JP2001247595A

JP2001247595A - ８ａ−オキサホモエリスロマイシン誘導体、製造方法、合成中間体および医薬組成物

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Publication number: JP2001247595A
Application number: JP2000064788A
Authority: JP
Inventors: Yukitoshi Ubukawa; 行敏生川; Shoji Kume; 昌治粂; Takafumi Ohara; 孝文大原
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2000-03-09
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2001-09-11
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: JP4596591B2

Abstract

(57)【要約】【課題】環内に２個のエステル結合を有する新規な１
５員環８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体、その
製造方法、合成中間体およびこれを含む医薬組成物に関
する。【解決手段】式(Ｉ)：【化１】で示される８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体、
その塩、プロドラッグ、またはそれらの水和物、および
新規な合成中間体にエステル交換反応を適用し、環拡大
を行うことを特徴とする合成方法、および８a−オキサ
ホモエリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物を提供す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はマクロライド抗生物
質であるエリスロマイシン誘導体に関する。より具体的
には、エステル結合が環に２個存在するジラクトン型の
新規なマクロライドであるエリスロマイシン誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】エリ
スロマイシンは１９５２年フィリピンの土壌から分離さ
れた放線菌Streptomyces erythreuskの培養液から分離
された最初のマクロライド系抗生物質であり、グラム陽
性菌に強い抗菌力を示し、特に当時のペニシリン耐性ブ
ドウ球菌の出現とペニシリンショックはエリスロマイシ
ンの使用を広く普及させた。

【０００３】エリスロマイシンは構造的には環中にエス
テル結合が１個存在する１４員環マクロライドである。
本発明のエリスロマイシン誘導体は環中にエステル結合
が２個存在する新規な１５員環マクロライドである(以
下、本発明のエリスロマイシン誘導体を８a−オキサホ
モエリスロマイシン誘導体という)。本発明の化合物
は、今までのエリスロマイシンの構造修飾に用いられて
いる方法論では、その合成が極めて困難であることから
合成されることはなかった。

【０００４】本発明の方法によれば、８a-オキサホモエ
リスロマイシン誘導体はエリスロマイシンの母核の部分
的再構築を行うことにより、簡便かつ高収率で合成する
ことができる。さらに、８a-オキサホモエリスロマイシ
ン誘導体はエリスロマイシンと同等の抗菌活性を有する
ことが判明した。

【０００５】なお、特開昭４７−８０８９号ではエリス
ロマイシンから出発して、本発明の式(II)の化合物とは
異なるが、類似する化合物８,９−セコ−８−オキソエ
リスロマイシンＡ−９−オイン酸６,９−ラクトンを副
産物として得ている(公開公報４頁例７)。しかし、特開
昭４７−８０８９号に開示された化合物は目的化合物で
はなく、また収率の記載もない。

【課題を解決するための手段】

【０００６】本発明の第１は、従来のエリスロマイシン
の構造修飾に用いられている方法からはその合成が極め
て困難であった、８a−オキサホモエリスロマイシン誘
導体である、式(Ｉ)：

【化１２】 (式中、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＨまたは、Ｒ¹およびＲ²が一緒に
なって、

【化１３】 (ここで、Ｒ⁵＝(ＣＨ₂)n−アリールであり、nは１〜６
の整数である)を形成し；Ｒ³＝Ｈ、アシル基、または置
換されていてもよい低級アルキル基であるか、または３
位の環員炭素とエーテル結合を形成し；Ｒ⁴＝Ｈ、アシ
ル基、もしくは、

【化１４】であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成
し(点線で示す)；Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護
基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれ
らの水和物を提供するものである。

【０００７】本発明の第２は、さらに式(Ｉ)の立体配置
を規定した式(Ｉ')：

【化１５】で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれ
らの水和物を提供する。

【０００８】本発明の第３は、本発明の式(Ｉ)の化合物
の製造方法の一工程であり、エステル交換反応を環員数
の増大に適用する、反応式Ａ：

【化１６】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であ
り、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(V)
で示される化合物の製造方法を提供する。

【０００９】本発明の第４は、本発明の式(Ｉ)の化合物
の製造方法の一部である、反応式Ｂ：

【化１７】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈまたはアシル基またはスルホニル基で
あり、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式
(III)で示される化合物の製造方法を提供するものであ
る。

【００１０】本発明の第５は、本発明の式(Ｉ)の化合物
の製造方法の主要部である反応式Ｃ：

【化１８】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であ
り；Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)
で示される化合物の製造方法を提供する。

【００１１】本発明の第６〜８は、本発明の式(Ｉ)の化
合物の合成中間体である、式(II)：

【化１９】 (式中、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される
化合物、式(III)：

【化２０】 (式中、Ｒ₆は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であ
り、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合
物および、式(Ｖ)：

【化２１】 (式中、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される
化合物を提供するものである。

【００１２】本発明の第９は、上記の８a−オキサホモ
エリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物である。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の出発物質である下記式
(３)：

【化２２】で示される化合物（Ｚ₁＝Ｚ₂＝Ｈ）は、Recueil, Journ
al of the Royal Netherlands Chemical Society, 94(1
1), 236-238 (1975)に記載の方法に従って製造すること
ができる。

【００１４】Ｒ³の「アシル基」として挙げられるのは、
カルバモイル、チオカルバモイル、アセチル、ｐ−メト
キシフェニルアセチルなどである。Ｒ³の「低級アルキ
ル基」として挙げられるのは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等である。

【００１５】Ｒ⁴の「アシル基」として挙げられるのは、
ニトロ、メトキシ、フェニル、メチルフェニル、クロロ
などの置換基を有していてもよいフェニルアセチル、例
えばｐ−、ｍ−またはｏ−ニトロフェニルアセチル、ｐ
−、ｍ−またはｏ−メトキシフェニルアセチル、ビフェ
ニルアセチル、α−メチルビフェニルアセチル、ｐ−、
ｍ−またはｏ−クロロフェニルアセチルなどである。

【００１６】Ｒ⁵の「アリール」として挙げられるのは、
フェニル、窒素原子を１〜３個を含む単環または縮合ヘ
テロ環化合物、例えば、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、キノキサリル、ピロリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、硫黄原子を１個含む単環式ヘテ
ロ環化合物、例えば、チエニル、酸素原子を１個含む単
環式ヘテロ環化合物、例えば、フリルなどである。ｎは
１〜６、好ましくは１〜４である。

【００１７】Ｒ⁶の「アシル基」の例として、上記のＲ³の
「アシル基」と同様のものを挙げることができる。

【００１８】ヒドロキシ基の保護基(Ｚ¹)の代表的な例
およびその脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻
第２４９７−２５１６頁に記載されており、例えば、エ
ーテル型のものとして、メチルエーテル(三塩化ホウ素
で脱離)、アリルエーテル(プロペニルエーテルに異性化
後酸触媒加水分解)、ベンジルエーテル(接触水素分
解)、トリアリールメチルエーテル(酢酸で脱離)等、ア
セタール型のものとして、テトラヒドロピラニルエーテ
ル(酸触媒加水分解で脱離)等、エステル型のものとし
て、酢酸エステル(塩基加水分解で脱離)、ギ酸エステル
(ＫＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃ＯＨで脱離)またはトリフル
オロ酢酸(ＫＨＣＯ₃−ＣＨ₃ＯＨで脱離)、クロロ酢酸エ
ステル(Ｃ₆Ｈ₅Ｎ−Ｃ₂Ｈ₅ＯＨで脱離)、メトキシおよび
フェノキシ酢酸エステル(ＮＨ₃−ＣＨ₃ＯＨで脱離)など
の置換酢酸エステル、安息香酸エステルおよびp−ニト
ロ安息香酸エステル(塩基加水分解で脱離)等、エトキシ
カルボニル(ＫＯＨ−ＣＨ₃ＯＨで脱離)、アリルオキシ
カルボニル(Ｎi(ＣＯ)４，Ｍe₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｍe₂で脱
離)、フェニルカルバモイル(ＣＨ₃ＯＮa−熱ＣＨ₃ＯＨ
で脱離)、ベンジルチオカルボニル(Ｈ₂Ｏ₂−ＣＨ₃ＣＯ₂
Ｈで脱離)等の炭酸エステル等、硝酸エステル(Ｎa₂Ｓ等
で脱離)、スルホン酸エステル(Ｎa−Ｈg−ＣＨ₃ＯＨ)な
どの非カルボン酸エステルなどが用いられる。

【００１９】アミノ基の保護基(Ｚ²)の代表的な例およ
びその脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻第
２５５５−２５６９頁に記載されており、例えば、アシ
ル型のものとして、ホルミル（ＨＣl／ＣＨ₃ＯＨで脱
離）、アセチル（酸またはアルカリで脱離）等の低級ア
ルカノイル基、２−クロロプロピオニル（酸またはアル
カリで脱離）等のハロ低級アルカノイル基、ベンゾイル
（酸またはアルカリで脱離）等のアリールカルボニル
基、フェニルプロピオニル（酸またはアルカリで脱離）
等のアリール低級アルカノイル基、ウレタン型のものと
して、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル（ＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨで
脱離）等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル（Ｈ₂／Ｐd、ＨＩまたはＨＢrまたはＨＣl
／ＡcＯＨ等で脱離）、２−（ｐ−ビフェニル）イソプ
ロポキシカルボニル（ＡcＯＨ／ＨＣＯＯＨ、トリフル
オロ酢酸等で脱離）等のアリール低級アルキルオキシカ
ルボニル基、アラルキル型のものとして、ベンジル（Ｈ
₂／Ｐd、Ｎa／ＮＨ₃で脱離）、トリチル（Ｈ₂／Ｐdで脱
離）等のアリール低級アルキル基、およびアゾメチン型
のものとして、ベンジリデン（Ｈ₂／Ｐd、ＨＣlで脱
離）等のアリール低級アルキリデン基などが用いられ
る。

【００２０】なお、上記の基において、「低級」とは炭
素原子数６以下の基であり、「アリール」基は１〜３個
のベンゼン核を含む基である。上記のような「ヒドロキ
シ保護基」および「アミノ保護基」は、最後に脱離され
るべきものであるから、その種類の如何は重要ではな
い。

【００２１】また、「置換されていてもよい」という場
合の「置換」とは、反応に悪影響を与えない置換基を有
することを意味し、このような置換基としては、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ等が含
まれる。

【００２２】塩には酸との塩および塩基との塩が含まれ
る。生理学的に許容される塩とは、投与量において著し
い毒性を示さず、投与を困難にする物理的・化学的性質
をもたない塩を意味する。このような塩のうち、酸との
塩としては、塩酸、硫酸、りん酸等の無機酸(鉱酸)との
塩、並びに酢酸、酒石酸、くえん酸、こはく酸、フマー
ル酸等のカルボン酸およびメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸のような
有機酸との塩が含まれる。塩基との塩としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニ
ウム塩、マンガン塩等の多価金属塩、トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トロメタミ
ン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、カ
フェイン塩等の有機アミン塩が含まれる。カルボキシ基
が多数存在する場合、そのうち任意の数が塩になること
ができる。

【００２３】プロドラッグは、化学的または代謝的に分
解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶
媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて
薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当
なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方
法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterda
m １９８５に記載されている。

【００２４】本発明化合物はヒドロキシル基を有するの
で、例えば適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物
とを反応させることにより製造されるアシル誘導体のよ
うなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特
に好ましいアシルとしては、−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣＯ
(ｔ−Ｂｕ)、−ＯＣＯＣ₁₅Ｈ₃₁、−ＯＣＯ(ｍ−ＣＯＯ
Ｎａ−Ｐｈ)、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＮａ、−ＯＣ
ＯＣＨ(ＮＨ₂)ＣＨ₃、−ＯＣＯＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂等が挙
げられる。

【００２５】本発明の化合物はアミノ基を有する場合が
あり、適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物
とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のよ
うなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特
に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂₀Ｃ
Ｈ₃、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃等が挙げられる。

【００２６】式(３)の化合物から式(Ｉ)の化合物への合
成経路を例を挙げて下記に示す。

【化２３】

【００２７】式(３)の化合物をＰＣＣ(ピリジニウムク
ロロクロメート)などの酸化剤により酸化することによ
り式(II)の化合物のみを単一で得ることができる。ＢＨ
₃などの還元剤を用いて式(II)の化合物を還元すること
によって式(III)および式(IV)の化合物の混合物が得ら
れる。しかし、式(IV)の化合物については塩化メタンス
ルホニルなどを用いて、反転操作を行い式(III)の化合
物に変換する。ついでＮaＨなどの塩基を用いて、式(II
I)の化合物に対してエステル交換反応を適用し、式(Ｖ)
の化合物を得る。式(III)の化合物に対するエステル交
換反応による環拡大反応は新規である。式(Ｖ)の化合物
に求核剤に作用させると式(VI)の化合物が得られる。式
(VI)の化合物から保護基を脱離させ、アミノ基にＭe基
を導入して、式(Ｉ)(式中、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＨであり；Ｒ³
＝Ｈであり；Ｒ⁴は、

【化２４】であり；Ｚ¹はＨであり；Ｚ²はＭeである)で示される化
合物を得る。

【００２８】上記の酸化剤の例としては、ＰＣＣ、ＰＤ
Ｃ、オゾン、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリ
ウム、酸化ルテニウム、四酸化オスミウムを挙げること
ができる。より好ましくは、ＰＣＣ、ＰＤＣ、オゾン、
最も好ましくは、ＰＣＣである。

【００２９】上記の還元剤の例としては、ＢＨ₃、ＮaＢ
Ｈ₄、ＬiＢＨ₄、ＮaＢＨ₃ＣＮ、ＬiＡlＨ₄、ＬiＡlＨ
(ＯtＢu)₃、Ｚn(ＢＨ₄)₂、Ｌ−Ｓelectride、ＬiＡl(Ｏ
Ｍe)₃、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを挙げ
ることができる。より好ましくは、ＢＨ₃、ＮaＢＨ₄、
ＬiＢＨ₄、ＮaＢＨ₃ＣＮ、最も好ましくは、ＢＨ₃であ
る。

【００３０】上記の塩基の例としては、ＮaＨ、ＮaＮ
（ＳiＭe₃)₂、ＬiＮ(ＳiＭe₃)₂、ＫＯＢu⁺、ＫＮ(ＳiＭ
e₃)₂、ＬiＯＭe、ＬＤＡ、ＮaＯＭe、ＮaＯＥtなどを挙
げることができる。より好ましくは、ＮaＨ、ＮaＮ（Ｓ
iＭe₃)₂、ＬiＮ(ＳiＭe₃)₂、ＬＤＡ、最も好ましくは、
ＮaＨである。

【００３１】上記の求核剤の例としては、１,４−ビス
(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネ
シオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタン、
１,５−ビス(ブロモマグネシオ)ペンタン、１,５−ビス
(クロロマグネシオ)ペンタン、１,５−ビス(ヨードマグ
ネシオ)ペンタン、または、下記のハロマグネシウム
塩、ナトリウム塩、リチウム塩もしくはカリウム塩：３
−ブロモマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−クロロマ
グネシオ−ｎ−プロポキシド、３−ヨードマグネシオ−
ｎ−プロポキシド、４−ブロモマグネシオ−ｎ−ブトキ
シド、４−クロロマグネシオ−ｎ−ブトキシドもしくは
４−ヨードマグネシオ−ｎ−ブトキシド、などを挙げる
ことができる。

【００３２】より好ましくは、１,４−ビス(ブロモマグ
ネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタ
ン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタン、または、
下記のハロマグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩
もしくはカリウム塩：３−ブロモマグネシオ−ｎ−プロ
ポキシド、３−クロロマグネシオ−ｎ−プロポキシド、
３−ヨードマグネシオ−ｎ−プロポキシドである。

【００３３】最も好ましくは、１,４−ビス(ブロモマグ
ネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタ
ン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタンである。

【００３４】式(III)の化合物に対するエステル交換反
応による環拡大反応は、例えば、化合物(III)を窒素雰
囲気下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの溶媒に溶解
し、冷却下、水素化ナトリウムなどの塩基を加え、反応
させる。反応液に酸を加えて中和後、適当な溶媒にて抽
出して式(V)の化合物を得る。

【００３５】本発明の８a−オキサホモエリスロマイシ
ン誘導体は公知のマクロライド系抗生物質と同様に抗生
物質製剤として処方することができる。

【００３６】本発明の８a−オキサホモエリスロマイシ
ン誘導体は、経口または非経口医薬組成物、例えば、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、液剤または懸濁剤、
舌下錠または口腔内投与剤、皮下、筋肉内または血管内
投与剤および直腸用投与剤として製剤化することができ
る。また、外科、眼科、皮膚科などで用いられる化膿性
疾患用外用剤として、軟膏、クリーム、外用パウダー、
スプレーなどに処方することができる。これらの製剤化
は当業者に通常用いられている技術によって行うことが
できる。

【００３７】所望の効果を得るためには、投与量は約１
００〜約３０００mg／日の間で変えることができる。具
体的な投与量は患者の病歴、疾患、重篤度などの症状に
よって主治医が決定する。

【００３８】

【実施例】実施例１化合物(２)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニ
ル)の製造

【化２５】

【００３９】化合物(１)(１８.０ｇ)を１,４-ジオキサ
ン１８ｍｌと混合し、炭酸水素ナトリウム３０.６ｇを
加えてスラリーにする。これを７５℃に加熱し、塩化ベ
ンジルオキシカルボニル４１.４ｇを滴下して加え、そ
のままの温度で３時間攪拌する。反応終了後、反応液を
室温に戻し、トリエチルアミン０.６８ｍｌを加えて、
１時間攪拌する。その後、反応混合物を濾過し、濾去物
をクロロホルムとヘキサンの混合液(１:１)で洗浄し、
濾液及び洗浄液を濃縮する。この濃縮残渣を減圧下７０
℃に加熱し、ベンジルアルコールを留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１→１：１)により精製し、２０.
６ｇ(収率８５％)の化合物(２)を無色泡状物として得
る。

【００４０】MS (FAB) m/z ９９５ (M)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３８, ３.０２ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８５, ２.８１ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００４１】実施例２化合物(３)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニ
ル)の製造

【化２６】

【００４２】化合物(２)(１８ｇ)をテトラヒドロフラン
１８０ｍｌに溶かし、これに、炭酸カリウム５.０ｇと
カルボニルジイミダゾール４.４ｇを加え、室温で１時
間攪拌する。反応液を濾過後、濃縮し、濃縮残渣を酢酸
エチルに溶かす。この溶液を水で２回、食塩水で１回洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、２
０.５ｇの残渣を得る。この残渣とベンジルアルコール
３.７４ｍｌをテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶か
し、水素化ナトリウム(６０％油状)９４０ｍｇを少しず
つ加え、室温で１時間攪拌する。反応終了後、氷冷下、
氷冷した１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を１０％リン酸水溶液、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１→４：１→２：１)で精製し、１６.４５ｇ(収率８１
％)の化合物(３)を無色泡状物として得る。

【００４３】MS (FAB) m/z １１２９ (M)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３６, ２.９４ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００４４】実施例３化合物(３)の酸化による化合物(４)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝
ベンジルオキシカルボニル)の製造反応式Ｃ参照

【化２７】

【００４５】ＰＣＣ(ピリジニウムクロロクロメート)
(９８％)４７.８ｇとセライト５７ｇをよく混合し、ジ
クロロエタン３５０ｍｌに懸濁させる。これに、化合物
(３)(２４.３８ｇ)のジクロロエタン溶液を滴下して加
え、５０〜５５℃で８時間攪拌する。反応混合物を酢酸
エチルで薄め、セライト濾過する。濾液を濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１)で精製し、メタノールより結晶化して１０.
６ｇ(収率４２％)の化合物(４)を白色結晶として得る。

【００４６】mp １７０-１７１℃ (MeOH) MS (FAB) m/z １１８４ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３７, ２.９６ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８４, ２.７９ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００４７】実施例４化合物(４)の還元による化合物(５)および(６)(式中、
Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造反応式Ｂ参照

【化２８】

【００４８】化合物(４)(１０.６ｇ)をテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌに溶かし、氷冷下、ボランの１.０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液９１.３ｍｌを滴下して加え、同
温で１.５時間攪拌する。反応終了後、反応液を酢酸エ
チル２５０ｍｌで薄め、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
２５０ｍｌを滴下して加え、氷冷下、３０分攪拌する。
これをさらに酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で
薄め、分液する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣を、ロー
バカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で分離精製し、３.３
２ｇの化合物(５)(収率３１％)と６.８２ｇの化合物
(６)(収率６４％)をそれぞれ白色結晶として得る。

【００４９】化合物(５): mp １３３-１３４℃ (n-hexa
ne, EtOAc) MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３９, ２.８６ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８１, ２.７６ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００５０】化合物(６): mp ２０１-２０３℃ (n-hexa
ne, EtOAc) MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３８, ２.８７ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７８ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００５１】実施例５化合物(６)の環拡大による化合物(７)(Ｚ¹＝Ｚ²＝ベン
ジルオキシカルボニル)の製造反応式ＡおよびＣ参照

【化２９】化合物(６)(２.０g)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却する。これに水素化
ナトリウム(６０％油状)１０３ｍｇを加え、氷冷下、
２時間攪拌する。１０％塩酸を加えて反応液を中和後、
酢酸エチルにて抽出する。希塩酸、５％炭酸水素ナトリ
ウム液溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物
２.１４ｇを得る。シリカゲルクロマト精製により、白
色固体の化合物(７)１.７８ｇ(収率８９％)を得る。

【００５２】MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３８, ２.９８ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.８０ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００５３】実施例６化合物(５)の化合物(６)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオ
キシカルボニル)への変換反応式Ｂ参照

【化３０】

【００５４】化合物(５)(２.０g)を窒素雰囲気下、ジク
ロロメタン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス-アセトン
浴にて-４０℃まて冷却する。トリエチルアミン２.４ｍ
ｌ、塩化メタンスルホニル１.３ｍｌを加え、-３０℃
下、１時間５０分攪拌する。反応液に酢酸エチル及び水
を加え、酢酸エチルにて抽出する。得られた有機層を
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、メシル化体２.４
８ｇを得る。このメシル化体２.４８ｇをテトラヒドロ
フラン-水(４：１)１００ｍｌに溶解し、７５℃油浴に
て２時間４０分攪拌する。TLCにより、メシル化体の消
失を確認した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルにて抽出
する。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行
ない、粗生成物２.３gを得る。シリカゲルクロマト精製
により、白色泡状固体の化合物(６)１.４６ｇ(収率７３
％)を得る。

【００５５】実施例７化合物(７)の脱環状カーボネートによる化合物(８)(式
中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造

【化３１】

【００５６】化合物(７)(１００ｍｇ)を窒素雰囲気下、
テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ドライアイス-ア
セトン浴にて−７８℃まて冷却した。ここに、別途１,
４-ジブロモブタンとマグネシウムより調整した１,４-
ビス(ブロモマグネシオ)ブタンのテトラヒドロフラン溶
液(０.４４Ｍ)９７５μlをゆっくり滴下し、−７８℃で
２時間５０分攪拌する。TLCにより原料消失を確認し、
１０％塩酸及び酢酸エチルを加え、氷浴にて２０分攪拌
する。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行
ない、粗生成物１２０ｍｇを得る。シリカゲルクロマト
精製により、白色固体の化合物(８)６４ｍｇ(収率６５
％)を得る。

【００５７】MS (FAB) m/z １１６０ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３７, ２.９５ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００５８】実施例８化合物(７)の脱保護基による化合物(９)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化３２】

【００５９】化合物(７)(２.００ｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝
液(pＨ４.５)３６ｍｌとエタノール１８０ｍｌの混合液
に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)
４００ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下１.５時間攪
拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液１３ｍ
ｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、５０分間攪拌
する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを
水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
濃縮し、得られた残渣をアセトンに溶かし、再度濃縮す
る。得られた残渣をアセトン５ｍｌに溶解し、これに水
７.５ｍｌを少しずつゆっくりと滴下し、その後、室温
で２０〜３０分攪拌する。結晶を析出させた後、冷蔵庫
に３日間放置し、結晶を濾取する。得られた結晶をアセ
トン、水の混合液(１：２)で洗浄し、１.２５ｇの化合
物(９)(収率９４％)を白色結晶として得る。

【００６０】mp ２０７-２０８℃ (H₂O, acetone) MS (FAB) m/z ７７６ (M+H)¹ H-NMR (６００MHz, CDCl₃):δ(ppm) ５.２９ (sextet,
１H, J = ５.８ Hz), ５.０２ (dd, １H, J = ９.３H
z, ３.３ Hz), ４.８９ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.
８２ (d, １H, J = ７.２ Hz), ４.４８ (d, １H, J =
７.８ Hz), ４.３１ (t, １H, J = ４.２ Hz),４.０４
(dq, １H, J = ９.０ Hz, ６.０ Hz), ３.６８ (d, １
H, J = ６.０ Hz), ３.５６ (ddq, １H, J = １０.８ H
z, １.４ Hz, ６.０ Hz), ３.３１ (s,３H), ３.２６
(dd, １H, J = １０.５ Hz, ７.５ Hz), ３.０４ (d,
１H, J =９.０ Hz), ２.７１ (quintet, １H, J = ６.
６ Hz), ２.６７ (qd, １H, J =６.９ Hz, ４.５ Hz),
２.５０ (ddd, １H, J = １２.０ Hz, １０.２ Hz, ３.
６ Hz), ２.３５ (d, １H, J = １５.０ Hz), ２.２９
(s, ６H), １.８８ (m,１H), １.８１ (m, １H), １.７
７ (dd, １H, J = １４.７ Hz, ５.７ Hz), １.７２-
１.６６ (m, ３H), １.６５ (m, １H), １.５９ (dd,
１H, J = １５.０ Hz, ４.８ Hz), １.４８ (s, ３H),
１.３６ (d, ３H, J = ６.６ Hz), １.３２(d, ３H, J
= ７.２ Hz), １.３０ (s, ３H), １.２９ (d, ３H, J
= ６.６ Hz), １.２５-１.２３ (two d and s, ９H),
１.１０ (d, ３H, J = ７.２ Hz), ０.９３ (t, ３H, J
= ７.５ Hz). IR n_max (CＨＣl₃) ３４３０, ２９７０, ２９３２, １
８０１, １７３２, １４５６, １３７８, １３１８ cm
^-1

【００６１】実施例９化合物(８)の脱保護基による化合物(１０)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化３３】

【００６２】化合物(８)(１００ｍｇ)を０.５Ｍ酢酸緩
衝液(pH４.５)１.７５ｍｌとエタノール８.８ｍｌの混
合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on car
bon)２０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下１時間攪拌
する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６６
ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、１.５時間
攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。こ
れを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、濃縮し、得られた残渣をローバカラムクロマトグ
ラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン
＝５：４：１)で精製し、化合物(１０)を無色泡状物と
して得る。これをベンゼンに溶かし、凍結乾燥して、６
３ｍｇ(収率９７％)の白色粉末を得る。

【００６３】MS (FAB) m/z ７５０ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ５.２７ (m, １H), ４.
９１ (d, １H, J = ４.５ Hz), ４.８０ (dd, １H, J=
９.８ Hz, ２.６ Hz), ４.４２ (d, １H, J = ７.２ H
z), ４.２７ (dd, １H,J = ６.６ Hz, ３ Hz), ４.０２
(m, １H), ３.８５ (bs, １H), ３.５１ (d,１H, J =
７.５ Hz), ３.４９ (m, １H), ３.３３ (s, ３H), ３.
２３ (dd, １H, J = ９.９ Hz, ７.２ Hz), ３.０４
(d, １H, J = ９.０ Hz), ２.８２-２.６６ (m, ２H),
２.４９ (m, １H), ２.３５ (d, １H, J = １２ Hz),
２.３３ (s, ６H), ２.０-１.８ (m, ３H), １.７-１.
５ (m, ５H), １.４２ (s, ３H), １.３０ (d, ３H, J
= ６.３ Hz), １.２４-１.２０ (four d and s, １５
H), １.１５ (s, ３H), １.０８ (d, ３H, J = ７.５ H
z), ０.９１ (t, ３H, J = ７.４ Hz) IR n_max (CＨＣl₃) ３５３２, ３４３８, ２９６８, ２
９３２, １７１８, １４５４, １３７８, １３２５ cm
^-1

【００６４】実施例１０化合物(７)から化合物(１２)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化３４】

【００６５】Ａ．化合物(７)(４００ｍｇ)をジクロロメ
タン５ｍｌに溶解し、トリクロロアセチルイソシアネー
ト０.２ｍｌ(化合物(７)の５当量)を加えて、室温、窒
素気流下で４５分間攪拌する。メタノール３ｍｌを反応
液に加え、濃縮した後、メタノール−水−トリエチルア
ミン(１０ｍｌ−１ｍｌ−０.５ｍｌ)の混合溶媒を加え
て、８５℃の油浴で４５分間、加熱還流する。室温に戻
し、濃縮してメタノールを留去した後、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。ろ過、濃縮後、得られた残渣をロ
ーバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１)により精製を行い、３２７ｍｇ(収率７９
％)の化合物(１１)を得る。

【００６６】MS(FAB) m/z １２２９ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ３.３９, ２.９６ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'
-NMe)

【００６７】

【化３５】

【００６８】Ｂ．化合物(１１)(１００ｍｇ)を０.５Ｍ
酢酸緩衝液(pＨ４.５)１.７ｍｌとエタノール８.５ｍｌ
の混合液に溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on
carbon)２０ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下で８５分
間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液
０.６２ｍｌを加え、さらに室温、水素雰囲気下、６５
分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮す
る。これを水で薄め、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性
とし酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して６５
ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフ
ィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝２
５：７０：５)により精製を行い、５９ｍｇ(収率８８
％)の化合物(１２)を得る。

【００６９】MS(FAB) m/z ８１９ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ５.４０ (sextet-like,
１H), ５.００ (dd, １H, J = ３.３ Hz, ９.０ Hz),
４.９０ (d, １H, J = ３.９ Hz) ４.７３ (bs, １H), ４.５８ (d, １H, J = ３.３ Hz),
４.５３ (d, １H, J =７.５ Hz), ４.２３ (dd, １H,
J = ２.１ Hz, ６.３ Hz), ４.０９ (d, １H, J= ５.７
Hz), ４.０２ (dq, １H, J = ６.３ Hz, ９.３ Hz),
３.５３ (m, １H), ３.３３(s, ３H), ３.２０ (dd, １
H, J = ７.２ Hz, １０.２ Hz), ３.０５(bt, １H, J =
６.６ Hz), ２.８１ (quintet, １H, J = ６.９ Hz),
２.６７(qd, １H, J = ６.９ Hz, ３.３ Hz), ２.４８
(bt-like, １H), ２.３１ (d,１H, J = １４.４ Hz),
２.３２ (s, ６H), ２.２４-２.１４ (m, １H), ２.１
３-２.００ (m, １H), １.９８-１.７６ (m, ４H), １.
７３ (s, ３H), １.７０-１.５２ (m, ３H), １.４６
(s, ３H), １.３５ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.３１
(d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２９-１.１９ (m, １２
H), １.１３ (d, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９２ (t, ３
H, J = ７.５ Hz)

【００７０】実施例１１化合物(１３)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化３６】

【００７１】化合物(１１)(２７３ｍｇ)をテトラヒドロ
フラン１.９ｍｌに溶解させ、濃塩酸１.９ｍｌを加えた
後、室温下１時間攪拌する。反応終了後、炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過、濃縮して２６２ｍｇの粗生成物を得る。ローバー
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１)により精製を行い、１６２ｍｇ(収率７８％)の
化合物(１３)を得る。

【００７２】MS (FAB) m/z ９３７ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ２.８４, ２.８０ (two
s, ３H, ３'-NMe)

【００７３】実施例１２化合物(１５)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化３７】

【００７４】Ａ．塩化メチレン２ｍｌを窒素下、−７８
℃に冷却し、ジメチルスルホキシド３６μl及びトリフ
ルオロ酢酸無水物３６μlを加える。化合物(１３)(１１
７ｍｇ)のジクロロメタン２ｍｌ溶液をシリンジで加
え、−７８℃で４５分間攪拌する。TLCで反応をモニタ
ー後、トリエチルアミン８９μlを加え２０分間攪拌す
る。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して１１３ｍ
ｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、
７６ｍｇ(収率６５％)の化合物(１４)を得る。

【００７５】なお、本化合物(１４)の２位不斉炭素は、
反応直後はエピメリ化していないが、メタノール存在下
や有機塩基存在下で容易にエピメリ化し、またクロマト
精製過程で２位の立体配置は完全にスクランブルするこ
とが明らかになっている。

【００７６】MS (FAB) m/z ９１３ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ２.８４, ２.８１ (two
s, ３H, ３'-NMe)

【００７７】

【化３８】

【００７８】Ｂ．化合物(１４)(７６ｍｇ)を０.５M酢酸
緩衝液(pＨ４.５)１.７ｍｌとエタノール８.３ｍｌの混
合液に溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on car
bon)１５ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下で２時間４０
分間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液
０.６３ｍｌを加え、さらに室温、水素雰囲気下、４０
分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮す
る。これを水で薄め、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して４５
ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフ
ィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝２
５：７０：５)により精製を行い、３８ｍｇ(収率６９
％)の化合物(１５)を得る。

【００７９】MS (FAB) m/z ６５９ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ５.３６-５.２２ (m, ２
H), ５.１２-５.００(m, ２H), ４.９３-４.９９ (m,１
H), ４.８６-４.８０ (d, １H, J = ４.５ Hz), ４.７
０ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.６３ (d, １H, J =
３.０ Hz), ４.５４-４.４５ (quartet-like,１H), ４.
３９ (d, １H, J = ７.２ Hz), ３.９１-３.７８ (quin
tet-like, ２H), ３.６８-３.４０ (m, ４H), ３.３８-
３.２６ (bs, １H), ３.２６-３.１６(m, ２H), ３.１
５-３.０２ (m, １H), ２.８６-２.６６ (m, ２H), ２.
５８-２.４４ (m, ２H), ２.２９, ２.２７ (two s, １
２H), ２.２５-２.００ (m, ４H), １.９８- １.７５
(m, ２H), １.７５-１.５５ (m, ６H), １.６５, １.６
４(two s, ６H), １.５１, １.５０ (two s, ６H), １.
４４ (d, ３H, J = ７.２Hz), １.４０ (d, ３H, J =
７.５ Hz), １.３６-１.１８ (m, ２４H), １.００ (t,
３H, J = ７.５ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ H
z)

【００８０】実施例１３化合物(７)から化合物(１９a)および(１９b)の製造式(Ｉ)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化３９】

【００８１】Ａ．化合物(７)(３.００ｇ)をＤＭＦ３０
ｍｌに溶かし、これに、水素化ナトリウム(６０％ in o
il) ２０６ｍｇを加え、６０℃で２２時間攪拌する。室
温まで冷却後、酢酸エチルでうすめ、１０％リン酸水溶
液で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、食塩
水で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮、得られた残渣をローバカラムを用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１)で精製し、２.４３ｇ(収率８４％)の化合物(１６)を
無色泡状物として得る。

【００８２】MS (FAB) m/z １１４２ (M+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ ３.３７, ２.９７ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.８０ (two s, ３H,
３'-NMe)

【００８３】

【化４０】

【００８４】Ｂ．化合物(１６)(２４７ｍｇ)をテトラヒ
ドロフラン２ｍｌに溶かし、−４０℃に冷却する。これ
に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの１.０
Ｍテトラヒドロフラン溶液０.２２ｍｌを加え、−４０
℃で１０〜１５分間攪拌する。これに、カルボニルジイ
ミダゾール１４３ｍｇをジメチルホルムアミドとテトラ
ヒドロフランの混液(２：３)に溶かした溶液を滴下して
加え、室温で５時間攪拌する。反応終了後、反応液を氷
冷し、０.５Mリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で３回洗浄後、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１)で精製し、２０２ｍｇ(収率７５％)
の化合物(１７)を無色泡状物として得る。

【００８５】MS (FAB) m/z １２１４ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ ３.３３, ２.９３ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,
３'-NMe)

【００８６】

【化４１】

【００８７】Ｃ．化合物(１７)(１.５０ｇ)をアセトニ
トリル１.５ｍｌと水１３.５ｍｌの混液に懸濁させ、こ
れに、４-フェニルブチルアミン(９８％)１.００ｍｌを
加え、３５℃で、５時間攪拌する。反応液を室温に戻
し、酢酸エチルでうすめ、０.５Ｍリン酸二水素ナトリ
ウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
→２：１)で精製し、化合物(１８)と化合物(１９)の混
合物を１.５２ｇ(収率９５％)、無色泡状物として得
る。

【００８８】

【化４２】

【００８９】Ｄ．化合物(１８)と化合物(１９)の混合物
(１.５０ｇ)をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、
−７８℃に冷却する。これに、ナトリウムビス(トリメ
チルシリル)アミドの１.０Mテトラヒドロフラン溶液１.
２ｍｌを加え、同温下、１時間攪拌する。反応終了
後、０.５Mリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出する。分液後、有機層を水、食塩水で１回
ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮す
る。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ベンゼン：イソプロピルエ
ーテル＝１：２→ベンゼン：イソプロピルエーテル：酢
酸エチル＝１：２：１)で分離精製し、１.０４ｇの化
合物(１９a)(収率６６％)と２３４ｍｇの化合物(１９
b)(収率１５％)をそれぞれ無色泡状物として得る。

【００９０】化合物(１９a):MS (FAB) m/z １３１７ (M
+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ ３.３５, ３.０１ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,
３'-NMe)

【００９１】化合物(１９b):MS (FAB) m/z １３１７ (M
+Na)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ ３.４０, ２.９６ (two
s, ３H, ３"-OMe), ２.８５, ２.８１ (two s, ３H,
３'-NMe)

【００９２】実施例１４化合物(１９a)から化合物(２０)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化４３】

【００９３】化合物(１９a)(７００ｍｇ)を０.５M酢酸
緩衝液(pＨ４.５)１１ｍｌとエタノール５５ｍｌの混合
液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbo
n)１４０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下、１時間攪
拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液４.１
ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、１時間攪拌
する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを
水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホ
ルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、
４５２ｍｇの褐色泡状物を得る。これを酢酸エチルか
ら結晶化し、３０８ｍｇの化合物(２０)(収率６３％)を
白色結晶として得る。

【００９４】MS (FAB) m/z ９０７ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ７.２９-７.２５ (m, ２
H), ７.２０-７.１２ (m, ３H), ５.４３ (dd, １H,J =
９.３ Hz, ６.６ Hz), ４.９４ (dd, １H, J = ９.２
Hz, ３.５ Hz), ４.７８ (d, １H, J = ３.９ Hz), ４.
３８ (d, １H, J = ３.９ Hz), ４.３７ (d,１H, J =
７.２ Hz), ４.０４ (m, １H), ３.７９ (brs, １H),
３.６６ (dt,１H, J = １４.４ Hz, ７.５ Hz), ３.５
２-３.４２ (m, ３H), ３.３０ (s, ３H), ３.２６ (d
d, １H, J = ９.９ Hz, ７.２ Hz), ３.０２ (t, １H,
J = ９.６ Hz), ２.８８-２.７２ (m, ２H), ２.６７-
２.５５ (m, ２H), ２.５５-２.３９ (m, ２H), ２.３
０ (s, ６H), ２.２５ (d, １H, J = １０.５ Hz), １.
９６-１.７６ (m, ３H), １.７４-１.４６ (m, ９H),
１.４４ (s, ３H), １.３０-１.２０ (three d's and t
wo s's, １５H), １.１６ (t, ６H, J = ６.５ Hz),１.
０６ (d, ３H, J = ６.６ Hz), ０.９４ (t, ３H, J =
７.５ Hz).

【００９５】実施例１５化合物(７)から化合物(２２)の製造 (式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)

【化４４】

【００９６】Ａ．化合物(７)(５.４８g)をテトラヒドロ
フラン４０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却する。濃塩酸３
８ｍｌを加え、更にテトラヒドロフラン１５ｍｌを加え
て室温、３.５時間攪拌する。これを水でうすめ、炭酸
水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製
し、４.３gの化合物(２１)を得る。

【００９７】¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ ２.８５,
２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)

【化４５】

【００９８】Ｂ．化合物(２１)(４.３g)をエタノール２
００ｍｌ及び０.２Ｍ酢酸緩衝液４０ｍｌに溶解し、
これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon) ８６０ｍ
ｇを加え、室温で、水素雰囲気下、４時間攪拌する。そ
の後、３７％ホルムアルデヒド水溶液３６ｍｌを加え、
さらに水素雰囲気下、室温で、２時間攪拌する。反応終
了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、
炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエ
チルアミン＝７０：２５：５)で精製し、２.１５ｇ(収
率：(７)から２工程の反応で７４％)の白色泡状物の化
合物(２２)を得る。

【００９９】MS (FAB) m/z ６１８ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ５.２３ (dd, １H, J =
４.２ Hz, ９.０ Hz), ４.８３ (d, １H, J = ２.４H
z), ４.８８-４.７６ (m, １H), ４.５６ (d, １H, J =
４.２ Hz), ４.４４ (d, １H, J = ９.９ Hz), ４.３
７ (d, １H, J = ７.２ Hz), ３.９９ (bs, １H), ３.
９３ (dd, １H, J = ３.９ Hz, １０.５ Hz), ３.９０
(d, １H, J = ２.４ Hz), ３.７４-３.６０ (m, １H),
３.３１ (dd, １H, J = １０.５ Hz, ７.５ Hz), ２.７
４ (dq, １H, J = ９.９ Hz, ６.６ Hz), ２.６５-２.
４６ (m,２H), ２.２８ (s, ６H), １.９２ (dd, １H,
J = １０.８ Hz, １４.４ Hz),１.８２-１.６４ (m, ４
H), １.４９ (d, ３H, J = ５.７ Hz), １.５-１.３
(m, ２H), １.４０ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.３３
(d, ３H, J = ６.９ Hz),１.２８ (d, ３H, J = ６.０
Hz), １.２７ (s, ３H), １.２４ (s, ３H), ０.９８-
０.８９ (m, ６H)

【０１００】実施例１６化合物(２５)の製造 (式中、Ａc＝アセチル)

【化４６】

【０１０１】Ａ．化合物(２２)(１.０ｇ)をジクロロメ
タン：アセトン＝１：１の混合溶媒４０ｍｌに溶解し、
氷冷下、無水酢酸０.２２ｍｌを加えた後、室温で３時
間攪拌する。反応完結後、反応液を濃縮し５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出
を行い、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥、濃縮し、白色泡状の化合物(２３)を粗生成物
として１.０８g得る。

【０１０２】MS (FAB) m/z ６６０ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ５.２０ (dd, １H, J =
４.８ Hz, ８.１ Hz), ４.９６-４.８３ (m, １H),４.
７９ (dd, １H, J = ７.８ Hz, １０.５ Hz), ４.５８
(d, １H, J = ９.０Hz), ４.５５ (d, １H, J = ７.８
Hz), ４.３７ (bs, １H), ３.９５ (d, １H,J = ９.６
Hz), ３.９１ (d, １H, J = ２.１ Hz), ３.７２-３.５
８ (m, １H), ２.８０ (ddd, １H, J = １２.３ Hz, １
０.８ Hz, ４.２ Hz), ２.７２ (qd,１H, J = ６.１ H
z, J = １５.３ Hz), ２.５８ (qd, １H, J = ７.２ H
z, J =９.０ Hz), ２.２５ (s, ６H), ２.１１ (s, ３
H), １.９３-１.５４ (m, ６H), １.４４ (d, ３H, J =
６.０ Hz), １.３８ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.３
３ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２９ (s, ３H), １.３
１-１.２４ (d, ３H),１.２０ (s, ３H), １.５-１.１
８ (m, １H), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.８
７ (d, ３H, J = ７.２ Hz)

【０１０３】

【化４７】

【０１０４】Ｂ．p-ニトロフェニル酢酸(２.９３ｇ)及
び塩化チオニル(１.５ｍｌ)にDMF(０.１２５ｍｌ)を添
加し、８０℃油浴状で１５分間加熱する。室温に戻し、
ベンゼン３０ｍｌを加え、減圧濃縮して過剰の塩化チオ
ニルを留去する。濃縮残渣をジクロロメタン４０ｍｌに
溶解し氷冷する。化合物(２３)(１.０８g)及びピリジン
(１.３１ｍｌ)を溶解させたジクロロメタン溶液２０ｍ
ｌを別途調整し、滴下ロートに入れて、先の反応溶液の
中へゆっくり滴下する。滴下ロートはジクロロメタン２
０ｍｌで洗い込み、その洗液も反応液中へ加える。氷冷
下で５.５時間攪拌、さらに室温下で１時間２０分間攪
拌する。５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和す
る。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた
残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(トルエン：クロロフルム：トリエチルア
ミン＝７５：２０：５→２５：７０：５)で精製し、化
合物(２４)７８９ｍｇ(収率５９％)を得る。

【０１０５】¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ８.２２
(d, ２H, J = ８.７ Hz), ７.５２ (d, ２H, J = ９.０
Hz), ５.４２ (dd, １H, J = ７.５ Hz, ３.０ Hz),
５.２１ (m, １H), ５.０７ (d, １H,J = ５.１ Hz),
４.９９ (dd, １H, J = ４.２ Hz, ８.４ Hz), ４.７６
(dd,１H, J = １０.８ Hz, ７.５ Hz), ４.１６ (d,
１H, J = ７.５ Hz), ３.８２(s, ２H), ３.５３ (d,
１H, J = ４.５ Hz), ３.３０ (m, １H), ２.８７ (bs,
１H), ２.７６-２.５２ (m, ３H), ２.２５ (s, ６H),
２.２-２.１ (m, １H),２.０８ (s, ３H), １.９-１.５
６ (m, ６H), １.４３ (s, ３H), １.３０ ( two d, ６
H), １.２０ (s, ３H), １.１９ (d, ３H, J = ６.３ H
z), １.０５ (d, ３H, J = ７.２ Hz), ０.９７ (t, ３
H, J = ７.５ Hz), ０.９２ (d, ３H, J= ７.２ Hz)

【０１０６】

【化４８】

【０１０７】Ｃ．化合物(２４)(７７９ｍｇ)をメタノー
ル２ｍｌに溶解し、７０℃油浴上で加熱還流する。１時
間後、室温に戻し、濃縮する。残渣をローバカラムを用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：
クロロフルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で
精製し、化合物(２５)(５８３ｍｇ)を得る。収率７９
％。

【０１０８】MS (FAB) m/z ７８１ (M+H)¹ H-NMR (３００MHz, CDCl₃):δ８.１９ (d, ２H, J =
９.０ Hz), ７.５１ (d, ２H, J = ８.７ Hz), ５.４８
(dd, １H, J = １.８ Hz, ８.１ Hz), ５.２０ (sexte
t, １H, J = ５.４ Hz), ５.０５ (dd, １H, J = ３.９
Hz, ８.７ Hz), ４.９３ (d, １H, J = ６.６Hz), ４.
１５ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.８２ (s, ２H), ３.
６９ (d, １H,J = ３.６ Hz), ３.５５ (bs, １H), ３.
５-３.３５ (m, ２H), ３.２２ (dd,１H, J = ７.２ H
z, １０.２ Hz), ２.７８-２.６２ (m, ２H), ２.３７
(ddd,１H, J = １２.３ Hz, １０.２ Hz, ３.９ Hz),
２.２６ (s, ６H), ２.０６-１.９２ (m, １H), １.８
４-１.５８ (m, ６H), １.３９ (s, ３H), １.３７ (d,
３H, J = ６.３ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ７.２ H
z), １.２３ (s, ３H), １.２１ (d, ３H, J = ６.３ H
z), １.０８ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.０１ (d, ３
H, J = ６.９ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.２ Hz)

【０１０９】抗菌活性の測定実施例９の化合物(１０)につき、最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＣ：μg/ml）を日本化学療法学会標準法に基づき、寒
天平板希釈法によって測定した。ただし、培地は感受性
ディスク培地を用い、接種菌量は約１０⁶cfu/mlの１白
金耳を接種した。

【０１１０】

【化４９】

【０１１１】ＭＩＣ(μg/ml) スタフィロコッカス・アウレウス 209P JC-1 0.78 スタフィロコッカス・アウレウス SMITH 1.56 ストレプトコッカス・ピオゲネス O-203 0.39 ストレプトコッカス・ニゥモニエ Type III 0.2 ストレプトコッカス・ニゥモニエ SR16675 3.13 エンテロコッカス・フェカーリス SR1004 1.56 エンテロコッカス・フェシウム SR4512 6.25 ヘモフィルス・インフルエンゼ 88562 3.13 ブランハメラ・カタラリス SR11341 0.2

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C057 KK11 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA12 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)：【化１】 (式中、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＨまたは、Ｒ¹およびＲ²が一緒に
なって、【化２】 (ここで、Ｒ⁵＝(ＣＨ₂)n−アリールであり、nは１〜６
の整数である)を形成し；Ｒ³＝Ｈ、アシル基、または置
換されていてもよい低級アルキル基であるか、または３
位の環員炭素とエーテル結合を形成し；Ｒ⁴＝Ｈ、アシ
ル基もしくは、【化３】であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成
し(点線で示す)；Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護
基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれ
らの水和物。
【請求項２】式(Ｉ')：【化４】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｚ¹およびＺ²は請求項１
における定義と同じ意味であり；Ｒ⁴＝Ｈ、アシル基も
しくは、【化５】であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成
(点線で示す)する)で示される化合物、その塩、プロド
ラッグ、またはそれらの水和物。
【請求項３】反応式Ａ：【化６】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であ
り、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】反応式Ｂ：【化７】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であ
り、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(II
I)で示される化合物の製造方法。
【請求項５】反応式Ｃ：【化８】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であ
り、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】式(II)：【化９】 (式中、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される
化合物。
【請求項７】式(III)：【化１０】 (式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であ
り；Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²
は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合
物。
【請求項８】式(Ｖ)：【化１１】 (式中、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される
化合物。
【請求項９】請求項１または２に記載の８a-オキサホ
モエリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物。