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JP2001231861A - プロピオン酸フルチカゾン用計量バルブおよび計量投与用吸入器 - Google Patents

プロピオン酸フルチカゾン用計量バルブおよび計量投与用吸入器

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Publication number
JP2001231861A
JP2001231861A JP2001010020A JP2001010020A JP2001231861A JP 2001231861 A JP2001231861 A JP 2001231861A JP 2001010020 A JP2001010020 A JP 2001010020A JP 2001010020 A JP2001010020 A JP 2001010020A JP 2001231861 A JP2001231861 A JP 2001231861A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
metering valve
valve according
fluorocarbon
mdi
metered dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001010020A
Other languages
English (en)
Inventor
Ignatius Loy Britto
イグナチウス、ロイ、ブリット
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27025486&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2001231861(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Wellcome Inc filed Critical Glaxo Wellcome Inc
Publication of JP2001231861A publication Critical patent/JP2001231861A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65DCONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00Containers or packages with special means for dispensing contents
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤が付着しない計量バルブおよび計量投与
用吸入器の提供。 【解決手段】 一以上のフルオロカーボンポリマーおよ
びこれに組み合わせてもよい一以上の非フルオロカーボ
ンポリマーで内面の一部または全部が被覆された、吸入
薬エーロゾル配合物を送達するための計量バルブ。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の背景】呼吸器疾患および鼻疾患の治療用薬剤
は、口または鼻を通してエアゾール配合物の形でしばし
ば投与される。そのようなエアゾール薬剤配合物の投薬
に広く用いられている1つの方法は、微粉としての薬剤
の噴射剤として公知の液化ガス中の懸濁配合物を製造す
るものである。懸濁液は噴射剤を液体として維持するの
に必要な圧力に耐えうる密閉容器に貯蔵される。懸濁液
は容器に固定された投与量計量バルブの働きによって分
散される。
【0002】計量バルブは、操作毎に一定の所定量の薬
剤配合物をばらつきなく放出するように設計しうる。懸
濁液を噴射剤の高い蒸気圧によって無理に容器から投与
量計量バルブに通す際に、噴射剤は急速に気化し、薬剤
配合物の非常に細かい粒子の急速移動雲が残る。この粒
子の雲は円筒または開口円錐のような流路装置によって
患者の鼻または口に送られる。エアゾール投与量計量バ
ルブの操作と同時に、患者は薬剤粒子を肺または鼻腔に
吸入する。薬剤をこのように投薬する装置は「計量投与
用吸入器」(MDI)として公知である。この形の治療
法の一般的な背景についてはPeter Byron, Respiratory
Drug Delivery, CRC Press, BocaRaton, FL(1990)を参
照。
【0003】次第に衰弱し、そして場合によっては生命
の危険性がある呼吸器疾患を速やかに治療する場合、患
者はMDIによって放出される薬剤にしばしば頼る。従
って、患者に対して放出されるエアゾール薬剤の所定投
与量が、製造業者による規定をばらつきなく満たし、F
DAおよび他の取り締まり当局の要件に従うものである
ことは必須のことである。すなわち、缶中の各投与量は
精密許容差内で同じでなければならない。
【0004】エアゾール薬剤によっては、MDIの内
面、すなわち缶の壁、バルブおよびキャップに付着する
傾向がある。このような缶であると、MDIの活性化毎
に患者が得る薬剤配合物の量は所定量より有意に少ない
量となる。P11、P114およびP12のようなクロ
ロフルオロカーボンに代わる近年開発されたヒドロフル
オロアルカン(単に「フルオロカーボン」としても公知
である)噴射剤システム、例えばP134aおよびP2
27にとってこれは特に深刻な問題である。
【0005】我々は、MDIの缶の内面をフルオロカー
ボンポリマーで被覆すると、プロピオン酸フルチカゾン
の付着または堆積問題が有意に減少したり、あるいは本
質的になくなり、従って、MDIからのエアゾール中の
薬剤の放出にばらつきが確実になくなることを見いだし
た。
【0006】
【発明の概要】本発明は、プロピオン酸フルチカゾンま
たはその生理学的に許容される溶媒和物と、フルオロカ
ーボン噴射剤と、場合によってはこれらに組み合わせて
もよい一以上の他の薬理学的に活性な薬剤または一以上
の賦形剤とを含む吸入薬剤配合物を投薬するための、一
以上のフルオロカーボンポリマーおよびこれに組み合わ
せてもよい一以上の非フルオロカーボンポリマーで内面
の一部または全部が被覆された計量投与用吸入器であ
る。
【0007】
【発明の具体的な説明】「計量投与用吸入器」または
「MDI」という用語は、缶、缶の口を覆うクリンプキ
ャップ、およびキャップ内に位置する薬剤計量バルブを
含む装置を意味し、「MDI装置」という用語は適当な
流路装置も含む。「MDI缶」という用語は、キャップ
およびバルブのない容器を意味する。「薬剤計量バル
ブ」または「MDIバルブ」という用語は、操作毎にM
DIから所定量の薬剤配合物を放出するバルブおよびそ
れに関連する装置を意味する。流路装置は、例えば、バ
ルブおよび薬剤を充填MDI缶からMDIバルブを経て
患者の鼻または口へ放出しうる円筒状または円錐状の通
路のための作動装置、例えばマウスピース作動器を含
む。一般的なMDIの部品の関係は、米国特許第5,2
61,538号(参照することによってここに記載され
たものとする)に説明されている。
【0008】「フルオロカーボンポリマー」という用語
は、炭化水素鎖の1つ以上の水素原子がフッ素原子で置
換されているポリマーを意味する。従って、「フルオロ
カーボンポリマー」にはペルフルオロカーボン、ヒドロ
フルオロカーボン、クロロフルオロカーボン、ヒドロ−
クロロフルオロカーボンポリマーまたはこれらの他のハ
ロゲン置換誘導体が含まれる。「フルオロカーボンポリ
マー」は分枝ポリマー、ホモ−ポリマーまたはコポリマ
ーでもよい。
【0009】米国特許第4,335,121号(参照す
ることによってここに記載されたものとする)は、化学
名[(6a,11b,16a,17a)−6,9−ジフ
ルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ
−17−(1−オキソプロポキシ)アンドロスタ−1,
4−ジエン−17−カルボチオ酸,S−フルオロメチル
エステルおよび一般名「プロピオン酸フルチカゾン」で
公知の抗炎症ステロイド化合物を教示している。エノー
ル形のプロピオン酸フルチカゾンは、ぜん息の治療に有
用であるとして医学界で受け入れられており、「Flo
vent」および「Flonase」の商標名で市販さ
れている。プロピオン酸フルチカゾンは生理学的に許容
される溶媒和物の形でも用いうる。
【0010】「薬剤配合物」という用語は、一以上の他
の薬理学的に活性な薬剤、例えば他の抗炎症薬、鎮痛薬
または他の呼吸薬剤と組み合わせてもよいプロピオン酸
フルチカゾン(またはその生理学的に許容される溶媒和
物)を意味し、場合によっては一以上の賦形剤およびフ
ルオロカーボン噴射剤を含有していてもよい。ここで用
いる「賦形剤」という用語はほとんどまたは全く薬理活
性をもたないが(使用量では)、薬剤配合物を増強した
りあるいはMDI装置の性能を高める化学薬剤を意味す
る。例えば、賦形剤は界面活性剤、防腐剤、フレーバー
剤、酸化防止剤、凝集防止剤、並びにエタノールおよび
ジエチルエーテルのような補助溶媒であるが、これらに
限定されない。
【0011】適した界面活性剤は一般当業界で公知であ
り、例えば、ヨーロッパ特許出願第0327777号に
記載の界面活性剤である。用いる界面活性剤の量は、薬
剤に対して0.0001〜50重量%、特に0.05〜
5重量%である。特に有用な界面活性剤は、3,5,9
−トリオキサ−4−ホスファドコサン−1−アミニウ
ム,17,17,18,18,19,19,20,2
0,21,21,22,22,22−トリデカフルオロ
−7−[(8,8,9,9,10,10,11,11,
12,12,13,13,13−トリデカフルオロ−1
−オキソトリデシル)オキシ]−4−ヒドロキシ−N,
N,N−トリメチル−10−オキソ−,分子内塩,4−
オキシドとしても知られている1,2−ジ[7−(F−
ヘキシル)ヘキサノイル]−グリセロ−3−ホスホ−
N,N,N−トリメチルエタノールアミンである。
【0012】C2−6脂肪族アルコールおよび多価アル
コール、例えば、エタノール、イソプロパノールおよび
プロピレングリコール、好ましくはエタノールのような
極性補助溶媒は、唯一の賦形剤としてまたは界面活性剤
のような他の賦形剤に加えて、薬剤配合物に所望の量で
含有させてよい。薬剤配合物は、噴射剤を基準にして
0.01〜5%w/w、好ましくは0.1〜5%w/
w、例えば約0.1〜1%w/wの極性補助溶媒、例え
ばエタノールを含有するのが適している。
【0013】所望ならば、本発明で用いる薬剤配合物
が、プロピオン酸フルチカゾン(またはその生理学的に
許容される溶媒和物)を、一以上の他の薬学的に活性な
薬剤と組み合わせて含有していてもよいことは当業者に
とって明らかなことである。そのような薬剤は吸入療法
に有用な適した薬剤から選択しうる。従って、適当な薬
剤は、例えば、鎮痛薬、例えばコデイン、ジヒドロモル
フィン、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルフィ
ネ;狭心症製剤、例えばジルチアゼン;抗アレルギー
薬、例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネド
クロミル;抗感染症薬、例えばセファロスポリン、ペニ
シリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラ
サイクリンおよびペンタミジン;抗ヒスタミン、例えば
メタピリレン;抗炎症薬、例えばベクロメタゾン(例え
ば、ジプロピオネート)、フルニソリド、ブデソニド、
チプレダンまたはトリアムシノロンアセトニド;鎮咳
薬、例えばノスカピン;気管支拡張薬、例えばサルブタ
モール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリ
ン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリ
ン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニル
プロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロー
ル、リミテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロ
ブテロール、オルシプレナリン、または(−)−4−ア
ミノ−3,5−ジクロロ−α−[[[6−[2−(2−
ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]ベ
ンゼンメタノール;利尿薬、例えばアミロリド;抗コリ
ン作動薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたは
オキシトロピウム;ホルモン、例えばコルチゾン、ヒド
ロコルチゾンまたはプレドニソロン;キサンチン、例え
ばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテ
オフィリネートまたはテオフィリン;および治療タンパ
クおよびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴン
から選択されうる。適切な場合、薬剤を塩の形で(例え
ば、アルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加
塩として)あるいはエステル(例えば、低級アルキルエ
ステル)としてあるいは溶媒和物(例えば、水和物)と
して用いて、薬剤の活性および/または安定性を最適な
ものにしうること、そして/あるいは噴射剤中の薬剤の
溶解度を最低にしうることは当業者にとって明らかなこ
とである。
【0014】特に好ましい薬剤配合物はプロピオン酸フ
ルチカゾン(またはその生理学的に許容される溶媒和
物)を、気管支拡張薬、例えばサルブタモール(例え
ば、遊離塩基もしくは硫酸塩として)またはサルメテロ
ール(例えば、キシナフォエート塩として)と組み合わ
せて含有する。
【0015】特に好ましい薬剤の組み合わせはプロピオ
ン酸フルチカゾンとサルメテロールキシナフォエートで
ある。
【0016】本明細書で用いる「噴射剤」は、単独でま
たは組み合わせると室温で高い蒸気圧となる、沸点がほ
ぼ室温(25℃)ないし約−25℃の薬理学的に不活性
な液体を意味する。MDI装置を作動させると、MDI
中の噴射剤の高い蒸気圧が計量された量の薬剤配合物を
計量バルブに通し、噴射剤は非常に急速に気化して薬剤
粒子を分散させる。本発明で用いられる噴射剤は低沸点
フルオロカーボン;特に、「噴射剤134a」または
「P 134a」としても知られている1,1,1,2
−テトラフルオロエタン、または「噴射剤227」また
は「P 227」としても知られている1,1,1,
2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンであ
る。
【0017】本発明で用いる薬剤配合物は、配合物賦形
剤、例えば界面活性剤および補助溶媒等を含まなくても
または実質的に含まなくてもよい。そのような薬剤配合
物は実質的に味および臭いがなく、賦形剤含有配合物よ
りも刺激および毒性が少ないので有利である。従って、
好ましい薬剤配合物はプロピオン酸フルチカゾンまたは
その生理学的に許容される溶媒和物、これに組み合わせ
てもよい一以上の他の薬理学的に活性な薬剤、特にサル
メテロール(例えば、キシナフォエート塩の形の)、お
よびフルオロカーボン噴射剤から本質的になる。好まし
い噴射剤は1,1,1,2−テトラフルオロエタン、
1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プ
ロパンまたはこれらの混合物、特に1,1,1,2−テ
トラフルオロエタンである。
【0018】本発明で用いる別の薬剤配合物は界面活性
剤を含まなくてもまたは実質的に含まなくてもよい。従
って、別の好ましい薬剤配合物は、アルブテロール(ま
たはその生理学的に許容される溶媒和物)、これに組み
合わせてもよい一以上の他の薬理学的に活性な薬剤、フ
ルオロカーボン噴射剤、および噴射剤に基づいて0.0
1〜5%w/wの極性補助溶媒を含み、この配合物は界
面活性剤を実質的に含まない。好ましい噴射剤は1,
1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,
3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはこれ
らの混合物、特に1,1,1,2−テトラフルオロエタ
ンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ
−n−プロパンである。
【0019】MDI缶およびキャップのほとんどはアル
ミニウムまたはアルミニウム合金から製造されるが、薬
剤配合物によって影響されない他の金属、例えばステン
レス鋼、銅の合金またはブリキを用いてもよい。MDI
缶はガラスまたはプラスチックから製造してもよい。し
かしながら、本発明で用いられるMDI缶はアルミニウ
ムまたはその合金から製造されるのが好ましい。強化ア
ルミニウムまたはアルミニウム合金MDI缶を用いると
有利である。そのような強化MDI缶は特に応力の多い
被覆および硬化条件、例えば、特に高温に耐えることが
でき、これは特定のフルオロカーボンポリマーに必要で
あるかもしれない。高温で変形する傾向が少ない強化M
DI缶には、側壁および底を厚くしたMDI缶、および
底が標準的なMDI缶の半球状の底ではなく実質的に楕
円形の底の(缶の側壁と底との間の角度を大きくする)
MDI缶が含まれる。楕円形の底を有するMDI缶は被
覆工程が容易となる利点をさらに有する。
【0020】薬剤計量バルブは、ステンレス鋼、薬理学
的に不活性かつ噴射剤に耐えるポリマー、例えばアセタ
ール、ポリアミド(例えば、ナイロン(登録商標))、
ポリカーボネート、ポリエステル、フルオロカーボンポ
リマー(例えば、テフロン(登録商標))またはこれら
の材料の組み合わせから通常製造される部品よりなる。
さらに、各種材料(例えば、ニトリルゴム、ポリウレタ
ン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマー)または
他のエラストマー材料のシールおよび「O」リングをバ
ルブの中および周りに用いる。
【0021】本発明で用いるフルオロカーボンポリマー
には、一以上の下記の単量体単位から製造されるフルオ
ロカーボンポリマーが含まれる:テトラフルオロエチレ
ン(PTFE)、フッ素化エチレンプロピレン(FE
P)、ペルフルオロアルコキシアルカン(PFA)、エ
チレンテトラフルオロエチレン(ETFE)、フッ化ビ
ニリデン(PVDF)および塩素化エチレンテトラフル
オロエチレン。炭素に対するフッ素の比率が比較的高い
フッ素化ポリマー、例えば、PTFE、PFAおよびF
EPのようなペルフルオロカーボンポリマーが好まし
い。
【0022】フッ素化ポリマーを、非フッ素化ポリマ
ー、例えばポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルスル
ホン、ポリフェニレンスルフィドおよびアミン−ホルム
アルデヒド熱硬化性樹脂とブレンドしてもよい。これら
の付加ポリマーは、缶壁へのポリマー被覆の接着性を改
善する。好ましいポリマーブレンドはPTFE/FEP
/ポリアミドイミド、PTFE/ポリエーテルスルホン
(PES)およびFEP−ベンゾグアナミンである。
【0023】特に好ましい被覆は、純粋なPFA、FE
P、およびPTFEとポリエーテルスルホン(PES)
とのブレンドである。
【0024】フルオロカーボンポリマーはTeflon
(登録商標)、Tefzel、Halar(登録商
標)、Hostaflon(登録商標)、Polyfl
on(登録商標)およびNeoflon(登録商標)の
ような商標名で販売されている。ポリマーのグレードに
はFEPデュポン856−200、PFAデュポン85
7−200、PTFE−PESデュポン3200−10
0、PTFE−FEP−ポリアミドイミドデュポン85
6P23485、FEPパウダーデュポン532、およ
びPFAヘキスト6900nが含まれる。被覆の厚さは
約1μm〜約1mmである。被覆の厚さは約1μm〜約
100μm、例えば1μm〜約25μmであるのが適し
ている。被覆は1回以上の塗装で施す。
【0025】本発明で用いるフルオロカーボンポリマー
は、金属から製造されたMDI、特にアルミニウムまた
はその合金から製造されたMDI缶に被覆するのが好ま
しい。 粒状(超微粉)薬剤の粒子サイズは、エアゾー
ル配合物を投与したとき、実質的にすべての薬剤が肺に
吸入されうるような大きさにすべきであり、従って10
0ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1
〜10ミクロン、例えば1〜5ミクロンである。
【0026】最終薬剤配合物は、配合物の全重量に対し
て、0.005〜10重量%、特に0.005〜5重量
%、とりわけ0.01〜1.0重量%の薬剤を含有して
いるのが望ましい。
【0027】本発明の別の態様は、プロピオン酸フルチ
カゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物、フル
オロカーボン噴射剤、およびこれらに組み合わせてもよ
い一以上の他の薬理学的に活性な薬剤および一以上の賦
形剤を含む吸入薬剤配合物を投薬するための、一以上の
フルオロカーボンポリマーおよびこれに組み合わせても
よい一以上の非フルオロカーボンポリマーで内部金属面
の一部または全部が被覆されている計量投与用吸入器で
ある。
【0028】本発明の詳しい態様は、上で定義したよう
な薬剤配合物を投薬するための、ポリアミドイミドまた
はポリエーテルスルホンの下塗りを有するまたは有さな
い、PFAまたはFEP、あるいはPTFE−PESの
ようなブレンドされたフルオロポリマー樹脂系で内部金
属面の一部または実質的に全部が被覆されているMDI
である。このMDIに用いる好ましい薬剤配合物は、プ
ロピオン酸フルチカゾン(またはその生理学的に許容さ
れる溶媒和物)、これに組み合わせてもよい一以上の他
の薬理学的に活性な薬剤、特にサルメテロール(例え
ば、キシナフォエート塩の形の)、およびフルオロカー
ボン噴射剤、特に1,1,1,2−テトラフルオロエタ
ン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロ
パンまたはこれらの混合物、とりわけ1,1,1,2−
テトラフルオロエタンから本質的になる。好ましくは、
MDI缶はアルミニウムまたはその合金から製造するこ
とができる。
【0029】MDI缶は金属被覆分野で公知の方法によ
って被覆しうる。例えば、アルミニウムまたはステンレ
ス鋼のような金属は、缶の形に型押ししたりまたは引き
延ばす前に、コイル素材として予備被覆し、硬化しても
よい。この方法は二つの理由で大量生産に非常に適して
いる。第一に、コイル素材を被覆する技術は十分に開発
されており、均質性の基準が高く、厚さが広範囲の被覆
金属コイル素材をいくつかの製造業者に注文することが
できる。第二に、未被覆素材の引き延ばしまたは型押し
に用いられるのと本質的に同じ方法によって、予備被覆
素材を高速および高精度にて型押しまたは引き延ばしを
行うことができる。
【0030】被覆缶を得るための他の技術は、静電乾燥
粉末被覆によるか、あるいは予備形成MDI缶の内側に
被覆フッ素化ポリマー/ポリマーブレンドの配合物を吹
き付け、その後硬化することによる。予備形成MDI缶
はフルオロカーボンポリマー/ポリマーブレンド被覆配
合物に浸し、そして硬化してもよく、従って、内側およ
び外側が被覆されることになる。フルオロカーボンポリ
マー/ポリマーブレンド配合物をMDI缶の内側に注
ぎ、そして排出させると、内側にポリマー被覆が残る。
製造の容易さから、予備形成されたMDI缶をフッ素化
ポリマー/ポリマーブレンドで吹き付け被覆するのが好
都合である。
【0031】フルオロカーボンポリマー/ポリマーブレ
ンドは、フルオロカーボン単量体のプラズマ重合を用い
て、缶壁にその場で形成してもよい。フルオロカーボン
ポリマーフィルムをMDI缶の内側に吹き込んでバッグ
を形成してもよい。ETFE、FEPおよびPTFEの
ような各種フルオロカーボンポリマーをフィルム素材と
して利用することができる。
【0032】適切な硬化温度は、被覆のために選択した
フルオロカーボンポリマー/ポリマーブレンドおよび用
いる被覆法による。しかしながら、コイル被覆および吹
き付け被覆の場合、約5〜10分間のように約20分間
まで、例えば約8分間または必要ならばそれ以上の間、
ポリマーの融点を越える温度、例えば融点より約50℃
上の温度が一般に必要である。上記の好ましいおよび特
に好ましいフルオロカーボンポリマー/ポリマーブレン
ドの場合、約300〜約400℃、例えば約350〜約
380℃の硬化温度が適しており、プラズマ重合の場
合、約20〜約100℃の温度が一般的に用いられる。
【0033】ここに教示するMDIは、一般的な缶をフ
ッ素化ポリマー/ポリマーブレンドで被覆された缶に置
き換えて、従来の方法(例えば、Byronの上記文献
および米国特許第5,345,980号参照)によって
製造しうる。すなわち、プロビオン酸フルチカゾンおよ
び配合物の他の成分を、フッ素化ポリマー/ポリマーブ
レンドで被覆されたエアゾール缶に充填する。適所をク
リンプするキャップアセンブリーを缶に取り付ける。液
状フルオロカーボン噴射剤中の薬剤の懸濁液は、米国特
許第5,345,980号(参照することによってここ
に記載されたものとする)で教示されるような計量バル
ブを通して導入しうる。
【0034】ここで教示するフルオロカーボンポリマー
/ポリマーブレンドで内部が被覆されたMDIは、現在
臨床で使用されている非被覆MDIと同様に医学的慣行
で用いられる。しかしながら、ここで教示するMDI
は、MDI装置の内壁および部品に堆積または付着する
傾向のある吸入薬剤配合物と、134aのようなヒドロ
フルオロアルカンフルオロカーボン噴射剤、およびわず
かなまたは本質的に含まれない賦形剤とを共に含有する
のにおよび投薬するのに特に有用である。特定の場合、
例えば、患者が賦形剤に対してアレルギーであったり、
あるいは薬剤が賦形剤と反応する場合、賦形剤を本質的
に含まない吸入薬剤を投薬するのが有利である。
【0035】上記配合物を含有するMDI、MDI装
置、およびそのようなMDI装置をぜん息のような呼吸
器疾患の治療に用いることは、さらに本発明の別の態様
を構成する。
【0036】本発明の精神を逸脱することなく上記の本
発明を容易に変更しうることは当業者にとって明らかな
ことである。そのような変更を含めたここに記載のすべ
ては保護される。
【0037】次の実施例は本発明を説明するものであ
り、本発明を限定するものではない。
【実施例】実施例1 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)を下塗り(デユポン851−
204)で吹き付け被覆し(リビングストン・コーティ
ング社、ノースカロライナ州シャーロット)、ベンドー
ル標準法に従って硬化し、FEPまたはPFA(各々、
デユポン856−200および857−200)のいず
れかをさらに吹き付け被覆し、ベンドール標準法に従っ
て硬化した。被覆の厚さは約10〜50μmである。こ
れらの缶の空気をパージし(PCT出願第WO94/2
2722(PCT/EP94/00921)号を参
照)、バルブを適所でクリンプし、約12gのP134
a中の約20mgのプロピオン酸フルチカゾンの懸濁液
をバルブを通して充填する。
【0038】実施例2 標準の0.46mm厚さのアルミニウムシート(ユナイ
テッド・アルミニウム)をFEP(デユポン856−2
00)で吹き付け被覆し(デユポン、デラウエア州ウイ
ルミントン)、硬化した。次に、このシートを缶(プレ
スパート社、ノースカロライナ州キャリー)中に深く引
き延ばした。被覆の厚さは約10〜50μmである。こ
れらの缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプ
し、約12gのP134a中の約40mgのプロピオン
酸フルチカゾンの懸濁液をバルブを通して充填する。
【0039】実施例3 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPTFE−PESブレンド
(デユポン)で単一被覆として吹き付け被覆し、ベンド
ール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約1〜約2
0μmである。これらの缶の空気をパージし、バルブを
適所でクリンプし、約12gのP134a中の約41.
0mg、21.0mg、8.8mgまたは4.4mgの
超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンの懸濁液をバルブを
通して充填する。
【0040】実施例4 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPTFE−FEP−ポリア
ミドイミドブレンド(デユポン)で吹き付け被覆し、ベ
ンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約1〜
約20μmである。これらの缶の空気をパージし、バル
ブを適所でクリンプし、約12gのP134a中の約4
1.0mg、21.0mg、8.8mgまたは4.4m
gの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンの懸濁液をバル
ブを通して充填する。
【0041】実施例5 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)を、静電ガンを使用して、F
EP粉末(デユポンFEP532)で吹き付け被覆す
る。被覆の厚さは約1〜約20μmである。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約12
gのP134a中の約41.0mg、21.0mg、
8.8mgまたは4.4mgの超微粉砕プロピオン酸フ
ルチカゾンの懸濁液をバルブを通して充填する。
【0042】実施例6 標準の0.46mm厚さのアルミニウムシートをFEP
−ベンゾグアナミンで吹き付け被覆し、硬化する。次
に、このシートを缶中に深く引き延ばした。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約12
gのP134a中の約41.0mg、21.0mg、
8.8mgまたは4.4mgの超微粉砕プロピオン酸フ
ルチカゾンの懸濁液をバルブを通して充填する。
【0043】実施例7 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPFA(ヘキストPFA−
6900n)の水性分散液で吹き付け被覆し、硬化す
る。被覆の厚さは約1〜約20μmである。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約12
gのP134a中の約41.0mg、21.0mg、
8.8mgまたは4.4mgの超微粉砕プロピオン酸フ
ルチカゾンの懸濁液をバルブを通して充填する。
【0044】実施例8 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)を、PTFE−PESブレン
ド(デュポン)で単一被覆として吹き付け被覆し、ベン
ドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約1〜約
20μmである。これらの缶の空気をパージし、バルブ
を適所でクリンプし、約12gのP134a中の約8.
8mg、22mgまたは44mgの超微粉砕プロピオン
酸フルチカゾンと約6.4mgの超微粉砕サルメテロー
ルキシナフォエートとの懸濁液をバルブを通して充填す
る。
【0045】実施例9 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)を、PTFE−FEP−ポリ
アミドイミドブレンド(デュポン)で吹き付け被覆し、
ベンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約1
〜約20μmである。これらの缶の空気をパージし、バ
ルブを適所でクリンプし、約12gのP134a中の約
8.8mg、22mgまたは44mgの超微粉砕プロピ
オン酸フルチカゾンと約6.4mgの超微粉砕サルメテ
ロールキシナフォエートとの懸濁液をバルブを通して充
填する。
【0046】実施例10 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)を、静電ガンを使用して、F
EP粉末(デュポンFEP532)で吹き付け被覆す
る。被覆の厚さは約1〜約20μmである。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約12
gのP134a中の約8.8mg、22mgまたは44
mgの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンと約6.4m
gの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートとの懸濁
液をバルブを通して充填する。
【0047】実施例11 標準の0.46mm厚さのアルミニウムシートをFEP
−ベンゾグアナミンで吹き付け被覆し、硬化する。次
に、このシートを缶中に深く引き延ばした。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約12
gのP134a中の約8.8mg、22mgまたは44
mgの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンと約6.4m
gの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートとの懸濁
液をバルブを通して充填する。
【0048】実施例12 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPFA粉末(ヘキストPF
A−6900n)の水性分散液で吹き付け被覆し、硬化
する。被覆の厚さは約1〜約20μmである。これらの
缶の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約1
2gのP134a中の約8.8mg、22mgまたは4
4mgの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンと約6.4
mgの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートとの懸
濁液をバルブを通して充填する。
【0049】実施例13 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPTFE−PESブレンド
(デュポン)で単一被覆として吹き付け被覆し、ベンド
ール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約1〜約2
0μmである。これらの缶の空気をパージし、バルブを
適所でクリンプし、約8gのP134a中の約5.5m
g、13.8mgまたは27.5mgの超微粉砕プロピ
オン酸フルチカゾンと約4mgの超微粉砕サルメテロー
ルキシナフォエートとの懸濁液をバルブを通して充填す
る。
【0050】実施例14 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPTFE−FEP−ポリア
ミドイミドブレンド(デュポン)で吹き付け被覆し、ベ
ンドール標準法に従って硬化する。被覆の厚さは約1〜
約20μmである。これらの缶の空気をパージし、バル
ブを適所でクリンプし、約8gのP134a中の約5.
5mg、13.8mgまたは27.5mgの超微粉砕プ
ロピオン酸フルチカゾンと約4mgの超微粉砕サルメテ
ロールキシナフォエートとの懸濁液をバルブを通して充
填する。
【0051】実施例15 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)を、静電ガンを使用して、F
EP粉末(デュポンFEP532)で吹き付け被覆す
る。被覆の厚さは約1〜約20μmである。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約8g
のP134a中の約5.5mg、13.8mgまたは2
7.5mgの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンと約4
mgの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートとの懸
濁液をバルブを通して充填する。
【0052】実施例16 標準の0.46mm厚さのアルミニウムシートをFEP
−ベンゾグアナミンで吹き付け被覆し、硬化する。次
に、このシートを缶中に深く引き延ばした。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約8g
のP134a中の約5.5mg、13.8mgまたは2
7.5mgの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンと約4
mgの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートとの懸
濁液をバルブを通して充填する。
【0053】実施例17 標準の12.5ml MDI缶(プレスパート社、ノー
スカロライナ州キャリー)をPFA(ヘキストPFA−
6900n)の水性分散液で吹き付け被覆し、硬化す
る。被覆の厚さは約1〜約20μmである。これらの缶
の空気をパージし、バルブを適所でクリンプし、約8g
のP134a中の約5.5mg、13.8mgまたは2
7.5mgの超微粉砕プロピオン酸フルチカゾンと約4
mgの超微粉砕サルメテロールキシナフォエートとの懸
濁液をバルブを通して充填する。
【0054】実施例18〜22 約21.4gのP227中の約13.3mgの超微粉砕
プロピオン酸フルチカゾンの懸濁液をバルブを通して充
填する以外は、実施例3〜7を繰り返す。
【0055】実施例23〜27 約182mgのエタノールおよび約18.2gのP13
4a中の66mgまたは6.6mgの超微粉砕プロピオ
ン酸フルチカゾンをバルブを通して充填する以外は、実
施例3〜7を繰り返す。
【0056】実施例28〜52 底が実質的に楕円状の改良された12.5mlのMDI
缶(プレスパート社、ノースカロライナ州キャリー)を
使用する以外は、実施例3〜27を繰り返す。使用を通
じて放出投与量の有意な減少を示す未被覆缶へ充填した
対照MDIに比べて、同様な使用条件下で試験したMD
Iからの投与量の放出は一定であることが分かる。
【0057】本発明によれば下記の発明が提供される。 (1)一以上のフルオロカーボンポリマーおよびこれに
組み合わせてもよい一以上の非フルオロカーボンポリマ
ーで内面の一部または全部が被覆された計量投与用吸入
器であって、プロピオン酸フルチカゾンまたはその生理
学的に許容される溶媒和物と、フルオロカーボン噴射剤
と、場合によっては一以上の他の薬理学的に活性な薬剤
または一以上の賦形剤とを組み合わせて含む吸入薬剤配
合物を投与するための計量投与用吸入器。
【0058】(2)薬剤配合物を含有する(1)に記載
の吸入器。
【0059】(3)薬剤配合物が界面活性剤をさらに含
む、(2)に記載の吸入器。
【0060】(4)薬剤配合物が極性補助溶媒をさらに
含む、(2)または(3)に記載の吸入器。
【0061】(5)薬剤配合物が、噴射剤を基準にし
て、0.01〜5%w/wの極性補助溶媒をさらに含
み、界面活性剤を実質的に含まない、(2)に記載の吸
入器。
【0062】(6)薬剤配合物がプロピオン酸フルチカ
ゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物を気管支
拡張薬または抗アレルギー薬と組み合わせて含む、
(2)〜(5)のいずれかに記載の吸入器。
【0063】(7)薬剤配合物がプロピオン酸フルチカ
ゾンをサルメテロールキシナフォエートと組み合わせて
含む、(6)に記載の吸入器。
【0064】(8)薬剤配合物がプロピオン酸フルチカ
ゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物と、フル
オロカーボン噴射剤と、場合によってはこれらに組み合
わせてもよい一以上の他の薬理学的に活性な薬剤とから
本質的になる、(2)に記載の吸入器。
【0065】(9)薬剤配合物がプロピオン酸フルチカ
ゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物を気管支
拡張薬または抗アレルギー薬と組み合わせて含む、
(8)に記載の吸入器。
【0066】(10)薬剤配合物がプロピオン酸フルチ
カゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物をサル
メテロールまたはその生理学的に許容される塩と組み合
わせて含む、(9)に記載の吸入器。
【0067】(11)薬剤配合物がプロピオン酸フルチ
カゾンとこれに組み合わせたサルメテロールキシナフォ
エートとから本質的になる、(10)に記載の吸入器。
【0068】(12)薬剤配合物がプロピオン酸フルチ
カゾンまたはその生理学的に許容される溶媒和物、およ
びフルオロカーボン噴射剤から本質的になる、(2)に
記載の吸入器。
【0069】(13)フルオロカーボン噴射剤が1,
1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,
2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたは
それらの混合物である、(2)〜(12)のいずれかに
記載の吸入器。
【0070】(14)フルオロカーボン噴射剤が1,
1,1,2−テトラフルオロエタンである、(13)に
記載の吸入器。
【0071】(15)内部金属面の一部または全部が被
覆されている、金属から製造された缶を含む、(1)〜
(14)のいずれかに記載の吸入器。
【0072】(16)金属がアルミニウムまたはその合
金である、(15)に記載の吸入器。
【0073】(17)フルオロカーボンポリマーがペル
フルオロカーボンポリマーである、(1)〜(16)の
いずれかに記載の吸入器。
【0074】(18)フルオロカーボンポリマーがPT
FE、PFA、FEPおよびそれらの混合物である、
(17)に記載の吸入器。
【0075】(19)フルオロカーボンポリマーをポリ
アミドイミドおよびポリエーテルスルホンから選択され
る非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた、(1)
〜(18)のいずれかに記載の吸入器。
【0076】(20)実質的に楕円状の底を含む、
(1)〜(19)のいずれかに記載の吸入器。
【0077】(21)薬剤配合物の経口または経鼻吸入
のための適当な流路装置に取り付けられた、(1)〜
(20)のいずれかに記載の計量投与用吸入器を含む、
計量投与用吸入器装置。
【0078】(22)(21)に記載の計量投与用吸入
器装置の呼吸器疾患の治療への使用。

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一以上のフルオロカーボンポリマーおよび
    これに組み合わせてもよい一以上の非フルオロカーボン
    ポリマーで内面の一部または全部が被覆された、吸入薬
    エーロゾル配合物を送達するための計量バルブ。
  2. 【請求項2】フルオロカーボンポリマーがパーフルオロ
    カーボンポリマーである、請求項1に記載の計量バル
    ブ。
  3. 【請求項3】フルオロカーボンポリマーがPTFE、P
    FA、FEPおよびそれらの混合物よりなる群から選択
    される、請求項1および請求項2のいずれかに記載の計
    量バルブ。
  4. 【請求項4】フルオロカーボンポリマーをポリアミドイ
    ミド、ポリエーテルスルホンおよびそれらの混合物より
    なる群から選択される非フルオロカーボンポリマーと組
    み合わせた、請求項1〜3のいずれか一項に記載の計量
    バルブ。
  5. 【請求項5】一以上のフルオロカーボンポリマーがプラ
    ズマ重合法により塗布される、請求項1〜4のいずれか
    一項に記載の計量バルブ。
  6. 【請求項6】内部金属面の一部または全部が被覆されて
    いる金属を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の
    計量バルブ。
  7. 【請求項7】金属がステンレス鋼、アルミニウムまたは
    それらの合金よりなる群から選択される、請求項6に記
    載の計量バルブ。
  8. 【請求項8】薬理学的に不活性で耐噴射剤性のポリマー
    を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の計量バル
    ブ。
  9. 【請求項9】薬理学的に不活性で耐噴射剤性のポリマー
    がアセタール、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエ
    ステル、フルオロカーボンポリマーおよびそれらのいず
    れかの組み合わせよりなる群から選択される、請求項8
    に記載の計量バルブ。
  10. 【請求項10】シールをさらに含む、請求項1〜9のい
    ずれか一項に記載の計量バルブ。
  11. 【請求項11】シールがニトリルゴム、ポリウレタン、
    アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマーまたは他のエ
    ラストマー材よりなる群から選択される材料からなる、
    請求項10に記載の計量バルブ。
  12. 【請求項12】薬剤配合物を含有する請求項1〜11の
    いずれか一項に記載の計量バルブ。
  13. 【請求項13】薬剤配合物がプロピオン酸フルチカゾン
    またはその生理学的に許容される溶媒和物を、一以上の
    他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて含む、請求項
    12に記載の計量バルブ。
  14. 【請求項14】薬剤配合物がプロピオン酸フルチカゾン
    またはその生理学的に許容される溶媒和物を気管支拡張
    薬または抗アレルギー薬と組み合わせて含む、請求項1
    3に記載の計量バルブ。
  15. 【請求項15】薬剤配合物がプロピオン酸フルチカゾン
    またはその生理学的に許容される溶媒和物を、サルメテ
    ロールキシナフォエート、サルブタモールまたはその生
    理学的に許容される溶媒和物よりなる群から選択される
    薬剤と組み合わせて含む、請求項14に記載の計量バル
    ブ。
  16. 【請求項16】薬剤配合物がフルオロカーボン噴射剤を
    さらに含む、請求項12〜15のいずれか一項に記載の
    計量バルブ。
  17. 【請求項17】フルオロカーボン噴射剤が1,1,1,
    2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,
    3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはそれらの混合
    物よりなる群から選択される、請求項16に記載の計量
    バルブ。
  18. 【請求項18】薬剤配合物が界面活性剤をさらに含む、
    請求項12〜17のいずれか一項に記載の計量バルブ。
  19. 【請求項19】薬剤配合物が極性補助溶媒をさらに含
    む、請求項12〜18のいずれか一項に記載の計量バル
    ブ。
  20. 【請求項20】薬剤配合物が、噴射剤を基準にして、
    0.01〜5%w/wの極性補助溶媒をさらに含み、界
    面活性剤を実質的に含まない、請求項12〜17のいず
    れか一項に記載の計量バルブ。
  21. 【請求項21】極性補助溶媒がエタノールを含む、請求
    項19または請求項20のいずれかに記載の計量バル
    ブ。
  22. 【請求項22】請求項1〜21のいずれか一項に記載の
    計量バルブとMDI缶とを含む計量投与用吸入器。
  23. 【請求項23】計量バルブがMDI缶にクリンピングさ
    れている、請求項22に記載の計量投与用吸入器。
  24. 【請求項24】MDI缶の内面の一部または全部が一以
    上のフルオロカーボンポリマーで被覆されている、請求
    項22および請求項23のいずれかに記載の計量投与用
    吸入器。
  25. 【請求項25】フルオロカーボンポリマーがパーフルオ
    ロカーボンポリマーである、請求項24に記載の計量投
    与用吸入器。
  26. 【請求項26】フルオロカーボンポリマーがPTFE、
    PFA、FEPおよびそれらの混合物よりなる群から選
    択される、請求項24および請求項25のいずれかに記
    載の計量投与用吸入器。
  27. 【請求項27】フルオロカーボンポリマーをポリアミド
    イミド、ポリエーテルスルホンおよびそれらの混合物よ
    りなる群から選択される非フルオロカーボンと組み合わ
    せた、請求項26に記載の計量投与用吸入器。
  28. 【請求項28】一以上のフルオロカーボンポリマーが硬
    化法によりMDI缶の内面に塗布される、請求項23〜
    27のいずれか一に記載の計量投与用吸入器。
  29. 【請求項29】流路装置をさらに含む、請求項21〜2
    8のいずれか一項に記載の計量投与用吸入器。
  30. 【請求項30】MDI缶が薬剤配合物を含む、請求項2
    1〜29のいずれ一項に記載の計量投与用吸入器。
  31. 【請求項31】薬剤配合物がプロピオン酸フルチカゾン
    またはその生理学的に許容される溶媒和物を一以上の他
    の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて含む、請求項3
    0に記載の計量投与用吸入器。
  32. 【請求項32】薬剤配合物がプロピオン酸フルチカゾン
    またはその生理学的に許容される溶媒和物を気管支拡張
    薬または抗アレルギー薬と組み合わせて含む、請求項3
    0に記載の計量投与用吸入器。
  33. 【請求項33】薬剤配合物がプロピオン酸フルチカゾン
    またはその生理学的に許容される溶媒和物を、サルメテ
    ロールキシナフォエート、サルブタモールまたはその生
    理学的に許容される溶媒和物よりなる群から選択される
    薬剤と組み合わせて含む、請求項31に記載の計量投与
    用吸入器。
  34. 【請求項34】所定量の薬剤配合物を送達するための請
    求項1〜21のいずれか一項に記載の計量バルブの使
    用。
  35. 【請求項35】所定量の薬剤配合物を送達するための請
    求項22〜33のいずれか一項に記載の計量投与用吸入
    器の使用。
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