JP2001316390A - チエノピリジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗炎症剤、特に関節炎治療剤として有用なチ
エノピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する
医薬組成物の提供。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基等、alkは置換されていてもよい低級アルキレン
基、ＸはＯ、Ｓ、−(CH₂)_q−等、Ｒは置換されていても
よいアミノ基等、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒
素原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環、
ＹはＯ、Ｓ、 【化２】 （式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ同一または
異なって、Ｈ、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素基等）等を示し、Ａ環は置換されていてもよ
い。〕で表される化合物またはその塩、その製造法およ
びそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症作用、骨吸
収抑制作用、免疫性サイトカイン産生抑制作用などを示
し、関節炎治療剤などの医薬として有用な新規チエノジ
ピリジン誘導体またはその塩、その製造法およびその用
途に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節内包層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法として、副腎皮質ホルモンなどのス
テロイド（例、コーチゾン等）、非ステロイド系抗炎症
剤（例、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン
等）、金剤（例、金チオマレート等）、抗リウマチ剤
（例、クロロキン製剤、Ｄ−ペニシラミン等）、抗痛風
剤（例、コルヒチン等）、免疫抑制剤（例、サイクロホ
スファマイド、アザチオプリン、メトトレキセート、レ
バミソール等）などが用いられてきた。しかしながら、
これらの薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせ
る副作用があったり、効果が不十分であったり、あるい
は既に発症している関節炎に対しては有効でないなどの
問題点が見られるものがあった。抗炎症剤、特に関節炎
治療剤として、特開平８−２２５５７７号公報（ＰＣＴ
国際出願公開ＷＯ９６／１４３１９号公報）；特開平１
０−３６３７４号公報（ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９７
／４００５０号公報）およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ
９９／６５９１６号公報等にチエノピリジン誘導体ある
いはチエノジピリジン誘導体が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】関節炎等の臨床におい
ては、さらに優れた関節炎等に対する予防、治療に優れ
た薬剤が今なお望まれている

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記状況
に鑑みて種々研究したところ、3位のＧと環Ｂに特徴を
有する以下に示される式（Ｉ）で表される新規チエノピ
リジン誘導体が、強い抗炎症作用、特に、抗関節炎作用
を有し関節破壊抑制剤として、また、骨に直接作用する
優れた骨吸収抑制作用を有することから、骨吸収抑制剤
として、さらには免疫抑制剤として有用であることを見
出し、これに基づいてさらに研究した結果、本発明を完
成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）式（I）：

【化２９】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
もよい硫黄原子、

【化３０】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
で表される化合物またはその塩、

【０００６】（２）alkが、メチレンである上記（１）
記載の化合物、（３）Ｇが、ハロゲン原子である上記
（１）記載の化合物、（４）Ｇが、塩素原子である上記
（１）記載の化合物、（５）Ｘが、−(CH₂)_q−（qは０
〜５の整数を表す。）である上記（１）記載の化合物、
（６）Ｘが、結合手である上記（１）記載の化合物、
（７）Ｒで示される置換されていてもよいアミノ基が、
−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一
または異なって、水素、それぞれ置換されていてもよい
炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル
基もしくは複素環基を示し、Ｒ¹とＲ²が互いに結合して
置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよ
い。）である上記（１）記載の化合物、（８）Ｒ¹とＲ²
が互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を
形成している上記（７）記載の化合物、（９）Ｒ¹およ
びＲ²が、アシル基である上記（７）記載の化合物、
（１０）Ｒが、置換されていてもよい含窒素複素環基で
ある上記（１）記載の化合物、（１１）Ｒで示される置
換されていてもよい複素環基の置換基が、オキソ基であ
る上記（１）記載の化合物、（１２）Ｒが、

【化３１】 〔式中、環Ｃは該１個の窒素原子以外に窒素、硫黄およ
び酸素から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいて
もよい５〜７員複素環基を示す。〕である上記（１）記
載の化合物、（１３）環Ｂが、Ｙを含む置換されていて
もよい６員環である上記（１）記載の化合物、（１４）
環Ｂの置換基が、Ｃ_１−６アルキル基およびハロゲン原
子から選ばれる１ないし４個の置換基である上記（１）
記載の化合物、（１５）環Ｂが、Ｃ_１−６アルキル基お
よびハロゲン原子から選ばれる１ないし４個の置換基で
置換されていてもよい、式

【化３２】 〔Ｙ'およびＹ''はそれぞれ炭素、硫黄または酸素原子
を示し、ｎは０ないし４の整数を示し、Ｙは上記と同意
義を有する。〕で表される環である上記（１）記載の化
合物、（１６）Ｙが、酸化されていてもよい硫黄原子ま
たは

【化３３】 である上記（１）記載の化合物、

【０００７】（１７）環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ
基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基および置換されていてもよい芳香族環基から選ばれ
る１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼ
ン環である上記（１）記載の化合物、（１８）環Ａの置
換基が、Ｃ_1-6アルコキシ基またはヒドロキシ基である
上記（１）記載の化合物、（１９）式（Ｉ）で示される
化合物が、1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オ
キソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピ
リジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン エチレ
ンケタール；3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-
オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエ
ノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-
2,4-ジオンもしくはその光学活性体またはその塩；3-
{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-
ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン
もしくその光学活性体またはその塩；1-{[3-クロロ-4-
(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チ
オピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メ
チル}-2,5-ピロリジンジオンもしくその光学活性体また
はその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オ
キソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピ
リジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたはそ
の塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ
-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジ
ン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたはその
塩；3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジメチ
ル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,
3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-
ジオンまたはその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェ
ニル)-6,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ
[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-
ピロリジンジオンまたはその塩；あるいは2-アミノメチ
ル-3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-
ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリ
ジンもしくその光学活性体またはその塩である上記
（１）記載の化合物、

【０００８】（２０）式（Ｉ）で示される化合物が、3-
{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-
ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンも
しくはその光学活性体またはその塩；3-{[3-クロロ-4-
(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チ
オピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メ
チル}-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオンもしくはその光
学活性体またはその塩；あるいは1-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-2,5-ピロリジンジオンもしくはその光学活性体また
はその塩である上記（１）記載の化合物、（２１）式
（Ｉ）で示される化合物が、1-{[3-クロロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジ
ンジオンまたはその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフ
ェニル)-8,8-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ
[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-
ピロリジンジオンまたはその塩；3-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-8,8-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テト
ラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンまたはその塩；ある
いは1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-6,6-ジメチ
ル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,
3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンま
たはその塩である上記（１）記載の化合物、（２２）式
（Ｉ）で示される化合物が、1-｛［3-クロロ-4-（4-ヒ
ドロキシフェニル）-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-
チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル］メチル｝-2,5-ピロリジンジオンまたはその塩；4-
｛3-クロロ-2-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル）メチル]
-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':
4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル｝フェニル ジイソ
ブチル ホスフェートまたはその塩；あるいはブチル 4
-｛3-クロロ-2-[（2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル）メチ
ル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',
3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル｝フェニル カ
ーボネートまたはその塩である上記（１）記載の化合
物、（２３）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、

【０００９】（２４）式（II-1）：

【化３４】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
Ｑは脱離基を、alkは置換されていてもよい低級アルキ
レン基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子または−(CH₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）
を、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換され
ていてもよい複素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成
原子として窒素原子を含まない、置換されていてもよい
５〜８員環を形成していることを示し、Ｙは酸素原子、
酸化されていてもよい硫黄原子、

【化３５】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
で表される化合物またはその塩を式（III）： Ｒ−Ｘ¹Ｈ （III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換
されていてもよい複素環基を示し、Ｘ¹は酸素原子また
は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。〕で表される
化合物またはその塩と反応させて式（I-1）：

【化３６】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を得るか；あるいは

【００１０】式（II-2）：

【化３７】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を式（IV）：

【化３８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
て、置換されていてもよい炭化水素残基、アシル基、ス
ルホニル基もしくは複素環基を示し、またはＲ¹とＲ²が
互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形
成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩と
反応させて、式（I-2）：

【化３９】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を得るか；あるいは

【００１１】式（I-3）：

【化４０】 〔式中、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
または−(CH₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す）を、環
Ｂ^１はＹ^１を含み、環構成原子として窒素原子を含まな
い、置換されていてもよい５〜８員環を形成しているこ
とを示し、Ｙ^１は硫黄原子または

【化４１】 を示し、その他の記号は上記と同意義を有する。〕で表
される化合物またはその塩を酸化反応に付して式（I-
4）：

【化４２】 〔式中、環Ｂ^２はＹ^２を含み、環構成原子として窒素原
子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形成
していることを示し、Ｙ^２は酸化された硫黄原子または

【化４３】 を示し、その他の記号は上記と同意義を有する。〕で表
される化合物またはその塩を得るか；あるいは

【００１２】式（II-3）：

【化４４】 〔式中、Ｇ'はハロゲン原子を示し、その他の記号は上
記と同意義を有する。〕で表される化合物またはその塩
と、 （Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ を溶媒中で反応させて式（VI）：

【化４５】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物を得、次いで式(VI)で表される化合物を式（VI
I）： Ｚ^１−(ＣＨ_２)_ｑ'ＣＨＯ (VII) 〔式中、Ｚ^１は、置換されていてもよい複素環基を示
し、ｑ'は０〜４の整数を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩と反応させて式（VIII）：

【化４６】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を得、さらに式（VIII）で表される
化合物またはその塩を還元反応に付して、式(I-5)：

【化４７】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を得るか；あるいは

【００１３】式（II-1）：

【化４８】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を、式（XII）： Ｒ−Ｈ (XII) 〔式中、Ｒは上記と同意義を有する。〕で表される化合
物またはその塩を反応させて、式(I-9)

【化４９】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩を得ることを特徴とする一般式
(I)：

【化５０】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
化合物またはその塩の製造法、

【００１４】（２５）式（I）：

【化５１】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
もよい硫黄原子、

【化５２】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその
薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、

【００１５】（２６）炎症性疾患の予防または治療のた
めの上記（２５）記載の医薬組成物、（２７）関節炎の
予防または治療のための上記（２５）記載の医薬組成
物、（２８）リウマチの予防または治療のための上記
（２５）記載の医薬組成物、（２９）慢性関節リウマチ
の予防または治療のための上記（２５）記載の医薬組成
物、（３０）骨吸収抑制剤である上記（２５）記載の医
薬組成物、（３１）骨粗鬆症の予防または治療のための
上記（２５）記載の医薬組成物、（３２）サイトカイン
の産生抑制剤である上記（２５）記載の医薬組成物、
（３３）自己免疫疾患の予防または治療のための上記
（２５）記載の医薬組成物、（３４）臓器移植後の拒絶
反応の予防または治療のための上記（２５）記載の医薬
組成物、（３５）Ｔ細胞分化調節薬である上記（２５）
記載の医薬組成物、

【００１６】（３６）哺乳動物に対して式（I）：

【化５３】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
もよい硫黄原子、

【化５４】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその
薬学的に許容される塩を有効量投与することを特徴とす
る炎症性疾患の予防または治療方法、および

【００１７】（３７）炎症性疾患の予防治療剤を製造す
るための式（I）：

【化５５】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
もよい硫黄原子、

【化５６】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその
薬学的に許容される塩の使用に関する。

【００１８】

【発明の実施の形態】上記一般式ならびに本発明の範囲
内に包含される諸定義の説明およびそれらの好適な例を
以下に記載する。上記の式（I)中、Ｇはハロゲン原子
（例、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）、ヒドロキシ
基、置換されていてもよいアミノ基〔例、アミノ基；メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルア
ミノ等のＮ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基；ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ等のＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基〕、置換
されていてもよい低級アルキル基〔例、１ないし３個の
ハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等)〕また
は置換されていてもよい低級アルコキシ基〔例、１ない
し３個のハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等)〕を示す。Ｇとして好ましくはハロゲン原
子、より好ましくは塩素原子が挙げられる。上記の式
中、Ｇ'は、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素ま
たはフッ素）を示す。Ｇ'として好ましくは、塩素が挙
げられる。

【００１９】alkで示される置換されていてもよい低級
アルキレン基における低級アルキレン基としては、メチ
レン、エチレン、プロピレン等のＣ_１−６アルキレン基
が挙げられる。alkで示される低級アルキレン基の置換
基としては、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素ま
たはフッ素）、ヒドロキシ基、置換されていてもよいア
ミノ基〔例、アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ブチルアミノ等のＮ−（Ｃ_1-6アルキ
ル）アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジブチルアミノ等のＮ,Ｎ−ジ（Ｃ_1-6ア
ルキル）アミノ基〕、置換されていてもよい低級アルキ
ル基〔例、１ないし３個のハロゲン原子等で置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル等)〕および置換されていてもよい低級
アルコキシ基〔例、１ないし３個のハロゲン原子等で置
換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)〕から選ばれ
る１ないし４個の置換基が挙げられる。alkとして好ま
しくは、メチレンが挙げられる。上記の式(Ｉ)中、Ｘ
は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または
−(CH₂)_q− （qは０〜５の整数、好ましくは０〜３の
整数、より好ましくは０を表す）を示す。Ｘとして表さ
れる酸化されていてもよい硫黄原子としては、チオ基、
スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ、このう
ちチオ基が好ましい。Ｘとしては、好ましくは −(C
H₂)_q− （qは０〜５の整数、好ましくは０〜３の整
数、より好ましくは０を表す）が挙げられる。

【００２０】上記の式（Ｉ）中、Ｒで示される置換され
ていてもよいアミノ基は、例えば、式：−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)
（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
て、水素、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基もしくは
複素環基（好ましくはアシル基）を示すか、Ｒ¹および
Ｒ²が結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形
成していることを示す）で表される基などが挙げられ
る。

【００２１】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい炭化水素残基における炭化水素残基としては、脂肪
族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族
炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水
素残基などが挙げられる。

【００２２】該脂肪族炭化水素残基としては、Ｃ_1-8飽
和脂肪族炭化水素残基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチル等のＣ_1-8アルキル）、および、Ｃ_2-8不
飽和脂肪族炭化水素残基（例えば、ビニル、１−プロペ
ニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３
−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５−ヘ
キシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等のＣ
_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_４−８アル
カジエニル、Ｃ_４−８アルカジイニル）などが挙げられ
る。

【００２３】該脂環族炭化水素残基としては、Ｃ_3-7飽
和脂環族炭化水素残基（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどのＣ_3-7シクロアルキル）およびＣ_5-7不飽和
脂環族炭化水素残基（例えば、１−シクロペンテニル、
２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シ
クロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘ
キセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニ
ル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエ
ニル等などのＣ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアル
カジエニル）などが挙げられる。

【００２４】該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては、
上記の脂環族炭化水素残基と上記の脂肪族炭化水素残基
とが結合したもののうち、炭素数４〜９のもの（例え
ば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロ
ペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−
シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘ
プチルエチル等）などの炭素数４〜９のシクロアルキル
アルキル，シクロアルケニルアルキルなどが挙げられ
る。

【００２５】該芳香脂肪族炭化水素残基としては、Ｃ
_7-9フェニルアルキル（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−
フェニルプロピル、１−フェニルプロピル等）およびＣ
_11-13ナフチルアルキル（例えば、α−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナ
フチルエチル等）が挙げられる。

【００２６】該芳香族炭化水素残基としては、例えば、
フェニル、ナフチル(α−ナフチル,β−ナフチル)など
が挙げられる。

【００２７】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい炭化水素残基における炭化水素残基としては、Ｃ
_1-6の直鎖状または分枝鎖状アルキル、とりわけＣ_1-4の
直鎖状アルキルまたはＣ_3-4の分枝鎖状アルキルがより
好ましい。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基などが好ましい。

【００２８】Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていても
よいアシル基におけるアシル基としては、（ｉ）ホルミ
ル、または、（ｉｉ）Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケ
ニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_5-7シクロアルケニルもしくは芳香族基（例、フェニ
ル基，ピリジル基など）とカルボニル基の結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2-シ
クロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル
等）が挙げられる。

【００２９】Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていても
よいスルホニル基におけるスルホニル基としては、Ｃ
_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニ
ル基、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニルま
たは芳香族基（例、フェニル基，ピリジル基など）とス
ルホニル基の結合したもの（例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニル等）が挙げられ
る。Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていてもよいスル
フィニル基におけるスルフィニル基としては、Ｃ_1-10ア
ルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、
Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニルまたは芳
香族基（例、フェニル基，ピリジル基など）とスルフィ
ニル基の結合したもの（例、メタンスルフィニル、エタ
ンスルフィニル、ベンゼンスルフィニル等）が挙げられ
る。

【００３０】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基としては、たとえば(i)
１個の硫黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原
子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を
含む５〜６員複素環基、または、(iii)１〜２個の窒素
原子および１個の硫黄もしくは酸素原子を含む５〜６員
複素環基などが挙げられ、(iv)これらの複素環基は２個
以下の窒素原子を含む５〜６員環、ベンゼン環または１
個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。また
(i)〜(iV)に例示した複素環基は、それぞれ飽和または
不飽和の複素環基であってもよく、不飽和の複素環基
は、芳香族および非芳香族の何れであってもよい。

【００３１】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基の例としては、芳香族単
環式複素環基、芳香族縮合複素環基および非芳香族複素
環基が挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で表される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基の具体例として
は、(i)芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾ
リル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,
２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、
１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル
など）、(ii)芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニ
ル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インド
リル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソ
チアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテ
リジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カル
ボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキ
サジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキ
サチイニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フ
ェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[１,２−b]
ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ
[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イ
ミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピ
リジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２
−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、
１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ[４,３−b]ピリダジニル等）、および、(ii
i)非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロ
ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル等）が挙げられる。

【００３２】Ｒ¹とＲ²は互いに結合して環、とりわけ含
窒素５〜７員環を形成することもあるが、このような−
Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)の例としては、例えば、１−ピロリル、１
−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリ
ジニル、１−ピペリジル（ピペリジノ）、１−ピペラジ
ニル、４−モルホリニル（モルホリノ）、４−チオモル
ホリニル、ホモピペラジン−１−イル、ピラゾール−１
−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−チアジアゾ
ール−３−イル、１，３−オキサジアゾール−３−イ
ル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,４−ト
リアゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−４−
イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−
トリアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、オ
キサゾール−３−イル、チアゾール−３−イルおよびこ
れらの一部または全部が飽和した含窒素複素環基などが
挙げられ、これらの複素環基は後述の炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
が有していてもよい置換基と同様な基を１〜３個有して
いてもよく、前述の芳香族単環式複素環基またはベンゼ
ン環などの芳香環と縮合していてもよい。このように芳
香環と縮合した場合の具体例としては、例えば、ベンズ
イミダゾール−１−イル、インドール−１−イル、１Ｈ
−インダゾール−１−イル等が挙げられ；好ましくはそ
れぞれ置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合してい
てもよい１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,４
−トリアゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、
モルホリノ（４−モルホリニル）、ピペリジノ（１−ピ
ペリジル）、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-
イル、ヒダントイン-1-イル、ピロリジノ（１−ピロリ
ジン−１−イル）等；より好ましくは、１ないし2個の
オキソ基を有していてい含窒素５〜７員環（例、2,4-ジ
オキソオキサゾリジン-3-イル、2,4-ジオキソチアゾリ
ジン-3-イル、2,5-ジオキソヒダントイン-1-イル、2,5-
ジオキソピロリジン-1-イル等）、とりわけ好ましくは
2,5-ジオキソピロリジン-1-イルが挙げられる。

【００３３】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
は、その鎖上または環上の置換可能な任意の位置に置換
基を１〜３個有していてもよい。かかるＲ¹またはＲ²で
示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、スル
フィニル基および複素環基の置換基としては、脂肪族鎖
式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族
複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアミノ基、アミジノ基、置換されていても
よいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置
換されていてもよいチオール基、エステル化またはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基、アラルキル基
（例、Ｃ_{６− １４}アリール−Ｃ_1-6アルキル基等）、カ
ルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル
基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイル
等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピペリ
ジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル等）、スル
ファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基(例、メ
チルスルファモイル、エチルスルファモイル、フェニル
スルファモイル、p−トルエンスルファモイル等）、Ｎ,
Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、ピ
ペリジノスルファモイル、モルホリノスルファモイル
等）、メルカプト基、スルホ基、シアノ基、アジド基、
ニトロ基、ニトロソ基、オキソ基などが挙げられる。

【００３４】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖
状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル
基（好ましくはＣ_1-10アルキル基）、アルケニル基（好
ましくはＣ_2-10アルケニル基）、アルキニル基（好まし
くはＣ_2-10アルキニル基）などが挙げられる。該アルキ
ル基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジ
メチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシル
などが挙げられる。該アルケニル基の好適な例として
は、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メ
チル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
などが挙げられる。該アルキニル基の好適な例として
は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げら
れる。

【００３５】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての脂環式炭化水素基としては、飽和また
は不飽和のＣ_3-8脂環式炭化水素基、例えばＣ_3-8シクロ
アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロア
ルカジエニル基などが挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアル
キル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチ
ル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]
オクチルなどが挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアルケニル
基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−１
−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘ
キセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなど
が挙げられる。該Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基の好適
な例としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。

【００３６】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としてのアリール基およびアラルキル基におけ
るアリール基は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基を意味し、好適な例としては、例えばフェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニ
ルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなどのＣ _６−１０アリールがより好ましく
挙げられる。

【００３７】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての置換されていてもよいチオカルバモイ
ル基としては、メチルチオカルバモイル、エチルチオカ
ルバモイル、フェニルチオカルバモイルなどが挙げられ
る。

【００３８】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての芳香族複素環基の好適な例としては、
芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３
−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−
チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４
−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４
−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の窒
素、硫黄、酸素原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子
を含有する５〜６員芳香族単環式複素環基）、および、
芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベン
ゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソイ
ンドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダジニ
ル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−a]
ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,
２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニ
ル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,
４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダジニル等の窒素、硫
黄、酸素原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有
する８〜１２員芳香族単環式複素環基）などが挙げられ
る。

【００３９】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての非芳香族複素環基の好適な例として
は、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの窒
素、硫黄、酸素原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子
を含有する５〜８員非芳香族単環式複素環基が挙げられ
る。

【００４０】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としてのハロゲン原子の例としては、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素お
よび塩素が好ましい。

【００４１】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての、置換されていてもよいアミノ基とし
ては、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ,Ｎ−
ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基として
は、例えばＣ_1-10アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル
基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7
シクロアルケニル基、Ｃ_1-4アルキル基を有していても
よいＣ_6-10アリール基、複素環基（例えば、Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基
および複素環基の置換基としての複素環基と同様なも
の）、またはＣ_1-10アシル基（例、Ｃ_3-7アルカノイル
等）を、１個または２個置換基として有するアミノ基
(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げ
られる。また、該置換アミノ基における2個の基が結合
して、含窒素５−７員環（例えば、Ｒ¹とＲ²が互いに結
合して形成する環と同様なもの、好ましくはピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成していても
よい。また、Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としてのカルバモイル基およびスルファモイル
基は、上記した置換アミノ基が有していてもよい置換基
と同様な置換基を１ないし2個有していてもよい。

【００４２】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての置換されていてもよいアシル基として
は、(i)ホルミル、または、(ii)Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ
_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7シクロ
アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニルもしくは芳香族基
（例、フェニル基，ピリジル基など）とカルボニル基が
結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シク
ロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シク
ロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、ク
ロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等）などが挙げられる。

【００４３】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての置換されていてもよいヒドロキシ基と
しては、ヒドロキシ基およびこのヒドロキシ基に適宜の
置換基、特に保護基として用いられるものを有したヒド
ロキシ基（例、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、アリー
ルオキシ等）が挙げられる。該アルコキシとしては、Ｃ
_1-10アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−
ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、ノニルオキシ等)、Ｃ_3-7シクロアルキル
オキシ（例、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシ等)が好ましい。該アルケニルオ
キシとしては、Ｃ_2-10アルケニルオキシ(例、アリル(al
lyl)オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、
３−ヘキセニルオキシ等)、Ｃ_{3 -7}シクロアルキルオキシ
（例、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキ
セニルメトキシなど）が好ましい。該アルキニルオキシ
としては、Ｃ_2-10アルキニルオキシ(例、エチニルオキ
シ、２−プロピニルオキシ等）が好ましい。該アラルキ
ルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオ
キシなど(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等)が
好ましい。該アシルオキシとしては、Ｃ_2-4アルカノイ
ルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ_3-4アル
ケノイルオキシまたはＣ_3-4アルキノイルオキシが好ま
しい。該アリールオキシとしては、フェノキシ、４−ク
ロロフェノキシなどのハロゲン原子で置換されていても
よいフェノキシなどが好ましい。

【００４４】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としての置換されていてもよいチオール基とし
ては、チオール基およびこのチオール基に適宜の置換
基、特に保護基として用いられるものを有したチオール
基（例えばアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニル
チオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アリールチオな
ど）が挙げられ、該置換基としては置換されていてもよ
いヒドロキシ基が有していてもよい置換基と同様なもの
が挙げられる。

【００４５】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキ
シル基としては、カルボキシル基の他、例えばアルキル
オキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル、ア
ルキニルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル基、アシルオキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基などが挙げられる。該アルキルオキシカルボニ
ル基におけるアルキル基としては、Ｃ_1-１０アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）が挙
げられる。該アルケニルオキシカルボニル基におけるア
ルケニル基としては、Ｃ_2-6アルケニル基（例、ビニ
ル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等）が挙げら
れる。該アルキニルオキシカルボニル基におけるアルキ
ニル基としては、Ｃ_2-6アルキニル基（例、エチニル、
２−プロピニル等）が挙げられる。該アラルキルオキシ
カルボニル基におけるアラルキル基は、アリール−アル
キル基（例、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_1-6アルキルな
ど）を意味する。該アリール−アルキル基におけるアリ
ール基は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を
意味し、好適な例としては、例えば、フェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルな
どが挙げられ、これらはＣ_1-10アルキル基、Ｃ _2-10アル
ケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル
基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエ
ニル基、アリール基（例、Ｃ_６−１４アリールなど）、
芳香族複素環基（例えば、Ｒ¹またはＲ²で示される炭化
水素残基、アシル基、スルホニル基および複素環基の置
換基としての芳香族複素環基と同様なものなど）、非芳
香族複素環基（例えば、Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水
素残基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基およ
び複素環基の置換基としての非芳香族複素環基と同様な
ものなど）、アラルキル基（例、Ｃ_６−１４アリール−
Ｃ_1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ
基（例えば、Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としてのＮ−モノ置換アミノ基と同様なもの、
好ましくは、Ｎ−モノ−Ｃ_１−４ アルキルアミノ基な
ど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基（例えば、Ｒ¹またはＲ²
で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、ス
ルフィニル基および複素環基の置換基としてのＮ,Ｎ−
ジ置換アミノ基と同様なもの、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジ
−Ｃ_１−４ アルキルアミノ基など）、アミジノ基、ア
シル基（Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、アシル
基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置
換基としてのアシル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モ
ノ置換カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなどのＮ−モノ−Ｃ_１−４ アルキルカ
ルバモイル基、フェニルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ
置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ
_１−４ アルキルカルバモイル基、ピペリジノカルバモ
イル、モルホリノカルバモイル等）、スルファモイル
基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基(例、メチルスルフ
ァモイル、エチルスルファモイルなどのＮ−モノ−Ｃ
_１−４ アルキルスルファモイル基、フェニルスルファ
モイル、p−トルエンスルファモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置
換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイルな
どのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４ アルキルスルファモイル
基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイルなどのＮ
−Ｃ_１−４ アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイル
基、ピペリジノスルファモイル、モルホリノスルファモ
イル等）、カルボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニ
ル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル等）、ヒドロキシ基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_2-10ア
ルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、ア
ラルキルオキシ基（例、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_1-6ア
ルキルオキシなど）、アリールオキシ基（例、Ｃ
_６−１４アリールオキシなど）、メルカプト基、Ｃ_1-10
アルキルチオ基、アラルキルチオ基（例、Ｃ_６−１４ア
リール−Ｃ_{1- 6}アルキルチオなど）、アリールチオ基
（例、Ｃ_６−１４アリールチオなど）、スルホ基、シア
ノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子
などの置換基を有していてもよい。該アリール−アルキ
ル基におけるアルキル基としては、Ｃ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）が好まし
い。該アラルキル基、即ちアリール−アルキル基の好適
な例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メ
チルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルな
どが好ましい。該アシルオキシカルボニル基におけるア
シル基としては、ホルミル、Ｃ_2-4アルカノイル基、Ｃ
_3-4アルケノイル基、Ｃ_3-4アルキノイル基などが挙げら
れる。該アリールオキシカルボニル基におけるアリール
基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００４６】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基
の置換基としてのアミド化されたカルボキシル基として
は、上記Ｒ¹またはＲ²で示されるそれぞれ置換されてい
てもよい炭化水素残基、アシル基、スルホニル基および
複素環基の置換基としての置換されていてもよいアミノ
基でアミド化されたカルボキシル基などが挙げられる。

【００４７】上記の式(Ｉ)中、Ｒで示される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、例え
ば、上記Ｒ¹またはＲ²について定義したものと同様なも
のが挙げられる。Ｒで示される置換されていてもよい複
素環基は、隣接するＸと、複素環基中の結合可能な如何
なる原子（例、窒素、炭素）を介して結合していてもよ
い。Ｒで示される置換されていてもよい複素環基は、窒
素原子を介して結合していることが好ましい。

【００４８】Ｒで示される置換されていてもよい複素環
基における複素環基（好ましくは含窒素複素環基）とし
ては、例えば(i)１個の硫黄原子、１個の窒素原子もし
くは１個の酸素原子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜
４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、または、(ii
i)１〜２個の窒素原子および１個の硫黄もしくは酸素原
子を含む５〜６員複素環基などが挙げられ、(iv)これら
の複素環基は、２個以下の窒素原子を含む５〜６員環、
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合し
ていてもよい。また(i)〜(iV)に例示した複素環基は、
それぞれ飽和または不飽和の複素環基であってもよく、
不飽和の複素環基は、芳香族および非芳香族の何れであ
ってもよい。これらの該複素環基は、その環上の置換可
能な任意の位置に置換基を１〜３個有していてもよい。
かかる置換基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭
化水素残基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基
および複素環基上の置換基として定義したものと同様な
基（好ましくはオキソ基）などが挙げられる。

【００４９】Ｒで表される置換されていてもよい複素環
基の複素環基の例としては、複素環構成原子としての炭
素原子が隣接するＸと結合する場合には、具体的には、
２−イミダゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ベンゾイミダゾ
リル等が挙げられる。Ｒで表される置換されていてもよ
い複素環基の複素環基の例としては、複素環構成原子と
しての窒素原子が隣接するＸと結合する場合には、例え
ば、１−ピロリル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリ
ジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル（ピペリ
ジノ）、１−ピペラジニル、４−モルホリニル（モルホ
リノ）、４−チオモルホリニル、ホモピペラジン−１−
イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イ
ル、１，３−チアジアゾール−３−イル、１，３−オキ
サジアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−１
−イル、１,２,４−トリアゾール−２−イル、１,２,４
−トリアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール−
１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、テトラ
ゾール−１−イル、オキサゾール−３−イル、チアゾー
ル−３−イルおよびこれらの一部または全部が飽和した
含窒素複素環基などが挙げられ、これらの複素環基はＲ
^１またはＲ^２で示される炭化水素残基、アシル基、スル
ホニル基、スルフィニル基および複素環基が有していて
もよい置換基と同様な基を１〜３個有していてもよく、
前述の非芳香族単環式複素環基またはベンゼン環などの
芳香環と縮合していてもよい。このように芳香環と縮合
した場合の具体例としては、例えば、ベンズイミダゾー
ル−１−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾ
ール−１−イル等が挙げられ； 好ましくはそれぞれ置
換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい
１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリア
ゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、モルホリ
ノ（４−モルホリニル）、ピペリジノ（１−ピペリジ
ル）、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イル、
ヒダントイン-1-イル、ピロリジノ（１−ピロリジン−
１−イル）等； より好ましくは、１ないし2個のオキ
ソ基を有していてい含窒素５〜７員環（例、2,4-ジオキ
ソオキサゾリジン-3-イル、2,4-ジオキソチアゾリジン-
3-イル、2,5-ジオキソヒダントイン-1-イル、2,5-ジオ
キソピロリジン-1-イル等）、とりわけ好ましくは2,5-
ジオキソピロリジン-1-イルが挙げられる。Ｒとして
は、

【化５７】 ［式中、環Ｃ１はＲ^１またはＲ^２で示される炭化水素残
基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複
素環上の置換基を１〜３個有していてもよく、ベンゼン
環が縮合していてもよい、該１個の窒素原子以外に、窒
素、硫黄および酸素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよい５〜７員複素環基を示す。］が好ま
しい。Ｒとしては、

【化５８】 〔式中、環Ｃは該１個の窒素原子以外に、窒素、硫黄お
よび酸素から選ばれる１個以上（１〜３個、好ましくは
１個）のヘテロ原子を含む５〜７員複素環基を示す。〕
がより好ましい。

【００５０】上記の式(Ｉ)中、Ｙは、酸素原子，酸化さ
れていてもよい硫黄原子，

【化５９】 （式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残
基、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換さ
れていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよい
ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基もしくは置換さ
れていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂが互いに結
合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒｃは、水素
原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残
基、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換さ
れていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよい
ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基もしくは置換さ
れていてもよい複素環基を示す。）を示す。

【００５１】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよい炭化水素残基としては、上記Ｒ¹またはＲ²
で示される置換されていてもよい炭化水素残基と同様の
ものが挙げられる。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置
換されていてもよい炭化水素残基としては、とりわけメ
チル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ベン
ジル、フェネチル、２−、３−または４−ピリジルメチ
ル等が好ましい。

【００５２】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいアシル基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示
される置換されていてもよいアシル基と同様のものが挙
げられ、とりわけベンゾイル、アセチルなどが好まし
い。

【００５３】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいカルバモイル基としては、上記Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル
基、もしくは複素環基の置換基として定義された置換さ
れていてもよいカルバモイル基と同様のものが挙げられ
る。

【００５４】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいチオカルバモイル基としては、上記Ｒ¹ま
たはＲ²で示される置換されていてもよい炭化水素残
基、アシル基、スルホニル基、もしくは複素環基の置換
基として定義された置換されていてもよいチオカルバモ
イル基と同様のものが挙げられる。

【００５５】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいスルホニル基としては、上記Ｒ¹またはＲ²
で示される置換されていてもよいスルホニル基と同様の
ものが挙げられる。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置
換されていてもよいスルフィニル基としては、上記Ｒ¹
またはＲ²で示される置換されていてもよいスルフィニ
ル基と同様のものが挙げられる。

【００５６】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいヒドロキシ基としては、上記Ｒ¹またはＲ²
で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、ス
ルフィニル基もしくは複素環基の置換基として定義され
た置換されていてもよいヒドロキシ基と同様のものが挙
げられる。

【００５７】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいチオール基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で
示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、スル
フィニル基もしくは複素環基の置換基として定義された
置換されていてもよいチオール基と同様のものが挙げら
れる。

【００５８】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよいエステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残
基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基もしくは
複素環基の置換基として定義された置換されていてもよ
いエステル化されていてもよいカルボキシル基と同様の
ものが挙げられる。

【００５９】Ｒａ、ＲｂおよびＲｃで示される置換され
ていてもよい複素環基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で定
義された置換されていてもよい複素環基と同様のものが
挙げられる。

【００６０】また、ＲａとＲｂが互いに結合して５〜７
員環を形成した場合の、５〜７員環としては、、Ｃ
_５−７飽和炭化水素環（例、シクロペンタン、シクロヘ
キサン、シクロヘプタン）、または窒素、硫黄、酸素か
ら選ばれるヘテロ原子を１−４個有する５−7員の飽和
複素環基〔例えば含窒素Ｃ_５−７飽和炭化水素環（例、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジ
ン、ピペリジン）、含酸素Ｃ _５−７飽和炭化水素（例、
ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン環）等〕、好
ましくはＣ_５−７飽和炭化水素環（例、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン）または含酸素Ｃ
_５−７飽和炭化水素環ジオキソラン、ジオキサン、ジオ
キセパン環）等が挙げられる。

【００６１】Ｒｃとしては、好ましくは、水素原子、ヒ
ドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。

【００６２】Ｙとしては、好ましくは酸化されていても
よい硫黄原子または

【化６０】 が挙げられる。

【００６３】上記の式(Ｉ)中、環Ｂは、隣接するチオフ
ェン環の炭素二重結合部分と共に、Ｙを含み、環構成原
子として窒素原子を含まない、置換されていてもよい５
〜８員環（好ましくは６員環）を形成していることを示
す。また、環ＢはＹが

【化６１】 の時には、Ｙを含んでラクトン環を形成していてもよ
い。

【００６４】Ｙを含み、環構成原子として窒素原子を含
まない、置換されていてもよい５〜８員環の、５〜８員
環としては、例えば、

【化６２】 〔式中、Ra、RbおよびRcは上記と同意義を有する。ｎは
０ないし４の整数、ｋは０ないし４の整数（但し、ｎと
ｋの和は１ないし４である）、好ましくはｎおよびｋは
１を示す〕等および環の一部または全部が不飽和結合に
変換されたものなどの

【化６３】 〔Ｙ'およびＹ''はそれぞれ炭素、硫黄，酸素（好まし
くは炭素）原子を示し、Ｙおよびｎは上記と同意義を有
する。〕で表される環が挙げられる。

【００６５】さらに好ましくは、

【化６４】 等が、挙げられる。また、上記式中、Ｙ’およびＹ”の
少なくとも一方が窒素原子を示すもの、例えば、

【化６５】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］で表される
環を有する化合物またはその塩も、後述する製造法で製
造でき、後述する作用効果を有する。

【００６６】Ｙを含み、環構成原子として窒素原子を含
まない５〜８員環は、Ｙの部分で明示される置換基以外
の１〜４個の置換基をさらに有していてもよく、かかる
置換基としては、例えば、Ｒ^１またはＲ^２の複素環基の
置換基として定義された置換基と同様のもの；好ましく
は、脂肪族鎖式炭化水素基〔例、アルキル基（好ましく
はＣ_1-10アルキル基）、アルケニル基（好ましくはＣ
_2-10アルケニル基）、アルキニル基（好ましくはＣ_2-10
アルキニル基）〕、置換されていてもよいアシル基、ハ
ロゲン原子等；より好ましくは、Ｃ_１−１０アルキル基
（とりわけＣ_{１− ６}アルキル基）およびハロゲン原子
（例、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）から選ばれる
１〜４個の置換基が挙げられる。

【００６７】上記の式(Ｉ)中、環Ａはその環上の置換可
能な任意の位置に、同一または異なっていてもよい、１
〜４個、好ましくは１個または２個、より好ましくは１
個の置換基を有していてもよい。環Ａ上の該置換基とし
ては例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
基、置換されていてもよいチオール基、置換されていて
もよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基または置換され
ていてもよい芳香族環基が用いられる。

【００６８】環Ａの置換基としてのハロゲン原子の例と
しては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ
る。

【００６９】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアルキル基のアルキル基としてはＣ_1-10直鎖状アルキ
ル基、Ｃ_3-10分枝状アルキル、Ｃ_3-10環状アルキルのい
ずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどが挙げられる。環Ａの置換基と
しての置換されていてもよいアルキル基の置換基として
は、例えば、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残
基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基もしくは
複素環基の置換基として定義された置換基と同様のもの
が挙げられる。

【００７０】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いヒドロキシ基としては、置換されていてもよい炭化水
素残基、置換されていてもよいアシル基、置換されてい
てもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルホ
ニル基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換さ
れていてもよい複素環基またはエステル化されていても
よいカルボシキル基が挙げられる。かかる置換されてい
てもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されてい
てもよいスルフィニル基および置換されていてもよい複
素環基としては、上記Ｒ^１またはＲ^２で示される置換さ
れていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよいア
シル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換され
ていてもよいスルフィニル基および置換されていてもよ
い複素環基と同様のものが各々挙げられる。また、置換
されていてもよいカルバモイル基およびエステル化され
ていてもよいカルボシキル基としては、上記Ｒ^１または
Ｒ^２で示される置換されていてもよい炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基、スルフィニル基もしくは複素環
基の置換基として定義された置換されていてもよいカル
バモイル基およびエステル化されていてもよいカルボシ
キル基と同様のものが各々挙げられる。環Ａの置換基と
しての置換されていてもよいヒドロキシ基としては、好
ましくはＣ_1-6アルコキシ基またはヒドロキシ基、さら
に好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3
アルコキシ基、とりわけメトキシ基が挙げられる

【００７１】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いチオール基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭
化水素残基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基
もしくは複素環基の置換基として定義された置換されて
いてもよいチオール基と同様のものが挙げられる。

【００７２】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアミノ基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化
水素残基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基も
しくは複素環基の置換基として定義された置換されてい
てもよいアミノ基と同様のものが挙げられる。

【００７３】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアシル基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される置換
されていてもよいアシル基と同様のものが挙げられる。

【００７４】環Ａの置換基としてのエステル化されてい
てもよいカルボキシル基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で
示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、スル
フィニル基もしくは複素環基の置換基として定義された
置換されていてもよいエステル化されていてもよいカル
ボキシル基と同様のものが挙げられる。

【００７５】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
い芳香族環基としては、フェニル、ナフチル、アントリ
ル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素残基に加えてピリジル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル等の窒素、硫
黄、酸素から選ばれるヘテロ原子を有する５〜７員複素
芳香族残基が挙げられる。

【００７６】環Ａ上の置換基は、好ましくは、環Ａの３
位および／または４位に位置する。これら置換基は環Ａ
上の置換基が互いに隣接しているときは、隣接する置換
基が連結して、−(CH₂)_m−または−Ｏ−(CH₂)_l−Ｏ−
[式中、ｍは３〜５の整数を、ｌは１〜３の整数を示す]
で示される環を形成していてもよく、かかる環は、ベン
ゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員環を含
む。

【００７７】環Ａは、少なくとも１個の置換されていて
もよいヒドロキシ基、好ましくはＣ _1-6アルコキシ基ま
たはヒドロキシ基、さらに好ましくはＣ_1-6アルコキシ
基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基、とりわけメト
キシ基で置換されていることが好ましい。さらに好まし
くは、１個の置換されていてもよいヒドロキシ基で置換
されている。具体的には例えば、環Ａの４位が、置換さ
れていてもよいヒドロキシ基（とりわけ、メトキシ基）
で置換されているものが特に好ましい。

【００７８】上記の式(Ｉ)で表される化合物として、好
ましくは、alk がメチレン、Ｇが塩素原子等のハロゲン
原子、Ｘが−（CH₂）_q−（ｑは０から５の整数を示
す。）、Ｒが置換されていてもよいアミノ基、環ＢはＹ
を含む置換されていてもよい５〜８員環、Ｙが、酸化さ
れていてもよい硫黄原子または

【化６６】 環ＡがＣ_1-6アルコキシ基またはヒドロキシ基で置換さ
れた化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩；よ
り好ましくは、alk がメチレン、Ｇが塩素原子等のハロ
ゲン原子、Ｘが−(CH₂)_q−（ｑは０を示す。）、すなわ
ち、結合手、Ｒが

【化６７】 ［式中、環Ｃは上記と同意義である。］、環Ｂは

【化６８】 ［Ｙ’およびＹ”はそれぞれ炭素、硫黄、酸素（好まし
くは炭素）原子を、Ｙは上記と同意義（好ましくは、酸
化されていてもよい硫黄原子または

【化６９】 を、ｎは上記と同意義（好ましくは１）を示す。］で表
される環であって、Ｃ_{１ −６}アルキル基およびハロゲン
原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていても
よく、環Ａが、Ｃ_１−６アルコキシ基またはヒドロキシ
基（好ましくは、環Ａの４位においてＣ_1-6アルコキシ
基）で置換されたものである化合物もしくはそのプロド
ラッグまたはその塩が挙げられる。

【００７９】このような化合物として、好ましくは、例
えば 3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシ
ド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3
-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ
オンもしくはその光学活性体またはその塩；3-{[3-クロ
ロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-
6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオンもしくはそ
の光学活性体またはその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,
5-ピロリジンジオンもしくはその光学活性体またはその
塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-
5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン
-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたはその塩；
1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジメチル-7
-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]
ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたは
その塩；3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジ
メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエ
ノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-
2,4-ジオンまたはその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシ
フェニル)-6,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒド
ロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,
5-ピロリジンジオンまたはその塩；2-アミノメチル-3-
クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒ
ドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン
もしくその光学活性体またはその塩；1-｛［3-クロロ-4
-（4-ヒドロキシフェニル）-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒ
ドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン
-2-イル］メチル｝-2,5-ピロリジンジオンまたはその
塩；4-｛3-クロロ-2-[2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル）
メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル｝フェニル
ジイソブチル ホスフェートまたはその塩；あるいはブ
チル 4-｛3-クロロ-2-[（2,5-ジオキソ-1-ピロリジニ
ル）メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル｝フェ
ニル カーボネートまたはその塩等が挙げられる

【００８０】また、上記の式(Ｉ)で表される化合物とし
て、Ｇが塩素原子、Ｘが−（CH₂）_q−（ｑは０から５の
整数を示す。）、Ｒが置換されていてもよいアミノ基、
環ＢはＹを含む置換されていてもよい５〜８員環、Ｙ
が、

【化７０】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
基、、置換されていてもよいスルフィニル基、置換され
ていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ
ール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基も
しくは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲ
ｂが互いに結合して５〜７員環を形成していてもよ
い。）、環ＡがＣ_1-6アルコキシ基またはヒドロキシ基
で置換された化合物も好ましい。このような化合物とし
て、例えば、3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-
イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-オキソ-4-(4-メ
トキシフェニル)[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン エチ
レンケタールまたはその塩などが挙げられる。

【００８１】本発明の式（Ｉ）で表される化合物〔化合
物(Ｉ)と称す。〕の塩および化合物(Ｉ)を製造する原料
化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。

【００８２】化合物（Ｉ）またはその塩は、そのプロド
ラッグであってもよい。化合物（Ｉ）またはその塩のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換す
る化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解
等を起こして化合物（Ｉ）またはその塩に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物
（Ｉ）またはその塩に変化する化合物をいう。化合物
（Ｉ）またはその塩のプロドラッグとしては、化合物
（Ｉ）またはその塩の水酸基が、アシル化、アルキル
化、リン酸化、ほう酸化された化合物またはその塩（例
えば、化合物（Ｉ）またはその塩の水酸基がアセチル
化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、
サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミ
ノメチルカルボニル化された化合物またはその塩な
ど）、化合物（Ｉ）またはその塩のカルボキシル基が、
エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物
（Ｉ）またはその塩のカルボキシル基がエチルエステル
化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物またはその塩
など）などが用いられる。これらのプロドラッグは自体
公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造する
ことができる。また、化合物（Ｉ）またはその塩のプロ
ドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第
７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されているような
生理的条件で化合物（Ｉ）またはその塩に変化するもの
であってもよい。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は
同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、 ^１２５Ｉなど）
などで標識されていてもよい。本発明の化合物（Ｉ）が
ラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、
（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学
活性体ならびにラセミ体のいずれも本発明に包含され
る。

【００８３】上記化合物（Ｉ）は次の様にして製造でき
る。すなわち、 Ａ法

【化７１】 〔式中、alkは置換されていてもよい低級アルキレン基
を、Ｑは脱離基を、Ｘ¹は酸素原子または酸化されてい
てもよい硫黄原子を示し、他の記号は上記と同意義を有
する。〕 一般式（II-1）中、Ｑで表される脱離基としては、例え
ばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素やエス
テル化することにより活性化されたヒドロキシ基、例え
ば有機スルホン酸の残基（例、p-トルエンスルホニルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基等）や有機リン酸の
残基であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベンジル
ホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基など
が挙げられる。

【００８４】本法では（II-1）を塩基の存在下（III）
と反応させて（I-1）を製造する。（II-1）と（III）の
反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、
ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコ−ル類、酢酸エチル、アセトニト
リル、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジ
メチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、ジクロロメ
タン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタ
ン、アセトン、2-ブタノンおよびこれらの混合溶媒があ
げられる。（II-1）と（III）の反応は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、炭酸銀(Ag₂
CO₃)、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、
トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,5-ジアザ
ビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.
2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-エ
ン(DBU)等のアミン類、などの適宜の塩基の存在下に行
われ、これら塩基の使用量は化合物（II-1）に対し１〜
５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１
５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。
このようにして得られるチエノピリジン誘導体（I-1）
は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【００８５】Ｂ法

【化７２】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕 本法では（II-2）を塩基の存在下（IV）と反応させて
（I-2）を製造する。（II-2）と（IV）の反応は適宜の
溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアル
コ−ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド
（DMA）、ジメチルスルホキシド(DMSO)、１−メチル−
２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、アセトン、2-ブタ
ノンおよびこれらの混合溶媒があげられる。（II-2）と
（IV）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、などの金属アルコキシド類、
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量
は化合物（II-2）に対し１〜５モル当量程度が好まし
い。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−
１０℃〜１００℃で行われる。本反応は、また、過剰量
の（IV）を塩基として使用することによっても行われ
る。このようにして得られるチエノピリジン誘導体（I-
2）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。

【００８６】Ｃ法

【化７３】 〔式中、環Ｂ^１はＹ^１を含み、環構成原子として窒素原
子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形成
していることを、Ｙ^１は硫黄原子または

【化７４】 を示し、他の記号は上記と同意義を有する。〕 本法では（I-3）を酸化反応に付し、（I-4）を製造す
る。本反応は適宜の溶媒中酸化剤または必要により触媒
の存在下に行われる。該溶媒としては例えば、１−メチ
ル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの高極性非プロトン溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエ−テル類、酢酸エチル、クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロ
ロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。酸化剤
としては、過酸化水素水、過酢酸、メタクロロ過安息香
酸、クメンヒドロパーオキシド、tert−ブチルヒドロパ
ーオキシド、活性化ＤＭＳＯ、二酸化マンガン、硝酸な
どが挙げられる。触媒としては金属を含有した錯体が好
んで用いられ、その金属としては、例えばバナジウム、
チタン、ルテニウム、レニウム、タングステン、マンガ
ン、コバルトが挙げられるが、中でもバナジウムが好ま
しい。該バナジウム錯体としては、酸化バナジウムアセ
チルアセトナート、酸化バナジウムベンゾイルアセトナ
ート、酸化バナジウムピコリナート、酸化バナジウム
（Ｖ）、酢酸酸化バナジウム（ＩＶ）、酸化硫酸バナジ
ウム（ＩＶ）水和物などの酸化バナジウム類、窒化バナ
ジウムなどの、窒化バナジウム類、オキシ三塩化バナジ
ウム、二塩化バナジウム、四塩化バナジウムなどの塩化
バナジウム類、酸化バナジウムトリメトキシド、酸化バ
ナジウムトリエトキシド、酸化バナジウムトリ−ｎ−プ
ロポキシド、酸化バナジウムトリイソプロポキシド、酸
化バナジウムトリ−ｎ−ブトキシド、酸化バナジウムト
リ−ｓｅｃ−ブトキシド、酸化バナジウムトリイソブト
キシド、酸化バナジウムトリ−ｔ−ブトキシド、酸化β
−ヒドロキシキノリルバナジウム、酸化β−ヒドロキシ
ピリジルバナジウムなどが挙げられる。これら酸化剤の
使用量は化合物（I-3）に対し当量または過剰量（例え
ば、１〜５０モル当量）が好ましい。また、触媒の使用
量は化合物(I-3)に対して０．００００００１〜１０当
量、好ましくは０．００００００５〜１当量である。本
反応は通常−７０℃〜１５０℃、好ましくは約−６０℃
〜１２０℃で行われ、反応時間は通常１〜１００時間で
ある。このようにして得られるチエノピリジン誘導体
（I-4）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。

【００８７】Ｄ法

【化７５】 [式中、Ｚ^１は置換されていてもよい複素環基を示し、
ｑ'は０ないし４の整数を示し、Ｇ'はハロゲン原子を示
し、他の記号は上記と同意義を有する。] 本法では最初に、一般式(II-3)で表される化合物と反応
対応量のトリフェニルホスフィンを反応させ、一般式(V
I)で表されるホスホニウム塩誘導体を製造する。本反応
は、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ア
セトニトリルおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。本
反応は１０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃
で、０.５〜５０時間で行われる。

【００８８】ついで、ホスホニウム塩誘導体(VI)とアル
デヒド誘導体(VII)を縮合反応に付し、(VIII)を製造す
る。(VI)と(VII)の縮合反応は適宜の溶媒中、塩基の存
在下に行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノールなどのアルコール類、エチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
のアルカリ金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムter
t．ブトキシドなどのアルコキシド類、メチルリチウ
ム、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチ
ウム化合物、ナトリウムアミド等が用いられる。これら
塩基の使用量は化合物(VI)に対して１〜１.５モル程度
が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１００℃、好まし
くは−２０℃〜５０℃で行う。反応時間は０.５〜２０
時間である。

【００８９】(VIII)は、新しく生成した二重結合に関し
(Ｅ)体および(Ｚ)体の異性体の混合物として得られる
が、これら(Ｅ)体および(Ｚ)体は単離後それぞれを、ま
たは単離することなく混合物を還元反応に付し、(I-5)
を製造する。本還元反応は常法に従い溶媒中、パラジウ
ム触媒(パラジウム炭素、パラジウム黒等)、白金触媒
(二酸化白金等)、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水
素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセ
トン、２−ブタノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げら
れる。水素雰囲気圧は１〜１５０気圧、好ましくは１〜
２０気圧で行われる。このようにして得られるチエノピ
リジン誘導体(I-5)は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどに単離精製することができる。

【００９０】Ｅ法

【化７６】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕 本法では、化合物（II-1）をジホルミルイミド ナトリ
ウム塩などのジホルミルイミドのアルカリ金属塩との反
応でホルミルアミノ体（I-6）とし、ついで酸との反応
によりアミノ体（I-7）を製造する。化合物（II-1）と
ジホルミルイミド ナトリウム塩などのジホルミルイミ
ドのアルカリ塩との反応はＡ法と同様にして行われる。
化合物（I-7）は、ホルミルアミノ体（I-6）を酸の存在
下加水分解反応に付すことにより製造される。化合物
（I-6）の加水分解反応は含水の溶媒中で行われる。該
溶媒としては例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、メタノ−ル、
エタノ−ル、プロパノ−ル、ブタノール、２−メトキシ
エタノールなどのアルコ−ル類、アセトニトリル、N,N-
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DM
SO)、アセトン、2-ブタノン、酢酸およびこれらの混合
溶媒があげられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸などが挙げられ、これら酸の使用量は化合物
（I-6）に対し大過剰量、５〜５０モル当量程度が好ま
しい。本反応は通常３０℃〜１５０℃、好ましくは約５
０℃〜１２０℃で行われ、反応時間は通常１〜１００時
間である。また、化合物（I-7）から特開平１０−３６
３７４号公報記載のＦ法にしたがってスルホニルアミノ
体を、またＩ法にしたがってアシルアミノ体を製造す
る。このようにして得られるチエノピリジン誘導体は、
公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。

【００９１】Ｅ法で得られる化合物(I-7)は、化合物(II
-1)とフタルイミドカリウムなどのフタルイミドのアル
カリ金属塩との反応で得られる化合物(I-8)を、酸また
はヒドラジンを用いて分解するGabriel 法によっても製
造される（Ｆ法）。 Ｆ法

【化７７】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕 化合物(II-1)とフタルイミドカリウムなどのフタルイミ
ドのアルカリ金属塩との反応は、Ａ法と同様にして行わ
れる。化合物(I-7)は、化合物(I-8)を酸またはヒドラジ
ン存在下、分解反応に付すことにより製造される。化合
物(I-8)の分解反応は水の存在下で行われる。該溶媒と
しては、Ｅ法において化合物（I-6）の加水分解反応で
用いた溶媒中と同様のものを用いることができる。該酸
としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などを用いる
ことができる。このようにして得られるチエノピリジン
誘導体（I-7）および（I-8）は、公知の分離精製手段例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【００９２】Ｇ法

【化７８】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕 本法では（II-1）を塩基の存在下（XII）と反応させて
（I-9）を製造する。（II-1）と（XII）の反応は適宜の
溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアル
コ−ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド
(DMSO)、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、アセトン、2-ブ
タノンおよびこれらの混合溶媒があげられる。（II-1）
と（XII）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、t-ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA) など
の適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は
化合物（II-1）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。
本反応は通常−７０℃〜１５０℃、好ましくは約−７０
℃〜１００℃で行われる。本反応は、また、過剰量の
（XII）を塩基として使用することによっても行われ
る。このようにして得られるチエノピリジン誘導体（I-
9）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。

【００９３】なお、上記Ａ法、Ｅ法、Ｆ法およびＧ法の
出発原料となる一般式（II-1）で表される化合物は、例
えば、以下のように製造することができる。

【化７９】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕 化合物（XI）は、ジャ−ナル オブ メディシナル ケ
ミストリ−(Journal of Medicinal Chemistry)、１７
巻、６２４頁（１９７４年）記載の方法に従い、化合物
（IX）、硫黄および化合物（X）を塩基の存在下、溶媒
中で反応することにより製造される。該溶媒としては例
えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパ
ノ−ルなどのアルコ−ル類、クロロホルム、ジクロロメ
タン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセト
アミド（DMA）、ジメチルスルホキシド(DMSO)、１−メ
チル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、などの金属アルコキシド類、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリ
ン、ピペリジン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類の
適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化
合物（IX）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反
応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜
１００℃で行われる。ついで化合物（XI）と化合物（XI
I）の反応のより、化合物（II-1）を製造する。（XI）
と（XII）の反応は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の
ルイス酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエン
スルホン酸等の適宜の酸の存在下、溶媒中で行われる。
該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル類、酢酸エチル、N,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド
(DMSO)、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンおよびこれらの混
合溶媒があげられる。化合物（VIII）の使用量は化合物
（VII）に対し１．０〜２．０モル当量程度が好まし
い。酸の使用量は化合物（VII）に対し０．０５〜２．
０モル当量程度が好ましい。本反応は通常０℃〜２００
℃、好ましくは約２０℃〜１２０℃で行われる。反応時
間は０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間であ
る。このようにして得られる一般式（II-1）で表される
化合物は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。

【００９４】Ａ法〜Ｇ法で製造されるチエノピリジン誘
導体が、環Ａの置換基としてイソプロポキシ基を有する
とき、四塩化チタンで処理することによりイソプロポキ
シ基をヒドロキシ基に変換することができる。本反応
は、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等の溶
媒中、−５０〜３０℃、好ましくは−１０〜２０℃で行
われる。およびおよびおよびおよびおよびおよびおよび

【００９５】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、抗
炎症作用を有し、さらに抗関節炎作用を有するので、関
節に炎症症状を呈する総ての関節炎の予防または治療に
用いることができる。該関節炎としては、例えば、慢性
関節リウマチ等が挙げられる。また、本発明の化合物
（Ｉ）またはその塩は、リウマチ等の予防または治療に
用いることができる。また、本発明化合物（Ｉ）または
その塩は、優れた骨吸収抑制作用を有し、関節炎に伴う
骨破壊、骨粗鬆症等の予防・治療に有用である。さら
に、本発明化合物は、免疫性サイトカイン産生抑制作用
を有しており、免疫が関与すると考えられる疾患の予防
・治療、または／および臓器移植後の拒絶反応の予防・
治療にも有効である。本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、さらに、免疫性サイトカイン〔例えば、インター
ロイキン−２（ＩＬ−２）、インターフェロン−γ（Ｉ
ＦＮ−γ）など〕の産生を抑制する作用を有し、自己免
疫疾患を含む免疫が関与すると考えられる疾患の予防ま
たは治療に有用である。かかる対象疾患としては、例え
ば全身性エリセマトーデス、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸
炎、クローン病）、多発性硬化症、乾癬、慢性肝炎、膀
胱ガン、乳ガン、子宮頚部ガン、慢性リンパ性白血球、
慢性骨髄性白血病、大腸ガン、結腸ガン、直腸ガン、ヘ
リコバクターピロリ感染症、ホジキン病、インスリン依
存性糖尿病、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキン性
リンパ腫、非小細胞肺ガン、卵巣ガン、消化性潰瘍、前
立腺ガン、敗血症ショック、結核、不妊症、動脈硬化、
ベーチュット病、喘息、アトピー性皮膚炎、腎炎、全身
性真菌感染症、急性バクテリア髄膜炎、急性心筋梗塞、
急性膵炎、急性ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バ
クテリア肺炎、慢性膵炎、単純ヘルペスウイルス感染
症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ＡＩＤＳ、ヒトパ
ピローマウイルス感染症、インフルエンザ、侵襲性ブド
ウ状球菌感染症、末梢血管疾患、敗血症、間質性肝疾
患、時局性回腸炎などが挙げられる。本発明の化合物
（Ｉ）またはその塩は、とりわけ、全身性エリセマトー
デス、慢性肝炎、間質性肝疾患、喘息、乾癬、潰瘍性大
腸炎、クローン病、限局性回腸炎または多発性硬化症な
どの予防または治療に対し用いられる。また、本発明の
化合物（Ｉ）またはその塩は、臓器移植後の拒絶反応の
予防・治療にも有用である。さらに、本発明の化合物
（１）またはその塩はＴ細胞分化調節薬としても有用で
ある。Ｔ細胞分化調節薬とはＴリンパ球がＩ型Ｔリンパ
球（Ｔ１細胞）あるいはＩＩ型Ｔリンパ球（Ｔ２細胞）
に分化することを調節する化合物の総称である。Ｔ１細
胞はサイトカインとしてＩＦＮ−g、ＩＬ−２およぴＴ
ＮＦbを主に産生するＴリンパ球で、ＣＤ４^＋ Ｔリン
パ球およびＣＤ８^＋ Ｔリンパ球を含む。Ｔ２細胞はサ
イトカインとしてＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０
を主に産生するＴリンハ球で、ＣＤ４^＋ Ｔリンパ球お
よびＣＤ８^＋ Ｔリンハ球を含む。したがって、Ｔ細胞
分化調節薬は関節炎をはじめ、上記の各種疾患の予防ま
たは治療に用いることができる。本発明の化合物の毒性
は低い。

【００９６】従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、ヒトを含む哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、ブ
タ、イヌ、ネコ、ラット、マウスなど）の炎症性疾患、
関節炎、リウマチ、慢性関節リウマチまたは自己免疫疾
患の予防・治療剤として、臓器移植後の拒絶反応の予防
・治療剤として、関節炎に伴なう骨破壊、骨粗鬆症等の
予防・知用剤として用いることができる。

【００９７】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の投与
量は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択
できるが、化合物（Ｉ）として、通常、成人１人あた
り、経口投与の場合、例えば約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、
好ましくは約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、非経口投与の場
合、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約
０.３ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲から選択でき、これらを
１日１〜３回に分けて投与できる。

【００９８】本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、
注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与
することができる。また、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤
（クリーム剤も含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などの経皮投与製剤と
することもできる。薬学的に許容される担体としては、
製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が
用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、
着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもでき
る。

【００９９】賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロー
ス、α化デンプン、白糖、Ｄ−マンニトール、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙
げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤の好適
な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレ
ングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油
などが挙げられる。

【０１００】必要により、味のマスキング、腸溶性ある
いは持続性の目的のため、自体公知の方法でコーティン
グすることにより、経口投与製剤とすることもできる。
そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニ
ックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、メタアクリル酸・アクリル酸共重合
体）などが用いられる。

【０１０１】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な
例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水
性高分子物質などが挙げられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など
の緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例として
は、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐
剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エス
テル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェ
ネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙
げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【０１０２】さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は、例
えば、シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃ
ｏｘ−II抑制剤）、疾患修飾性抗リウマチ薬および免
疫抑制薬、生物製剤、鎮痛剤および消炎剤、骨疾
患治療薬、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／また
はＴＮＦ−α産生阻害薬、またはｃ−ＪＵＮ Ｎ末端
キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬等と、単一製剤として、また
は同時にあるいは時間的間隔をおいて投与することがで
きる。 シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃｏｘ−
II抑制剤）としては、例えば、セレコキシブ，ロフェコ
キシブ，アスピリン等のサリチル酸誘導体，ジクロフェ
ナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等が挙げら
れる。これらの経口剤としての投与量は、例えば、セレ
コキシブは約１００〜２００ｍｇ/日，ロフェコキシブ
は約１０〜３０ｍｇ/日，アスピリン等のサリチル酸誘
導体は約１０００〜４５００ｍｇ/日，ジクロフェナッ
クは約２５〜７５ｍｇ/日，インドメタシンは約５０〜
１５０ｍｇ/日，ロキソプロフェンは約６０〜１８０ｍ
ｇ/日である。 疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬としては、
例えば、メソトレキセイト，レフルノミド，プログラ
フ，スルファサラジン，Ｄ−ペニシラミン，経口金剤等
が挙げられる。これらの経口剤としての投与量は、例え
ば、メソトレキセイトは約２．５〜７．５ｍｇ/週，レ
フルノミドは約２０〜１００ｍｇ/日，プログラフは約
１〜５ｍｇ/日，スルファサラジンは約５００〜２００
０ｍｇ/日，Ｄ−ペニシラミンは約１００〜６００ｍｇ/
日，経口金剤は約３〜６ｍｇ/日である。 生物製剤としては、例えば、モノクロナール抗体
（例、抗ＴＮＦ−α抗体，抗ＩＬ−１２抗体，抗ＩＬ−
６抗体，抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体，抗ＣＤ４抗体等）、可溶
性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、
タンパク性リガンド（ＩＬ−１レセプターアンタゴニス
ト等）が挙げられる。これらの経口剤としての投与量
は、例えば約０．１〜５０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは
０．５〜２０ｍｇ/ｋｇ/日である。

【０１０３】鎮痛剤および消炎剤としては、例えば、
中枢性鎮痛剤（例、モルフィン，コデイン，ペンタジシ
ン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン，デキサメ
タゾン，ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメル
シン，リゾチーム，プロクターゼ等）が挙げられる。こ
れらの経口剤としての投与量は、例えば、中枢性鎮痛剤
は約１〜１０００ｍｇ/日，好ましくは約５〜３００ｍ
ｇ/日、ステロイド剤は約０．１〜４００ｍｇ/日，好ま
しくは約０．５〜１００ｍｇ/日、消炎酵素剤は約１〜
１００ｍｇ/日，好ましくは約５〜４０ｍｇ/日である。 骨疾患（例えば、骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化
症，骨ペーチェット病，硬直性脊髄炎，慢性関節リウマ
チ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関
節組織の破壊等）治療薬としては、例えば、カルシウム
製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、ビ
タミンＤ製剤（例、アルファカルシドール等）、性ホル
モン類（例、エストロゲン，エストランジオール等）、
プロスタグランジンＡ_１、ビスホスホン酸類、イプリフ
ラボン類、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、
ビタミンＫ_２、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞
増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧ
Ｆ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、
インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１，−
２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヨーロッパ出願公
開ＥＰ−Ａ１−３７６１９７号公報，ＥＰ−Ａ１−４６
０４８８号公報およびＥＰ−Ａ１−７１９７８２号公報
記載の化合物（例、(2R.4S)-(-)-N-[4-(diethoxyphosph
orylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8
-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide
等）等が挙げられる。

【０１０４】ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬および／ま
たはＴＮＦ−α産生阻害薬としては、 ｉ）式

【化８０】 〔式中、Ｒ^１’は水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換
基を有していてもよいアミノ基またはアシル基、Ｒ^２’
は置換基を有していてもよいピリジル基、およびＲ^３’
は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表さ
れる化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグ、 ii）Ｎ−オキシド化されていてもよい式

【化８１】 〔式中、Ｒ^1ａは水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換
基を有していてもよいアミノ基またはアシル基を、Ｒ
^２ａは置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ^3ａは
水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基または
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘ^ａは
酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、Ｙ^ａ
は結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子ま
たは式 ＮＲ^4ａ（式中、Ｒ^4ａは水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）で表
される基を、およびＺ^ａは結合手または置換基を有して
いてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される
化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグ、それら
の具体例として、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリ
ジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2
-イル］アセトアミド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピ
リジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール
-2-イル］アセトアミド、N-［4-［4-（4-メトキシフェ
ニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）
-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-エチル-4
-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチル
フェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-ブチル-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチル
フェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-
［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-エ
チル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-
［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）
プロピオンアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フ
ェニルブチルアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）
-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベ
ンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロ
ピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニ
ルプロピオンアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチル
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベ
ンズアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニ
ルプロピオンアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-（4-フル
オロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミ
ド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチ
オフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
ベンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4
-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-ベンジル-N-
［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］アミン、N-［4-［2-エチル-4
-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン、N-［4-［2-
エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピ
ル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）
アミン、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニ
ルプロピル）アミン、N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］アミン、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェ
ニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-
フェニルエチル）アミン、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、N-ベンジル-N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェ
ニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミ
ン、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチ
オフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（2-フェニルエチル）アミン、N-［4-［4-（3-メチル
フェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）
アミン、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチ
ルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
3-フェニルプロピオンアミド、N-ベンジル-N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、N
-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（3-フェニルプロピル）アミン、N-［4-［4-（3-メチ
ルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエ
チル）アミン、N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニ
ルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イ
ル］ニコチンアミド、（R）-N-［4-（3-メチルフェニ
ル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）
-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、（S）-N-
［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチル
アミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メ
チルニコチンアミド、（R）-N-［4-（3-メチルフェニ
ル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）
-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニ
ルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イ
ル］-2-クロロニコチンアミド、（R）-N-［4-（3-メチ
ルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピ
リジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチン
アミド、（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1
-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾー
ル-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、（R）-N-［4-
（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミ
ノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキ
シニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリ
ジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イ
ル］ニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピ
リジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-
イル］-2-メトキシニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジ
ルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、N-［5-
（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミ
ド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-
メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンア
ミド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メ
チルニコチンアミド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-
ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2
-イル］-2-クロロニコチンアミド、N-［5-（2-ベンゾイ
ルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル
アミン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-
4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4
-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フェニルエチ
ル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（S）-N-（1-フ
ェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）
-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N
-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミ
ン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチル
フェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フェニル
エチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチ
オフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルア
ミン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチ
ルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-
フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-
メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］
-2-ピリジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-
［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-
（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-
4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジルアミンまたはその塩、 iii）式

【化８２】 〔式中、ａはＮまたはＣを；ｂはａがＮのときＣＨを、
ａがＣのときＯを；＝はアゾール環がイミダゾール環ま
たはオキサゾール環であるかによって単結合または二重
結合を；Ｚ_ｂはＮまたはＣＨを；Ｗ_ｂは−ＮＲ_６ｂ−Ｙ
_ｂ−（Ｒ_６ｂは水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_３−
８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ
_１−３アルキル基、Ｃ_{６−１ ８}アリール基、Ｃ_３−１８
ヘテロアルキル基、Ｃ_７−１９アラルキル基またはＣ
_４−１９ヘテロアラルキル基を、−Ｙ_ｂ−はＣ_１−４ア
ルキレン基または結合手を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−
を、Ｒ_２ｂはフェニル基（ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル、シアノ、アミド、チオアミド、カルボキシレー
ト、チオカルボキシレート、Ｃ_１−４アルコキシ、アミ
ノおよびモノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノから
成る群から選ばれる１または２個以上の置換基で置換さ
れていてもよい）を、Ｒ_３ｂは水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_１−４アルケニル基、Ｃ
_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１８ヘテロシクロア
ルキル基、Ｃ_{６ −１８}アリール基、Ｃ_３−１８ヘテロア
リール基または−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ
_２（それぞれヒドロキシで置換されていてもよいＣ
_１−４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換された
Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル
もしくはＣ _１−６アルコキシで置換されていてもよいカ
ルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル
アミノおよび５ないし７員Ｎ−ヘテロ基（さらにヘテロ
原子を含んでいてもよい）から成る群から選ばれる１な
いし４個の置換基で置換されていてもよい）を、Ｒ_５ｂ
はＣ_６−１８アリール基、Ｃ_３−１８ヘテロアリール基
またはＣ_{３−１ ２}シクロアルキル基（それぞれＣ_１−４
アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_{１− ４}アルキル、ヒ
ドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
オ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ
および５ないし７員Ｎ−ヘテロ基（さらにヘテロ原子を
含んでいてもよい）から成る群から選ばれる１ないし４
個の置換基で置換されていてもよい）を示す。〕で表さ
れる化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグ等が
挙げられる。

【０１０５】ＪＮＫ阻害薬としては、例えば、ＷＯ
００／３５９０６、ＷＯ ００／３５９０９、ＷＯ ０
０／３５９２１、ＷＯ ００／６４８７２またはＷＯ
００／７５１１８に記載の化合物等が挙げられる。

【０１０６】

【実施例】以下に参考例、実施例および実験例を挙げて
本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。なお、以下において、Ｍｅはメ
チルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｈはフェニルを、Ｃｂｚは
ベンジルオキシカルボニルをそれぞれ示す。

【０１０７】試験例１ ラットアジュバント関節炎に対する作用 右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント (Freun
d's complete adjuvant: 0.5% 結核死菌の流動パラフィ
ン懸濁液) 0.05 ml を注射して感作した雄性 Lewis 系
ラット(７週齢、日本クレア) に対して、試験化合物を
0.5% メチルセルロースに懸濁して、14 日間、１日１回
経口投与した。感作直前 (Day 0) および14 日目 (Day
14) に左後肢浮腫容積をプレサイスモメーター (Ugo Ba
sile 社製、イタリア) で測定し、下記の〔数１〕によ
って非感作ラットに対する足蹠膨張抑制率（％）を求め
た。

【数１】足蹠膨張抑制率（％）＝ 結果は各群(n = 6) の平均±S.E. で表わし、ダンネッ
ト (Dunnet) 法で比較・検定した。また、危険率5% 未
満を有意とした。〔表１〕に示した通り、本発明の化合
物は、足蹠の浮腫抑制において効果を示した。

【表１】 **; p < 0.01 vs. コントロール

【０１０８】参考例１ 4-オキソチアン(2.0 g)、4-メトキシベンゾイルアセト
ニトリル（ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ９９／６５９１
６号公報記載）(3.0 g)、硫黄(577 mg)、モルホリン(1.
6 g) およびエタノール(120 ml) の混合液を３時間還流
下に加熱撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残留物
に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、水で洗浄、乾燥(MgS
O₄) 後、溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサ
ン (3:1) から溶出する部分から2-アミノ-4,5-ジヒドロ
-3-(4-メトキシベンゾイル)-7H-チエノ[2,3-c]チオピラ
ン (3.6 g, 69%)を得た。THF-ヘキサンより再結晶し
た。無色プリズム晶。融点178-179℃。

【０１０９】同様にして〔表２〕に記載の参考例２〜９
の化合物を合成した。

【表２】 a) ¹H NMR (CDCl₃)δ: 1.68 (3H, s), 1.69 (3H, s),
1.97 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.20 (2H, t, J= 6.0 Hz),
3.30 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.40 (2H, br s),6.90
(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J= 8.8 Hz); b) ¹H
NMR (CDCl₃)δ: 1.60-2.30 (4H, m), 2.56-2.70 (1H,
m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.58 (2
H, s), 6.29 (2H, s), 6.78-6.92 (2H, m), 7.30-7.36
(5H, m), 7.48-7.53 (2H, m); c) ¹H NMR (CDCl₃)δ:
1.55-1.74 (1H, m), 1.88-2.12 (3H, m), 2.70-2.89 (3
H, m), 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.30 (2H, br
s), 6.89(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.34 (5H, s), 7.48 (2
H, d, J= 8.8 Hz).

【０１１０】参考例１０ テトラヘドロン 第４７巻、1991 年、3259 頁に記載の
方法に従い、1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレン
ケタール (18.5 g) のTHF (100 ml) 溶液に窒素雰囲気
下、溶液の温度を10〜20 ℃に保ちながらナトリウムア
ミド (18.5 g) のTHF (100 ml) 溶液を加えた。２０℃
で３０分間撹拌後、ヨウ化メチル (41.3 g)を加え、さ
らに室温で１時間撹拌を続けた。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液 (100 ml) を加え、ジエチルエーテルで
抽出した。ジエチルエーテル層を水洗、乾燥(MgSO₄)
後、溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-ジエチルエー
テル (4:1) から溶出する部分から 4,4-エチレンジオキ
シ-2-メチル-1-シクロヘキサノンおよび 4,4-エチレン
ジオキシ-2,2-ジメチル-1-シクロヘキサノンの油状混合
物 (混合比約 1:1, 15.1 g) を得た。この混合物 (2.0
g) のエタノール (20 ml) 溶液に氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム (440 mg) を加えた。室温で２時間撹拌後、
酢酸 (0.2 ml) を加え、減圧下に溶媒を留去した。残留
物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥(MgSO₄)後、溶媒を
減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (6:1) から溶
出する部分から 4-ヒドロキシ-3-メチル-1-シクロヘキ
サノン エチレンケタール (140 mg, ¹H NMR (CDCl₃)
δ: 1.02(3H, d, J= 6.6 Hz), 1.20-2.00 (8H, m), 3.1
5-3.30 (1H, m), 3.94 (4H, br s)) および 4-ヒドロキ
シ-3,3-ジメチル-1-シクロヘキサノン エチレンケター
ル(470 mg, 1H NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.01
(3H, s), 1.35-1.90 (7H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.9
0-4.00 (4H, m)) をそれぞれ油状物として得た。

【０１１１】参考例１１ 参考例１０で得られた化合物 4-ヒドロキシ-3,3-ジメチ
ル-1-シクロヘキサノン エチレンケタール (372 mg)
の THF-DMF (5:1, 8 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60%
油性, 160 mg) を氷冷下に加えた。同温で１０分間撹
拌後、臭化ベンジル (518 mg)およびヨウ化テトラブチ
ルアンモニウム (369 mg) を加え、さらに室温で１１時
間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgSO₄) 後、溶媒を減
圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン-ジエチルエーテル (4:1) か
ら溶出する部分から 4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチル-1
-シクロヘキサノン エチレンケタール (360 mg, 65%)を
油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H,s),
1.03 (3H, s), 1.20-1.90 (6H, m), 3.07-3.12 (1H,
m), 3.90-3.93 (4H,m), 4.42 (1H, d, J= 12.2 Hz), 4.
64 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.25-7.40 (5H, m).

【０１１２】参考例１2 参考例１１で得られた化合物(360 mg) のTHF (５ml）溶
液に、室温で 1N 塩酸水溶液 (2.5 ml) を加え、50℃で
２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgSO₄) 後、溶媒を減
圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン-ジエチルエーテル (4:1) か
ら溶出する部分から 4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチル-1
-シクロヘキサノン (250 mg, 82%)を油状物として得
た。¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.95 (3H, s), 1.06 (3H, s),
2.00-2.30 (4H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.32-3.37
(1H,m), 4.52 (1H, d, J= 11.6 Hz), 4.71 (1H, d, J=
11.6 Hz), 7.26-7.40 (5H,m).

【０１１３】参考例１３ 参考例１２で得られた化合物(258 mg)、4-メトキシベン
ゾイルアセトニトリル(195 mg)、硫黄(40 mg)、モルホ
リン(106 mg) およびエタノール(5 ml) の混合液を６時
間還流下に加熱撹拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで留去
した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液およ
び水で洗浄、乾燥(MgSO₄) 後、溶媒を減圧下に留去し
た。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル-ヘキサン (1:4) から溶出する部分から
6-ベンジルオキシ-2-アミノ-3-(4-メトキシベンゾイ
ル)-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオ
フェン(170 mg, 36%)を油状物として得た。¹H NMR (CDC
l₃) δ: 0.83-0.84 (6H, m), 1.74 (1H, d, J= 16.4 H
z), 1.96 (1H, d, J= 16.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 1
6.4, 6.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J= 16.4, 5.2 Hz), 3.38
(1H, dd, J= 6.6, 5.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.49 (1H,
d, J= 12.0 Hz), 4.67 (1H, d, J= 12.0 Hz), 6.16 (2
H, br s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.25 -7.40 (5H, m),
7.50-7.56 (2H, m).

【０１１４】参考例１４ 塩化アルミニウム (85 mg) を参考例１３で得られた化
合物 (130 mg)、1,3-ジクロロアセトン (80 mg) および
THF (10 ml) の混合液に室温で加えた後、１５分間還
流下に加熱撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgSO₄) 後、溶
媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ジエチルエーテル-ヘキサン
(1:8) から溶出する部分から 7-ベンジルオキシ-3-クロ
ロ-2-クロロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-6,6-ジメチ
ル-(4-メトキシフェニル)[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリ
ジン (25mg, 16%)を油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃)
δ: 0.78 (3H, s), 0.81 (3H,s), 1.59 (1H, d, J= 1
7.0 Hz), 1.83 (1H, d, J= 17.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J
=17.6, 6.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J= 17.6, 4.8 Hz), 3.
37 (1H, dd, J= 6.0, 4.8 Hz), 3.90 (3H, s), 4.48 (1
H, d, J= 12.0 Hz), 4.66 (1H, d, J= 12.0 Hz),4.94
(2H, s), 6.98-7.05 (2H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.2
6-7.34 (5H, m).

【０１１５】参考例１５ 参考例１で得られた化合物(2.0 g)、1,3-ジクロロアセ
トン(1.6 g) および THF (120 ml) の混合液に、塩化ア
ルミニウム(1.7 g) を室温で加え、さらに３時間還流下
に加熱撹拌した。反応溶液をトルエン(150 ml) および
水 (75 ml) の混合液に撹拌しながら注ぎ、さらに２時
間撹拌を続けた。有機層を分離し、乾燥(MgSO₄) 後、溶
媒を減圧下に留去し3-クロロ-2-クロロメチル-4-(4-メ
トキシフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':
4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン(2.1 g,81%) を得た。酢酸
エチル-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。融
点153-154℃。

【０１１６】 同様にして表３に記載の参考例１６〜２
４の化合物を合成した。

【０１１７】

【表３】 参考例２５ 4-メトキシベンゾイルアセトニトリル 4-メトキシ安息香酸メチル（７．２ｋｇ）のジメチルス
ルホキシド（２１．６Ｌ）溶液に、ナトリウムメトキシ
ド（３．０４６ｋｇ）、アセトニトリル（２．１３５ｋ
ｇ）を加え１１０℃で２時間攪拌した後、１５℃以下で
水（１０．８３Ｌ）を滴下し、アセトニトリル（１４．
４Ｌ）を加えた。ついで２０℃以下で６ＮＨＣｌを加え
てｐＨ７．９に調製した後、酢酸エチル（７２Ｌ）で抽
出した。水層をさらに酢酸エチル（３６．３２Ｌ）で抽
出し、有機層を合わせて内容物重量が１７．３９ｋｇに
なるまで濃縮した。メタノール（１７．８４Ｌ）を加
え、水（１７．８４Ｌ）を滴下後、５℃で１時間攪拌
し、析出した結晶をろ取した。メタノール−水（１：
１）で洗浄して標題化合物を得た（６．４０ｋｇ、８
２．７％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 3.90(3H, s), 4.03(2H, s), 6.98(2
H, d, J=11.25 Hz), 7.90(2H, d, J=11.25 Hz). 参考例２６ 2-アミノ-4,5-ジヒドロ-3-(4-メトキシベンゾイル)-7H-
チエノ[2,3-c]チオピラン 4-メトキシベンゾイルアセトニトリル（６．２８３ｋ
ｇ）、4-オキソチアン（５．００ｋｇ）、硫黄（１．１
５７ｋｇ）、エタノール（６２．８３Ｌ）の混合物に、
かき混ぜながらモルホリン（３．４３３ｋｇ）を滴下し
た。６０℃で５．５時間攪拌後、５℃に冷却して１時間
攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷エタノール（１
９．１８Ｌ）で洗浄した。標題化合物を黄色結晶として
得た（９．５５７ｋｇ、８８．９％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.31(2H, t, J=5.4 Hz), 2.61(2H,
t, J=5.4 Hz), 3.65(2H,s), 3.86(3H, s), 6.91(2H, br
s), 7.01(2H, d, J=9.6 Hz), 7.55(2H, d, J=9.6 Hz). 参考例２７ 3-クロロ-2-クロロメチル-5,8-ジヒドロ-4-(4-メトキシ
フェニル)-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピ
リジン 2-アミノ-4,5-ジヒドロ-3-(4-メトキシベンゾイル)-7H-
チエノ[2,3-c]チオピラン（９．５５７ｋｇ）、1,3-ジ
クロロアセトン（４．１７２ｋｇ）、テトラヒドロフラ
ン（４７．７９Ｌ）の混合物に、５−１５℃で塩化アル
ミニウム（５．４２４ｋｇ）を４回に分割して加えた。
ついで還流下に４．５時間攪拌した後、１０℃以下でト
ルエン（３８．７４Ｌ）を加え、さらに水（４７．７９
Ｌ）を滴下した。トルエン（５６．８３Ｌ）を加えて攪
拌後、有機層を分取し、水、飽和重曹水、水で順次洗浄
した。内容物重量が３４．６１ｋｇになるまで溶媒を留
去し、２５℃付近でメタノール（５７．３４Ｌ）を滴下
した。５℃で１時間攪拌後、析出した結晶をろ取した。
冷メタノール（２８．６７Ｌ）で洗浄して、標題化合物
を得た（１１．０５５ｋｇ、８８．３％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.18(2H, t, J=5.7 Hz), 2.68(2H,
t, J=5.7 Hz), 3.90(5H,s), 4.94(2H, s), 7.01(2H, d,
J=8.7 Hz), 7.16(2H, d, J=8.7 Hz).

【０１１８】実施例１ 水素化ナトリウム（６０％油性、360 mg) をベンズイミ
ダゾール (1.1 g) のDMF (40 ml) 溶液に氷冷下に加え
た。15 分間室温で撹拌した後、参考例１５で得た化合
物 (3.0 g) を加え、80℃で３時間撹拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を減圧下に留去した。残留物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルから溶出する部分から2-[(1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)メチル]-3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-5,8-
ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリ
ジン (1.4 g, 38%) を得た。酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶した。無色結晶。融点201-203 ℃。

【０１１９】実施例２ 参考例１５で得た化合物 (3.0 g)、2,4-チアゾリジン
ジオン (1.8 g)、炭酸カリウム(2.1 g) および DMF (60
ml) の混合物を 80℃で２時間撹拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾
燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
ヘキサン (1 : 1) から溶出する部分から3-{[3-クロロ-
4-(4-メトキシフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,
3-チアゾリジン-2,4-ジオン (2.9 g, 80%) を得た。酢
酸エチル-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。
融点208-209℃。

【０１２０】同様にして〔表４〕〜〔表７〕に記載の実
施例３〜６、８〜１７、３５、３６、３９の化合物を合
成した。

【表４】

【０１２１】

【表５】 a) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δ: 1.88 (2H, m), 2.22
(2H, t, J= 6.2 Hz), 2.91 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.
90 (3H, s), 4.82 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.02(2H,
s), 6.99 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.8 H
z). b) ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δ: 1.70 (2H, t, J= 6.2
Hz), 2.02 (2H, t, J= 6.2 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01
(2H, s), 3.90 (3H, s), 3.91-4.03 (4H, m), 5.01 (2
H, s), 7.00 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J= 8.
8 Hz).

【０１２２】

【表６】

【０１２３】

【表７】

【０１２４】実施例７ 水素化ナトリウム（60％油性、480 mg)を1H-1,2,4-トリ
アゾール (840 mg)のDMF (50 ml) 溶液に室温で加え、1
5 分間室温で撹拌した。参考例１５で得た化合物(4.0
g) を加え、80℃で２時間撹拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
(MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルから
溶出する部分から3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-2-
(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-5,8-ジヒドロ-
6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン(3.0
g, 69%) を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し
た。黄色結晶。融点198-200℃。

【０１２５】実施例１８ 実施例１で得られた化合物 (800 mg) の塩化メチレン
(20 ml) 溶液に、m-クロロ過安息香酸 (70%, 400 mg)
を氷冷下に加え、さらに同温で１時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥
(MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メ
タノール(20:1) から溶出する部分から 2-[(1H-ベンズ
イミダゾール-1-イル)メチル]-3-クロロ-4-(4-メトキシ
フェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン(530 mg, 64%) を得
た。THF-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。融
点233-235℃。

【０１２６】同様にして〔表５〕〜〔表６〕に記載の実
施例１９〜２６の化合物を合成した。

【０１２７】実施例２７ 実施例５で得られた化合物 (500 mg) の塩化メチレン
(20 ml) 溶液に m-クロロ過安息香酸 (70%, 609 mg) を
氷冷下に加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥
(MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキ
サン (1:1)から溶出する部分から1-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7.7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チ
オピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メ
チル}-2,5-ピロリジンジオン (295 mg, 55%) を得た。T
HF-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。融点300
℃ 以上。

【０１２８】同様にして〔表６〕に記載の実施例２８お
よび２９の化合物を合成した。

【０１２９】実施例３０ 実施例２５で得られた化合物 (300 mg) の塩化メチレン
(20 ml) 溶液に、四塩化チタン (620 mg) の塩化メチ
レン (10 ml) 溶液を氷冷下に加え、さらに同温で８時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去し
た。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル-メタノール (9:1)から溶出する部分か
ら1-{[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-7-オキシド
-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-
b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン (13
0 mg, 52%) を得た。メタノール-酢酸エチル-ヘキサン
より再結晶した。無色プリズム晶。融点274-276℃。

【０１３０】同様にして〔表７〕に記載の実施例３１お
よび３２の化合物を合成した。

【０１３１】実施例３３ 実施例１３で得られた化合物 (2.4 g)、10% 塩酸水溶液
(10 ml) およびジオキサン(25 ml) の混合物を 60 ℃
で２時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
を塩化メチレンで希釈、水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 後溶
媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム-酢酸エチル (4:
1) から溶出する部分から1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシ
フェニル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチ
エノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジン
ジオン (1.8 g, 86%) を得た。酢酸エチル-ヘキサンよ
り再結晶した。無色プリズム晶。融点257-258℃。

【０１３２】実施例３４ 実施例１４で得られた化合物を用い、実施例３３と同様
の方法によって3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-
7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-
b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ
オンを得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶した。無
色プリズム晶。融点203-204℃。

【０１３３】実施例３７ 実施例３６で得られた化合物 (3.4 g)、10% パラジウム
炭素 (50%含水、3.0 g) THF (30 ml) および酢酸 (60 m
l) の混合物に、蟻酸 (6 ml) を撹拌しながら室温で加
えた後、さらに同温で3時間撹拌を続けた。触媒をろ別
した後、ろ液を減圧下に留去した。残留物にジエチルエ
ーテル-メタノール (10:1、50 ml) を加え、室温で３０
分撹拌した。析出した結晶をろ集し、 ジエチルエーテ
ル-メタノール (10:1) で洗浄し、3-クロロ-2-[(2,5-ジ
オキソピロリジン-1-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-4-(4-メトキシフェニル)[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピ
リジン-7-カルボン酸 (2.6 g, 92%)を得た。THF-ヘキサ
ンより再結晶した。無色プリズム晶。融点258-259℃。

【０１３４】実施例３８ 実施例３７で得られた化合物 (500 mg)、モルホリン (9
9 mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン (13 mg)、塩酸 1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
(197 mg) および DMF (10 ml) の混合物を室温で１０時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。 酢酸エチル層を水洗、 乾燥 (MgSO ₄) 後溶媒を減
圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルから溶出する部分から1-
{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-[(4-モルホリニ
ル)カルボニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ
[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオ
ン (2.6 g, 92%)を得た。クロロホルム-ヘキサンより再
結晶した。無色プリズム晶。融点170-171℃。

【０１３５】実施例４０ 実施例３９で得られた化合物 (1.2 g)、10% パラジウム
炭素 (50%含水、1.2 g) および酢酸 (70 ml) の混合物
に、蟻酸 (10 ml) を撹拌しながら室温で加えた後、さ
らに同温で２時間撹拌を続けた。触媒をろ別した後、ろ
液を減圧下に留去した。残留物に酢酸エチルを加え、5%
アンモニア水溶液続いて水で洗浄、乾燥(MgSO₄) 後溶
媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン (2:1) か
ら溶出する部分から1-{[3-クロロ-7-ヒドロキシ-4-(4-
メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチ
エノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジン
ジオン (1.8 g, 86%)を得た。酢酸エチル-ヘキサンより
再結晶した。無色プリズム晶。融点218-220℃。

【０１３６】実施例４１ 実施例３３で得られた化合物 (500 mg)、ヨウ化メチル
(470 mg) の DMF (15ml) 溶液に DBU (420 mg) を氷冷
下に加えた後、同温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和
塩化アンモニウム水溶液 (30 ml) に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗、 乾燥(MgSO₄) 後溶
媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (3:1) か
ら溶出する部分から1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニ
ル)-8,8-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]
ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピ
ロリジンジオン：

【化８３】 (291 mg, 55%)を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶
した。無色プリズム晶。融点245-246℃。

【０１３７】実施例４２ 実施例３４で得られた化合物を用い、実施例４１と同様
の方法によって3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-
8,8-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベン
ゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾ
リジン-2,4-ジオン：

【化８４】 を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶した。無色プ
リズム晶。融点211-212℃。

【０１３８】実施例４３ 参考例１４で得られた化合物 (512 mg)、こはく酸イミ
ド (198 mg)、炭酸カリウム (276 mg) および DMF (5 m
l) の混合物を８０℃で１時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO₄)
後溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン
(1:2)から溶出する部分から1-{[7-(ベンジルオキシ)-3-
クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-5,6,7,8
-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン：

【化８５】 (554 mg, 96%) を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結
晶した。無色プリズム晶。融点221-223℃。

【０１３９】実施例４４ 実施例４３で得られた化合物 (480 mg)、10%パラジウム
炭素 (50%含水、480 mg) および THF (20 ml) の混合物
に蟻酸 (10 ml) を室温で撹拌しながら加えた。室温で
５時間撹拌後触媒をろ取し、ろ液を減圧下に留去した。
残留物を酢酸エチル-THF (5:1) に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 後
溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン (1:1)
から溶出する部分から1-{[3-クロロ-7-ヒドロキシ-4-(4
-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,
5-ピロリジンジオン：

【化８６】 (221 mg, 55%) を無色粉末として得た。融点227-229
℃。

【０１４０】実施例４５ ジメチルスルホキシド (30 mg) の塩化メチレン (1 ml)
溶液を、塩化オキサリル (37 mg) の塩化メチレン (4
ml) 溶液に窒素雰囲気下 -78℃で加えた。同温で１時間
撹拌後、実施例４４で得られた化合物 (70 mg) の塩化
メチレン (4 ml) 溶液を加え、さらに -78℃で１時間撹
拌を続けた。反応温度を -30℃に上げ３０分間撹拌した
後、トリエチルアミン (150μl) を加え、さらに液温を
ゆるやかに０℃まで上昇させた。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥 (MgSO
₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン
(1:2)から溶出する部分から1-{[3-クロロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-6,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-
2,5-ピロリジンジオン

【化８７】 (30 mg, 62%) を結晶として得た。エタノール-ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点222-224 ℃。

【０１４１】実施例４６ 実施例２２で得られた化合物 400 mg を、2-プロパノー
ル 350 ml およびヘキサン 100 ml に溶解した。これを
高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）[カラム：ＣＨＩ
ＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 50 mmφ×500 mｍ（ダイセル化学工
業株式会社製）、温度：２０℃、移動相：ヘキサン／２
−プロパノール＝６／４、流速：100 ml／分、検出波
長：254 nm、１ショット：約 40 mg]にて分画し、濃縮
した。次いで 50 ml のエタノールに溶解し、0.45 μm
のフィルターで濾過後濃縮乾涸し、ヘキサンを加えて再
び乾涸して白色粉末を得た。保持時間が小さく、旋光性
の方向が（＋）の鏡像体(R)-1-{[3-クロロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,
5-ピロリジンジオンを 153 mg（光学純度 99.4 ％ee）
および保持時間が大きく、旋光性の方向が（−）の鏡像
体(S)-1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシ
ド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3
-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンを
152 mg（光学純度 99.8 ％ee）得た。光学純度の測定
は、キラルカラムを用いてＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲ
ＡＬＰＡＫ ＡＤ 4.6 mmφ×250 mm（ダイセル化学工業
株式会社製）、温度：約 20 ℃、移動相：ヘキサン／エ
タノール＝４／６、流速：0.5 ml ／分、検出波長：254
nm）により行った。

【０１４２】実施例４７ 実施例２２で得られた化合物 1.1 g を、エタノール 50
0 ml および ２−プロパノール 500 ml に溶解し、その
後液量が約１／２となるまで濃縮した。高速液体クロマ
トグラフ(ＨＰＬＣ)[カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
50 mmφ×500mm（ダイセル化学工業株式会社製）、温
度：２０℃、移動相：ヘキサン／エタノール＝４／６、
流速：70 ml／分、検出波長：254 nm、１ショット：約
0.8 g]にて分画し、濃縮した。次いでエタノールに溶解
し、0.45 μｍのフィルターで濾過後濃縮乾涸し、ヘキ
サンを加えて再び乾涸して白色粉末を得た。同じ操作に
より 3.1 g のラセミ体から保持時間が小さく、旋光性
の方向が（＋）の鏡像体(R)-1-{[3-クロロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,
5-ピロリジンジオンを 1.39 g（光学純度＞ 99.9 ％e
e）および保持時間が大きく、旋光性の方向が（−）の
鏡像体（S)-1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-
オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエ
ノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジ
オンを 1.47 g（光学純度 99.4 ％ee）得た。

【０１４３】実施例４８ 実施例１９で得られた化合物 980 mg を、２−プロパノ
ール 700 ml およびエタノール 300 ml に溶解した。こ
れを高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）[カラム：Ｃ
ＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 50 mmφ× 500 mm（ダイセル化
学工業株式会社製）、温度：２０℃、移動相：ヘキサン
／２−プロパノール＝６／４、流速：100 ml／分、検出
波長：254 nm、１ショット：約 40 mg]にて分画し、濃
縮した。次いでエタノールに溶解し、0.45 μｍのフィ
ルターで濾過後濃縮乾涸し、ヘキサンを加えて再び乾涸
して白色粉末を得た。保持時間が小さく、旋光性の方向
が（＋）の鏡像体(R)-3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェ
ニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':
4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チア
ゾリジン-2,4-ジオンを 188 mg（光学純度 99.4 ％ee）
および保持時間が大きく、旋光性の方向が（−）の鏡像
体(S)-3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシ
ド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3
-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ
オンを 153 mg（光学純度 99.0 ％ee）得た。

【０１４４】実施例４９ 実施例１９で得られた化合物 1.0 g を、エタノール 90
0 ml およびアセトニトリル100 ml に溶解し、その後液
量が約１／２となるまで濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ 50 mmφ×500 mm（ダイセル
化学工業株式会社製）、温度：２０℃、移動相：ヘキサ
ン／エタノール＝４／６、流速：100ml／分、検出波
長：254 nm、１ショット：約 1.2 g）にて分画し、濃縮
した。次いでエタノールに溶解し、0.45 μｍのフィル
ターで濾過後濃縮乾涸し、ヘキサンを加えて再び乾涸し
て白色粉末を得た。同じ操作により 2.5 gのラセミ体か
ら保持時間が小さく、旋光性の方向が（＋）の鏡像体
(R)-3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド
-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-
b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ
オンを 1.21 g（光学純度＞ 99.9 ％ee）および保持時
間が大きく、旋光性の方向が（−）の鏡像体(S)-3-{[3-
クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒ
ドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン
-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンを 1.14
g（光学純度 99.8 ％ee）得た。

【０１４５】実施例５０ 実施例４７で得られた化合物(R)-1-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-2,5-ピロリジンジオン10 mg、ラクトース 90 mgお
よび微結晶セルロース 70 mgを混和し、ヒドロキシプロ
ピルセルロース1.4mgを溶解した水70μlで顆粒化する。
これをゼラチンカプセルに封入する。

【０１４６】実施例５１ 実施例４７で得られた化合物(S)-1-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-2,5-ピロリジンジオン10 mg、ラクトース 90 mgお
よび微結晶セルロース 70 mgを混和し、ヒドロキシプロ
ピルセルロース1.4mgを溶解した水70μlで顆粒化する。
これをゼラチンカプセルに封入する。

【０１４７】実施例５２ 実施例４９で得られた化合物(R)-3-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン10 mg、ラクトース 9
0 mgおよび微結晶セルロース 70 mgを混和し、ヒドロキ
シプロピルセルロース1.4mgを溶解した水70μlで顆粒化
する。これをゼラチンカプセルに封入する。

【０１４８】実施例５３ 実施例４９で得られた化合物(S)-3-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン10 mg、ラクトース 9
0 mgおよび微結晶セルロース 70 mgを混和し、ヒドロキ
シプロピルセルロース1.4mgを溶解した水70μlで顆粒化
する。これをゼラチンカプセルに封入する。

【０１４９】実施例５４ 実施例４７で得られた化合物(R)-1-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-2,5-ピロリジンジオン10 mg、ラクトース 35 mg、
コーンスターチ 150mgおよび微結晶セルロース 20 mgを
混和し、ヒドロキシプロピルセルロース1.4mgを溶解し
た水70μlで顆粒化する。これに微結晶セルロース 10 m
g およびステアリン酸マグネシウム 2.5 mg をこの顆粒
に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【０１５０】実施例５５ 実施例４７で得られた化合物(S)-1-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-2,5-ピロリジンジオン10 mg、ラクトース 35 mg、
コーンスターチ 150mgおよび微結晶セルロース 20 mgを
混和し、ヒドロキシプロピルセルロース1.4mgを溶解し
た水70μlで顆粒化する。これに微結晶セルロース 10 m
g およびステアリン酸マグネシウム 2.5 mg をこの顆粒
に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【０１５１】実施例５６ 実施例４９で得られた化合物(R)-3-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン10 mg、ラクトース 3
5 mg、コーンスターチ 150 mgおよび微結晶セルロース
20 mgを混和し、ヒドロキシプロピルセルロース1.4mgを
溶解した水70μlで顆粒化する。これに微結晶セルロー
ス 10 mgおよびステアリン酸マグネシウム 2.5 mg をこ
の顆粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【０１５２】実施例５７ 実施例４９で得られた化合物(S)-3-{[3-クロロ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン10 mg、ラクトース 3
5 mg、コーンスターチ 150 mgおよび微結晶セルロース
20 mgを混和し、ヒドロキシプロピルセルロース1.4mgを
溶解した水70μlで顆粒化する。これに微結晶セルロー
ス 10 mgおよびステアリン酸マグネシウム 2.5 mg をこ
の顆粒に加えて混合し、錠剤に加圧成形する。

【０１５３】実施例５８ 実施例２３で得られた化合物（4.5 g）、エタノール(10
0 ml) および THF (100 ml) の混合液にヒドラジン一水
和物 (20 ml) を室温で加えた。この混合物を７０℃で
２時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をクロロ
ホルムで希釈、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減
圧下に留去し、2-アミノメチル-3-クロロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-7-オキシド- 5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン：

【化８８】 (3.0 g, 89%) を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶
した。無色プリズム晶。融点300℃ 以上。

【０１５４】実施例５９ 実施例３３で得られた化合物（1.5 g）、Ｎ-フルオロビ
ス（ベンゼンスルホン）イミド（2.6 g）およびＤＭＦ
（45 ml）の混合液に、氷冷下で DBU（2.0 g）を加え、
さらに３時間攪拌を続けた。反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（150 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減
圧下に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム-ヘキサン-酢酸エチル
（２：２：１）から溶出する部分から1-{[3-クロロ-8-
フルオロ-7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)[1]ベ
ンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロ
リジンジオン：

【化８９】 (750 mg, 48%) を得た。THF-ヘキサンより再結晶した。
無色プリズム晶。融点294-295℃。

【０１５５】実施例６０ 実施例５９で得られた化合物（250 mg）の DMF(5 ml)
溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（60%油性、25 mg）を
加えた。室温で１０分間攪拌後、ヨードメタン(150 mg)
を加え、さらに３０分間攪拌を続けた。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾
燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去し、1-{[3-ク
ロロ-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニ
ル)[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-
2,5-ピロリジンジオン (190 mg, 74%) を得た。THF-ヘ
キサンより再結晶した。無色プリズム晶。融点215-216
℃。

【化９０】

【０１５６】実施例６１ 実施例４５で得られた化合物 (200 mg), ヨードメタン
(176 mg) および DMF(6 ml) の混合液に DBU (158 mg)
を氷冷下に加えた。反応溶液を０℃で２０分間撹拌後、
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-ＴＨ
Ｆ（５：１）で抽出した。抽出層を水洗、乾燥（MgS
O₄）後、溶媒を減圧下に留去した。残留物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサ
ンから溶出する部分から1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフ
ェニル)-6,6,8,8-テトラメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テト
ラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
ル}-2,5-ピロリジンジオン：

【化９１】 (140 mg, 66%) を得た。無色粉末。融点 214-216℃。

【０１５７】実施例６２ 実施例４５で得られた化合物 (200 mg), Ｎ-フルオロビ
ス（ベンゼンスルホン）イミド (391 mg) および DMF
(6 ml) の混合液に DBU (158 mg) を氷冷下に加えた。
反応溶液を０℃で３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-ＴＨＦ（５：１）で抽出
した。抽出層を水洗、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下
に留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール (1 : 2
: 0.1) から溶出する部分から1-{[3-クロロ-8,8-ジフ
ルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-7-オキ
ソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリ
ジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン：

【化９２】 (85 mg) を得た。エタノール-イソプロピルエーテルよ
り再結晶した。無色プリズム晶。融点 200-202℃。

【０１５８】実施例６３ 実施例３３で得られた化合物 (2.0 g)、塩酸ヒドロキシ
ルアミン (673 mg)、水 (5 ml)、メタノール (5 ml) お
よび THF (40 ml) の混合液を２時間加熱還流した後、
減圧下に溶媒を留去した。残留物を塩化メチレンに溶
解、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾
燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。残留物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
-クロロホルム (1 : 1) から溶出する部分のうち低極性
の部分より(Z)-1-{[3-クロロ-7-(ヒドロキシイミノ)-4-
(4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジ
ンジオン：

【化９３】 (810 mg, 39%) を得た。THF-ヘキサンより再結晶した。
無色プリズム晶。融点 248-249℃。また、高極性の部分
から(E)-1-{[3-クロロ-7-(ヒドロキシイミノ)-4-(4-メ
トキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエ
ノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジ
オン：

【化９４】 (226 mg, 11%) を得た。THF-ヘキサンより再結晶した。
無色プリズム晶。融点 250-251℃。

【０１５９】実施例６４ 実施例３２で得た化合物 (150 mg)、トリエチルアミン
(41 mg)、塩化メチレン (4 ml) および DMF (0.4 ml)
の混合溶液に氷冷下、塩化アセチル (27 mg)を加えた。
反応液を室温で３０分攪拌した後水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶
媒を減圧下に留去し、4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1
-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-
6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イ
ル}フェニルアセテート (75 mg,46%) を得た。アセトン
-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。融点 272-
273 ℃。

【０１６０】同様にして〔表８〕に記載の実施例６５〜
７２の化合物を合成した。

【表８】

【０１６１】実施例７３ 実施例３２で得た化合物 (462 mg)、ジメチルグリシン
(300 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド塩酸塩 (WSC, 556 mg) およびピリジン (8
ml) の混合物を室温で１０時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル (10 ml) で希釈
し、水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。
残留物 (210 mg) をクロロホルム (2 ml) に溶解し、氷
冷下に攪拌しながら４規定塩酸-酢酸エチル溶液 (0.09
ml) を加え、さらに１０分間攪拌を続けた。反応溶液を
減圧下で濃縮し、4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピ
ロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-
チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}
フェニル(ジメチルアミノ)アセテート塩酸塩の結晶 (90
mg, 15%) を得た。エタノール-ヘキサンより再結晶し
た。無色結晶。融点 199-200 ℃。

【０１６２】実施例７４ 実施例３２で得た化合物 (100 mg)、トリエチルアミン
(70 mg) および塩化メチレン (3 ml) の混合溶液に氷冷
下、ジメチルホスフィニッククロリド (97%, 73 mg)
を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (Mg
SO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノ
ール (10: 1) から溶出する部分から 4-{3-クロロ-2-
[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシ
ド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3
-b]ピリジン-4-イル}フェニルジメチルホスフィネート
(67 mg, 58%) を得た。ＴＨＦ-ヘキサンより再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 253-254 ℃。同様にして、
〔表８〕に記載の実施例７５の化合物を合成した。

【０１６３】実施例７６ 実施例３２で得た化合物 (300 mg)、THF (6 ml) および
DMF (0.5 ml) の混合溶液に、氷冷下に水素化ナトリウ
ム (60% 油性, 37 mg) を加えた後、１５分間攪拌し
た。ジエチルホスホリルクロリド (217 mg) を加えた
後、さらに氷冷下で３時間攪拌を続けた。反応溶液を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
-ヘキサン (4 : 1) から溶出する部分から4-{3-クロロ-
2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキ
シド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ
[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェニルジエチルホスフェー
ト (200 mg, 52%) を得た。酢酸エチル-ヘキサンより再
結晶した。無色プリズム晶。融点 204-205 ℃。同様に
して〔表８〕に記載の実施例７７〜８０の化合物を合成
した。

【０１６４】実施例８１ 実施例３２で得た化合物 (300 mg)、トリエチルアミン
(127 mg)、塩化メチレン (6 ml) の混合溶液に氷冷下、
プロピルイソシアネート (80 mg) を加えた。反応液を
室温で１０時間攪拌した後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減
圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン (2 : 1) から溶
出する部分から 4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロ
リジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チ
オピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フ
ェニルプロピルカーバメート (220 mg, 62%) を得た。
ＴＨＦ-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。融
点 164-165 ℃。同様にして〔表８〕に記載の実施例８
２〜８４の化合物を合成した。

【０１６５】実施例８５ 実施例３２で得た化合物 (250 mg)、トリエチルアミン
(106 mg)、塩化メチレン (5 ml) の混合溶液に氷冷下、
イソプロピルスルホニルクロリド (112 mg) を加えた。
反応液を室温で３時間攪拌した後水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶
媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン (2 : 1)
から溶出する部分から 4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-
1-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ
-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-
イル}フェニル2-プロパンスルホネート (200 mg, 66%)
を得た。ＴＨＦ-ヘキサンより再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 288-289 ℃。同様にして〔表８〕に記載の
実施例８６の化合物を合成した。

【０１６６】実施例８７ 実施例３２で得た化合物 (300 mg) のピリジン (5 ml)
溶液に 4-モルホリニルカルボニルクロリド (188 mg)
を室温で加えた。反応液を１０時間撹拌した後、析出し
た 4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)メ
チル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェニル
モルホリンカルボキシレートの結晶をろ取し、さらに水
洗した。DMSO-水より再結晶した (152 mg, 41%)。淡黄
色プリズム晶。融点 327-328 ℃。

【０１６７】実施例８８ 実施例３２で得た化合物 (200 mg) のピリジン (4 ml)
溶液に ジメチルカルバモイルクロリド (113 mg) を室
温で加えた。反応液を１０時間撹拌した後水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO
₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン
(2 : 1) から溶出する部分から 4-{3-クロロ-2-[(2,5-
ジオキソ-1-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8
-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピ
リジン-4-イル}フェニルジメチルカーバメート (180 m
g, 79%) を得た。クロロホルム-ヘキサンより再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 290-291 ℃。

【０１６８】実施例８９ 実施例３２で得た化合物 (500 mg)、トリエチルアミン
(138 mg)、塩化メチレン(10 ml) の混合溶液に氷冷下、
クロロ炭酸メチル (109 mg) を加えた。反応液を室温で
１時間攪拌した後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留
去し、4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)
メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェニルメ
チルカーボネート (480 mg, 86%)を得た。酢酸エチル-
ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。融点 275-2
76℃。同様にして〔表９〕に記載の実施例９０〜１０
１、１０３，１０４，１０７および１０８の化合物を合
成した。

【０１６９】

【表９】

【０１７０】

【表１０】

【０１７１】実施例１０２ 実施例２８で得た化合物 (2.2 g)、DL-メチオニン (1.9
g) およびメタンスルホン酸 (20 ml) の混合物を 100
℃で２時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、15%アンモニ
ア水溶液 (100 ml) に氷冷下、ゆっくりと加えた。さら
に３０分撹拌した後、析出した 3-{[3-クロロ-4-(4-ヒ
ドロキシフェニル)-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-
チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]
メチル}チアゾリジン-2,4-ジオンの結晶をろ取し、水洗
した。乾燥した後、アセトニトリル-ジエチルエーテル
より再結晶した (920 mg, 44%)。無色プリズム晶。融点
219-220 ℃。同様にして〔表９〕および〔表１０〕に
記載の実施例１０６、１１１の化合物を合成した。 実施例１０５ 実施例６で得た化合物 (2.8 g) の塩化メチレン (60 m
l) 溶液に、m-クロロ過安息香酸 (70%, 3.0 g) を氷冷
下で加えた後、室温で１時間撹拌を続けた。反応溶液を
飽和重曹水、次いで水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を
減圧下に留去し、2-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニ
ル)-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',
3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1H-イ
ソインドール-1,3(2H)-ジオンの結晶 (2.0 g, 69%) を
得た。ＴＨＦ-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム
晶。融点 298-299 ℃。

【０１７２】実施例１０９ 実施例３２で得た化合物 (100 mg) の DMF (3 ml) 溶液
に氷冷下、水素化ナトリウム (60% 油性, 11 mg) を加
え、１０分間攪拌した。ベンジルクロロメチルエーテル
(65 mg) を加えた後、70 ℃で１時間攪拌を続けた。反
応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル-ヘキサン (3 : 2) から溶出する部分から 1
-[(4-{4-[(ベンジルオキシ)メトキシ]フェニル}-3-クロ
ロ-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',
3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]-2,5-ピ
ロリジンジオンを得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結
晶した (35 mg, 28%)。無色プリズム晶。融点 122-123
℃。

【０１７３】実施例１１０ 実施例３２で得た化合物 (100 mg) の DMF (3 ml) 溶液
に、氷冷下に水素化ナトリウム (60% 油性, 11 mg) を
加えた後、１５分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル (70 m
g) を加え、さらに室温で３０分間攪拌を続けた。反応
溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル-ヘキサン (3 : 2) から溶出する部分から (4-
{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)メチル]-
7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,
5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェノキシ)酢酸エチ
ルエステルを得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し
た (30 mg, 25%)。無色プリズム晶。融点 215-216℃。

【０１７４】実施例１１２ 実施例１１１で得た化合物 (5.0 g) の DMF (50 ml) 溶
液に、氷冷下に水素化ナトリウム (60%, 539 mg) を加
え、１５分間攪拌した。ブロモ酢酸 tert-ブチル (3.3
g) を加えた後、さらに１.５ 時間攪拌を続けた。反応
溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル-ヘキサン-クロロホルム (1 : 5 : 5) から溶
出する部分から (4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピ
ロリジニル)メチル]−5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',
3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェノキシ)酢
酸 tert-ブチルエステルを得た。酢酸エチル-ヘキサン
より再結晶した (3.3 g, 53%)。無色プリズム晶。融点1
91-192 ℃。

【０１７５】実施例１１３ 実施例１１２で得た化合物 (2.7 g) の塩化メチレン (5
0 ml) 溶液に、m-クロロ過安息香酸 (70%, 1.2 g) を氷
冷下で加えた後、室温で１時間撹拌を続けた。反応溶液
を飽和重曹水、次いで水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒
を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルから溶出する部分から
(4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)メチ
ル]-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,
5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェノキシ)酢酸 ter
t-ブチルエステルを得た。酢酸エチル-ヘキサンより再
結晶した (2.2 g, 79%)。無色プリズム晶。融点 175-17
6 ℃。

【０１７６】実施例１１４ 実施例１１２で得た化合物 (300 mg) の塩化メチレン
(6 ml) 溶液に、m-クロロ過安息香酸 (70%, 278 mg) を
氷冷下で加えた後、室温で１時間撹拌を続けた。反応溶
液を飽和重曹水、次いで水で洗浄、乾燥 (MgSO₄) 後溶
媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン (3 : 2)
から溶出する部分から (4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ
-1-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒド
ロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4
-イル}フェノキシ)酢酸 tert-ブチルエステルを得た。
酢酸エチル-ヘキサンより再結晶した (235 mg, 74%)。
無色プリズム晶。融点 204-205 ℃。

【０１７７】実施例１１５ 実施例１１３で得た化合物 (600 mg) の蟻酸 (7 ml) 溶
液を室温で６時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留
物を塩化メチレンで希釈し、水洗、乾燥 (MgSO ₄) 後溶
媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム-酢酸エチル (7 :
1) 次いでクロロホルム-メタノール (10 : 1)から溶出
する部分から (4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロ
リジニル)メチル]-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピ
ラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェノ
キシ)酢酸を得た (476 mg, 88%)。メタノール-ヘキサン
より再結晶した。無色プリズム晶。融点 205-206 ℃。

【０１７８】実施例１１６ 実施例１１４で得た化合物 (200 mg)、10% 塩酸水 (3 m
l) およびジオキサン(5 ml) 混合溶液を 80 ℃で３０分
間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥 (MgSO
₄) 後溶媒を減圧下に留去し、(4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジ
オキソ-1-ピロリジニル)メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-
ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリ
ジン-4-イル}フェノキシ)酢酸を得た (130 mg, 72%)。
アセトン-ヘキサンより再結晶した。無色プリズム晶。
融点 260-261 ℃。

【０１７９】実施例１１７ 実施例１１５で得た化合物 (104 mg)、ベンジルアミン
(24 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩 (WSC, 42 mg)、1-ヒドロキシ-1H-ベ
ンズイミダゾール１水和物 (HOBt, 34 mg) および DMF
(3 ml) の混合溶液を室温で１０時間攪拌した。反応溶
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗、乾燥 (MgSO₄) 後溶媒を減圧下に留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル-メタノール (6 : 1) から溶出する部分から N-
ベンジル-2-(4-{3-クロロ-2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリ
ジニル)メチル]-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラ
ノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}フェニキ
シ)アセトアミドを得た (70 mg, 57%)。ＴＨＦ-ヘキサ
ンより再結晶した。無色プリズム晶。融点 220-221
℃。

【０１８０】実施例１１８ 2-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-5,8-ジヒドロ-6
H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンフタル
イミドカリウム（６．２ｋｇ）およびジメチルホルムア
ミド（１１０．７４Ｌ）の混合物に参考例２７で得られ
た3-クロロ-2-クロロメチル-5,8-ジヒドロ-4-(4-メトキ
シフェニル)-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]
ピリジン（１１．０５５ｋｇ）を加え、６０−６５℃で
１時間攪拌した。２５℃まで冷却後、水（３６．９１
Ｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶
をろ取し、水（２９．１４Ｌ）で洗浄して、標題化合物
を得た（１４．０５７ｋｇ、９９．４％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.14(2H, t, J= 5.7Hz), 2.64(2H,
t, J= 5.7Hz), 3.80(2H,s), 3.89(3H, s), 5.20(2H,
s), 6.98-7.13(2H, s), 6.98-7.13(3H, m), 7.75-7.78
(2H, m), 7.79-7.94(2H, m).

【０１８１】実施例１１９ 2-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8
-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピ
リジン-2-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジ
オン Ｎ−メチルピロリドン（１４０．５６Ｌ）に2-{[3-クロ
ロ-4-(4-メトキシフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラ
ノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-
1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（１４．０５６ｋ
ｇ）を加え、約４０℃に加熱して溶解後、バナジウム
（ＩＶ）オキシアセチルアセトン（４９．００９ｇ）を
加え、２０−２３℃を保ちながら、３０％過酸化水素
（３．１４３ｋｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌
後、３℃まで冷却し、０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム（５
Ｌ）を滴下した。さらに水（２８１．１４Ｌ）を滴下
し、氷冷下で１時間攪拌後、析出した結晶をろ取し、乾
燥しＮ−メチルピロリドン（１３５．６５Ｌ）加温溶解
した。活性炭（６７８ｇ）を加え室温で３０分間攪拌
後、活性炭をろ去し、Ｎ−メチルピロリドン（１３．５
６５Ｌ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて攪拌下にイ
ソプロピルエーテル（２９８．４３Ｌ）を滴下した。析
出した結晶をろ取しイソプロピルエーテル（６７．８３
Ｌｘ２）で洗浄して、標題化合物を得た（９．５６ｋ
ｇ、６４．３％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.01-2.19(1H, m), 2.54-2.73(2H,
m), 3.00-3.07(1H, m),3.89(3H, s), 3.95(1H, d, J=1
6.9 Hz), 4.05(1H, d, J=16.9 Hz), 5.20(2H, s), 6.99
-7.03(2H, m), 7.16-7.20(2H, m), 7.76-7.80(2H, m),
7.91-7.95(2H, m).

【０１８２】実施例１２０ 2-(アミノメチル)-3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7
-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チ
エノ[2,3-b]ピリジン 2-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8
-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピ
リジン-2-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジ
オン（８．９４ｋｇ）、ジエチレングリコールジメチル
エーテル（４４．７Ｌ）の混合物にヒドラジン水和物
（１００％、８．５６Ｋｇ）を滴下し、５．５時間６０
℃で攪拌した。同温度で水（４４．７Ｌ）を滴下後室温
まで冷却し、イソプロピルエーテル（３２．４ｋｇ）を
加え、１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（１
７．８８Ｌ）ついでイソプロピルエーテル（８．９４ｋ
ｇ）で洗浄して、標題化合物を得た（６．１１ｋｇ、９
０．５％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.13-2.19(1H, m), 2.54-2.73(2H,
m), 3.00-3.09(1H, m),3.89(3H, s), 4.05(1H, d, J=1
6.9 Hz), 4.09(1H, d, J=16.9 Hz), 4.20(2H, s), 6.98
-7.03(2H, m), 7.16-7.19(2H, m).

【０１８３】実施例１２１ (S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-4-(4-メトキシフェニ
ル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,
5]チエノ[2,3-b]ピリジン ６０℃に加熱したメタノール（６３Ｌ）に2-(アミノメ
チル)-3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-
5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]
ピリジン（６．５ｋｇ）を加え５分間攪拌後、(R)-(−)
-リン酸水素-1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイル（３．４５
５ｋｇ）を加え６０℃で１０分間攪拌した。徐々に冷却
し、２５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取しメタノール
（１３Ｌ）で洗浄した。メタノール−エタノール（１：
３，６３Ｌ）を７５℃に加熱し、得られた結晶を加え１
０分間７５℃で攪拌した。徐々に冷却し２５℃で１時間
攪拌後、析出した結晶をろ取し、メタノール−エタノー
ル（１：１，１３Ｌ）で洗浄した。本結晶をテトラヒド
ロフラン−水（３：１，１２１．４Ｌ）に溶解し、活性
炭（２４２ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、活性炭
をろ去した。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、得
られた水層を２５℃で攪拌し析出した結晶をろ取し、
(S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-4-(4-メトキシフェニ
ル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,
5]チエノ[2,3-b]ピリジンの (R)-(−)-リン酸水素-1,1'
-ビナフチル-2,2'-ジイルとのジアステレオマー塩を得
た（４．６１８ｋｇ、３７．７％）。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ : 1.98-2.04(1H, m), 2.35-2.43(1
H, m), 2.71-2.81(1H, m), 3.01-3.06(1H, m), 3.83(3
H, s), 3.18(1H, d, J=17.1 Hz), 4.26(1H, d, J=17.1
Hz), 4.35(2H, s), 7.07-7.43(12H, m), 7.96-8.01(4H,
m), 8.64(3H, bs). 本ジアステレオマー塩（１．５３８ｋｇ）を、ジメチル
スルホキシド（８．１Ｌ）、水（７．８Ｌ）、ジクロロ
メタン（１６．２Ｌ）、２５％アンモニア水（３２４ｍ
Ｌ）の混合物中に加え攪拌した。結晶が溶解した後、ジ
クロロメタン層を分取した。水層はさらにジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を合わせて１％食塩水（１６．２
Ｌｘ３）で洗浄後、内容物重量が２．９８ｋｇになるま
で濃縮した。残留物にかき混ぜながらイソプロピルエー
テル（３．２６Ｌ）を滴下し、１夜放置後結晶をろ取し
標題化合物を得た（７７３ｇ、９４．８％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.14-2.22(1H, m), 2.60-2.77(2H,
m), 3.07-3.13(1H, m),3.91(3H, s), 4.06(1H, d, J=15
Hz), 4.14(1H, d, J=15 Hz), 4.23(2H, s), 7.01-7.06
(2H, m), 7.17-7.21(2H, m).

【０１８４】実施例１２２ 1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-5,8-ジヒドロ-6
H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン ジメチルスルホキシド（２４５０ｍｌ）に２８％ナトリ
ウムメトキシド（９７．４ｇ）を加え、ついでスクシン
イミド（１７８．９ｇ）を加えた。２０℃付近で３０分
間攪拌後、3-クロロ-2-クロロメチル-5,8-ジヒドロ-4-
(4-メトキシフェニル)-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエ
ノ[2,3-b]ピリジン（４９０ｇ）を加えた。室温で２．
５時間攪拌後、メタノール（１２２５ｍｌ）と水（６１
３ｍｌ）の混合物を滴下した。１０℃以下で１時間攪拌
後、析出した結晶をろ取し標題化合物を得た（５４６
ｇ、９６．３％）。

【０１８５】実施例１２３ 1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8
-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピ
リジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン 1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-5,8-ジヒドロ-6
H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
ル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン（２３９．６ｇ）と
ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）の混合物を−７℃に
冷却し、バナジウム（ＩＶ）オキシアセチルアセトン
（６９１ｍｇ）を加えた。３０％過酸化水素（５９．２
ｇ）を滴下し、２℃以下で８時間攪拌した。０．５Ｎチ
オ硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）および水（３Ｌ）を５
〜７℃で滴下した。１５〜２０℃で１時間攪拌後、析出
した結晶をろ取し、標題化合物を得た（２４２ｇ、９
７．５％）。¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.13-2.20(1H, m), 2.54-2.73(2H,
m), 2.91(4H, s), 3.02-3.09(1H, m), 3.90(3H, s), 4.
00(1H, d, J=16.9 Hz), 4.10(1H, d, J=16.9 Hz), 5.
00(1H, d, J=17.2 Hz), 5.06(1H, d, J=17.2 Hz), 7.
01(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.1 Hz).

【０１８６】実施例１２４ (S)-1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド
-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-
b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン 無水コハク酸（３０３．２５ｇ）のＤＭＦ（３．５Ｌ）
溶液に(S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-4-(4-メトキシ
フェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン（１１３４ｇ）を加
え、１時間攪拌後、カルボニルジイミダゾール（９３
５．９ｇ）を徐々に加えた。室温で２２時間、３６−３
８℃で５時間攪拌し、反応液を水中（２０Ｌ）に滴下し
た。２．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水
で洗浄した（１２７７ｇ、８６．４％）。本品をアセト
ニトリル（８．７Ｌ）、水（２．９Ｌ）混液に溶解後、
活性炭処理しさらに水（４５Ｌ）を加えて結晶をろ取し
た。ついでアセトン（２．９Ｌ）に懸濁し、４８−５２
℃で１時間攪拌後、室温まで冷却し、結晶をろ取し、標
題化合物を得た（９９７ｇ）。融点 ２１７−２１８．
５℃（分解）。[α]_D ²⁰−１２３．６３（ｃ＝０．００
４９０，ＣＨＣｌ_３）。 元素分析値：Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ_２として 計算値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．９０ 実測値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，４．１８；Ｎ，５．９４¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 2.13-2.20(1H, m), 2.54-2.73(2H,
m), 2.91(4H, s), 3.02-3.09(1H, m), 3.90(3H, s), 4.
00(1H, d, J= 16.9Hz), 4.10(1H, d, J=16.9 Hz), 5.
00(1H, d, J= 17.2Hz), 5.06(1H, d, J= 17.2Hz), 7.
01(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.1 Hz).

【０１８７】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れた抗炎症作用を有しているので抗炎症剤、特に関節
炎治療剤として有用であり、優れた骨吸収抑制作用を有
しているので関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症等の予防・
治療に有用であり、優れた免疫性サイトカイン産生抑制
作用を有しているので自己免疫疾患を含む免疫の関与し
ている疾患の予防・治療に有用であり、また、臓器移植
後の拒絶反応の予防・治療剤としても有用である。しか
も、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、低毒性で、
生体内において代謝に対して安定であるため、長時間に
わたってその薬効を発揮するので、医薬として有利に使
用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｆ Ａ 495/20 495/20 (72)発明者 青木 勲 兵庫県川西市大和東３丁目17番地の１ (72)発明者 長田 敏明 大阪府茨木市宮元町７番22号 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA04 AA07 BB01 BB02 BB05 CC01 CC11 CC12 CC21 CC22 EE13 FF17 FF24 HH01 HH08 JJ04 JJ05 KK11 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB26 CB31 MA01 NA14 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZB21 ZC80

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
   いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
   ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
   alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
   酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
   H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
   れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
   素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
   原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
   成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
   もよい硫黄原子、 【化２】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
   て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
   化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
   ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
   オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
   基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
   いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
   ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
   くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
   が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
   ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
   炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
   れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
   チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
   基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
   いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
   ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
   くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
   環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
   で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 alkが、メチレンである請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ｇが、ハロゲン原子である請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｇが、塩素原子である請求項１記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 Ｘが、−(CH₂)_q−（qは０〜５の整数を
   表す。）である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘが、結合手である請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒで示される置換されていてもよいアミ
   ノ基が、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それ
   ぞれ同一または異なって、水素、それぞれ置換されてい
   てもよい炭化水素残基、アシル基、スルホニル基、スル
   フィニル基もしくは複素環基を示し、Ｒ¹とＲ²が互いに
   結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成して
   いてもよい。）である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹とＲ²が互いに結合して置換されてい
   てもよい含窒素複素環を形成している請求項７記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹およびＲ²が、アシル基である請求項
   ７記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒが、置換されていてもよい含窒素複
    素環基である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒで示される置換されていてもよい複
    素環基の置換基が、オキソ基である請求項１記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 Ｒが、 【化３】 〔式中、環Ｃは該１個の窒素原子以外に窒素、硫黄およ
    び酸素から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含んでいて
    もよい５〜７員複素環基を示す。〕である請求項１記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 環Ｂが、Ｙを含む置換されていてもよ
    い６員環である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】 環Ｂの置換基が、Ｃ_１−６アルキル基
    およびハロゲン原子から選ばれる１ないし４個の置換基
    である請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】 環Ｂが、Ｃ_１−６アルキル基およびハ
    ロゲン原子から選ばれる１ないし４個の置換基で置換さ
    れていてもよい、式 【化４】 〔Ｙ'およびＹ''はそれぞれ炭素、硫黄または酸素原子
    を示し、ｎは０ないし４の整数を示し、Ｙは請求項１記
    載と同意義を有する。〕で表される環である請求項１記
    載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｙが、酸化されていてもよい硫黄原子
    または 【化５】 である請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】 環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ基、置
    換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
    ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換
    されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシ
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基およ
    び置換されていてもよい芳香族環基から選ばれる１ない
    し４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であ
    る請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】 環Ａの置換基が、Ｃ_1-6アルコキシ基
    またはヒドロキシ基である請求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】式（Ｉ）で示される化合物が、 1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6,
    7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-
    イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオン エチレンケター
    ル；3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド
    -5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-
    b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ
    オンもしくはその光学活性体またはその塩；3-{[3-クロ
    ロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-
    6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イ
    ル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオンもしくその
    光学活性体またはその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシ
    フェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ
    [4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,
    5-ピロリジンジオンもしくその光学活性体またはその
    塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-
    5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン
    -2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたはその塩；
    1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6,
    7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-
    イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたはその塩；3-
    {[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジメチル-7-
    オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]
    ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオ
    ンまたはその塩；1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニ
    ル)-6,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]
    ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピ
    ロリジンジオンまたはその塩；あるいは2-アミノメチル
    -3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジ
    ヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジ
    ンもしくその光学活性体またはその塩である請求項１記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】 式（Ｉ）で示される化合物が、 3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8
    -ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピ
    リジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン
    もしくはその光学活性体またはその塩；3-{[3-クロロ-4
    -(4-メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-
    チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]
    メチル}-1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオンもしくはその
    光学活性体またはその塩；あるいは1-{[3-クロロ-4-(4-
    メトキシフェニル)-7-オキシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオ
    ピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチ
    ル}-2,5-ピロリジンジオンもしくはその光学活性体また
    はその塩である請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】 式（Ｉ）で示される化合物が、 1-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-5,6,
    7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-
    イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたはその塩；1-
    {[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジメチル-7-
    オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]
    ピリジン-2-イル]メチル}-2,5-ピロリジンジオンまたは
    その塩；3-{[3-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジ
    メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエ
    ノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-チアゾリジン-
    2,4-ジオンまたはその塩；あるいは1-{[3-クロロ-4-(4-
    メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テ
    トラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]メ
    チル}-2,5-ピロリジンジオンまたはその塩である請求項
    １記載の化合物。
22. 【請求項２２】 式（Ｉ）で示される化合物が、 1-｛［3-クロロ-4-（4-ヒドロキシフェニル）-7,7-ジオ
    キシド-5,8-ジヒドロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ
    [2,3-b]ピリジン-2-イル］メチル｝-2,5-ピロリジンジ
    オンまたはその塩；4-｛3-クロロ-2-[2,5-ジオキソ-1-
    ピロリジニル）メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒドロ-
    6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イ
    ル｝フェニル ジイソブチル ホスフェートまたはその
    塩；あるいはブチル 4-｛3-クロロ-2-[（2,5-ジオキソ
    -1-ピロリジニル）メチル]-7,7-ジオキシド-5,8-ジヒド
    ロ-6H-チオピラノ[4',3':4,5]チエノ[2,3-b]ピリジン-4
    -イル｝フェニル カーボネートまたはその塩である請
    求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物のプロドラッ
    グ。
24. 【請求項２４】 式（II-1）： 【化６】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
    いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
    ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
    Ｑは脱離基を、alkは置換されていてもよい低級アルキ
    レン基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
    子または−(CH₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）
    を、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換され
    ていてもよい複素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成
    原子として窒素原子を含まない、置換されていてもよい
    ５〜８員環を形成していることを示し、Ｙは酸素原子、
    酸化されていてもよい硫黄原子、 【化７】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
    化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
    ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
    オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
    が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
    ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
    炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
    れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
    チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
    環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
    で表される化合物またはその塩を式（III）： Ｒ−Ｘ¹Ｈ （III） 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換
    されていてもよい複素環基を示し、Ｘ¹は酸素原子また
    は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。〕で表される
    化合物またはその塩と反応させて式（I-1）： 【化８】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を得るか；あるいは式（II-2）： 【化９】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を式（IV）： 【化１０】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
    て、置換されていてもよい炭化水素残基、アシル基、ス
    ルホニル基もしくは複素環基を示し、またはＲ¹とＲ²が
    互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形
    成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩と
    反応させて、式（I-2）： 【化１１】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を得るか；あるいは式（I-3）： 【化１２】 〔式中、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
    または−(CH₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す）を、環
    Ｂ^１はＹ^１を含み、環構成原子として窒素原子を含まな
    い、置換されていてもよい５〜８員環を形成しているこ
    とを示し、Ｙ^１は硫黄原子または 【化１３】 を示し、その他の記号は上記と同意義を有する。〕で表
    される化合物またはその塩を酸化反応に付して式（I-
    4）： 【化１４】 〔式中、環Ｂ^２はＹ^２を含み、環構成原子として窒素原
    子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形成
    していることを示し、Ｙ^２は酸化された硫黄原子または 【化１５】 を示し、その他の記号は上記と同意義を有する。〕で表
    される化合物またはその塩を得るか；あるいは式（II-
    3）： 【化１６】 〔式中、Ｇ'はハロゲン原子を示し、その他の記号は上
    記と同意義を有する。〕で表される化合物またはその塩
    と、 （Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ を溶媒中で反応させて式（VI）： 【化１７】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物を得、次いで式(VI)で表される化合物を式（VI
    I）： Ｚ^１−(ＣＨ_２)_ｑ'ＣＨＯ (VII) 〔式中、Ｚ^１は、置換されていてもよい複素環基を示
    し、ｑ'は０〜４の整数を示す。〕で表される化合物ま
    たはその塩と反応させて式（VIII）： 【化１８】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を得、さらに式（VIII）で表される
    化合物またはその塩を還元反応に付して、式(I-5)： 【化１９】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を得るか；あるいは式（II-1）： 【化２０】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を、式（XII）： Ｒ−Ｈ (XII) 〔式中、Ｒは上記と同意義を有する。〕で表される化合
    物またはその塩と反応させて、式(I-9) 【化２１】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩を得ることを特徴とする一般式
    (I)： 【化２２】 〔式中、各記号は上記と同意義を有する。〕で表される
    化合物またはその塩の製造法。
25. 【請求項２５】 式（I）： 【化２３】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
    いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
    ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
    alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
    酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
    H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
    れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
    素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
    原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
    成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
    もよい硫黄原子、 【化２４】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
    化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
    ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
    オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
    が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
    ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
    炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
    れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
    チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
    環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその
    薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。
26. 【請求項２６】 炎症性疾患の予防または治療のための
    請求項２５記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 関節炎の予防または治療のための請求
    項２５記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】 リウマチの予防または治療のための請
    求項２５記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】 慢性関節リウマチの予防または治療の
    ための請求項２５記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 骨吸収抑制剤である請求項２５記載の
    医薬組成物。
31. 【請求項３１】 骨粗鬆症の予防または治療のための請
    求項２５記載の医薬組成物。
32. 【請求項３２】 サイトカインの産生抑制剤である請求
    項２５記載の医薬組成物。
33. 【請求項３３】 自己免疫疾患の予防または治療のため
    の請求項２５記載の医薬組成物。
34. 【請求項３４】 臓器移植後の拒絶反応の予防または治
    療のための請求項２５記載の医薬組成物。
35. 【請求項３５】 Ｔ細胞分化調節薬である請求項２５記
    載の医薬組成物。
36. 【請求項３６】 哺乳動物に対して式（I）： 【化２５】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
    いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
    ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
    alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
    酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
    H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
    れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
    素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
    原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
    成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
    もよい硫黄原子、 【化２６】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
    化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
    ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
    オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
    が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
    ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
    炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
    れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
    チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
    環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその
    薬学的に許容される塩を有効量投与することを特徴とす
    る炎症性疾患の予防または治療方法。
37. 【請求項３７】 炎症性疾患の予防治療剤を製造するた
    めの式（I）： 【化２７】 〔式中、Ｇはハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されて
    いてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキ
    ル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
    alkは置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｘは
    酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または−(C
    H₂)_q−（ｑは０から５の整数を示す。）を、Ｒは置換さ
    れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複
    素環基を示し、環ＢはＹを含み、環構成原子として窒素
    原子を含まない、置換されていてもよい５〜８員環を形
    成していることを示し、Ｙは酸素原子、酸化されていて
    もよい硫黄原子、 【化２８】 （式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ同一または異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭
    化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換され
    ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
    オカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示し、ＲａとＲｂ
    が互いに結合して５〜７員環を形成していてもよく、Ｒ
    ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
    炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
    れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
    チオカルバモイル基、置換されていてもよいスルホニル
    基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されて
    いてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオー
    ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基もし
    くは置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し、
    環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕
    で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその
    薬学的に許容される塩の使用。