用 いるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化 合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力 に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害しない ;(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される表 現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとなっ た形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；(iii) ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが、 操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシング をブロックしない;および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常細胞 増殖をブロックする。本発明のいくつかの化合物は動物モデル中で抗腫瘍活性を 有することを示した。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細 胞を包含する)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖と は正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の欠如)。こ れは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫 瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性 化された腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性お よび悪性の細胞。 本発明の方法で有用な化合物は式1.0： の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物で表される。ここで ： a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR⁹を表し、ここでR⁹はO^-、-CH₃または- (CH₂)_nCO₂Hであり、ここでnは1から3であり、そしてa、b、cおよびd基の残りはC R¹またはCR²を表し；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R² は独立してH、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1ま たは2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-C N、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O )OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立して、Hおよび-C(O)OR¹¹)、ベンゾトリ アゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5 -イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキル またはアルケニル基は任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換される； R³およびR⁴は同じかまたは相異なり、そして各々が独立してH、R¹およびR²の 置換基のいずれかを表し；あるいはR³およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環(環I II)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環を表す； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は各々独立して、H、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリ ールを表し、該アルキルまたはアリールは任意に-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰ COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で 置換され、あるいはR⁵はR⁶と組み合わされて=Oまたは＝Sを表し、そして／ある いはR⁷はR⁸と組み合わされて=Oまたは=Sを表す； R¹⁰は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、アリール、アラルキルまたは-NR⁴⁰R⁴²を表し、ここでR⁴⁰およびR⁴²は独立 して、H、アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニル を表す； R¹¹はアルキルまたはアリールを表す； 炭素原子5と6との間の破線は任意に二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して-NO₂、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰であ り、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは各々独 立して、H₂、-(OR¹¹)₂、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂ 、-Hおよび-OC(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、オキシ、アリールおよびH、=NOR¹⁰または -O-(CH₂)_p-O-であり、ここでpは2、3または4である； nは0(ゼロ)、1、2、3、4、5、または6である； Tは-CO-;-SO-;SO₂-;または-CR³⁰R³¹-であり、ここでR³⁰およびR³¹は独立して 、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルア ルキルを表す；そして Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル 、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、-CR⁴⁰R⁴²、-NR⁴⁰R⁴² であり、 ここでn、R⁴⁰、およびR⁴²は後で定義される； mは、２、３、４、５、６、７、または８である； qは0(ゼロ)、1、または2である： そして、R¹⁴は、H、C_1-6アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、アシル、カル ボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アラル キルオキシカルボニル、カルボキシル基で共有結合したD-およびL-アミノ酸、イ ミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジアルキルホスフィニル、 N-グリコシル、を表すが、ただしTが-SO-である場合、Zは-NR⁴⁰R⁴²ではない。 式(1.0)の化合物において、好ましくは、aはNであり；b、c、およびdは炭素で あり；AおよびBはそれぞれH₂を表し、そして随意の二重結合は存在しない。また 好ましくは、R¹およびR⁴はHであり、そしてR²およびR³は塩素および臭素から選 択されるハロであるか；または、R¹はHであり、そしてR²、R³、およびR⁴は塩素 およびフッ素から選択されるハロである。また好ましくは、R²およびR³は環構造 上の3-位および8-位のハロであるか；または、R²、R³、およびR⁴は環構造上の3- 位、8-位、および10-位のハロである。また好ましくは、R²は環構造上の3-位お よび8-位の臭素であり、R³は環構造上の3-位および8-位の塩素であるか；または 、R²は環構造上の3-位、8-位、および10-位の臭素、R³は環構造上の3-位、8-位 、および10-位の塩素、およびR⁴は環構造上の3-位、8-位、および10-位の臭素で ある。また好ましくは、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸はそれぞれHである。また好まし くは、-(CH²)_n-T-Z部分は、ピペリジニル環の2-、3-、または4-位に結合してお り、さらに好ましくは、ピペリジニル環の2-または3-位に結合している。 好ましくは、式(1.0)の化合物において、nはゼロ、1、または2であり；Tは-CO -であり、そしてZは-NR⁴⁰R⁴²であり、ここでR⁴⁰およびR⁴²は独立して、H、アリ ール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、シクロア ルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し；または ZはでありここでR¹⁰は後で定義され、 mは、２、３、または４である； qは0(ゼロ)、1、または2である； そして、R¹⁴は、H、C_1-6アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、アシル、カル ボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アラル キルオキシカルボニルイミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジ アルキルホスフィニル、N-グリコシル、または-C(NHCH₃)=CHNO₂を表す。より好 ましくは、nはゼロであり；Zは-NR⁴⁰R⁴²であり、ここでR⁴⁰はHを表し、そしてR^{4 2} はヘテロアリールアルキルを表す。より好ましくは、R⁴⁰はHであり、そしてR⁴² はヘテロアリール部分3-ピリジルメチルである。 別の実施態様において、本発明は細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成 物に関する。この組成物は、有効量の化合物(1.0)を薬学的に受容可能なキャリ アと組み合わせて含有する。 別の実施態様において、本発明は細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻害 する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト) に有効量の化合物(1.0)を投与する工程を含む。細胞の異常増殖とは正常な調節 機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻止の喪失)。これは以下の細 胞の異常増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞(腫瘍)；(2 )Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞 ；(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞;および( 4)Rasタンパク質以外の機構で活性化される良性または悪性の細胞。理論に拘束 されることは意図しないが、これらの化合物が機能するのは、ras p21のようなG タンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化のブロックによって阻害して 、これらを腫瘍の増殖および癌のような増殖性疾患の処置に有用なものとするこ と、あるいはrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、これ らをras形質転換細胞に対するその抗増殖活性について有用とすることのいずれ かによってであり得ると考えられる。 阻害される細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得る。 例えば、阻害され得る細胞のタイプとしては、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄白 血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞 、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞が挙げられる。また、細胞の異常増殖を 化合物(1.0)での処置によって阻害することは、rasファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害することによってなされ得る。阻害は、Rasタンパク質がR as遺伝子以外の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞の阻害 であり得る。あるいは、化合物(1.0)は、Rasタンパク質以外のタンパク質によっ て活性化される腫瘍細胞を阻害し得る。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、そ のような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に有効量の化合物(1.0)を投与す ることによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することに よって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する 。阻害され得る腫瘍の例としては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば外分泌 性膵臓癌のような膵臓癌など)、結腸癌(結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結 腸腺腫など)、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞腫瘍、 脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌および表皮癌が挙げられるが、これらに限定 されな い。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提 供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン性変異の結 果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発ガン性形 態に活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載のカルボニル ピペラジニルおよびピペリジニル化合物(1.0)の有効量をそのような処置を必要 とする哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の 増殖性異常である神経線維腫症、またはRasが変異またはチロシンキナーゼオン コジーン(例えば、neu．src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現によって活性化さ れる腫瘍が、本明細書に記載のカルボニルピペラジニルおよびピペリジニル化合 物(1.0)によって阻害され得る。 別の実施態様において、本発明は、化合物(1.0)の有効量を哺乳類、特にヒト に投与することによって、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよ びオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。本発 明の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害 することは、上記の癌の処置に有用である。発明の詳細な説明 本明細書において、以下の溶媒および試薬は下記の略称によって表記する： テトラヒドロフラン(THF)； エタノール(EtOH)； メタノール(MeOH)； 酢酸エチル(EtOAc)； N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)； トリフルオロ酢酸(TFA)； 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)； 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)； ジメチルスルホキシド(DMSO)； 4-メチルモルホリン(4-methylmopholine)(NMM)； ジメチルアミノピリジン(DMPA)；および ジメトキシエタン(DME) t-ブトキシカルボニル(BOC) アセチル(OAc) 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される ：に、立体化学が確立していない分離された異性体を表す； M⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは アシル-は、式-COR¹⁵の部分であり、ここでR¹⁵は、H、C_1-6アルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか、または、式-( CH₂)_k NR⁸⁰R⁸¹の部分であり、ここで、kは1または2であり、R⁸⁰およびR⁸¹は独立して、 H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、アリール、またはアラルキルである； アルキル-(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を包含する)-は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子、 好ましくは1個から6個の炭素原子を含む(すなわち、C_1-6アルキル)；例えば、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イ ソペンチル、ヘキシルなどである；ここで上記アルキル基および上記C_1-6アルキ ル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ(-NH₂)、アルキルア ミノ、シアノ(-CN)、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ(=O)、フェ ノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂ R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； アルコキシは、炭素原子が1個から20個のアルキル部分が隣接の構造元素に酸 素原子を介して共有結合したものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ キシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで上記アルコキシ基 は、任意にかつ独立して、1個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換さ れ得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シ アノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘ テロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR^{1 0} 、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； アルコキシカルボニル-は、上記で定義したように、酸素原子でカルボニル部 分(-CO-)と共有結合したアルコキシ部分を表す（例えば、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃ 、または-COOC(CH₃)₃）； アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素二重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む；ここで上記アルケニ ル基は任意にかつ独立して、1個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、 シア ノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテ ロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰ 、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； アルキニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素-炭素三重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子を含む；ここで上記アルキニル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個 またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコ キシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ 、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、- SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または -COOR¹⁰； アミノ酸-は、アミノ基（-NH₂）およびカルボキシル基（-COOH）の両方を有す る有機化合物を意味する：アミノ酸の例には、グリシン、セリン、アラニン、フ エニルアラニン、チロシン、S-メチルメチオニン、およびヒスチジンを含む； アリール(アラルキルのアリール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子 を含み、そして少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリー ルはフェニルである)；ここで上記アリール基は任意に、アリール、シクロアル キル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そして上記ア リール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子お よび窒素原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記 の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ 、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、- SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； アラルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、アルキル部分 の1つ以上の水素原子が1つ以上のアリール基で置換されているものを表す；上記 アラルキル基は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記 の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ 、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、- SOR¹⁰、-S R¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰；アラルキル基の例には ベンジルおよびジフェニルメチルを含む； アラルキルオキシ-は、上記で定義したように、酸素原子で連接する構造要素 と共有結合するアラルキル基を表す（例えば、フェニルメチルオキシ、およびフ ェニルエチルオキシ）； アラルキルオキシカルボニル-は、上記で定義したように、酸素原子でカルボ ニル部分（-CO-）と共有結合するアラルキルオキシ基を表す（例えば、-COOCH₂C₆ H₅、-COOCH₂CH₂C₆H₅）； カルボキサミド-は、-CONH₂を含む式-CONR⁴⁰R⁴²の部分を表す； カルボキサミドアルキル-は、上記で定義されるようなアルキル基を表し、こ こでアルキル基の水素原子は、上記で定義されるようなカルボキサミド部分と、 カルボキサミド部分のカルボニル部分（-CO-）で置換されている（例えば、-CH₂ CONH₂および-CH₂CH₂CONH₂）； シクロアルキル-は、直鎖および分枝の飽和炭素環式環で3個から20個の炭素原 子、好ましくは3個から7個の炭素原子を含むものを表す；ここで上記シクロアル キル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置 換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ 、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃ 、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、 -SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； シクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、 アルキル部分の1つ以上の水素原子が1つ以上のシクロアルキル基で置換されてい るものを表す；ここで上記シクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、１ 個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、ア リール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミ ノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂ 、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、- NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアルキル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で、1個から20個の炭素原子、好 ましくは1個から6個の炭素原子を含み、-O-、-S-および-N-から選択される1個か ら3個のヘテロ原子が間に挿入されているものを表す；ここで上記ヘテロアルキ ル鎖中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独 立して、1個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、C₁- C₆アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノキシ 、-CF₃、-OCF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロア ルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、または-NH SO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； ヘテロアリール-は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子 を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そし て芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、この芳香族ヘテ ロ環式基は2個から14個の炭素原子を含む。ここで上記ヘテロアリール基は、任 意に1つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ アルキル環と縮合し得；そしてここで上記ヘテロアリール基および／または上記 縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、任意にかつ 独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、 C₁-C₆アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノ キシ、-CF₃、-OCF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシク ロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、また は-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰。ヘテロアリール基の例に は、例えば、フラニル、イミダゾイル、ピリミジニル、トリアゾリル、2-、3-ま たは4-ピリジルあるいは2-、3-または4-ピリジルN-オキシドを含み得、ここでピ リジルN-オキシドは：として表され得る。 ヘテロアリールアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、1 つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロアリール基で置換されているものを表す； ここで上記ヘテロアリールアルキル基は任意にかつ独立して、１個、２個、３個 またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコ キシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ 、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、- SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または -COOR¹⁰；例えば、2-、3-または4-ピリジルメチルあるいは2-、3-または4-ピリ ジルメチルN-オキシド； ヘテロシクロアルキル-は、飽和の直鎖または分枝の炭素環式環で、3個から15 個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環に-O- 、-S-および-N-から選択される1個から3個のヘテロ原子が挿入されているものを 表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和結合を 含み得る；そしてここで環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素 原子は、任意にかつ独立して、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置 換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ 、シアノ、-CF₃、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃ 、ヘテロシクロアルキル、-SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、 -SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CONR¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰。 ヘテロシクロアルキル基の例には、2-または3-テトラヒドロフラニル、2-また は3-テトラヒドロチエニル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロ リジニル、1-、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニル、またはを含み、ここでR¹は先に定義され、そしてtは0、1または2である； ヘテロシクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であ って、1つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロシクロアルキル基で置換されている ものを表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和 結合を含み得る；ここで上記ヘテロシクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立 し て、１個、２個、３個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキ ル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF₃、ジアルキ ルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF₃、ヘテロシクロアルキル、- SO₂NH₂、-NHSO₂R¹⁰、-SO₂NHR¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SOR¹⁰、-SR¹⁰、-NHSO₂、-NO₂、-CON R¹⁰、-NCOR¹⁰、または-COOR¹⁰； イミド-は、式 の部分をあらわし、ここでR⁵⁰は、Ｈ、シアノ、アリール、-SO₂NH₂、-SO₂NR⁴⁰R^{4 2} 、およびカルボキサミドを表し、そしてR⁵¹は、アリールおよびアリールオキシ を表す。イミド基の例には、例えば、以下を含み得る： イミドアミド-は、式の部分をあらわし、ここでR⁵⁵は、Ｈ、シアノ、-S0₂NH₂、-SO₂NR⁴⁰R⁴²、カルボ キサミド、ヒドロキシ、およびアルコキシを表す。イミドアミド基の例には、例 えば、以下を含み得る： N-グリコシル-は、ピラノース形単糖またはフラノース形単糖をあらわす。N- グリコシル-の例には、(N→1)-テトラ-O-アセチル-D-グルコシル、(N→1)-テト ラ-O-アセチル-D-ガラクトシル、(N→1)-トリ-O-アセチル-D-リボシルを含み、 例えば、 を含む； 1-アミノ-2-ニトロエテニルは、式：-C(NHCH₃)=CHNO₂を表す； ジアルキルホスフィニル-は、２つのアルキル基と共有結合したホスフィン（- PO）部分を表す。ジアルキルホスフィニル基の例は、-PO(CH₃)₂である。 スルファモイル-は、式-SO₂R⁶⁰の部分を表し、ここでR⁶⁰は、アミノ、アルキ ルアミノ、およびジアルキルアミノを表す。スルファモイル基の例には、例えば 、-SO₂NH₂、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂を含む。 スルホニル-は、式-SO₂R⁶⁰の部分を表し、ここでR⁶⁰は、アルキル、アリール 、およびアリールアルキルを表す。スルホニル基の例には、例えば、-SO₂CH₃、- SO₂C₆H₅、-SO₂C₆H₄CH₃、および-SO₂CH₂C₆H₅を含む。 置換基R¹、R²、R³、およびR⁴の位置の参照は、番号付けされた環構造に基づく ； 本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態(例えば、エナンチオマーおよ びジアステレオ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立体異性体のすべて の純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意図する。例えば、 C-11位の炭素原子はSまたはR立体配置を取り得る。また、C-11で結合したピペリ ジニル部分のC-2、C-3、C-5、およびC-6位の炭素原子もまた、SまたはR立体配置 をとり得る。 特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシ ル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能 な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシ ウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶 媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の 塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して同等であ る。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関 して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って調製され得る： スキーム１ここでLは、ハロ、好ましくはクロロのような脱離基であるか、またはo-トシル およびo-メシルのような脱離基である；点線は、単結合または二重結合を表す； そしてa、b、c、d、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁸、n、T、および Zは上記で定義した通りである。 スキーム１を参照して、式(5.0)の化合物は、式(3.0)の化合物を、化合物(5.0 )を得るに有効な量および条件下、適切な塩基および任意に非プロトン性溶媒の 存在下で、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させることによって調製さ れ得る。適切な塩基は、ピリジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基；ま たはアルカリおよびアルカリ土類金属の無機塩基(炭酸ナトリウム、炭酸リチウ ム、 炭酸カリウム、および炭酸セシウムのような炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化 リチウム、および水酸化カリウムのような水酸化物を包含する)；水素化ナトリ ウムまたは水素化カリウムのような水素化物；およびナトリウムt-ブトキシドを 包含し、好ましくは水素化ナトリウムである。適切な非プロトン性溶媒は、エー テル、DMF、DMSO、THF、DME、およびそれらの混合物を包含し、好ましくはDMFで ある。好ましくは、ハロゲン化剤はチオニルクロリドのような塩素化剤である。 スルホニル化剤は、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリ ドであり得る。ハロゲン化剤またはスルホニル化剤の量は、化合物(3.0)1モルあ たり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は0℃から100℃の範囲、ある いは反応混合物の還流温度であり得る。 式(1.0)の所望の三環式ピペリジニル化合物は、上記で述べたような、適切な 塩基および任意の非プロトン性溶媒の存在下、化合物(1.0)を得るための、式(5. 0)の化合物と適切な置換基を持つ式(7.0)のピペリジン化合物との反応によって 調製され得る。式(5.0)の化合物に対する式(7.0)の置換ピペリジン化合物の量は 、化合物(5.0)1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は室温 から約80℃の範囲であり得る。 式(1.0)の三環式ピペリジニル化合物は、従来の手法（例えば、有機溶媒を用 いた水からの反応混合物の抽出、有機溶媒のエバポレーション、それに続くシリ カゲルまたは他の適切なクロマトグラフィー媒体によるクロマトグラフィー）を 用いて反応混合物から単離され得る。 式(1.0)のいくつかの化合物は、以下のスキーム２に従って調製され得る： スキーム２ここで、Lは脱離基、好ましくはクロロ、を表す；点線は単結合または二重結合 を表す；そして、a、b、c、d、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁸、R^{1 1} 、R⁴⁰、R⁴²、およびnは上記で定義した通りである。 スキーム２を参照して、式(8.0)の化合物は、式(5.0)の化合物を、化合物(8.0 )を得るに有効な量および条件下、塩基および任意に非プロトン性溶媒の存在下 で、式(7.5)のピペリジニルカルボン酸エステルと反応させることによって調製 され得る。適切な塩基、および非プロトン性溶媒は、上記で定義したとおりであ る。ピペリジン化合物(7.5)の量は、化合物(5.0)1モルあたり約1モルから約10モ ルの 範囲であり得る。温度は室温から約80℃の範囲であり得る。化合物(8.0)は、上 記で記述されたように単離され得る。 式(8.5)のカルボン酸化合物は、カルボン酸エステル(8.0)を過剰量の酸または 塩基で加水分解することによって調製され得る。適切な酸には、無機酸、有機酸 、またはそれらの混合物を含む。無機酸には、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸 、リン酸、過塩素酸などを含む。有機酸には、酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン 酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびアリールスルホン酸を含む。適切な塩基 （水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどで、好ましくは水性アルコール中 ）は、上記で述べられた。温度は約0℃から約100℃の範囲であり得る。 式(1.1)の所望のアミド化合物は、化合物(1.1)を得るために有効な、DEC/HOBT のようなカップリング試薬、NMMのような塩基、そして適切な非プロトン性溶媒 の存在下、式(9.0)の適切なアミンと式(8.5)の化合物との反応によって調製され 得る。適切な塩基および非プロトン性溶媒は上記で述べられている。アミン(9.0 )の量は、カルボン酸(8.5)1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。 温度は0から100℃の範囲であり得る。化合物(1.1)は、上記で記述されたように 単離され得る。 本発明の化合物ならびにその調製の出発物質は、以下の実施例で例示されるが 、これらは開示の範囲の限定には当たらない。 実施例1. 1-[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イル]-N-(4-ピリジニル)-4-ピペリジンカルボキサミド 無水トルエン(0.819ml)中の8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン(INO291K、調製実施例7、工程Bで述べたように調製)(0 .088g；1当量)を、無水DMSO(1.5ml)に加える。4-ピペリジニル-N-(4-ピリジニル )カルボキサミド(carboxmide)(0.0684g；1当量)(以下の調製実施例1、工程Cで述 べたように調製)を加え、そして混合物を25℃で22時間撹拌する。混合物をジク ロロメタンで希釈し、そして水で洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。１％から８％まで増加する (メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として 用いてシリカゲルカラム(15x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題 化合物(0.0272g；収率19％)を得る、CIMS:m/z 433(MH⁺)。FPT IC₅₀=9.24μM 実施例2. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(4-ピリジニル)-４-ピペリジンカルボキサミド 無水DMF(9ml)に溶解した、1-[3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-４-ピペリジンカルボン酸(0.25g)(1当 量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、4-アミノピリジン(0.0761g)( 1.5当量)、DEC(0.155g)(1.5当量)、HOBT(0.1093g)(1.5当量)、およびN-メチルモ ルホリン(0.0889ml)(1.5当量)の無水DMF(４ml)溶液に加え、そして混合物を25℃ で42時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロ メタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバボレートする。1.5％か ら３％まで増加する(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメ タンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラ フィーを行い、表題化合物(0.0308g；12％)を得る、CIMS:m/z 511(MH⁺)。FPT阻 害=０％@0.39μM 実施例3. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミ ド 無水DMF(9ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-４-ピペリジンカルボン酸0.25g;1当量 ）(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、4-アミノメチルピリジン(0.08 21ml;1.5当量)、DEC(0.155g；1.5当量)、HOBT(0.1093g；1.5当量)、およびN-メ チルモルホリン(0.0889ml;1.5当量)の無水DMF(４ml)溶液に加え、そして混合物 を25℃で19時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジ クロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。２ ％から３％まで増加する(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロ ロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(30x2.5cm)で生成物のクロマト グラフィーを行い、表題化合物(0.2128g；収率75％)を得る、FABMS:m/z 524.9(M H⁺)。FPT阻害=21％@1.1μM 実施例4. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミ ド無水DMF(9ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-４-ピペリジンカルボン酸(0.25g；1当 量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、3-アミノメチルピリジン(0.0 823ml;1.5当量)、DEC(0.155g；1.5当量)、HOBT(0.1093g；1.5当量)、およびN-メ チルモルホリン(0.0889ml；1.5当量)の無水DMF(４ml)溶液に加え、そして混合物 を25℃で18時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジ クロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。２ ％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液とし て用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表 題化合物(0.246g；87％)を得る、FABMS:m/z 525(MH⁺)。FPT IC₅₀=1.3μM実施例5. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミ ド 無水DMF(9ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-４-ピペリジンカルボン酸(0.25g；1当 量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、2-アミノメチルピリジン(0.0 834ml;1.5当量)、DEC(0.155g；1.5当量)、HOBT(0.1093g；1.5当量)、およびN-メ チルモルホリン(0.0889ml；1.5当量)の無水DMF(４ml)溶液に加え、そして混合物 を25℃で18時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジ クロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。0. 85％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液と して用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、 表題化合物(0.2475g；収率87％)を得る、FABMS:m/z 525(MH⁺)。FPT IC₅₀=1.8μM 実施例6. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(2-ピリジニルエチル)-4-ピペリジンカルボキサミ ド 無水DMF(14ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンカルボキサミド(0.4g;1 当量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、2-アミノエチルピリジン(0 .134ml;1.3当量)、DEC(0.215g；1.3当量)、HOBT(0.1515g；1.3当量)、およびN- メチルモルホリン(0.123ml；2.6当量)の無水DMF(6ml)溶液に加え、そして混合物 を25℃で67時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジ クロ ロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。１％か ら２％まで増加する(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメ タンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラ フィーを行い、表題化合物(0.4003g；収率86％)を得る、FABMS:m/z 539.2(MH⁺) 。FPT阻害=９％@1.1μM 実施例7. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-[4-(N-カルボキサミドピペリジニル)]-4-ピペリジ ンカルボキサミド工程A： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-ベンジルピペリジニル)]-4-ピペリジンカルボキサミド 無水DMF(29ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド(0.8g;1 当量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、1-N-ベンジル-4-アミノピ ペリジン(0.4573ml)(1.3当量)、DEC(0.43g；1.3当量)、HOBT(0.303g；1.3当量) 、およびN-メチルモルホリン(0.494ml；2.6当量)の無水DMF(12.8ml)溶液に加え 、そして混合物を25℃で18時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、 そして残渣をジクロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。 ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポ レートする。２％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタ ンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフ ィーを行い、表題化合物(0.8143g；収率78％)を得る、FABMS:m/z 607.1(MH⁺)。工程B： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニル)-4-ピペリジンカルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-ベンジルピペリジニル)]-4-ピペリジンカルボキサミド( 0.51g；1当量)(上記の、工程Aで述べたように調製)を、無水ジクロロメタン(3ml )に溶解し、そして溶液を0℃に冷却する。α-クロロエトキシカルボニルクロリ ド(0.09027ml;1当量)を５分かけて加え、そして溶液を１時間かけて25℃まで昇 温する。ジクロロメタンを減圧除去し、そして無水メタノール(14ml)を加える。 溶 液を１時間加熱還流する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジ クロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。2. 5％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液とし て用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、未 反応の1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イル)-N-[4-(N-ベンジルピペリジニル)]-4-ピペリジンカルボキ サミド(0.1921g；収率38％)および表題化合物(0.199g；46％)を得る、FABMS:m/z 517.5(MH⁺)。FPT阻害=8.7５％@0.39μM 工程C： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-カルボキサミドピペリジニル)]-4-ピペリジンカルボキ サミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル]-N-(4-ピペリジニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(0.1191g；1当 量)(上記の、工程Bで述べたように調製)を、無水ジクロロメタン(3.3ml)に溶解 する。トリメチルシリルイソシアネート(0.467ml；15当量)を加え、そして混合 物をアルゴン下25℃で22時間撹拌する。さらにトリメチルシリルイソシアネート (0.156ml；5当量)を加え、そして混合物を全部で27時間撹拌する。溶液をジクロ ロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水で洗う。ジクロロメタン層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。４％ (メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として 用いてシリカゲルカラム(15x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題 化合物(0.0678g；収率53％)を得る、FABMS:m/z 560(MH⁺)。FPT阻害=15％@0.36μ M 実施例8. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-[4-(N-カルボキサミドピペリジニル)メチル]-4-ピ ペリジンカルボキサミド手順1、工程A： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-ベンジルピペリジニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキ サミド 無水DMF(29ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンカルボン酸(0.8g；1当 量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、N-ベンジル-4-アミノメチル ピペリジン(0.4581g；1.3当量)(以下の、調製実施例4、工程Bで述べたように調 製)、DEC(0.43g；1.3当量)、HOBT(0.303g；1.3当量)、およびN-メチルモルホリ ン(0.493ml；2.6当量)の無水DMF(12.8ml)溶液に加え、そして混合物を25℃で24 時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロメタ ンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。２％(メタノ ール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシ リカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0 .7475g；収率70％）を得る、FABMS:m/z 621.6(MH⁺)。 工程B： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニル)-4-ピペリジンカルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-ベンジルピペリジニルメチル)]-4-ピペリジンカルボキ サミド(0.568g；1当量)(上記の、工程Aで述べたように調製)を、無水ジクロロメ タン(5.9ml)に溶解し、そして溶液を0℃に冷却する。α-クロロエトキシカルボ ニルクロリド(0.487ml;5当量)を30分かけて加え、そして溶液を2.5時間かけて25 ℃ まで昇温する。ジクロロメタンを減圧除去し、そして無水メタノール(14.2ml)を 加える。溶液を1.25時間加熱還流する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そ して残渣をジクロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジ クロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレ ートする。２％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタン を溶離液として用いてシリカゲルカラム(30x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィ ーを行い、未反応の1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-[4-(N-ベンジルピペリジニル)]-４-ピペ リジンカルボキサミド(0.1487g；収率23％)および表題化合物(0.1932g；収率34 ％)を得る、FABMS:m/z 531.0(MH⁺)。表題化合物は、以下の手順２、工程Bで調製 されたものと同一である。FPT阻害=12％@0.38μM 工程C： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,1l-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-カルボキサミドピペリジニル)メチル]-4-ピペリジンカ ルボキサミド1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミド(0.005g ；1当量)(上記の、工程Bで述べたように調製)を、無水ジクロロメタン(0.161ml) に溶解する。トリメチルシリルイソシアネート(0.0038ml；3当量)を加え、そし て混合物をアルゴン下25℃で16時間撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、 そして飽和炭酸水素ナトリウム水で洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートして、表題化合物を得る。これ は、薄層クロマトグラフィー(TLC)において、手順２、工程Cで調製されたものと 同一である。 手順２、工程A： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン)メチル]-4-ピペリ ジンカルボキサミド無水DMF(18ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンカルボン酸(0.5g；1当 量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、1-N-tert-ブトキシカルボニ ル-4-アミノメチルピペリジン(0.1778g；1当量)(以下の、調製実施例3、工程Cで 述べたように調製)、DEC(0.2067g；1.3当量)、HOBT(0.1457g；1.3当量)、および N-メチルモルホリン(0.1185ml；1.3当量)の無水DMF(8ml)溶液に加え、そして混 合物を25℃で19時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣 をジクロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメ タン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする 。0.75％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離 液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行 い、表題化合物(0.4805g；収率71％)を得る、FABMS:m/z 631(MH⁺)。工程B： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[l,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン)メチル]-4-ピペリ ジンカルボキサミド(0.3936g；1当量)を、無水ジクロロメタン(30ml)に溶解する 。アルゴン下0℃で、溶液を撹拌しながらトリフルオロ酢酸(6.039ml;127当量) を加える。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで1時間かけて25℃まで昇温する 。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジ クロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレ ートする。７％から10％まで増加する(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニ ウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成 物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.2023g；収率61％)を得る、FABMS :m/z 531.1(MH⁺)。 工程C： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-[4-(N-カルボキサミドピペリジニル)メチル]-4-ピペリジンカ ルボキサミド 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキサミド(0.140g ；1当量)(上記の、工程Bで述べたように調製)を、無水ジクロロメタン(4.5ml)に 溶解する。トリメチルシリルイソシアネート(0.534ml；15当量)を加え、そして 混合物をアルゴン下25℃で18時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、 そして飽和炭酸水素ナトリウム水で洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。４％(メタノール中10％ 濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカ ラム(30x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.1084g；収 率72%)を得る、FABMS:m/z 573.9(MH⁺)。FPT阻害=41％@1.04μM 実施例9. 1-[1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジニルカルボニル]-4-[(1-アミノメタン アミド)メチル]ピペリジン 工程A： 1-[1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-４-ピペリジニルカルボニル]-4-[(N-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ)メチル]ピペリジン 無水DMF(11.5ml)に溶解した、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[ 5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンカルボン酸(0.3195g ；1当量)(以下の、調製実施例2で述べたように調製)を、4-[(N-tert-ブトキシカ ルボニルアミノ)-メチル]ピペリジン(0.1904g；1.3当量)(以下の、調製実施例5 、工程 Cで述べたように調製)、DEC(0.1703g；1.3当量)、HOBT(0.1201g；1.3当量)、お よびN-メチルモルホリン(0.195ml；2.6当量)の無水DMF溶液に加え、そして混合 物を25℃で19時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣を ジクロロメタンに入れて、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタ ン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。 0.8％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液と して用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、 表題化合物(0.3701g；収率86％)を得る、FABMS:m/z 631.3(MH⁺)。工程B： 1-[1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-[ピペリジニル]-4-アミノメチルピペリジン 1-[1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-ピペリジニルカルボニル]-4-[(N-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ)メチル]ピペリジン(0.35g)(1当量)を、メタノール(3.1ml)に溶解する 。濃硫酸の10％(v/v)ジオキサン(7.568ml)溶液を加え、混合物をアルゴン下25℃ で1.5時間撹拌する。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで１時間かけて25℃ま で昇温する。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1.0Nの水酸化ナトリウム で洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するま でエバポレートする。４％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジク ロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(30x2.5cm)で生成物のクロマ トグラフィーを行い、表題化合物(0.226g；収率77％)を得る、FABMS:m/z 531.4( MH⁺)。FPT阻害=16％@0.38μM 工程C： 1-[1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-4-ピペリジニルカルボニル]-4-[(1-アミノメタンアミド)メ チル]ピペリジン 1-[1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-４-ピペリジニルカルボニル]-4-[(N-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ)メチル]ピペリジン(0.185g)(1当量)(上記の、実施例9、工程Bで述べた ように調製)を、無水ジクロロメタン(5ml)に溶解する。トリメチルシリルイソシ アネート(0.706ml；15当量)を加え、そして混合物をアルゴン下25℃で22時間撹 拌する。さらにトリメチルシリルイソシアネート(0.235ml；5当量)を加え、全部 で26.75時間撹拌を続ける。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸 水素ナトリウム水で洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 して、乾固するまでエバポレートする。3.5％(メタノール中10％濃度の水酸化ア ンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(30x2.5cm) で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.1502g；収率75％)を得る 、FABMS:m/z 574.2(MH⁺)。FPT IC₅₀=0.66μM 実施例10. 1-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジン-11-イル)ピペリジン-3-(N-3-ピリジルメチルアミノ)カルボキ サミド手順1、工程A： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-3-ピペリジンカルボン酸エチル 3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン(1g、2.5mmol)を、10mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。ニ ペコチン酸エチル(0.6ml、3.7mmol)およびN-メチルモルホリン(0.69mL、6.2mmol )を加え、そして混合物を周囲温度で18時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、 そしてジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾 燥し、そしてこの混合物を濾過して、エバポレートして油状物を得る。10％酢酸 エチル／ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルで油状物のクロマトグラフィ ーを行い、0.55gmの表題化合物を得る、FABMS(MH⁺)=464。 工程B： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-3-ピペリジンカルボン酸1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル-3-ピペリジンカルボン酸エチル(1.9gm)を、25mlの６N塩酸中で8時 間還流する。HClおよび水をエバポレートして表題化合物を固体として得る。 工程C： 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジンカルボキサミド 実施例10、工程Bの化合物を、12mLのDMFに溶解し、そして1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エチルカルポジイミド塩酸(DEC)(0.37g、1.9mmol)、1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール(HOBT)(0.36g)、NMM(0.5mL)、および(0.216g、2.0mmol)の3- アミノメチルピリジンを加え、そして反応混合物を周囲温度で撹拌する。17時間 後反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出 物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてこの混合物を濾過して、エバポレートし て油状物を得る。５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカ ゲルで油状物のクロマトグラフィーを行い、0.44gmの表題化合物を得る。 FABMS(MH⁺)=603 FPT IC₅₀=0.21μM 工程D、異性体の分離 キラルカラム((トリス(3,5-ジメチルフェニルカルバミン酸アミロース)を10μＭ シリカゲル基質にコートする(Chiral Technologies、Exton、Pennsylvaniaの登 録商標))を用いたHPLCクロマトグラフィーによって、その４つの光学異性体に分 離する。溶離液として、１mL/分で、20％イソプロパノール(isopropanlol)／ヘ キサン／.02％ジエチルアミンを用いて、４つの化合物は10.27分(異性体A)、11. 43分(異性体B)、11.57分(異性体C)、18.37分(異性体D)で溶離する。 手順2、工程A．N-(tert-ブトキシカルボニル)ニペコチン酸(0.50g、2.41mmol)のジクロロメタン (10mL)の溶液に3-(アミノメチル)ピリジン(0.27mL、2.65mmol)、1-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール一水和物(HOBT)、および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.547g、2.65mmol)を加える。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濾過する。 溶液をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、CH₂Cl₂中２％メタノール)で精製し 0.67gの生成物を得る。 工程B． 実施例10、手順2、工程Aの生成物(0.04g、0.125mmol)のCH₂Cl₂(3mL)溶液をトリ フルオロ酢酸(TFA)(0.5mL)で1時間処理する。次いで、混合物を乾固するまで真 空でエバポレートし、そしてメタノールで共沸する(3x5mL部分)。 工程C． 次いで、上記の実施例10、手順2、工程Bの残渣をCH₃CN(1mL)に溶解し、そして3- ブロモ-8,l1-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン(0.07g、0.2mmol)のCH₃CN溶液を加え、続いて1,2,2,6,6-ペンタメチルピペ リジン(0.2mL、1.1mmol)を加える。溶液を45℃で16時間加熱し、次いで乾固する まで真空でエバポレートする。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂ 、CH₂Cl₂中３％メタノール)で精製し0.04gの表題化合物を得る。 実施例11. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニル)-3-ピペリジンカルボキサミド 実施例10、手順1、工程Bの1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-3-ピペリジンカルボン酸(0.12gm、0.2 7mmol)を4mlのDMFに溶解する。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ ジイミド塩酸(DEC)(79mg、0.41mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)( 55mg、0.41mmol)、N-メチルモルホリン(NMM)(0.29ml、2.7mmol)、および3-アミ ノメチルピリジン(0.05gm)を加え、そして反応混合物を18時間撹拌する。反応混 合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過して、シリカゲルでクロマトグラフィーを行い、42mgの 表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=512.8 FPT IC₅₀=0.065μM 実施例12. 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)-2S-ピペリジンカルボキサミ ド-異性体A1アミド 工程A1．L-ピペコリン酸エチルエステル塩酸塩 L-ピペコリン酸(0.9g、6.97mmol)を40mLの無水EtOHに溶解する。HClガスを約１ 分間通気する。反応混合物を20分間還流し、冷却し、そしてロータリーエバポレ ーションによって溶媒を除去して1.34gの表題化合物をワックスとして得る。こ れはそれ以上精製を行わずに使用する。 工程A2．D-ピペコリン酸エチルエステル塩酸塩 実施例12、L-ピペコリン酸の代わりにD-ピペコリン酸を使用した以外は、工程A1 に記述した条件と本質的に同じ条件を使用して、表題化合物を得る。 工程B．3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン(1.10g、3.00mmol)、実施例12、工程A1のL-ピペコリン酸エチルエステル 塩酸塩(1.34g、6.98mmol)、およびトリエチルアミン(2.91μＬ、21mmol)を、乾 燥CH₂Cl₂(20ml)に溶解し、そして混合物を窒素下25℃で72時間撹拌する。反応混 合物を飽和NaHCO₃、H₂O、ブラインで洗い、次いでNa₂SO₄を通して濾過し、そし て乾固するまでエバポレートする。１％酢酸エチル-ジクロロメタンを溶離液と して用いてシリカゲルで生成物のクロマトグラフィーを行い、２つの分離可能な ジアステレオマー異性体を分離する（すなわち、異性体A1エステルおよび異性体 B1エステル）。極性の低い方を異性体A1エステルと呼び、そして極性の高い方を 異性体B1エステルと呼ぶ。 FABMS MH⁺=464。 工程C．実施例12、工程Bの異性体A1エステル(0.26g、0.6mmmol)を6mLのエタノールに溶 解し、そして1.4mLの1MのLiOH(1.4mmol)を加える。反応混合物を油浴で80℃で10 時間加熱し、冷却して、次いで1.5mLの1NのHClを加えてpHを約4.5に調製する。 次いで、溶媒をエバポレーションにより除去して、そして得られる粗酸をそれ以 上精製することなく次の反応に使用する。 工程D． 実施例12、工程Cの異性体A1酸(0.26g、0.6mmolの異性体エステルより)を3mLのDM Fに溶解し、次いでNMM(184μＬ、1.6mmol)、4-(アミノメチル)ピリジン(74μＬ 、0.078g、0.73mmol)、HOBT(0.098g、0.72mmol)、DEC(0.139g、0.72mmol)を加え る。反応混合物を室温で16時間撹拌する。DMFをロータリーエバポレーションに より除去し、そして得られる粗製混合物をEtOAc-NaHCO₃間で分配する。有機相を H₂O、ブラインで洗い、そしてNa₂SO₄を通して濾過し粗生成物を得る。３％(10％ NH₄OH-CH₃OH)-CH₂Cl₂溶媒系を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーに よって粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物を得る。 FAB-MS MH⁺=527 FPT阻害=18％@1.1μM 実施例13．１-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(4-ピリジニルメチル)-2S-ピペリジンカルボキサ ミド- 異性体B1アミド 異性体A1エステルの代わりに実施例12、工程Bの異性体B1エステルを用いる以外 は、実施例12、工程CおよびDの方法を使用して、表題化合物を得る。MH⁺=527 FPT阻害=21％@1.1μM 実施例14．L-ピペコリン酸エチルエステル塩酸の代わりにD-ピペコリン酸エチル エステル塩酸を用いる以外は、実施例12および13の方法を使用して、以下の２つ のジアステレオマーを得る： 異性体A2アミド 異性体B2アミド MH⁺=527 MH⁺=527 FPT阻害=0％@1.1μM FPT阻害=13％@1.1μM 実施例15．実施例12、工程Dにおける4-(アミノメチル)ピリジンの代わりに3-(ア ミノメチル)ピリジンを用いる以外は、実施例12-14の方法を使用して、以下の４ つのジアステレオマーを調製する。実施例16．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジンカルボキ サミド 3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジンを3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える以外は、実施例10、手順1の方法を使用して 、表題化合物を得る。FABMS MH⁺=605.7 FPT IC₅₀=0.027μM 実施例17．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジンカルボキ サミド 実施例12、3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 .6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換え、そして光学的に純粋なニペコチン 酸エチルを用いる以外は、実施例10、手順1の方法を使用して、表題化合物を得 る。 光学的に純粋なニペコチン酸エチルは(Recl．Trav．Chim．P．899、1951)に従っ てL-酒石酸から調製され得る。 HPLCクロマトグラフィーによる、得られる２つの異性体の分離は、Chiral Techn logies AD analytical(0.46cmX25cm)キラルカラムで、１mL/分で、10％イソプロ パノール／ヘキサン／0.02％ジエチルアミンを用いることで行われる。２つの化 合物は14.85分(異性体A)、24.7分(異性体B)で溶離する。 異性体A 異性体B MH⁺=605.7 MH⁺=605.7 FPT IC₅₀<0.0099μM FPT阻害=3.4％@0.1μM 実施例18．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジンアセトアミド ニペコチン酸エチルを3-エチルピペリジンアセテートに置き換える以外は、実施 例10、手順1の方法を使用して、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=541.0 FPT阻害=9％@1.1μM 実施例19．１-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニル)-3-ピペリジンアセトアミド ニペコチン酸エチルを3-エチルピペリジンアセテートに置き換える点以外は、実 施例10、手順1の方法、および3-ピリジル酢酸をニコチン酸に置き換える点以外 は、実施例11の方法を使用して、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=526.9 FPT阻害=15％@1.1μM 実施例20.1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-4-ピペリジンカルボン酸(1当量)(調製実施例2で記述したように 調製)を、1-N-メチル-4-(アミノメチル)-ピペリジン(1.3当量)(4-エトキシカル ボニルアミノメチルピリジンの還元的ホルミル化、続く標準的条件下での保護基 の加水分解によって調製)と、以下の調製実施例2で記述した条件と同じような条 件下で反応させて表題化合物を得る。 実施例21． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、無水DMF中 25℃で、2-ブロモアセトアミド(1.1当量)および炭酸ナトリウムと反応させて表 題化合物を得る。 実施例22． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、メタノー ル 中25℃で24時間、過剰の無水酢酸と反応させて表題化合物を得る。 実施例23．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、ジクロロ メタン中で、クロロアセチルクロリド(1.1当量)およびトリエチルアミン(2当量) と反応させて中間体のクロロアセテートを得る。これをDMF中25℃で炭酸ナトリ ウムの存在下過剰のジメチルアミンと反応させて表題化合物を得る。 実施例24．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、無水ジク ロロメタン中25℃で24時間、クロロギ酸エチル(1.1当量)と反応させて表題化合 物を得る。 実施例25．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、無水DMF中 25℃で24時間、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(1.3当量)、DEC・HCl(1.3 当量)、HOBT(1,3当量)、およびN-メチルモルホリン(1.3当量)と反応させてN-BOC 中間体を得る。これをメタノールに溶解し、ジオキサン中25℃で2時間、10％濃 度硫酸と反応させて、中和およびシリカゲルでのクロマトグラフィー後、表題化 合物を得る。 実施例26．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、ジクロロ メタン中25℃で15分間、フェニルシアネート(2当量)およびジイソプロピルエチ ルアミンと反応させて表題化合物を得る。 実施例27． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)およびジフェ ニルシアノカルボイミド(diphenylcyanocarbonimidate)(1.2当量)を2-プロパノ ールに溶解し、そして混合物を80℃で24時間加熱して表題化合物を得る。 実施例28． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)およびジフェ ニルスルファモイルカルボイミド(diphenylsulfamoylcarbonimidate)(1.2当量)[ M．HaakeおよびB．Schummelfeder、Synthesis、753-758(1991)に記載のように調 製]を2-プロパノールに溶解し、そして混合物を80℃で24時間加熱して表題化合 物を得る。 実施例29．フェノキシイミデート(1当量)(上記の実施例26で記述したように調製)を無水THF に溶解する。60％水素化ナトリウム油分散液(4当量)を加え、そして混合物を25 ℃で2時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈して、そして1Nの水酸化ナ トリウムで洗浄する。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより表題化合物を得 る。 実施例30． フェノキシイミデート(1当量)(上記の実施例26で記述したように調製)を濃水酸 化アンモニウムに溶解し、そして塩化アンモニウム(1当量)を加える。混合物を シールドチューブ中で90℃で加熱して表題化合物を得る。 実施例31． N-シアノフェノキシイミデート(1当量)(上記の実施例27で記述したように調製) を濃水酸化アンモニウムに溶解し、混合物を25℃で24時間撹拌して表題化合物を 得る。 実施例32． N-スルファモイルフェノキシイミデート(1当量)(上記の実施例28で記述したよう に調製)を濃水酸化アンモニウムに溶解し、混合物を25℃で24時間撹拌して表題 化合物を得る。 実施例33．フェノキシイミデート(1当量)(上記の実施例26で記述したように調製)をメタノ ールに溶解する。メトキシルアミン(1当量)[メトキシルアミン塩酸(1当量)を50 ％(w/v)の水酸化ナトリウム(1当量)に溶解して調製]の水性溶液を加え、混合物 を25℃で撹拌して表題化合物を得る。 実施例34．3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 .6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える以外は、実施例14の方法を使用し て、以下の２つの化合物を得る： 異性体C3アミド 異性体D3アミド MH⁺=605 MH⁺=605 FPT IC₅₀=0.3μM FPT IC₅₀=0.0.0042μM 実施例35．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11−ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1 当量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)およびスル ファミド(10当量)を水に加え、そして混合物を100℃で43時間還流下、撹拌して 表題化合物を得る。 実施例36． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、ジクロロ メタン中0℃〜25℃で、トリエチルアミン(2当量)の存在下、ジメチルスルファモ イルクロリド(1.1当量)と反応させて、表題化合物を得る。 実施例37． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、ジクロロ メ タン中25℃で、トリエチルアミン(2当量)の存在下、メタンスルホニルクロリド( 1.1当量)と反応させて、表題化合物を得る。 実施例38． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、DMF中25℃ で、ジメチルホスフィン酸クロリド(1.1当量)および炭酸ナトリウムと反応させ て、表題化合物を得る。 実施例39． 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、DMF中炭酸 ナトリウムの存在下、テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシルブロミド(1.1当量 )と反応させて、表題化合物を得る。 実施例40．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当 量)(上記の実施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)を、DMF中炭酸 ナトリウムの存在下、2-クロロピリジン(1.1当量)と反応させて、表題化合物を 得る。 実施例41． ベンズアニリドをクロロイミデート(choloroimidate)(1.1当量)に変換し(A．C． HonzおよびE．C．Wagner、Org．Syn．Coll．第4巻、383-386(1963)に記載)、 そしてこれを、ピリジン中還流温度で、1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5 H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(4-ピペリジニルメチ ル)-4-ピペリジン-カルボキシアミド(1当量)(上記の実施例8、手順1または2、工 程Bで記述したように調製)と反応させて、表題化合物を得る。 実施例42． 塩化銅(I)(1当量)を無水アセトニトリルに溶解する。この溶液に、1-(3-ブロモ- 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル )-N-(4-ピペリジニルメチル)-4-ピペリジンカルボキシアミド(1当量)(上記の実 施例8、手順1または2、工程Bで記述したように調製)、1-メチルチオ-1-メチルア ミノ-2-ニトロエテン(1当量)(カナダ特許第1,178,289号(1984)に記載のように調 製)、およびトリエチルアミンの無水アセトニトリル溶液を、撹拌しながら10分 間にわたり滴下する。固体を濾別する。容積を減少させ、そしてジクロロメタン を加える。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗い、そしてジクロロメタン層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、乾固するまでエバポレートする。残渣を シリカゲルで精製して、表題化合物を得る。 実施例43．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミド3-ブロモ-8-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン(0.317g、0.924mmol)を無水THF(4.6ml)に溶解する。無水ジクロロメタン(5m l)中の、N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミド(調製実施例7、工程B で述べたように調製)(0.2803g，1.2mmol)およびトリエチルアミン(0.386ml、2.7 7mmol)を加え、そして混合物を25℃で18時間撹拌する。混合物をジクロロメタン で希釈し、そして1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、そして乾固するまでエバポレートする。４％(メタノール中10％濃度の水 酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル上で生成物 のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.219g、44％)を得る、SIMS:m/z 539 (MH⁺)、FPT INH 43％@0.22μM。 実施例44．1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンプロパンアミド3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン(0.317g，0.924mmol)を無水THF(5ml)に溶解する。無水ジクロロメタン(20ml) 中の、N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンプロパンアミド(調製実施例8、工程C で述べたように調製)(0.2972g、1.2mmol)およびトリエチルアミン(0.386ml、2.7 7mmol)を加え、そして混合物を25℃で20時間撹拌する。混合物をジクロロメタン で希釈し、そして1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、そして乾固するまでエバポレートする。2.5％(メタノール中10％濃度の水 酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル上で生成物 のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.3022g、59％)を得る、ESIMS:m/z 5 53.2(MH⁺)、FPT INH 39％@0.35μM。 実施例45．1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミ ド3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン(調製実施例６、工程Fで述べたように調製)(0.2426g,0.575mmol)を 無水THF(2.86ml)に溶解する。無水THF(5ml)中の、N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペ リジンアセトアミド(調製実施例7、工程Bで述べたように調製)(0.175g,0.748mmo l)およびトリエチルアミン(0.24ml、1.725mmol)を加え、そして混合物を25℃で1 38時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、残渣をジクロロメタンで 希釈し、そして1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、そして乾固するまでエバポレートする。５％(メタノール中10％濃度の水酸 化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル上で生成物の クロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.021g、6％)を得る、ESIMS:m/z 617.2 (MH⁺)、FPT IC₅₀=0.042μM。 実施例46．4-カルボキサミド-1-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H -ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]ピ ペリジン 1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸(0.5287g、1mmol)(調製実施例10、工程B で述べたように調製)、イソニペコチンアミド(isonipecotamido)(0.1666g、1.3m mol)、DEC・HCl(0.2492g、1.3mmol)、HOBT(0.1757g、1.3mmol)、およびNMM(0.13 15g、1.3mmol)を無水DMF(10ml)に溶解し、そして混合物をアルゴン下25℃で24時 間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン で希釈し、1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 そして乾固するまでエバポレートする。0.75％(メタノール中10％濃度の水酸化 ア ンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラムで生成物の クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。 実施例47．3-カルボキサミド-1-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H -ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]ピ ペリジン 1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸(0.5287g、1mmol)(調製実施例10、工程B で述べたように調製)、ニペコチンアミド(nipecotamido)(0.1666g，1.3mmol)、D EC・HCl(0.2492g、1.3mmol)、HOBT(0.1757g，1.3mmol)、およびNMM(0.1315g、1. 3mmol)を無水DMF(10ml)に溶解し、そして混合物をアルゴン下25℃で24時間撹拌 する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロメタンで希釈 し、1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして 乾固するまでエバポレートする。0.75％(メタノール中１０％濃度の水酸化アン モニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラムで生成物のク ロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。 実施例48．4-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]-1-ピペラジンカル ボキサミド 工程A．4-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]-1-N-tert-ブトキシカル ボニルピペラジン 1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸(0.5287g，1mmol)(調製実施例10、工程B で述べたように調製)、および1-N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(0.1667g 、1.3mmol)、DEC-HCl(0.2492g、1.3mmol)、HOBT(0.1757g、1.3mmol)、およびNMM (0.1315g、1.3mmol)を無水DMF(10ml)に溶解し、そして混合物をアルゴン下25℃ で24時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロ メタンで希釈し、1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、そして乾固するまでエバポレートする。0.75％(メタノール中１０％濃度 の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル上で生 成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。 工程B．1-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]ピペラジン 4-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]-1-N-tert-ブトキシカルボニル ピペラジン(上記の工程Aで記述したように調製)を、本質的に実施例8、手順2、 工程Bで記述したのと同じ手順によって、1-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11- ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン アセチル]ピペラジンに変換する。 工程C．4-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]-1-ピペラジンカルボキ サミド1-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]ピペラジン(上記の工程Bで記述 したように調製)を、本質的に実施例8、手順2、工程Cで記述したのと同じ手順に よって、4-[1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジンアセチル]-1-ピペラジンカルボ キサミドに変換する。 実施例49．N-シクロプロピル-1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-3-ピペリジンカルボキサミド (a)工程Aの3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを、3,10-ジブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える点、および(b)工程Cの3-アミノ メチルピリジンを、シクロプロピルアミンに置き換える点、を除いては実施例10 、手順1の方法に従って、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=554。FPT IC₅₀=0.58μ M 実施例50．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-メチル-3-ピペリジンカルボキサミド(a)工程Aの3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを、3,10-ジブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える点、および(b)工程Cの3-アミノ メチルピリジンを、メチルアミンに置き換える点、を除いては実施例10、手順1 の方法に従って、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=528。FPT IC₅₀=0.96μM 実施例51．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジンカルボキ サミドN1-オキシド(異性体B) (a)工程Aの3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを、3,10-ジブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える点、および(b)工程Cの3-アミノ メチルピリジンを、3-アミノメチルピリジン-N-オキシドに置き換える点、を除 いては実施例10、手順1の方法に従って、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=619。F PT IC₅₀=0.1μM 実施例52．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-[2-(3-ピリジニル)エチル)-3-ピペリジンカル ボキサミド(a)工程Aの3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを、3,10-ジブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える点、および(b)工程Cの3-アミノ メチルピリジンを、3-アミノエチルピリジンに置き換える点、を除いては実施例 1 0、手順1の方法に従って、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=617。FPT IC₅₀=0.081 μM 実施例53．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-[[1-[(ジメチルアミノ)アセチル]-4-ピペリジ ニル]メチル]-3-ピペリジンカルボキサミド (a)工程Aの3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを、3,10-ジブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える点、および(b)工程Cの3-アミノ メチルピリジンを、ジメチルアミノアセチル-4-ピペリジニルメチル-3-アミンに 置き換える点、を除いては実施例10、手順1の方法に従って、表題化合物を得る 。FABMS(MH⁺)=694。FPT IC₅₀=0.11μM 実施例54．1-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-3- ピペリジンカルボキサミド (a)工程Aの3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンを、3,10-ジブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンに置き換える点、および(b)工程Cの3-アミノ メチルピリジンを、3-アミノプロピルピロリジノンアミンに置き換える点、を除 いては実施例10、手順1の方法に従って、表題化合物を得る。FABMS(MH⁺)=637。F PT IC₅₀=0.1μM出発物質の調製 本発明の化合物の調製に有用な出発物質を以下の調製例で例示する。これは開 示の範囲の限定に当たらない。出発物質として使用される三環式化合物(3.0)お よび置換ピペリジニル化合物(7.0)は、当該分野で公知であり、そして／または 公知の方法を用いて調製され得る。このような方法は米国特許第5,089,496号； 同5,151,423号；同4,454,143号；同4,355,036号；PCT/US94/11390(WO95/10514) ；PCT/US94/11391(WO95/10515)；PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanley R．San dlerおよびWolf Karo，Organic Functional Group Preparations，第二版、Acad emic Press，Inc.，San Diego，California，第1巻−第3巻(1983);およびJ．Mar ch，Advanced Organic Chemistry，Reactions & Mechanisms，and Structure， 第三版、John wiley & Sons，New York，1346頁(1985)；およびG．R．Newkome( 編)，Pyrdine and its Derivatives，John Wiley and Sons Inc.，New York，N ．Y.，第1巻−第5巻(1984)；A．J．BoultonおよびA．McKillop(編)，Comprehens ive Heterocyclic Chemistry，第2巻、第2A部、Six Membered Rings With One N itrogen Atom，Pergamon Press，Elmsford，New York，(1960-1985)；およびChi a-Lin J．WangおよびMark A．Wuonola，Recent Progress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines．総説、Organic Preparations and Pr ocedures International第24巻、585頁(1992)において教示されるように調製し 得る。出発物質もまた、同時係属中の米国出願第08/410,187(1995年3月24日)、 同時係属中の米国出願第08/577,951(1995年12月22日)、および同時係属中の米国 出願第08/615,760(1996年3月13日);本明細書中で参考として援用される明細に教 示されている。本発明の範囲内の代替の機構経路および類似構造は、当業者に明 らかであり得る。 例えば、式(7.0)のピペリジニル化合物(ここで、T=-CO-または-CR³⁰R³¹-)は、 上記の参照中に記述されたように、最初に2-、3-、または4-(CH₂)_nCR³⁰R³¹Z、ま たは-(CH₂)_nCOZ部分と、必要に応じて任意の-R⁵、-R⁶、-R⁷、および／または-R⁸ 部分とで、置換されたピリジン化合物を調製することによって調製され得る。2- 、3-、または4-置換ピリジン化合物は、接触水素化のような慣例の還元手順を用 いることによって、続いて還元され得、所望のピペリジニル化合物(7.0)を得る 。当業者は-R⁵、-R⁶、-R⁷、-R⁸、および／またはZ部分もまた還元される基に含 まれている場合において、代替手段を用いることが有用であり得ることを理解し ている。 式(7.0)のスルホニルピペリジニル化合物(ここで、T=-SO₂-)は、ベンジルオキ シカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニルのようなN-保護基を用いた、適切 な2-、3-、または4-ヒドロキシ-N-保護ピペリジンと、チオニルクロリドのよう な適切なクロル化剤とを反応させることにより調製し得る。次いで、2-、3-、ま たは4-クロロ-N-保護ピペリジンと、硫酸水素ナトリウムとを反応させることに より、対応する2-、3-、または4-スルホン酸-N-保護ピペリジンナトリウム塩を 得る。次いで、この塩を五塩化リンまたはオキシ塩化リンのような適切なクロル 化剤と反応させることにより対応する2-、3-、または4-塩化スルホニル-N-保護 ピペリジンナトリウム塩を得る。次いで、このスルホニルクロリドを所望のZ基 を含有する対応する試薬(すなわち、アミン、アルキル化剤など)と反応させるこ とにより所望のスルホニルピペリジン(7.0)を得る。 スルホキシルピペリジン(ここで、T=-SO-(ただしZは-NR⁴⁰R⁴²ではない))は、 ベンジルオキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニルのようなN-保護基を 用いた、適切な2-、3-、または4-ヒドロキシ-N-保護ピペリジンと、チオニルク ロリドのような適切なクロル化剤とを反応させることにより調製し得、2-、3-、 または4-クロロ-N-保護ピペリジンを得る。次いで、2-、3-、または4-クロロ-N- 保護ピペリジンと、対応する置換スルフィド(すなわち、アリールスルフィド、 アルキルスルフィドなど)とを反応させることにより、適切な2-、3-、または4- スルフィド-N-保護ピペリジンを得る。次いで、この化合物をメタ-クロロ過安息 香酸のような酸化剤と反応させることにより所望のスルホキシルピペリジン(7.0 )を得る。調製実施例1．4-ピペリジニル-N-(4-ピリジニル)カルボキサミド 工程A： 1-N-(tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸または1-N-(tert-ブト キシカルボニル)イソニペコチン酸 イソニペコチン酸(5g、1当量)を水(50ml)に溶解し、そして撹拌しながらジ-tert -ブチルカーボネート(8.62g、1.02当量)のTHF(70ml)溶液を加える。混合物を80 ℃で2時間撹拌し、次いで乾固するまでエバポレートする。残渣をジクロロメタ ン飛ブラインとで分配し、ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 して、乾固するまでエバポレートする。15％(メタノール中10％濃度の水酸化ア ンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(30x5cm)で 生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(4.3109g；収率49％)を得る、C IMS:m/z 230(MH⁺)。 工程B: 1-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル-N-(4-ピリジニル)カルボキサ ミド 1-N-(tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(1.218;1当量)(上記の 工程Aで述べたように調製)、DEC(1.0184g;1当量)、HOBT(0.7179g;1当量)、およ びN-メチルモルホリン(0.5841ml;1当量)を無水DMF(30ml)に溶解し、そして混合 物をアルゴン下25℃で19時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートする。 残渣をジクロロメタンに入れ、水で洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。５％(メタノール中1 0％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲ ルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.8142g ;収率50％)を得る、CIMS:m/z 306(MH⁺)。 工程C: 4-ピペリジニル-N-(4-ピリジニル)カルボキサミド 1-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル-N-(4-ピリジニル)カルボキサ ミド(1g;1当量)をジオキサン中10％(v/v)の硫酸(24.36ml)に溶解し、そして混合 物を25℃で0.5時間撹拌する。混合物を水(150ml)に注ぎ、そしてAmberlite IRA4 01S(OH^-)イオン交換樹脂(300ml)で中和する。樹脂を水(1500ml)で溶離し、そし て溶出液をエバポレートして表題化合物(0.4258g；収率63％)を得る、CIMS:m/z 206(MH⁺)。 調製実施例2．1-[3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イル]-4-ピペリジンカルボン酸 手順1、工程A： 1-[3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル]-4-ピペリジンカルボン酸エチル 3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン(1g;1当量)およびイソニペコチン酸エチル(2.3735ml)(5当量)を、乾燥THF (20ml)に溶解し、そして混合物をアルゴン下25℃で19時間撹拌する。溶液を乾固 するまでエバポレートし、残渣をジクロロメタンに入れ、そして1.0Nの水酸化ナ トリウムで洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て乾固するまでエバポレートする。0.75％(メタノール中10％濃度の水酸化アン モニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(30x5cm)で生 成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(1.5134g；収率100％)を得る、CI MS:m/z 463.15(MH⁺)。 工程B： 1-[3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル]-4-ピペリジンカルボン酸 1-[3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル]-4-ピペリジンカルボン酸エチル(0.250g;1当量)(上記の工程Aで述 べたように調製)をエタノール(3ml)に溶解し、ジクロロメタン(3ml)および水中 の1.0Mのリチウムヒドロキシド(1.3044ml;2.42当量)を加える。混合物を50℃で5 時間撹拌する。1.0Nの塩酸(1.5169ml)(2.81当量)を加え、そして5分間撹拌した 後溶液を乾固するまでエバポレートして表題化合物を得る。これは、それ以上精 製することなく用いる。 手順2: 1-[3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル]-4-ピペリジンカルボン酸 3-ブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン(INO291Kの調製実施例40、工程Bで述べたように調製)(0.5g;1当量)、イソ ニペコチン酸(0.3978g;2当量)、および4-N-メチルモルホリン(0.847ml;5当量)を 無水DMF(9.6ml)に溶解し、そして混合物を80℃で16.5時間加熱する。溶液を乾固 するまでエバポレートし、ヘキサン中10％の酢酸エチル、続いて１％(メタノー ル中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリ カゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.2 426g；収率36％)を得る、CIMS:m/z 435.1(MH⁺)。 調製実施例3．4-(アミノメチル)-1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 参照：J．D．Prugh，L．A．BirchenoughおよびM．S．Egbertson，Synthetic Com mununications，22(16)，2357-2360(1992)。 工程A: 4-(ベンジリジンアミノメチル)ピペリジン 4-アミノメチルピペリジン(11.4g)(1当量)を無水トルエン(125ml)に溶解し、ベ ンズアルデヒド(10.6g)(1当量)を加える。混合物を、水を除去するためにディー ン-スタークトラップを使用して、120℃で4時間加熱還流する。表題化合物の粗 生成物を以下の工程Bに直接用いる。 工程B: 1-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ベンジリジンアミノメチル)ピペリジントルエン中の4-(ベンジリデンアミノメチル)ピペリジン(上記の工程Aより)を、0 .5分にわたりジ-tert-ブチルカーボネート(24g)(1.1当量)を分割して用いて、処 理する。混合物を25℃で69時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートして 表題化合物を得る。これを以下の工程Cに直接用いる。 工程C: 4-(アミノメチル)1-N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 1-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ベンジリデンアミノメチル)ピペリジン(上 記の工程Bで記述したように調製)を、1.0Nの水性硫酸水素カリウム(220ml)に溶 解し、そして混合物を25℃で4時間撹拌する。溶液をエーテル(3X200ml)で抽出し 、そしてエーテルを捨てる。水層を50％水性水酸化ナトリウムを用いてpH 12.5 に調整し、次いでこの溶液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、そしてジクロロメ タンで抽出する。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て乾固するまでエバポレートする。１％から７％まで増加する(メタノール中10 ％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲル カラム(60x5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(9.82g；収率 46％)を油状物として得る、CIMS:m/z 215(MH⁺)。 調製実施例4．1-N-(ベンジル)-4-(アミノメチル)-ピペリジン工程A: 1-N-ベンジル-4-ピペリジンカルボキサミド 4-ピペリジンカルボキサミド(5g;1当量)およびトリエチルアミン(16.3ml)(3当量 )を無水ジクロロメタン(30ml)および無水DMF(80ml)に溶解する。ベンジルブロミ ド(4.55ml)(0.98当量)の無水ジクロロメタン(10ml)溶液を10分にわたり滴下し、 そして混合物を25℃で22時間撹拌する。混合物を濾過し、そして濾液を乾固する までエバポレートする。ジクロロメタン(1リットル)、次いで５％(メタノール中 10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲ ルカラム(60x5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(6.15g；収 率72％)を得る、CIMS:m/z 219.05(MH⁺)。 工程B: 1-N-ベンジル-4-(アミノメチル)ピペリジン 1-N-ベンジル-4-ピペリジンカルボキサミド(1g;1当量)(上記の工程Aで記述した ように調製)を無水THF(25ml)に溶解する。水素化リチウムアルミニウム(0.2173g )(1.25当量)の無水THF(5.726ml)溶液を0.5時間にわたり滴下し、そして混合物を アルゴン下で22時間加熱還流する。混合物を冷却し、そしてジクロロメタン(750 ml)で希釈し、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。２％( メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用 いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化 合物(0.5237g；収率56％)を得る、FABMS:m/z 205.4(MH⁺)。 調整実施例5 工程A: 4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン 4-アミノメチルピペリジン(1g;1当量)およびDMAP(0.054g;0.05当量)を無水ジク ロロメタン(40ml)に溶解する。N-ベンジルオキシカルボニルイミダゾール(1.770 9g;1当量)[S．K．Sharma，M．J．MillerおよびS．M．Payne，J．Med．Chem.，32 ，357-367(1989)に記載のように調製]を加え、そして混合物を25℃で23時間撹拌 する。溶液をジクロロメタンで希釈し、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。 ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエ バポレートする。３％から７％まで増加する(メタノール中10％濃度の水酸化ア ンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm) で生成物のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(1.0719g;収率49％)を得る、 FABMS:m/z 249.3(MH⁺)。 工程B: 1-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-[N-tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル ]ピペリジン 4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(0.6814g;1当量)(上記 の工程Aで記述したように調製)を無水トルエン(5ml)に溶解し、無水トルエン(5m l)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(0.599g;1当量)を滴下する。混合物を0℃ で2時間、そして25℃で20時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、 そして残渣をジクロロメタンに入れ、そして1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジ クロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバ ポレートする。0.5％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメ タンを溶離液として用いてシリカゲルカラム(60x2.5cm)で生成物のクロマトグラ フィーを行い、表題化合物(0.9314g；収率97％)を得る、FABMS:m/z 349.3(MH⁺) 。 工程C: 4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]ピペリジン 1-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-[N-tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル ]ピペリジン(0.4g)(1当量)(上記の工程Bで記述したように調製)をメタノール(16 ml)に溶解し、5％Pd-c(0.0638g)を加える。混合物を30psi25℃で17時間水素添加 する。触媒をセライト濾過により除去し、このセライトをメタノールで洗う。合 わせた濾液を乾固するまでエバポレートする。残渣をジクロロメタンに入れ、そ して1.0Nの水酸化ナトリウムで洗う。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。２％から７％まで増加す る(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液とし て用いてシリカゲルカラム(45x2.5cm)で生成物のクロマトグラフィーを行い、表 題化合物(0.2001g；収率81％)を得る、FABMS:m/z 215.4(MH⁺)。 調整実施例6 工程A 40.0g(0.124mol)の出発ケトンおよび200mLのH₂SO₄を合わせて0℃に冷却する。 1.5時間に渡り13.78g(0.136mol)のKNO₃をゆっくりと加え、次いで室温まで昇温 し一晩撹拌する。反応系を、調整実施例4、工程Aで記述したのと実質的に同じ手 順を用いて後処理する。クロマトグラフ(シリカゲル、20％、30％、40％、50％E tOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc)により、28gの9-ニトロ生成物と、合わせて 少量の7-ニトロ生成物、ならびに19gの7-ニトロおよび9-ニトロ化合物の混合物 を得る。 工程B 調整実施例4、工程Cで記述したのと実質的に同じ手順を用いて、28g(76.2mmol) の工程Aの9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g(34.3mmol)のCaCl₂、およ び38.28g(0.685mol)のFeを反応させて、24gの生成物を得る。 工程C 13g(38.5mol)の工程Bの生成物および140mLのHOAcを合わせて、20分に渡り2.95 mL(57.8mmol)のBr₂のHOAc溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で撹拌し 、次いで減圧濃縮して残渣にする。CH₂Cl₂および水を加え、次いで50％NaOH(水 性)でpH=8〜9に調整する。有機相を水、次いでブラインで洗い、そしてNa₂SO₄で 乾燥する。減圧濃縮して11.3gの生成物を得る。 工程D 100mLの濃HCL(水性)を0℃に冷却し、次いで5.61g(81.4mmol)のNaNO₂を加えて1 0分間撹拌する。11.3g(27.1mmol)の工程Cの生成物をゆっくりと加え(分割して) 、反応混合物を0℃〜3℃で2.25時間撹拌する。180mLの50％H₃PO₂(水性)をゆっく りと加え(滴下)、そして混合物を一晩0℃のままにする。150mLの50％NaOHを30分 かけてゆっくりと加え(滴下)、pH=9に調整し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。抽出物 を水、次いでブラインで洗い、そしてNa₂SO₄で乾燥する。減圧濃縮して残渣にし 、クロマトグラフ(シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂)により8.6gの生成物を得る。 工程E 8.6g(21.4mmol)の工程Dの生成物および300mLのMeOHを合わせて、0℃〜2℃に冷 却する。1.21g(32.1mmol)のNaBH₄を加え、そして混合物を約0℃で１時間撹拌す る。0.121g(3.21mmol)のNaBH₄を追加して、0℃で２時間撹拌し、次いで一晩0℃ のままにする。減圧濃縮して残渣を得、次いで残渣をCH₂Cl₂と水で分配する。有 機相を分離し、そして減圧濃縮(50℃)して8.2gの生成物を得る。 工程F 3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン 8.2g(20.3mmol)の工程Eの生成物および160mLのCH₂Cl₂を合わせて、0℃に冷却 し、次いで14.8mL(203mmol)のSOCl₂を30分かけてゆっくりと加える(滴下)。混合 物を室温まで昇温し、そして4.5時間撹拌し、次いで減圧濃縮して表題化合物を 得る。調整実施例7．N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミド 工程A 1-tert-ブトキシカルボニル-N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミド 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンカルボン酸(5g;20.55mmol)(INO291K の調整実施例17、工程Aで記述のように調製)、3-アミノメチルピリジン(2.72g、 26.7mmol)、DEC・HCl(5.12g、26.7mmol)、HOBT(3.61g、26.7mmol)、およびNMM(2 .94ml、26.7mmol)、を無水DMF(100ml)に溶解し、そして混合物をアルゴン下25℃ で22時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、残渣をジクロロメタン に入れ、1Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ して乾固するまでエバポレートする。２％(メタノール中10％濃度の水酸化アン モニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルで生成物のクロマト グラフィーを行い、表題化合物(6.05g；収率77％)を得る、ESIMS:m/z 334.1(MH⁺ )。 工程B N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミド 1-tert-ブトキシカルボニル-N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンアセトアミド( 5.59g;16.76mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、そしてジオキサン中10％(v/v) 濃硫酸(250ml)を加える。混合物を25℃で2時間撹拌し、Bio Rad AG-1X8(OH^-)樹 脂で中和する。樹脂をメタノールで洗い、溶出液を乾固するまでエバポレートす る。５％-20％-30％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメ タンを溶離液として用いてシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行い、3.64 gの表題化合物(収率93％)を得る:ESIMS:m/z 234.1(MH⁺)。 調整実施例8．N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンプロパンアミド 工程A 4-ピペリジンプロピオン酸 3-(4-ピリジル)アクリル酸(2g、13.4mmol)を水(70ml)および濃塩酸(1ml)に溶解 する。10％Pd-C(1.5さじ)を加え、そして混合物を25℃55psiで72時間水素添加す る。 脂を水で洗い、溶出液を合わせて乾固するまでエバポレートして表題化合物を得 る。これはそれ以上精製することなく工程Bに用いる。 工程B 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンプロピオン酸 4-ピペリジンプロピオン酸(13.4mmol)(上記の工程Aで記述したように調製)、ジ- tert-ブチルジカーボネート(3.22g;14.75mmol)および水酸化ナトリウム(0.5364g ;13.4mmol)をTHF-水(1:1)(40ml)に溶解し、混合物を25℃で18時間撹拌する。混 合物を、Bio Rad 50WX4(H⁺)樹脂(15ml床)を通過させ、そして樹脂をTHF-水で洗 う。溶出液を合わせて乾固するまでエバポレートし、次いでTHFで共沸すること により表題化合物(2.72g；収率79％)を得る、FABMS:m/z 258.1(MH⁺)。 工程C N-(3-ピリジルメチル)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジン プロパンアミド 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンプロピオン酸(2g;7.77mmol)、3-(アミ ノメチル)ピリジン(1.029ml、10.1mmol)、DEC・HCl(1.937g、10.1mmol)、HOBT(1 .365g、10.1mmol)、およびNMM(1.111ml、10.1mmol)を無水DMF(25ml)に溶解し、 そして混合物をアルゴン下25℃で20時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレ ートし、残渣をジクロロメタンに入れ、0.3Nの水酸化ナトリウムで洗い、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。1.5％-2. 5％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液とし て用いてシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(2.555g;95 ％)を得る、ESIMS:m/z 348.1(MH⁺)。 工程D N-(3-ピリジルメチル)-4-ピペリジンプロパンアミド N-(3-ピリジルメチル)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンプロパンアミ ド(2.222g;6.4mmol)をメタノール(38.15ml)に溶解し、そしてジオキサン中10％( v/v)濃H₂SO₄(95.38ml)を加え、そして混合物をアルゴン下25℃で1.5時間撹拌す る。容量を半分に減少させ、そして混合物を50％NaOH水溶液でpH12の塩基性にし 、 そしてジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。５％-20％-30％(メタノール 中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカ ゲルで残渣のクロマトグラフィーを行い、表題化合物(3.64g;61％)を得る:CIMS: m/z 248.25(MH⁺)。 調製実施例9．4-ピペリジン酢酸エチル 工程A 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジン酢酸エチル1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジン酢酸(1g、4.1mmol)(INO291Kの調整実 施例17、工程Cで記述のように調製)、エタノール(200プルーフ)(0.284g、0.362m l、6.2mmol)、DEC・HCl(1.18g、6.2mmol)、HOBT(0.8331g、6.2mmol)、およびNMM (0.624g、0.678ml、6.2mmol)を無水DMF(30ml)に溶解し、そして混合物をアルゴ ン下25℃で24時間撹拌する。溶液を乾固するまでエバポレートし、残渣をジクロ ロメタンに溶解し、飽和NaHCO₃水溶液、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。0.5％(メタノール中10％濃度の 水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルで残渣の クロマトグラフィーを行い、表題化合物(0.682g、61％)を得る、ESIMS:m/z 272. 0(MH⁺)。 工程B．4-ピペリジン酢酸エチル 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジン酢酸エチル(0.6g、2.2mmol)をエタノ ール(30ml)に溶解し、そしてジオキサン中10％(v/v)濃H₂SO₄(30ml)を加え、そし て混合物を25℃で2時間撹拌する。混合物を、Bio Rad AGI-X8(OH^-)樹脂床を通過 させ、次いで樹脂をエタノールで洗う。溶出液を合わせて乾固するまでエバポレ ートし、そして１％(メタノール中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメ タンを溶離液として用いてシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行い、表題 化合物を得る。 調製実施例10 1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸 工程A. 1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸エチル 3,10-ジブロモ-8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン(調製実施例6、工程Fで記述のように調製)(0.486g、1.15mmol)を無 水THF(5ml)に溶解する。無水THF（5ml）中の、4-ピペリジン酢酸エチル(調製実 施例9、工程Bで記述のように調製)(0.6241g、2.3mmol)、およびトリエチルアミ ン(0.321ml、2.3mmol)を加え、そして混合物を25℃で24時間撹拌する。溶液を乾 固するまでエバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶解し、1NのNaOHで洗い、 乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして乾固するまでエバポレートする。５％(メタノー ル中10％濃度の水酸化アンモニウム)-ジクロロメタンを溶離液として用いてシリ カゲルで残渣のクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。 工程B. 1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸1-(8-クロロ-3,10-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イル)-4-ピペリジン酢酸エチル(0.3g、0.5mmol)(上記の工程Aで記 述のように調製)をエタノール(4ml)およびジクロロメタン(4ml)に溶解し、水中 の1M水酸化リチウム(1.21mmol)を加える。混合物を50℃で5時間撹拌する。1Nの 塩酸 (1.21mmol)を加え、そして溶液を乾固するまでエバポレートして、表題化合物を 得る。これはそれ以上精製せずに使用する。アッセイ 1．インビトロ酵素アッセイ：FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)を、WO95/10515またはWO95/10516に記 載の方法で決定する。このデータは、本発明の化合物が、部分的に精製されたラ ット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRas-CVLSファル ネシル化のインヒビターであることを示す。このデータはまた、部分的に精製さ れたラット脳FPTによるRas-CVLSファルネシル化の強力な(IC₅₀＜10μＭ)インヒ ビターと見なされ得る本発明の化合物が存在することを示す。 採用された試験プロトコルにおいて、本発明の範囲内で、活性を示さない特定 の化合物が存在した。そのような化合物は別の試験プロトコルにおいて活性を示 すと信じられる。 2．セルに基づくアッセイ：COS IC₅₀値は、RasプロセシングのCOS細胞活性阻 害を表し、そしてWO95/10515またはWO95/10516に開示の方法で決定される。 本発明で記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬 学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の 製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が包含さ れる。散剤および錠剤は、約5％から約70％の活性成分を含み得る。適切な固体 キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは 、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。 坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のよ うな低融点ワックスをまず溶融し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分 散させる。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ入れ、冷やし て固形化する。 液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例として 、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 液体形態製剤はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。 吸入に適したエアロゾル製剤は、液体および粉末形態の固体を包含し得、これ は不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。 また、使用の直前に液体形熊の製剤に変換されることを意図した、経口または 非経口投与のいずれかのための固体形態の製剤も包含される。このような液体形 態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。 本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロー ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のた めの技術で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバータイプの経皮パッチ に含まれ得る。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製 剤は適切な量(例えば所望の目的に到達する有効量)の活性成分を含む単位投薬量 にさらに分割される。 製剤の単位投薬量中の活性成分の量は、個別の適用に応じて、約0.1mgから100 0mgまで変化または調節され得、より好ましくは約1mgから300mgである。 使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に応じ て変化し得る。個別の状況に対する適切な投薬量の決定は当該分野の範囲内であ る。一般に、処置は、化合物の至適投薬量より少ない比較的少量の投薬量から開 始される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで投薬量を少しず つ増やす。利便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてその日の内に 投与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、看 護する臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度 のような因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型的な推奨される投 薬療法は、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で10mg〜2000mg／日、好 ましくは10mg〜1000mg／日を、2回から4回に分けて投薬する。化合物はこの投薬 範囲内で投与した場合、非毒性である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。本発明の範囲のう ちその薬学的組成物に関する局面は、これらの提供される実施例に限定されない 。 薬学的投薬形態の例 実施例A−錠剤 製造方法 成分1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を成分3と共 に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いスクリーン(例えば、1／4インチ 、0.63cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆 粒をふるいにかけ、そして成分4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分5を 加え、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに 圧縮し、秤量する。 実施例Ｂ−カプセル 製造方法 成分1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。成分4を加え、 そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を2ピースの固いゼラ チンカプセル中に充填する。 本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載したが、その多くの変更、改 変およびバリエーションが当業者に明らかである。このような変更、改変および バリエーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ギリジャバラブハン，ビヨー エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054，パーシッパニー，メイプルウッド ドライブ 10 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン アベ ニュー 126 (72)発明者 タベラス，アーサー ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07866，ロッカウェイ，クレストウッド ロード 43 (72)発明者 ノロージ，エフ．ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアット プレイ ス 2597 (72)発明者 ボールドウィン，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19437, グウィネッド バリー，ジプシー ヒル サークル 621 (72)発明者 リーダー，ジョン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08540，プリンストン，ビスケイン コー ト ナンバー８ 112

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物： ここで： a、b、cおよびdのうちの1つがNまたはNR⁹であり、ここでR⁹がO^-、-CH₃または- (CH₂)_nCO₂Hであり、ここでnが1から3であり、そしてa、b、cおよびd基の残りがC R¹またはCR²であり；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R² が独立してH、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1ま たは2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-C N、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O )OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立して、Hおよび-C(O)OR¹¹から選択され る)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置 換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択 され、該アルキルまたはアルケニル基が任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換 され； R³およびR⁴が同じかまたは相異なり、そして各々が独立してH、R¹およびR²の 置換基のいずれかであるか、あるいはR³およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環( 環III)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環を表し； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が各々独立して、H、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリ ールを表し、該アルキルまたはアリールは任意に-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰ COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で 置換され、あるいは R⁵がR⁶と組み合わされて=Oまたは＝Sを表し、そして／あるいはR⁷がR⁸と組み合 わされて=Oまたは=Sを表し； R¹⁰は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリ ール、アリール、アラルキルまたは-NR⁴⁰R⁴²を表し、ここでR⁴⁰およびR⁴²は独立 して、H、アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニル を表す； R¹¹はアルキルまたはアリールを表す； 炭素原子5と6との間の破線は任意に二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して-NO₂、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰であ り、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは各々独 立して、H₂、-(OR¹¹)₂、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂ 、-Hおよび-OC(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、オキシ、アリールおよびH、=NOR¹⁰または -O-(CH₂)_p-O-であり、ここでpは2、3または4である； nは0(ゼロ)、1、2、3、4、5、または6である； Tは-CO-;-SO-;SO₂-;または-CR³⁰R³¹-であり、ここでR³⁰およびR³¹は独立して 、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルア ルキルを表す；そして Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル 、-OR⁴⁰、-SR⁴⁰、-CR⁴⁰R⁴²、-NR⁴⁰R⁴²、 であり、 ここでn、R⁴⁰、およびR⁴²は後で定義される； mは、２、３、４、５、６、７、または８である； qは0(ゼロ)、1、または2である； そして、R¹⁴は、H、C_1-6アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、アシル、カル ボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アラル キルオキシカルポニル、カルボキシル基で共有結合したD-およびL-アミノ酸、イ ミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジアルキルホスフィニル、 N-グリコシル、 を表すが、ただしTが-SO-である場合、Zは-NR⁴⁰R⁴²ではない。 ２．aがN；b、c、およびdが炭素；AおよびBがそれぞれH₂を表し、必要に応じ て二重結合がなくなる、請求項１に記載の化合物。 ３．R¹およびR⁴がHであり、そしてR²およびR³が塩素および臭素から選択され るハロであるか；または、R¹がHであり、およびR²、R³、およびR⁴が塩素および 臭素から選択されるハロである、請求項２に記載の化合物。 ４．R²およびR³が環構造の3-位および8-位のハロであるか；または、R²、R³、 およびR⁴が環構造の3-位、8-位、および10-位のハロである、請求項３に記載の 化合物。 ５．R²が環構造上の3-位および8-位のBrであり、そしてR³が環構造上の3-位お よび8-位のClであるか；または、R²が環構造上の3-位、8-位、および10-位のBr であり、R³が環構造上の3-位、8-位、および10-位のClであり、そしてR⁴が環構 造上の3-位、8-位、および10-位のBrである、請求項４に記載の化合物。 ６．R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸がそれぞれHである、請求項５に記載の化合物。 ７．-(CH₂)_n-T-Z部分が、ピペリジン環の2-、3-、または4-位に結合している 、請求項６に記載の化合物。 ８．-(CH₂)_n-T-Z部分が、ピペリジン環の2-、または3-位に結合している、請 求項７に記載の化合物。 ９．請求項８に記載の化合物であって、ここでnはゼロ、1、または2であり；T は-CO-であり、そしてZは-NR⁴⁰R⁴²であり、ここでR⁴⁰およびR⁴²は独立して、H、 アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、 ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、シク ロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し；または Zは であり ここでR⁴⁰は前記で定義され、 mは、２、３、または４であり； qは0(ゼロ)、1、または2であり； そして、R¹⁴は、H、C_1-6アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、アシル、カル ボ キサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アラルキ ルオキシカルボニルイミド、イミドアミド、スルファモイル、スルホニル、ジア ルキルホスフィニル、N-グルコシル、または-C(NHCH₃)=CHNO₂を表す。 １０．nがゼロであり；Zが-NR⁴⁰R⁴²であり、ここでR⁴⁰はHを表し、そしてR⁴² はヘテロアリールアルキルを表す、請求項９に記載の化合物。 １１．R⁴⁰がHであり、そしてR⁴²が3-ピリジルメチルである、請求項１０に記 載の化合物。 １２．実施例1〜54の表題化合物から任意に選択される、請求項９に記載の化 合物。 １３．以下から選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的に受容可 能なその塩：１４．以下の化合物である、請求項１３に記載の化合物： １５．請求項１の化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせ て含む、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。 １６．請求項１の化合物の有効量の投与を含む、細胞の異常増殖を阻害するた めの方法。 １７．請求項１６に記載の方法であって、ここで阻害される細胞が活性化ras オンコジーンを発現する腫瘍細胞である、方法。 １８．請求項１６に記載の方法であって、ここで阻害される細胞が膵臓腫瘍細 胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍 細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞または結腸腫瘍細胞である、方法。 １９．請求項１６に記載の方法であって、ここで細胞の異常増殖の阻害がras ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害により起こる、方法。 ２０.請求項１６に記載の方法であって、ここで阻害が腫瘍細胞の阻害であり 、ここでRasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝子のオンコジーン変異の結果とし て活性化される、方法。