JP2000515537A - ケトアミドのフッ素付加 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式ＲＣＯ．ＣＦＲ’ＣＯＮＲ₂”を有するＮ，Ｎ−二置換−２−フルオロ−１，３−ケトアミドの調製方法は、式ＲＣＯ．ＣＨＲ’ＣＯＮＲ₂”を有するＮ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドをフッ素元素で処理するステップを含む。基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立にアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、及び置換されたシクロアルキルから選択される。基Ｒ’は、ニトロ、塩素であってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 ケトアミドのフッ素付加 本発明は、ケトアミドのフッ素付加に関し、特に、Ｎ，Ｎ−二置換−β−ケト アミド類のフッ素付加(fluorination)に関するものである。 フッ素化１，３−ジカルボニル化合物は、医薬産業及び農芸化学産業の両産業 において潜在的価値のある、フッ素を含む、より複雑な分子の調製のための有用 なビルディングブロック(building block)であるため、その調製には、多くの 興味が注がれている。例えば、Ｎ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミド類における フッ素による２−水素の置換は、潜在的に有用な生物的に活性のある分子の調製 において、使用し得るフッ素化産物を提供する。今までに、この変換は、商標SE LECTFLUOR(R E Banks,N J Lawrence and A L Popplewell;J Chem Soc.,Chem Com mun.，1994，343)として販売されている、１−（クロロメチル）−４−フルオロ −１，４−ジアゾニアビシクロ(diazoniabicyclo)−［２．２．２］オクタン． ビ（テトラフルオロボレート）のような電子親和性フッ素付加試薬によって、Ｎ ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドを処理することにより、実施されてきた。し かし、そのような試薬は、高価であり、しばしば不安定で、扱いにくく、その調 製にフッ素を要する。フッ素元素を使用して、直接に変換を実施するのが有利で あるように思われるが、残念なことに、脂肪族化合物の部位特異的なフッ素付加 に対しての使用は、非特異的な複数置換や、炭素−炭素結合の切断及び酸化を引 き起こすフッ素の高い反応性により、ほとんど満足できるものではない。 WO95/14646には、フッ素元素を用いた、ある種の１，３−ジケトン類や１，３ −ケトエステル類のフッ素化方法が開示されている。 驚くべきことに、本発明者は、フッ素元素が、Ｎ，Ｎ−二置換−１，３−ケト アミド類を、それに対応する２−フルオロ化合物に高収率で変換することができ ることを見出した。本発明によれば、式ＲＣＯ．ＣＨＲ’ＣＯＮＲ₂”（ここで 、基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、アルキル、アリール(aryl)、置換され たアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキルから選ばれ、Ｒ’はニ トロ又は塩素であってもよい）を有するＮ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドを フッ素元素で処理することを含む、式ＲＣＯ．ＣＦＲ’ＣＯＮＲ₂”を有するＮ ，Ｎ−二置換−２−フルオロ−１，３−ケトアミドの調製方法が提供される。 好ましくは、基Ｒは、１〜１２個の炭素原子を含み、基Ｒ’とＲ”は１〜８個 の炭素原子を含む。より好ましくは、基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は１〜６個の炭素原子を 含む。 好ましくは、フッ素は、窒素、ヘリウム、アルゴンのような不活性ガスで希釈 される。フッ素の濃度は、好ましくは、１〜５０容量％の範囲であり、より好ま しくは、２〜２５容量％であり、最も好ましくは、５〜１５容量％である。 好ましくは、Ｎ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドは、フッ素に対して実質的 に不活性な溶媒中に存在する。そのような溶媒の例として、アセトニトリルや水 の様な中性の物質、又は蟻酸のような酸性物質が挙げられる。溶媒は、これらの タイプの溶媒の混合物でもよい。 好ましくは、溶媒中のＮ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドの濃度は、０．１ mol/lから１０mol/lであるが、より高い濃度が使用されてもよい。 好ましくは、反応は、−６０℃から＋１５０℃、より好ましくは−２０℃から ＋５０℃、最も好ましくは−１０℃から＋１５℃の温度範囲で実施される。 以下の例は、本願発明を説明するためのものである。これらの例において、化 学シフトはＣＦＣｌ₃又はテトラメチルシランからｐｐｍで測定される。カッ プリング定数はHertzで測定される。 例１ Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアセトアミドのフッ素付加 Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアセトアミド（３．９ｇ、０．０２５ｍ）が溶解した 蟻酸の撹拌溶液（５０ｍｌ）を、３．５時間、窒素で希釈して１０％フッ素とし たフッ素（０．０５ｍ）で通気した。内部温度は、４〜８℃の範囲に維持された 。反応が完了したとき、容器は窒素でパージされ、回転エバポレーターを用いて 、パールオレンジの粘稠性液体となるまで、溶媒が減圧下で除かれた。この液体 は、ショートパス蒸留装置(short path distillation apparatus)を用いて、２ ．２ｇのパールイエローの液体になるまで減圧下にて蒸留された。ガスクロマト グラフィーにより、蒸留物の解析を行った結果、すべての開始物質が反応してい たことが判明した。カラムクロマトグラフィー（SiO5₂/酢酸エチル）により、さ らに精製を実施し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロアセトアセトアミドを得た 。(実験値：C,54.3;H,8.1;N,7.8.C₈H₁₄NO₂ならC,54.8;H,8.0;N,8.0.であるはず である); マススペクトロメトリーによって、反応産物の微量成分がジフルオロ化(diflu orinatied)された成分であることが示された。 例２ Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアセトアミドのフッ素付加 Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトア七トアミド（３．９ｇ、０．０２５ｍ）の溶解した 無水アセトニトリルの撹拌溶液（５０ｍｌ）を、４．５時間、窒素で希釈して１ ０％フッ素としたフッ素（０．０５ｍ）で通気した。内部温度は４〜８℃ の範囲に維持された。反応が完了したとき、容器は窒素でパージされ、回転エバ ポレーターを用いて、パールオレンジの粘稠性液体となるまで、溶媒が減圧下で 除かれた。この液体は、ショートパス蒸留装置(short path distillation ap paratus)を用いて、２．７５ｇのパールイエローの液体になるまで減圧下にて蒸 留された。ガスクロマトグラフィーとマススペクトロメトリーにより、蒸留物の 解析を行った結果、すべての開始物質が反応し、主な反応産物は、Ｎ，Ｎ−ジエ チル−２−フルオロアセトアセトアミドであり、反応混合物の微量成分は、ジフ ルオロ化物、トリフルオロ化物、及び極微量のテトラフルオロ化物であることが わかった。 例３ Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアセトアミドのフッ素付加 例１の概略と同様な実験において、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアセトアミド(４． ６ｇ、７０％水溶液、０．０２５ｍ)は、フッ素付加されて、Ｎ，Ｎ−ジメチル −２−フルオロアセトアセトアミドを生じた（正確な質量測定（ＥＩ）;実験値 ：147.0696，C₆H₁₀FO₂Nなら147.0696であるはずである)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハッチンソン，ジョン イギリス国、ディーエイチ１ ３エルイー ダーラム、サウス・ロード、ユニヴァー シティ・オヴ・ダーラム、デパートメン ト・オヴ・ケミストリー (72)発明者 トムソン，ジュリー イギリス国、ピーアール４ ０エックスジ ェイ ランカシャー、プレストン、ソルウ ィック、スプリングフィールズ・ワーク ス、ビー619、エフ２・ケミカルズ・リミ テッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式ＲＣＯ．ＣＨＲ’ＣＯＮＲ₂”（ここで、基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、それぞ れ独立にアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、及び置換 されたシクロアルキルから選択され、基Ｒ’は水素、ニトロ、塩素であってもよ い）を有するＮ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドをフッ素元素で処理すること を含む、式ＲＣＯ．ＣＦＲ’ＣＯＮＲ₂”を有するＮ，Ｎ−二置換−２−フルオ ロ−１，３−ケトアミドの調製方法。 ２．基Ｒが１〜１２個の炭素原子を含み、基Ｒ’とＲ”は１〜８個の炭素原子 を含む請求項１に記載の調製方法。 ３．基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、１〜６個の炭素原子を含む請求項２に記載の調製方 法。 ４．フッ素が不活性ガスにより希釈されている請求項１〜３のいずれか一に記 載の調製方法。 ５．フッ素の濃度が１〜５０容量％の範囲である請求項４に記載の調製方法。 ６．フッ素の濃度が２〜２５容量％である請求項５に記載の調製方法。 ７．フッ素の濃度が５〜１５容量％である請求項５に記載の調製方法。 ８．Ｎ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドがフッ素に対して実質的に不活性で ある溶媒中に存在する請求項１〜７のいずれか一に記載の調製方法。 ９．溶媒が中性の物質である請求項８に記載の調製方法。 １０．溶媒がアセトニトリル又は水である請求項９に記載の調製方法。 １１．溶媒が酸性の物質である請求項８に記載の調製方法。 １２．溶媒が蟻酸である請求項１１に記載の調製方法。 １３.溶媒が酸性溶剤と中性溶剤の混合物である請求項８に記載の調製方法。 １４．溶剤中のＮ，Ｎ−二置換−１，３−ケトアミドの濃度が０．１mol/l 〜１０mol/lである請求項８〜１３のいずれか一に記載の調製方法。 １５．反応が−６０℃から＋１５０℃の範囲の温度で実施される請求項１〜１ ４のいずれか一に記載の調製方法。 １６．反応が−２０℃から＋５０℃の範囲の温度で実施される請求項１５に記 載の調製方法。 １７．反応が−１０℃から＋１５℃の範囲の温度で実施される請求項１５に記 載の調製方法。