JP2001081065A - ［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−酢酸及びそのアルキルエステル及びジアルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−マロネートを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 ［ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル］−酢酸類は、適当なブロモ−又はヨード−ビス−
（トリフルオロメチル）−ベンゼンを脱プロトン化剤及
び銅塩の存在下にジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロネートと
反応後、塩基性媒体中で加水分解し脱カルボキシル化さ
せる得られる。加水分解及び完全な脱カルボキシル化前
の上記反応混合物を水及び酸と混合、加熱した後、減圧
蒸留によりアルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−
フェニル］−アセテートを分離し、カラムクロマトグラ
フィ等によりジアルキル［ビス−（トリフルオロメチ
ル）−フェニル］−マロネートを得ることができる。 【効果】 容易に入手可能な出発物質を使用し、毒性が
高く且つ発癌性の物質の取り扱いを必要としない製造方
法を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ブロモ−ビス−
（トリフルオロメチル）−ベンゼン類及びジアルキルマ
ロネート類から［ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル］−酢酸類及びそのアルキルエステル類を製造する
方法、及びこの方法の中間体として得ることができるジ
アルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−マロネート類に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその課題】ビス−（トリフルオロメチ
ル）−置換されたフェニル酢酸類及びその誘導体は製薬
学的に活性な化合物のための重要な中間体である（例え
ば、米国特許第５８１７,６５８号、ＷＯ９８／００４
０５、ＷＯ９８／０７７２２、ＷＯ９５／２１８１９及
び米国特許第５,６９６,２６７号参照）。

【０００３】ＷＯ９６／０５８２７は、対応するフェニ
ルアセトニトリルの酸加水分解による２，４−ビス−
（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸の製造を記載し
ている。６８．５％の収率は不満足である。ニトリル
は、入手するのが困難な２，４−ビス（−トリフルオロ
メチル）−ベンジルブロミドから大過剰のシアン化ナト
リウムとの反応により製造された。シアン化ナトリウム
の毒性により、シアン化ナトリウムの取り扱い及び廃棄
は工業衛生に関して相当の費用を必要とする。

【０００４】メチル３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）−フェニルアセテートは、メタノールの存在下にお
ける対応する酸の塩化チオニルによるエステル化により
製造することもできる（ＷＯ９５／２１８１９）。ビス
−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸構造の合成に
関する詳細は示されていない。

【０００５】同じエステルを、１−β，β，β−トリク
ロロエチル−３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−
ベンゼンから塩基加水分解及び酸処理により理論の約７
５％の収率で得ることもできる。１−β，β，β−トリ
クロロエチル−３，５−ビス−（トリフルオロメチル）
−ベンゼンは、塩化水素酸中のジアゾ化された３，５−
ビス−（トリフルオロメチル）−アニリンと塩化ビニリ
デンとの反応により７３％の収率で得られた（ドイツ特
許出願公開公報第３３１４２４９号）。このタイプの反
応の収率は再現性がなくそして相当変動することが一般
に知られている。この方法を繰り返すとき、理論の僅か
に１０％〜僅かに５０％の収率が達成された。更に、塩
化ビニリデン（１，１−ジクロロエテン）は相当な費用
を伴ってのみ取り扱うことができる発癌性物質である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、容易に入手可
能な出発物質を使用する、毒性が高く且つ発癌性の物質
の取り扱いを必要としない、高収率で［ビス−（トリフ
ルオロメチル）−フェニル］−酢酸類及びそのアルキル
エステル類を製造するための簡単な方法に対する要求が
続いている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、適当
なブロモ−又はヨード−ビス（トリフルオロメチル）−
ベンゼンを脱プロトン化剤（ｄｅｐｒｏｔｏｎａｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔ）及び銅塩の存在下にジ−Ｃ₁ーＣ₄−ア
ルキルマロネートと反応させ、反応生成物を塩基性媒体
中で加水分解しそして脱カルボキシル化させることを特
徴とする［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−酢酸類の製造方法を提供する。

【０００８】式（ＩＩ）

【０００９】

【化２】

【００１０】の［ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル］−酢酸類を製造するのに適当な本発明に従う方法
のための出発物質は、例えば、式（Ｉ）

【００１１】

【化３】

【００１２】式中、Ｘは臭素又はヨウ素を表す、のブロ
モ−又はヨード−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼ
ン類である。

【００１３】式（Ｉ）のブロモ−ビス（トリフルオロメ
チル）−ベンゼン類を使用するのが好ましい。

【００１４】適当なジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロネート
類は、式（ＩＩＩ） ＲＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ （ＩＩＩ） 式中、２つの基Ｒは、同一であるか又は相異なり、そし
て各場合にＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、のジ−Ｃ₁ーＣ₄
−アルキルマロネート類である。２つの基Ｒは好ましく
は同一でありそしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル及びｎ−ブチルを表す。

【００１５】式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、２つのト
リフルオロメチル基はそれぞれ臭素原子及びＣＨ₂−Ｃ
ＯＯＨ基に対して２，４−位置又は３，５−位置にある
のが好ましい。それらは３，５−位置にあるのが特に好
ましい。

【００１６】本発明に従う方法を行うために必要なブロ
モ−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン類及びジ−
Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロネート類は知られており、そし
て商業的に入手可能であるか、又は既知の方法によりも
しくはそれに類似した方法で製造することができる。

【００１７】本発明に従う方法に適当な脱プロトン化剤
は、無機及び有機塩基、例えば、アルカリ土類金属及び
アルカリ金属の水素化物類、アミド類、アルコキシド
類、炭酸塩類及び炭酸水素塩類、例えば、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸アンモニウム、炭
酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム、及び第三級ア
ミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ
［５．４．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）である。異なる塩基の組み合わせを使用すること
も可能である。アルカリ金属アルコキシド類、特に好ま
しくは、Ｒが使用されるジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロネ
ートの場合と同じ意味を有するアルコールＲ−ＯＨのア
ルコキシドを使用するのが好ましい。アルコキシド類
は、例えば、固体形態で使用することができ、又はアル
コール、好ましくはアルコキシドアニオンに対応するア
ルコールに溶解して使用することができる。

【００１８】適当な銅塩は、例えば、銅（Ｉ）塩、例え
ば、ハロゲン化銅（Ｉ）である。臭化銅（Ｉ）もしくは
ヨウ化銅（Ｉ）又は２つの塩の混合物を使用するのが好
ましい。

【００１９】本発明に従う方法は希釈剤の存在下に行う
ことができる。適当な希釈剤は、本発明に従う方法に対
して不利な効果を及ぼさない有機溶媒及びその混合物で
ある。挙げることができる例は、芳香族炭化水素類、例
えば、トルエン、キシレン及びメシチレン、ハロゲン化
芳香族炭化水素類、例えばクロロベンゼン及びジクロロ
ベンゼン類、エーテル類、例えば、ジイソプロピルエー
テル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジ
メトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、及びアニソール、アミ
ド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−
メチルピロリジン、及びヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、Ｎ−オキシド類、例えば、Ｎ−メチル−モルホリン
Ｎ−オキシド、エステル類、例えば、酢酸メチル、酢酸
エチル及び酢酸ブチル、スルホン類、例えば、スルホラ
ン、及びアルコール類、例えば、メタノール、エタノー
ル、ｎ−及びｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓ−及び
ｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−
ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、
ジエチレングリコールモノメチルエーテル及びジエチレ
ングリコールモノエチルエーテルである。

【００２０】ブロモ−ビス−（トリフルオロメチル）−
ベンゼン１モル当たり、例えば、１．０〜２．５モル、
好ましくは１．１〜１．６モルのジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキ
ルマロネート及び０．１〜１モル、好ましくは０．３〜
０．５モルの銅塩及び場合により０．１〜２ｌの希釈剤
を使用することが可能である。脱プロトン化剤は、例え
ば、使用されるマロン酸エステルに対して当量である量
の８５〜１１０％の量で使用することができる。この量
は好ましくは９０〜９９％である。

【００２１】本発明に従う方法は、例えば、４０〜１５
０℃で行うことができる。本方法を５０〜１１０℃で行
うのが好ましい。

【００２２】本発明に従う方法の好ましい態様では、下
記の方法が採用される：マロン酸エステル又は脱プロト
ン化剤のいずれかを最初に場合により上記した希釈剤の
１つに加え、４０〜７０℃に加熱し、そして２つの成分
の他方を計量供給する（ｍｅｔｅｒｅｄ ｉｎ）。次い
で、例えば使用される脱プロトン化剤がアルコキシドで
ある場合には、混合物を初期蒸留（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ
ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）に付して形成されるアル
コールのいくらかを除去することができ、その後蒸留底
部の沸点より少なくともいくらかの度数低くなるように
冷却することができる。銅塩及びブロモ−ビス−（トリ
フルオロメチル）−ベンゼンを加え、混合物を所望の反
応温度に加熱する。希釈剤が使用される場合には、反応
温度は好ましくは希釈剤の還流温度に相当する。反応
中、ガスの発生が観察されうるが、これは部分的脱メト
キシカルボニル化により引き起こされる。銅塩の添加後
反応温度を調節し、次いでブロモ−ビス−（トリフルオ
ロメチル）−ベンゼンを計量供給することも可能であ
り、これはガスの発生が相対的に強い場合に好ましい。
本質的に温度に依存して、反応は一般に１〜５０時間後
に終わっているであろう。

【００２３】銅塩の一部、例えば５〜３０％を前もって
別にして置き（ｐｕｔ ａｓｉｄｅ）、そして反応時間
のいくらかが既に過ぎた後にのみこのフラクションを加
えることも可能である。反応中の新たな触媒のこのよう
な添加は一般に全体の反応時間を減少させる。

【００２４】加水分解及び完全な脱カルボキシル化は例
えば下記の方法で行うことができる。即ち、中間体を単
離しないで［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニ
ル］−酢酸類を製造するために、反応及び例えばろ過に
よる銅塩の除去の後の反応混合物を水性アルカリ、例え
ば３０〜５０重量％濃度の水性水酸化ナトリウム溶液と
直接混合し、続いて例えば多くても１２０℃の温度に加
熱することが可能である。次いで生成物は、慣用の方
法、例えば、最初に好ましくは減圧下の濃縮、塩化水素
酸のような鉱酸による残留物の酸性化、そしてろ過又は
遠心分離による生成物の単離により、単離することがで
きる。かくして、［ビス−（トリフルオロメチル）−フ
ェニル］−酢酸類を、例えば、理論の８５％以上の収率
で得ることができる。

【００２５】中間体を単離しないで［ビス−（トリフル
オロメチル）−フェニル］−酢酸エステル類を製造する
ために、反応後及び銅塩の除去の前に異なる方法を採用
することが可能である。かくして、存在する混合物を例
えば１０℃以上の温度に冷却し、続いて酸で中和し、即
ち、ｐＨを５〜９の範囲の値に調節することが可能であ
る。適当な酸は鉱酸及びカルボン酸であり、酢酸が好ま
しい。次いで、反応混合物の固体成分を例えば、好まし
くはろ過助剤を使用してろ過により分離し、そして残留
物をエーテル又はアルコールで洗浄することが可能であ
る。この目的にはジオキサンを使用するのが好ましい。
洗浄液と一緒にしたろ液から、次いで減圧下の蒸留によ
り生成物を得ることができる。蒸留は、特に蒸留の終わ
りに向けて熱伝達を改良するために高沸点不活性液体の
添加後に行うのが好ましい。この処理方法は、かくして
単離された対応するエステル類からの慣用のエステル加
水分解により得られ得る［ビス−（トリフルオロメチ
ル）−フェニル］酢酸類を製造するのにも好ましい方法
である。

【００２６】［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニ
ル］−酢酸類の本発明に従う製造は、対応するジアルキ
ルフェニルマロネート及び対応するアルキルフェニルア
セテート中間体を伴う。両者の混合物は、加水分解及び
完全な脱カルボキシル化の前に存在する反応混合物を水
及び酸と混合し、そして例えば最高１３０℃の温度に加
熱することにより単離することができる。適当な酸は、
例えば、鉱酸及びカルボン酸である。慣用の処理、例え
ば、冷却、水による希釈、有機溶媒による抽出及び抽出
剤の除去後の抽出物の蒸留の後、式（ＩＶ）の対応する
ジアルキルフェニルマロネート及び式（Ｖ）の対応する
アルキルフェニルアセテートを含みそして式（ＩＩ）の
対応する遊離酸を実質的に含まない混合物を得ることが
できる。

【００２７】

【化４】

【００２８】式（ＩＶ）及び（Ｖ）において、基Ｒは式
（ＩＩＩ）で述べた意味と同じ意味を有する。

【００２９】単離されたエステル混合物は、水及び酸に
よる処理が短い時間、例えば１〜２０分間、相対的に低
い温度、例えば、１０〜３０℃で行われる場合にのみ、
式（ＩＶ）のジアルキルフェニルマロネートをより多く
含む。対応して、単離されたエステル混合物は、水及び
鉱酸によ処理が相対的に長い時間、例えば３０分〜５時
間、相対的に高い温度、例えば３０〜１３０℃で行われ
る場合、式（Ｖ）のジアルキルフェニルアセテートをよ
り多く含む。

【００３０】問題の式（ＩＶ）のジアルキルフェニルマ
ロネートは、単離されたエステル混合物から、例えば、
カラムクロマトグラフィー、分別蒸留又はフイルム蒸留
による処理により得ることができる。蒸留法を使用する
場合、式（ＩＶ）のジアルキルフェニルマロネートは底
部に蓄積する。

【００３１】問題の式（Ｖ）のアルキルフェニルアセテ
ートは、単離されたエステル混合物から、例えば減圧下
の蒸留により得ることができ、メチル［３，５−ビス−
（トリフルオロメチル）−フェニル］−アセテートは例
えば９ミリバールにおいて８９〜９９℃で沸騰する。

【００３２】例えば、プロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ
ｓｏｌｖｅｎｔ）、例えば、水又はアルコール、例えば
メタノール、アルカリ、例えば１０〜３０重量％濃度の
水性水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして例えば３０
〜８０℃に加熱し、そして鉱酸により酸性化することに
より、式（ＩＩ）の対応するフェニル酢酸を、単離され
たエステル混合物から得ることができる。このフェニル
酢酸が所望の生成物である場合には、不必要な費用及び
収率の減少をもたらすであろう中間エステル混合物の単
離の必要がないことは明らかである。

【００３３】式（ＩＶ）のジアルキルフェニルマロネー
ト類は新規である。従って、本発明は、式（ＩＶ）

【００３４】

【化５】

【００３５】式中、２つの基Ｒは同一であるか又は相異
なり、そして各場合にＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、のジ
アルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−マロネート類にも関する。２つの基Ｒは、好ましくは
同一でありそしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル又はｎ−ブチルを表す。

【００３６】慣用のマロン酸エステル類の代わりにこれ
らのマロン酸エステル類を使用して、新規な方法により
既知の活性化合物を製造すること及び新規な活性化合物
を製造することが可能である。従って、これらのマロン
酸エステル類は、当該技術分野を豊かにすることを示
す。芳香族核において置換されているアリールマロン酸
エステル類は、農芸化学の分野で広く適用可能な殺菌・
殺かび剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ）であるトリアゾロピ
リミジン類を合成するのに特に適当である（ＥＰ−Ａ８
３４５１参照）。

【００３７】

【実施例】実施例１ ［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−酢酸 エチレングリコールジメチルエーテル５５０ｍｌを最初
に加え、そして窒素下にナトリウムメトキシド（固体）
９１ｇを導入し、その際温度を変えないで、容易に撹拌
可能な白色懸濁液が得られた。混合物を６９℃に加熱
し、そしてジメチルマロネート２３７．６ｇを３０分の
期間にわたって滴加し、その間混合物は還流下（内部温
度７４℃）に沸騰し始めそして撹拌可能な白色スラリー
が形成された。５４℃に冷却した後、臭化銅（Ｉ）（微
細な粉末）３５．２ｇ及びヨウ化銅（Ｉ）（微細な粉
末）３５．２ｇを加え、次いで混合物を再び還流下に沸
騰点で加熱した。１１０分の期間にわたり、３，５−ビ
ス−（トリフルオロメチル）−ブロモベンゼン３４４ｇ
を滴加し、そして廃ガスの穏やかな流れが観察された
（部分的脱メトキシカルボニル化）。還流（８５℃）で
１５時間４０分の後（転化率はＧＣにより監視され
た）、更に１０ｇの臭化銅（Ｉ）及び更に１０ｇのヨウ
化銅（Ｉ）を加えた。８６℃で還流下に更に５時間の後
（ＧＣにより監視された転化率；使用したブロモベンゼ
ンの少なくとも９０％の転化率）、４５重量％濃度の水
酸化ナトリウム水性溶液４００ｇを１５分にわたり８６
℃（還流）で滴加し、そして混合物をこの温度で更に４
時間還流に保ち、その間廃ガスの穏やかな発生が起こっ
た。次いでＧＣ分析は、もはやエステルは存在しないこ
とを示した。撹拌しながら、水１０００ｍｌを加えそし
て沈殿を沈降させた。次いで溶解しない粒子をヌッチェ
上で実質的にデカンテーションし、フラスコの残りの内
容物を２Ｎ水酸化ナトリウム水性溶液１００ｍｌに懸濁
させそしてヌッチェ上で吸引によりろ別した。得られる
二相ろ液を２０ミリバールで濃縮し（留出物１３５０ｍ
ｌ）、そして水１０００ｍｌで再び希釈した。有機不純
物をトルエン３０ｍｌを使用して抽出し（回転蒸発器を
使用する濃縮における残留物１．４ｇ）、そして水性相
を２４重量％濃度の水性硫酸９２０ｇ（１８〜２４℃）
中に注ぎ、これにより強い発泡が生じた（ｐＨ＝１）。
得られる沈殿を吸引によりろ別し、少量の水で中性にな
るまで洗浄しそして６０℃で一夜乾燥した。これにより
ベージユ色の粉末２８４ｇが得られ、これは理論の８９
％の収率に相当する。

【００３８】実施例２ メチル［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル］−アセテート及びジメチル［３，５−ビス−（ト
リフルオロメチル）−フェニル］−マロネート ジメチルマロネート２ｋｇを最初に５０℃のジオキサン
６ｌに加えた。ナトリウムメトキシド７００ｇを１時間
にわたり少しずつ導入し、その際反応混合物は最初ペー
ストになったが、次いで再び容易に撹拌可能となった。
添加が終了した後、混合物を５０〜５５℃で１時間撹拌
し、次いで頂部でジオキサンの沸点（１０１℃）に達す
るまで初期蒸留に付した（留出物約１ｌ）。反応混合物
を９０℃に冷却し、臭化銅（Ｉ）及びヨウ化銅（Ｉ）各
々３５２ｇ及び３，５−ビス−（トリフルオロメチル）
−ブロモベンゼン３４４０ｇを加え、次いで混合物を還
流下に１５時間反応させ、その間ガスの相当な発生が起
こった。次いで、還流条件下に、水２９２９ｍｌ及び濃
塩酸２３４４ｍｌを導入し、そして混合物を更に１時間
還流において沸騰させた。次いで混合物を室温に冷却
し、水５ｌで希釈しそしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テルで抽出した（各場合に３ｌで２回）。有機相を水３
ｌで２回洗浄し、乾燥しそして蒸留した。これにより９
１〜１２５℃及び１８ミリバールで溜出した（ｄｉｓｔ
ｉｌｌｅｄ ｏｖｅｒ）生成物２４７５ｇが得られた。
生成物はジメチル［３，５−ビス−（トリフルオロメチ
ル）−フェニル］−マロネート（１０ミリバールでの沸
点：１２８℃）５３％（ＧＣ、面積％）及びメチル
［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−アセテート（９ミリバールでの沸点８９〜９９℃）４
７％（ＧＣ、面積％）から成っていた。

【００３９】この生成物１２６．２をアセトニトリル４
ｍｌに溶解した。この溶液の２４回の注入（各々は１２
５μｌを含んで成る）がＲＰ−１８クロマトグラフィー
カラムでなされ（生成物９４．７ｍｇに相当する）そし
てそこで分離された。ジエチルエーテルによる抽出の
後、下記の特徴的データ、 ＩＲスペクトル（フイルム、ｃｍ^-1で表された波数）：
１７４４、１３７９、１２８０、１１７５、１１３５、
６８３、 質量スペクトル（ＧＣ／ＭＳ）：３４４（Ｍ⁺）、３２
５、３００、２５７、２２７、５９、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで表された化学シフ
ト）：３．８０（６Ｈ）、４．７７（１Ｈ）、７．８８
（１Ｈ）、７．９０（２Ｈ）、¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで表された化学シフ
ト））：−６３．３５、を有する［３，５−ビス−（ト
リフルオロメチル）−フェニル］−マロネート７．０ｍ
ｇが一緒にしたフラクションから得られた。

【００４０】実施例３ ［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−酢酸 実施例２に従って得られたエステル混合物１ｋｇを最初
にメタノール１．５ｌ中に加え、そして１０℃で２０重
量％濃度の水酸化ナトリウム水性溶液２ｋｇと共に滴下
により混合し、温度は約６０℃に増加した。次いで混合
物を更に４時間６０℃で撹拌した。混合物を減圧下に濃
縮し、冷却しそして塩酸により酸性化し、カルボン酸の
沈殿が生じた。混合物を吸引によりろ別しそして残留物
を水で洗浄しそして乾燥した。これにより融点１２６〜
１２８℃の［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−
フェニル］−酢酸８４４ｇ（２段階を通して理論の６５
％）が得られた。

【００４１】実施例４ メチル［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル］−アセテート ６９℃で、メタノール中の３０重量％濃度のナトリウム
メトキシド溶液３０６ｇをジオキサン５５０ｍｌ及びジ
メチルマロネート２８７．６ｇの混合物に３０分の期間
にわたり滴加した。添加中混合物は還流において沸騰し
始め、そして撹拌可能な白色スラリーが形成された。次
いで混合物を５４℃に冷却しそして臭化銅（Ｉ）及びヨ
ウ化銅（Ｉ）各々２５．２ｇ微細な粉末として加え、混
合物を再び還流において沸騰点で加熱した。１１０分の
期間にわたり、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）
−ブロモベンゼン３４４ｇを滴加し、混合物を変化しな
い温度で１０時間撹拌した。次いで臭化銅（Ｉ）及びヨ
ウ化銅（Ｉ）各々更に１０ｇを計量供給し、混合物を８
６℃で５時間保ち、同じ量の臭化銅（Ｉ）及びヨウ化銅
（Ｉ）を再び計量供給し、そして還流において更に５時
間の撹拌の後、混合物を室温に冷却した。次いでｐＨを
氷酢酸を使用して７に調節し、混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）を通してろ過し、残留物をジオキサンで洗
浄しそしてろ液を洗浄液と一緒にし、そして高沸点ホワ
イト油を添加した後、ブリッジを取り付けたヴィグロウ
カラム（Ｖｉｇｒｅｕｘ ｃｏｌｕｍｎ）で１８ミリバ
ールで蒸留した。１８ミリバール及び９１〜１２５℃
で、理論の５２％の収率で生成物が得られた。

【００４２】対応する酸は単離されたエステルから慣用
のエステル加水分解により得ることができる。本発明の
主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

【００４３】１．適当なブロモ−又はヨード−ビス−
（トリフルオロメチル）−ベンゼンを脱プロトン化剤及
び銅塩の存在下にジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロネートと
反応させ、そして反応生成物を塩基性媒体中で加水分解
しそして脱カルボキシル化させることを特徴とする［ビ
ス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−酢酸類の製
造方法。

【００４４】２．式（Ｉ）

【００４５】

【化６】

【００４６】式中、Ｘは臭素又はヨウ素を表す、のブロ
モ−又はヨード−ビス−（トリフルオロメチル）−ベン
ゼン類を使用し、そして式（ＩＩ）

【００４７】

【化７】

【００４８】の［ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
ニル］−酢酸類を製造し、そして使用されるジ−Ｃ₁ー
Ｃ₄−アルキルマロネートが式（ＩＩＩ）ＲＯＯＣ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＯＯＲ （ＩＩＩ）式中、２つの基Ｒ
は、同一であるか又は相異なり、そして各場合にＣ₁ー
Ｃ₄−アルキルを表す、のジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロ
ネートであることを特徴とする上記１に記載の方法。

【００４９】３．式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、２つ
のトリフルオロメチル基がそれぞれ臭素原子及びＣＨ₂
−ＣＯＯＨ基に対して２，４−位置又は３，５−位置に
あることを特徴とする上記２に記載の方法。

【００５０】４．使用される脱プロトン化剤が、アルカ
リ土類金属及び／又はアルカリ金属の水素化物類、アミ
ド類、アルコキシド類、炭酸塩類及び／又は炭酸水素塩
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び／又は炭酸アン
モニウム、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリ
ウム及び／又は第三級アミン類であることを特徴とする
上記１〜３のいずれかに記載の方法。

【００５１】５．使用される脱プロトン化剤が、固体形
態のアルコキシド又はアルコールに溶解されたアルコキ
シドであることを特徴とする上記１〜４のいずれかに記
載の方法。

【００５２】６．使用される銅塩が銅（Ｉ）塩であるこ
とを特徴とする上記１〜５のいずれかに記載の方法。

【００５３】７．［ビス−（トリフルオロメチル）−フ
ェニル］−酢酸エステル類を製造するために、脱プロト
ン化剤及び銅塩との反応の後に存在する反応混合物を冷
却し、ｐＨを酸を使用して５〜９の範囲内の値に調節
し、反応混合物の固体成分を分離し、残留物をエーテル
又はアルコールで洗浄し、そして一緒にしたろ液及び洗
浄液から減圧下の蒸留により生成物を得ることを特徴と
する上記１〜６のいずれかに記載の方法の改変。

【００５４】８．芳香族炭化水素類、ハロゲン化芳香族
炭化水素類、エーテル類、アミド類、Ｎ−オキシド類、
エステル類、スルホン類及び／又はアルコール類の存在
下に行うことを特徴とする上記１〜７のいずれかに記載
の方法。

【００５５】９．最初に上記１の方法を行い、次いで加
水分解及び完全な脱カルボキシル化の前に存在する反応
混合物を水及び酸と混合し、加熱し、次いで存在する混
合物を抽出及び蒸留により処理することを特徴とする、
式（ＩＶ）及び（Ｖ）

【００５６】

【化８】

【００５７】式中、基Ｒは同一であるか又は相異なり、
そして各場合にＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、のエステル
の混合物の製造方法。

【００５８】１０．上記８の方法を行い、次いで生成物
をカラムクロマトグラフィー、分別蒸留又はフイルム蒸
留により処理することを特徴とする、式（ＩＶ）

【００５９】

【化９】

【００６０】式中、２つの基Ｒは同一であるか又は相異
なり、そして各場合にＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、のジ
アルキルフェニルマロネート類の製造方法。

【００６１】１１．上記７の方法を行い、次いで生成物
を減圧下の蒸留により処理することを特徴とする、式
（Ｖ）

【００６２】

【化１０】

【００６３】式中、ＲはＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、の
アルキルフェニルアセテート類の製造方法。

【００６４】１２．式

【００６５】

【化１１】

【００６６】式中、２つの基Ｒは同一であるか又は相異
なり、そして各場合にＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、のジ
アルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］
−マロネート類。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 適当なブロモ−又はヨード−ビス−（ト
   リフルオロメチル）−ベンゼンを脱プロトン化剤及び銅
   塩の存在下にジ−Ｃ₁ーＣ₄−アルキルマロネートと反応
   させ、そして反応生成物を塩基性媒体中で加水分解しそ
   して脱カルボキシル化させることを特徴とする［ビス−
   （トリフルオロメチル）−フェニル］−酢酸類の製造方
   法。
2. 【請求項２】 ［ビス−（トリフルオロメチル）−フェ
   ニル］−酢酸エステル類を製造するために、脱プロトン
   化剤及び銅塩との反応の後に存在する反応混合物を冷却
   し、ｐＨを酸を使用して５〜９の範囲内の値に調節し、
   反応混合物の固体成分を分離し、残留物をエーテル又は
   アルコールで洗浄し、そして一緒にしたろ液及び洗浄液
   から減圧下の蒸留により生成物を得ることを特徴とする
   請求項１記載の方法の改変。
3. 【請求項３】 式 【化１】 式中、２つの基Ｒは同一であるか又は相異なり、そして
   各場合にＣ₁ーＣ₄−アルキルを表す、のジアルキル［ビ
   ス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−マロネート
   類。