JP2001064166A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 で表わされる芳香族アミジン誘導体（１）、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
および経皮吸収促進剤を含有する薬剤貯蔵層を有する貼
付剤。 【効果】 本発明によれば芳香族アミジン類の経皮吸収
性が高く、長時間に渡り有効血中濃度を維持することが
できる、抗血栓、抗血液凝固作用を有する貼付剤を得る
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血液凝固抑制剤およ
び血栓の予防治療剤として有用な芳香族アミジン誘導体
類の貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】化学構
造中に芳香族アミジン構造を有する化合物が、血液凝固
第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予防治
療剤として有用であることが特開平５−２０８９４６号
公報および国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記載
されている。従来、これら血液凝固系に作用する薬剤の
投与形態としては、静脈内投与や経口投与が一般的であ
り、他の投与形態についてはほとんど検討されていな
い。従って、本発明の目的は前記芳香族アミジン誘導体
類の新たな投与形態を提供することにある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、前記
芳香族アミジン誘導体類の経皮投与による吸収性につい
て種々検討してきたところ、この化合物と経皮吸収促進
剤とを併用して貼付剤とすればこの化合物が皮膚から効
率良く吸収され、有効血中濃度が長時間持続することを
見出し、本発明を完成するに至った。

【０００４】すなわち、本発明は一般式（１）

【０００５】

【化７】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコ
キシル基を示し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ
ニルアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキ
シル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示
し、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アル
コキシル基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２
個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコ
キシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数
１〜４のアルキレン基または式

【０００７】

【化８】

【０００８】で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレ
ン基またはカルボニル基を示し、Ｒ⁵は水素原子または
式−Ｄ−Ｗ−Ｒ⁶で表わされる基（式中、Ｄは式

【０００９】

【化９】

【００１０】で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子また
は硫黄原子を示す。）、式

【００１１】

【化１０】

【００１２】で表わされる基またはスルホニル基を示
し、Ｗは単結合または−ＮＲ⁷−で表わされる基（式
中、Ｒ⁷は水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよい低級アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ
⁶は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示す。）｝を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原
子またはカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もし
くは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ
基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を
示し、

【００１３】

【化１１】

【００１４】で表わされる基は、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕
で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該
誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経皮
吸収促進剤を含有する薬物貯蔵層を有する貼付剤を提供
するものである。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明貼付剤に用いられる芳香族
アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物は、前記の如く血液
凝固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予
防治療剤として有用であることが知られている（特開平
５−２０８９４６号およびＷＯ９６／１６９４０号公
報）。

【００１６】上記一般式（１）において、低級アルキル
基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状
のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体例と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。

【００１７】低級アルキル基は置換基を有していてもよ
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カル
バモイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基等が挙げられる。

【００１８】低級アルコキシル基としては、炭素数１〜
６のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシ
ル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級
ブトキシル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基
としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等
が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、カルボ
キシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピ
ル基等が挙げられる。

【００１９】アルコキシカルボニルアルキル基として
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。カルボキシアルコキシル基として
は、カルボキシメトキシル基、カルボキシエトキシル
基、カルボキシプロポキシル基等が挙げられ、アルコキ
シカルボニルアルコキシル基としては、メトキシカルボ
ニルメトキシル基、エトキシカルボニルメトキシル基、
プロポキシカルボニルメトキシル基、メトキシカルボニ
ルエトキシル基、エトキシカルボニルエトキシル基等が
挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜４
のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。

【００２０】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノカルボ
ニル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミ
ノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプ
ロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル
基、イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカ
ルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシ
ルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル
基として、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイ
ソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボ
ニル基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキ
ル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニ
ル基、ならびに、エチルメチルアミノカルボニル基、メ
チルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミ
ノカルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブ
チルエチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ
る。

【００２１】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。

【００２２】モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基としては、モノ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル
基、エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチ
オカルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノ
チオカルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、
イソペンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノ
チオカルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル
基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボ
ニル基として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエ
チルアミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカ
ルボニル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、
ジブチルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチ
オカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノチオカルボニル基、ならびに、エ
チルメチルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルア
ミノチオカルボニル基、エチルプロピルアミノチオカル
ボニル基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチ
ルエチルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミ
ノチオカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置
換された非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基
が挙げられる。

【００２３】低級アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、さらに好ま
しくはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカ
ノイル基は置換基を有していてもよい。なお、低級アル
カノイル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カ
ルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−低級
アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオキシ基、
アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カルバモイ
ル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。

【００２４】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。ヘテロアリール基
としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサ
ゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、
イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリ
ジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジ
ル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が
挙げられ、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられ、ヘテ
ロアリール基は置換基を有していてもよい。

【００２５】なお、これらのアリール基またはヘテロア
リール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げ
られる。

【００２６】また、飽和もしくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよ
うな複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、
イミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキ
サヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジンおよびピペリジンが特に好ま
しい。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基とし
ては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。

【００２７】複素環式基または環状炭化水素基は置換基
を有していてもよく、これらの複素環式基または環状炭
化水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級
アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバ
モイル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイ
ル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアル
キル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノア
ルキル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等
が挙げられる。

【００２８】また、アミノ基またはアミノアルキル基の
アミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、
ピロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノア
ルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低
級アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。

【００２９】なお、ここで示したアルキル基、アルコキ
シル基、アルカノイル基等の基、および各置換基中のア
ルキル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の
炭素数は１〜６が好ましい。

【００３０】

【化１２】

【００３１】で示される基としては、ベンゾフラニル、
ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾチアゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル
より選ばれる基が特に好ましい。

【００３２】本発明にかかる一般式（１）で表わされる
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物には、不斉炭素原子
が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これら
の光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいず
れも本発明に含まれる。

【００３３】本発明においては、上述した芳香族アミジ
ン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物ま
たは該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、
その塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１
−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセト
イミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２
−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセト
イミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−
［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（（２
Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メロ
キシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−
［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、３−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２
−インドリル）プロピオン酸、２−［４−［（（３Ｒ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）プロ
ピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メチルスルファミ
ド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カ
ルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］ベ
ンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メ
チル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリ
シン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル
−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−
アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グ
リシン。

【００３４】特に好ましいものは、（２Ｓ）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−
アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロ
ピオン酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイ
ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イル］グリシン、およびＮ−［４−［（１−アセトイミ
ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
イルアセティックアシッド、これらの塩、これらの溶媒
和物またはこれらの塩の溶媒和物である。

【００３５】さらには、（２Ｓ）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２−［４−
［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）
−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エチル Ｎ−
［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート ２
塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４
−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
ン２塩酸塩、およびＮ−［４−［（１−アセトイミドイ
ル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７
−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイルア
ティックアシッド ２塩酸塩が好ましい。

【００３６】上記のアミジン誘導体（１）、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
の経皮吸収を促進させる物質（経皮吸収促進剤）として
は、アルコール類、多価アルコール、高級アルカン、高
級脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキ
ル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、カルボ
キシベタイン類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル類、スルホキシド類、アミド類およびオキシカルボン
酸から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。この
うち、アルコール類、多価アルコール、高級脂肪酸、高
級脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキル硫酸エステ
ル類、アルキルアミンオキシド類、カルボキシベタイン
類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、アミド
類およびオキシカルボン酸から選ばれる１種または２種
以上がより好ましい。

【００３７】前記経皮吸収促進剤のうち、アルコール類
としては、炭素数２〜１８の飽和脂肪族アルコール、炭
素数７〜１４のアリールアルカノールが好ましく、具体
例としてエタノール、イソプロパノール等の炭素数２〜
４のアルコール、ベンジルアルコール等の炭素数７〜１
２のアリールアルコール、１−オクタノール、１−ノナ
ノール、１−デカノール、１−ドデカノール、ステアリ
ルアルコール等が挙げられる。

【００３８】多価アルコールとしては、炭素数２〜４の
アルキレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、
ソルビタン等が挙げられ、具体例としてはエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビタン等が
挙げられる。高級アルカンとしては、炭素数６〜１２の
アルカンが好ましく、具体例としてはｎ−ヘプタン、ｎ
−ノナン、ｎ−ドデカン等が挙げられる。高級脂肪酸と
しては、炭素数６〜２４の飽和または不飽和脂肪酸が好
ましく、このうち炭素数６〜１６の飽和または不飽和脂
肪酸がより好ましい。高級脂肪酸の具体例としては、カ
プロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、オレイン酸等が挙げられる。

【００３９】高級脂肪酸エステル類としては、一価アル
コールまたは多価アルコールと炭素数６〜２４の脂肪酸
とのエステル類が好ましく、多価アルコールと炭素数６
〜２４の脂肪酸とのエステル類がより好ましく、多価ア
ルコールと炭素数６〜１６の脂肪酸とのエステルがさら
に好ましい。ここで、多価アルコールとしては、エチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポ
リグリセリン、ソルビタン等が挙げられる。また、これ
らの多価アルコールとエステルを形成する脂肪酸として
は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸等が挙げられる。これらの多価アルコ
ール脂肪酸エステル類のうち、多価アルコールモノ脂肪
酸エステル類が好ましく、多価アルコールモノＣ₆−Ｃ
₁₆脂肪酸エステルがより好ましく、グリセリンモノ脂肪
酸エステルがさらに好ましく、グリセリンモノＣ₆−Ｃ
₁₆脂肪酸エステルが特に好ましい。グリセリンモノ脂肪
酸エステルの具体例としては、モノカプロン酸グリセリ
ン、モノカプリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセ
リンが挙げられるが、このうちモノカプリル酸グリセリ
ンが特に好ましい。

【００４０】テルペン類としては、モノテルペンまたは
セスキテルペンが挙げられ、具体例としてシネオール、
ｌ−メントール、メントン、ｄ−リモネン、ネロリドー
ル等が挙げられる。アルキル硫酸エステル類としては、
炭素数６〜２４のアルキル硫酸エステル塩が好ましく、
デシル硫酸塩、ラウリル硫酸塩、テトラデシル硫酸塩等
が挙げられるが、このうちラウリル硫酸アルカリ金属塩
がより好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好まし
い。アルキルアミンオキシド類としては、アルキルジメ
チルアミンオキシド類が好ましく、炭素数６〜２４のア
ルキルジメチルアミンオキシド類がより好ましく、具体
例としてデシルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメ
チルアミンオキシド、テトラデシルジメチルアミンオキ
シド等が挙げられる。カルボキシベタイン類としては、
アルキルジメチルアミノ酢酸類が好ましく、炭素数６〜
２４のアルキルジメチルアミノ酢酸がより好ましい。そ
の具体例としてはデシルジメチルアミノ酢酸、ドデシル
ジメチルアミノ酢酸、テトラデシルジメチルアミノ酢酸
等が挙げられる。オキシカルボン酸としては、炭素数２
〜１０のものが好ましく、具体的にはオキシカルボン酸
が、乳酸、クエン酸、グリセリン酸、酒石酸、トロパ
酸、ベンジル酸等が挙げられ、乳酸が特に好ましい。

【００４１】ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類
としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル等が挙げられるが、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましく、特に
ポリオキシエチレンＣ₆−Ｃ_{2 4}アルキルエーテルが好ま
しい。スルホキシド類としては、ジアルキルスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。またア
ミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
トルアミド、Ｎ−ヒドロキシアルキルラクトアミド、ピ
ロリドン、Ｎ−アルキルピロリドン等が挙げられるが、
より具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミ
ド、Ｎ−ヒドロキシエチルラクトアミド、２−ピロリド
ン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン等が挙げられる。

【００４２】上記の経皮吸収促進剤のうち、Ｃ₂−Ｃ₄ア
ルコール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ₁₈
飽和脂肪族アルコール、多価アルコール、Ｃ₆−Ｃ₁₆脂
肪酸、モノテルペン、セスキテルペン、多価アルコール
モノＣ₆−Ｃ₁₆脂肪酸エステル、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキル硫酸
エステル塩、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキルジメチルアミンオキシ
ド、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキルジメチルアミノ酢酸、ポリエチ
レングリコールＣ₆−Ｃ ₂₄アルキルエーテル、ピロリド
ン、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトルアミドおよび乳酸か
ら選ばれる１種または２種以上の組み合せが好ましい。

【００４３】さらに、エタノール、イソプロパノール、
ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリン、１−ノナノール、１−デカノ
ール、ステアリルアルコール、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ｄ−リモネン、シネオール、モノカプ
リル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリ
ン、モノカプリン酸グリセリン、ラウリルジメチルアミ
ンオキシド、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、２−ピロリド
ン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドンおよび乳酸から選ば
れる１種または２種以上の組み合せがより好ましい。

【００４４】さらにまた、Ｃ₂−Ｃ₄アルコール、Ｃ₇−
Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ ₁₈飽和脂肪族アル
コール、Ｃ₆−Ｃ₁₆脂肪酸、モノテルペン、ピロリドン
およびＮ−アルキルピロリドンから選ばれる１種または
２種以上の組み合せが好ましい。より具体的には、エタ
ノール、カプリン酸、ベンジルアルコール、１−ノナノ
ール、Ｎ−オクチル−２−ピロリドンおよびｄ−リモネ
ンから選ばれる１種または２種以上の組み合せが特に好
ましく、１〜４種の組み合せがさらに好ましい。ここで
エタノールは５〜９０重量％、カプリン酸は０．１〜１
０重量％、ベンジルアルコールは０．１〜３０重量％、
１−ノナノールは０．１〜１０重量％、Ｎ−オクチル２
−ピロリドンは０．１〜２０重量％配合するのが好まし
い。これらの２種以上の組み合せの例としては、エタノ
ールとカプリン酸；ベンジルアルコールとカプリン酸；
ベンジルアルコールとｄ−リモネン；エタノールとカプ
リン酸と１−ノナノール；エタノールとカプリン酸とｄ
−リモネン；エタノールとベンジルアルコールと１−ノ
ナノール；エタノールとベンジルアルコールとｄ−リモ
ネン；エタノールとＮ−オクチル−２−ピロリドンとカ
プリン酸；エタノールとベンジルアルコールと１−ノナ
ノールとカプリン酸；カプリン酸とベンジルアルコール
とｄ−リモネンとエタノール；カプリン酸とベンジルア
ルコールとｄ−リモネンと１−ノナノールとエタノール
の各組み合せが挙げられる。この組成物は経皮吸収性に
優れ、また皮膚刺激性や薬物安定性等の面でも良好であ
り、経皮吸収製剤に利用できる優れた経皮吸収促進組成
物である。

【００４５】本発明貼付剤の薬物貯蔵層における芳香族
アミジン誘導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経皮吸収促進剤と
の配合割合は、特に制限されないが、芳香族アミジン誘
導体（１）、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または
該誘導体の塩の溶媒和物に対して経皮吸収促進剤を重量
比で０．０１〜１００倍が好ましく、０．１〜１０倍が
より好ましく、０．２〜５倍が特に好ましい。また薬物
貯蔵層中への芳香族アミジン誘導体（１）、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
の配合量は、０．０００１〜６０重量％が好ましく、
０．００１〜５０重量％がより好ましく、０．１〜３０
重量％が特に好ましい。また経皮吸収促進剤の配合量
は、合計で０．０００１〜６０重量％が好ましく、０．
００１〜５０重量％がより好ましく、０．１〜５０重量
％が特に好ましい。また、経皮吸収促進剤を２種組み合
せて配合する場合、その配合比は特に限定されないが、
重量比で１／５０〜５０／１とするのが好ましい。

【００４６】かかる薬物貯蔵層は、液状または半固形状
であり、これらの層を調製するにあたっては、従来公知
の薬学上許容される種々の担体（添加剤）を必要に応じ
て配合することができる。かかる添加剤としては、外用
基剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤、増粘剤、ゲ
ル化剤、水等が挙げられる。

【００４７】本発明の貼付剤は、基本的に裏打ち材層、
薬物貯蔵層、粘着層および薬物放出膜を存在せしめてな
る貼付剤である。薬物放出膜は、薬物貯蔵層と適応皮膚
面との間に存在し、薬物貯蔵層からの薬物または促進剤
等の放出性を制御するために用いられる。また、薬物放
出膜と適用皮膚面との間に粘着層はあってもなくても良
く、薬物放出膜を透過した薬物は直接皮膚に分配されて
も、粘着層を介して皮膚に分配されても、いずれでも良
い。ここで、薬物放出膜としては、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体が最も一般的であるが、本発明ではポリカー
ボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタ
ンおよびポリエチレンテレフタレートから選ばれる１種
または２種以上の高分子膜が、薬物貯蔵層から皮膚への
薬効成分の放出性が良好であることからより好ましい。
薬物放出膜は単層であっても２層以上の積層膜であって
もよい。尚、薬物放出膜は非多孔性または多孔性いずれ
でも用いられるが、多孔性がよく、好ましくはポアサイ
ズ０．００１〜１００μｍのものが用いられる。

【００４８】薬物貯蔵層は外側の裏打ち材層と薬物放出
膜により形成された空間に存在する。ここで裏打ち材層
となるフィルムは、薬物放出膜と容易に接着可能である
ことが望ましい。具体的には、アルミニウム、エチレン
−ビニルアセテート共重合体、セルロース、セルロース
アセテート、ナイロン、ポリエステル、ポリエチレン、
ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン
などの素材が挙げられる。これらの素材は、必要に応じ
て積層し、フィルムとしての柔軟性、薬物放出膜との間
の接着性、薬物成分に対するバリア性を調整することが
できる。

【００４９】また、粘着層は、貼付剤を皮膚面に対して
固定するための粘着性が必要であり、皮膚に対する安全
性に優れることが望ましい。また、粘着層は、皮膚に固
定できればいかなる方法で設けても良く、貼付剤適用面
の全面、一部的（不連続、網目状等）、または周縁部分
のみに設ける方法等いずれの方法でも用いることができ
る。具体的には、アクリル酸エステル共重合体、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体、天然ゴム、ビニルエー
テル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリジメチ
ルシロキサン、メタクリル酸エステル重合体等をベース
ポリマーとする感圧性粘着剤が挙げられ、粘着性・安全
性の調整のため必要に応じて周知の添加剤を配合するこ
とができる。

【００５０】本発明貼付剤には、粘着層に剥離ライナー
を設けることができ、剥離ライナー層となるフィルム
は、周知の素材を用いることが可能で、具体例には、ア
ルミニウム、セルロース、ポリエステル、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン等が好ましく、必要に応じてこれら
のフィルムを積層してもよい。また、その表面をシリコ
ーン、界面活性剤あるいはフルオロカーボン等で処理す
るか、または、剥離ライナー素材中に周知の添加剤を配
合したり、剥離ライナー表面に凹凸をつけたりすること
により、感圧性接着剤から剥離する際の剥離性を調整し
てもよい。

【００５１】本発明貼付剤の形状は、例えば、円形、楕
円形、多角形等の形状が好ましい。また、貼付剤の寸法
については、薬剤を放出する面の面積として２〜２００
cm²の範囲であることが望ましい。

【００５２】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではな
い。

【００５３】試験例１（薬物放出膜を介したｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ皮膚透過性試験） 各薬物放出膜を摘出皮膚の角質層側に配置し、これを横
型セルに挟み、各ドナー溶液または懸濁液を薬物放出膜
側に適用し、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−
アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン
酸 塩酸塩 ５水和物（以下、化合物Ａという）の単位
面積当たりの４８時間目の累積透過量Ｑ（μｇ／cm²）
を算出し、薬物放出膜を介した皮膚透過性を比較した
（ｎ＝３）。実験条件は下記の通りである。

【００５４】＜実験条件＞ 皮膚：ユカタンミニブタ（５ケ月齢）の背部摘出皮膚 装置：横型セル容量０．８mL、有効面積０．２８２７cm
²（３７℃） ドナー側；化合物Ａ５０mg／mLまたは懸濁液（生食液）
に各種経皮吸収促進剤を加えた液 レシーバー側；塩化ベンザルコニウム液０．０１％を含
む０．０５moｌ／Ｌリン酸緩衝液（pH６．８） 試料溶液の調製：一定時間毎にレシーバー液０．３mLを
サンプリングする。各サンプリング液を正確に０．１５
mLとり、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのメタノール溶
液０．１５mLを正確に加え試料溶液とし、ＨＰＬＣを用
いて化合物Ａの皮膚透過量を測定する。得られた結果を
表１に示す。なお、表１中の略語は以下の通りである。 ＣＡ：カプリン酸、ＮＡ：ノナノール、ＥｔＯＨ：エタ
ノール、ＢＡ：ベンジルアルコール、ＤＬ：ｄ−リモネ
ン、ＯＰ：Ｎ−オクチル−２−ピロリドン 生食液：生理食塩水（ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウリン酸を０．１％および塩化ベンザルコニウム
０．０１％含む） ＥＶＡ膜：エチレン−酢酸ビニル共重合体膜 ＥＶＯＨ膜：エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂膜 ＰＣ膜 ：ポリカーボネート膜 ＰＰ膜 ：ポリプロピレン膜 ＰＥ膜 ：ポリエチレン膜 ＰＥＴ膜：ポリエチレンテレフタレート膜

【００５５】

【表１】

【００５６】試験例２ ポリエステルまたはポリプロピレンフィルムからなる容
器（裏打ち材層）に表２記載の各サンプル組成物を加
え、これに各薬物放出膜を重ね合わせ、ヒートシールに
よりサンプル液を封入し、貼付剤を作製した。この貼付
剤を用い、各製剤からの化合物Ａの単位面積当たりの４
８時間目の累積透過量Ｑ（μｇ／cm²）を算出し、透過
性を比較した（ｎ＝３）。

【００５７】 ＜実験条件＞ 皮膚 ：ユカタンミニブタ（５ケ月齢）の背部摘出皮膚 表２中の適用面積０．９５cm²のものはフランツ型拡散セル 装置 ：表２中の適用面積１．５cm²と２．０cm²のものは６well cells ：セル容量１．２mL（３７℃） レシーバー側 ：試験例１と同じ。 試料溶液の調製：試験例１と同じ。 得られた結果を表２〜表４に示す。表２〜表４中の略号
は表１と同じ。

【００５８】

【表２】

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】

【００６１】表１〜４より、本発明の貼付剤は、マトリ
ックス型貼付剤に比べて優れた皮膚への透過性を有する
ことがわかる。さらに、薬物放出膜としてポリプロピレ
ン、ポリエチレン、ポリカーボネートまたはポリエチレ
ンテレフタレートの高分子膜を用いた場合には、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体膜を用いた場合に比べて高い透
過性を示し、さらにポリプロピレン膜が特に好ましいこ
とがわかる。

【００６２】

【発明の効果】本発明によれば、芳香族アミジン透導体
類の経皮吸収性が改善された貼付剤を得ることができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/454 31/454 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/16 47/16 47/20 47/20 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/46 211/46 // Ｃ０７Ｄ 401/06 401/06 403/06 403/06 409/06 409/06 (72)発明者 杉崎 良樹 埼玉県春日部市南栄町８番地１ 埼玉第一 製薬株式会社内 (72)発明者 水 英雄 埼玉県春日部市南栄町８番地１ 埼玉第一 製薬株式会社内

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子または低級アルコキシル基を示
   し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル
   ボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル
   基を示し、Ｒ³は水素原子、カルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
   ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基または
   アルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、Ｒ⁴は水
   素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ
   基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基
   を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロ
   キシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
   ル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ
   ニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のア
   ルキレン基または式 【化２】 で表わされる基｛式中、Ｅは低級アルキレン基またはカ
   ルボニル基を示し、Ｒ⁵は水素原子または式−Ｄ−Ｗ−
   Ｒ⁶で表わされる基（式中、Ｄは式 【化３】 で表わされる基（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
   示す。）、式 【化４】 で表わされる基またはスルホニル基を示し、Ｗは単結合
   または−ＮＲ⁷−で表わされる基（式中、Ｒ⁷は水素原
   子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モ
   ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低
   級アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−低級アル
   キルアミノチオカルボニル基、置換基を有していてもよ
   い低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級
   アルカノイル基を示す。）を示し、Ｒ⁶は水酸基、低級
   アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
   基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）｝を
   示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボニ
   ル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしく
   は不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素
   基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を
   有していてもよいアミノアルキル基を示し、 【化５】 で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
   ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリ
   ル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
   ルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表わされ
   る芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶
   媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物と経皮吸収促進剤
   を含有する薬物貯蔵層を有する貼付剤。
2. 【請求項２】 経皮吸収促進剤が、アルコール類、多価
   アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、高級脂肪酸エ
   ステル類、テルペン類、アルキル硫酸エステル類、アル
   キルアミンオキシド類、カルボキシベタイン類、ポリオ
   キシアルキレンアルキルエーテル類、スルホキシド類、
   アミド類およびオキシカルボン酸から選ばれる１種また
   は２種以上である請求項１記載の貼付剤。
3. 【請求項３】 薬物貯蔵層と適用皮膚面との間に存在す
   る薬物放出膜が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、
   ポリエチレン、ポリウレタンおよびポリエチレンテレフ
   タレートから選ばれる１種または２種以上の高分子膜で
   ある請求項１または２記載の貼付剤。
4. 【請求項４】 アルコール類が、炭素数２〜１８の飽和
   脂肪族アルコールまたは炭素数７〜１４のアリールアル
   カノールである請求項２または３記載の貼付剤。
5. 【請求項５】 多価アルコールが、炭素数２〜４のアル
   キレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコー
   ル、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリンおよび
   ソルビタンから選ばれるものである請求項２または３記
   載の貼付剤。
6. 【請求項６】 高級アルカンが、炭素数６〜１２のアル
   カンである請求項２または３記載の貼付剤。
7. 【請求項７】 高級脂肪酸が、炭素数６〜２４の飽和ま
   たは不飽和脂肪酸である請求項２または３記載の貼付
   剤。
8. 【請求項８】 高級脂肪酸エステル類が、多価アルコー
   ルと炭素数６〜２４の脂肪酸とのエステル類である請求
   項２または３記載の貼付剤。
9. 【請求項９】 テルペン類が、シネオール、ｌ−メント
   ール、メントン、ｄ−リモネンおよびネロリドールから
   選ばれるものである請求項２または３記載の貼付剤。
10. 【請求項１０】 アルキル硫酸エステル類が、炭素数６
    〜２４のアルキル硫酸エステル塩である請求項２または
    ３記載の貼付剤。
11. 【請求項１１】 アルキルアミンオキシド類が、炭素数
    ６〜２４のアルキルジメチルアミンオキシド類である請
    求項２または３記載の貼付剤。
12. 【請求項１２】 カルボキシベタイン類が、炭素数６〜
    ２４のアルキルジメチルアミノ酢酸である請求項２また
    は３記載の貼付剤。
13. 【請求項１３】 ポリオキシアルキレンアルキルエーテ
    ル類が、ポリオキシエチレンアルキルエーテルである請
    求項２または３記載の貼付剤。
14. 【請求項１４】 スルホキシド類がジアルキルスルホキ
    シドである請求項２または３記載の貼付剤。
15. 【請求項１５】 アミド類がＮ，Ｎ−ジアルキルホルム
    アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
    アルキルトルアミド、Ｎ−ヒドロキシアルキルラクトア
    ミド、ピロリドンまたはＮ−アルキルピロリドンである
    請求項２または３記載の貼付剤。
16. 【請求項１６】 オキシカルボン酸が、炭素数２〜１０
    のオキシカルボン酸である請求項２または３記載の貼付
    剤。
17. 【請求項１７】 経皮吸収促進剤が、Ｃ₂−Ｃ₄アルコー
    ル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ₁₈飽和脂
    肪族アルコール、多価アルコール、Ｃ₆−Ｃ ₁₆脂肪酸、
    モノテルペン、セスキテルペン、多価アルコールモノＣ
    ₆−Ｃ₁₆脂肪酸エステル、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキル硫酸エステ
    ル塩、Ｃ₆−Ｃ₂₄アルキルジメチルアミンオキシド、Ｃ₆
    −Ｃ₂₄アルキルジメチルアミノ酢酸、ポリエチレングリ
    コールＣ₆−Ｃ₂₄アルキルエーテル、ピロリドン、Ｎ−
    アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミ
    ド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトルアミドおよび乳酸から選ば
    れる１種または２種以上の組み合せである請求項２また
    は３記載の貼付剤。
18. 【請求項１８】 経皮吸収促進剤が、エタノール、イソ
    プロパノール、ベンジルアルコール、エチレングリコー
    ル、プロピレングリコール、グリセリン、１−ノナノー
    ル、１−デカノール、ステアリルアルコール、カプロン
    酸、カプリル酸、カプリン酸、ｄ−リモネン、シネオー
    ル、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリ
    ル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン、ラウリル
    ジメチルアミンオキシド、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルア
    ミノ酢酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレ
    ンラウリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、２
    −ピロリドンおよびＮ−オクチル−２−ピロリドンから
    選ばれる１種または２種以上の組み合せである請求項２
    または３記載の貼付剤。
19. 【請求項１９】 経皮吸収促進剤が、Ｃ₂−Ｃ₄アルコー
    ル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルカノール、Ｃ₆−Ｃ₁₈飽和脂
    肪族アルコール、Ｃ₆−Ｃ₁₆脂肪酸、モノテルペン、ピ
    ロリドンおよびＮ−アルキルピロリドンから選ばれる１
    種または２種以上の組み合せである請求項２または３記
    載の貼付剤。
20. 【請求項２０】 経皮吸収促進剤が、エタノール、ベン
    ジルアルコール、１−ノナノール、カプリン酸、ｄ−リ
    モネンおよびＮ−オクチル−２−ピロリドンから選ばれ
    る１種または２種以上の組み合せである請求項２または
    ３記載の貼付剤。
21. 【請求項２１】 一般式（１）中 【化６】 で示される基が、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリ
    ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、
    ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基で
    ある請求項１〜２０のいずれか１項記載の貼付剤。
22. 【請求項２２】 一般式（１）中、飽和または不飽和の
    ５〜６員環の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜２個
    の窒素原子または酸素原子を含む基である請求項１〜２
    １のいずれか１項記載の貼付剤。
23. 【請求項２３】 一般式（１）中、飽和または不飽和の
    ５〜６員環の複素環式基が、ピロリジニル基またはピペ
    リジル基である請求項１〜２１のいずれか１項記載の貼
    付剤。
24. 【請求項２４】 芳香族アミジン誘導体、該誘導体の
    塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
    が、以下の群より選ばれる化合物、その塩またはそれら
    の溶媒和物である請求項１〜２０のいずれか１項記載の
    貼付剤。２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
    ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
    −アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２
    −［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピ
    ロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
    −２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−
    ［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
    ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
    フチル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３
    Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキ
    シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
    プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−
    ４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
    ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４
    −［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキ
    シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
    プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−
    ４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミ
    ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、２
    −［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピ
    ロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジ
    ノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、
    （＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
    ル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
    （５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
    オン酸、３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
    ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５
    −アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸、２−
    ［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロ
    リジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−
    １−エチル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４
    −［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジ
    ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
    エチル−２−インドリル）プロピオン酸、２−［４−
    ［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］
    フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エチル−２−イ
    ンドリル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイ
    ミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
    ［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ’−メ
    チルスルファミド、エチル Ｎ−［Ｎ−４−［（１−ア
    セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
    −Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
    ファモイル］カルバメート、４−［Ｎ−４−［（１−ア
    セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
    −Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
    ファモイル］ベンゾイックアシッド、Ｎ−［４−［（１
    −アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニ
    ル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］
    スルファモイルアセティックアシッド、エチル Ｎ−
    ［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
    ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
    ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ
    −［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
    ル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−
    ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカ
    ルボニルグリシン、およびＮ−［Ｎ−４−［（１−アセ
    トイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−
    Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルフ
    ァモイル］グリシン。
25. 【請求項２５】 芳香族アミジン誘導体、該誘導体の
    塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物
    が、以下の群より選ばれるものである請求項１〜１８の
    いずれか１項記載の貼付剤。（２Ｓ）−２−［４−
    ［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
    ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
    フチル）プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物、（＋）−２
    −［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）
    オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチ
    ル）プロピオン酸 ２塩酸塩、（＋）−２−［４−
    ［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニ
    ル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
    ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 ２塩酸塩、エ
    チル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４
    −ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミ
    ジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシ
    ネート ２塩酸塩、Ｎ−［Ｎ−４−［（１−アセトイミ
    ドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−
    ［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモ
    イル］グリシン２塩酸塩、およびＮ−［４−［（１−ア
    セトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］
    −Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スル
    ファモイルアセティックアシッド ２塩酸塩。