[go: up one dir, main page]

JP2000515153A - Thiolsulfonamide metalloprotease inhibitor - Google Patents

Thiolsulfonamide metalloprotease inhibitor

Info

Publication number
JP2000515153A
JP2000515153A JP10507195A JP50719598A JP2000515153A JP 2000515153 A JP2000515153 A JP 2000515153A JP 10507195 A JP10507195 A JP 10507195A JP 50719598 A JP50719598 A JP 50719598A JP 2000515153 A JP2000515153 A JP 2000515153A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
mmol
aryl
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP10507195A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ドクレセンゾ，ゲイリイ，
アバス，ザヘール，エス．
フレスコス，ジョン，エヌ．
ゲットマン，ダニエル，ピー．
ハインツ，ロバート，エム．
ミシュケ，ブレント，ブイ．
マクドナルド，ジョセフ，ジェイ．
Original Assignee
モンサント カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by モンサント カンパニー filed Critical モンサント カンパニー
Publication of JP2000515153A publication Critical patent/JP2000515153A/en
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロテイナーゼ（プロテアーゼ）インヒビターに関し、さらに特にマトリックス メタロプロテイナーゼ１３（ＭＭＰ−１３）に対するチオールスルホンアミドインヒビター、プロテイナーゼインヒビターの組成物、プロテイナーゼインヒビターを合成するための中間体、プロテイナーゼインヒビターの製造方法およびＭＭＰ−１３に関連する病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する病的身体状態の処置方法に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to a proteinase (protease) inhibitor, and more particularly to a thiolsulfonamide inhibitor for matrix metalloproteinase 13 (MMP-13), a composition of the proteinase inhibitor, an intermediate for synthesizing the proteinase inhibitor, a method for producing the proteinase inhibitor and A pathological matrix associated with MMP-13.

Description

【発明の詳細な説明】 チオールスルホンアミド メタロプロテアーゼインヒビター 説明技術分野 本発明は、プロテイナーゼ（プロテアーゼ）インヒビターに関し、さらに特に マトリックス メタロプロテイナーゼに対するチオールスルホンアミド インヒ ビター化合物、プロテイナーゼインヒビターの組成物、プロテイナーゼインヒビ ター化合物を合成するための中間体、プロテイナーゼインヒビター化合物の製造 方法、および病的マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病的身体状 態の処置方法に関する。発明の背景 結合組織、細胞外マトリックス構成成分および基底膜は、全部の哺乳動物の必 須構成成分である。これらの構成成分は、ヒトおよびその他の哺乳動物を包含す る生物学的系に対して、弾性、分化、付着、および或る場合には、伸縮性を付与 する生物学的物質である。結合組織構成成分は、例えばコラーゲン、エラスチン 、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを包含する。これらの生 化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜およびガラス体液な どの構造体を形成しているか、またはこのような構造体の成分である。 正常状態において、結合組織の逆戻りおよび（または）修復プロセスは、制御 され、平衡状態にある。何らかの理由でこの均衡が失われると、多くの病気状態 が導かれる。この均衡の喪失に応答することができる酵素の抑制は、この組織破 壊に対する制御機構をもたらし、従ってこれらの病気の処置手段を提供する。 結合組織または結合組織成分の分解は、在留組織細胞および（または）侵入性 炎症または腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼ酵素の作用により行われる。 この機能に含まれる主要な種類の酵素は、アエン メタロプロテイナーゼ（メタ ロプロテアーゼ）である。 メタロプロテアーゼ酵素は、慣用されている数種の相違する名称を有する数種 の構成員からなる種類に分類されている。これらの例には、コラゲナーゼＩ（Ｍ ＭＰ−１、フィブロブラスト コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３）；コラゲ ナーゼII（ＭＭＰ−８、ニウロフィル コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３４ ）；コラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）；ストロメリシン１（ＭＭＰ−３；ＥＣ ３．４．２４．１７）；ストロメリシン２（ＭＭＰ−１０；ＥＣ３．４．２４． ２２）；プロテオグリカナーゼ、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、ゲラチナーゼＡ （ＭＭＰ−２、７２ｋＤａゲラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２ ４．２４）、ゲラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９、９２ｋＤａゲラチナーゼ；ＥＣ３． ４．２４．３５）、ストロメリシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ ＭＭＰ−１２、ＨＭＥ、ヒトマクロファージエラスターゼ）および膜ＭＭＰ（Ｍ ＭＰ−１４）が包含される。ＭＭＰは、ＭＭＰ群の特定構成員間の差異を示す付 加数字を伴うマトリックス メタロプロテアーゼの名前の略号または頭文字であ る。 メタロプロテアーゼによる結合組織の未制御分解は、かなりの病的身体状態の 特徴である。この例には、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、敗血性関節炎；角 膜、表皮または胃潰瘍；腫瘍転移、侵潤または血管形成；歯疾病；蛋白尿症；ア ルツハイマー病；冠状血管系梗塞；および骨疾病が包含される。これは、不適当 な損傷治癒を生じさせることができ、これにより回復の弱体化、癒着および瘢痕 がもたらされる。これら後者の欠陥は、手術後癒着に伴うものとして、永久的作 業不能および（または）外形損傷を導くことがある。 マトリックス メタロプロテアーゼはまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成 に含まれ、ＴＮＦおよび関連化合物の産生または作用の抑制は、重要な臨床上の 病気処置機構である。例えば、ＴＮＦ−αは、初期に、２８ｋＤ細胞−付随分子 として産生されるものと考えられ、現在も考えられているサイトカインである。 これは、インビトロおよびインビボで大多数の有害な作用を媒介することができ る１７ｋＤ形態の活性体として放出される。例えば、ＴＮＦは炎症、リウマチ性 関節炎、自己免疫疾病、多発性硬化症、移植拒絶、線維症、癌、感染疾病、マラ リア、マイコバクテリア感染疾病、髄膜炎、発熱、乾癬、心臓血管系／呼吸器系 作用、例えば虚血性再流損傷、充血性心不全、出血、凝血、酸素過剰性肺胞損傷 、 放射線損傷および感染および敗血に伴って見られるような、およびまた敗血ショ ックおよび血行力学的ショックなどの発作中に見られるような急性位相応答(pha seresponses)を生じさせることができ、あるいは関与することができる。活性T ＮＦの慢性的放出は、カヘキシーおよび無食欲症を発症させることができる。Ｔ ＮＦは、致死的であることができる。 ＴＮＦ−αコンバーターゼは、活性ＴＮＦ−αの形成に包含されるメタロプロ テイナーゼである。ＴＮＦ−αコンバーターゼの抑制は、活性ＴＮＦ−αの産生 を抑制する。両方のＭＭＰ活性を抑制する化合物は、ＷＩＰＯ国際公開出願番号 ＷＯ９４／２４１４０、ＷＯ９４／０２４６６およびＷＯ９７／２０８２４に記 載されている。効果的なＭＭＰおよびＴＮＦ−αコンバーターゼ抑制剤に対する 要求が残されている。コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゲラチナーゼ等のＭ ＭＰ類を抑制する化合物は、ＴＮＦの放出を抑制することが証明されている（Ge aring等によるNature,３７６，５５５〜５５７（１９９４）；McGeehan等による Nature,３７６，５５８〜５６１（１９９４））。 ＭＭＰ類は、哺乳動物の生化学的プロセスにもまた含まれる。排卵の制御、分 娩後子宮退縮、可能な移植、アミロイド斑に対するＡＰＰ（β−アミロイドプリ カーサー蛋白質）の開裂、およびα1−プロテアーゼインヒビター（α1−ＰＩ） の不活性化が包含される。これらのメタロプロテアーゼの抑制は、受胎のコント ロールおよびアルツハイマー病の処置または予防を可能にする。さらに、内因性 または投与されたセリンプロテアーゼインヒビター医薬あるいはα1−ＰＩなど の生化学的物質のレベルを増加させ、維持することは、肺気腫、肺の疾病、炎症 性疾病および老化による疾病、例えば皮膚または臓器の伸縮性および弾性の喪失 などの疾病の処置または予防を援助する。 選択されたＭＭＰの抑制はまた、その他の場合にも望まれることがある。癌の 処置および（または）転移の抑制および（または）血管形成の抑制は、病気の処 置方法の例であり、この場合、特にコラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１）と比較して、 ストロメリシン、ゲラチナーゼまたはコラゲナーゼIIIは、抑制すべき比較的最 も重要な酵素（１種または２種以上）である。コラゲナーゼＩを抑制しない医薬 は、優れた治療プロフィールを有することができる。炎症した関節における軟骨 分解が刺激されたクロンドロサイト(chrondrocytes)などの細胞から放出される ＭＭＰ−１３により少なくとも部分的に発症するものと信じられているもう一つ の有病率が高い疾病である変形性関節炎は、その作用形式の一つがＭＭＰ−１３ の抑制である医薬の投与により最良に処置することができる。例えば、Mitchell 等によるJ．Clin．Invest.,９７，７６１〜７６８（ｌ９９６）およびReboul等 によるJ．Clin．Invest.,９７，２０１１〜２０１９（１９９６）参照。 メタロプロテアーゼのインヒビターは公知である。その例には、天然生化学物 質、例えばメタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）、α2−マク ログロブリンおよびそれらの類縁化合物または誘導体が包含される。これらは、 メタロプロテアーゼと不活性複合体を形成する高分子量蛋白質分子である。メタ ロプロテアーゼを抑制する、多くの小型ペプチド様化合物が開示されている。メ ルカプトアミドペプチジル誘導体は、インビトロおよびインビボでＡＣＥを抑制 することが示されている。アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物に おける強力な昇圧物質であるアンギオテンシンIIの産生を助け、従ってこの酵素 の抑制は血圧降下を導く。チオール基含有アミドまたはペプチジルアミド−を基 礎とするメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）インヒビターは、例えばＷＯ９５／１２ ３８９、ＷＯ９６／１１２０９およびＵ．Ｓ．４，５９５，７００に示されてい るように公知である。 ＭＭＰ群の酵素の公知構成員を抑制する化合物が、この群およびまた新しく発 見されるかもしれない酵素の構成員を抑制することができることは認識されてい る。従って、当業者は本発明による新規インヒビターが公知および新規のＭＭＰ 酵素が関係する疾病の処置に有用であることができることを予想するであろう。発明の要旨 本発明は、病的マトリックス メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性に関連する 状態を有する哺乳動物の処置方法およびＭＭＰ−１３の活性を特に抑制する分子 に関する。 従って、簡単に言えば、本発明の態様の一つは、病的マトリックス メタロプ ロテアーゼ（ＭＭＰ）活性に関連する身体状態を有する哺乳動物の処置方法に関 し、この方法はこのような身体状態を有するホストに有効量でメタロプロテアー ゼインヒビターを投与することからなる。この投与される酵素インヒビターは、 構造上で、下記式（Ｉ）、（II）または（III）の一つに相当する： または 各式中、 ｘは０、１または２であり、そしてＷは酸素または硫黄である。 意図されるＲ9基は、アルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキル、ア リールオキシ、アラルコキシ、アラルキル、アミノアルキル、ヘテロアリールお よびＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル［この基において、その 窒素上の置換基（１個または２個）は、アルキル、アリール、アラルキル、シク ロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルカノ イルからなる群から選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個 の置換基は、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］ である。 意図されるＲ1基は、インヒビターのＳＯ2部分に結合しており、そしてアルキ ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルカノイルアルキル、アリー ルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルキ ルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アリー ルアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ハロアルキル、アルキルチオア リール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラルキルチオアル キル、またはアラルキルチオアリール基、このチオ置換基のいずれかのスルホキ シドまたはスルホン、アルキルチオアルキルであり、好ましくはアリールおよび ヘテロシクロ（ヘテロアリール）環、例えばアラルキル、ヘテロアラルキル、ア ラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ならびに炭素環状環またはヘテ ロ環状環であることができる２個または３個の５員または６員のアリール環から なる縮合環構造体である。Ｒ1のアリール（炭素環状環）およびヘテロアリール 置換基は、それら自体未置換であるか、または１個または２個の置換基により置 換されており、この置換基は独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10ア ルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキ ル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリール チオ、アリールアミノ、アラルキル、アリールカルボキシアミド、ヘテロアリー ルカルボキシアミド、アゾアリール、アゾヘテロアリール、アリール、ヘテロア リールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル 、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミ ノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテ ロアラルコキシ、ヘテロアラルコキシチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコ キシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ア リールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキ シ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ 、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキ ルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシア ルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキ ルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアル コキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ 、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アリール カルボニルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、 ヘテロアラルカノイルアミノ、およびＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノ アルキル［この基において、その窒素上の置換基（１個または２個）は、アルキ ル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコ キシカルボニル、およびアルカノイルからなる群から選択され、あるいはこの窒 素およびそこに結合している２個の置換基は一緒になって、５〜８員のヘテロシ クロまたはヘテロアリール環を形成している］からなる群から選択される。 意図されるＲ2置換基は、水素（ヒドリド）、アルキル、アリール、アラルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニルアルキル、アルケニルアル キル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ アルキルアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキ ル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアル キル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、また は−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この基において、その窒 素上の置換基（１個または２個）は、アルキル、アラルキル、シクロアルキルお よびアルカノイルからなる群から選択される］であることができ、あるいはＲ2 およびこれが結合している窒素およびその他の置換基（すなわち、Ｒ2とＲ4、ま たはＲ2とＲ6、またはＲ2とＲ8）は一緒になって、４〜８員のヘテロシクロまた はヘテロアリール環を形成している。 意図されるＲ3およびＲ4基は、独立して選択される。これらの置換基は、水素 （ヒドリド）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ シアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアル キル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル アルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアル キル、トリフルオロメチルアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ア リールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル 、またはこのチオ置換基のいずれかのスルホキシドまたはスルホン、アミノカル ボニル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノ カルボニルまたはアミノカルボニルアルキル［この基において、その窒素上の置 換基（１個または２個）は、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアル カノイルの中から独立して選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合してい る２個の置換基は一緒になって、追加の１個のヘテロ原子を含有していてもよい ５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］であることが でき、あるいはＲ2とＲ4とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜 ８員環（上記のとおり）を形成しているか、あるいはＲ3とＲ4とは、これらが結 合している原子と一緒になって、３〜８−員環を形成しているか、あるいはＲ4 とＲ8とは、これらが結合している原子と一緒になって、５〜８−員環を形成し ている。 Ｒ5およびＲ6置換基はまた、独立して選択される。Ｒ5およびＲ6置換基は、Ｒ3 およびＲ4基を構成する置換基であることができ、あるいはＲ6とＲ4とは、これ らが結合している原子と一緒になって、４〜８員環を形成しているか、あるいは Ｒ6とＲ2とは、これらが結合している原子と一緒になって、５〜８員環（上記の とおり）を形成しているか、あるいはＲ6とＲ8とは、これらが結合している原子 と一緒になって、４〜８員環を形成しているか、あるいはＲ5とＲ6とは、これら が結合している原子と一緒になって、３〜８員環を形成している。 意図されるＲ7およびＲ8置換基はまた、独立して選択される。Ｒ7およびＲ8置 換基はまた、Ｒ3およびＲ4を構成する置換基であることができ、あるいはＲ8と Ｒ2とは、これらが結合している原子と一緒になって、−〜８員環（上記のとお り）を形成しているか、あるいはＲ7とＲ8とは、これらが結合している原子と一 緒になって、３〜８員環を形成しているか、あるいはＲ8とＲ4とは、これらが結 合している原子と一緒になって、５〜８員環（上記のとおり）を形成しているか 、あるいはＲ8とＲ6とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜８員 環（上記のとおり）を形成している。 上記定義は但し書を有し、この但し書は、１個よりも多くのスルフヒドリル基 によりジェムに置換されている炭素原子は存在していないというものである。さ らにまた、式IIIの星印が付けられた置換基“Ｒ”基および“ｘ”は、星印が付 けられていない置換基“Ｒ”基および“ｘ”と同一または相違する。 本発明はまた、上記式Ｉ、式IIおよび式IIIで表わされる分子の好適付属群に 関する。この場合、ｘはゼロである、すなわちこのメルカプト基は、Ｒ3である ものとして、それら自体が両方共にヒドリドであるＲ5およびＲ6置換基を担持す る炭素原子に直接結合している。この場合にまた、Ｒ1がフェニルアゾフェニル である、Ｒ1がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、またはｌ個の５員ま たは６員環を含有する置換ヘテロアリール基である場合を除いて、；すなわちＲ1 が縮合アリール環またはヘテロアリール基ではない場合、Ｒ2は水素（ヒドリド ）以外であり、また式IIIで表わされる化合物はホモ二量体である。下記の記載 において、これらの好適化合物は、式Ｉａ、式IIａおよび式IIIａで表わされ、 また置換基“Ｒ”およびＷは別段では上記定義のとおりである： または 最も好ましい実施態様において、意図されるインヒビター化合物は、式Ｉ、式 IIおよび式IIIで表わされる化合物の、もう一つの付属群を構成する。この場合 、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6はまた、ヒドリドであり、ＳＯ2結合したＲ1置換基は、４ −置換フェニル基（ＰｈＲ11）であり、そしてＷはＯである。これらの最も好ま しい化合物は、下記式Ｉｂ、式IIｂおよび式IIIｂで表わされる。記載されてい る“Ｒ”基の詳細は以下で説明する。 または 本発明のさらにもう一つの態様は、下記式IVに相当するマトリックス メタロ プロテアーゼインヒビターに関する： 式中、Ｒ10は、水素（ヒドリド）または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9であり、Ｒ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびｘは上記定義のとおりであり、そしてＹは水素 、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシまたはアミノ を表わす。 本発明の数種の利点および利益の中には、マトリックス メタロプロテアーゼ 活性のインヒビターとして有効な化合物および組成物が提供されること、結合組 織の非制御分解を包含するメタロプロテアーゼ関連疾病および障害に有効な、こ のような化合物および組成物が提供されることがある。 さらに特に、本発明の利益は、病的身体状態、例えばリウマチ性関節炎、変形 性関節炎、敗血性関節炎；角膜、表皮または胃潰瘍；腫瘍転移、侵潤または血管 形成；歯疾病；蛋白尿症；アルツハイマー病；冠状血管系梗塞；および骨疾病に 関連するメタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１３の抑制に有効である化合物およ び組成物が提供されることにある。 本発明の利点は、このような組成物の製造方法を提供することにある。もう一 つの利点は、異常なマトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する病的身体 状態の処置方法を提供することにある。 もう一つの利点は、このような病的身体状態を伴うメタロプロテアーゼ、ＭＭ Ｐ−１３を選択的に抑制するとともに、正常な身体機能にとって必要な、または 望まれる別種のプロテイナーゼの抑制から生じる副作用を最低にすることによっ て、このような病的身体状態の処置に有効な化合物、組成物および方法を提供す ることにある。 本発明のさらに別の利益および利点は、下記の記載から、当業者にとって明白 であろう。好適態様の説明 本発明に従い、或る種のチオールスルホンアミド化合物が結合組織の非制御分 解もしくは別段の病的身体状態を関連するものと信じられているマトリックスメ タロプロテアーゼ（“ＭＭＰ”）の抑制に有効であることが見出された。特に、 これらの或る種のチオールスルホンアミド化合物は、異常量または異常濃度で存 在すると、組織に対して特に破壊性であることができ、これにより病的活性を示 すコラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）の抑制に有効であることが見出された。 さらにまた、これらのチオールスルホンアミド化合物は、ＭＭＰ−１３の抑制 について選択性であり、およびまた正常な身体機能、例えば組織修復および回復 に必須である別種のコラゲナーゼの過度の抑制を伴うことなく、病的身体状態に 関連する別種のＭＭＰ類の抑制について選択性であることが見出された。さらに 特に、本発明の特に好適なチオールスルホンアミド化合物は、ＭＭＰ−１３の抑 制に特に活性であるとともに、ＭＭＰ−１３に対して選択性であって、ＭＭＰ− １に対しては制限された、あるいは最低の作用を有することが見出された。この 点を以下で、詳細に説明し、数例により例示する。 本発明の一態様は、病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する身 体状態を有する哺乳動物の処置方法に関する。この方法は、このような身体状態 を有するホストに有効量でメタロプロテアーゼインヒビターを投与することから なる。この投与される酵素インヒビターは、構造上で下記式（Ｉ）、式（II）ま たは式（III）の一つに相当する： または 各式中、 ｘは０、１または２であり、そしてＷは酸素または硫黄である。 意図されるＲ9基は、アルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキル、ア リールオキシ、アラルコキシ、アラルキル、アミノアルキル、ヘテロアリールお よびＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル［この基において、その 窒素上の置換基（１個または２個）は、アルキル、アリール、アラルキル、シク ロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルカノ イルからなる群から選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個 の置換基は、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］ であり； 意図されるＲ1基は、インヒビターのＳＯ2部分に結合しており、そしてアルキ ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルカノイルアルキル、アリー ルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルキ ルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アリー ルアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ハロアルキル、アルキルチオア リール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラルキルチオアル キル、またはアラルキルチオアリール基、このチオ置換基のいずれかのスルホキ シドまたはスルホン、アルキルチオアルキルであり、好ましくはアリール（炭素 環アリール）およびヘテロアリール環、例えばアラルキル、ヘテロアラルキル、 アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ならびに炭素環状環またはヘ テロ環状環であることができる２個または３個の５員または６員のアリール環か らなる縮合環構造体である。Ｒ1が構成することができるアリールおよびヘテロ アリール置換基は、未置換であるか、または好ましくは１個（好ましい）または ２個の置換基により置換されており、この置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル 、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオ ロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオ キシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリールカルボキシアミド 、ヘテロアリールカルボキシアミド、アゾアリール、アゾヘテロアリール、アリ ール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ペテロアリールアミノ、ヘ テ ロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテ ロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル アミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ 、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロシクロ、ヘテロア リール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニ ルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノ イルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキ シ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリール オキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキ シアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボ ニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルア ルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカノイルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアリールカルボニル アミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ、およびＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置 換アミノアルキル［この基において、その窒素上の置換基（１個または２個）は 、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル 、アルコキシカルボニル、およびアルカノイルからなる群から選択され、あるい はこの窒素およびそこに結合している２個の置換基は一緒になって、５〜８員の ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］の中から独立して選択さ れ； 意図されるＲ2置換基は、水素（ヒドリド）、アルキル、アリール、アラルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニルアルキル、アルケニルアル キル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ アルキルアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキ ル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアル キル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、また はＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基［この基において、その 窒素上の置換基（１個または２個）は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル およびアルカノイルからなる群から選択される］であることができ、あるいはＲ2 およびそこに結合している窒素およびその他の置換基（すなわち、Ｒ2と Ｒ4、またはＲ2とＲ6、またはＲ2とＲ8）は一緒になって、４〜８員のヘテロシ クロまたはヘテロアリール環を形成している。 意図されるＲ3およびＲ4基は、独立して選択される。これらの置換基は、水素 （ヒドリド）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ シアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアル キル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル アルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアルキ ル、トリフルオロメチルアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アリ ールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、 またはこのチオ置換基のいずれかのスルホキシドまたはスルホン、アミノカルボ ニル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノカ ルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基［この基において、その窒素上の置 換基（１個または２個）は、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアル カノイルの中から独立して選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合してい る２個の置換基は一緒になって、追加の１個のヘテロ原子を含有していてもよい ５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］であることが でき、あるいはＲ2とＲ4とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜 ８員環（上記のとおり）を形成しているか、あるいはＲ3とＲ4とは、これらが結 合している原子と一緒になって、３〜８員環を形成しているか、あるいはＲ4と Ｒ6とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環を形成してい るか、あるいはＲ4とＲ8とは、これらが結合している原子と一緒になって、５〜 ８員環を形成している。 Ｒ5およびＲ6置換基はまた、独立して選択される。Ｒ5およびＲ6置換基は、Ｒ3 およびＲ4を構成する置換基であることができる。別様に、Ｒ6とＲ4とは、これ らが結合している原子と一緒になって、４〜８−員環を形成しているか、あるい はＲ6とＲ2とは、これらが結合している原子と一緒になって、５〜８員環（上記 のとおり）を形成しているか、あるいはＲ6とＲ8とは、これらが結合している原 子と一緒になって、４〜８員環を形成しているか、あるいはＲ5とＲ6 とは、これらが結合している原子と一緒になって、３〜８員環を形成している。 意図されるＲ7およびＲ8置換基はまた、独立して選択される。Ｒ7およびＲ8置 換基はまた、Ｒ3およびＲ4を構成する置換基であることができる。別様に、Ｒ8 とＲ2とは、これらが結合している原子と一緒になって、６〜８員環（上記のと おり）を形成しているか、あるいはＲ7とＲ8とは、これらが結合している原子と 一緒になって、３〜８員環を形成しているか、あるいはＲ8とＲ4とは、これらが 結合している原子と一緒になって、５〜８員環（上記のとおり）を形成している か、あるいはＲ8とＲ6とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜８ −員環（上記のとおり）を形成している。 上記定義は但し書を有し、この但し書は、１個よりも多くのスルフヒドリル基 によりジェムに置換されている炭素原子は存在していないというものである。さ らにまた、式IIIの星印が付けられている置換基“Ｒ”基および“ｘ”は、星印 が付けられていない置換基“Ｒ”基および“ｘ”と同一または相違する。 一般に好適度が増大する順序で、下記の記載において、Ｒ1〜Ｒ10、ならびに Ｗおよびｘのそれぞれを最も有利に構成することができる置換基をまとめて示す 。 Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール環Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表わし、このア リールまたはヘテロアリール環は任意に、１個または２個以上の下記置換基によ り置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、アリール オキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘ テロアラルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチ オ。 Ｒ1は、１個のアリールまたはヘテロアリール環を表わし、この１個のアリー ルまたはヘテロアリール環は任意に、１個または２個以上の下記置換基により置 換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールカルボ キシアミド、ヘテロアリールカルボキシアミド、アリールアゾ、ヘテロアリール アゾ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ア ラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテ ロアリールチオ（ここで、各環含有置換基それ自体が、１個の環を含有する）。 Ｒ1は、６員アリール環を表わし、このアリール環は、そのパラ位置（４−位 置）で、１個の下記置換基により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、アリールカルボキシアミド、ヘテロアリールカルボキシアミ ド、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ シ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アラ ルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ アリールチオ（ここで、各環含有置換基それ自体が、１個の環を含有する）。 Ｒ1は、６員アリール環を表わし、このアリール環は、そのパラ位置が、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールカルボキシアミド、アリールアゾ 、アリールオキシ、アリールチオおよびアリール（ここで、各環含有置換基はそ れ自体、１個の環を含有する）により置換されている。 Ｒ1は、フェニルを表わし、このフェニル環は、そのパラ位置が、ｎ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソアミル、エト キシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシル オキシ、イソブトキシ、フェノキシ、チオフェノキシ（フェニルチオ）、フェニ ル、アゾフェニルまたはベンズアミドにより置換されており、このパラ置換され てＲ1フェニル置換基はそれ自体が、任意にメタ−またはパラ−置換基を有して いてもよく、あるいはその両方が、水素以外の１個の原子または５原子よりも多 くない鎖状基を含有する。 好適Ｒ2について、 Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、環中に４ 〜８個の炭素を有し、そしてそのアルキル鎖中に１〜３個の炭素を有するシクロ アルキルアルキル、環中に４〜８個の原子を有し、これらの原子の１個または２ 個は窒素、酸素または硫黄であることができ、そしてそのアルキル鎖中に１〜３ 個の炭素を有するヘテロシクロアルキルアルキル、置換基として、ヒドロキシカ ルボニル、アミノ、モノ置換アミノおよびジ置換アミノ（ここで、その窒素上の 置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1 〜Ｃ6アルカノイル基から選択され、あるいはこの２個の置換基およびこ れらが結合している窒素は一緒になって、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロ アリール環を形成している）を有するＣ1〜Ｃ5アルキルである。 Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、環中に４ 〜８個の炭素を有し、そしてそのアルキル鎖中に１〜３個の炭素を有するシクロ アルキルアルキル、環中に４〜８個の原子を有し、これらの原子の１個または２ 個は窒素、酸素または硫黄であることができ、そしてそのアルキル鎖中に１〜３ 個の炭素を有するヘテロシクロアルキルアルキルを表わす。 Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルを表わす。 Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルを表 わす。 Ｒ2は、上記のとおりの炭素環状アラルキルまたはヘテロアラルキルを表わす 。 Ｒ2は、ベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル メチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、５−チアゾリルメチル を表わす。 Ｒ2は、環中に４〜８個の炭素を有し、そしてそのアルキル鎖に１〜３個の炭 素を有するシクロアルキルアルキル、環中に４〜８個の原子を有し、これらの原 子の１個または２個は窒素、酸素または硫黄であることができ、そしてそのアル キル鎖に１〜３個の炭素を有するヘテロシクロアルキルアルキルを表わす。 Ｒ2は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ ルを表わす。 Ｒ2は、置換基として、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ置換アミノおよ びジ置換アミノ（ここで、アミノ窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラル キル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基から選択され、あ るいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒になって、５〜 ８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この環は０個また は１個の窒素、酸素または硫黄である追加のヘテロ原子を含有している）を有す るアルキル置換基を表わす。 Ｒ2は、ヒドロキシカルボニルにより置換されているＣ1〜Ｃ5アルキルを表わ す。 Ｒ2は、５−ペンタン酸、４−ｎ−ブタン酸、３−プロパン酸または２−エタ ノール酸を表わす。 Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換基として、アミノ、モノ置換アミ ノまたはジ置換アミノ（ここで、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ア ラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基から選択され 、あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒になって、 ５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この環は０個 または１個の窒素、酸素または硫黄である追加のヘテロ原子を含有している）を 有するＣ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルヘ テロアリール基（ここで、各環は１個の環を含有する）を表わす。 Ｒ2は、メチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、４−アミノブチル 、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、２−（４−モルホリノ）エチル、２− （１−ピペリジノ）エチル、２−（１−ピロリジノ）エチルを表わす。 好適Ｒ3およびＲ4について、 Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、 Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ5〜Ｃ8シクロア ルキル、ヘテロアラルキル、環中に４〜８個の炭素を有し、そしてそのアルキル 鎖中に１〜３個の炭素を有するシクロアルキルアルキルを表わす。 Ｒ3はヒドリドであり、そしてＲ4はヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。 Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、アミノカルボニル、メチルを表わす。 Ｒ3はヒドリドであり、そしてＲ4はメチルを表わす。 Ｒ3はヒドリドであり、そしてＲ4はヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボ ニルを表わす。 Ｒ3はヒドリドであり、そしてＲ4はアミノカルボニル（カルバモイル）または メチルを表わす。 好適Ｒ5およびＲ6について、 Ｒ5およびＲ6は独立して、水素（ヒドリド）、ヒドロキシカルボニル、アリー ル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表わす。 Ｒ5およびＲ6は両方ともに、ヒドリドである。 好適Ｒ7およびＲ6について、 Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを 表わす。 好適ｘについて、 ｘは好ましくは、ゼロである。 Ｗは好ましくは、酸素（Ｏ）である。 好適Ｒ9について、 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロアリール 、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｎ−モノ置換アミノＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＮ，Ｎ −ジ置換アミノＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、アラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイルから 選択され、あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒に なって、５〜８−員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している）を 表わす。 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ6ア ルコキシ、ヘテロアリール、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｎ−モノ置換アミノＣ1 〜Ｃ6アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ置換アミノＣ1〜Ｃ6アルキル（ここで、その窒 素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよ びＣ1〜Ｃ6アルカノイル基から選択され、あるいはこの２個の置換基およびこれ らが結合している窒素は一緒になって、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロア リール環を形成している）を表わす。 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、一環状アリールまたはヘテ ロアリールを表わす。 Ｒ9は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブ チルを表わす。 Ｒ9は、３〜８員のシクロアルキル環を表わす。 Ｒ9は、シクロヘキシルおよびシクロペンチルを表わす。 Ｒ9は、アリールまたはヘテロアリールを表わす。 Ｒ9は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、チオフェン −２−イル、３−チオフェン−３−イルを表わす。 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシを表わす。 Ｒ9は、メトキシまたはエトキシを表わす。 星印を付けた置換基Ｒ*およびｘ*は好ましくは、星印が付けられていない置換 基Ｒおよびｘと同一であり、従ってこの場合、式IIIで表わされる化合物はホモ 二量体である。 特に好適な実施態様において、ＳＯ2−結合したＲ1置換基は、５員または６員 の１個の環であり、この環それ自体は１個の別の一環状アリールまたはヘテロア リールにより、または炭素原子３個〜約７個の非分枝状鎖を含有するアルキルま たはアルコキシ基により置換されているアリールまたはヘテロアリール基、フェ ノキシ基、チオフェノキシ［Ｃ6Ｈ5−Ｓ−］基、フェニルアジド［Ｃ6Ｈ5−Ｎ2 −］基またはベンズアミド［−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5］基である。ＳＯ2−結合し た一環状アリールまたはヘテロアリールＲ1基は、６員環の場合は、それ自体の ４−位置に、そして５員環の場合は、それ自体の３−位置に、置換基を有する。 Ｒ1基の置換基一環状アリールまたはヘテロアリール、フェノキシ、チオフェ ノキシ、フェニルアゾまたはベンズアミド基は、未置換であるか、あるいはそれ 自体が６員環の場合は、４−位置で、そして５員環の場合は、３−位置で置換さ れていてもよい。ここで検討されている環の４−および３−位置は、ヘテロアリ ール命名法で使用されている公式環番号付け位置に比較した、置換基結合部位か らの数字である。この場合、１個の原子、例えばハロゲン分子、または水素以外 の１個の炭素原子ないし約５個の炭素原子鎖、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4アルコキシまたはカルボキシエチル基を含む置換基を使用することができる 。置換されたＳＯ2−結合Ｒ1置換基の例には、ビフェニル、４−フェノキシフェ ニル、４−チオフェノキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルフェ ニル、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）アゾフェニル、および２−［（２ −ピリジル）−５−チエニル］が包含される。 その最長の原子鎖に沿って検討して、かなり多くの原子が環構造または置換基 に存在していてもよいけれども、それ自体の置換基を含むＲ1置換基は、炭素原 子４個の飽和鎖よりも長く、そして炭素原子約１８個、好ましくは約１２個の飽 和鎖よりも短い総長さを有する。この長さにかかわる要件は、さらに以下で説明 する。 さらに一般的に、また構成している特定の分子とは別に、特に好適なＲ1ラジ カル（基または分子）は、ブチル基の長さよりも長い長さを有する。このような Ｒ1ラジカルはまた、ステアリル（オクタデシル）基よりも短い長さを有する。 すなわち、特に好適なＲ1は、飽和４炭素鎖の長さよりも長く、また飽和１８炭 素鎖の長さよりも短い長さ、さらに好ましくはペンチル基の長さよりも長く、ラ ウリル基の長さよりも短い長さを有する。 このラジカル鎖長は、当該ラジカル中の最長の線状原子鎖に沿って測定され、 この鎖中の各原子、例えば酸素または窒素は、計算を容易にするために、炭素と 見做す。この長さは、公開されている結合角、結合間隔および原子半径を用い、 必要に応じて、鎖をずらして描き、測定することによって、あるいはその結合角 、結合間隔および原子半径が許容された公開値と一致する市販キットを用いて、 分子を構築することによって、容易に決定することができる。上記測定方法が好 適であるけれども、ラジカルの長さはまた、多少正確ではないが、全部の原子が 結合間隔飽和炭素を有し、不飽和結合は飽和結合と同じ長さを有し、かつまた不 飽和結合に対する結合角が飽和結合の結合角と同一であると仮定して、決定する こともできる。 さらに、６−員環のＳＯ2−結合した１−位置および４−位置、あるいは５− 員環のＳＯ2−結合部位および置換基結合した３−位置または５−位置に沿って 描かれた軸の周囲を回転している場合、特に好適なＲ1基は、その最も広い寸法 が軸の回転に対して横断方向で約１個のフェニル環から約４個のフェニル環まで の幅を有する立方体を定めている。 これらの長さおよび幅要件の当然の結果として、４−（フェニル）フェニル［ ビフェニル］、４−（４’−メトキシフェニル）フェニル、４−（フェノキシ） フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４−（フェニルチオ）フェニル］、 ４−（アゾフェニル）フェニルおよび４−（ベンズアミド）フェニルなどのＲ1 置換基は特に好適なＲ1置換基である。 前記プロセスで有用な、特に好適なＭＭＰ−１３インヒビター化合物の付属群 の一つは、下記式Ｉａ、式IIａおよび式IIIａにより表わされる構造を有する： または 上記構造式で表わされる特に好適な化合物において、Ｒ4含有炭素原子の相対 構造は、天然産生アミノ酸の相対構造である。この置換基は、これらの化合物に ついて以下で説明する。 Ｒ1基は１個のアリールまたはヘテロアリール環を表わし、この基において、 １個のアリール環は未置換であるか、あるいは任意に、１個または２個以上の下 記の置換基により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アラ ルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、アリールチオ、 ヘテロアリールチオ（これらの基において、各環含有置換基はそれ自体１個の環 を含有する）。 一環状アリールまたはヘテロアリール基は、５員または６員環であり、それ自 体好ましくは、６員環の場合、それ自体の４−位置に、そして５員環の場合、そ れ自体の３−位置に置換基を有し、この置換基は、もう一つの別の一環状アリー ルまたはヘテロアリール基、炭素原子３個〜約７個を含有する非分枝鎖を有する アルキルまたはアルコキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フエニルアゾ 基またはベンズアミド基からなる群から選択される。 Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換基としてアミノ、モノ置換アミノ またはジ置換アミノ（ここで、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラ ルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基から選択され、 あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒になって、５ 〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この環は０個ま たは１個の窒素、酸素または硫黄である追加のヘテロ原子を含有する）を有する Ｃ2〜Ｃ4アルキル基、あるいは１個の環を有するＣ1〜Ｃ4アルキルアリールまた はＣ1〜Ｃ4アルキルヘテロアリール基を表わす。 Ｒ4基は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6アルキル である。 Ｗは、硫黄または酸素であるが、好ましくは酸素（Ｏ）である。 Ｒ9基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、または一環状炭素環 状アリールまたはヘテロアリール基を表わす。 前記プロセスに有用な化合物の最も好適なＭＭＰ−１３インヒビターの付属群 は好ましくは、天然産生アミノ酸の形態を有し、下記式Ｉｂ、式IIｂおよび式II Iｂにより表わされる構造に相当する。 または これらの最も好適なＭＭＰ−１３インヒビター化合物の置換基は下記のとおり である： Ｒ4基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、特にメチル、またはアミノカルボニル［−Ｃ（ Ｏ）ＮＨ2］である。 Ｒ2基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、特にメチル、環中に５個または６個の原子を有 し、そして０個または１個の酸素または窒素である追加のヘテロ原子を有するＣ2 〜Ｃ3アルキルシクロアミノおよびＣ1〜Ｃ4アルキル一環状アリールまたはヘテ ロアリール（この１個のヘテロアリール環は、１個または２個の窒素原子を含有 する）である。メチル以外の最も好ましい置換基の例は、２−（４−モルホリノ ）エチル、２−（１−ピペリジノ）エチル、２−（１−ピロリジノ）エチルおよ び（３−ピリジル）メチルを包含する。以下で説明するように、水素（ヒドリド ）はまた、最も好適なＲ2基であることができる。 最も好適な付属群のインヒビター化合物のスルホニル基（−ＳＯ2−）は、フ ェニル基（Ｐｈ）に結合しており、このフェニル基はそれ自体が４−位置に、Ｒ11 で表わされ、フェニル基と一緒になってＰｈＲ11と称される置換基により置換 されている。４−置換フェニル基の置換基、Ｒ11は、ブトキシなどのＣ3〜Ｃ8ア ルコキシ、ペンチルなどのＣ3〜Ｃ8アルキル、ならびにフェノキシ、チオフェノ キシ（フェニルチオ）、ベンズアミド、フェニルアゾまたはフェニルで あることができる。 Ｒ11６−員環−含有置換基はそれ自体がまた、３−（メタ−）または４−（パ ラ−）位置に、あるいはその両方に、置換基として、ハロゲン（フッ素、塩素、 臭素またはヨウ素）、メトキシまたはイソプロポキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシ 基、メチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル基、カルボキシメチルまたはカルボキシエチ ルなどの２個または３個の炭素を含有するカルボキシル基、アミン、あるいはジ メチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換アミンを有すること ができる。３，４−メチレンジオキシ置換基は、意図される３，４−置換基であ り、他方、メチルは意図される３−置換基である。このようなＲ11環のパラ置換 の置換基は、１個の原子または最長で５個までの原子を有する鎖を有する、但し 水素は除く。 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、一環状炭素環アリール またはヘテロアリール基を表わし、さらに特にフェニル、２−ピリジル、３−ピ リジル、４−ピリジル、チオフェン−２−イル、３−チオフェン−３−イル、メ チル、エチル、メトキシまたはエトキシ基を表わす。 下記式で表わされる化合物に関して、Ｒ10は、水素（ヒドリド）または−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ9であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびｘは、上記 定義のとおりであり、そしてＹは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニ トロ、シアノ、カルボキシまたはアミノを表わす： 特に好適であり、最も好ましい態様において、置換基“Ｒ”基およびｘは、式 Ｉａ〜IIIａおよび式Ｉｂ〜IIIｂについてそれぞれ前記されているとおりである が、最も好ましい化合物では、Ｒ3およびＲ4の両方がヒドリドである場合は除か れる。さらに、ｘが０である場合、従ってＲ5およびＲ6およびこれらが結合して いる炭素は存在していない。Ｙは水素であり、そして示されているフェ ニル環に結合した硫黄原子は、スルホンアミド担持炭素原子に対してオルト結合 している。従って、特に好適であり、最も好ましい式IVで表わされる化合物は、 式ＩおよびIIにおいて、ｘが１であり、そしてＲ6およびＲ8置換基は、これらが 結合している原子と一緒になって、６員の芳香族環を形成している化合物に相当 する。 特に、あるいは最も好適なＲ1基は、飽和４炭素原子の長さよりも長く、飽和 １８炭素原子の長さよりも短い長さを有する基である。ＳＯ2−結合したＲ1基、 ６員環の１−位置および４−位置あるいは５−員Ｒ1環のＳＯ2−結合位置および 置換基−結合した３−または５−位置に沿って描かれた軸の周囲を回転している 場合、この置換基は、その最大幅が、回転する軸に対して横断方向で、約１個の フェニル環の幅から約３個のフェニル環の幅までの幅を有する立方体を定めてい る。 さらに詳細に言えば、ＳＯ2−結合したＲ1置換基は、５員または６員の一環状 環であるアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてこの基はそれ自体が、 １個の別の一環状アリールまたはヘテロアリール基により、あるいは炭素原子３ 個〜約７個の非分枝状鎖を含有するアルキルまたはアルコキシ基、フェノキシ基 、チオフェノキシ［Ｃ6Ｈ5−Ｓ−］基、フェニルアジド［Ｃ6Ｈ5−Ｎ2−］基ま たはベンズアミド［−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5］基により置換されている。このＳＯ2 −結合した一環状アリールまたはヘテロアリールＲ1基は、６員環の場合、それ 自体の４−位置で、そして５員環の場合、それ自体の３−位置で置換されている 。 Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換基としてアミノ、モノ置換アミノ またはジ置換アミノ（ここで、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アラ ルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基から選択され、 あるいはこれら２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒になって、 ５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この環は０個 または１個の窒素、酸素または硫黄である追加のヘテロ原子を含有している）を 有するＣ2〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルヘ テロアリール基（ここで、各環は１個の環を含有する）を表わす。 Ｒ3基はヒドリドであり、そしてＲ4はヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ ルまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。 最も好ましい化合物において、Ｒ3およびＲ4はまた両方ともに、ヒドリドであ る。 Ｒ9基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、一環状炭素環状アリール またはヘテロアリールを表わし、さらに特に、フェニル、２−ピリジル、３−ピ リジル、４−ピリジル、チオフェン−２−イル、３−チオフェン−３−イル、メ チル、エチル、メトキシおよびエトキシを表わす。 特に好適であり、最も好ましい化合物は、下記に示されている式IVａ、式IVｂ 、式IVｃおよび式IVｄに相当する： 本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載のプロセスにおいて有用 である。これらの化合物はＭＭＰ−１３の活性を抑制することができる。特に好 適な化合物は、以下で説明するインビトロ試験において、約１０００nmまたはそ れ以下のＩＣ50値をもって当該酵素を抑制する。最も好適な化合物は、この分析 法において、約２０nmまたはそれ以下のＩＣ50値を示し、数種の化合物はまた、 約１nmまたはそれ以下のＩＣ50値を示す。 さらに、ＭＭＰ−１３に対して高度の活性を有するとともに、これらの特に好 適な化合物および最も好適な化合物のかなりは、ＭＭＰ−１に対する抑制の選択 性を示す。すなわち、かなりの化合物は、インビトロ試験において、ＭＭＰ−１ に対して僅かな抑制を示すか、または不活性であり、ＭＭＰ−１に対するＩＣ50 値は数千ないし１０，０００nmよりも大きいことがしばしば見出される。例えば 、ＭＭＰ−１に対するＩＣ50値とＭＭＰ−１３に対するＩＣ50値との比（ＩＣ50 ＭＭＰ−１／ＩＣ50ＭＭＰ−１３）は、約５〜約２０，０００の範囲であること ができ、最も好適な化合物は、約５００〜約２０，０００の比を示す。数種の具 体的化合物にかかわる抑制データは、以下で示す表に示されている。 意図する抑制性化合物は、病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に付随 する身体状態を有するマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウマ、霊長類（例えばサ ル、チンパンジイまたはヒト）などのホスト哺乳動物の処置に使用される。 意図する抑制性化合物を、メタロプロテアーゼＴＮＦ−αコンバーターゼの活 性により被患することがある病気状態の処置に使用することも、意図される。こ のような病気状態の例には、ショックおよび敗血の急性位相応答、凝血応答、出 血および心臓血管系作用、発熱および炎症、無食欲症およびカヘキシーがある。 病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する病気状態の処置におい て、意図するＭＭＰインヒビター化合物は、無機または有機酸から誘導されるア ミン塩の形態で使用することができる。塩の例には、これらに制限されないもの として、次の塩が包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸 塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル 酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプ ロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グ リセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホ ン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロ ピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石 酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩が包含さ れる。 また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、 プロピルおよびブチル クロライド、ブロマイドおよびヨウダイド；ジアルキル 硫酸エステル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸エス テル；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルク ロライド、ブロマイドおよびヨウダイド；アラルキルハライド、例えばベンジル およびフェネチル ブロマイドのような試薬ならびに増強された水溶性を付与す るその他の試薬により四級化することができる。これによって、所望に応じて、 水溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。これらの塩は、塩基性化合 物を所望の酸化合物と配合することによって生成される。 酸である本発明で有用なその他の化合物はまた、塩を形成する。この例には、 ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属また はアルカリ土類金属による塩、あるいは有機塩基による塩または塩基性四級アン モニウム塩が包含される。 或る場合、これらの塩はまた、本発明の化合物の単離、精製または分割の補助 として使用することもできる。 ホスト哺乳動物に単次用量または分割用量で投与される総一日薬用量は、例え ば０．００１〜３０mg／体重kg／日の量、さらに通常、０．０１〜１０mg／体重 kg／日の量であることができる。単位剤型組成物は、一日薬用量まで、一日薬用 量またはその分割量を含有することができる。適当な薬用量は１日の間に分割量 で多回投与することができる。医薬を指示する人により所望される場合、１日の 間の多回投与量はまた、増加することができる。 本発明の化合物および（または）組成物による病気状態を処置するための投与 計画は、患者の種、年齢、体重、性別、食事および医療状態、病気の重篤度、投 与経路、薬理学的考慮条件、例えば使用される特定の化合物の活性、効力、薬物 動態学的および毒性学的挙動、医薬放出系が使用されるか否か、および当該化合 物が医薬組合わせの一部として投与されるか否かを包含する種々の因子に従い選 択される。すなわち、採用される実際の投与計画は広く変えることができ、従っ て上記好適投与計画から誘導することができる。 本発明で有用な化合物は、医薬組成物として調剤することができる。このよう な組成物は、経口、非経口、吸入スプレイにより、直腸または局所に、必要に応 じて慣用の無毒性で医薬上で許容される担体、助剤およびベヒクルを含有する剤 型組成物として投与することができる。局所投与はまた、経皮貼布剤または電気 泳動デバイス(iontophoresis devices)などの経皮投与の使用を包含することが できる。本明細書で使用されるものとして、非経口の用語は、皮下注射、静脈内 注射、筋肉内注射、組織実質内注射、または潅流技術を包含する。医薬の調剤に ついては、例えばHoover,John E.によるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版社、Easton，Pensylvania；１９７５およびLiberman，H．A.およびLach man，L．編集、Pharmaceutical Dosage Forms ，Marcel Decker，New York,N．Y. ,１９８０に説明されている。 注射用製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液は、公知技術に従い、適 当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製することができる。無菌注射 用製剤はまた、無毒性で非経口上で許容される稀釈剤または溶剤中の無菌注射用 溶液または懸濁液であることができ、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液で あることができる。使用することができる許容されるベヒクルおよび溶剤の中に は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の 不揮発性油を溶剤または懸濁媒質として都合よく使用することができる。この目 的には、モノ−またはジ−グリセライド類を包含するすべての温和な不揮発性油 を使用することができる。さらにまた、オレイン酸などの脂肪酸にも注射製剤に おける用途が見出される。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性洗 剤を包含する界面活性剤、ポリエチレングリコールを使用することができる。上 記したもののような、溶剤と湿潤剤との混合物もまた、有用である。 医薬の直腸投与用の座薬は、医薬を適当な無刺激性賦形剤、例えば常温では固 体であるが、直腸温度で液状であり、従って直腸で融解して、医薬を放出するカ カオ脂、合成モノ−、ジ−またはトリグリセライド類、脂肪酸およびポリエチレ ングリコール類などと混合することによって調製することができる。 経口投与用の固形剤型は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を包含す ることができる。このような固形剤型では、本発明の化合物を、指示投与経路に 適する１種または２種以上の助剤と配合する。経口投与の場合、化合物は、乳糖 、 ショ糖、粉末状デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキ ルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシ ウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビア ゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポリビ ニルアルコールと混合し、次いで常習的投与用に錠剤形成するか、またはカプセ ルに封入することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、制御放出製剤を 包含することができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合 物の分散物として提供することができる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、こ れらの剤型はまた、クエン酸ナトリウム、炭酸または重炭酸マグネシウムまたは カルシウムなどの緩衝剤を含有することができる。錠剤および丸剤はさらに、腸 溶被膜を持って製造することもできる。 治療の目的に対して、非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射用 溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁剤は、経 口投与用製剤での使用について前記した担体または稀釈剤の１種または２種以上 を含有する無菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリ エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿 実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および（また は）種々の緩衝剤に溶解することができる。その他の助剤および投与方式は、調 剤技術で充分に、広く知られている。 経口投与用の液体剤型は、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液 、シロップおよびエレキシルを包含し、これらは当技術で慣用の不活性稀釈剤、 例えば水を含有することができる。このような組成物はまた、助剤、例えば湿潤 剤、乳化および懸濁剤、ならびに甘味料、風味付与剤および付香剤を含有するこ とができる。 １個の剤型を形成するために、担体材料と組合わせることができる活性成分の 量は、処置される哺乳動物ホストおよび特定の投与方式により変化する。 本発明による或る種の化合物は、本発明の別の化合物のプロドラッグとして働 くことができる。プロドラッグは、インビボまたはインビトロで、生化学系によ り活性誘導体または複数の活性誘導体に化学的に変換することができる医薬であ る。本発明からの例には、式II（IIａまたはIIｂ）において、そのアシル基が式 Ｉ（または式Ｉａまたは式Ｉｂ）で表わされる化合物に加水分解される医薬であ る。追加の例として、本発明のジスルフィドは、そのチオール生成物に還元され 、あるいは或る場合には、活性混合ジスルフィドに変換される。 下記の表１〜表８０は、本発明で有用な数種の一連の化合物を示している。各 場合、化合物の種類または群は、一般式または式により示されており、引き続い て一般構造中に明確に示されている位置に結合することができる種々の置換基を 構成する一連の好適分子または基が示されている。一般記号、例えばＲ1、Ｒ2な どは、上記に定義されているとおりである、但し下記表のＲ3は、前記の特定の 、また好適なＲ4に相当する。この記載形式は、化学連絡文書でよく知られてお り、化学論文および発表で広く使用されている。一例として、表１において、Ｒ2 は、この表の残りの部分として示されるＲ2の代わりに使用することができる構 造的変動を伴う変動基である。示されている４０のＲ2基（水素を包含する）は 、制限するものではないものとして、４０の相違する化合物を表わす。同様に、 例えば表４３は、２つの変動基を含有する一般構造により、化合物が示されてい る。これらの基はＲ1およびＲ2である。従って、この例は１２のＲ1基および１ ０のＲ2基（水素を包含する）の母型を示しており、従って製造することができ る１２０の本発明による非制限的化合物を示している。 分子および基にかかわる説明の記載において、分子の記載を組合わせて、構造 基を示す用語または表現を得ることができ、あるいは組合わせて、構造基を表わ すこともできる。このような記載を本明細書で使用する。共通の具体例としては 、アラルキル（またはアリールアルキル）、アラルコキシアルコキシカルボニル などの用語が含まれる。文字による記載により包含される化合物の特定例には、 Ｃ6Ｃ5−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−があり、この場合、Ｃ6Ｃ5 −は、フェニルである。構造基がまた、当技術における１つよりも多くの説明 用語または表現を有することができることに留意されるべきである。例えば、ヘ テロアリールオキシアルキルカルボニルはまた、ヘテロアリールオキシアルカノ イルの用語で表わすことができる。このような組合わせは、化合物の説明にかか わり上記で使用されており、また以下に記載されている例で使用されている。下 記のリストは、このような用語または表現のさらに別の具体例を示すものであり 、独占的または排除的なものと解釈されるべきではない。 「アルキル」の用語は単独でまたは組合わせて、炭素原子１個〜約１２個、好 ましくは炭素原子１個〜約１０個、さらに好ましくは炭素原子１個〜約６個を有 する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。このような基の例は、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどを 包含する。 「アルケニル」の用語は、単独でまたは組合わせて、１個または２個以上の二 重結合を含有し、炭素原子２個〜約１２個、好ましくは２個〜約１０個、さらに 好ましくは炭素原子２個〜約６個を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を 意味する。適当なアルケニル基の例は、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、 ３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニ ル、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニルなどを包含する。 「シアノ」の用語は、単独でまたは組合わせて、−Ｃ−三重結合した−Ｎ（− ＣＨ）基を意味する。「アジド」の用語は、単独でまたは組合わせて、−Ｎ−三 重結合した−Ｎ（−ＮＨ）基を意味する。「ヒドロキシル」の用語は、単独でま たは組合わせて、−ＯＨ基を意味する。「ニトロ」の用語は、単独でまたは組合 わせて、−ＮＯ2基を意味する。「アゾ」の用語は、単独でまたは組合わせて、 −Ｎ＝Ｎ−基を意味し、この基において、末端位置に存在する結合は独立して、 置換することができる。 「ヒドラジノ」の用語は、単独でまたは組合わせて、−ＮＨ−ＮＨ−基を意味 し、この基において、記載されている残りの２つの結合（バランス）は独立して 、置換することができる。このヒドラジノ基の水素原子は独立して、置換基によ り置き換えることができ、またこの窒素原子は酸付加塩または四級塩を形成する ことができる。 「スルホニル」の用語は、単独でまたは組合わせて、−ＳＯ2−基を意味し、 記載されている残りの２つの結合（バランス）は独立して、置換することができ る。「スルホキシド」の用語は、単独でまたは組合わせて、−ＳＯ−基を意味し 、記載されている残りの２つの結合（バランス）は独立して、置換することがで きる。 「スルホニルアミド」の用語は、単独でまたは組合わせて、−ＳＯ2−Ｎ＝基 を意味し、記載されている残りの３つの結合（バランス）は独立して、置換する ことができる。「スルフィンアミド」の用語は、単独でまたは組合わせて、−Ｓ ＯＮ＝基を意味し、記載されている残りの３つの結合（バランス）は独立して、 置換することができる。「スルフェンアミド」の用語は、単独でまたは組合わせ て、−Ｓ−Ｎ＝基を意味し、記載されている残りの３つの結合（バランス）は独 立して、置換することができる。 「アルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わせて、アルキルエーテル基を意 味し、この基において、アルキルの用語は上記定義のとおりである。適当なアル キルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど が包含される。 「シクロアルキル」の用語は、単独でまたは組合わせて、炭素原子３個〜約８ 個を有する環状アルキル基を意味する。「シクロアルキルアルキル」の用語は、 炭素原子３個〜約８個、好ましくは炭素原子３個〜約６個を有するシクロアルキ ル基により置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意味する。このよう なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシルなどを包含する。 「アリール」の用語は、単独でまたは組合わせて、５員または６員の芳香族環 含有分子または環内の原子が全部炭素原子である環、すなわち炭素環状アリール 基である２個または３個の環を含有する縮合環系、または１個または２個以上の 硫黄、酸素および窒素などのヘテロ原子を環内に有するヘテロ環状アリール基を 意味する。炭素環状アリール基の例は、フェニル、インデニルおよびナフチルを 包含する。このようなヘテロ環状アリール基またはヘテロアリール基の例には、 ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル 、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオ キシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジ ニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリル、 オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル（ 例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キ ノリニル、１−オキシド−２−キノリニルなど）、イソキノリニル（例えば、１ −イソキノリニル、３−イソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル（例え ば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニルなど）、１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オ キソ−イソキノリニルなど）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾ フランカルボニル、ベンゾチオフェニル、１−、２−、４−または５−ベンズイ ミダゾリルなどが包含される。 アリール環基は任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロなどから選択される１個または２個以上の置換基を有することができ 、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブト キシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシ フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがある。 「アラルキル」の用語は、単独でまたは組合わせて、その１個の水素原子が上 記定義のとおりのアリール基により置き換えられているアルキル基を意味し、例 えばベンジル、２−フェニルエチルなどがある。 「アラルコキシカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わせて、式−Ｃ（Ｏ ）−Ｏ−アラルキルで表わされる基を意味し、この式において、「アラルキル」 の用語は、上記の意味を有する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオ キシカルボニルである。 「アリールオキシ」の用語は、式アリール−Ｏ−で表わされる基を意味し、こ の式において、「アリール」の用語は、上記の意味を有する。 「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」の用語は、単独でまたは組合 わせて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この例は、アセ チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどを包含する 。 「シクロアルキルカルボニル」の用語は、一環状または架橋したシクロアルカ ンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シク ロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニルなどを意味するか、あるいはベ ンズ−縮合した一環状シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味 し、この基は、例えばアルカノイルアミノにより置換されていてもよく、その例 には、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルがある。 「アラルカノイル」または「アラルキルカルボニル」の用語は、アリール−置 換したアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えばフェニルア セチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチ リル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノ ヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなどである。 「アロイル」または「アリールカルボニル」の用語は、芳香族カルボン酸から 誘導されるアシル基を意味する。このような基の例は、芳香族カルボン酸、置換 されていてもよい安息香酸またはナフトエ酸、例えばベンゾイル、４−クロロベ ンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベン ゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、 ６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２ −ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルム アミド）−２−ナフトイルなどを包含する。 ヘテロ環状（ヘテロシクロ）またはヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオ キシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、またはヘテロシクロアル キル基のヘテロシクロアルキル部分は、１個または２個以上の窒素、酸素および 硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、飽和または部分的不飽和の一環状、 二環状または三環状ヘテロ環である。このような分子は任意に、その１個または ２個以上炭素原子上で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより置 換されていてもよく、そして（または）二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上 で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールまたはアリー ルアルキルにより置換されていてもよく、あるいは三級窒素原子（すなわち、＝ Ｎ−）上で、オキシドにより置換されていてもよく、そしてこの基は炭素原子を 経て結合している。３個の置換基を有する三級窒素原子はまた結合して、Ｎ−オ キシド［＝Ｎ（Ｏ）−］基を形成することもできる。 「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の用語は、式シクロアルキルアルキ ル−Ｏ−ＣＯ−で表わされるアシル基を意味し、この式において、シクロアルキ ルアルキルは上記意味を有する。「アリールオキシアルカノイル」の用語は、式 アリール−Ｏ−アルカノイルで表わされるアシル基を意味し、この式において、 アリールおよびアルカノイルは上記意味を有する。「ヘテロシクロオキシカルボ ニル」の用語は、式ヘテロシクロ−Ｏ−ＣＯ−を有するアシル基を意味し、この 式において、ヘテロシクロは上記したとおりである。「ヘテロシクロアルカノイ ル」の用語は、式ヘテロシクロ−置換アルカンカルボン酸で表わされるアシル基 を意味し、この式において、ヘテロシクロは上記意味を有する。「ヘテロシクロ アルコキシカルボニル」の用語は、式ヘテロシクロ−置換アルカン−Ｏ−ＣＯ− で表わされるアシル基を意味し、この式において、ヘテロシクロは上記意味を有 する。「ヘテロアリールオキシカルボニル」の用語は、式ヘテロアリール−Ｏ− ＣＯ−で表わされるアシル基を意味し、この式において、ヘテロアリールは上記 意味を有する。 「アミノカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わせて、アミノ置換カルボ ン酸（カルボキシアミド）から誘導されるアミノ置換カルボニル（カルバモイル ）基を意味し、ここでアミノ基は、水素、およびアルキル、アリール、アラルキ ル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含有す る一級または二級アミノ（アミド窒素）基であることができる。 「アミノアルカノイル」の用語は、アミノ置換アルカンカルボン酸から誘導さ れるアシル基を意味し、ここでアミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから独立して選択される 置換基を含有する一級または二級アミノ基であることができる。 「ハロゲン」の用語は、フルオライド、クロライド、ブロマイドまたはヨウダ イドを意味する。「ハロアルキル」の用語は、その１個または２個以上の水素が ハロゲンにより置き換えられている、上記定義のとおりの意味を有するアルキル 基を意味する。このようなハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチ ル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−ト リフルオロエチルなどを包含する。 「ペルフルオロアルキル」の用語は、各水素がフッ素原子により置き換えられ ているアルキル基を意味する。このようなペルフルオロアルキル基の例には、上 記トリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピ ル、ペルフルオロドデシルおよびペルフルオロデシルがある。 置換−芳香族環スルホンアミド、置換−芳香族環スルフィンアミドまたは置換 −芳香族環スルフェンアミドなどように組合わされている、「芳香族環」の用語 は、上記定義のとおりのアリールまたはヘテロアリールを意味する。 下記反応経路で用いられているＭは、ハロゲン、ホスフェートエステルまたは 硫酸エステルなどの脱離性基を表わす。有用な化合物の製造 スキーム１〜５は、本発明で有用な化合物、すなわち式Ｉ〜III、式Ｉａ〜III ａおよび式Ｉｂ〜IIIｂで表わされる化合物の製造に有用であることができる化 学的方法および変換を例示するものである。これらのスキームに示されているＲ1 〜Ｒ9は上記定義のとおりである。 これらの反応は、所望により、窒素またはアルゴンなどの乾燥不活性雰囲気下 に行うことができる。当業者に知られている選択された反応は、乾燥空気などの 乾燥した雰囲気下で行うことができ、他方、その他の合成工程、例えば水性酸ま たは塩基エステルまたはアミド加水分解は、実験室空気雰囲気下に行うことがで きる。さらに、本発明の若干の方法は、大気圧以上、大気圧に等しい圧力または 大気圧以下で、加圧装置で行うことができる。このような装置の使用は、水素、 アンモニア、トリメチルアミノ、メチルアミノ、酸素などの気体状反応剤の制御 を容易にする。また、進行中の反応中への空気または水分の漏出を防止する助け をすることができる。この説明は、決定的なものではなく、当業者は、追加の、 または別の方法、条件、反応剤または装置を確認し、使用することができること は容易に認識される。 スキーム１の工程１は、ヒドロキシル活性化または転位を経て活性化された炭 素−Ｍ結合により、ヒドロキシル基を化合物２に変換し、求電子性反応剤として 有用な中間体を得るか、あるいはＭが−ＳＨである場合、式Ｉで表わされる本発 明の生成物を生成させる工程を例示している。Ｍは通常、脱離性基、例えばハラ イド（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、フルオライド（芳香族）またはトシレート（ＯＴｓ） 、メシレート（ＯＭｓ）、トリフレート（ＯＴｓ）などの硫酸エステル、あるい はエポキシドを表わす。エポキシド、硫酸エステルまたは有機ハライドの製造は 当技術で周知である。Ｍはまた、−ＳＨ（チオール）などの基を表わすことがで き、あるいは塩基または予備形成された塩によりチオールを処理した後の−Ｓ− 基を表わすこともできる。非チオール化合物は、標準的方法、例えばＨＣｌ、Ｈ Ｂｒ、チオニルクロライドまたはブロマイド、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化 リン、トリフルオロメチルスルホニルクロライド、トシルクロライドまたはメタ ンスルホニルクロライドなどによる処置によって、アルコール化合物から製造さ れる。 これらの反応は通常、約−２５℃ないし溶媒還流温度で、窒素またはアルゴン などの不活性雰囲気下に行われる。この溶媒または溶媒混合物は、反応剤および その他の条件に依存して広く変えることができ、また挙げられている極性または 双極性非プロトン性溶媒あるいはこれらの溶媒の混合物を包含することができる 。 かなりの場合、トリエチルアミンなどのアミン、ピリジンまたはその他の非反 応性塩基を反応剤として、および（または）溶媒として、および（または）補助 溶媒として、使用することができる。かなりの場合、これらの反応およびこれら のスキームのその他の反応において、保護基を用いて、所望される反応中心では ない部位の分子（１個または２個以上）の別の部分に存在する基を保持または保 有することができる。当業者が保持または保有することを望む、このような基の 例は、アミン、別のヒドロキシル、チオール、酸などを包含する。このような保 護基は、アシル基、アリールアルキル基、カルバモイル基、エーテル、アルコキ シアルキルエーテル、シクロアルキルオキシエーテル、アラルキル基、トリ置換 シリル基を包含するシリル基、エステル基などを包含する。このような保護基の 例は、アセチル、トリフルオロアセチル、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ベン ジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣまたはＴＢＯＣ）、ベンジルオキ シカルボニル（ＺまたはＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭ Ｓ）またはメトキシエトキシメチレン（ＭＥＭ）基を包含する。このような保護 されている化合物の製造およびそれらの分離は、当技術で周知である。 スキーム１の工程２は、スルホンアミド２の製造を例示している。スルファミ ド反応は好ましくは、アミンを、例えばスルホニルクロライドまたは無水スルホ ン酸と反応させることによって行われる。適当な溶媒または溶媒混合物は、以下 で定義するとおりの、非プロトン性または双極性非プロトン性溶媒であり、例と して、アセトン、メチレンクロライド、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチ ルエーテル（ｔＢＭＥ）またはこのような溶媒の混合物がある。通常、このよう な反応は、不活性または乾燥雰囲気中または雰囲気下に、約−２５℃〜４０℃、 好ましくは０℃の温度で行う。酸を捕獲するための塩基をまた通常、存在させ、 このような非制限例には、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、Ｎ−エチルモ ルホリン（ＮＥＭ）、炭酸ナトリウムなどがある。スルホニルクロライドは、当 技術で周知であり、市販されており、あるいは適当な有機金属反応剤とスルフリ ルクロライドまたは二酸化硫黄とを反応させ、次いで塩素などのハロゲンにより 酸化することによって製造することができる。グリニアール試薬およびアルキル リチウム試薬は、望ましい有機金属反応剤である。 さらに、チオールは、塩素および（または）塩素と水を用いて、スルホニルク ロライドに酸化することができる。スルホン酸は、チオールの酸化、硫黄誘導体 と有機金属反応剤との反応などにより入手することができ、そしてチオニルクロ ライド、ＰＣｌ5などで処理することによりスルホニルクロライドに変換するこ とができる。これらはまた、市販されている。 かなりの反応または方法は、反応剤、試薬、脱プロトン化剤、酸捕獲剤、塩形 成剤、溶媒、補助溶媒などとして作用することができる塩基を包含する。使用す ることができる塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムまた はマグネシウム水酸化物などの金属水酸化物、ナトリウム、カリウム、リチウム 、カルシウムまたはマグネシウムのオキサイドなどのオキサイド、ナトリウム、 カリウム、リチウム、セシウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩などの 金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの金属重炭酸塩、アル キルアミン、アリールアルキルアミン、アルキルアリールアルキルアミン、ヘテ ロ環状アミンまたはヘテロアリールアミンなどの一級（Ｉ°）、二級（II°）ま たは三級（III°）有機アミン、水酸化アンモニウムまたは四級水酸化アンモニ ウムを包含する。非制限的例として、このようなアミンは、トリエチルアミン、 トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジア ザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン 、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジ ン、１，１，５，５−テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリ ジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロノナンなどを 包含することができる。通常、アミンと水から生成される水酸化アンモニウムの 非制限的例は、水酸化アンモニウム、トリエチル水酸化アンモニウム、トリメチ ル水酸化アンモニウム、メチルジイソプロピル水酸化アンモニウム、トリブチル 水酸化アンモニウム、ジメチルベンジル水酸化アンモニウム、モルホリニウム水 酸化物、Ｎ−メチルモルホリニウム水酸化物、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジニウ ム水酸化物、Ｎ−エチルピペリジニウム水酸化物などを包含する。非制限的例と して、四級水酸化アンモニウムは、テトラエチル水酸化アンモニウム、テトラメ チル水酸化アンモニウム、ジメチルジイソプロピル水酸化アンモニウム、ベンジ ルメチルジイソプロピル水酸化アンモニウム、メチルジアザビシクロノニル水酸 化アンモニウム、メチルトリベンジル水酸化アンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルモ ルホリニウム水酸化物、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピペラジニウム水酸 化物およびＮ−エチル−Ｎ’−ヘキシルピペラジニウム水酸化物などを包含する 。 水素化金属、アミドまたはアルコレート、例えば水素化カルシウム、水素化ナ トリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイ ソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ ｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウム アミド、カリウムジイソプロピルアミドなどはまた、適当な反応剤である。有機 金属脱プロトン化剤、例えばメチルリチウム、フェニルリチウム、ｔｅｒｔ−ブ チルリチウム、リチウムアセチライドまたはブチルリチウムなどのアルキルまた はアリールリチウム試薬、メチルマグネシウムブロマイドまたはメチルマグネシ ウムクロライドなどのグリニアール試薬、ジメチルカドニウムなどの有機カドニ ウム試薬などはまた、塩形成を生じさせるかまたは反応を触媒させる塩基として 作用することができる。四級水酸化アンモニウムまたは混合塩はまた、相転移カ プリングの補助に、または相転移剤として使用するのに有用である。医薬として 許容される塩基は、酸と反応して、本発明の医薬として許容される塩を生成させ る。光学活性塩基を使用して、光学活性塩を生成させることができることに留意 されるべきであり、これは光学分割に使用することができる。 一般に、反応媒質は、同一または相違する単独または混合溶媒系からなること ができ、あるいは単独または混合溶媒系中の反応剤として作用することができる 。溶媒は、プロトン性、非プロトン性または双極性であることができる。極性溶 媒の非制限的例は、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性または純粋（９５％）ま たは無水エタノール、イソプロパノールなどを包含する。代表的非極性性溶媒は 、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、 ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族（例えば、キシレン、ト ルエンまたはベンゼン）、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロエ タン、メチレンクロライド、エチレンジクロライド（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘプ タン、イソオクタン、シクロヘキサンなどを包含する。双極性非プロトン性溶媒 は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ア セトニトリル、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ニトロ メタン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドンなどを包含する。溶媒として 、または混合溶媒系の一部として使用することができる反応剤の非制限的例は、 有機 −または無機−１−または多-極性酸または塩基、例えば塩酸、リン酸、硫酸、 酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチル モルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、本発明の生成物などを生成するためのエステルまたはアミド またはチオールのエステルを生成させるためのアミンあるいはアルコールなどを 包含する。 スキーム１の工程４は、化合物１において、Ｒ2が水素であることができるか 、あるいは別段では上記定義のとおりである化合物のスルファミド化である。こ のスルファミド化方法は、工程２にかかわり上記で説明されている。この生成物 は、アルコール４である。 スキーム１の工程５は、化合物４などのアルコールの意図する硫黄−含有化合 物５への直接変換を示している。この方法の名称は、活性化アゾカプリングであ る。この方法は、アルコールおよびチオールカルボン酸またはジチオカルボン酸 から出発して、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンとジイソプロピルアジ ドカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥ ＡＤ）などのアゾ化合物との反応によって行うことができる。この反応は通常、 窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気中で約−４０℃〜約５０℃において、メ チレンクロライド、ＴＨＦまたはその他の上記溶媒などの不活性溶媒中で行われ る。 このチオエステルまたはジチオエステル［Ｒ9（Ｃ＝Ｓ）−］５は式IIで表わ される化合物である。化合物５は、加水分解し、スキーム１では化合物８を、あ るいはスキーム４では化合物１５または１６を、生成させることができる。化合 物８は、式Ｉで表わされる化合物である。この加水分解は、金属水酸化物（Ｌｉ ＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、炭酸塩（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3）あるいは重炭酸塩 （ＮａＨＣＯ3）などの塩基を用いて行うことができる。この反応に適するその 他の加水分解剤の例は、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアル コキシド、ナトリウムチオフェノレート、カリウムメタンチオレートなどのチオ レートを包含し、あるいはアミンまたはアンモニアとの加水分解性交換により行 うこともできる。 これらの反応は、ヘリウム、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下に約− ５０℃〜約１００℃の温度において行うことができる。約０℃〜約６０℃の温度 は好適である。純粋または混合溶媒は、水、特にアルコレート加水分解の場合に アルコール、あるいはアセトニトリル、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの双極性非プ ロトン性溶媒を包含する。アミン交換は、上記条件下に生じさせることができる 。さらに、アミンは、所望により、例えば交換剤としてジエチルアミン、モルホ リン、ジメチルアミン（加圧系において）またはピペリジンを使用する場合、溶 媒として、または補助溶媒として、作用することができる。 化合物５からの化合物８の製造はまた、所望により、還元法を用いて行うこと ができる。有用な還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム 、ＤＩＢＡＬ、ホウ水素化カリウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウ ムまたはローゼンムンド触媒を使用するなどの反応系における金属接触水素添加 を包含する。水素化物型の還元は通常、ＴＨＦまたはエーテルなどのような非極 性非プロトン性溶媒中で８０℃〜−８０℃において行われ、一方水素気体を用い る水素添加は、極性または非極性溶媒または溶媒混合物を用いて、−２０℃〜１ ０℃の温度で、容器（水素添加ボトル、パール（Parr）ボンベ、加圧ケトルなど を要する。 スキーム１における化合物３の硫黄含有化合物５への変換は、求核性物質によ る求電子物質の変位、すなわち活性化した脱離性基Ｍを含有する中間体または誘 導体の本発明の硫黄化合物への変換を例示している。この合成方法は一般に、二 分子求核性置換(bimolecular nucleophilic substitution)と称される。加溶媒 分解またはＳＮ1反応もまた、可能であり、所望により、加溶媒分解またはＳＮ1 反応を使用して、アルコール化合物、エーテル化合物、アミン化合物、カルボキ シレートエステル化合物などを生成させることができる。ＳＮ1反応により上記 化合物を提供する反応剤は、水、アルコール化合物、アミン化合物およびカルボ ン酸化合物である。 求核性変位（ＳＮ2）反応は、工程３で使用することができ、この場合、基Ｍ を、チオール化合物またはチオール化合物の塩により変位させ、式Ｉで表わされ る化合物（化合物８）または式IIで表わされる化合物（化合物５）を直接に生成 させるか、あるいはIIのＩへの変換により式Ｉで表わされる化合物を生成させる 。図式上で逆行する方法、すなわち式Ｉで表わされる化合物の合成、引き続く式 IIまたは式IIIで表わされる化合物へのその変換がまた、達成される。式Ｉで表 わされる化合物または式IIで表わされる化合物のどちらも、化合物III（例えば 、化合物６）の製造における直接的または間接的中間体であることができる。 式IIIで表わされる化合物は、チオール反応剤を用いて、式Ｉまたは式IIのど ちらかの化合物に変換することができる。この求核性変位反応に有用なチオール 反応剤またはそれらの塩の非制限的例は、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、硫化ナトリウム （ＮａＳＨ）、チオール酢酸［ＨＳ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3］、チオール酢酸ナトリウ ム［ＮａＳ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3］、ジチオ酢酸［ＨＳ（Ｃ＝Ｓ）ＣＨ3］およびジチ オ酢酸ナトリウム［ＮａＳ（Ｃ＝Ｓ）ＣＨ3］である。チオレートまたはその他 のアニオンは、予備形成されている塩、例えば硫化ナトリウムまたはチオール酢 酸ナトリウムから得ることができ、あるいは硫化水素またはチオール酢酸などの 酸に塩基を付加することによりその場で生成させることができる。これらの塩基 および溶媒は上記に定義されている。好適塩基は、二工程反応において、求核性 物質として、硫黄アニオンとの競合が最低にされるような干渉または三級の塩基 、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰなどである。所望によ り、強無機塩基または有機金属塩基を使用することができる。 上記で説明した溶媒、溶媒混合物または溶媒／反応剤混合物で充分であるが、 アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの非極性または双極性 非プロトン性溶媒は、好適種類の例である。塩基はまた、溶媒およびまた反応剤 として使用することもできる。上記溶媒の混合物または溶媒と塩基、例えばピリ ジンまたはトリエチルアミンとの混合物もまた、有用である。これらの反応は通 常、不活性雰囲気（窒素、アルゴン）下に約−１０℃〜約８０℃で変化する温度 で行われる。かなりの場合、室温は、価格によりまたは簡単であることから好適 である。さらにまた、求核性置換反応を包含する方法は、当技術で周知であり、 硫黄を基礎とするアニオンは優れた求核性物質であることが知られている。 スキーム１の工程６および工程７に例示されている酸化／還元反応は、当技術 で周知である。さらに、化合物５の塩基によるその場における加水分解、好まし くはＣ＝Ｗ基の有機金属反応剤との極性反応、またはその還元的分離は、−ＳＨ 化合物を提供することができる。この反応で予備形成または形成されたチオール 化合物は次いで、所望により、例えば空気、酸素、オゾン、ハイポハライド反応 剤、亜鉛酸ナトリウムあるいはその他の類似酸化剤を用いて酸化することができ る。非酸化性溶媒および塩基または僅かに塩基性のｐＨ値は好適であるが、必須 ではなく、反応雰囲気は空気またはその他の上記不活性気体であることができる 。好適温度は、０℃〜４０℃であるが、さらに低い温度またはさらに高い温度を 使用することもできる。 混合ジスルフィド化合物（ヘテロ二量体化合物）は、出発物質が相違する構造 を有する場合に、あるいは化合物６（Ｒ2がＨである場合）と以下で説明するよ うな相違するアルキル化剤との反応によって製造することができる。生体外(ex vivo)プロセスの逆転は、ジスルフィド結合の式Ｉで表わされるチオール（化合 物８）への還元を要する。化合物５は、化合物８をＨＯ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ9で表わさ れる誘導体などの反応剤によるアシル化により生成される。このような誘導体は 、ペプチドおよび蛋白質合成およびアミノ酸カプリングまたは共有結合技術を包 含する当技術で周知の反応剤を用いて製造される、活性カルボニル化合物である ことができる。このような反応剤の例には、チオニルクロライド、オキザリルク ロライド、オキシ塩化リン、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、イソ ブチルクロロホーメートカルボジイミド、アゾジカルボキシレート化合物などが あり、これらの化合物は全部が周知であり、当技術で確立されている。ジスルフ ィド化合物の対応するチオール化合物への還元は、例えば水素化物還元剤、例え ば水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ＤＩＢＡＬ、ホウ水素化 金属（Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++）、シアノホウ水素化ナトリウムなどで処理 することによって行うことができる。 スキーム２におけるアミノアルコール化合物７は、Ｒ2が水素である化合物１ の特別の場合の例を例示している。例えば化合物７を用いる、この一連の反応は 、上記で説明した方法によるスルファミド化を可能にする。この方法により、当 業者はＲ2が水素である化合物４を製造することができる。この中間体または生 成物は次いで、アルキル化するか、または別段で置換し、Ｒ2が水素以外である 化 合物４を製造することができる。アルキル化剤は、スルファミン酸塩などのよう な求核性物質により変位させることができる基を含有する化合物を包含する。 Ｒ2＝水素である化合物４は、スルファミン酸であり、従って塩基で処理し、 アニオンを形成することができる。このアニオンは、ＳＮ2方法で、このような 変位可能な基により変位させることができる基を含有する中間体または反応剤と 反応させることができる。このような変位させることができる基の非制限的例に は、エポキシド、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、トシレート、メシレー ト、トリフレート、メシレートなどが包含される。このような反応剤または中間 体の例には、ベンジルブロマイド、メチルヨウダイド、ｎ−ブチルクロライド、 イソアミルトシレート、Ｎ−クロロエチルモルホリン、Ｎ−ブロモエチルピペリ ジンなどが包含される。 このアニオンはまた、一連の付加−分離反応でカルボニル化合物と反応させ（ アシレート化）、Ｎ−カルボニル化合物を得ることができる。このようなアシレ ート化化合物は、所望の中間体に還元することができ、あるいは保護基としての 役目を果たすことができ、あるいはその両方を果たすことができる。このアニオ ンは、ｐＫａに対するスルファミド構造の影響が適応される場合には、上記で挙 げられており、説明されている塩基を用いて生成させることができる。炭酸ナト リウム、炭酸カリウム、カリウムメトキシドまたはＤＭＡＰは、化合物４などの スルホンアミドを脱プロトン化するために使用することができるのに充分に強力 な塩基の代表例である。かなりの場合、有機金属塩基などの強塩基を非プロトン 性溶媒中でアルゴン雰囲気下に使用することも望ましい。 これらの反応は通常、不活性雰囲気下に約０℃〜約１００℃の温度で、極性ま たは双極性非プロトン性溶媒または溶媒混合物を用いて行なう。この溶媒混合物 はまた、溶媒混合物の一部としても作用することができる反応剤、例えばアミン 塩基を包含することができる。塩形成を包含するアルキル化またはアシル化反応 は、当業者が所望する場合、化合物４のヒドロキシル基ヒドロキシル基などの無 関与基を保護することができる。 少なくとも１個の水素原子により、Ｒ2基スルホンアミドを配置するために使 用することができる第二の方法は、還元的アミノ化である。スルファミドの窒素 上に活性水素を含有する化合物４を、制御された活性を有する金属触媒の存在下 に、アルデヒドまたはケトンおよびＬｉＡｌＨ4、ＮａＣＮＢＨ4、ＬｉＢＨ4、 ＡｌＨ4または水素などの還元剤により処理すると、Ｒ2基を有する化合物を提供 することができる。この還元方法における中間体は、スルフィミン、スルフィミ ン誘導体またはその互変異性体であることができる。還元剤は、初期反応に存在 させることができ、あるいは中間体は引き続いて、還元することができる、すな わち中間体カルボニル−スルファミド化合物は単離することができ、あるいはさ らに直接に還元することができる。スルファミド塩はまた、エステル、アミド、 酸無水物、酸ハライド、混合酸無水物または類似化合物のカルボニル基に付加す ることができ（アシル化）、次いで還元することができる。 スキーム２の工程４は、スキーム１の工程１に関して説明したヒドロキシル変 換工程を包含する。この場合にはまた、非反応基の保護が望ましいことがある。 ヒドロキシルを、例えばハライドまたは硫酸エステルに変換したならば、このス ルファミドはアルキル化するか、または還元的にアルキル化し、所望に応じて、 Ｒ2基を導入することができる（工程５）。この工程は化合物３を生成する。こ の化合物３は、−ＳＨを包含する求核性物質で処理し、化合物５または８を生成 させることができる。注意すべきことは、これらの化合物はスキーム１の方法に より生成させることができる化合物と同一の化合物である。 スキーム２はまた、化合物４の化合物５への、化合物４の化合物９への、およ び化合物９の化合物３への変換を例示している。前者の変換は、スキーム１につ いて上記で説明されている。化合物９の製造は、Ｒ2が水素であり、そしてＭが 脱離性基であるスルホンアミド化合物（活性化した中間体）の製造を例示してい る。 このヒドロキシル変換方法は、スキーム１の工程１に関して、上記で充分に説 明されている。この場合、反応または方法に関与することが望まれない基の保護 は有用であることができる。ヒドロキシル基をハライド型脱離性基に変換する反 応剤を使用すると好ましい。このような反応剤の例は、臭化水素、塩化水素、ヨ ウ化水素、臭化水素酸、塩酸またはヨウ化水素酸を包含する。スルホンアミド窒 素−水素結合を、窒素−ハロゲン結合に変換することができる反応剤、例えばナ トリウムハイポクロライトは、窒素上の別の置換からのスルホンアミドを保護す る方法として作用することができる。このハロゲンは、所望により、還元により 分離することができる。 生成されたならば、化合物９は、このスキームの工程２について説明した方法 によりアルキル化またはアシル化して、化合物３を得ることができる。化合物３ は、工程６に例示されている求核性または求電子性置換方法により式Ｉまたは式 IIで表わされる本発明の化合物（化合物５）に変換することができる。これらの 方法および反応剤は上記で説明されている。 アルコール化合物またはＭ脱離性基で置換されている保護アルコール中間体か ら出発する別の合成方法は、スキーム３に例示されている。化合物１０の化合物 ７へのまたは化合物１１または保護誘導体への変換は、炭素−Ｍ結合部位をアン モニア、またはＩ°アミンまたは誘導体によりアミノ化することによって達成す ることができる。 アミノ化は、求核性置換方法であることができ、この方法で、求核性物質はア ミン、アミンアニオンまたはその他のアミン誘導体である、アミンが望まれる反 応剤である場合、化合物１０を、約−６０℃ないし還流温度の温度で極性、非極 性または双極性非プロトン性溶媒中において不活性雰囲気または空気中で、アミ ンにより直接処理することができる。極性溶媒は、水を包含することができ、こ の場合の反応剤は通常、水酸化アンモニウム、ベンジルアミン水酸化物などのア ミン水酸化物である。このアミン水酸化物は上記で説明されている。アミンと反 応することができる溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトンは、使用すべきでは ない。圧力拘束装置または低温装置は、気体状アミン、例えばアンモニア、メチ ルアミン、エチルアミンなどの場合に使用することができる。一例として、アン モニアによる、またはアンモニア中における反応は、約−３３℃の温度において 液状アンモニア中で行うことができる。ＳＮ2反応はまた、ナトリウムアミド、 カルシウムアミド、カリウムメチルアミドなどの金属アミン塩を用いて行うこと もできる。 アルコール−アミン化合物７または１１あるいはその誘導体を合成した後に、 上記で説明した還元的アミノ化またはアルキル化方法により、Ｎ−置換Ｒ2を付 加することができる。化合物７は、Ｒ2が水素である化合物を表わし、一方化合 物１１は、Ｒ2が本明細書で前記されているいずれかその他の基である化合物を 表わす。 この一連の反応の工程３は、保護されていないアルコール基の硫黄化合物１２ への変換を例示しており、この化合物１２は次いで、化合物５に変換することが できる。この化合物５は、式IIで表わされる本発明のスルホンアミド化合物であ る。工程５は、工程３として上記されている活性化アゾ法によりＭ−置換カルビ ノール化合物１０の硫黄化合物１３への変換を示している。この化合物１３は次 いで工程６で、工程１によるように処理し、化合物１３中のＭ−炭素結合を炭素 −窒素結合に変換し、Ｒ2が水素であるか（化合物１４）または水素ではない（ 化合物１２）、化合物１２または１４を生成させる。この生成物が化合物１４で あり、そしてＲ2が水素である場合、この化合物は、工程２の方法を使用して、 工程７のアルキル化または還元的アルキル化により、化合物１２に変換すること ができる。 スキーム４は、化合物５、１５または１６などの本発明による化合物のための 別の合成経路を示している。アミンＲ2ＮＨ2を、スルファミド化条件下にスルホ ンアミド形成剤、例えばスルホニルクロライドと反応させ、スルホンアミドを得 る。このスルホンアミド化合物は、そのスルホンアミド基の窒素上に２個の水素 原子を有することができ、あるいは基Ｒ2により占拠されている１個の窒素−炭 素結合価を有することができる。後者の場合、このスルホンアミド化合物は、化 合物１３を用いて上記で説明されている方法によりアルキル化することができ（ 工程３）、この化合物１３はスキーム３で製造することができる。 このアルキル化の生成物は、本発明による式IIで表わされる硫黄化合物である 化合物５である。この化合物５の加水分解により化合物１６を得ることができ、 この化合物１６は上記で説明されている式Ｉで表わされる化合物である。 工程３は、アミンの代わりにアンモニアを用いて、未置換スルホンアミド化合 物を得る以外は、工程１と同一の方法を示す。この未置換スルホンアミド化合物 は、例えば化合物１３または化合物１０を用いてアルキル化し、スルホンアミド 化合物１４またはスルホンアミド化合物４を生成させることができる。上記で説 明した方法により化合物１４をアルキル化すると、化合物５が得られる。化合物 １４を加水分解すると（工程５）、式Ｉで表わされる本発明による化合物である 化合物１５を生成させることができる。 工程３または工程２の具体例は、例４４の方法により提供される。この場合、 アミンはＲ2ＮＨ2（Ｒ2はメチルである）であることができ、引き続いて２−ヨ ウドベンジルクロライドにより後スルファミド化アルキル化することによりジア ルキル化スルホンアミド化合物が生成され、この生成物は次いで、式IVで表わさ れる本発明によるチオール化合物に変換される。この逆の方法も行うことができ 、この場合、ヨウドベンジルクロライドとの反応の生成物は最初に、スルホンア ミド化合物であり、次いでこの化合物をヨウ化メチルによりアルキル化する。こ の中間体の硫黄含有化合物への変換は、チオ尿素とともにコバルト錯体を使用す る方法であり、次いでシアノホウ水素化ナトリウムによる還元を伴う。この方法 は、芳香族硫黄化合物を合成するための有用な別法である。 本発明の化合物の一般合成原則をさらに説明するために、スキーム５は、例４ １Ｃの生成物の製造を示している。カルビノールアミンをスルファミド化条件下 に、スルホニルクロライドｂで処理し、スルホンアミド化合物ｃを生成させる。 この反応は、窒素雰囲気下にＴＨＦおよび補助溶媒として水中で生成物塩酸捕獲 剤として作用する塩基としてトリエチルアミンを用いて行った。この反応温度は 、氷浴中で約０℃であった。Ｒ2がＨであるスルホンアミド化合物ｃをメチルヨ ウダイドによりアルキル化し、Ｒ2がメチルである生成物ｄを生成させた。この 反応用の溶媒は、窒素雰囲気下に、そこに懸濁／溶解されている炭酸カリウム塩 基を含有するＤＭＦであった。このメチルヨウダイドを含有する反応混合物は、 室温に保持した。 スルホンアミド上の置換アリール基からの（ＡｒＳ−）-アニオンによるフル オライドの求核性変位を、引き続く工程として行い、化合物ｅを生成させた。こ の場合、化合物ｄをＤＭＦ溶媒中に溶解し、次いで炭酸セシウムおよびチオフェ ノールを溶解した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に約７０℃で約１５時間撹 拌し、ＡｒＳ−置換芳香族Ｎ−メチルスルホンアミド化合物ｅを生成させた。 このアルコール化合物を次いで、活性化アゾカプリング方法により硫黄化合物 ｆに変換した。この化合物ｆは本発明による方法で有用な化合物である。この反 応は、窒素雰囲気下にＴＨＦ中で０℃において行った。反応剤トリフェニルホス フィンおよびジエチルジアゾジカルボキシレートを、ＴＨＦ中に溶解し、次いで チオ酢酸を添加した。この反応を約１時間進行させ、例４１Ｂの生成物である化 合物ｆを生成させた。この化合物ｆをメタノール中で室温において約半時間、ナ トリウムメトキシドで加水分解し、また例４１Ｃの生成物である化合物ｇを得た 。本発明のこの生成物は、強力なＭＭＰ−１３インヒビターであり、ＩＣ50＝０ ．００２μＭ（2nM）を有する。 光学活性化合物異性体および混合または非光学活性化合物異性体は、本発明に 包含されるものとして詳細に説明する。この異性体の例には、ＲＳ異性体、エナ ンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異 性体、Ｚ異性体、ｓｙｎ−異性体、ａｎｔｉ−異性体および互変異性体などがあ る。アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール互変異性体、ヘテロ原子異性 体およびオルト、メタまたはパラ置換異性体がまた、異性体として包含される。 上記化学反応は、本発明で有用な化合物の製造にかかわり、それらの最も広い 適用の観点から一般的に説明されている。場合により、これらの反応は記載の範 囲内に包含される特定の化合物に対しては、記載されているようには適用できな いこともあり、あるいは特定の場合に危険であることもある。さらにまた、或る 種の製造方法が、価格的にまたはその他の経済的理由により別の方法よりも望ま しいこともある。このようなことが生じる化合物は、当業者により容易に認識す ることができる。このような場合の全部において、これらの反応は、当業者に知 られている常習的修正により、例えば干渉性基を適当に保護することによって、 別の慣用の反応剤を使用することによって、反応条件を常習的に修正することに よって、成功裏に行うことができ、あるいは本明細書に説明されている別の反応 または別段では慣用の別の反応を本発明による相当する化合物の製造に適用する こともできる。製造方法の全部において、全部の出発物質は公知であるか、また は公知出発物質から容易に製造することができる。 スキーム１スキーム２スキーム３スキーム４スキーム５ 本発明を実施するための最良の態様 さらに苦心することなしに、当業者は、本明細書中の上記記載を用いて、本発 明をその完全な程度に使用することが出来ると信じられる。したがって、以下の 好ましい特定の態様は単なる例示として解釈されるべきでありそして本明細書の このあとの開示に如何なるやり方であっても限定するものと解釈されるべきでな い。例１： Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの製造 ２０ミリリットルのＴＨＦおよび５ミリリットルの水中のエタノールアミンの ３．５ミリリットル（３．５４ｇ、５８ミリモル）の溶液にトリエチルアミンの １０．７ミリリットルを加えた。氷浴中で冷却後に、塩化パラメトキシベンゼン スルホニルの１０．５３ｇ（５１ミリモル）を１０分間にわたってゆっくりと加 えた。１時間室温でかき混ぜた後に溶媒を減圧下除去しそして酢酸エチルおよび 水を加えた。有機層を分離し、５％のＫＨＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングを行なって、所望のＮ−（２− ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１０．３ｇを得た 。ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋Ｌｉ）。例２： Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミ ドの製造 テトラヒドロフランの２０ミリリットルおよび水の５ミリリットル中のエタノ ールアミンの４．０ミリリットル（６６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン の１１．３ミリリットル（８１ミリモル）を加えた。その溶液を０℃に冷却しそ してテトラヒドロフランの１０ミリリットル中の塩化ｐ−（ｎ−ブトキシベンゼ ン）スルホニルの１５．０ｇ（５４ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた。室温 で２時間後、溶液をストリッピングし、酢酸エチルを加え、５％のＫＨＳＯ4、 飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ 過し、ストリッピングして粗製物質の１５．３ｇを得た。これを酢酸エチル／ヘ キサンから結晶化して純粋なＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ｎ−ブトキ シ）ベンゼンスルホンアミドの１３．４ｇを得た。例３： Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホ ンアミドの製造 ＴＨＦの１４０ミリリットルおよび水の４７ミリリットル中の（Ｒ）−（−） −２−アミノ−ｌ−プロパノールの１５．５ミリリットル（１５．０ｇ、２００ ミリモル）の溶液に、トリエチルアミンの３２．９ミリリットル（２３．９ｇ、 ２３６ミリモル）を加えた。氷浴中で冷却後、塩化４−メトキシベンゼンスルホ ニルの３７．５ｇ（１８２ミリモル）を１時間にわたってゆっくりと加えた。２ 時間室温でかきまぜた後、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え 、有機層を分離しそして５％硫酸水素カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよ び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して所望のＮ− （２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミ ドの４４ｇを得た。ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋Ｌｉ）。例４： Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼ ンスルホンアミドの製造 ＴＨＦの２２ミリリットルおよび水の６ミリリットル中の（Ｒ）−（−）−２ −アミノ−１−プロパノールの４．８３ｇ（６４．３ミリモル）の溶液に、トリ エチルアミンの１２ミリリットル（８３．６ミリモル）を加えた。氷浴中で冷却 後、テトラヒドロフランの２０ミリリットル中の塩化４−（ｎ−ブトキシ）ベン ゼンスルホニルの１４．４ｇ（５７．９ミリモル）の溶液を０．５時間にわたっ てゆっくりと加えた。２時間室温でかき混ぜた後、反応混合物を真空濃縮し、酢 酸エチルおよび水を加え、有機層を分離しそして５％の硫酸水素カリウム溶液、 飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ 過しそして濃縮して所望のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４− （ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの１６．０ｇを得た。ｍ／ｅ＝２８８ （Ｍ＋Ｈ）。例５： Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）（３−チオフェニルプロピル） スルホンアミドの製造 パートＡ：アセトンの１２０ミリリットルおよび水の５０ミリリットル中の２ Ｒ−アミノ−１−プロパノール（１０．０ｇ、１３３ミリモル）の溶液に、トリ エチルアミンの３５．８ミリリットルを加えた。氷浴中で冷却後、塩化３−クロ ロプロパンスルホニルの２３．５ｇ（１３３ミリモル）を１５分にわたってゆっ くりと加えた。２時間にわたって室温でかき混ぜた後、溶媒を減圧下除去し、そ して酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、５％のＫＨＳＯ4および塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして所望 のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）（３−クロロプロピル）スルホ ンアミドの８．５ｇを得た。ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：無水アセトニトリルの２５ミリリットル中のパートＡからの生成物 の４．１３ｇ（２０ミリモル）の溶液にトリエチルアミンの４．４ｇ（４０ミリ モル）を加え、次にベンゼンチオールの３．３ｇ（３０ミリモル）を加えた。１ ６時間室温でかき混ぜた後に、反応混合物をジクロロメタンの２００ミリリット ルで希釈した。飽和水性重炭酸ナトリウムの２×６０ミリリットルおよび塩水の ２×５０ミリリットルで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧 下溶媒を除去しそして２：１の酢酸エチル：ヘキサンを用いて１００ｇのシリカ ゲル上で残留物をクロマトグラフィにかけて所望のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ −メチルエチル）（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミドの２．１ｇを得 た。ｍ／ｅ＝２９６（Ｍ＋Ｌｉ）。例６： Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼ ンスルホンアミドの製造 アセトンの５０ミリリットル、水の２５ミリリットルおよびトリエチルアミン の１０グラム中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールの２．５ｇ（ ３０ミリモル）の氷冷溶液に塩化４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホニルの7 ．７ｇ（３０ミリモル）を１０分間にわたってゆっくりと加えた。室温で３時間 かき混ぜた後に、溶液を回転蒸発により濃縮しそして内容物を酢酸エチルの２０ ０ミリリットルと水の２００ミリリットルとに分配した。有機層を５％の硫酸水 素カリウムの１００ミリリットルで洗浄し、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮してＮ−（２−ヒドロキシ−１ Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドと同定され た、透明な油状物の８．０グラムを生成した。例７： Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベン ゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの８５ミリリットル中の例１からのＮ−（２−ヒドロキ シエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１０．０４ｇ（４３ミリモ ル）の溶液に粉末炭酸カリウムの１７．８ｇ（１２８ミリモル）を加え、次に臭 化ベンジルの８．２ｇ（４８ミリモル）を加えた。２４時間後酢酸エチルおよび 水を加え、有機層を分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過しそしてストリッピングして粗製生成物の１４．３ｇを得た。これをｔｅｒ ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して所望のＮ−（ヒドロキシ エチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの９ ．０ｇを得た。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの３１ミリリットル中のパートＡからの生成物 の２．０ｇ（６．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの１．７９ｇ（６ ．８ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルの１．３５ミリリット ル（６．８ミリモル）、次に、チオール酢酸の０．５０ミリリットル（６．８ミ リモル）を加えた。１５時間室温でかき混ぜた後に、反応混合物を濃縮しそして ２０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上で残留物 をクロマトグラフィにかけて所望の生成物の１．４８ｇを得、これを酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物として同定された純粋な生成物の１ ．０ｇを得た。ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）。 パートＣ：無水メタノールの４ミリリットル中の上記パートＢからの生成物の ０．５７ｇ（１．５ミリモル）の懸濁液にメタノール中の２５重量％ナトリウム メトキシドの１．２ミリリットル（５．４ミリモル）を加えた。３０分後、溶液 を氷中で冷却しそして２％塩酸を加えた。酢酸エチルを加えそして有機層を分離 しそして飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の０．５ｇを得た。これは、 ２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの５０ｇ上でクロマト グラフィにかけられて、純粋なＮ−（メルカプトエチル）−Ｎ−（フェニルメチ ル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの０．３ｇを生成した。例８： Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ−ペンチル−４−メトキシベンゼンスルホ ンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの２０ミリリットル中の例１からのＮ−（２−ヒドロキ シエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの２．０ｇ（８．６ミリモル ）の溶液に、粉末炭酸カリウムの３．５８ｇ（２５．９ミリモル）を加えそして 次に１−ブロモペンタンの１．９６ｇ（１３ミリモル）を加えた。２４時間後、 酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製生成物の２．３ｇを得た 。これは２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上 でクロマトグラフィにかけられて所望のＮ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−ペンチ ル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの２．１２ｇを得た。ｍ／ｅ＝３０２ （Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの２８ミリリットル中のパートＡからの生成物 の２．１ｇ（７．０ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．０３ｇ（７ ．７ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの１．２ミリリットル（７． ７ミリモル）を加え、次にチオール酢酸の０．５６ミリリットル（７．７ミリモ ル） を加えた。１５分間室温でかき混ぜた後に、反応混合物を濃縮しそして１０〜５ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上で残留物をクロマト グラフィにかけて所望の生成物の２．０６ｇを得た。ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋Ｈ） 。 パートＣ：無水メタノールの１３ミリリットル中の上記パートＢからの生成物 の２．０６ｇ（６．３ミリモル）の溶液にメタノール中２５重量％ナトリウムメ トキシドの５．２ミリリットル（２２．６ミリモル）を加えた。３０分後に、溶 液を氷中で冷却しそして２％塩酸を加えた。酢酸エチルを加えそして有機層を分 離しそして飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして、純粋なＮ−（２−メルカプトエチ ル）−Ｎ−ペンチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１．２６ｇを得た 。 ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｌｉ）。例９： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ブチル−４−メトキシベ ンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの４０ミリリットル中の例３からのＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの３．０ｇ（ １２ミリモル）の溶液に粉末炭酸カリウムの５．１ｇ（３７ミリモル）を加え、 次に１−ブロモブタンの２．０ミリリットル（２．５ｇ、１８ミリモル）を加え た。６６時間後、追加の２．５ｇ（１８ミリモル）の粉末炭酸カリウムおよび１ ．０ミリリットル（１．３ｇ、９ミリモル）の１−ブロモブタンを加えそして反 応混合物を４０℃に加熱した。４０℃で４８時間後、反応混合物を真空濃縮し、 酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物を得た。これは、３０％〜 ４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけら れ て純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ブチル−４−メト キシベンゼンスルホンアミドの２．８ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ） 。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの５０ミリリットル中のパートＡからのＮ−（ ２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ブチル−４−メトキシベンゼンス ルホンアミドの２．８ｇ（９ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．７ ｇ（１０ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．６ミリリットル （１．８ｇ、１０ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．７ミリリ ットル（０．８ｇ、１０ミリモル）を加えた。１７時間後に、反応混合物を濃縮 しそして１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で残留物を クロマトグラフィにかけて所望生成物の２．０ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３６６（ Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：無水メタノールの５０ミリリットル中のパートＢからの生成物の２ ．０ｇ（６ミリモル）の溶液に、ナトリウム金属の０．５ｇ（２１ミリモル）を 加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液を加え、次に酢酸エ チルおよび水を加え、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の１ ．６ｇを得た。これは、５％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル 上でクロマトグラフィにかけられて純粋なＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチル エチル）−Ｎ−ブチル-４−メトキシベンゼンスルホンアミドの０．９ｇを生成 した。ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｌｉ）。例１０： Ｎ−（２−メルカプトプロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの製 造 パートＡ：無水ＤＭＦの８５ミリリットル中の例１からのＮ−（２−ヒドロキ シエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１０．０４ｇ（４３ミリモ ル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの１７．８ｇ（１２８ミリモル）を加えそして 次に臭化ベンジルの８．２ｇ（４８ミリモル）を加えた。２４時間後、酢酸エチ ルおよび水を加え、有機層を分離し、そして塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製生成物の１４．３ｇを得た。こ れをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して所望のＮ−（ ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベンゼン−スルホ ンアミドの９．０ｇを得た。 パートＢ：無水塩化メチレンの６ミリリットルおよび無水ジメチルスルホキシ ドの６ミリリットル中のパートＡからのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの４．０ｇ（１２．４ ミリモル）の溶液に、トリエチルアミンの１７．１ミリリットルを加え、溶液を 氷浴中で冷却しそしてＤＭＳＯの３８ミリリットル中の三酸化硫黄／ピリジン複 合体の７．９ｇ（５０ミリモル）を１５分にわたって加えた。１時間後、反応混 合物を氷中に注入しそして酢酸エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして、次の反 応に適当なＮ−（２−プロパナール）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの ４．０ｇを得た。 パートＣ：窒素下０℃でのジエチルエーテル中の３Ｍの臭化メチルマグネシウ ムの８．３ミリリットル（２５ミリモル）に、無水テトラヒドロフランの１０ミ リリットル中のパートＢからの粗製Ｎ−（２−プロパナール）−４−メトキシベ ンゼンスルホンアミドの４ｇ（１２．４ミリモル）の溶液を加えた。室温で１時 間後、反応混合物を氷中で冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液の添加により クエンチ（反応停止）し、酢酸エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗 浄し、乾燥させそしてストリッピングして粗製物質の４．０ｇを得た。これは、 ２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ にかけられて所望のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンゼンス ルホンアミドの３．２５ｇを得た。ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。 パートＤ：０℃での無水テトラヒドロフランの３０ミリリットル中のパートＣ からのアルコールの２．０ｇ（５．９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン の１．７１ｇ（６．５ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの １．２８ミリリットル（１．３２ｇ、６．５ミリモル）を加え、次にチオール酢 酸の０．４７ミリリットル（６．５ミリモル）を加えた。室温で１５時間後、溶 液をストリッピングしそして２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリ カゲルの１５０ｇ上でクロマトグラフィにかけて所望の生成物の０．４３ｇを得 た。ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＥ：無水メタノールの５ミリリットル中のパートＤの生成物の０．４３ ｇ（１．１ミリモル）の溶液に２５重量％ナトリウムメトキシド／メタノールの ０．９ミリリットル（３．９ミリモル）を加えた。室温で１５時間後、追加の０ ．９ミリリットルのナトリウムメトキシド／メタノールを加えた。２時間後、溶 液を冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよ び塩水で洗浄し、乾燥しそしてストリッピングして粗製生成物を得、これは１０ ０％塩化メチレンを用いてシリカゲルの５０ｇ上でクロマトグラフィにかけられ て所望のＮ−（２−メルカプトプロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミ ドの１１７mgを得た。ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｌｉ）。例１１： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−メトキシベ ンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの２０ミリリットル中の、例３からのＮ−（２−ヒドロ キシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの３．０ｇ （１２．２ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの５．０６ｇ（３６．７ミリ モル）を加えそして次に沃化メチルの１．１ミリリットル（１７．７ミリモル） を加えた。４８時間室温でかき混ぜた後に、酢酸エチルおよび水を加え、層を分 離させそして有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそし てストリッピングして粗製物質の２．８３ｇを得た。これは、５０％〜８０％酢 酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの２００ｇ上でクロマトグラフィにかけ られて純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− メトキシベンゼンスルホンアミドの２．１ｇを得た。ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋Ｌｉ ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの３２ミリリットル中のパートＡからの生成物 の２．０９ｇ（８．０６ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．３２ｇ （８．８６ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．４ミリリット ル（８．８６ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．６４ミリリッ トル（８．８６ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして １０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの２００ｇ上で残留物 をクロマトグラフィにかけて所望の生成物の１．７７ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３ ２４（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＤ：無水メタノールの２０ミリリットル中のパートＣからの生成物の１ ．７７ｇ（５．５８ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド の２５重量％溶液の４．６ミリリットル（２０ミリモル）を加えた。０．５時間 後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止 ）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ −メチルエチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メトキシベンゼンスルホン アミドとして同定された、純粋な生成物の１．２ｇを得た。ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ ＋Ｌｉ）。例１２： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４ −メトキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの４０ミリリットル中の例３からのＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの５．０ｇ（ ２０ミリモル）の溶液に粉末炭酸カリウムの８．５ｇ（６１ミリモル）を加え、 次に臭化ベンジルの３．２ミリリットル（４．５ｇ、２７ミリモル）を加えた。 １６時間後に、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を 分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮 して粗製生成物の７．１ｇを得た。これは、３０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキ サンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけられて純粋なＮ−（２−ヒ ドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベン ゼンスルホンアミドの４．１ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの８０ミリリットル中のパートＡからのＮ−（ ２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキ シベンゼンスルホンアミドの４．１ｇ（１２ミリモル）およびトリフェニルホス フィンの３．６ｇ（１４ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの２． １ミリリットル（２．４ｇ、１４ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸 の１．０ミリリットル（１．０ｇ、１４ミリモル）を加えた。１時間後、反応混 合物を濃縮しそして２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上 で残留物をクロマトグラフィにかけて所望の生成物の４．３ｇを生成した。ｍ／ ｅ＝４００（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：無水メタノールの１００ミリリットル中のパートＢからの生成物の ４．３ｇ（１１ミリモル）の溶液にナトリウム金属の０．９ｇ（４０ミリモル） を加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液を加え、次に酢酸 エチルおよび水を加え、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の ３．５ｇを得た。これは、１５％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフィにかけられて純粋なＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メ チルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド の１．９ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｌｉ）。例１３： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４ −メトキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：ＴＨＦの７０ミリリットルおよび水の１８ミリリットル中の（Ｓ） −（＋）−２−アミノ−１−プロパノールの１５．５ミリリットル（１５．０ｇ 、２００ミリモル）の溶液にトリエチルアミンの３６ミリリットル（２５９ミリ モル）を加えた。氷浴中で冷却後、テトラヒドロフランの３０ミリリットル中の 塩化４−メトキシベンゼンスルホニルの３７．１ｇ（１７９ミリモル）の溶液を 、１５分間にわたってゆっくりと加えた。２時間室温でかき混ぜた後に、反応混 合物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、５％硫酸水素 カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して所望のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｓ−メチル エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの４３．３ｇを得た。ｍ／ｅ＝ ２４６（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ：無水ＤＭＦの４０ミリリットル中のパートＡからのＮ−（２−ヒド ロキシ−１Ｓ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの５．０ ｇ（２０ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの８．５ｇ（６１ミリモル）を 加え、次に臭化ベンジルの３．２ミリリットル（４．５ｇ、２７ミリモル）を加 えた。６４時間後、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え、有機 層を分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして 濃縮して粗製生成物の７．０ｇを得た。これは、２０％〜５０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけられて純粋なＮ−（２− ヒドロキシ−１Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベ ンゼンスルホンアミドの４．２ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの５０ミリリットル中のパートＢからのＮ−（ ２−ヒドロキシ−１Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキ シベンゼンスルホンアミドの４．２ｇ（１２．５ミリモル）およびトリフェニル ホスフィンの３．６ｇ（１４ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの ２．２ミリリットル（１３．８ミリモル）を加え、次に５分後、チオール酢酸の １．０ミリリットル（１３．８ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物 を濃縮しそして２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で残 留物をクロマトグラフィにかけて所望の生成物の３．９ｇを生成した。ｍ／ｅ＝ ３９４（Ｍ＋Ｈ）。 パートＤ：無水メタノールの２０ミリリットル中のパートＣからの生成物の３ ．８ｇ（９．７ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの２ ５重量％溶液の７．９ミリリットル（３４．８ミリモル）を加えた。０．５時間 後、１ＮのＨＣｌ、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止）し 、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メ チルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド として同定された、純粋な生成物の２．７８ｇを得た。ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋Ｈ ）。例１４： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル） −４−メトキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの２０ミリリットル中の例３からのＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの３．０ｇ（ １２．２ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの５．０６ｇ（３６．７ミリモ ル）を加えそして次に臭化イソブチルの２．０ミリリットル（１８．３ミリモル ）を加えた。７２時間室温でかき混ぜた後、酢酸エチルおよび水を加え、層を分 離しそして有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして ストリッピングして粗製物質の３．３５ｇを得た。これは、３０％〜７０％酢酸 エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上でクロマトグラフィにかけら れて純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプ ロピル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの２．１ｇを得た。ｍ／ｅ＝３ ０８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの１７ミリリットル中のパートＡからの生成物 の１．３ｇ（４．３ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの１．２４ｇ（４ ．７ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの０．７５ミリリットル（ ４．７ミリモル）を加え、次に、５分後に、チオール酢酸の０．３４ミリリット ル（４．７ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして１０ ％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１００ｇ上で残留物をク ロマトグラフィにかけて所望の生成物の０．７３ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３６６ （Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：無水メタノールの１０ミリリットル中のパートＢからの生成物の０ ．７３ｇ（２．０ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの ２５重量％溶液の１．７ミリリットル（７．３ミリモル）を加えた。０．５時間 後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止 ）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫 酸マグ ネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の１０．６ｇを得た。これ をシリカゲルの１００ｇ上でクロマトグラフィにかけて、Ｎ−（２−メルカプト −１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−メトキシベンゼン スルホンアミドとして同定された、純粋な生成物の１８２mgを得た。ｍ／ｅ＝３ ２４（Ｍ＋Ｌｉ）。例１５： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼ ンスルホンアミドの製造 パートＡ：０℃での無水ＴＨＦの３７ミリリットル中の実施例４からのＮ−（ ２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホ ンアミドの２．６９ｇ（９．３６ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２ ．７ｇ（１０．３ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．６ミリ リットル（１０．３ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．７５ミ リリットル（１０．３ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮し そして１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上で 残留物をクロマトグラフィにかけて不純な物質の１．５９ｇを生成し、これを次 の工程に送った。 パートＢ：無水メタノールの１８ミリリットル中のパートＡからの生成物の１ ．５９ｇ（４．６ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの ２５重量％溶液の３．８ミリリットル（１６．６ミリモル）を加えた。０．５時 間後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停 止）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の１．４ｇを得た 。これは、１％〜２０％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲルの１５０ ｇ上でクロマトグラフィにかけられて、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエ チル） −４−（ｎ−ブトキシル）ベンゼンスルホンアミドとして同定された、純粋な生 成物の２３０mgを得た。ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）。例１６： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホ ンアミドの製造 パートＡ：０℃での無水ＴＨＦの４０ミリリットル中の例３からのＮ−（２− ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの２ ．５８ｇ（１０．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの３．０３ｇ（１ １．６ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．８ミリリットル（ １１．６ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．８３ミリリットル （１１．６ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして２０ ％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラ フィにかけて純粋な物質の１．５ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ：無水メタノールの２０ミリリットル中のパートＡからの生成物の１ ．５ｇ（４．９ミリモル）の溶液にメタノール中のナトリウムメトキシドの２５ 重量％溶液の４．０ミリリットル（１７．８ミリモル）を加えた。０．５時間後 、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止） し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ− メチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドとして同定された、純粋 な生成物の１．２３ｇを得た。ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）。例１７： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４ −（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの２５ミリリットル中の例４からのＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの３ ．５２ｇ（１２．３ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの５．０７ｇ（３６ ．８ミリモル）を加え、次に臭化ベンジルの１．９ミリリットル（２．７ｇ、１ ５．９ミリモル）を加えた。６３時間後、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル および水を加え、有機層を分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物を得た。これは、２０％〜５０％酢酸 エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの２００ｇ上でクロマトグラフィにかけら れて、純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメ チル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの３．６４ｇを生成した 。ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの４０ミリリットル中のパートＡからの生成物 の３．６ｇ（９．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．７４ｇ（１ ０．５ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．７ミリリットル（ １０．５ミリモル）、次に５分後にチオール酢酸の０．７５ミリリットル（１０ ．５ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして１０％〜１ ５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの２００ｇ上で残留物をクロマト グラフィにかけて所望の生成物の０．９９ｇを生成した。ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋ Ｌｉ）。 パートＣ：無水メタノールの１０ミリリットル中のパートＢからの生成物の０ ．９９ｇ（２．３ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの ２５重量％溶液の１．９ミリリットル（８．２ミリモル）を加えた。０．５時間 後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止 ）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫 酸マグ ネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮してＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチル エチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンア ミドとして同定された、純粋な生成物の０．７５ｇを得た。ｍ／ｅ−４００（Ｍ ＋Ｌｉ）。例１８： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４ −（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドジサルファイドの製造 ０℃でのメタノールの２５ミリリットル中のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メ チルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホ ンアミドの０．４２ｇ（１．３２ミリモル）の溶液に、沃素結晶の１７４mg（０ ．６９ミリモル）を加えた。すべての未反応沃素を除去するために水性チオ硫酸 ナトリウムを加えそして酢酸エチルを加えた。有機層を分離しそして飽和重炭酸 ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそしてストリッピン グして粗製生成物の０．４０ｇを得た。これは、２０％〜５０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いてシリカゲルの１００ｇ上でクロマトグラフィにかけられて純粋な Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４− （ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドジサルファイドの１５４mgを得た。ｍ ／ｅ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）。例１９： １，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドの製造 機械的かき混ぜ機、冷却用コンデンサー、加熱用マントルおよび均圧化滴下漏 斗を備えた２２リットル丸底フラスコに、三酸化硫黄ＤＭＦ複合体（２７７８ｇ 、１８．１モル）を加えた。次にジクロロエタン（４リットル）を加えそしてか き混ぜを開始した。次に５分間にわたって滴下漏斗を通して１，２−ベンゾジオ キソール（１９０５ｇ、１５．６モル）を加えた。次に温度を７５℃に上昇させ そして２２時間維持した（ＮＭＲは９時間後に反応が行われたことを示した）。 反応混合物を２６℃に冷却させそして４０℃以下の温度を維持するような速度（ １．５時間）で、塩化オキサリル（２２９０ｇ、１８．１モル）を加えた。混合 物を５時間６７℃に加熱し、次に氷浴を用いて１６℃に冷却した。２０℃以下の 温度を維持する速度で水（５リットル）を用いて反応をクエンチ（停止）した。 水の添加が完了した後、混合物を１０分間かき混ぜた。層を分離しそして有機層 を再び水（５リットル）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（５００ｇ ）で乾燥しそしてろ過して乾燥剤を除去した。溶媒を５０℃で真空除去した。得 られた温かい液体を放置して冷却し、この時点で固体が形成し始めた。１時間後 、固体をヘキサン（４００ミリリットル）で洗浄し、ろ過しそして乾燥して塩化 スルホニル（２８２３ｇ）を得た。ヘキサン洗浄液を濃縮しそして得られた固体 を４００ミリリットルのヘキサンで洗浄して追加の塩化スルホニル（４６４ｇ） を得た。合計の収量は３２８７ｇであった（１，３−ベンゾジオキソールに基づ いて９５．５％）。例２０： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−５−（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホンアミドの製造 パートＡ：テトラヒドロフランの２５ミリリットルおよび水の１０ミリリット ル中の（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールの５．４ｇ（７２ミリモル）の溶 液に、トリエチルアミンの１３ミリリットル（９３ミリモル）を加えた。溶液を 氷浴中で冷却しそしてテトラヒドロフランの２０ミリリットル中の塩化１，３− ベンゾジオキソール−５−スルホニルの１３．３ｇ（６０ミリモル）の溶液を２ ０分にわたって加えた。反応混合物を２１時間室温でかき混ぜ、ストリッピング し、酢酸エチルを加え、５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の１２ｇを得た。これを、温 かい塩化メチレンで粉砕し、ヘキサンを加えそして得られた固体を集め、ヘキサ ンで洗浄しそして空気で乾燥して純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエ チル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホンアミドの７． ７ｇを生成した。ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：無水ＤＭＦの１５ミリリットル中のパートＡからのＮ−（２−ヒド ロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）スルホンアミドの２．６ｇ（１０ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの４ ．１５ｇ（３０ミリモル）を加えそして次に沃化メチルの１．２５ミリリットル （２０ミリモル）を加えた。１７時間室温でかき混ぜた後に酢酸エチルおよび水 を加え、層を分離しそして有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の２．８ｇを得た。これは、５０％ 〜８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上でクロマトグラ フィにかけられて純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メ チル−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホンアミドの２．０ ｇを得た。ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの３０ミリリットル中のパートＢからの生成物 の２．０ｇ（７．３ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．１１ｇ（８ ．０５ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの１．３ミリリットル（８ ．０５ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．５８ミリリットル（ ８．０５ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして２０％ 〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上で残留物をクロ マトグラフィにかけて所望の生成物の１．８６ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３３２（ Ｍ＋Ｈ）。 パートＤ：無水メタノールの２０ミリリットル中のパートＣからの生成物の１ ．８６ｇ（５．６ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの ２ ５重量％溶液の４．６ミリリットル（２０ミリモル）を加えた。０．５時間後、 １ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止）し 、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メ チルエチル）−Ｎ−メチル−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ス ルホンアミドとして同定された、純粋な生成物の１．５３mgを得た。ｍ／ｅ＝２ ９０（Ｍ＋Ｈ）。例２１： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−５ −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホンアミドの製造 パートＡ：テトラヒドロフランの２５ミリリットルおよび水の１０ミリリット ル中の（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールの５．４ｇ（７２ミリモル）の溶 液に、トリエチルアミンの１３ミリリットル（９３ミリモル）を加えた。溶液を 氷浴中で冷却しそしてテトラヒドロフランの２０ミリリットル中の塩化１，３− ベンゾジオキソール−５−スルホニルの１３．３ｇ（６０ミリモル）の溶液を２ ０分にわたって加えた。反応混合物を２１時間室温でかき混ぜ、ストリッピング し、酢酸エチルを加え、５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の１２ｇを得た。これを温か い塩化メチレンで粉砕し、ヘキサンを加えそして得られた固体を集め、ヘキサン で洗浄しそして空気で乾燥して純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチ ル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホンアミドの７．７ ｇを生成した。ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：無水ＤＭＦの２０ミリリットル中のパートＡからのＮ−（２−ヒド ロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ） スルホンアミドの２．５ｇ（９．６ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの３ ．９９ｇ（２９ミリモル）を加えそして次に臭化ベンジルの１．５ミリリットル （１２．５ミリモル）を加えた。１７時間室温でかき混ぜた後に酢酸エチルおよ び水を加え、層を分離しそして有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の３．１５ｇを得た。これは、 ２０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上でクロマ トグラフィにかけられて純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）− Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スル ホンアミドの１．０ｇを得た。ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの１０ミリリットル中のパートＢからの生成物 の０．９６ｇ（２．７ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの０．７９ｇ（ ３．０ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの０．４７ミリリットル（ ３．０ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．２２ミリリットル（ ３．０ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして２０％〜 ５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１００ｇ上で残留物をクロマ トグラフィにかけて、所望の生成物の０．７６ｇを生成した。ｍ／ｅ＝４１４（ Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＤ：無水メタノールの８ミリリットル中のパートＣからの生成物の０． ７６ｇ（１．８６ミリモル）の溶液にメタノール中のナトリウムメトキシドの２ ５重量％溶液の１．５ミリリットル（６．７ミリモル）を加えた。０．５時間後 、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止） し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ− メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）スルホンアミドとして同定された、純粋な生成物の４６５mgを得た 。ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｌｉ）。例２２： Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ブト キシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの２２ミリリットル中の例４からのＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの３ ．２４ｇ（１１ミリモル）の溶液に粉末炭酸カリウムの４．９８ｇ（３６ミリモ ル）を加えそして次に沃化メチルの１．５ミリリットル（２４ミリモル）を加え た。２１時間室温でかき混ぜた後、酢酸エチルおよび水を加え、層を分離しそし て有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッ ピングして粗製物質の３．２８ｇを得た。これは２０％〜８０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上でクロマトグラフィにかけられて純粋な Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ブトキ シ）ベンゼンスルホンアミドの２．７ｇを得た。ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの３６ミリリットル中のパートＡからの生成物 の２．７ｇ（８．９６ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．５８ｇ（ ９．８５ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．６ミリリットル （９．８５ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．７１ミリリット ル（９．８５ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして２ ０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上で残留物を クロマトグラフィにかけて所望の生成物の１．５５ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３６ ６（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：無水メタノールの１８ミリリットル中のパートＢからの生成物の１ ．５５ｇ（４．３ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの ２５重量％溶液の３．６ミリリットル（１５．５ミリモル）を加えた。０．５時 間後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停 止）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の１．３ｇを得た 。これは、１％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲルの１００ｇ上でク ロマ トグラフィにかけられて、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ− メチル−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドとして同定された純粋な 生成物の４６０mgを得た。ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｌｉ）。例２３： Ｎ−（１Ｒ−メルカプトメチル）プロピル−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ブトキシ ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：テトラヒドロフランの２０ミリリットルおよび水の５ミリリットル 中の（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールの３．９１ｇ（４４ミリモル）の溶液 にトリエチルアミンの９．５ミリリットル（６８ミリモル）を加えた。溶液を氷 浴中で冷却しそしてテトラヒドロフランの１０ミリリットル中の塩化４−（ｎ− ブトキシベンゼン）スルホニルの９．８５ｇ（４０ミリモル）の溶液を１０分に わたって加えた。反応混合物を５時間室温でかき混ぜ、ストリッピングし、酢酸 エチルを加え、５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過しそしてストリッピングして、Ｎ−（１Ｒ−ヒドロキシメチル）プロピル− ４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドとして同定された粗製物質の１２ ．１ｇを得た。ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：無水ＤＭＦの１２ミリリットル中のパートＡからのＮ−（１Ｒ−ヒ ドロキシメチル）プロピル−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの３ ．０ｇ（９．８５ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの４．１ｇ（３０ミリ モル）を加えそして次に沃化メチルの１．２ミリリットル（２０ミリモル）を加 えた。２１時間室温でかき混ぜた後、酢酸エチルおよび水を加え、層を分離しそ して有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリ ッピングして粗製物質の２．９ｇを得た。これは、２０％〜８０％酢酸エチル／ ヘキサンを用いてシリカゲルの１５０ｇ上でクロマトグラフィにかけられて純粋 なＮ−（１Ｒ−ヒドロキシメチル）プロピル−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ブトキシ ） ベンゼンスルホンアミドの２．０ｇを得た。ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの３０ミリリットル中のパートＢからの生成物 の２．４ｇ（７．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．１９ｇ（８ ．３７ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．３ミリリットル（ ８．３７ミリモル）を加え、次に５分後にチオール酢酸の０．６０ミリリットル （８．３７ミリモル）を加えた。０．５時間後に、反応混合物を濃縮しそして２ ０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグ ラフィにかけて純粋な物質の２．１２ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋Ｈ） 。 パートＤ：無水メタノールの２３ミリリットル中のパートＣからの生成物の２ ．１２ｇ（５．７ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの ２５重量％溶液の４．７ミリリットル（２０．４ミリモル）を加えた。０．５時 間後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停 止）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、Ｎ−（１Ｒ−メルカプトメ チル）プロピル−Ｎ−メチル−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドとして 同定された、純粋な生成物の１．３２ｇを得た。ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）。例２４： Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（プロピン−３−イル） −４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの１０ミリリットル中の例４からのＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの２ ．０ｇ（７ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの２．９ｇ（２１ミリモル） を加えそして次に、トルエン中の臭化プロパルギルの８０重量％溶液の１．６ミ リリットル（１５ミリモル）を加えた。２４時間室温でかき混ぜた後、酢酸エチ ル および水を加え、層を分離しそして有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の２．３１ｇを得た。これ は、２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１００ｇ上でク ロマトグラフィにかけられて純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル ）−Ｎ−（プロピニ−３−イル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミ ドの２．１ｇを得た。ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）。例２５： Ｎ−（メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（プロピン−３−イル）−４ −（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドジサルファイドの製造 パートＡ：０℃での無水ＴＨＦの５０ミリリットル中のＮ−（２−ヒドロキシ −１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（プロピニ−３−イル）−４−（ｎ−ブトキシ） ベンゼンスルホンアミドの４．１１ｇ（１２．６ミリモル）およびトリフェニル ホスフィンの３．６４ｇ（１３．９ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエ チルの２．２ミリリットル（１３．９ミリモル）を加え、次に５分後にチオール 酢酸の１．０ミリリットル（１３．９ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応 混合物を濃縮しそして１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル 上で残留物をクロマトグラフィにかけて純粋な物質の３．６８ｇを生成した。ｍ ／ｅ＝３９０（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：無水メタノールの７ミリリットル中のパートＡからの生成物の１． １ｇ（２．９ミリモル）の溶液に、３０％水性アンモニアの７．４ミリリットル を加えた。１時間後、１ＮのＨＣｌ溶液、次にジエチルエーテルおよび水を用い て反応をクエンチ（停止）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液 および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生 成物の０．９０ｇを得た。これは、１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用い てシリカゲル上でクロマトグラフィにかけられて、Ｎ−（メルカプト−１Ｒ−メ チルエチル）−Ｎ−（プロピニ−３−イル）−４−（ｎ−ブトキシ）−ベンゼン スルホンアミドジサルファイドとして同定された、純粋な生成物の２００ｇを得 た。ｍ／ｅ＝６８７（Ｍ＋Ｌｉ）。例２６： １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メルカプトピロリジンの 製造 パートＡ：テトラヒドロフランの２０ミリリットルおよび水の５ミリリットル 中のラセミ体３−ピロリジノールの４．５ｇ（５２ミリモル）の溶液にトリエチ ルアミンの１０ミリリットルを加えた。溶液を０℃に冷却しそして塩化４−（メ トキシベンゼン）スルホニルの９．０ｇ（４６ミリモル）をゆっくりと加えた。 室温で１８時間後、溶液をストリッピングし、酢酸エチルを加え、５％ＫＨＳＯ4 、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し 、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質を得、これを温かい酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶化して純粋な１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− ３−ヒドロキシピロリジンの７．０ｇを得た。ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの３５ミリリットル中のパートＢからの生成物 の２．０ｇ（７．７７ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．２４ｇ（ ８．５４ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの１．３５ミリリットル （８．５４ミリモル）を加え、次に５分後に、チオール酢酸の０．６２ミリリッ トル（８．５４ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして ２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で残留物をクロマト グラフィにかけて純粋な物質の１．０５ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋ Ｈ）。 パートＣ：無水メタノールの６ミリリットル中のパートＢからの生成物の１． ０５ｇ（３．３ミリモル）の溶液に３０％水性アンモニアの８．６ミリリットル を加えた。１時間後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応 をクエンチ（停止）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の ０．７４ｇを得た。これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、１− ［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メルカプトピロリジンとして同 定された、純粋な生成物の２２０mgを得た。ｍ／ｅ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）。例２７： １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシピペリジンの 製造 テトラヒドロフランの１０ミリリットルおよび水の５ミリリットル中のラセミ 体３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩の３．４４ｇ（２５ミリモル）の溶液に、ト リエチルアミンの１４ミリリットル（１００ミリモル）を加えた。溶液を０℃に 冷却しそして塩化４−（メトキシベンゼン）スルホニルの４．６４ｇ（２２ミリ モル）をゆっくりと加えた。室温で２１時間後、溶液をストリッピングし、酢酸 エチルを加え、５％ＫＨＳＯ4、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄しそし て硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質を得、 これをヘキサンで粉砕して純粋な１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −３−ヒドロキシピペリジンの５．３９ｇを得た。ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）。例２８： １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピロリジン−２−メタンチオー ルの製造 パートＡ：水の１００ミリリットルおよびアセトンの６０ミリリットル中のＤ ，Ｌ−プロリンの１０．２７ｇ（８９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミンの ４０ミリリットル（２８７ミリモル）を加えた。氷浴中で冷却後、塩化４−（メ トキシベンゼン）スルホニルの１７．６ｇ（８５ミリモル）をゆっくりと加えた 。１３時間室温でかき混ぜた後、アセトンをストリッピングし、水性層をトルエ ンで２回抽出し、次に６Ｎ塩酸の２５ミリリットルで酸性化しそして酢酸エチル で抽出した。有機層を５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、ろ過しそしてストリッピングして、ラセミ体１−［（４−メトキシフェニ ル）スルホニル］−２−カルボキシピロリジンの２３．５ｇを得た。ｍ／ｅ＝２ ９２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：窒素雰囲気下、０℃での無水テトラヒドロフランの５０ミリリット ル中のパートＡからの１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−カル ボキシピロリジンの４．００ｇ（１４ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中 の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液の２０ミリリットル（２０ミリモル） を１５分にわたってゆっくりと加えた。２時間室温でかき混ぜた後、溶液を氷浴 中で冷却し、そして水の０．８ミリリットル、１０％水酸化ナトリウムの０．８ ミリリットルおよび水の２．４ミリリットルのゆっくりとした順次的な添加によ りクエンチ（反応停止）した。セライトを通過させて、得られた懸濁液をろ過し そしてセライトを酢酸エチルで洗浄した。合併した有機ろ液をストリッピングし 、残留物を酢酸エチルに溶解し、これを５％ＫＨＳＯ4、飽和重炭酸ナトリウム および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッピングし て粗製物質の３．６６ｇを得た。これは４０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサンを 用いてシリカゲルの２００ｇ上でクロマトグラフィにかけられて純粋な１−［（ ４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン を生成した。ｍ／ｅ＝２７８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの２６ミリリットル中のパートＢからの生成物 の１．７８ｇ（６．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの１．９ｇ（７ ．２ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．１４ミリリットル（ ７．２ミリモル）を加え、次に５分後に、チオール酢酸の０．５２ミリリットル （７．２ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして５０％ 〜８０％酢酸エチルを用いてシリカゲルの２００ｇ上で残留物をクロマトグラフ ィにかけて所望の生成物の１．５ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＤ：無水メタノールの１０ミリリットル中のパートＣからの生成物の１ ．５ｇ（４．６ミリモル）の溶液にメタノール中のナトリウムメトキシドの２５ 重量％溶液の３．７ミリリットル（１６．４ミリモル）を加えた。０．５時間後 、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止） し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の０．９ｇを得た。こ れを塩化メチレンに溶解しそして塩化メチレンを用いてシリカゲルの短かいカラ ムを通過させて、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピロリジン−２ −メタンチオールとして同定された、純粋な生成物の０．５５ｇを得た。ｍ／ｅ ＝２９４（Ｍ＋Ｌｉ）。例２９： ラセミ体Ｎ−［１−（メルカプトメチル）−３−メチルブチル］−Ｎ−（フェ ニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：水の８５ミリリットルおよびアセトンの５０ミリリットル中のＤ， Ｌ−ロイシンの１０．０ｇ（７６．２ミリモル）の溶液にトリエチルアミンの３ ０ミリリットル（２１５ミリモル）を加えた。この溶液を氷浴中で冷却しそして アセトンの５０ミリリットル中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニルの１５． ０ｇ（７２．７ミリモル）の溶液を３０分間にわたってゆっくりと加えた。反応 混合物を１５時間室温でかき混ぜ、濃縮し、残留する水性層をトルエンで２回抽 出し、次に６Ｎ塩酸の２０ミリリットルで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これ を５％ＫＨＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそし てストリッピングして粗製物質の１９．２ｇを得、これを温かいヘキサンで粉砕 して、次の工程において使用するのに適当な純粋な物質の１７．５ｇを得た。ｍ ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＢ：０℃での無水メタノールの４５ミリリットル中のパートＡからの生 成物の１７．５ｇの溶液に、塩化チオニルの５．５ミリリットル（７５ミリモル ）を１５分にわたってゆっくりと加えた。次に溶液を室温で１５時間かき混ぜ、 濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗製物質の１８．６ｇ を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して所望の生成物の１３．３ｇ を得た。ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：無水ＤＭＦの２０ミリリットル中のパートＢからの生成物の３．０ ０ｇ（９．５ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの４．０ｇ（２９ミリモル ）を加えそして次に臭化ベンジルの１．５ミリリットル（１２．６ミリモル）を 加えた。１６時間室温でかき混ぜた後、酢酸エチルおよび水を加え、層を分離し そして有機層を塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてスト リッピングして粗製物質の４．２ｇを得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶化して純粋な生成物の３．４１ｇを得た。ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＤ：窒素雰囲気下０℃での無水テトラヒドロフランの３０ミリリットル 中のパートＣからの生成物の３．２ｇ（７．９ミリモル）の溶液に、ジエチルエ ーテル中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液の７．９ミリリットル（７． ９ミリモル）を１５分にわたってゆっくりと加えた。１時間室温でかき混ぜた後 、溶液を氷浴中で冷却しそして水の０．３ミリリットル、１０％水酸化ナトリウ ムの０．３ミリリットルおよび水の０．９ミリリットルのゆっくりとした順次添 加によりクエンチ（反応停止）した。得られた懸濁液をセライト中に通過させて ろ 過しそしてセライトを酢酸エチルで洗浄した。合併した有機ろ液をストリッピン グし、残留物を酢酸エチルに溶解し、これを５％ＫＨＳＯ4、飽和重炭酸ナトリ ウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッピン グして、ラセミ体Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−Ｎ− （フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドとして同定された粗 製生成物の２．７１ｇを得た。ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＥ：０℃での無水ＴＨＦの３０ミリリットル中のパートＤからの生成物 の２．７ｇ（７．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィンの２．０７ｇ（７ ．９ミリモル）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルの１．１３ミリリットル（ ７．２ミリモル）を加え、次に５分後に、チオール酢酸の０．５２ミリリットル （７．２ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮しそして２０％ 〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの２００ｇ上で残留物をクロ マトグラフィにかけて純粋な生成物の２．０ｇを生成した。ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ ＋Ｌｉ）。 パートＦ：無水メタノールの１０ミリリットル中のパートＥからの生成物の２ ．０ｇ（４．６ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの２ ５重量％溶液の３．７ミリリットル（１６．４ミリモル）を加えた。０．５時間 後、１ＮのＨＣｌ溶液、次に酢酸エチルおよび水を用いて反応をクエンチ（停止 ）し、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ラセミ体Ｎ−［１−（メルカ プトメチル）−３−メチルブチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベ ンゼンスルホンアミドとして同定された、純粋な生成物の１．８ｇを得た。ｍ／ ｅ＝４００（Ｍ＋Ｌｉ）。例３０： Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）−Ｄ−バリンメチルエステルの 製造 パートＡ：水の１７０ミリリットルおよびアセトンの９５ミリリットル中のＤ −バリンの２０．０ｇ（１７０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミンの５０ミ リリットル（３６０ミリモル）を加えた。この溶液を氷浴中で冷却しそしてアセ トンの７５ミリリットル中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニルの３５．２ｇ （１７０ミリモル）の溶液を２０分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を ２１時間室温でかき混ぜ、濃縮し、残留水性層をトルエンで２回抽出し、次に６ Ｎ塩酸の２５ミリリットルで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これを５％ＫＨＳ Ｏ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそしてストリッピ ングして、次の工程において使用するのに適当な粗製物質の３９．４ｇを得た。 ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ＋Ｌｉ） パートＢ：０℃での無水メタノールの１２５ミリリットル中のパートＡからの 生成物の３５．０４ｇ（１２２ミリモル）の溶液に、塩化チオニルの１０．０ミ リリットル（１３７ミリモル）を１５分にわたってゆっくりと加えた。次に溶液 を室温で１４時間かき混ぜ、濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和重炭酸ナトリ ウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッピン グして粗製物質の３７．１ｇを得た。これをヘキサンで粉砕して所望の生成物で あるＮ−（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）−Ｄ−バリンメチルエステル の３２．９ｇを得た。ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｌｉ）例３１： Ｎ−［（１Ｒ−メルカプトメチル）−２−メチルプロピル］−４−メトキシ− Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの４０ミリリットル中の例３０からの生成物の５．０ｇ （１７ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの６．９ｇ（５０ミリモル）を加 え、次に臭化ベンジルの２．２ミリリットル（３．１ｇ、１８ミリモル）を加え た。６６時間後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離しそし て塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生 成物の７．４ｇを得た。これは、１５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて シリカゲル上でクロマトグラフィにかけられて純粋な生成物の６．３ｇを生成し た。ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ：窒素下０℃での無水ＴＨＦの６０ミリリットル中のパートＡからの 生成物の６．３ｇ（２０ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中の水素化アル ミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液の１６．１ミリリットル（０．６ｇ、１６ミリ モル）を加えた。１．５時間後、反応混合物を０℃に冷却しそして水の０．７ミ リリットルを加え、次に２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液の０．７ミリリットルお よび水の２．１ミリリットルを加え、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、 酢酸エチルおよび５％くえん酸溶液を加え、有機層を分離しそして飽和重炭酸ナ トリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃 縮して純粋なＮ−［（１Ｒ−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｎ− （フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの５．６ｇを得た。 ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの１００ミリリットル中のパートＢからのＮ− ［（１Ｒ−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−（フェニルメチル ）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの５．６ｇ（１５ミリモル）およびト リフェニルホスフィンの４．５ｇ（１７ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジ エチルの２．７ミリリットル（３．０ｇ、１７ミリモル）を加え、次に５分後に 、 チオール酢酸の１．２ミリリットル（１．３ｇ、１７ミリモル）を加えた。１６ 時間後、反応混合物を濃縮しそして１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用い てシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィにかけて純粋な生成物の４．７ｇを 生成した。ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＤ：無水メタノールの１００ミリリットル中のパートからの生成物の４ ．７ｇ（１１ミリモル）の溶液に、ナトリウム金属の１．０ｇ（４１ミリモル） を加えた。１時間後、ドライアイスを用いて反応をクエンチ（停止）し、酢酸エ チルおよび５％硫酸水素カリウム溶液を加え、有機層を分離しそして飽和重炭酸 ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして 濃縮して粗製生成物を得た。これは１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い てシリカゲル上でクロマトグラフィにかけられて純粋なＮ−［（１Ｒ−メルカプ トメチル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベ ンゼンスルホンアミドの１．６ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｌｉ）。例３２： Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）−Ｌ−バリンメチルエステルの 製造 パートＡ：水の８５ミリリットルおよびアセトンの５０ミリリットル中のＬ− バリンの１０．０ｇ（８５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミンの２５ミリリ ットル（１８０ミリモル）を加えた。この溶液を氷浴中で冷却しそしてアセトン の３５ミリリットル中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニルの１７．６ｇ（８ ５ミリモル）の溶液を２０分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を２１時 間室温でかき混ぜ、濃縮し、残留水性層をトルエンで２回抽出し、次に、６Ｎ塩 酸の２５ミリリットルを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これを５％ＫＨ ＳＯ4および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそしてストリッ ピングして、次の工程において使用するのに適当な粗製物質の２２ｇを得た。 ｍ／ｅ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）。 工程Ｂ：０℃での無水メタノールの６０ミリリットル中のパートＡからの生成 物の１８．９ｇ（６５．８ミリモル）の溶液に、塩化チオニルの６．０ミリリッ トル（８３ミリモル）を１５分にわたってゆっくりと加えた。次に溶液を室温で １４時間かき混ぜ、濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和重炭酸ナトリウムおよ び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして粗 製物質を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して所望の生成物であ るＮ−（４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド）−Ｌ−バリンメチルエステル の１６．５ｇを得た。ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）。例３３： Ｎ−［（１Ｓ−メルカプトメチル）−２−メチルプロピル］−４−メトキシ− Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの２５ミリリットル中の例３２からの生成物の４．０７ ｇ（１３．５ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの５．６ｇ（４０．５ミリ モル）を加え、次に臭化ベンジルの２．０ミリリットル（２．９ｇ、１７ミリモ ル）を加えた。４２時間後、酢酸エチルおよび水を反応混合物に加え、有機層を 分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮 して粗製生成物の５．８５ｇを得た。これは、２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキ サンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにかけられて、純粋な生成物の４ ．８８ｇを生成した。ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ：窒素下０℃での無水ＴＨＦの５０ミリリットル中のパートＡからの 生成物の４．８８ｇ（１２．５ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中の水素 化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液の１２．５ミリリットル（１２．５ミリ モル）を加えた。０．５時間後、反応混合物を０℃に冷却しそして水の０．５ミ リリットルを加え、次に２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液の０．５ミリリットル および水の１．５ミリリットルを加え、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し 、酢酸エチルおよび５％くえん酸溶液を加え、有機層を分離しそして飽和重炭酸 ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして 濃縮して純粋なＮ−［（１Ｓ−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｎ −（フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの４．０ｇを得た 。 ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）。 パートＣ：０℃での無水ＴＨＦの５０ミリリットル中のパートＢからのＮ−［ （１Ｓ−ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−Ｎ−（フェニルメチル） −４−メトキシベンゼンスルホンアミドの３．９４ｇ（１０．８ミリモル）およ びトリフェニルホスフィンの３．１２ｇ（１１．９ミリモル）の溶液に、アゾジ カルボン酸ジエチルの１．９ミリリットル（２．１ｇ、１１．９ミリモル）を加 え、次に５分後にチオール酢酸の０．８６ミリリットル（０．９１ｇ、１１．９ ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮しそして２０％〜４０％酢酸 エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィにかけて純 粋な生成物の２．７ｇを生成した。ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）。 パートＤ：無水メタノールの２０ミリリットル中のパートＣからの生成物の２ ．７ｇ（６．４ミリモル）の溶液に、メタノール溶液中の２５重量％ナトリウム メトキシドの５．３ミリリットル（２３ミリモル）を加えた。０．５時間後、１ Ｎ塩酸を用いて反応をクエンチ（停止）し、酢酸エチルを加えそして５％硫酸水 素カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、ろ過しそして濃縮して粗製生成物の２．０５ｇを得た。これは、 ２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの１００ｇ上でクロマ トグラフィにかけられて、純粋なＮ−［（１Ｓ−メルカプトメチル）−２−メチ ルプロピル］−４−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド の１．５ｇを生成した。ｍ／ｅ−３８６（Ｍ＋Ｌｉ）。例３４： Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（ｎ−ブトキ シ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：無水ＤＭＦの１００ミリリットル中の例２からのＮ−（２−ヒドロ キシエチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの１５．１１ｇ（ ５５ミリモル）の溶液に、粉末炭酸カリウムの２２．９ｇ（１６５ミリモル）を 加えそして次に臭化ベンジルの１０．３ｇ（６０ミリモル）を加えた。１６時間 後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離しそして塩水で３回洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてストリピングして粗製生成物の２０．７ｇを 得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して所望のＮ−（ヒドロキシエ チル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミ ドの１３．８ｇを得た。 パートＢ：０℃での無水ＴＨＦの４０ミリリットル中のパートＡからのＮ−（ ２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベン ゼンスルホンアミドの３．０ｇ（８．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィ ンの２．３８ｇ（９．１ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルの １．４ミリリットル（９．１ミリモル）を加え、次にチオール酢酸の０．６５ミ リリットル（９．１ミリモル）を加えた。１５時間室温でかき混ぜた後、反応混 合物を濃縮しそして２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルの １５０ｇ上で残留物をクロマトグラフィにかけて所望の生成物の２．４ｇを得、 これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して純粋な生成物の１．７ｇを得た。 ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋Ｌｉ）。 パートＣ：無水メタノールの２０ミリリットル中の上記パートＢからの生成物 の１．７ｇ（４．１ミリモル）の懸濁液に、メタノール中の２５重量％ナトリウ ムメトキシドの３．３ミリリットル（１４．６ミリモル）を加えた。３０分後、 溶液を氷中で冷却しそして２％塩酸を加えた。酢酸エチルを加えそして有機層を 分離しそして飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、ろ過しそしてストリッピングして、Ｎ−（２−メルカプトエチル） −Ｎ−（フェニルメチル）−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドとし て同定された、純粋な物質の１．４２ｇを得た。ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｌｉ）。例３５： ４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの製造 室温で無水１，２−ジクロロエタンの６０ミリリットル中の三酸化硫黄／ＤＭ Ｆ複合体の２２．４ｇ（１４６ミリモル）の懸濁液に、無水１，２ジクロロエタ ンの３０ミリリットル中のベンジルフェニルエーテルの３０ｇ（１６２ミリモル ）の溶液を加えた。得られた混合物を温めて還流させそしてそのまま１時間維持 し、室温にまで冷却しそして塩化チオニルの１０．８ミリリットル（１４６ミリ モル）を加えた。次に反応混合物を１時間７５℃に温め、氷浴中で冷却し、水の ５０ミリリットルをゆっくりと加え、次に酢酸エチルを加えた。層を分離し、飽 和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそ してストリッピングした。得られた固体をヘキサンで粉砕して純粋な４−（ベン ジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの２４．５ｇを得た。 実施例３６：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：３１mLのＴＨＦと９mLの水の中の７．４mL（９５．１ミリモル）の （Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールの溶液に、１７．２mL（１２３ ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。氷浴で冷却後、４０mLのテトラヒドロ フランの中の２４．４ｇ（８６．５ミリモル）の４−（ベンジルオキシ）−ベン ゼンスルホニルクロライドの溶液を１５分かけてゆっくり添加した。室温で１６ 時間攪拌後、反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し 、そして硫酸水素カリウム５％溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を生じ、それを ヘキサンによってトリチュレートして２３．４ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ −１Ｒ−メチルエチル）−４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ ／ｅ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＢ：１００mＬの無水ＤＭＦの中の１８．２５ｇ（５６．８ミリモル） のパートＡからの生成物の溶液に、２３．５ｇ（１７０ミリモル）の粉末炭酸カ リウム及び次いで２４．２ｇ（１７０ミリモル）のヨウ化メチルを加えた。２２ 時間後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそしてブラインで３回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピングして１８．２ｇの粗生 成を生じ、それは次の工程のために適し、そして所期のＮ−（２−ヒドロキシ− １Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホン アミド、ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）、として同定された。 パートＣ：１５０mLのテトラヒドロフランの中の１８．２ｇ（５４ミリモル） のパートＢからの生成物の溶液を、６．０ｇの４％パラジウム−オン−カーボン 触媒の存在下で、室温で５０psigの水素下で２時間水素添加した。セライトに通 して濾過することにより触媒を除去し、そして濃縮した。得られた固体を塩化メ チレンとヘキサンでトリチュレートし、集め、そして自然乾燥して８．６ｇの所 期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキ シベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例３７：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （ｎ−プロピルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：１０mLの無水ＤＭＦの中の１．５０ｇ（６．１１ミリモル）の実施 例３６からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−ヒドロキシベ ンゼンスルホンアミドの溶液に、２．５３ｇ（１８．３ミリモル）の粉末炭酸カ リウム及び次いで０．８５mL（９．３ミリモル）のブロモプロパンを添加した。 室温で１４時間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、層分離し、そして有機層をブラ インで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピングし て１．７０ｇの未精製物質を生じ、それは次の工程に使用するのに適しており、 そしてＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ− プロピルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）、として 同定された。 パートＢ：０℃の２３mLの無水ＴＨＦの中の１．７０ｇ（５．９ミリモル）の パートＡからの生成物と１．７０ｇ（６．５ミリモル）のトリフェニルホスフィ ンの溶液に、１．０mL（６．５ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを 添加し、そして５分後に０．４７mL（６．５ミリモル）のチオール酢酸を添加し た。０．５時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を１５０ｇのシリガケル上で ２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、 １．０２ｇの純生成物、ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＣ：１０mLの無水メタノールの中の１．０２ｇ（２．９５ミリモル）の パートＢからの生成物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量 ％溶液の２．４mL（１０．５ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応物を１Ｎ のＨＣｌ溶液でクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、 そして重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして濃縮して０．９０ｇの所期生成物を生じ、それはＮ−（２ −メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル-４−（ｎ−プロピルオキシ ）ベンゼン−スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）、として同定された。 実施例３８：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− エトキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：１０mLの無水ＤＭＦの中の１．５０ｇ（６．１１ミリモル）の実施 例３６からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−ヒドロキシベ ンゼンスルホンアミドの溶液に、２．５３ｇ（１８．３ミリモル）の粉末炭酸カ リウム及び次いで０．７０mL（９．２ミリモル）のブロモエタンを加えた。室温 で１５時間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、層分離し、そして有機層をブライン で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピングして１ ．５３ｇの未精製物質を生じ、それは次の工程に使用するのに適しており、そし てＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−エトキシベ ンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）、として同定された。 パートＢ：０℃の２０mLの無水ＴＨＦの中の１．５３ｇ（５．６ミリモル）の パートＡからの生成物と１．６１ｇ（６．１５ミリモル）のトリフェニルホスフ ィンの溶液に、０．９７mL（６．１５ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレ ートを加え、そして５分後に０．４４mL（６．１５ミリモル）のチオール酢酸を 加えた。０．５時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を１５０ｇのシリガケル 上で２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけ て、１．５９ｇの純生成物、ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：２０mLの無水メタノールの中の１．５３ｇ（４．６２ミリモル）の パートＢからの生成物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量 ％溶液の３．８mL（１６．６ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応物を１Ｎ のＨＣｌ溶液でクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、 そして重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして濃縮して０．９０ｇの所期生成物を生じ、それはＮ−（２ −メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−エトキシベンゼンスル ホンアミド、ｍ／ｅ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）、として同定された。 実施例３９：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （ｎ−ペンチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：１０mLの無水ＤＭＦの中の１．５０ｇ（６．１１ミリモル）の実施 例３６からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−ヒドロキシベ ンゼンスルホンアミドの溶液に、２．５３ｇ（１８．３ミリモル）の粉末炭酸カ リウムを、次いで１．１３mL（９．２ミリモル）の１−ブロモペンタンを添加し た。室温で３０時間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、層分離し、そして有機層を ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピン グして１．７８ｇの未精製物質を生じ、それは次の工程に使用するのに適してお り、そしてＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ ｎ−ペンチルオキシオキシ）ベンゼン−スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋ Ｈ）、として同定された。 パートＢ：０℃の２０mLの無水ＴＨＦの中の１．７８ｇ（５．６４ミリモル） のパートＡからの生成物と１．６３ｇ（６．２０ミリモル）のトリフェニルホス フィンの溶液に、１．０mL（６．２ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレー トを添加し、そして５分後に０．４５mL（６．２ミリモル）のチオール酢酸を添 加した。０．５時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を１５０ｇのシリガケル 上で２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけ て、１．４８ｇの純生成物、ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：１５mLの無水メタノールの中の１．４８ｇ（３．９６ミリモル）の パートＢからの生成物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量 ％溶液の３．３mL（１４ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応物を１ＮのＨ Ｃｌ溶液でクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそして 重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、そして濃縮して１．１４ｇの所期生成物を生じ、それはＮ−（２−メル カプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−エトキシベンゼンスルホンア ミド、ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）、として同定された。 実施例４０：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （フェノキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：２８mLのＴＨＦと７mLの水の中の５．０２ｇ（６６．８ミリモル） の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールの溶液に、１４．０mL（１０ ０ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。氷浴で冷却後、１１．７ｇ（６０ ミリモル）の４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを１０分かけてゆっく り添加した。室温で２時間攪拌後、反応物を濃縮し、酢酸エチルと水を加え、有 機層を分離し、そして硫酸水素カリウム５％溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液及 びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮して１４．５ ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−フルオロベンゼ ンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＢ：４０mLの無水ＤＭＦの中の５．１４ｇ（２２．０ミリモル）のパー トＡからのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−フルオロベンゼ ンスルホンアミドの溶液に、９．１２ｇ（６６．１ミリモル）の粉末炭酸カリウ ム及び次いで４．２mL（６６ミリモル）のヨウ化メチルを添加した。室温で４時 間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、層分離し、そして有機層をブラインで３回洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそしてストリッピングして４．６４ｇの 所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−フルオ ロベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：２５mLの無水ＤＭＦの中の３．００ｇ（１２．１ミリモル）のパー トＢからの生成物の溶液に、５．０２ｇ（３６．４ミリモル）の粉末炭酸カリウ ム及び次いで２．３ｇ（２４．３ミリモル）のフェノールを添加した。反応混合 物を１００℃に４８時間加熱し、冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテ ルと水を加えた。有機層を分離し、そして１０％水酸化ナトリウム、ブラインで 洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピンクして３ ．０ｇの未精製物質を生じた。これを１５０ｇのシリガケル上で２０％〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、０．９２ｇの純 Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（フェノキシ ）−ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｌｉ）、を提供した。 パートＤ：０℃の１０mLの無水ＴＨＦの中の７４２mg（２．３ミリモル）のパ ートＣからの生成物と０．６７ｇ（２．５４ミリモル）のトリフェニルホスフィ ンの溶液に、０．４０mL（２．５４ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレー トを加え、５分後に０．１８mL（２．５４ミリモル）のチオール酢酸を加えた。 ０．５時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル上で１０ ％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて０． ７７ｇの所期生成物、ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＥ：５mLの無水メタノールの中の０．７６ｇ（２．０５ミリモル）のパ ートＤからの生成物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量％ 溶液の１．８mL（７．４ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応物を１ＮのＨ Ｃｌ溶液でクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離してそし て重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、そして濃縮して粗生成物を生じた。これを１００ｇのシリカゲル上で １００％塩化メチレンを使用するクロマトグラフィーにかけて純なＮ−（２−メ ルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（フェノキシ）−ベンゼン スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）、を提供した。 実施例４１：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （チオフェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：１０mLの無水ＤＭＦの中の１．７２ｇ（６．９５ミリモル）の実施 例４０のパートＢからのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メ チル−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの溶液に、７．０３ｇ（２１．５ミ リモル）の炭酸セシウム及び次いで１．０mL（１．０７ｇ、９．７３ミリモル） のチオフェノールを添加した。反応混合物を７０℃に１５時間加熱し、冷却し、 そして酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、そしてブラインで３回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピングして２．５ｇの未精 製物質を生じた。これを１００ｇのシリカゲル上で２０％〜６０％酢酸エチル／ ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて１．３７ｇの純なＮ−（２−ヒ ドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（チオフェニル）−ベンゼ ンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）、を提供した。 パートＢ：０℃の１９mLの無水ＴＨＦの中の１．２９ｇ（３．８２ミリモル） のパートＡからの生成物と１．１０ｇ（４．２０ミリモル）のトリフェニルホス フィンの溶液に、０．６０mL（４．２０ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシ レートを添加し、５分後に０．３０mL（４．２０ミリモル）のチオール酢酸を添 加した。１時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を１５０ｇのシリガケル上で １００％塩化メチレンを使用するクロマトグラフィーにかけて、１．０ｇの所期 生成物、ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＣ：１０mLの無水メタノールの中の１．０ｇ（２．５３ミリモル）のパ ートＢからの生成物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量％ 溶液の２．１mL（９．１ミリモル）を加えた。０．５時間後、反応物を１ＮのＨ Ｃｌ溶液でクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそして 重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、そして濃縮して粗生成物を生じた。これを５０ｇのシリカゲル上で１０ ０％塩化メチレンを使用するクロマトグラフィーにかけて純粋Ｎ−（２−メルカ プト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（チオフェニル）ベンゼンスル ホンアミド、ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）、を提供した。 実施例４２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−２− （ピリジ−２−イル）チオフェン−５−スルホンアミドの製造 パートＡ：１０mLのＴＨＦと３．５mLの水の中の１．９７ｇ（２６．２ミリモ ル）の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールの溶液に４．５ｍＬ（３ ２ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。氷浴で冷却後、５．４４ｇ（２０ ．９ミリモル）の２−（ピリジ−２−イル）チオフェン−５−スルホニルクロラ イドを１０分かけてゆっくり添加した。室温で３．５時間攪拌後、反応物を濃縮 し、酢酸エチルと水を加え、そして有機層を分離し、そして硫酸水素カリウム５ ％溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、そして濃縮して４．１ｇの粗生成物を生じた。これをアセトン／ ジエチルエーテルから結晶化して０．９６の純粋Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ− メチルエチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジ−２−イル）チオフェン−５−スル ホンアミドを生じた。 パートＢ：１０mLの無水ＤＭＦの中の０．９４ｇ（３．１５ミリモル）のパー トＡからの生成物の溶液に、１．３１ｇ（９．４５ミリモル）の粉末炭酸カリウ ム及び次いで０．６０mL（９．５ミリモル）のヨウ化メチルを添加した。室温で ２４時間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、層分離し、そして有機層をブラインで ３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピンクして０． ９３ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−２ −（ピリジ−２−イル）チオフェン−５−スルホンアミドを生じた。 実施例４３：Ｎ−（２−メルカプト−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（フェニ ルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：２０mLのＴＨＦと５mLの水の中の４．４７ｇ（５０ミリモル）の２ −アミノ−２−メチル−１−プロパノールの溶液に、１０mL（７２ミリモル）の トリエチルアミンを加えた。氷浴で冷却後、９．０ｇ（４４ミリモル）の４−メ トキシベンゼンスルホニルクロライドを１０分かけてゆっくり添加した。室温で １２時間攪拌後、反応物を濃縮し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、そ して硫酸水素カリウム５％溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して９．１ｇの所期のＮ−（ ２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンア ミドを生じた。 パートＢ：２５mLの無水ＤＭＦの中の３．１２ｇ（１２ミリモル）のパートＡ からの生成物の溶液に、５．０ｇ（３６ミリモル）の粉末炭酸カリウム及び次い で２．２mL（１８ミリモル）の臭化ベンジルを添加した。室温で１７時間攪拌後 、酢酸エチルと水を添加し、層分離し、そして有機層をブラインで３回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピングして３．２ｇの粗生成 物を生じた。これを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して１．５１ｇの所期 のＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル） −４−メトキシベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じ た。 パートＣ：０℃の１６mLの無水ＴＨＦの中の１．４３ｇ（４．１ミリモル）の パートＢからの生成物と１．１８ｇ（４．５ミリモル）のトリフェニルホスフィ ンの溶液に、０．７０mL（４．５ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレート を添加し、５分後に０．３２mL（４．５ミリモル）のチオール酢酸を添加した。 ３時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を１５０ｇのシリカゲル上での２０％ 〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、０．６ ２ｇの所期生成物、ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＤ：１０mLの無水メタノールの中の０．６０ｇ（１．４７ミリモル）の パートＣからの生成物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド２５重量 ％溶液の１．２mL（５．３ミリモル）を添加した。０．５時間後、反応物を１Ｎ のＨＣｌ溶液でクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、 そして重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして濃縮して０．３８ｇの純粋なＮ−（２−メルカプト−１， １−ジメチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホ ンアミド、ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例４４：Ｎ−［（２−メルカプトフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−４−メ トキシベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：０℃における、５０mLのテトラヒドロフランと１５mL（１０８ミリ モル）のトリエチルアミンと１０mL（１１６ミリモル）の４０％メチルアミン水 溶液の混合物に、１５．０ｇ（７２．６ミリモル）の４−メトキシ−ベンゼンス ルホニルクロライドを１５分かけて添加した。１時間後、真空中で溶剤を除去し 、硫酸水素カリウム５％水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、重炭酸 ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 そしてストリッピングして白色固体を生じた。これを酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶化して１３．４ｇのＮ−メチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、 ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＢ：４０mLの無水ＤＭＦの中の６．３２ｇ（１５．０ミリモル）の２− ヨードベンジルクロライドの溶液に、５．０４ｇ（２５．０ミリモル）のパート Ａからの生成物及び次いで１０．４ｇ（７５．３ミリモル）の粉末炭酸カリウム を添加した。室温で５時間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそし てブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピ ングして１０．６ｇの粗生成物を生じた。これを塩化メチレン／ヘキサンから再 結晶化して９．０ｇの所期のＮ−［（２−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−メチ ル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを生じた。 パートＣ：室温における窒素雰囲気下の、８３４mg（２．０ミリモル）のパー トＢからの生成物と、２３６mg（３．１ミリモル）のチオ尿素と、５５mg（０． １０ミリモル）のビス（トリ−ｎ−ブチルホスフィン）−ニッケル（II）クロラ イドの混合物に、１mLの無水ＤＭＦ及び次いで１６mg（０．２５ミリモル）の水 素化シアノホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)を加えた。次いで、反 応物を６５℃に１５時間温め、室温に冷却し、そして２．０mL（５ミリモル）の ２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加した。１５分攪拌後、１Ｎの塩酸及び酢 酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、そしてストリッピンクして６５０mgの粗生成物を生じた。これを ５０ｇのシリカゲル上で２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマ トグラフィーにかけて、５２０mgの精製生成物を生じ、それを次いで塩化メチレ ン／ヘキサンから再結晶化して１６７mgの所期のＮ−［（２−メルカプトフェニ ル）メチル］−Ｎ−メチル−４−メトキシベンゼン−スルホンアミドを生じた。 実施例４５：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４− モルホリノ）エチル］−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：（１０mL）の無水ＤＭＦの中の２．８７ｇ（１０ミリモル）の実施 例４からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ ）ベンゼンスルホンアミドの溶液に、４．１４ｇ（３０ミリモル）の粉末炭酸カ リウム及び次いで２．０４ｇ（１１ミリモル）の４−（２−クロロエチル）モル ホリン塩酸塩を添加した。１２時間後、別バッチの（２．０ｇ、ミリモル）の粉 末 炭酸カリウム及び１．０ｇ（５．５ミリモル）の４−（２−クロロエチル）−モ ルホリン塩酸塩を添加し、そして反応混合物を室温で更に１２時間攪拌し、酢酸 エチルと水を加え、有機層を分離し、そして３×５０mLのブラインで洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を １００ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサンの３：１混合物を使用するクロ マトグラフィーにかけて、所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル） −Ｎ−［２−（４−モルホリノ）−エチル］−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンス ルホンアミド、ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＢ：室温における１５mLの無水ＴＨＦの中の１．５ｇ（３．７４ミリモ ル）のパートＡからの生成物と９８３mg（３．７４ミリモル）のトリフェニルホ スフィンの溶液に、０．５８８mL（３．７４ミリモル）のジエチルアゾジカルボ キシレートを添加し、その後で０．８ｍＬ（１１．２２ミリモル）のチオール酢 酸を添加した。室温で１．５時間攪拌後、反応物を濃縮し、そして残留物を１０ ０ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサンの１：１混合物を使用するクロマト グラフィーにかけて、７１８mgの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプト −１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−４−（ｎ− ブトキシ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：２０mLの無水メタノールの中の０．６３ｇ（１．７ミリモル）のパ ートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシ ドの０．５mL（２．３ミリモル）を加えた。室温で３０分後、酢酸エチルと水を 加え、有機層を分離しそして３×５０mLの水で及びブラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を１００ ｇのシリカゲル上で３％メタノール／ジクロロメタンを使用するクロマトグラフ ィーにかけて、０．３８ｇのＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ −［２−（４−モルホリノ）エチル−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンア ミド、ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例４６：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１− ピペリジノ）エチル］−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：（３０mL）の無水ＤＭＦの中の１．０ｇ（３．５ミリモル）の実施 例４からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ ）−ベンゼン−スルホンアミドの溶液に、２．１６ｇ（１５．６ミリモル）の粉 末炭酸カリウム及び次いで０．９６ｇ（５．２ミリモル）の１−（２−クロロエ チル）ピペリジン塩酸塩を添加した。２０時間後、酢酸エチルと水を加え、有機 層を分離し、そして２×５０mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液および２×５０mLの ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除 去し、そして残留物を２００ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサンの３：１ 混合物を使用するクロマトグラフィーにかけて、０．９８ｇの所期のＮ−（２− ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジノ）エチル］− ４−（ｎ−ブトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）、 を生じた。 パートＢ：室温における２０mLの無水ＴＨＦの中の０．９ｇ（２．２６ミリモ ル）のパートＡからの生成物と０．６ｇ（２．３ミリモル）のトリフェニルホス フィンの溶液に、０．３６mL（２．３ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレ ート及び次いで０．４８mL（６．７８ミリモル）のチオール酢酸を添加した。室 温で６時間攪拌後、反応物を濃縮し、そして残留物を６０ｇのシリカゲル上で酢 酸エチル：ヘキサン：メタノールの３：１：０．２５混合物を使用するクロマト グラフィーにかけて、０．３６ｇの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプ ト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジノ）エチル］−４−（ｎ −ブトキシ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：２０mLの無水メタノールの中の０．３６ｇ（０．７７ミリモル）の パートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキ シドの０．３mL（１．４ミリモル）を加えた。室温で３０分後、酢酸エチルと水 を加え、有機層を分離しそして３×５０mLの水で及びブラインで洗浄し、そして 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物 を２０ｇのシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを使用するクロマト グラフィーにかけて、０．１７ｇのＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル ）−Ｎ−［２−（１−ピペリジノ）エチル−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスル ホンアミド、ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例４７：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１− ピロリジノ）エチル］−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：（１０mL）の無水ＤＭＦの中の２．８７ｇ（１０ミリモル）の実施 例４からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ ）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、４．１４ｇ（３０ミリモル）の粉末炭酸 カリウム及び次いで１．８８ｇ（１１ミリモル）の１−（２−クロロ−エチル） ピロリジン塩酸塩を添加した。１２時間後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分 離し、そして３×５０mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル上で酢酸 エチル：ヘキサン：メタノールの３：１：０．５混合物を使用するクロマトグラ フィーにかけて、１．６ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル ）−Ｎ−［２−（１−ピロリジノ）−エチル］−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼン スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＢ：室温における１５mLの無水ＴＨＦの中の１．２ｇ（３ミリモル）の パートＡからの生成物と０．７９ｇ（３ミリモル）のトリフェニルホスフィンの 溶液に、０．４７mL（３ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを添加し 、その後で０．７mL（１０ミリモル）のチオール酢酸を添加した。室温で２時間 攪拌後、反応物を濃縮し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル上で酢酸エチル ：ヘキサン：メタノールの３：１：１混合物を使用するクロマトグラフィーにか けて、０．４ｇの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプト−１Ｒ−メチル エチル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジノ）エチル］−４−（ｎ−ブトキシ）ベン ゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：１５mLの無水メタノールの中の０．３９ｇ（０．８７ミリモル）の パートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキ シドの０．３mL（１．４ミリモル）を加えた。室温で３０分後、酢酸エチルと水 を加え、有機層を分離しそして３×５０mLの水で及びブラインで洗浄し、そして 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物 を５０ｇのシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを使用するクロマト グラフィーにかけて、０．１８ｇの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチル エチル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジノ）エチル−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼ ンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例４８：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ペンチル−４ −（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：（２０mL）の無水ＤＭＦの中の２．８７ｇ（１０ミリモル）の実施 例４からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブトキシ ）ベンゼンスルホンアミドの溶液に、４．２ｇ（３０ミリモル）の粉末炭酸カリ ウム及び次いで２．３ｇ（１５ミリモル）の１−ブロモペンタンを添加した。反 応混合物を６０℃で１３時間攪拌し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそ し て水で及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を 減圧下で除去し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサ ンの２：１混合物を使用するクロマトグラフィーにかけて２．６３ｇの所期のＮ −（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ペンチル−４−（ｎ−ブトキ シ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＢ：室温における２０mLの無水ＴＨＦの中の２．０ｇ（５．６ミリモル ）のパートＡからの生成物と１．５８ｇ（６ミリモル）のトリフェニルホスフィ ンの溶液に、０．９４mL（６ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを添 加し、その後で０．８６mL（１２ミリモル）のチオール酢酸を添加した。室温で １時間攪拌後、反応物を濃縮し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル上でヘキ サン：酢酸エチルの４：１混合物を使用してのクロマトグラフィーにかけて、１ ．２ｇの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプト−１Ｒ−メチルエチル） −Ｎ−ペンチル−４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４１ ６（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：２０mLの無水メタノールの中の１．０ｇ（２．４ミリモル）のパー トＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシド の１．０mL（４．６ミリモル）を加えた。室温で３０分後、酢酸エチルと水を加 え、有機層を分離しそして３×５０mLの水で及びブラインで洗浄し、そして硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を５ ０ｇのシリカゲル上でジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーにかけて、 ｇの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ペンチル−４ −（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋Ｌｉ）、を 生じた。 実施例４９：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（３−ピリジ ルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド パートＡ：（２５mL）の無水ＤＭＦの中の３．６９ｇ（１５ミリモル）の実施 例３からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベンゼ ン−スルホンアミドの溶液に、６．３ｇ（４５ミリモル）の粉末炭酸カリウム及 び次いで２．７ｇ（１６．５ミリモル）の３−ピコリル塩酸塩を添加した。反応 混合物を1２時間攪拌し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそして重炭酸 ナトリウム飽和溶液で及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル上で２： １の酢酸エチル：ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、１．１２ｇ の所期Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチ ル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｌｉ）、を 生じた。 パートＢ：室温における２５mLの無水ＴＨＦの中の１．０７ｇ（３．１８ミリ モル）のパートＡからの生成物と０．８４ｇ（３．２ミリモル）のトリフェニル ホスフィンの溶液に、０．５mL（３．１８ミリモル）のジエチルアゾジカルボキ シレートを添加し、その後で０．６８mL（９．５ミリモル）のチオール酢酸を添 加した。室温で１．５時間攪拌後、反応物を濃縮し、そして残留物を８０ｇのシ リカゲル上で１：２のヘキサン:酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにか けて、０．２１ｇの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプト−１Ｒ−メチ ルエチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミ ド、ｍ／ｅ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：２５mLの無水メタノールの中の０．１８ｇ（０．４５ミリモル）の パートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキ シドの０．２mL（１．２ミリモル）を加えた。室温で３０分後、酢酸エチルと水 を加え、有機層を分離しそして２×５OmLの水で及びブラインで洗浄し、そして 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物 を５０ｇのシリカゲル上で１％メタノール／ジクロロメタンを使用するクロマト グラフィーにかけて、０．１ｇの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエ チル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、 ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例５０：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル（３− チオフェニルプロピル）スルホンアミドの製造 パートＡ：（２５mL）の無水ＤＭＦの中の１．１ｇ（３．８ミリモル）の実施 例５からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）（３−チオフェノキシ プロピル）−スルホンアミドの溶液に、２．１ｇ（１５ミリモル）の粉末炭酸カ リウム及び次いで１．１ｇ（７．６ミリモル）のヨウ化メチルを添加した。反応 混合物を室温で１４時間攪拌し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、そし て重炭酸ナトリウム飽和溶液で及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を１００ｇのシリカゲル 上で２：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、０ ．９３ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル（ ３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋Ｎａ）、を 生じた。 パートＢ：室温における２５mLの無水ＴＨＦの中の０．９ｇ（２．９６ミリモ ル）のパートＡからの生成物と０．７８ｇ（２．９６ミリモル）のトリフェニル ホスフィンの溶液に、０．４７mL（２．９６ミリモル）のジエチルアゾジカルボ キシレートを添加し、その後で０．６３mL（８．８ミリモル）のチオール酢酸を 添加した。室温で１．５時間攪拌の後、反応物を濃縮し、そして残留物を８０ｇ のシリカゲル上で３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してのクロマトグラフィ ーにかけて、０．８５ｇの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプト−１Ｒ −メチルエチル）−Ｎ−メチル（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、 ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＣ：１５mLの無水メタノールの中の０．１８ｇ（０．５ミリモル）のパ ートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシ ドの０．２５mL（１．１２ミリモル）を加えた。室温で２５分後、０．２Ｎの塩 酸で中和し、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、そして２×５０mLの水で及び ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧 下で除去し、そして残留物を５０ｇのシリカゲル上でジクロロメタンを使用する クロマトグラフィーにかけて、７２mgの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メ チルエチル）−Ｎ−メチル−（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例５１：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ベンジル（３ −チオフェニルプロピル）スルホンアミド パートＡ：（２５mL）の無水ＤＭＦの中の０．８６ｇ（３ミリモル）の実施例 ５からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）（３−チオフェノキシプ ロピル）−スルホンアミドの溶液に、１．２４ｇ（８．９ミリモル）の粉末炭酸 カリウムおよび次いで０．６２ｇ（３．６ミリモル）の臭化ベンジルを添加した 。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し 、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液で及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を１００ｇのシリ カゲル上で１：２の酢酸エチル：ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけ て、０．６４ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−ベ ンジ ル）（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋Ｈ） 、を生じた。 パートＢ：室温における１５mLの無水ＴＨＦの中の０．６ｇ（１．５８ミリモ ル）のパートＡからの生成物と０．４２ｇ（１．６ミリモル）のトリフェニルホ スフィンの溶液に、０．２５mL（１．６ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシ レートを添加し、その後で０．３４mL（４．８ミリモル）のチオール酢酸を添加 した。室温で１時間攪拌後、反応物を濃縮し、そして残留物を８０ｇのシリカゲ ル上で２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してのクロマトグラフィーにかけて 、０．４６５ｇの所期のＮ−［２−（Ｓ−アセチル）メルカプト−１Ｒ−メチル エチル）−Ｎ−ベンジル（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ／ｅ ＝４４４（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＣ：１５mLの無水メタノールの中の０．１７ｇ（０．３９ミリモル）の パートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキ シドの０．２mL（０．９２ミリモル）を加えた。室温で２５分後、０．２Ｎの塩 酸で中和し、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、そして２×５０mLの水で及び ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧 下で除去して、７２mgの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）− Ｎ−ベンジル（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ／ｅ＝３９６（ Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例５２：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１− ピペリジノ）エチル］（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド パートＡ：（３０mL）の無水ＤＭＦの中の１．０ｇ（３．４５ミリモル）の実 施例５からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）（３−チオフェノキ シプロピル）−スルホンアミドの溶液に、２．１６ｇ（１５．６ミリモル）の粉 末炭酸カリウム及び次いで０．９６ｇ（５．２ミリモル）のヨウ化メチルを添加 した。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分 離し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液で及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を１００ｇの シリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン：メタノールの３：１：０．５混合物を使 用するクロマトグラフィーにかけて、０．９ｇの所期のＮ−（２−ヒドロキシ− １Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジノ）エチル］−（３−チオフ ェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＢ：室温における２５mLの無水ＴＨＦの中の０．８３ｇ（２．０７ミリ モル）のパートＡからの生成物と０．５４ｇ（２．０７ミリモル）のトリフェニ ルホスフィンの溶液に、０．３３mL（２．０７ミリモル）のジエチルアゾジカル ボキシレートを添加し、その後で０．４４mL（６．２１ミリモル）のチオール酢 酸を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、反応物を濃縮し、そして残留物を １００ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン：メタノールの３：１：０．２ ５混合物を使用するクロマトグラフィーにかけて、０．４５ｇの所期のＮ−［２ −（Ｓ−アセチル）メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１−ピペ リジノ）エチル］（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、ｍ／ｅ＝４６ ５（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 パートＣ：１５mLの無水メタノールの中の０．２２５ｇ（０．５ミリモル）の パートＢからの生成物の懸濁物に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキ シドの０．２mL（０．９ミリモル）を加えた。室温で２５分後、酢酸エチルと水 を加え、有機層を分離しそして２×５０mLの水で及びブラインで洗浄し、そして 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去し、そして残留物 を５０ｇのシリカゲル上でジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーにかけ て、１１２mgの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２ −（１−ピペリジノ）エチル］（３−チオフェニルプロピル）スルホンアミド、 ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例５３：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−（ｎ −ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 ３０mLの乾燥ジメチルホルムアミドの中の（２．８５ｇ、１０ミリモル）の実施 例６からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ペンチル ）ベンゼンスルホンアミドの攪拌溶液に、（４．０５ｇ、３０ミリモル）の粉末 炭酸カリウムを加え、その後で（４．２３ｇ、３０ミリモル）のヨウ化メチルを 加え、そしてこの懸濁物を１６時間攪拌した。内容物を回転蒸発によって濃縮し 、そして残留物を２００mLの酢酸エチルと４００mLの水とに分配した。有機層を 塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして 濃縮して暗黄色油状物を得た。この未精製物質をヘキサン中３０％酢酸エチルの 溶離剤を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１．５３ｇの明 澄油状物を生じた。 パートＢ：Ｎ−（２−チオアセチル−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４ −（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 ２０mLの無水テトラヒドロフランの中の（１．５３ｇ、５．１ミリモル）のＮ− （２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ペンチル） ベンゼンスルホンアミドと（１．４６ｇ、５．６ミリモル）のトリフェニルホス フィンの氷冷攪拌溶液に、（９４６mg、５．６ミリモル）のジエチルアゾジカル ボキシレートを添加し、その後で（４２５mg、５．６ミリモル）のチオ酢酸を添 加した。室温で１．５時間攪拌後、内容物を回転蒸発によって濃縮し、そしてヘ キサン中２５％酢酸エチルの溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに よって精製して、１．０７８ｇの明澄油状物、Ｎ−（２−チオアセチル−１Ｒ− メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミド、 を生じた。 パートＣ：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 ２５mLの乾燥メタノールの中の（１．０７ｇ、３ミリモル）のＮ−（２−チオア セチル−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンス ルホンアミドの攪拌溶液に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシドの ４．０mLを加え、そしてこの溶液を１５分間攪拌した。この明澄溶液に５０mLの １Ｎの塩酸を添加し、そしてこの乳状懸濁物を１００mLの酢酸エチルによって抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して７００mgのＮ−（２ −メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（ｎ−ペンチル）ベン ゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 実施例５４：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４− モルホリノ）エチル］−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４− モルホリノ）エチル］−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 ３０mLの乾燥ジメチルホルムアミドの中の（２．８５ｇ、１０ミリモル）の実施 例６からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ペンチル ）ベンゼンスルホンアミドの攪拌溶液に、（５．４０ｇ、４０ミリモル）の粉末 炭酸カリウムを添加し、その後で（２．２３ｇ、１２ミリモル）の４−（２−ク ロロエチル）−モルホリン塩酸塩を添加し、そしてこの懸濁物を１６時間攪拌し た。薄層クロマトグラフィーおよびＨ−ＮＭＲは約５０％の転化率を示したので 、更に２．２３ｇの４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を加え、そして この反応混合物を更に１６時間攪拌した。内容物を回転蒸発によって濃縮し、そ して 残留物を２００mLの酢酸エチルと４００mLの水とに分配した。有機層を塩化ナト リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して 暗黄色油状物を得た。この未精製物質をヘキサン中３０％酢酸エチルの溶離剤を 使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して９４０mgの明澄油状物 を生じた。 パートＢ：Ｎ−（２−チオアセチル−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４ −モルホリノ）エチル］−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 窒素下における３０mLの無水テトラヒドロフランの中の（９４０mg、２．３ミリ モル）のＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［（４−モルホリ ノ）−エチル］−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドと（７４０mg、 ２．８ミリモル）のトリフェニルホスフィンの氷冷攪拌溶液に、（４８７mg、２ ．８ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレートを添加し、その後で（２１０ mg、２．８ミリモル）のチオ酢酸を添加した。２時間かけて室温に温めた後、溶 液を回転蒸発によって濃縮し、そして３：１：０．１のヘキサン：酢酸エチル： メタノールの溶離剤を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて５ ６０mgの精製生成物を生じた。 パートＣ：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４− モルホリノ）エチル］−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの製造 ２５mLの乾燥メタノールの中の（５６０mg、１．２ミリモル）のＮ−（２−チオ アセチル−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−４ −（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホンアミドの攪拌溶液に、メタノール中の２５ 重量％ナトリウムメトキシドの４．０mLを加え、そしてこの溶液を１５分間攪拌 した。この明澄溶液に１Ｎの塩酸をpH＝７になるまで添加し、そしてこの乳状懸 濁物を１００mLの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ して濃縮して４８０mgの精製生成物、Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチ ル）−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−４−（ｎ−ペンチル）ベンゼン スルホンアミド、ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例５５：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−ブロモ−ベン ゼンスルホンアミドの製造 ２５mLのテトラヒドロフランと１０mLの水と８．７ｇのトリエチルアミンの中の （５．０ｇ、６０ミリモル）の２（Ｒ）−メチル−エタノールアミンの氷冷溶液 に、（１５．３ｇ、５４ミリモル）の４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド を１０分かけてゆっくり添加した。室温で３時間攪拌後、この溶液を回転蒸発に よって濃縮し、そして内容物を２００mLの酢酸エチルと２００mLの水とに分配し た。有機層を１００mLの硫酸水素カリウム５％溶液で洗浄し、その後で塩化ナト リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して １７．５ｇの明澄油状物を生じた。この未精製物質を酢酸エチルとヘキサンから 結晶化して１３．４５ｇの精製物質を生じた。 パートＢ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（フェニル） ベンゼンスルホンアミドの製造 ６０mLのトルエンの中の（２．５４ｇ、８．６ミリモル）のＮ−（２−ヒドロキ シ−１Ｒ−メチルエチル）−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドの攪拌溶液に 、４０mLのメタノールを加え、その後で（１．１５ｇ、９．０ミリモル）のフェ ニルホウ酸、２５mLの２Ｍの炭酸ナトリウム、及び（１．０ｇ、０．８ミリモル ）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。次いで、 この不均質溶液を一晩加熱還流した。この溶液を冷却し、そして酢酸エチルで抽 出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して暗色油状物を生じ、それは沈降触媒を 含有していた。この未精製油状物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用 するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１．０ｇの精製生成物を生 じた。 パートＣ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造 １０mLのジメチルホルムアミドの中の（１．０ｇ、３．４ミリモル）のＮ−（２ −ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（フェニル）ベンゼンスルホンアミ ドの溶液に、（１．３５ｇ、１０ミリモル）の炭酸カリウムおよび（１．４１ｇ 、１０ミリモル）のヨウ化メチルを添加し、そしてこの懸濁物を窒素雰囲気下で 一晩攪拌した。内容物を回転蒸発によって濃縮し、そして残留物をエーテル／ヘ キサンから結晶化して５３５mgの精製生成物を生じた。 パートＤ：Ｎ−（２−チオアセチル−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４ −（フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造 １５mLの無水テトラヒドロフランの中の（５３５mg、１．８ミリモル）のＮ−（ ２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（フェニル）−ベン ゼンスルホンアミドと（５２４mg、２ミリモル）のトリフェニルホスフィンの氷 冷溶液に、（３４８mg、２ミリモル）のジエチルジアゾジカルボキシレートを添 加し、その後で（１５２mg、２ミリモル）のチオ酢酸を添加した。得られた溶液 を室温で１．５時間攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮して未精製油状物を生じ 、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して３２８mgの所期生成物を生 じた。 パートＥ：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４− （フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造 ５mLの乾燥メタノールの中の（３２８mg、０．９ミリモル）のＮ−（２−チオア セチル-１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（フェニル）ベンゼン−スル ホンアミドの攪拌溶液に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシドの１ mLを加えた。１０分後、この溶液を１０mLの１Ｎの塩酸で希釈し、そして酢酸エ チルで抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮してＮ−（２−メルカプト−１Ｒ −メチルエチル）−Ｎ−メチル−４−（フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、 ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 実施例５６：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ，Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−フェニル メチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド ベンゼンスルホンアミドの製造 パートＡ：２００mLのジメチルホルムアミドの中の（１０．０ｇ、３６．６ミ リモル）のＮ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンメチル エステルの攪拌溶液に、（１５．１７ｇ、１０９ミリモル）の粉末炭酸カリウム を加え、その後で（６．２ｇ、３６．６ミリモル）の臭化ベンジルを加え、そし てこの溶液を２０時間攪拌した。内容物を回転蒸発により濃縮し、そして残留物 を２５０mLの酢酸エチルと２５０mLの水とに分配し、有機層を１００mLの硫酸水 素カリウム５％水溶液、１００mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びび１００mL の塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て濃縮して油状物を生じ、これを酢酸エチルとヘキサンから結晶化して１０．１ ６ｇの精製Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド− Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステルを生じた。 パートＢ：窒素雰囲気下における１００mLの無水テトラヒドロフランの中の（ ８．５５ｇ、２３．５ミリモル）のＮ−フェニルメチル−Ｎ−４−メトキシベン ゼン−スルホンアミド−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステルの氷冷攪拌溶液に、ジ エチルエーテルの中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムの（２３mL、２３ミリ モル）を添加し、そしてこの溶液を０℃で３時間攪拌した。この溶液を０℃で２ mLの１０％水酸化ナトリウムの滴加によって注意深くクエンチし、その後で２mL の水を添加した。この懸濁物をセライトに通して濾過し、そして濾液を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して５．６７ｇの未精製のＮ−フェニル メチル−Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド−Ｄ，Ｌ−アラニノールを生 じ、それは精製することなく使用された。 パートＣ：２０mLの無水テトラヒドロフランの中の（１．０ｇ、３ミリモル） のＮ−フェニルメチル−Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド−Ｄ，Ｌ−ア ラニノールと（８６０mg、３．３ミリモル）のトリフェニルホスフィンの氷冷溶 液に、（５１０mg、３．３ミリモル）のジエチルジアゾジカルボキシレートを添 加し、その後で（２５０mg、３．３ミリモル）のチオ酢酸を添加し、そしてこの 溶液を室温で２時間攪拌した。内容物を回転蒸発により濃縮し、そしてこの未精 製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、７３０mgのＮ−（２−チオ アセチル−１Ｒ，Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−フェニルメチル−４−メトキシベン ゼンスルホンアミド ベンゼンスルホンアミドを生じた。 パートＤ：１０mLのメタノールの中の（７３０mg、１．８ミリモル）のＮ−（ ２−チオアセチル−１Ｒ，Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−フェニルメチル−４−メト キシベンゼンスルホンアミド ベンゼンスルホンアミドの攪拌溶液に、メタノー ル中の２５重量％ナトリウムメトキシドの１．５mLを添加し、そしてこの溶液を １０分間攪拌した。内容物を２０mLの１Ｎの塩酸で希釈し、そして酢酸エチルで 抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物 を生じ、それをエーテル／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して３００mgの、Ｎ −（２−メルカプト−１Ｒ，Ｓ−メチルエチル）−Ｎ−フェニルメチル−４−メ トキシベンゼンスルホンアミド ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ ＋Ｌｉ）、を生じた。 実施例５７：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ，Ｓ−フェニルメチル）−Ｎ−フェニ ルメチル−４−メトキシベンゼン−スルホンアミドの製造 パートＡ：５０mLのジメチルホルムアミドの中の（２．０３ｇ、４．６ミリモ ル）のＮ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメ チルエステルの攪拌溶液に、（１．８ｇ、１３ミリモル）の粉末炭酸カリウムを 添加し、その後で（７８９mg、４．６ミリモル）の臭化ベンジルを添加し、そし てこの溶液を２０時間攪拌した。内容物を回転蒸発によって濃縮し、そして残留 物を５０mLの酢酸エチルと５０mLの水とに分配し、有機層を１００mLの硫酸水素 カリウム５％水溶液、１００mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液、及び１００mLの塩 化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃 縮して油状物を生じ、それを酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して１．５５ ｇの精製Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド−Ｄ， Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを生じた。 パートＢ：窒素雰囲気下における５０mLの無水テトラヒドロフランの中の（１ ．５５ｇ、３．５ミリモル）のＮ−フ−ニルメチル−Ｎ−４−メトキシベンゼン −スルホンアミド−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの氷冷攪拌溶液に 、ジエチルエーテル中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムの（４．２mL）を添 加し、そしてこの溶液を０℃で３時間攪拌した。この溶液を０℃で２mLの１０％ 水酸化ナトリウムの滴加によって注意深くクエンチし、その後で２mLの水を添加 した。この懸濁物をセライトに通して濾過し、そして濾液を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、そして濃縮して１．４０ｇの未精製のＮ−フェニルメチル−Ｎ −４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニノールを生 じ、それは精製することなく使用された。 パートＣ：２０mLの無水テトラヒドロフランの中の（１．２４ｇ、３．０ミリ モル）のＮ−フェニルメチル−Ｎ−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド−Ｄ ，Ｌ−フェニルアラニノールと（９４９mg、３．６ミリモル）のトリフェニルホ スフィンの氷冷溶液に、（６３０mg、３．６ミリモル）のジエチルジアゾジカル ボキシレートを添加し、その後で（２７５mg、３．６ミリモル）チオ酢酸を添加 し、そしてこの溶液を室温で２時間攪拌した。内容物を回転蒸発によって濃縮し 、そしてこの未精製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１．１０ mgのＮ−（２−チオアセチル−１Ｒ，Ｓ−フェニルメチル）−Ｎ−フェニルメチ ル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド ベンゼンスルホンアミドを生じた。 パートＤ：１０mLのメタノールの中の（１．１０ｇ、２．３ミリモル）のＮ− （２−チオアセチル−１Ｒ，Ｓ−フェニルメチル）−Ｎ−フェニルメチル−４− メトキシベンゼンスルホンアミド ベンゼンスルホンアミドの攪拌溶液に、メタ ノール中の２５重量％ナトリウムメトキシドの２．０mLを加え、そしてこの溶液 を１０分間攪拌した。内容物を２０mLの１Ｎの塩酸で希釈し、そして酢酸エチル で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状 物を生じ、それをエーテル／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して５２１mgのＮ −（２−メルカプト−１Ｒ，Ｓ−フェニルメチル）−Ｎ−フェニルメチル−４− メトキシベンゼン−スルホンアミド、ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 実施例５８：Ｎ−Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−シス チンの製造 テトラヒドロフランの中の（３．４１ｇ、１０ミリモル）のＬ−シスチンメチ ルエステル塩酸塩の氷冷懸濁物に、５０mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し その後で（４．１２ｇ、２０ミリモル）の４−メトキシベンゼンスルホニルクロ ライドを添加し、そしてこの懸濁物を室温で一晩攪拌した。この内容物を１Ｎの 塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出して４．１３ｇの生成物、ｍ／ｅ＝６ １５（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた。 実施例５９：Ｎ−Ｎ’＝ビス−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’ −ジメチル−Ｌ−シスチンの製造 ジメチルホルムアミドの中の（１．３ｇ、２．１ミリモル）のＮ−Ｎ’−ビス −（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−シスチンの攪拌溶液に、（６３５ mg、４．６ミリモル）の炭酸カリウムを加え、その後で（６５５mg、４．６ミリ モル）のヨウ化メチルを加え、そしてこの懸濁物を一晩攪拌した。内容物を回転 蒸発によって濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、 油状物として８９０mgのＮ−Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンゼンスルホニル） −Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｌ−シスチン、ｍ／ｅ＝６４３（Ｍ＋Ｌｉ）、を生じた 。 実施例６０：２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノプロパ ンチオール パートＡ：２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル）アミノプロ パノールの製造 ２７mLの１０％炭酸カリウム水溶液を含有している１５mLのジオキサンの中の（ ７５０ｍｇ、１０ミリモル）の２−Ｒ−アミノプロパノールの攪拌溶液に、（２ ．５８ｇ、１０ミリモル）のフルオレニルメチルクロロホルメートを加え、そし てこの溶液を数時間激しく攪拌した。内容物を酢酸エチルで希釈し、そして有機 層を１Ｎの塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して ２．９７ｇの粗生成物を生じ、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して２． ６１ｇの精製２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノプロパ ノールを生じた。 パートＢ：２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル）アミノプロ パンチオール−Ｓ−アセテートの製造 ２００mLの無水テトラヒドロフラン中の（１３．９ｇ、４７ミリモル）の２Ｒ− （Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−アミノプロパノールの氷冷攪拌 溶液に、（１３．５ｇ、５１ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添加し、そ の後で（８．９９ｇ、５１ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレート、およ び（３．９２ｇ、５１ミリモル）のチオ酢酸を添加し、そしてこの反応物を室温 で一晩攪拌した。内容物を回転蒸発によって濃縮し、そして残留物をシリカゲル 上で溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけた 。所期生成物を結晶化して７．８ｇの精製２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチルオキ シカルボニル）−アミノプロパンチオール−Ｓ−アセテートを生じた。 パートＣ：２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル）−アミノプ ロパンチオールの製造 １０mLの無水メタノールの中の（３５５mg、１．０ミリモル）の２Ｒ−（Ｎ−フ ルオレニルメチルオキシカルボニル）−アミノプロパンチオール−Ｓ−アセテー トの氷冷攪拌溶液に、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシドの１．２当量 を添加し、そしてこの溶液を３０分間攪拌した。この反応混合物を１Ｎの塩酸で 希釈し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、そして有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して３００mgのメルカプタンを 生じた。 実施例６１：１％架橋又は２％架橋を有する、２Ｒ−（Ｎ−フルオレニルメチル −カルボニル）アミノ−プロパンチオール−コンジュゲーテッド−クロロトリチ ル−ポリスチレン樹脂の製造 塩化メチレン中の５％トリフルオロ酢酸（４０mL）の溶液を、乾燥２−クロロ トリチル−クロライド樹脂（５．８４ｇ、７ミリモル）に加え、そして渦状にか き混ぜた。この粘稠スラリに直ちに１４ミリモル（４．４ｇ）のＮ−Ｆｍｏｃ− １−メチル−エチル−２−メルカプタンを添加した。この懸濁物を定期的に渦状 にかき混ぜ、そして窒素下で室温で１時間インキュベーションした。９容量の塩 化メチレンを加え、そしてインキュベーションを３０分間継続した。次いで、非 結合化合物はセンタードガラスディスク漏斗（centered glass disk funnel）に 通して真空濾過によって除去し、そして乾燥及び定量のために取っておいた。樹 脂は３００mLのメタノールで洗浄して未反応サイトをキャップし、その後でジメ チルホルムアミドで４回洗浄し、塩化メチレンで４回洗浄し、そして更にメタノ ールで２回洗浄した。回収された樹脂は次いで真空下で一定重量になるまで乾燥 し、そして負荷(loading)の量測定は、１）マスバランス(mass balance)、２） Ｆｍｏｃ脱離、及び／又は３）元素分析によって行った。このプロトコールを使 用して、所期化合物は樹脂製造元のデータシートによって求めたときの利用可能 サイトの約９２％に負荷された。 乾燥樹脂を塩化メチレン（約２５０mL）で洗浄し、その後でジメチルホルムア ミド（約２５０mL）で洗浄し、そしてジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジ ンの溶液の中での３０〜６０分間のインキュベーションによってＦｍｏｃ保護基 を除去した。樹脂をジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルホルムアミド で洗浄した。この手順は更に１サイクル繰り返された。最終洗浄は塩化メチレン 洗浄と、その後のメタノール洗浄を包含していた。樹脂を恒量になるまで乾燥し 、そして４℃で保存した。追加の化学処理を行う前には、樹脂は常に塩化メチレ ンで洗浄されて良好な膨潤を確保し、その後で所要プロトコールのための選択さ れた溶媒によって洗浄された。 代わりに、樹脂に樹脂サイト１当量に対して２当量のメルカプタンを負荷する 代わりに、たった０．９当量の利用可能（モノマー性）化合物を添加した。これ は標的化合物の約９０〜９５％を負荷する結果を生じ、そして過剰サイトは上記 のようにキャップされた。この負荷手順はより少ない初期化合物を合成すればよ いという利点を有していた。 実施例６２：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−メトキシベン ゼンスルホンアミドの製造 窒素下の６mLの５０％ピリジン：塩化メチレンの中の０．１２ｇ（０．１４ミリ モル）の脱保護された樹脂（実施例１）のスラリに、０．１５２ｇ（０．７４ミ リモル）の４−メトキシベンゼン−スルホニルクロライドを添加した。この反応 物を室温で２０時間かきまぜた。次いで、樹脂を濾過し、１００mLのジメチルホ ルムアミドで４回、そして１００mLの塩化メチレンで４回洗浄した。この樹脂を 塩化メチレン中の８０％トリフルオロ酢酸で１時間処理した。次いで、それを濾 過し、そして溶離液をストリッピングした。残留物を酢酸エチルによって抽出し 、１Ｎの塩酸で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物をストリッピ ングして乾燥して２０mgの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル） −４−メトキシベンゼンスルホンアミドを生じた。 実施例６３〜９０：実施例６２に類似の手順により下記の化合物を製造した： 実施例６３：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−フルオロベン ゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２５６．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例６４：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−クロロベンゼ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２７２．７（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例６５：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−ブロモベンゼ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３１７．２（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例６６：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−ヨードベンゼ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３６４．２（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例６７：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−エチルベンゼ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２６６．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例６８：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−メチルベンゼ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２５４．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例６９：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ブチル ）ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２９２．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７０：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−プロピ ル）ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２８０．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７１：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｎ−ペンチ ル）ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３０４．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７２：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−イソプロピル ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２８０．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７３：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−（トリフルオ ロメチル）−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３０６．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７４：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ｔ−ブチル ）ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２９４．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７５：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−(トリフルオ ロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３２２．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７６：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−シアノベンゼ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２６３．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７７：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−２−(トリフルオ ロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３２２．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例７８：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−２，４−ビス（ト リフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝４３４．４（Ｍ＋Ｌ ｉ） 実施例７９：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−２，４，６−トリ メチル−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２８０．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８０：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−２，４，６−トリ イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３６４．６（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８１：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−３，４−ジフルオ ロ−ベンゼンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝２７４．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８２：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−ベンゼンスルホン アミド 実施例８３：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−２−ナフチレンス ルホンアミド；ｍ／ｅ＝２８８．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８４：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−Ｎ−アセチル スルホンアミド；ｍ／ｅ＝２９５．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８５：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−５−ブロモ−２− チオフェンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３２３．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８６：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−５−クロロ−２− チオフェンスルホンアミド； 実施例８７：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−３，５−ジブロモ −２−チオフェンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝４０３．３（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例８８：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−５−（イソキサゾ ール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３１１．４（Ｍ＋ Ｌｉ） 実施例８９：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−４−フェニルアゾ ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｅ＝３４２．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例９０：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−２−ジベンゾフラ ンスルホンアミド；ｍ／ｅ＝３２８．４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例９１：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４− モルホリノ）エチル］−４−（チオフェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の 製造 パートＡ：７０mLの無水ＤＭＦの中の８．３８ｇ（３５．９ミリモル）の実施 例４０のパートＡからのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−フ ルオロベンゼン−スルホンアミドの溶液に、１５．３８ｇ（１１１ミリモル）の 粉末炭酸カリウム及び次いで５．２mL（５．５４ｇ、５０．３ミリモル）のチオ フェノールを加えた。この反応混合物を７０℃に１５時間加熱し、冷却し、そし て酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離しそしてブラインで３回洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてストリッピングして未精製物質を生じた。 これをシリカゲル上で４０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するウォータ ーズプレプ(Waters Prep)２０００クロマトグラフによってクロマトグラフィー にかけて、９．０ｇの純粋Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４− （チオフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｌｉ）、を生 じた。 パートＢ：１８mLの無水ＤＭＦの中の３．０ｇ（９．３ミリモル）のパートＡ からのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（チオフェニル）ベ ンゼン−スルホンアミドの溶液に、３．８５ｇ（２７．８ミリモル）の粉末炭酸 カリウム及び次いで２．４２ｇ（１３ミリモル）の４−（２−クロロエチル）モ ルホリン塩酸塩を添加した。この反応混合物を１５時間攪拌し、酢酸エチルと水 を加えた。有機層を分離し、そしてブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、そしてストリッピングして４．７ｇの未精製物質を生じた。これ をシリカゲル上で５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン及び次いで５％メタノ ール／酢酸エチルを使用するウォーターズプレプ２０００クロマトグラフによっ てクロマトグラフィーにかけて、３．８ｇの純粋Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ− メチルエチル）−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−４−（チオフェニル ） ベンゼン−スルホンアミド、ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：０℃における３０mLの無水ＴＨＦの中の３．４ｇ（７．８ミリモル ）のパートＢからの生成物と２．２５ｇ（８．６ミリモル）のトリフェニルホス フィンの溶液に、１．４mL（８．６ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレー トを添加し、５分後に０．６２mL（８．６ミリモル）のチオ酢酸を添加した。１ 時間後この反応物を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上で２０％〜８０％酢酸 エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、１．４ｇの所期生成 物、ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＤ：１０mLの無水メタノールの中の１．４ｇ（２．８３ミリモル）のパ ートＣからの生成物の溶液に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシド の溶液２．３mL（１０．２ミリモル）を添加した。０．５時間後この反応物をド ライアイスの添加によりクエンチし、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を 分離しそしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃 縮して粗生成物を生じた。これを７５ｇのシリカゲル上で５０％酢酸エチル／ヘ キサンを使用するクロマトグラフィーにかけて、０．８６ｇの純粋Ｎ−（２−メ ルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−４ −（チオフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）、を提 供した。 パートＤ：１０mLのアセトニトリルの中の０．６６ｇ（１．４５ミリモル）の パートＣからの生成物の溶液に、０．２５mL（２．８８ミリモル）の１２Ｎの塩 酸水溶液を添加した。１０分後に溶媒を真空除去し、アセトニトリルを３回添加 し除去して、０．６６ｇの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル） −Ｎ−［２−（４−モルホリノ）エチル］−４−（チオフェニル）ベンゼン−ス ルホンアミド塩酸塩、ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例９２：Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ−［２−（１− ピペリジノ）エチル］−４−（チオフェニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の 製造 パートＡ：２８mLの無水ＤＭＦの中の４．６２ｇ（１４．２ミリモル）の実施 例９１のパートＡからのＮ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−（ チオフェニル）ベンゼン−スルホンアミドの溶液に、５．９２ｇ（４２．８ミリ モル）の粉末炭酸カリウム及び次いで３．９２ｇ（２１．４ミリモル）の１−（ ２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩を添加した。この反応混合物を５０℃で１ ７時間攪拌し、次いで冷却し、そして酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し 、そしてブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてスト リッピングして未精製物質を生じた。これを３００ｇのシリカゲル上で１００％ テトラヒドロフランを使用するクロマトグラフィーにかけて、４．３ｇの純粋Ｎ −（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチルエチル）−４−［２−（１−ピペリジニル） −エチル］−４−（チオフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４３５（ Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＢ：０℃における３３mLの無水ＴＨＦの中の３．７ｇ（８．５ミリモル ）のパートＡからの生成物と２．４５ｇ（９．３ミリモル）のトリフェニルホス フィンの溶液に、１．４７mL（９．３ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレ ートを加え、５分後に０．６７mL（９．３ミリモル）のチオール酢酸を加えた。 １時間後、反応物を濃縮し、そして残留物を塩基性アルミナ上で１０％〜５０％ 酢酸エチル（５％メタノール）／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにかけ て、２．３ｇの所期生成物、ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＣ：１０mLの無水メタノールの中の２．３ｇ（４．６７ミリモル）のパ ートＢからの生成物の溶液に、メタノール中の２５重量％ナトリウムメトキシド 溶液を加えた。０．５時間後、反応物をドライアイスの添加によってクエンチし 、その後で酢酸エチルと水を加え、有機層を分離しそしてブラインで洗浄し、硫 酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を生じた。これを１５ ０ｇのシリカゲル上で５０％酢酸エチル（５％メタノール）／塩化メチレンを用 いるクロマトグラフィーにかけて、１．５ｇの純粋Ｎ−（２−メルカプト−１Ｒ −メチルエチル）−Ｎ−［２−（１−ピペリジノ）−エチル］−４−（チオフェ ニル）ベンゼンスルホンアミド、ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 パートＤ：１５mLのアセトニトリルの中の１．１ｇ（２．４４ミリモル）のパ ートＣからの生成物の溶液に、０．４０mL（４．８８ミリモル）の１２Ｎの塩酸 水溶液を加えた。１０分後、溶媒を真空除去し、アセトニトリルを３回添加し除 去して、１．１２ｇの所期のＮ−（２−メルカプト−１Ｒ−メチルエチル）−Ｎ −［２−（１−ピペリジノ）エチル］−４−（チオフェニル）ベンゼンスルホン アミド塩酸塩、ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）、を生じた。 実施例９３：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−１−システイン−のＮＨ2の製造 パートＡ： Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｒｉｎｋ樹脂。Ｒｉｎｋ樹脂（０．８８ｇ、 ０．４４ミリモル）を５mLの：４のピペリジン／ＤＭＦと３０分反応させ、次い で、ＤＭＦ（３×５mL）、メタノール（３×５mL）、および塩化メチレン（３× ５mL）で洗浄した。別のフラスコの中で、５mLの無水ジメチルアセトアミド（Ｄ ＭＡ）の中のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）ＯＨ（０．７７ｇ、１．３ミリモ ル）を、ジイソプロピルカルボジイミド（０．２１mL、１．３ミリモル）及びＮ −ヒドロキシスクシンイミド（０．１５ｇ、１．３ミリモル）と室温で１５分反 応させた。次いで、この溶液を、上記からのＲｉｎｋ樹脂を含有するフラスコに 加えた。この反応スラリをテーブルトップ(tabletop)シェーカーを使用して一晩 （１６時間）攪拌した。次いで、樹脂を排液させ、ＤＭＦ（３×５mL）、メタノ ール（３×５mL）、塩化メチレン（３×５mL）、及びエタノール（３×５mL）で 洗浄し、そして真空中で乾燥して１．０９ｇの淡褐色ポリマー固体を生じた。ポ リマーの理論負荷量は０．４ミリモル／ｇであった。 パートＢ：Ｎ−（４−ブトキシフェニル）スルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ） −Ｒｉｎｋ樹脂。上記からのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｒｉｎｋ樹脂（ ５０mg、０．０２２ミリモル）を、１mLの：４のピリジン／ＤＭＦと３０分間反 応させ、次いで、ＤＭＦ（３×１mL）、メタノール（３×１mL）、及び塩化メチ レン（３×１mL）で洗浄した。次いで、樹脂に０．５mLの無水塩化メチレンを、 次いで２７mgの４−ブトキシフェニルスルホニルクロライド（０．１１ミリモル ）を添加し、そしてこの反応スラリを室温で一晩（２０時間）シェーキンクした 。次いで、樹脂を排液させ、塩化メチレン（３×１mL）、メタノール（３×１mL ）、塩化メチレン（３×１mL）、及びエタノール（３×１mL）で洗浄し、そして 真空中で乾燥して１０５mgの褐色ポリマ−固体を生じた。 パートＣ： Ｎ−（４−ブトキシフェニル）スルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ−ＮＨ2。上記からのＮ −（４−ブトキシフェニル）−スルホニル−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｒｉｎｋ樹 脂を、室温で、ＴＦＡ／トリエチルシラン／塩化メチレンの５：５：９５溶液の １mLと１時間反応させた。樹脂を排液させ、そして塩化メチレン（３×１mL）で 洗浄した。次いで、樹脂を室温でＴＦＡ／トリエチルシラン／塩化メチレンの８ ０：５：１５溶液の０．５mLと１時間反応させた。樹脂を排液させ、そして濾液 を集めた。樹脂を更に１：１のＴＦＡ／塩化メチレンの（３×０．５mL）および 塩化メチレンの（３×０．５mL）で洗浄し、再び濾液を集めた。合わせた濾液を 濃縮して６．７mgの白色固体（９２％の粗収率）を生じた。ＭＳ（ＦＡＢ）３３ ３．２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９３に使用したものと類似の手順を使用して、実施例９４、９５及び９６ を製造した。 実施例９４： Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−Ｌ−システイン−ＮＨ2 実施例９５： Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホニル−Ｌ−システイン−ＮＨ2 実施例９６： Ｎ−［４−（ｎ−ペンチル）−フェニル］スルホニル−Ｌ−システイン−ＮＨ2 下記の表にまとめてある実施例９７〜実施例２２３の化合物は上記に呈示した手 順によって製造した。追加の具体的な合成例も後で提供する。 実施例の表Ｉ実施例の表II実施例の表III実施例の表IV実施例の表Ｖ実施例の表VI実施例の表VII実施例の表VII実施例の表VIII実施例の表IX実施例の表Ｘ実施例の表XI実施例の表XII実施例の表XIII実施例の表XIV実施例の表XV実施例の表XVI実施例の表XVII実施例の表XVIII実施例１２６：Ｎ−（４−（４’−イソプロポキシフェニル）ベンゼン−スルホ ル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミド 実施例１３１に似た方法で、スルホニルクロライドを類似の仕方で製造された４ −（４−イソプロポキシフェニル）フェニルスルホニルクロライドに置き換える ことにより、製造された。質量スペクトルｍ／ｚ＝５０８．７（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３１：Ｎ−（４−（４’−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホニル− Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミドの製造パートＡ：５０mLのジメチルホルムアミドの中の１２．４ｇ（５．０ミリモル） の４−（４’−ブロモフェニル）フェノールの溶液に、１０．１ｇの炭酸カリウ ムを加え、その後で１０．５１ｇのヨードメタンを加え、そしてこれを室温で４ ８時間攪拌した。この溶液を４００mLの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し た。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮して１４．１gの粗 生成物を生じた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって精製して８．２ ｇの４−（４’−ブロモフェニル）アニソールを白色結晶質固体として生じた。 パートＢ：５．２ｇ（２０ミリモル）の４−（４’−ブロモフェニル）−アニ ソールを１００mLの無水テトラヒドロフランの中に溶解し、そして−７８℃に冷 却するために窒素下に置き、そしてこのフラスコに、２．５モル濃度のブチルリ チウムの８．０mLを１０分かけて添加した。隣のフラスコの中に−６０℃に冷却 した１００mLの無水テトラヒドロフランを入れ、そして二酸化イオウの流れを分 散管から添加し、その間の系を窒素雰囲気下に置いた。約１０mLの液体二酸化イ オウを添加した後、分散管を除去し、そしてこの冷二酸化イオウ溶液をカニュー レ(cannula)によって５分かけて攪拌アリールリチウム溶液に移した。−７０℃ で１時間の後に、内容物を室温に温め、そして溶液を濃縮乾固して未精製リチウ ムスルフィネートを生じた。この未精製リチウム４−（４’−メトキシフェニル ）フェニルスルフィン酸を窒素雰囲気下で１００mLの乾燥ヘキサンの中にスラリ 化しそして０℃に冷却した。この冷却懸濁物に２．４５ｇ（１８．１ミリモル） のスルフリルクロライドを加え、そしてこの懸濁物を室温に温めた。内容物を回 転蒸発によって濃縮して５．１ｇの未精製４−（４’−メトキシ−フェニル）フ ェニル−スルホニルクロライドを生じ、それをクロロホルムからの再結晶化によ って精製した。 パートＣ：５０mLの乾燥塩化メチレンの中の２．９３ｇ（８．１ミリモル）の Ｓ−トリチル−Ｌ−システインアミドの溶液に、２当量のトリエチルアミンを添 加し、その後で２．２９ｇ（８．１ミリモル）の４−（４’−メトキシフェニル ）フェニルスルホニルクロライドを添加した。この溶液を室温で１時間攪拌し次 いで回転蒸発器によって濃縮した。得られたスラリを酢酸エチルと水とに分配し た。有機物を硫酸水素カリウム５％溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して４．２ｇの粗 生成物を生じた。この粗物質を、溶離剤として１：１の酢酸エチル：ヘキサンを 使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３．３６ｇの純粋なＮ −（４−（４’−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホニル−Ｓ−トリチル−Ｌ −システインアミドを白色固体として生じた。 パートＤ：１２mLの乾燥ジメチルホルムアミドの中の３．３６ｇ（５．５ミリ モル）のＮ−（４−（４’メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホニル−Ｓ−ト リチル−Ｌ−システインアミドに、１．５０ｇ（８．３ミリモル）の４−（２− クロロエチルモルホリン）塩酸塩を加え、その後で２．５ｇ（１７．ミリモル） の粉末炭酸カリウムを加え、そしてこの懸濁物を窒素雰囲気下で油浴で６０℃に ５時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そして１００mLの酢酸エチルで希釈 し、そして水で洗浄した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して４．５ｇの粗物質を生じた。溶離剤として 酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．１ｇの 精製Ｎ−（４−（４’メトキシフェニル）−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（４− （モルホリノエチル））−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインアミドを生じた。 パートＥ：２．１ｇ（２．９ミリモル）のＮ−（４−（４’メトキシ−フェニ ル）−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｓ−トリチル −Ｌ−システインアミドを１０mLの塩化メチレン中に溶解し、そして１０mLのト リイソプロピルシランを加えその後で４０mLのトリフルオロ酢酸を加え、そして その溶液を１．５時間攪拌した。内容物を回転蒸発器で濃縮し、そして得られた 物質を５０mLのジエチルエーテルで３回デカンテーションした。得られた固体を 酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの混合物で固体が溶解するまでスラリ化した。有 機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 そして濃縮して１．８７ｇのＮ−（４−（４’メトキシフェニル）−ベンゼンス ルホニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミドを白色固 体として生じた。質量スペクトルｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２１８：Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）−フェニルスルホニル−Ｎ−（４ −（モルホリノエチル））−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインアミド塩酸塩の製造 パートＡ：窒素雰囲気下の１９．４ｇ（２５０ミリモル）のクロロスルホン酸 の冷却（１０℃）溶液に、１０ｇ（５０．７ミリモル）のベンズアナリドを幾つ かに分けて５分間で添加した。この黒色溶液を６０℃に１時間加熱し、次いで室 温に冷却し、そして氷の上にゆっくり注意して注いだ。固体有機物質を濾過し、 そして塩化メチレンの中に溶解し、水洗し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を回転蒸発器で濃縮して８．６ｇの淡褐色固体を生じた。 パートＢ：５０mLの乾燥塩化メチレンの中の４．０ｇ（１１．０３ミリモル） のＳ−トリチル−Ｌ−システインアミドの溶液に、２．０mL（１４．３３ミリモ ル）のトリエチルアミンを加え、その後で２．９３ｇ（９．９３ミリモル）の４ −ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルクロライドを加えた。この溶液を室温 で１時間攪拌し、次いで回転蒸発器で濃縮した。得られたスラリを酢酸エチルと 水とに分配した。有機物を硫酸水素カリウム５％溶液、重炭酸水素ナトリウム飽 和溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮 して７．０ｇの粗生成物を生じた。この未精製物質を、溶離剤として１：１の酢 酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して ３．５ｇの純粋なＮ−（４−ベンゾイルアミノ）−フェニルスルホニル−Ｓ−ト リチル−Ｌ−システインを白色固体として生じた。 パートＣ：１２mLの乾燥ジメチルホルムアミドの中の３．５ｇ（５．７４ミリ モル）のＮ−（４−ベンゾイルアミノ）フェニルスルホニル−Ｓ−トリチル−Ｌ −システインアミドに、１．６０ｇ（８．６１ミリモル）の４−（２−クロロエ チルモルホリン）塩酸塩を加え、その後で２．３８ｇ（１７．２２ミリモル）の 粉末炭酸カリウムを加え、そしてこの懸濁物を窒素雰囲気下で油浴で６０℃に５ 時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そして１００mLの酢酸エチルで希釈し 、そして水洗した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、そして濃縮して４．４ｇの未精製物質を生じた。溶離剤として酢 酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して３．５ｇの 精製Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）−フェニルスルホニル−Ｎ−（４−（モルホ リノエチル））−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインアミドを生じた。 パートＤ：３．５ｇ（４．８ミリモル）のＮ−（４−ベンゾイルアミノ）フェ ニルスルホニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｓ−トリチル−Ｌ−シス テインアミドを１０mLの塩化メチレンの中に溶解し、そして１０mLのトリイソプ ロピルシランを加え、その後で４０mLのトリフルオロ酢酸を加え、そしてこの溶 液を１．５時間攪拌した。内容物を回転蒸発器で濃縮し、そして得られた物質を ５０mLのジエチルエーテルで３回デカンテーションした。得られた固体を酢酸エ チルと重炭酸ナトリウムの混合物によって固体が溶解する迄スラリ化した。有機 層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ して濃縮して１．８７ｇのＮ−（４−ベンゾイルアミノ）フェニルスルホニル− Ｎ−（４−（モルホリノ−エチル））−Ｌ−システインアミドを白色固体として 生じた。質量スペクトルｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２１９：１．８７ｇのＮ−（４−ベンゾイルアミノ）−フェニルスルホニ ル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインアミド を２０mLの乾燥アセトニトリルの中に溶解し、そしてこれに６３０uLの濃塩酸を 加え、そして得られた溶液を濃縮して白色発泡固体を生じ、それを真空下で長時 間乾燥してＮ−（４−ベンゾイルアミノ）−フェニルスルホニル−Ｎ−（４−（ モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミド塩酸塩を得た。 実施例２２０：Ｎ−（４−（４’−クロロベンゾイル）アミノ）−フェニルスル ホニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミド。実施例２ １８に似た製造であり、パートａにおけるクロロベンズアナリドを置き換えるこ とによって行った。 実施例２２１：Ｎ−（４−（４’−クロロベンゾイル）アミノ）−フェニルスル ホニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミド。実施例２ １９に似た製造。 実施例２２２：Ｎ−（４−（４’−ブロモベンゾイル）アミノ）フェニルスルホ ニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミド。実施例２１ ９と同じような方法で、パートａにおけるブロモベンズアナリドを置き換えるこ とによって、製造された。 実施例２２３：Ｎ−（４−（４’−ブロモベンゾイル）アミノ）フェニル−スル ホニル−Ｎ−（４−（モルホリノエチル））−Ｌ−システインアミド塩酸塩。実 施例２１９と同じような方法で製造された。 実施例２２４：インビトロでのメタロプロテアーゼ阻害 実施例１〜２２３に記載した仕方で製造された化合物の幾つかを生体外検定に よって活性について試験した。ナイト(Knight)等のＦＥＢＳレターズ第２９６巻 第３号第２６３頁（１９９２年）の手順に従う。簡単に説明すると、４−アミノ フェニル第二水銀アセテート（ＡＰＭＡ）又はトリプシン活性化ＭＭＰｓを室温 で様々な濃度の阻害剤化合物と一緒に５分間インキュベーションした（チオール 化合物のためには緩衝液に０．０２％の２−メルカプト−エタノールが添加され ５分間又は一晩インキュベーションされた）。特に、組換えヒトＭＭＰ−１３お よびＭＭＰ−１酵素は本発明者らの雇用者の研究所で製造された。ＭＭＰ−１３ は酵素前駆体(proenzyme)としてバキュロウイルス(baculovirus)の中で発現され 、そしてまずヘパリンアガロースカラム上で精製され、次いでキレート剤塩化亜 鉛カラム上で精製された。酵素前駆体は検定に使用するためにＡＰＭＡによって 活性化された。トランスフェクションされたＨＴ−１０８０の中で発現されたＭ ＭＰ−１はワシントン大学（ＭＯ州セントルイス在）のドクター ハワド ウェ ルグス(Dr．Howard Welgus)によって提供された。酵素もＡＰＭＡを使用して活 性化され、次いでヒドロキサム酸カラム上で精製された。 酵素基質は下記のシーケンスを有するメトキシクマリン含有ポリペプチドであ る: ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ2、但し、ＭＣＡ はメトキシクマリンであり、そしてＤｐａは３−（２，４−ジニトロフェニル） −Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この構造体は製品Ｍ−１ ８９５としてバイケム(Baychem)から商業的に入手できる。 検定のために使用された緩衝液は１００mMのトリス−ＨＣｌ、１００mMのＮａ Ｃｌ、１０mMのＣａＣｌ2及び０．０５％ポリエチレングリコール（２３）ラウ リルエーテルを、７．５のｐＨ値において含有していた。検定は室温で行われ、 そして阻害剤化合物を溶解するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が１％ の最終濃度で使用された。 ＤＭＳＯ／緩衝剤溶液はミクロフルーオア(microfluor(登録商標))ホワイトプ レート（ダイナテク(Dynatech)製）を用いて対照としての阻害剤無しのＤＭＳＯ ／緩衝剤の等量と比較された。阻害剤又は対照溶液はプレートの中に１０分間保 持され、そして基質は４uMの最終濃度を提供するように添加された。 阻害剤活性の不在下で、フルオロジェニックペプチド(fluorogenic peptide) はｇｌｙ−ｌｅｕペプチド結合において開裂され、２，４−ジニトロフェニル消 光剤から高フルオロシェニックペプチドを分離し、結果として蛍光強度の増加を 生じる（３２８nmにおける励起／４１５nmにおける発光）。阻害はパーキン‐エ ルマー(Perkin Elmer)１５５０プレートリーダーを用いて、阻害剤濃度の関数と して蛍光強度の減少として測定された。ＩＣ50値はそれら値から算出された。結 果は下記の阻害に関する表に記載されており、ＩＣ50を３桁の有意数字に換算し て報告されている。 阻害に関する表 生体内血管形成検定 血管形成（angiogenesis）の研究は新血管応答（neovascular responce）の刺 激と阻害についての信頼できる再現性のあるモデルに依存する。角膜マイクロポ ケット検定(corneal micropocket assay)はマウスの角膜の中での血管形成のか かるモデルを提供する。ア モデル オブ アンジオジェネシス イン ザ マ ウス コルニア;ＢＭ ケニアン等、インベスティゲイティブ オフタルモロジ ー アンド ビジュアル サイエンス第３７巻第８号１９９６年７月(A Model o f Angiogenesis in the Mouse Cornea;Kenyon，BM，et al.，Investigative Oph thalmology & Visual Science，July 1996，Vol．37，No．8)を参照。 この検定においては、ｂＦＧＦとスクラルファート（sucralfate）を含有する 均一サイズのハイドロン(Hydron)（登録商標）ペレットを製造し、そして側頭縁 （temporal limbus）に隣接するストロママウス角膜(stroma mouse cornea)の中 に外科的に移植した。ペレットは次のように形成された:まず、１０μｇの組み 換えｂＦＧＦと１０mgのスクラルファートと１０μＬのエタノール中１２％ハイ ドロン（登録商標）とを含有している２０μＬの無菌生理食塩水の懸濁物をつく る。次いで、このスラリを無菌ナイロンメッシュの１０×１０mm片の上に付着さ せた。乾燥後、ペレットを剥離させるためにメッシュのナイロン繊維を分離させ た。 角膜ポケットは、７週齢のＣ５７Ｂ１／６の雌マウスに麻酔をかけ、次いで精 密器具鉗子で眼を突出させることによって、つくられた。解剖用顕微鏡を使用し て、約０．６mmの長さの中枢器質内線状角膜切開が＃１５外科用ブレードによっ て外側直筋の付着に平行に行われた。改造した白内障刀を使用して、層状マイク ロポケットが側頭縁に向かって切開された。ポケットは側頭縁の１．０mm以内に 広げられた。単一ペレットを、精密器具鉗子を使用してポケットの基部における 角膜表面の上に置いた。次いで、ペレットをポケットの側頭末端に押し出した。 次いで、眼に抗生物質軟膏を適用した。 マウスには検定期間中は毎日投与された。動物への投与は化合物の生体内有効 率(bioavailability)と全効力に基づいていた。実施例２１８の化合物の場合に は、投与は経口で１日２回、５０mg／kgであった。角膜ストロマの新血管形成(n eovascularization)は約３日で始まり、そして５日まで検定化合物の影響下で継 続させておいた。５日に、血管形成阻害の程度を、スリットランプ顕微鏡で新血 管進行を観察することによって採点した。 マウスに麻酔をかけ、そして試験した眼をもう一度突出させた。ペレットに向 かって輪部脈管叢（limbal vascular plexus）から延びた新血管形成の最大血管 長さを測定した。加えて、新血管形成の近接周囲帯域を時間として測定したが、 ３０度の弧が１時間に該当する。血管形成の面積は次のように算出された: 但し、血管長さはミリメートルで測定されている。 試験されたマウスはその後で対照マウスと比較され、そして新血管形成の面積 の差が記録された。実施例２１８の化合物は３７％阻害を示したが、ビヒクル対 照(vehicle control)はゼロ％阻害を示した。 以上から、本発明の新規概念の思想及び範囲から逸脱することなく多数の変更 及びバリエーションが実現できることが認められるであろう。呈示された具体的 な実施例に関する限定は意図されていない又は暗示されるべきでないことを理解 すべきである。開示は請求の範囲に包含されるかかる全ての変更を請求の範囲に よってカバーすることを意図している。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION          Thiolsulfonamide metalloprotease inhibitor DescriptionTechnical field   The present invention relates to proteinase (protease) inhibitors, more particularly Thiolsulfonamide inhibitors for matrix metalloproteinases Bitter compound, composition of proteinase inhibitor, proteinase inhibitor Of proteinase inhibitor compounds, intermediates for the synthesis of inhibitor compounds Methods and pathological conditions associated with pathological matrix metalloproteinase activity The treatment of the condition.Background of the Invention   Connective tissue, extracellular matrix components and basement membranes are essential for all mammals. It is a component. These components include humans and other mammals Provides elasticity, differentiation, attachment and, in some cases, elasticity to biological systems Biological material. Connective tissue constituents include, for example, collagen, elastin , Proteoglycans, fibronectin and laminin. These raw Chemicals include skin, bone, teeth, tendons, cartilage, basement membrane, blood vessels, cornea and vitreous humor. Which structures form or are components of such structures.   Under normal conditions, the connective tissue reversion and / or repair process is controlled And are in equilibrium. If this balance is lost for any reason, many disease states Is led. The suppression of enzymes that can respond to this loss of balance is It provides a control mechanism against destruction and thus provides a means of treating these diseases.   Degradation of connective tissue or connective tissue components can result in resident tissue cells and / or invasive It is performed by the action of proteinase enzymes released from inflammation or tumor cells. The main type of enzyme involved in this function is aene metalloproteinases (meta Protease).   Metalloprotease enzymes are commonly used in several species with different names. Of members. These examples include collagenase I (M MP-1, fibroblast collagenase; EC 3.4.24.3); collagen Nase II (MMP-8, Neurofil collagenase; EC 3.4.24.34) Collagenase III (MMP-13); Stromelysin 1 (MMP-3; EC) 3.4.24.17); Stromelysin 2 (MMP-10; EC 3.4.24. 22); proteoglycanase, matrilysin (MMP-7), gelatinase A (MMP-2, 72 kDa gelatinase, basement membrane collagenase; EC 3.4.2 4.24), Gelatinase B (MMP-9, 92 kDa gelatinase; EC3. 4.2.35), stromelysin 3 (MMP-11), metalloelastase ( MMP-12, HME, human macrophage elastase) and membrane MMP (M MP-14). MMP is an appendix that indicates the difference between specific members of the MMP group. An abbreviation or acronym for the name of the matrix metalloprotease You.   Uncontrolled degradation of connective tissue by metalloproteases can lead to significant morbidity It is a feature. Examples include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, septic arthritis; Membrane, epidermal or gastric ulcer; tumor metastasis, invasion or angiogenesis; tooth disease; proteinuria; Includes Ruzheimer's disease; coronary infarction; and bone disease. This is inappropriate Can result in poor wound healing, thereby weakening recovery, adhesions and scarring Is brought. These latter deficiencies are associated with permanent surgical This can lead to inoperability and / or contour damage.   Matrix metalloproteases are also involved in the biosynthesis of tumor necrosis factor (TNF). And the suppression of the production or action of TNF and related compounds is an important clinical It is a disease treatment mechanism. For example, TNF-α is an early 28 kD cell-associated molecule It is a cytokine that is thought to be produced as and is still considered. It can mediate the majority of adverse effects in vitro and in vivo It is released as a 17 kD form of the active form. For example, TNF is inflamed, rheumatic Arthritis, autoimmune disease, multiple sclerosis, transplant rejection, fibrosis, cancer, infectious disease, mala Rear, mycobacterial infections, meningitis, fever, psoriasis, cardiovascular / respiratory system Effects, such as ischemic regurgitation injury, congestive heart failure, bleeding, clotting, hyperoxic alveoli injury , As seen with radiation damage and infection and sepsis, and also Acute phase response (pha) as seen during attacks such as shock and hemodynamic shock. seresponses) can occur or be involved. Active T Chronic release of NF can cause cachexia and anorexia. T NF can be lethal.   TNF-α convertase is a metalloprotein involved in the formation of active TNF-α It is a tenase. Inhibition of TNF-α convertase results in production of active TNF-α Suppress. Compounds that inhibit both MMP activities are described in WIPO International Application No. It is described in WO94 / 24140, WO94 / 02466 and WO97 / 20824. It is listed. For effective MMP and TNF-α convertase inhibitors Request remains. M such as collagenase, stromelysin and gelatinase Compounds that inhibit MPs have been shown to inhibit the release of TNF (Ge Nature by aring et al.376555-557 (1994); by McGeehan et al. Nature,376558-561 (1994)).   MMPs are also involved in mammalian biochemical processes. Ovulation control, minutes APP (β-amyloid pre-treatment for postpartum uterine involution, possible transplantation, amyloid plaques Cleavage of Cather protein) and α1-A protease inhibitor (α1-PI) Inactivation. Inhibition of these metalloproteases is important in controlling conception. Enables treatment or prevention of Roll and Alzheimer's disease. In addition, endogenous Or administered serine protease inhibitor drug or α1-PI etc. Increasing and maintaining levels of biochemicals in the lungs can lead to emphysema, lung disease, inflammation Sexual and aging diseases, such as loss of elasticity and elasticity of the skin or organs Assist in the treatment or prevention of such diseases.   Suppression of the selected MMP may also be desired in other cases. Cancerous Treatment and / or inhibition of metastasis and / or inhibition of angiogenesis are In this case, in particular, in comparison with collagenase I (MMP-1), Stromelysin, gelatinase or collagenase III is a relatively Are also important enzymes (one or more). Drugs that do not inhibit collagenase I Can have an excellent treatment profile. Cartilage in inflamed joints Released from cells such as chrondrocytes stimulated for degradation Another is believed to be at least partially affected by MMP-13 Osteoarthritis, a disease with a high prevalence of MMP-13, has one of its modes of action. The best treatment can be achieved by administration of a medicament that is a suppression of For example, Mitchell J. et al. Clin. Invest.,97, 761-768 (l996) and Reboul et al. J. Clin. Invest.,97, 2011-2019 (1996).   Inhibitors of metalloproteases are known. Examples include natural biochemicals Quality, such as tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP), αTwo-Mc Logoglobulin and analogs or derivatives thereof. They are, High molecular weight protein molecules that form an inactive complex with metalloproteases. Meta Many small peptidomimetic compounds have been disclosed that inhibit proteases. Me Lcaptoamidopeptidyl derivatives inhibit ACE in vitro and in vivo It is shown to be. Angiotensin converting enzyme (ACE) Aids in the production of angiotensin II, a potent pressor substance in Suppression leads to lower blood pressure. Based on thiol group-containing amide or peptidyl amide Base metalloprotease (MMP) inhibitors are described, for example, in WO 95/12 389, WO 96/11209 and U.S. Pat. S. 4,595,700 It is known as such.   Compounds that suppress known members of the MMP group of enzymes are It is recognized that enzymes that may be seen can be suppressed. You. Thus, one skilled in the art will recognize that novel inhibitors according to the present invention are known and that novel MMPs One would expect that enzymes could be useful in the treatment of related diseases.Summary of the Invention   The present invention relates to pathological matrix metalloprotease (MMP) activity. For treating mammals with a condition and molecules that specifically inhibit the activity of MMP-13 About.   Thus, in brief, one aspect of the present invention relates to a pathological matrix metallop. A method for treating a mammal having a physical condition associated with Rotase (MMP) activity In addition, the method provides a metalloprotein in an effective amount to a host having such a physical condition. Administering zein inhibitors. The administered enzyme inhibitor is Structurally, it corresponds to one of the following formulas (I), (II) or (III): Or   In each formula,   x is 0, 1 or 2 and W is oxygen or sulfur.   Intended R9The groups are alkyl, aryl, alkoxy, cycloalkyl, a Reeloxy, aralkoxy, aralkyl, aminoalkyl, heteroaryl And N-monosubstituted or N, N-disubstituted aminoalkyl [in this group, Substituents (one or two) on the nitrogen may be alkyl, aryl, aralkyl, Loalkyl, aralkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, and alkano Or selected from the group consisting of Form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring] It is.   Intended R1The group is the inhibitor SOTwoAttached to the part, and the , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralcanoylalkyl, aryl Carbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkanoylalkyl, aralkyl Aryl, aryloxyalkylaryl, aralkoxyaryl, aryl Ruazoaryl, arylhydrazinoaryl, haloalkyl, alkylthioa Reel, arylthioalkyl, alkylthioaralkyl, aralkylthioalkyl Or aralkylthioaryl groups, any of the sulfo groups of this thio substituent Sid or sulfone, alkylthioalkyl, preferably aryl and Heterocyclo (heteroaryl) rings, such as aralkyl, heteroaralkyl, a Larkoxyalkyl, aryloxyalkyl, and carbocyclic rings or hete From two or three 5- or 6-membered aryl rings which can be Condensed ring structure R1Aryl (carbocyclic ring) and heteroaryl The substituents may themselves be unsubstituted or substituted by one or two substituents. Wherein the substituents are independently halo, C1~ CTenAlkyl, C1~ CTenA Lucoxy, nitro, cyano, perfluoroalkyl, trifluoromethylalkyl , Hydroxy, thiol, hydroxycarbonyl, aryloxy, aryl Thio, arylamino, aralkyl, arylcarboxamide, heteroaryl Rucarboxamide, azoaryl, azoheteroaryl, aryl, heteroa Reeloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaralkyl , Cycloalkyl, heterocyclooxy, heterocyclothio, heterocycloamido , Cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkylamino, hete Loaralkoxy, heteroaralkoxythio, heteroaralkylamino, alarco Xy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyclo, heteroaryl, a Reelazo, hydroxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkoxy Si, alkanoyl, arylcarbonyl, aralcanoyl, alkanoyloxy , Aralcanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy, alkyl Ruthio, alkoxyalkylthio, alkoxycarbonyl, aryloxya Lucoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxyalkyl Ruthioaryl, arylthioalkoxyaryl, hydroxycarbonylal Coxy, hydroxycarbonylalkylthio, alkoxycarbonylalkoxy , Alkoxycarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, aryl Carbonylamino, aralcanoylamino, heteroarylcarbonylamino, Heteroaralkanoylamino, and N-monosubstituted or N, N-disubstituted amino Alkyl [in which a substituent (one or two) on the nitrogen is an alkyl , Aryl, aralkyl, cycloalkyl, aralkoxycarbonyl, alk Selected from the group consisting of xycarbonyl and alkanoyl, or The element and the two substituents attached thereto are taken together to form a 5- to 8-membered heterocycle. Forming a cyclo or heteroaryl ring].   Intended RTwoSubstituents include hydrogen (hydride), alkyl, aryl, aralkyl , Heteroaryl, heteroaralkyl, alkynylalkyl, alkenylalk Kill, thioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclo Alkylalkyl, alkoxyalkyl, aralkoxyalkyl, aminoalkyl , Alkoxyalkoxyalkyl, aryloxyalkyl, hydroxyal Kill, hydroxycarbonylalkyl, hydroxycarbonylaralkyl, or Is a mono-substituted or N, N-disubstituted aminoalkyl group [in this group, Substituents (one or two) on a group include alkyl, aralkyl, cycloalkyl and And alkanoyl], or RTwo And the nitrogen and other substituents to which it is attached (ie, RTwoAnd RFourMa Or RTwoAnd R6Or RTwoAnd R8) Together form a 4-8 membered heterocyclo or Forms a heteroaryl ring.   Intended RThreeAnd RFourThe groups are independently selected. These substituents are hydrogen (Hydrido), alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy Sialkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyal Kill, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroxy Carbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonyl Alkyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, perfluoroal Kill, trifluoromethylalkyl, thioalkyl, alkylthioalkyl, Reelthioalkyl, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl Or any sulfoxide or sulfone of this thio substituent, Bonyl, aminocarbonylalkyl, N-monosubstituted or N, N-disubstituted amino Carbonyl or aminocarbonylalkyl [in this group, Substituents (one or two) are alkyl, aralkyl, cycloalkyl and Independently selected from among canoyl, or this nitrogen and its associated Two substituents together may contain an additional heteroatom 5-8 membered heterocyclo or heteroaryl ring is formed] Yes, or RTwoAnd RFourMeans, together with the atoms to which they are attached, 4- Forming an 8-membered ring (as described above), orThreeAnd RFourMeans that Together with the joining atoms form a 3- to 8-membered ring;Four And R8Is, together with the atoms to which they are attached, forming a 5- to 8-membered ring ing.   RFiveAnd R6Substituents are also independently selected. RFiveAnd R6The substituent is RThree And RFourCan be a substituent constituting the group, or6And RFourAnd this Together with the atoms to which they are attached form a 4- to 8-membered ring, or R6And RTwoIs a 5- to 8-membered ring (together with the atoms to which they are attached) ) Or R6And R8Are the atoms to which they are attached Together with a 4- to 8-membered ring;FiveAnd R6And these Together with the atom to which it is attached forms a 3- to 8-membered ring.   Intended R7And R8Substituents are also independently selected. R7And R8Place The substituent may also be RThreeAnd RFourOr a substituent constituting8When RTwoIs a-to 8-membered ring (together with the atom to which they are attached) R) or R7And R8Is the atom to which they are attached Together form a 3- to 8-membered ring, or R8And RFourMeans that Together with the joining atoms form a 5- to 8-membered ring (as described above) Or R8And R6Is, together with the atoms to which they are attached, a 4 to 8 member Forming a ring (as described above).   The above definition has a proviso, which is more than one sulfhydryl group. Does not have any carbon atoms replaced by the gem. Sa Furthermore, the asterisked substituents “R” and “x” of Formula III may be asterisked. Unsubstituted substituents are the same or different from the “R” group and “x”.   The present invention also provides a preferred sub-group of molecules of formulas I, II and III above. Related. In this case, x is zero, ie the mercapto group isThreeIs As such, R is themselves both hydridesFiveAnd R6Carry a substituent Directly to the carbon atom. In this case again, R1Is phenylazophenyl R1Is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Or a substituted heteroaryl group containing a 6-membered ring;1 Is not a fused aryl ring or a heteroaryl group,TwoIs hydrogen (hydride And the compounds of formula III are homodimers. The following description Wherein these preferred compounds are represented by Formula Ia, Formula IIa and Formula IIIa: And the substituents "R" and W are otherwise as defined above: Or   In a most preferred embodiment, contemplated inhibitor compounds are of Formula I, Formula A further sub-group of compounds of the formulas II and III is constituted. in this case , RThree, RFiveAnd R6Is also a hydride, SOTwoCombined R1The substituent is 4 -Substituted phenyl group (PhR11) And W is O. These most preferred New compounds are represented by the following formulas Ib, IIb and IIIb. Listed Details of the “R” group are described below. Or   Yet another embodiment of the present invention relates to a matrix metallo equivalent to Formula IV: Regarding protease inhibitors:   Where RTenIs hydrogen (hydride) or -C (O) -R9And R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R9And x is as defined above, and Y is hydrogen , Halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, carboxy or amino Represents   Among the several advantages and benefits of the present invention are matrix metalloproteases Provided are compounds and compositions that are effective as inhibitors of activity; Effective against metalloprotease-related diseases and disorders, including uncontrolled degradation of tissue Such compounds and compositions may be provided.   More particularly, the benefits of the present invention include the pathological conditions such as rheumatoid arthritis, deformity Osteoarthritis, septic arthritis; corneal, epidermal or gastric ulcer; tumor metastasis, invasion or blood vessels For formation; tooth disease; proteinuria; Alzheimer's disease; coronary infarction; and bone disease Compounds which are effective in inhibiting related metalloproteases, particularly MMP-13, and And compositions are provided.   An advantage of the present invention is to provide a method for making such a composition. Another One benefit is the pathological body associated with abnormal matrix metalloproteinase activity It is to provide a method for treating a condition.   Another advantage is that MM, a metalloprotease associated with such pathological conditions, Selectively inhibits P-13 and is necessary for normal body function, or By minimizing the side effects resulting from the suppression of other proteinases desired To provide compounds, compositions and methods effective in treating such pathological conditions. It is to be.   Still other benefits and advantages of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the following description. Will.Description of the preferred embodiment   In accordance with the present invention, certain thiolsulfonamide compounds are used to control the uncontrolled distribution of connective tissue. A matrix that is believed to be associated with a solution or other morbid physical condition It has been found to be effective in inhibiting taloprotease ("MMP"). In particular, Some of these thiolsulfonamide compounds are present in abnormal amounts or concentrations. Can be particularly destructive to tissues, thereby exhibiting pathological activity. It was found to be effective in inhibiting collagenase III (MMP-13).   Furthermore, these thiolsulfonamide compounds inhibit MMP-13. Selective and also for normal body functions, such as tissue repair and recovery Pathological conditions without excessive suppression of other collagenases that are essential for It has been found to be selective for the suppression of other related MMPs. further In particular, particularly preferred thiolsulfonamide compounds of the present invention are those that inhibit MMP-13. Is particularly active on MMP-13 and is selective for MMP-13, One was found to have limited or minimal effect. this The points are described in detail below and are illustrated by several examples.   One aspect of the present invention is a method for determining the identity of pathological matrix metalloproteinase activity. The present invention relates to a method for treating a mammal having a physical condition. This way, such a physical condition Administration of an effective amount of a metalloprotease inhibitor to a host having Become. This administered enzyme inhibitor is structurally represented by the following formulas (I) and (II). Or one of the formulas (III): Or   In each formula,   x is 0, 1 or 2 and W is oxygen or sulfur.   Intended R9The groups are alkyl, aryl, alkoxy, cycloalkyl, a Reeloxy, aralkoxy, aralkyl, aminoalkyl, heteroaryl And N-monosubstituted or N, N-disubstituted aminoalkyl [in this group, Substituents (one or two) on the nitrogen may be alkyl, aryl, aralkyl, Loalkyl, aralkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, and alkano Or selected from the group consisting of Form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring] Is;   Intended R1The group is the inhibitor SOTwoAttached to the part, and the , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralcanoylalkyl, aryl Carbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkanoylalkyl, aralkyl Aryl, aryloxyalkylaryl, aralkoxyaryl, aryl Ruazoaryl, arylhydrazinoaryl, haloalkyl, alkylthioa Reel, arylthioalkyl, alkylthioaralkyl, aralkylthioalkyl Or aralkylthioaryl groups, any of the sulfo groups of this thio substituent Sid or sulfone, alkylthioalkyl, preferably aryl (carbon Cyclic aryl) and heteroaryl rings such as aralkyl, heteroaralkyl, Aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, and carbocyclic rings or Two or three 5- or 6-membered aryl rings which can be telocyclic rings And a fused ring structure. R1Aryl and hetero can be composed of The aryl substituent is unsubstituted or preferably one (preferred) or Substituted with two substituents, which are halo, C1~ CTenAlkyl , C1~ CTenAlkoxy, nitro, cyano, perfluoroalkyl, trifluoro Lomethylalkyl, hydroxy, thiol, hydroxycarbonyl, arylo Xy, arylthio, arylamino, aralkyl, arylcarboxamide , Heteroarylcarboxamide, azoaryl, azoheteroaryl, ant , Heteroaryloxy, heteroarylthio, peteroarylamino, f Te Loaralkyl, cycloalkyl, heterocyclooxy, heterocyclothio, hete Rocycloamino, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkyl Amino, heteroaralkoxy, heteroaralkylthio, heteroaralkylamino , Aralkoxy, aralkylthio, aralkylamino, heterocyclo, heteroa Reel, arylazo, hydroxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonyl Rualkoxy, alkanoyl, arylcarbonyl, aralcanoyl, alkano Iloxy, aralcanoyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxy Si, alkylthio, alkoxyalkylthio, alkoxycarbonyl, aryl Oxyalkoxyaryl, arylthioalkylthioaryl, aryloxy Sialkylthioaryl, arylthioalkoxyaryl, hydroxycarbo Nylalkoxy, hydroxycarbonylalkylthio, alkoxycarbonyla Lucoxy, alkoxycarbonylalkylthio, amino, alkanoylamino, Arylcarbonylamino, aralcanoylamino, heteroarylcarbonyl Amino, heteroaralkanoylamino, and N-monosubstituted or N, N-di-substitution Substituted aminoalkyl in which a substituent (one or two) on the nitrogen is , Alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, aralkoxycarbonyl , An alkoxycarbonyl, and an alkanoyl, Means that this nitrogen and the two substituents attached thereto together form a 5-8 membered To form a heterocyclo or heteroaryl ring]. Re;   Intended RTwoSubstituents include hydrogen (hydride), alkyl, aryl, aralkyl , Heteroaryl, heteroaralkyl, alkynylalkyl, alkenylalk Kill, thioalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclo Alkylalkyl, alkoxyalkyl, aralkoxyalkyl, aminoalkyl , Alkoxyalkoxyalkyl, aryloxyalkyl, hydroxyal Kill, hydroxycarbonylalkyl, hydroxycarbonylaralkyl, or Is an N-monosubstituted or N, N-disubstituted aminoalkyl group [in this group, Substituents (one or two) on the nitrogen may be alkyl, aralkyl, cycloalkyl And alkanoyl], or RTwo And the nitrogen and other substituents attached thereto (ie, RTwoWhen RFourOr RTwoAnd R6Or RTwoAnd R8) Is a 4- to 8-membered heterozygous It forms a black or heteroaryl ring.   Intended RThreeAnd RFourThe groups are independently selected. These substituents are hydrogen (Hydrido), alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy Sialkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyal Kill, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroxy Carbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonyl Alkyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, perfluoroalkyl , Trifluoromethylalkyl, thioalkyl, alkylthioalkyl, ant Thioalkyl, aralkylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, Or sulfoxide or sulfone of any of the thio substituents, aminocarbo Nyl, aminocarbonylalkyl, N-monosubstituted or N, N-disubstituted aminoca Rubonyl or aminocarbonylalkyl group [in this group, Substituents (one or two) are alkyl, aralkyl, cycloalkyl and Independently selected from among canoyl, or this nitrogen and its associated Two substituents together may contain an additional heteroatom 5-8 membered heterocyclo or heteroaryl ring is formed] Yes, or RTwoAnd RFourMeans, together with the atoms to which they are attached, 4- Forming an 8-membered ring (as described above), orThreeAnd RFourMeans that Together with the joining atoms form a 3- to 8-membered ring;FourWhen R6Is defined as a 4- to 8-membered ring together with the atoms to which they are attached. Or RFourAnd R8Means, together with the atoms to which they are attached, 5- It forms an 8-membered ring.   RFiveAnd R6Substituents are also independently selected. RFiveAnd R6The substituent is RThree And RFourMay be a substituent constituting Otherwise, R6And RFourAnd this Together with the atoms to which they are attached form a 4- to 8-membered ring, or Is R6And RTwoIs a 5- to 8-membered ring (together with the atoms to which they are attached) ) Or R6And R8Is the source of these Form a 4- to 8-membered ring together withFiveAnd R6 Means a 3-8 membered ring together with the atoms to which they are bonded.   Intended R7And R8Substituents are also independently selected. R7And R8Place The substituent may also be RThreeAnd RFourMay be a substituent constituting Otherwise, R8 And RTwoIs a 6- to 8-membered ring (together with the atoms to which they are attached) Ori) or R7And R8Are the atoms to which they are attached Together form a 3- to 8-membered ring;8And RFourAnd these are Together with the atoms to which it is attached form a 5- to 8-membered ring (as described above) Or R8And R6Is, together with the atoms to which they are attached, 4 to 8 Forming a member ring (as described above);   The above definition has a proviso, which is more than one sulfhydryl group. Does not have any carbon atoms replaced by the gem. Sa Furthermore, the substituents “R” and “x” marked with an asterisk of formula III are represented by an asterisk Are the same as or different from the substituent “R” group and “x” not marked with   Generally, in the order of increasing suitability,1~ RTen, And The substituents that can most advantageously constitute each of W and x are shown together. .   R1Is an aryl or heteroaryl ring C1~ CTenRepresents alkyl, The reel or heteroaryl ring may be optionally substituted by one or more of the following substituents: May be substituted: C1~ CTenAlkyl, C1~ CTenAlkoxy, aryl Oxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, aralkoxy, f Teloaralkoxy, C1~ CTenAlkylthio, arylthio, heteroarylthio Oh.   R1Represents one aryl or heteroaryl ring; Or a heteroaryl ring is optionally substituted by one or more of the following substituents: May be replaced: C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, arylcarbo Xyamide, heteroarylcarboxamide, arylazo, heteroaryl Azo, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, a Larkoxy, heteroaralkoxy, C1~ C6Alkylthio, arylthio, hete Loarylthio, where each ring-containing substituent itself contains one ring.   R1Represents a 6-membered aryl ring, which is in its para position (4-position ) May be substituted by one of the following substituents:1~ C6Alkyl, C1 ~ C6Alkoxy, arylcarboxamide, heteroarylcarboxamido , Arylazo, heteroarylazo, aryloxy, heteroaryloxy Si, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, ara Lucoxy, heteroaralkoxy, C1~ C6Alkylthio, arylthio, hetero Arylthio, where each ring-containing substituent itself contains one ring.   R1Represents a 6 membered aryl ring wherein the para position is1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, arylcarboxamide, arylazo , Aryloxy, arylthio and aryl (where each ring-containing substituent is (Which itself contains one ring).   R1Represents phenyl, and the phenyl ring has n-propyl , N-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isobutyl, isoamyl, eth Xy, n-propyloxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyl Oxy, isobutoxy, phenoxy, thiophenoxy (phenylthio), phenyl , Azophenyl or benzamide. R1The phenyl substituent may itself have a meta- or para-substituent. Or both may be more than one atom or five atoms other than hydrogen. Contains undesired chain groups.   Preferred RTwoabout,   RTwoIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, 4 in the ring A cyclo having from 8 to 8 carbons and having from 1 to 3 carbons in the alkyl chain; Alkylalkyl, having 4 to 8 atoms in the ring, one or two of these atoms Can be nitrogen, oxygen or sulfur, and 1 to 3 in the alkyl chain. Heterocycloalkylalkyl having two carbons, Rubonyl, amino, monosubstituted amino and disubstituted amino (where The substituent is C1~ CFourAlkyl, aralkyl, CFive~ C8Cycloalkyl and C1 ~ C6Selected from alkanoyl groups, or the two substituents and The nitrogen to which they are attached together is a 5-8 membered heterocyclo or hetero Having an aryl ring)1~ CFiveAlkyl.   RTwoIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, 4 in the ring A cyclo having from 8 to 8 carbons and having from 1 to 3 carbons in the alkyl chain; Alkylalkyl, having 4 to 8 atoms in the ring, one or two of these atoms Can be nitrogen, oxygen or sulfur, and 1 to 3 in the alkyl chain. Represents a heterocycloalkylalkyl having 8 carbons.   RTwoIs hydrogen or C1~ C6Represents alkyl.   RTwoRepresents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and isobutyl. I forgot.   RTwoRepresents carbocyclic aralkyl or heteroaralkyl as described above .   RTwoIs benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridyl Methyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 5-thiazolylmethyl Represents   RTwoHas from 4 to 8 carbons in the ring and from 1 to 3 carbons in the alkyl chain. Cycloalkylalkyls having 4 to 8 atoms in the ring One or two of the atoms can be nitrogen, oxygen or sulfur, and the Represents a heterocycloalkylalkyl having 1 to 3 carbons in the kill chain.   RTwoIs cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl Represents   RTwoRepresents, as a substituent, hydroxycarbonyl, amino, monosubstituted amino and And disubstituted amino (where the substituent on the amino nitrogen is1~ C6Alkyl, aral Kill, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Selected from alkanoyl groups, Alternatively, the two substituents and the nitrogen to which they are attached together may form a 5- Forming an 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, wherein the ring has zero or Contains an additional heteroatom that is one nitrogen, oxygen or sulfur) Represents an alkyl substituent.   RTwoIs a C substituted by a hydroxycarbonyl1~ CFiveRepresents alkyl You.   RTwoIs 5-pentanoic acid, 4-n-butanoic acid, 3-propanoic acid or 2-ethanol Represents oleic acid.   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl, as a substituent, amino, monosubstituted amino Or a di-substituted amino wherein the substituent on the nitrogen is1~ C6Alkyl, a Larkyl, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Selected from alkanoyl groups Or the two substituents and the nitrogen to which they are attached together are Form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, wherein there are 0 Or contains an additional heteroatom which is one nitrogen, oxygen or sulfur) Having CTwo~ CFourAlkyl, C1~ CFourAlkylaryl or C1~ CFourAlkyl Represents a teloaryl group, wherein each ring contains one ring.   RTwoIs methyl, 2-aminoethyl, 2-aminopropyl, 4-aminobutyl , N, N-dimethyl-2-aminoethyl, 2- (4-morpholino) ethyl, 2- (1-piperidino) ethyl and 2- (1-pyrrolidino) ethyl.   Preferred RThreeAnd RFourabout,   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C1~ C6Alkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, CFive~ C8Cycloa Alkyl, heteroaralkyl, having 4-8 carbons in the ring, and alkyl Represents a cycloalkylalkyl having 1 to 3 carbons in the chain.   RThreeIs a hydride and RFourIs hydroxycarbonyl, aminocarbonyl Or C1~ C6Alkyl.   RThreeAnd RFourIndependently represents hydrogen, aminocarbonyl or methyl.   RThreeIs a hydride and RFourRepresents methyl.   RThreeIs a hydride and RFourIs hydroxycarbonyl or aminocarbo Represents nil.   RThreeIs a hydride and RFourIs aminocarbonyl (carbamoyl) or Represents methyl.   Preferred RFiveAnd R6about,   RFiveAnd R6Is independently hydrogen (hydrido), hydroxycarbonyl, aryl Le, heteroaryl, C1~ C6Represents alkyl.   RFiveAnd R6Are both hydrides.   Preferred R7And R6about,   R7And R8Is independently hydrogen, hydroxycarbonyl, C1~ C6Alkyl Express.   For the preferred x,   x is preferably zero.   W is preferably oxygen (O).   Preferred R9about,   R9Is C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkoxy, heteroaryl , Amino C1~ C6Alkyl, N-monosubstituted amino C1~ C6Alkyl and N, N -Disubstituted amino C1~ C6Alkyl (where the substituent on the nitrogen is C1~ C6A Lucille, Aralkyl, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6From alkanoyl The selected or the two substituents and the nitrogen to which they are attached are taken together To form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring) Express.   R9Is C1~ C6Alkyl, CFive~ C8Cycloalkyl, aryl, C1~ C6A Lucoxy, heteroaryl, amino C1~ C6Alkyl, N-monosubstituted amino C1 ~ C6Alkyl and N, N-disubstituted amino C1~ C6Alkyl (where its nitrogen The substituent on the element is C1~ C6Alkyl, aralkyl, CFive~ C8Cycloalkyl and And C1~ C6Selected from alkanoyl groups, or the two substituents and The nitrogen to which they are attached is joined together to form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl. Forming a reel ring).   R9Is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, monocyclic aryl or hete Represents aryl.   R9Is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl Represents chill.   R9Represents a 3- to 8-membered cycloalkyl ring.   R9Represents cyclohexyl and cyclopentyl.   R9Represents aryl or heteroaryl.   R9Is phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, thiophene -2-yl, 3-thiophen-3-yl.   R9Is C1~ C6Represents alkoxy.   R9Represents methoxy or ethoxy.   Substituent R with star*And x*Is preferably an unstarred replacement The radicals R and x are identical and, in this case, the compound of the formula III It is a dimer.   In a particularly preferred embodiment, SOTwo-Bonded R1Substituents are 5 or 6 members Which is itself a single monocyclic aryl or heteroaryl. By reel or alkyl containing an unbranched chain of 3 to about 7 carbon atoms. Or an aryl or heteroaryl group substituted by an alkoxy group, Nonoxy group, thiophenoxy [C6HFive-S-] group, phenylazide [C6HFive-NTwo -] Group or benzamide [-NHC (O) C6HFive] Group. SOTwo-Combine Monocyclic aryl or heteroaryl R1The group is, in the case of a six-membered ring, It has a substituent in the 4-position and, in the case of a 5-membered ring, in its own 3-position.   R1Group substituents monocyclic aryl or heteroaryl, phenoxy, thiophene A nonoxy, phenylazo or benzamide group is unsubstituted or Substituted at the 4-position if it is a 6-membered ring, and at the 3-position if it is a 5-membered ring. It may be. The 4- and 3-positions of the ring considered here are heteroaryl Substituent binding site compared to the official ring numbering position used in These are the numbers. In this case, one atom, such as a halogen molecule or other than hydrogen From one carbon atom to a chain of about five carbon atoms, for example C1~ CFourAlkyl, C1~ CFourSubstituents containing alkoxy or carboxyethyl groups can be used . SO replacedTwo-Bond R1Examples of the substituent include biphenyl and 4-phenoxyphene. Nyl, 4-thiophenoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 4-pentylfe Nil, 4- (4'-dimethylaminophenyl) azophenyl, and 2-[(2 -Pyridyl) -5-thienyl].   Considering along its longest chain of atoms, a significant number of atoms are ring structures or substituents , But containing its own substituents1The substituent is a carbon atom Longer than a saturated chain of four atoms and having a saturation of about 18, preferably about 12, carbon atoms. It has a shorter total length than the sum chain. The requirements for this length are described further below I do.   More generally, and apart from the specific molecules that make up, particularly preferred R1Raj The cal (group or molecule) has a length longer than the length of the butyl group. like this R1Radicals also have a shorter length than stearyl (octadecyl) groups. That is, particularly preferred R1Is longer than the length of a saturated 4 carbon chain and A length shorter than the length of the strand, more preferably longer than the length of the pentyl group; It has a length shorter than the length of the uryl group.   This radical chain length is measured along the longest linear atom chain in the radical, Each atom in the chain, such as oxygen or nitrogen, is replaced with carbon for ease of calculation. Consider it. This length is calculated using published bond angles, bond spacings and atomic radii, If necessary, stagger the strands and measure them or their bond angles. Using a commercially available kit whose bond spacing and atomic radius match accepted published values, It can be easily determined by constructing the molecule. The above measurement method is preferred Although suitable, the length of the radical is also somewhat inaccurate, The bond has a saturated carbon, the unsaturated bond has the same length as the saturated bond, and Determined assuming that the bond angle for the saturated bond is the same as the bond angle of the saturated bond You can also.   Furthermore, a 6-membered SOTwo-Linked 1-position and 4-position, or 5- Member ring SOTwo-Along the binding site and the 3- or 5-position where the substituents are attached Particularly preferred when rotating around the depicted axis is R1The base is its widest dimension Is from about one phenyl ring to about four phenyl rings transverse to the rotation of the axis The width of the cube is determined.   A corollary of these length and width requirements is that 4- (phenyl) phenyl [ Biphenyl], 4- (4'-methoxyphenyl) phenyl, 4- (phenoxy) Phenyl, 4- (thiophenyl) phenyl [4- (phenylthio) phenyl], R such as 4- (azophenyl) phenyl and 4- (benzamido) phenyl1 The substituents are particularly preferred R1Is a substituent.   A subgroup of particularly preferred MMP-13 inhibitor compounds useful in the process Has a structure represented by the following formulas Ia, IIa and IIIa: Or   In a particularly preferred compound represented by the above structural formula, RFourRelative carbon atoms Structure is the relative structure of a naturally occurring amino acid. This substituent is present on these compounds. This will be described below.   R1The group represents one aryl or heteroaryl ring, in which One aryl ring is unsubstituted or, optionally, one or more May be substituted by the following substituents: C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoki Si, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl, ara Lucoxy, heteroaralkoxy, C1~ C6Alkylthio, arylthio, Heteroarylthio (in these groups, each ring-containing substituent is itself a single ring Containing).   A monocyclic aryl or heteroaryl group is a 5- or 6-membered ring, Preferably, in the case of a six-membered ring, it is in its own 4-position, and in the case of a five-membered ring, it is Itself having a substituent at the 3-position, wherein the substituent is another another monocyclic aryl. Or heteroaryl groups having an unbranched chain containing from 3 to about 7 carbon atoms Alkyl or alkoxy group, phenoxy group, thiophenoxy group, phenylazo Group or a benzamide group.   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl, amino as a substituent, mono-substituted amino Or a disubstituted amino wherein the substituent on the nitrogen is C1~ C6Alkyl, ara Luquil, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Selected from alkanoyl groups, Alternatively, the two substituents and the nitrogen to which they are attached are joined together to form 5 Form an 8- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, with up to 0 Or contains one additional heteroatom which is nitrogen, oxygen or sulfur) CTwo~ CFourAlkyl group or C having one ring1~ CFourAlkylaryl or Is C1~ CFourRepresents an alkylheteroaryl group.   RFourThe group can be hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or C1~ C6Alkyl It is.   W is sulfur or oxygen, preferably oxygen (O).   R9The group is C1~ C6Alkyl group, C1~ C6Alkoxy group or monocyclic carbocycle Represents an aryl or heteroaryl group.   Subgroup of most preferred MMP-13 inhibitors of compounds useful in the process Preferably has the form of a naturally occurring amino acid and comprises the following formulas Ib, IIb and II It corresponds to the structure represented by Ib. Or   The substituents of these most preferred MMP-13 inhibitor compounds are as follows: Is:   RFourThe group is C1~ C6Alkyl, especially methyl, or aminocarbonyl [-C ( O) NHTwo].   RTwoThe group is C1~ C6Alkyl, especially methyl, having 5 or 6 atoms in the ring And having an additional heteroatom that is zero or one oxygen or nitrogenTwo ~ CThreeAlkylcycloamino and C1~ CFourAlkyl monocyclic aryl or hete Loaryl (the one heteroaryl ring contains one or two nitrogen atoms) Do). An example of the most preferred substituent other than methyl is 2- (4-morpholino) ) Ethyl, 2- (1-piperidino) ethyl, 2- (1-pyrrolidino) ethyl and And (3-pyridyl) methyl. As described below, hydrogen (hydride ) Is also the most preferred RTwoCan be a group.   The sulfonyl group of the most preferred sub-group of inhibitor compounds (-SOTwo−) Phenyl group, which itself is in the 4-position with R11 And together with a phenyl group, PhR11Substituted by a substituent called Have been. A substituent of a 4-substituted phenyl group, R11Is C such as butoxyThree~ C8A C such as rukoxy and pentylThree~ C8Alkyl, as well as phenoxy and thiopheno With xy (phenylthio), benzamide, phenylazo or phenyl There can be.   R11The 6-membered ring-containing substituent may itself also be a 3- (meth-)-or 4- (p- In the la-) position, or both, as a substituent, halogen (fluorine, chlorine, Bromine or iodine), methoxy or isopropoxy1~ CFourAlkoxy Group, C such as methyl1~ CFourAlkyl group, carboxymethyl or carboxyethyl Carboxyl groups containing two or three carbons, such as Mono- or di-C such as methylamino1~ CFourHaving an alkyl-substituted amine Can be. The 3,4-methylenedioxy substituent is the intended 3,4-substituent. On the other hand, methyl is the intended 3-substituent. Such R11Para substitution on rings Has a chain having one atom or up to 5 atoms, provided that Excludes hydrogen.   R9Is C1~ C6Alkyl group, C1~ C6Alkoxy group, monocyclic carbocyclic aryl Or a heteroaryl group, more particularly phenyl, 2-pyridyl, 3-pi Lysyl, 4-pyridyl, thiophen-2-yl, 3-thiophen-3-yl, Represents a tyl, ethyl, methoxy or ethoxy group.   With respect to the compound represented by the following formula, RTenIs hydrogen (hydride) or -C ( O) -R9And R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R9And x are above Y is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, di Represents toro, cyano, carboxy or amino:   In a particularly preferred and most preferred embodiment, the substituent "R" group and x are of the formula As described above for Ia-IIIa and Formulas Ib-IIIb, respectively However, in the most preferred compounds, RThreeAnd RFourExcept if both are hydrides It is. Furthermore, if x is 0, then RFiveAnd R6And these are combined Carbon does not exist. Y is hydrogen, and the The sulfur atom bonded to the nyl ring is ortho-bonded to the sulfonamide-supported carbon atom. are doing. Thus, particularly preferred and most preferred compounds of the formula IV are In formulas I and II, x is 1 and R6And R8The substituents are Equivalent to a compound that forms a 6-membered aromatic ring together with the bonding atoms I do.   Particularly, or most preferably, R1The group is saturated and longer than 4 carbon atoms in length. It is a group having a length shorter than the length of 18 carbon atoms. SOTwo-Bonded R1Group, 1-position and 4-position of a 6-membered ring or 5-membered R1Ring SOTwo-Bonding position and Rotating about an axis drawn along the substituent-linked 3- or 5-position In this case, the substituent has a maximum width of about 1 in a direction transverse to the axis of rotation. Defining a cube having a width from the width of the phenyl ring to the width of about three phenyl rings You.   More specifically, SOTwo-Bonded R1The substituent is a 5- or 6-membered monocyclic ring An aryl or heteroaryl group which is a ring, and which group is itself By one other monocyclic aryl or heteroaryl group or by 3 carbon atoms Or alkoxy or phenoxy group containing from 1 to about 7 unbranched chains , Thiophenoxy [C6HFive-S-] group, phenylazide [C6HFive-NTwo−] Or benzamide [-NHC (O) C6HFive] Is substituted by a group. This SOTwo Linked monocyclic aryl or heteroaryl R1If the group is a six-membered ring, Substituted at its own 4-position and, in the case of a 5-membered ring, at its own 3-position .   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl, amino as a substituent, mono-substituted amino Or a disubstituted amino wherein the substituent on the nitrogen is C1~ C6Alkyl, ara Luquil, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Selected from alkanoyl groups, Alternatively, these two substituents and the nitrogen to which they are attached together are Form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, wherein there are 0 Or contains an additional heteroatom which is one nitrogen, oxygen or sulfur) Having CTwo~ CFourAlkyl, C1~ CFourAlkylaryl or C1~ CFourAlkyl Represents a teloaryl group, wherein each ring contains one ring.   RThreeThe group is hydride and RFourIs hydroxycarbonyl, aminocarboni Or C1~ C6Alkyl.   In the most preferred compounds, RThreeAnd RFourAre both hydrides You.   R9The group is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, monocyclic carbocyclic aryl Or heteroaryl, more particularly phenyl, 2-pyridyl, 3-pi Lysyl, 4-pyridyl, thiophen-2-yl, 3-thiophen-3-yl, Represents tyl, ethyl, methoxy and ethoxy.   Particularly preferred and most preferred compounds are those of the formulas IVa, IVb shown below. , Corresponding to formulas IVc and IVd:   Compounds described herein are useful in the processes described herein It is. These compounds can suppress the activity of MMP-13. Especially good Suitable compounds are about 1000 nm or higher in in vitro tests described below. The following IC50The enzyme is suppressed with a value. The most suitable compound is IC of about 20 nm or less50Values, some compounds also IC of about 1nm or less50Indicates a value.   In addition, it has a high activity against MMP-13 and The choice of suitable and most preferred compounds depends on the inhibition on MMP-1 Shows sex. That is, a significant number of compounds were tested in vitro for MMP-1 Shows little inhibition or is inactive against MMP-150 Values are often found to be greater than several thousand to 10,000 nm. For example , IC for MMP-150Value and IC for MMP-1350Ratio to value (IC50 MMP-1 / IC50MMP-13) is in the range of about 5 to about 20,000 The most preferred compounds exhibit a ratio of about 500 to about 20,000. Several tools Inhibition data for physiologic compounds is shown in the table below.   Intended inhibitory compound is associated with pathological matrix metalloprotease activity Mice, rats, rabbits, dogs, horses, primates (eg, , Chimpanzee or human).   The intended inhibitory compound is converted to the activity of the metalloprotease TNF-α convertase. It is also contemplated for use in treating disease states that may be sexually affected. This Examples of disease states such as acute phase response of shock and sepsis, coagulation response, There are blood and cardiovascular effects, fever and inflammation, anorexia and cachexia.   Pathological Matrix In the treatment of disease states associated with metalloprotease activity Thus, the intended MMP inhibitor compounds are compounds derived from inorganic or organic acids. It can be used in the form of a min salt. Examples of salts include, but are not limited to, Include the following salts: acetate, adipate, alginate, citric acid Salt, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyl Acid, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentane Lopionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucoheptanate, Licerophosphate, hemi-sulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloric acid Salt, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactic acid Salt, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalene sulfo Phosphate, oxalate, palmate, pectate, persulfate, 3-phenylpro Pionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartar Acid, thiocyanate, tosylate, mesylate and undecanoate It is.   Further, the basic nitrogen-containing group is a lower alkyl halide such as methyl, ethyl, Propyl and butyl chloride, bromide and iodide; dialkyl Sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfate Ter; long-chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearylc Loride, bromide and iodide; aralkyl halides such as benzyl And reagents such as phenethyl bromide and provide enhanced water solubility Can be quaternized with other reagents. This allows, if desired, A water-soluble or oil-soluble or dispersible product is obtained. These salts are basic compounds Produced by blending the product with the desired acid compound.   Other compounds useful in the present invention that are acids also form salts. In this example, Alkali metals such as sodium, potassium, calcium or magnesium or Are salts with alkaline earth metals, salts with organic bases or basic quaternary Monium salts.   In some cases, these salts may also assist in isolating, purifying, or resolving the compound of the invention. It can also be used as   The total daily dosage administered to the host mammal in single or divided doses may vary, for example. 0.001 to 30 mg / kg of body weight / day, more usually 0.01 to 10 mg / body weight kg / day. The unit dosage composition is medicated daily, up to the daily dose. Amount or aliquots thereof can be included. Appropriate dosage is divided in one day Can be administered multiple times. 1 day if desired by the person ordering the medication Multiple doses in between can also be increased.   Administration for Treating Disease Conditions with Compounds and / or Compositions of the Invention The plan should include the patient's species, age, weight, gender, diet and medical condition, disease severity, Route of administration, pharmacological considerations, such as the activity, potency, drug of the particular compound used Kinetic and toxicological behavior, whether a drug release system is used, and the Selected according to various factors, including whether the product is administered as part of a pharmaceutical combination. Selected. That is, the actual dosage regimen employed can vary widely, and Can be derived from the above preferred dosage regimen.   Compounds useful in the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions. like this Oral, parenteral or inhalation sprays can be used for rectal or topical application as needed. Agent containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, auxiliaries and vehicles It can be administered as a mold composition. Topical administration also includes transdermal patches or electrical Include the use of transdermal administration such as iontophoresis devices it can. Parenteral terms as used herein include subcutaneous injections, intravenous Includes injection, intramuscular injection, intraparenchymal injection, or perfusion techniques. For pharmaceutical dispensing For example, by Hoover, John E.Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishers, Easton, Pensylvania; 1975 and Liberman, H .; A. and Lach man, L .; Edit,Pharmaceutical Dosage Forms ,Marcel Decker, New York, N.M. Y. , 1980.   Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art. It can be prepared using the appropriate dispersing or wetting agents and suspending agents. Aseptic injection Preparations should also be sterile injectable in non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents. It can be a solution or a suspension, for example a solution in 1,3-butanediol There can be. Among the acceptable vehicles and solvents that can be used Include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile Fixed oils may conveniently be used as a solvent or suspending medium. This eye Specifically, all mild non-volatile oils including mono- or di-glycerides Can be used. In addition, fatty acids such as oleic acid have been Applications are found. Dimethylacetamide, ionic and non-ionic wash Surfactants, including agents, polyethylene glycol can be used. Up Mixtures of solvents and wetting agents, such as those noted, are also useful.   Suppositories for rectal administration of the drug may contain the drug at an appropriate non-irritating excipient, for example, at room temperature. It is a body but liquid at rectal temperature and therefore melts in the rectum to release drugs. Cocoa butter, synthetic mono-, di- or triglycerides, fatty acids and polyethylene It can be prepared by mixing with glycols and the like.   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules Can be In such solid dosage forms, the compound of the invention may be administered by the indicated route of administration. It is combined with one or more suitable auxiliaries. For oral administration, the compound is lactose , Sucrose, powdered starch, cellulose esters of alkanoic acids, cellulose alkyl Ester, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide Sodium and calcium salts of um, phosphoric and sulfuric acids, gelatin, Arabic Gum, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone and / or polyvinyl Nyl alcohol and then tableted or capsulated for routine administration. Can be enclosed in a file. Such capsules or tablets provide a controlled release formulation. Activated compounds in hydroxypropylmethylcellulose Can be provided as a dispersion of the product. For capsules, tablets and pills, These dosage forms may also include sodium citrate, magnesium carbonate or bicarbonate or A buffer such as calcium can be included. Tablets and pills can also It can also be manufactured with a solution coating.   For the purpose of treatment, preparations for parenteral administration may be aqueous or non-aqueous It can be in the form of a solution or a suspension. These solutions and suspensions are One or more of the above carriers or diluents for use in oral dosage formulations Can be prepared from sterile powders or granules containing The compound is water, poly Ethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, cotton Seed oil, peanut oil, sesame oil, benzyl alcohol, sodium chloride, and (also Can be dissolved in various buffers. Other auxiliaries and dosing regimens It is well and widely known in the art of agents.   Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions and suspensions , Syrups and elixirs, which are inert diluents conventional in the art, For example, it can contain water. Such compositions may also contain auxiliaries, such as wetting Agents, emulsifying and suspending agents, and sweetening, flavoring and flavoring agents. Can be.   An active ingredient that can be combined with a carrier material to form a single dosage form. The amount will vary depending on the mammalian host being treated and the particular mode of administration.   Certain compounds according to the present invention may act as prodrugs of other compounds of the present invention. Can be Prodrugs can be used in vivo or in vitro by biochemical systems. Is a drug that can be chemically converted into an active derivative or a plurality of active derivatives. You. Examples from the present invention include compounds of formula II (IIa or IIb) wherein the acyl group has the formula A drug that is hydrolyzed to a compound represented by Formula I (or Formula Ia or Formula Ib) You. As an additional example, the disulfide of the present invention may be reduced to its thiol product , Or in some cases, into active mixed disulfides.   Tables 1 to 80 below show a series of several compounds useful in the present invention. each In some cases, the type or group of compounds is represented by the general formula or formula: Various substituents which can be attached at positions explicitly indicated in the general structure A series of suitable molecules or groups to make up are indicated. General symbol, for example, R1, RTwoWhat Are as defined above, provided that R in the table belowThreeIs the specific And also suitable RFourIs equivalent to This format is well known in chemical correspondence. And is widely used in chemistry papers and presentations. As an example, in Table 1, RTwo Is R, shown as the rest of the table.TwoCan be used instead of It is a fluctuation group accompanied by artificial fluctuation. 40 R shownTwoGroups (including hydrogen) Represent, by way of non-limiting example, 40 different compounds. Similarly, For example, Table 43 shows compounds by general structure containing two variable groups. You. These groups are represented by R1And RTwoIt is. Thus, this example has 12 R1Group and 1 R of 0TwoShows the matrix of the group (including hydrogen) and can therefore be prepared 1 shows 120 non-limiting compounds according to the invention.   In the description of a molecule and a group, the description of the molecule is combined to form a structure. The terms or expressions that represent a group can be obtained, or combined to represent a structural group. You can also. Such a description is used herein. Common examples include , Aralkyl (or arylalkyl), aralkoxyalkoxycarbonyl Such terms are included. Specific examples of compounds encompassed by the written description include: C6CFive-CHTwo-CHTwo-O-CHTwo-O- (C = O)-, in which case C6CFive -Is phenyl. Structural groups also have more than one description in the art. It should be noted that the terms or expressions can have. For example, A teloaryloxyalkylcarbonyl can also be a heteroaryloxyalkano Can be expressed in terms of il. Such a combination is not Instead, it is used above and in the examples described below. under The following list is a further illustration of such terms or expressions. Should not be construed as exclusive or exclusive.   The term "alkyl", alone or in combination, preferably contains 1 to about 12 carbon atoms. It preferably has 1 to about 10 carbon atoms, more preferably 1 to about 6 carbon atoms. Linear or branched alkyl group. Examples of such groups are , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, octyl, etc. Include.   The term "alkenyl", alone or in combination, refers to one or more It contains heavy bonds and has 2 to about 12 carbon atoms, preferably 2 to about 10 carbon atoms, furthermore Preferably a linear or branched hydrocarbon group having 2 to about 6 carbon atoms means. Examples of suitable alkenyl groups are ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl And 2-butenyl, 3-butenyl, decenyl and the like.   The term "cyano", alone or in combination, refers to a -C-triple bonded -N (- CH) group. The term "azido", alone or in combination, refers to -N- It means a -N (-NH) group which is heavily bonded. The term "hydroxyl" is used alone. Or in combination means an -OH group. The term "nitro", alone or in combination And -NOTwoMeans a group. The term "azo", alone or in combination, -N = N- group in which the bond present at the terminal position is independently Can be replaced.   The term "hydrazino", alone or in combination, signifies an -NH-NH- group. However, in this group, the remaining two bonds (balance) described are independently , Can be replaced. The hydrogen atoms of this hydrazino group are independently And this nitrogen atom forms an acid addition or quaternary salt be able to.   The term "sulfonyl", alone or in combination, refers to -SOTwo-Means a group, The remaining two bonds (balances) described can be replaced independently. You. The term "sulfoxide," alone or in combination, signifies a -SO- group. , The remaining two bonds (balances) described can be replaced independently. Wear.   The term "sulfonylamide", alone or in combination, refers to -SOTwo-N = group And the remaining three bonds (balances) described are independently replaced be able to. The term "sulfinamide", alone or in combination, refers to -S ON = means the group and the remaining three bonds (balances) described are independently Can be replaced. The term "sulfenamide", alone or in combination Means the -SN = group and the remaining three bonds (balance) described are Can stand and be replaced.   The term "alkoxy", alone or in combination, signifies an alkyl ether group. In this group, the term alkyl is as defined above. Suitable al Examples of the kill ether group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy. Si, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. Is included.   The term "cycloalkyl", alone or in combination, contains from 3 carbon atoms to about 8 carbon atoms. Means a cyclic alkyl group having two The term "cycloalkylalkyl" Cycloalkyl having 3 to about 8 carbon atoms, preferably 3 to about 6 carbon atoms Mean an alkyl group as defined above, which is substituted by an alkyl group. like this Examples of suitable cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl and the like.   The term "aryl", alone or in combination, refers to a 5- or 6-membered aromatic ring A ring in which all atoms in the containing molecule or ring are carbon atoms, ie, carbocyclic aryl A fused ring system containing two or three rings which is a group, or one or more Heterocyclic aryl groups having hetero atoms such as sulfur, oxygen and nitrogen in the ring means. Examples of carbocyclic aryl groups include phenyl, indenyl and naphthyl. Include. Examples of such heterocyclic aryl or heteroaryl groups include: Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl , Pyrrolyl, imidazolyl (for example, imidazol-4-yl, 1-benzylo Xycarbonylimidazol-4-yl, etc.), pyrazolyl, pyridyl, pyrazi Nil, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, triazolyl, Oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl ( For example, 2-indolyl and the like, quinolinyl (for example, 2-quinolinyl, 3-quinyl) Norlinyl, 1-oxide-2-quinolinyl, etc.), isoquinolinyl (for example, 1 -Isoquinolinyl, 3-isoquinolinyl, etc.), tetrahydroquinolinyl (eg, For example, 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinyl), 1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolinyl (for example, 1,2,3,4-tetrahydro-1-o Oxo-isoquinolinyl, etc.), quinoxalinyl, β-carbolinyl, 2-benzo Furancarbonyl, benzothiophenyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzi And midazolyl.   Aryl ring groups are optionally alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amide Can have one or more substituents selected from For example, phenyl, p-tolyl, 4-methoxyphenyl, 4- (tert-but Xy) phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-hydroxy Examples include phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl.   The term "aralkyl", alone or in combination, has one hydrogen atom Means an alkyl group substituted by an aryl group as defined above, and Examples include benzyl and 2-phenylethyl.   The term "aralkoxycarbonyl", alone or in combination, has the formula -C (O ) -O-aralkyl means a group represented by "aralkyl" Has the above meaning. An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyl Xycarbonyl.   The term "aryloxy" means a radical of the formula aryl-O-, In the formula, the term “aryl” has the above meaning.   The terms “alkanoyl” or “alkylcarbonyl”, alone or in combination Accordingly, it means an acyl group derived from an alkanecarboxylic acid, and this example Includes tyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl and the like .   The term "cycloalkylcarbonyl" refers to a monocyclic or bridged cycloalka Acyl groups derived from carboxylic acids such as cyclopropanecarbonyl, Means hexanecarbonyl, adamantanecarbonyl, etc. -Means an acyl group derived from a condensed monocyclic cycloalkanecarboxylic acid This group may be substituted, for example, by alkanoylamino, Include 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl, 2-acetamido-1 , 2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl.   The terms "aralkanoyl" or "aralkylcarbonyl" are aryl- Refers to an acyl group derived from a substituted alkane carboxylic acid, e.g., phenyla Cetyl, 3-phenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-phenylbutyi Ryl, (2-naphthyl) acetyl, 4-chlorohydrocinnamoyl, 4-amino Hydrocinnamoyl, 4-methoxyhydrocinnamoyl and the like.   The term “aroyl” or “arylcarbonyl” is derived from an aromatic carboxylic acid Derived acyl group is meant. Examples of such groups are aromatic carboxylic acids, substituted Benzoic acid or naphthoic acid, such as benzoyl, 4-chlorobe Benzoyl, 4-carboxybenzoyl, 4- (benzyloxycarbonyl) ben Zoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 6-carboxy-2-naphthoyl, 6- (benzyloxycarbonyl) -2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2 -Naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl, 3- (benzyloxyform Amide) -2-naphthoyl and the like.   Heterocyclic (heterocyclo) or heterocyclocarbonyl, heterocyclo Xycarbonyl, heterocycloalkoxycarbonyl, or heterocycloal The heterocycloalkyl portion of the kill group contains one or more nitrogen, oxygen and A saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing a heteroatom selected from sulfur, It is a bicyclic or tricyclic heterocycle. Such a molecule is optionally one or On two or more carbon atoms with halogen, alkyl, alkoxy, oxo, etc. And / or on a secondary nitrogen atom (ie, -NH-) With alkyl, aralkoxycarbonyl, alkanoyl, aryl or aryl Or a tertiary nitrogen atom (ie, = On N-), it may be substituted by an oxide, and this group has a carbon atom Have joined through. A tertiary nitrogen atom having three substituents may also be attached to form the N-O An oxide [= N (O)-] group can also be formed.   The term "cycloalkylalkoxycarbonyl" has the formula cycloalkylalkyl An acyl group represented by -O-CO-; Alkyl has the above meaning. The term "aryloxyalkanoyl" has the formula An acyl group represented by aryl-O-alkanoyl is represented by the formula: Aryl and alkanoyl have the above meaning. "Heterocyclooxycarbo The term "nyl" means an acyl group having the formula heterocyclo-O-CO-, In the formula, heterocyclo is as described above. "Heterocycloalkanoy Is an acyl group of the formula heterocyclo-substituted alkanecarboxylic acid Wherein heterocyclo has the above meaning. "Heterocyclo The term "alkoxycarbonyl" has the formula heterocyclo-substituted alkane-O-CO- In the formula, heterocyclo has the above-mentioned meaning. I do. The term "heteroaryloxycarbonyl" has the formula heteroaryl-O- An acyl group represented by CO— is represented by the formula: Meaningful.   The term "aminocarbonyl", alone or in combination, refers to an amino-substituted Amino-substituted carbonyl (carbamoyl) derived from carboxylic acid (carboxamide) ) Group, wherein the amino group is hydrogen, and alkyl, aryl, aralkyl Le Contains a substituent selected from cycloalkyl, cycloalkylalkyl group, etc. It can be a primary or secondary amino (amide nitrogen) group.   The term "aminoalkanoyl" is derived from amino-substituted alkanecarboxylic acids. Means an acyl group, wherein the amino group is hydrogen, alkyl, aryl, Independently selected from kill, cycloalkyl, cycloalkylalkyl groups, etc. It can be a primary or secondary amino group containing a substituent.   The term “halogen” refers to fluoride, chloride, bromide or iodine Id means. The term "haloalkyl" means that one or more hydrogens are Alkyl having the meaning as defined above, replaced by halogen Means a group. Examples of such haloalkyl are chloromethyl, 1-bromoethyl , Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,1-tol Trifluoroethyl and the like.   The term "perfluoroalkyl" means that each hydrogen is replaced by a fluorine atom Means an alkyl group. Examples of such perfluoroalkyl groups include In addition to the trifluoromethyl, perfluorobutyl, perfluoroisopropyl , Perfluorododecyl and perfluorodecyl.   Substituted-aromatic ring sulfonamide, substituted-aromatic ring sulfinamide or substituted The term "aromatic ring", such as an aromatic ring sulfenamide, combined Means aryl or heteroaryl as defined above.   M used in the following reaction scheme is halogen, phosphate ester or Represents a leaving group such as a sulfate ester.Production of useful compounds   Schemes 1-5 show compounds useful in the present invention, i.e., Formulas I-III, Ia-III a and compounds which can be useful in the preparation of the compounds of formulas Ib-IIIb It illustrates the method and transformation. The R shown in these schemes1 ~ R9Is as defined above.   These reactions may optionally be carried out under a dry inert atmosphere such as nitrogen or argon. Can be done. Selected reactions known to those skilled in the art include It can be carried out in a dry atmosphere, while other synthesis steps, such as aqueous acid Alternatively, base ester or amide hydrolysis can be performed in a laboratory air atmosphere. Wear. In addition, some methods of the present invention provide a method that uses a pressure greater than or equal to atmospheric pressure or It can be carried out in a pressurizing device at subatmospheric pressure. The use of such a device is known as hydrogen, Control of gaseous reactants such as ammonia, trimethylamino, methylamino, oxygen To facilitate. Also helps prevent air or moisture leakage during ongoing reactions Can be. This description is not conclusive, and those skilled in the art will Or be able to identify and use alternative methods, conditions, reagents or equipment Is easily recognized.   Step 1 of Scheme 1 involves the activation of activated carbon via hydroxyl activation or rearrangement. The hydroxyl group is converted to compound 2 by an element-M bond, and as an electrophilic reactant To obtain useful intermediates or, where M is -SH, the compounds of formula I 2 illustrates the process of producing a light product. M is usually a leaving group such as Id (Cl, Br, I), fluoride (aromatic) or tosylate (OTs) Sulphate such as, mesylate (OMs), triflate (OTs) or Represents an epoxide. Production of epoxides, sulfates or organic halides It is well known in the art. M may also represent a group such as -SH (thiol). Or after treating the thiol with a base or preformed salt. It can also represent a group. Non-thiol compounds can be prepared by standard methods, for example, HCl, H Br, thionyl chloride or bromide, phosphorus trihalide, pentahalogen Phosphorus, trifluoromethylsulfonyl chloride, tosyl chloride or meta Manufactured from alcoholic compounds by treatment with sulfonyl chloride, etc. It is.   These reactions are usually carried out at about −25 ° C. to the solvent reflux temperature with nitrogen or argon. It is performed under an inert atmosphere such as. The solvent or solvent mixture comprises the reactants and It can vary widely depending on other conditions, Can include dipolar aprotic solvents or mixtures of these solvents .   In most cases, amines such as triethylamine, pyridine or other non-reactive A reactive base as a reactant and / or as a solvent and / or as an aid It can be used as a solvent. Quite often these reactions and these In other reactions of the scheme of the above, using a protecting group, the desired reaction center is Retain or preserve groups that are present in another part of the molecule (one or more) Can have. Of such groups, which those skilled in the art desire to retain or possess. Examples include amines, another hydroxyl, thiol, acid, and the like. Such protection Protective groups include acyl, arylalkyl, carbamoyl, ether, and alkoxy. Cycloalkyl ether, cycloalkyloxy ether, aralkyl group, tri-substituted Silyl groups including silyl groups, ester groups and the like are included. Such protecting groups Examples are acetyl, trifluoroacetyl, tetrahydropyran (THP), benzene Jill, tert-butoxycarbonyl (BOC or TBOC), benzyloxy Cycarbonyl (Z or CBZ), tert-butyldimethylsilyl (TBDM S) or methoxyethoxymethylene (MEM) groups. Such protection The preparation of the compounds described and their separation is well known in the art.   Step 2 of Scheme 1 illustrates the preparation of sulfonamide 2. Sulfami The reaction preferably involves the conversion of an amine, for example, sulfonyl chloride or anhydrous sulfonyl chloride. It is carried out by reacting with an acid. Suitable solvents or solvent mixtures are: An aprotic or dipolar aprotic solvent, as defined in To acetone, methylene chloride, DMF, THF, tert-butyl methyl Urea ether (tBME) or a mixture of such solvents. Usually like this The reaction is carried out in an inert or dry atmosphere or under an atmosphere at about −25 ° C. to 40 ° C., It is preferably performed at a temperature of 0 ° C. A base for capturing the acid is also usually present, Such non-limiting examples include triethylamine, pyridine, DBU, N-ethyl Ruphorin (NEM), sodium carbonate and the like. Sulfonyl chloride is Well known in the art, commercially available, or with a suitable organometallic reagent With sulfur chloride or sulfur dioxide and then with a halogen such as chlorine. It can be produced by oxidation. Grignard reagents and alkyls Lithium reagents are desirable organometallic reagents.   In addition, thiols can be converted to sulfonylcs using chlorine and / or chlorine and water. It can be oxidized to chloride. Sulfonic acid is thiol oxidation, sulfur derivative And the reaction with an organometallic reagent. Ride, PClFiveConversion to sulfonyl chloride Can be. These are also commercially available.   Some reactions or methods involve reactants, reagents, deprotonating agents, acid scavengers, salt forms Includes bases that can act as agents, solvents, co-solvents, and the like. Use Bases that can be used are, for example, sodium, potassium, lithium, cesium or Are metal hydroxides such as magnesium hydroxide, sodium, potassium, lithium Oxides, such as calcium or magnesium oxides, sodium, Potassium, lithium, cesium, calcium or magnesium carbonate Metal bicarbonate, such as metal carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate; Killamine, arylalkylamine, alkylarylalkylamine, Primary (I °), secondary (II °), etc. Or tertiary (III °) organic amines, ammonium hydroxide or quaternary ammonium hydroxide Um. By way of non-limiting example, such an amine may be triethylamine, Trimethylamine, diisopropylamine, methyldiisopropylamine, dia Zabicyclononane, tribenzylamine, dimethylbenzylamine, morpholine , N-methylmorpholine, N, N'-dimethylpiperazine, N-ethylpiperidi 1,1,5,5-tetramethylpiperidine, dimethylaminopyridine, Gin, quinoline, tetramethylethylenediamine, diazabicyclononane, etc. Can be included. Usually, ammonium hydroxide produced from amine and water Non-limiting examples include ammonium hydroxide, triethyl ammonium hydroxide, trimethyl Ammonium hydroxide, methyl diisopropyl ammonium hydroxide, tributyl Ammonium hydroxide, dimethylbenzyl ammonium hydroxide, morpholinium water Oxide, N-methylmorpholinium hydroxide, N, N'-dimethylpiperazinium Hydroxide, N-ethylpiperidinium hydroxide and the like. With non-limiting examples Quaternary ammonium hydroxide is Ammonium hydroxide, dimethyldiisopropyl ammonium hydroxide, benzyl Ammonium hydroxide, methyl diazabicyclononyl hydroxyl Ammonium fluoride, methyl tribenzyl ammonium hydroxide, N, N-dimethyl Rufolinium hydroxide, N, N, N ', N'-tetramethylpiperazinium hydroxide And N-ethyl-N'-hexylpiperazinium hydroxide and the like .   Metal hydrides, amides or alcoholates such as calcium hydride, Thorium, potassium hydride, lithium hydride, aluminum hydride, dihydride Sobutyl aluminum (DIBAL), sodium methoxide, potassium ter t-butoxide, calcium ethoxide, magnesium ethoxide, sodium Amides, potassium diisopropylamide and the like are also suitable reactants. Organic Metal deprotonating agents such as methyllithium, phenyllithium, tert-butyl Alkyl or butyllithium, lithium acetylide or butyllithium Is the aryl lithium reagent, methylmagnesium bromide or methylmagnesium Grignard reagents such as um chloride and organic cadonis such as dimethylcadnium Reagents and the like can also be used as bases to cause salt formation or catalyze the reaction. Can work. Quaternary ammonium hydroxide or mixed salts can also Useful to aid in pulling or as a phase transfer agent. As medicine An acceptable base reacts with an acid to form a pharmaceutically acceptable salt of the present invention. You. Note that optically active bases can be used to generate optically active salts And this can be used for optical resolution.   In general, the reaction medium should consist of the same or different single or mixed solvent systems Or can act alone or as a reactant in a mixed solvent system . Solvents can be protic, aprotic or dipolar. Polar melting Non-limiting examples of a medium include water, methanol (MeOH), denatured or pure (95%). Or anhydrous ethanol, isopropanol and the like. Typical non-polar solvents are , Acetone, tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether (TBME), aromatic (eg, xylene, Ruene or benzene), ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, trichloroe Tan, methylene chloride, ethylene dichloride (EDC), hexane, hept Tan, isooctane, cyclohexane and the like. Bipolar aprotic solvent Are dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), Cetonitrile, DMSO, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), nitro Methane, tetramethylurea, N-methylpyrrolidone and the like are included. As a solvent , Or non-limiting examples of reactants that can be used as part of a mixed solvent system are: Organic -Or inorganic-1- or poly-polar acids or bases, such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, Acetic acid, formic acid, citric acid, succinic acid, triethylamine, morpholine, N-methyl Morpholine, piperidine, pyrazine, piperazine, pyridine, potassium hydroxide, Sodium hydroxide, esters or amides to produce the products of the invention, etc. Or amines or alcohols to form thiol esters Include.   Step 4 of Scheme 1 comprises the steps of:TwoCan be hydrogen Or, alternatively, a sulfamidation of a compound as defined above. This The sulfamidation method described above involves Step 2 and is described above. This product Is alcohol 4.   Step 5 of Scheme 1 involves the intended sulfur-containing compound of an alcohol such as compound 4. The direct conversion to object 5 is shown. The name of this method is activated azo coupling. You. This method involves the use of alcohols and thiolcarboxylic or dithiocarboxylic acids. Starting with a phosphine such as triphenylphosphine and diisopropylazi Docarboxylate (DIAD) or diethylazodicarboxylate (DE AD) and the like. This reaction is usually At about -40 ° C to about 50 ° C in an inert atmosphere such as nitrogen or argon, the The reaction is carried out in an inert solvent such as Tylene chloride, THF or other solvents described above. You.   The thioester or dithioester [R9(C = S)-] 5 is represented by Formula II Compound. Compound 5 is hydrolyzed, and in Scheme 1, compound 8 is converted to Alternatively, in Scheme 4, compound 15 or 16 can be formed. Compound Compound 8 is a compound represented by Formula I. This hydrolysis is carried out by the metal hydroxide (Li OH, NaOH, KOH), carbonate (NaTwoCOThree, KTwoCOThree) Or bicarbonate (NaHCOThree) And the like. Suitable for this reaction Examples of other hydrolyzing agents are sodium methoxide, potassium ethoxide, and other alkyls. Thiols such as cooxide, sodium thiophenolate, and potassium methanethiolate Rates or by hydrolytic exchange with amines or ammonia. You can also.   These reactions are carried out under an inert atmosphere such as helium, nitrogen or argon for about- It can be carried out at a temperature from 50C to about 100C. About 0 ° C to about 60 ° C Is preferred. Pure or mixed solvents are used in water, especially in the case of alcoholate hydrolysis. Alcohol or bipolar non-protic materials such as acetonitrile, DMSO or DMF Rotonic solvents. Amine exchange can occur under the above conditions . In addition, the amines can be optionally used, for example, diethylamine, morpho as an exchange agent. When using phosphorus, dimethylamine (in a pressurized system) or piperidine, It can act as a medium or as a co-solvent.   The production of compound 8 from compound 5 can also be carried out using a reduction method, if desired. Can be. Useful reducing agents are lithium aluminum hydride, aluminum hydride , DIBAL, potassium borohydride, sodium borohydride, lithium borohydride -Catalyzed hydrogenation in reaction systems, such as with the use of catalysts Is included. Hydride type reduction is usually carried out with non-polar compounds such as THF or ether. Performed at 80 ° C. to −80 ° C. in an aprotic solvent, while using hydrogen gas The hydrogenation is carried out using a polar or non-polar solvent or solvent mixture at -20 ° C to 1 ° C. At a temperature of 0 ° C, containers (hydrogenated bottles, Parr cylinders, pressure kettles, etc.) Cost.   The conversion of compound 3 to sulfur-containing compound 5 in Scheme 1 depends on the nucleophile. Displacement of the electrophile, i.e., an intermediate or attractant containing an activated leaving group M 2 illustrates the conversion of a conductor to a sulfur compound of the present invention. This synthesis method is generally It is referred to as a molecular nucleophilic substitution. Solvent Decomposition or SN1Reactions are also possible and, if desired, solvolysis or SN1 Using the reaction, alcohol compounds, ether compounds, amine compounds, A silate ester compound or the like can be produced. SN1Above by reaction The reactants providing the compound include water, alcohol compounds, amine compounds and carbohydrates. Acid compounds.   Nucleophilic displacement (SNTwo) The reaction can be used in step 3, where the group M Is displaced by a thiol compound or a salt of a thiol compound, and represented by the formula I Directly produce a compound (compound 8) or a compound of formula II (compound 5) Or the conversion of II to I to form a compound of formula I . The reverse of the scheme, ie the synthesis of the compound of formula I, followed by the formula Its conversion to compounds of formula II or formula III is also achieved. Table in Formula I Both the compounds referred to or the compounds of formula II are compound III (eg, , A direct or indirect intermediate in the preparation of compound 6).   Compounds of formula III can be prepared using a thiol reactant to give a compound of formula I or II. It can be converted to a small compound. Thiols useful for this nucleophilic displacement reaction Non-limiting examples of reactants or salts thereof include hydrogen sulfide (HTwoS), sodium sulfide (NaSH), thiolacetic acid [HS (C = O) CHThree], Sodium thiol acetate [NaS (C = O) CHThree], Dithioacetic acid [HS (C = S) CHThree] And Jichi Sodium oacetate [NaS (C = S) CHThree]. Thiolate or other The anion of a preformed salt, such as sodium sulfide or thiol vinegar From sodium oxalate or as hydrogen sulfide or thiolacetic acid It can be generated in situ by adding a base to the acid. These bases And the solvent are defined above. Suitable bases are nucleophilic in two-step reactions Interfering substances or tertiary bases that minimize competition with sulfur anions For example, triethylamine, pyridine, DBU, DMAP and the like. On demand Alternatively, a strong inorganic base or an organometallic base can be used.   While the solvent, solvent mixture or solvent / reactant mixture described above is sufficient, Non-polar or bipolar such as acetone, acetonitrile, DMF, acetonitrile Aprotic solvents are an example of a preferred class. The base is also a solvent and also a reactant It can also be used as A mixture of the above solvents or a solvent and a base such as pyri. Mixtures with gin or triethylamine are also useful. These reactions are not Normally, a temperature varying from about -10 ° C to about 80 ° C under an inert atmosphere (nitrogen, argon) Done in Room temperature is often preferred due to price or ease It is. Furthermore, methods involving nucleophilic substitution reactions are well known in the art, Sulfur-based anions are known to be excellent nucleophiles.   The oxidation / reduction reactions exemplified in Step 6 and Step 7 of Scheme 1 are described in the art. It is well known. In addition, in situ hydrolysis of compound 5 by a base, preferably Or the polar reaction of a C = W group with an organometallic reagent, or its reductive separation, can be carried out using -SH Compounds can be provided. Thiols preformed or formed in this reaction The compound is then optionally reacted with, for example, air, oxygen, ozone, hypohalide reactions. Can be oxidized using an agent, sodium zincate or other similar oxidizing agents You. Non-oxidizing solvents and base or slightly basic pH values are preferred but essential Rather, the reaction atmosphere can be air or other inert gas as described above. . The preferred temperature is between 0 ° C and 40 ° C, but lower or higher temperatures Can also be used.   Mixed disulfide compounds (heterodimeric compounds) have different starting materials. Or compound 6 (RTwoIs H). It can be prepared by reaction with such different alkylating agents. In vitro (ex The reversal of the (vivo) process can be attributed to the disulfide bond of a thiol of formula I (compound It requires reduction to product 8). Compound 5 is obtained by converting compound 8 to HO (C = W) R9Represented by Formed by acylation with a reactant such as a derivative. Such derivatives are Includes peptide and protein synthesis and amino acid coupling or covalent technology An active carbonyl compound produced using reactants well known in the art including be able to. Examples of such reactants include thionyl chloride, oxalyl chloride Chloride, phosphorus oxychloride, HOBT (hydroxybenzotriazole), iso Butyl chloroformate carbodiimide, azodicarboxylate compound, etc. Yes, these compounds are all well known and are well established in the art. Disulf Reduction of a hydride compound to a corresponding thiol compound can be performed, for example, by using a hydride reducing agent, such as Lithium aluminum hydride, aluminum hydride, DIBAL, borohydride Metal (Li+, Na+, K+, Ca++), Treated with sodium cyanoborohydride You can do this by doing   The amino alcohol compound 7 in Scheme 2 is represented by RTwoWherein R is hydrogen 3 illustrates an example of a special case. This series of reactions using, for example, compound 7 Enables sulfamidation by the methods described above. In this way, The trader is RTwoIs hydrogen. This intermediate or raw The product is then alkylated or otherwise substituted to form RTwoIs other than hydrogen Conversion Compound 4 can be produced. Alkylating agents such as sulfamate And compounds containing groups that can be displaced by various nucleophiles.   RTwo= Hydrogen is compound 4 is sulfamic acid, thus treated with a base, Anions can be formed. This anion is SNTwoBy the way, like this With an intermediate or reactant containing a group that can be displaced by a displaceable group Can react. Non-limiting examples of such displaceable groups Is epoxide, chloride, bromide, iodide, tosylate, mesylate , Triflate, mesylate and the like. Such reactants or intermediates Examples of bodies include benzyl bromide, methyl iodide, n-butyl chloride, Isoamyl tosylate, N-chloroethyl morpholine, N-bromoethyl piperi Gin and the like.   This anion can also be reacted with a carbonyl compound in a series of addition-separation reactions ( Acylation) and an N-carbonyl compound can be obtained. Such a reed The protected compound can be reduced to the desired intermediate, or as a protecting group. It can play a role, or both. This anio Are listed above where the effect of the sulfamide structure on pKa is indicated. And can be produced using the described bases. Nato carbonate Lium, potassium carbonate, potassium methoxide or DMAP is Strong enough to be used to deprotonate sulfonamides It is a representative example of a suitable base. In many cases, strong bases such as organometallic bases It is also desirable to use the solvent under an argon atmosphere.   These reactions are usually carried out under an inert atmosphere at a temperature of about 0 ° C. to about 100 ° C. Or using a dipolar aprotic solvent or solvent mixture. This solvent mixture Is also a reactant that can act as part of a solvent mixture, such as an amine A base can be included. Alkylation or acylation reactions involving salt formation If desired by the skilled artisan, the hydroxyl group of compound 4 Participating groups can be protected.   By at least one hydrogen atom, RTwoUsed to place the base sulfonamide A second method that can be used is reductive amination. Sulfamide nitrogen Compound 4 containing active hydrogen thereon in the presence of a metal catalyst having controlled activity Aldehyde or ketone and LiAlHFour, NaCNBHFour, LiBHFour, AlHFourAlternatively, when treated with a reducing agent such as hydrogen, RTwoProvide compounds having a group can do. Intermediates in this reduction method are sulfimines, sulfimines Derivatives or tautomers thereof. Reducing agent is present in the initial reaction Or the intermediate can subsequently be reduced, That is, the intermediate carbonyl-sulfamide compound can be isolated or Can be directly reduced. Sulfamide salts also include esters, amides, Addition to carbonyl group of acid anhydride, acid halide, mixed acid anhydride or similar compound (Acylation) and then can be reduced.   Step 4 of Scheme 2 comprises the hydroxyl transformation described with respect to Step 1 of Scheme 1. Conversion step. In this case, protection of the unreactive groups may also be desirable. If hydroxyl was converted to, for example, a halide or a sulfate, this Rufamide can be alkylated or reductively alkylated, if desired, RTwoA group can be introduced (step 5). This step produces compound 3. This Of compound 3 is treated with a nucleophile including -SH to produce compound 5 or 8 Can be done. Note that these compounds were used in the method of Scheme 1. It is the same compound as the compound that can be produced more.   Scheme 2 also shows that compound 4 to compound 5, compound 4 to compound 9, and And the conversion of compound 9 to compound 3. The former conversion is described in Scheme 1. And described above. The preparation of compound 9 is based on RTwoIs hydrogen, and M is It illustrates the preparation of a leaving group sulfonamide compound (activated intermediate). You.   This hydroxyl conversion method is fully described above with respect to Step 1 of Scheme 1. Has been stated. In this case, protection of groups that are not desired to participate in the reaction or method Can be useful. Converts hydroxyl groups to halide-type leaving groups It is preferred to use an agent. Examples of such reactants are hydrogen bromide, hydrogen chloride, iodine. Includes hydrogen iodide, hydrobromic acid, hydrochloric acid or hydroiodic acid. Sulfonamide nitrogen A reactant capable of converting an atom-hydrogen bond to a nitrogen-halogen bond, e.g. Thorium hypochlorite protects sulfonamides from alternative displacement on nitrogen Can act as a method. This halogen can optionally be reduced Can be separated.   Once formed, compound 9 is prepared according to the method described for step 2 of this scheme. The compound 3 can be obtained by alkylation or acylation by Compound 3 Is of the formula I or of the formula I by the nucleophilic or electrophilic substitution method exemplified in step 6. It can be converted to the compound of the present invention represented by II (Compound 5). these Methods and reactants have been described above.   An alcohol compound or a protected alcohol intermediate substituted with an M leaving group Another synthetic method starting from is illustrated in Scheme 3. Compound of compound 10 Conversion to 7 or to compound 11 or a protected derivative removes the carbon-M binding site. By amination with monia, or an I ° amine or derivative. Can be   Amination can be a nucleophilic substitution method, wherein the nucleophile is an Amines, which are amines, amine anions or other amine derivatives, When used as a reagent, compound 10 is treated at a temperature of about -60 ° C. to reflux temperature with a polar, non-polar In an inert atmosphere or air in a neutral or dipolar aprotic solvent, Can be processed directly. Polar solvents can include water, In this case, the reactant is usually an alcohol such as ammonium hydroxide or benzylamine hydroxide. Min hydroxide. This amine hydroxide is described above. Amine and anti Solvents that can react, such as ethyl acetate or acetone, should not be used. Absent. The pressure restraint or cryogenic device may be used for gaseous amines such as ammonia, It can be used in the case of ruamine, ethylamine and the like. As an example, The reaction with monia or in ammonia at a temperature of about -33 ° C It can be performed in liquid ammonia. SNTwoThe reaction also involves sodium amide, Perform using metal amine salts such as calcium amide and potassium methyl amide You can also.   After synthesizing alcohol-amine compound 7 or 11 or a derivative thereof, According to the reductive amination or alkylation method described above, the N-substituted RTwoWith Can be added. Compound 7 is represented by RTwoRepresents hydrogen, while a compound Object 11 is RTwoIs a compound of any other group described hereinabove. Express.   Step 3 of this series of reactions involves the unprotected alcohol-based sulfur compound 12 Compound 12 can then be converted to Compound 5. it can. This compound 5 is a sulfonamide compound of the present invention represented by the formula II. You. Step 5 comprises the M-substituted carboxy by the activated azo method described above for step 3. 3 shows the conversion of the phenolic compound 10 to the sulfur compound 13. This compound 13 is Then, in step 6, treatment as in step 1 to remove the M-carbon bond in compound 13 -Converted to a nitrogen bond, RTwoIs hydrogen (compound 14) or not hydrogen (compound 14) Compound 12), compound 12 or 14 is produced. This product is compound 14. Yes, and RTwoWhen is hydrogen, the compound is prepared using the method of Step 2. Converting to compound 12 by the alkylation or reductive alkylation of step 7 Can be.   Scheme 4 is for compounds according to the invention, such as compounds 5, 15 or 16 2 shows another synthetic route. Amine RTwoNHTwoUnder sulfamidation conditions Reaction with a sulfonamide forming agent such as sulfonyl chloride to give a sulfonamide. You. The sulfonamide compound has two hydrogens on the nitrogen of the sulfonamide group. May have atoms or the group RTwoNitrogen-charcoal occupied by Can have an elemental valency. In the latter case, the sulfonamide compound is Compound 13 can be alkylated by the method described above ( Step 3), this compound 13 can be prepared according to scheme 3.   The product of this alkylation is a sulfur compound of formula II according to the invention Compound 5. Compound 16 can be obtained by hydrolysis of this compound 5, This compound 16 is a compound represented by the formula I described above.   Step 3 involves using unsubstituted sulfonamide compounds with ammonia instead of amines. The same method as in step 1 is shown except that the product is obtained. This unsubstituted sulfonamide compound Is alkylated using, for example, compound 13 or compound 10 to give a sulfonamide Compound 14 or sulfonamide compound 4 can be produced. The theory above Alkylation of compound 14 according to the methods described gives compound 5. Compound Hydrolysis of 14 (step 5) gives a compound according to the invention of the formula I Compound 15 can be formed.   Specific examples of Step 3 or Step 2 are provided by the method of Example 44. in this case, The amine is RTwoNHTwo(RTwoIs methyl), followed by 2-yo Subsequent sulfamidation and alkylation with udobenzyl chloride An alkylated sulfonamide compound is formed, which product is then represented by formula IV To a thiol compound according to the invention. The reverse can also be done In this case, the product of the reaction with iodobenzyl chloride is initially Amide compound, which is then alkylated with methyl iodide. This The conversion of the intermediate to a sulfur-containing compound uses a cobalt complex with thiourea. Followed by reduction with sodium cyanoborohydride. This way Is a useful alternative for synthesizing aromatic sulfur compounds.   To further illustrate the general synthetic principles of the compounds of the present invention, Scheme 5 uses Example 4 2 illustrates the production of the product of 1C. Carbinolamine sulfamidation conditions Is treated with sulfonyl chloride b to produce a sulfonamide compound c. This reaction involves the capture of product hydrochloric acid in water as THF and cosolvent under a nitrogen atmosphere. Performed using triethylamine as the base acting as an agent. The reaction temperature is At about 0 ° C. in an ice bath. RTwoIs sulfonamide compound c Alkylation with Udide, RTwoWhich is methyl. this The solvent for the reaction was potassium carbonate suspended / dissolved therein under a nitrogen atmosphere. DMF containing the group. The reaction mixture containing methyl iodide is It was kept at room temperature.   (ArS-) from substituted aryl group on sulfonamide-Full by anion Nucleophilic displacement of the olide was performed as a subsequent step to produce compound e. This In case 1, compound d is dissolved in DMF solvent and then cesium carbonate and thiophene The knol was dissolved. The reaction mixture is stirred at about 70 ° C. for about 15 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred to produce an ArS-substituted aromatic N-methylsulfonamide compound e.   The alcohol compound is then converted to a sulfur compound by an activated azo coupling method. converted to f. This compound f is a compound useful in the method according to the present invention. This anti The reaction was performed at 0 ° C. in THF under a nitrogen atmosphere. Reagent Triphenylphos The fin and diethyldiazodicarboxylate are dissolved in THF and then Thioacetic acid was added. The reaction was allowed to proceed for about 1 hour to give the product of Example 41B. Compound f was formed. This compound f was dissolved in methanol at room temperature for about half an hour. Hydrolysis with thorium methoxide gave compound g, the product of Example 41C. . This product of the invention is a potent MMP-13 inhibitor,50= 0 . 002 μM (2 nM).   Optically active compound isomers and mixed or non-optically active compound isomers are It is described in detail as being included. Examples of this isomer include the RS isomer, ena Enantiomers, diastereomers, racemates, cis isomers, trans isomers, E Isomers, Z isomers, syn-isomers, anti-isomers and tautomers. You. Aryl, heterocyclo or heteroaryl tautomers, heteroatom isomerism Isomeric and ortho, meta or para substituted isomers are also included as isomers.   The above chemistry is involved in the preparation of the compounds useful in the present invention and their broadest It is described generally in terms of application. In some cases, these reactions are Not applicable as described for certain compounds included in the box May be dangerous or in certain cases dangerous. Furthermore, there is Species production methods are more desirable than alternatives for cost or other economic reasons Some things are new. Compounds for which this occurs will be readily recognized by those skilled in the art. Can be In all such cases, these reactions are known to those skilled in the art. By customary modifications that have been made, for example, by appropriately protecting interfering groups, By routinely modifying the reaction conditions by using another conventional reactant Thus, it can be performed successfully, or another reaction described herein Or, alternatively, other conventional reactions apply to the preparation of the corresponding compounds according to the invention You can also. In all of the preparation processes, all starting materials are known or Can be easily prepared from known starting materials. Scheme 1Scheme 2Scheme 3Scheme 4Scheme 5 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION   Without further elaboration, those skilled in the art will recognize, using the preceding description herein, the present invention. It is believed that Ming can be used to its fullest extent. Therefore, the following The preferred specific embodiments are to be construed as merely exemplary and It should not be construed as limiting in any way the disclosure that follows. No.Example 1: Production of N- (2-hydroxyethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide   Of ethanolamine in 20 ml of THF and 5 ml of water To 3.5 ml (3.54 g, 58 mmol) of solution was added triethylamine. 10.7 ml was added. After cooling in an ice bath, Slowly add 10.53 g (51 mmol) of sulfonyl over 10 minutes. I got it. After stirring for 1 hour at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and ethyl acetate and Water was added. Separate the organic layer and add 5% KHSOFourAnd washed with brine, Dry over, filter and strip to give the desired N- (2- 10.3 g of (hydroxyethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide were obtained. . m / e = 238 (M + Li).Example 2: N- (2-hydroxyethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonami Manufacturing   Etano in 20 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water To a solution of 4.0 milliliters (66 millimoles) of ethylamine was added triethylamine. Of 11.3 milliliters (81 millimoles) was added. Cool the solution to 0 ° C. To p- (n-butoxybenze chloride in 10 ml of tetrahydrofuran 1) A solution of 15.0 g (54 mmol) of sulfonyl was added slowly. room temperature After 2 hours at, the solution was stripped, ethyl acetate was added and 5% KHSOFour, Wash with saturated sodium bicarbonate and brine and dry over sodium sulfate, filter And stripped to give 15.3 g of crude material. Ethyl acetate / Pure N- (2-hydroxyethyl) -4- (n-butoxy) crystallized from xane B) 13.4 g of benzenesulfonamide was obtained.Example 3: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfo Of amide   (R)-(-) in 140 ml of THF and 47 ml of water 15.5 ml of -2-amino-1-propanol (15.0 g, 200 32.9 ml of triethylamine (23.9 g, 236 mmol). After cooling in an ice bath, 4-methoxybenzenesulfo chloride 37.5 g (182 mmol) of nil were added slowly over 1 hour. 2 After stirring at room temperature for an hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo and ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated and 5% potassium bisulfate solution, saturated sodium bicarbonate and Washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonami 44 g of the product were obtained. m / e = 252 (M + Li).Example 4: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy) benze Of sulfonamide   (R)-(-)-2 in 22 ml of THF and 6 ml of water To a solution of 4.83 g (64.3 mmol) of -amino-1-propanol, 12 ml (83.6 mmol) of ethylamine were added. Cool in ice bath Afterwards, 4- (n-butoxy) benzene chloride in 20 ml of tetrahydrofuran A solution of 14.4 g (57.9 mmol) of zensulfonyl was added over 0.5 hours. And slowly added. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo, Ethyl acid and water were added, the organic layer was separated and a 5% potassium bisulfate solution, Wash with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dry over sodium sulfate, filter And concentrated to give the desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- 16.0 g of (n-butoxy) benzenesulfonamide was obtained. m / e = 288 (M + H).Example 5: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) (3-thiophenylpropyl) Production of sulfonamide   Part A: 2 in 120 ml of acetone and 50 ml of water To a solution of R-amino-1-propanol (10.0 g, 133 mmol) was added 35.8 ml of ethylamine were added. After cooling in an ice bath, 23.5 g (133 mmol) of lopropanesulfonyl were slowly added over 15 minutes. I added it. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure. Then ethyl acetate and water were added. Separate the organic layer and add 5% KHSOFourAnd salt Wash with water, dry over sodium sulfate, filter and strip to desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) (3-chloropropyl) sulfo 8.5 g of amide were obtained. m / e = 222 (M + Li).   Part B: Product from Part A in 25 ml of anhydrous acetonitrile To a solution of 4.13 g (20 mmol) of 4.4 g (40 mmol) of triethylamine. Mol) was added, followed by 3.3 g (30 mmol) of benzenethiol. 1 After stirring for 6 hours at room temperature, the reaction mixture is brought to 200 milliliters of dichloromethane. Diluted with water. 2 x 60 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and brine Wash with 2 × 50 ml, dry over sodium sulfate, filter and vacuum The solvent was removed and 100 g of silica was used with 2: 1 ethyl acetate: hexane. The residue is chromatographed on a gel to give the desired N- (2-hydroxy-1R -Methylethyl) (3-thiophenylpropyl) sulfonamide (2.1 g) was obtained. Was. m / e = 296 (M + Li).Example 6: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-pentyl) benze Of sulfonamide   50 ml of acetone, 25 ml of water and triethylamine 2.5 g of (R)-(-)-2-amino-1-propanol in 10 grams of 30 mmol) of 4- (n-pentyl) benzenesulfonyl chloride in an ice-cold solution. . 7 g (30 mmol) were added slowly over 10 minutes. 3 hours at room temperature After stirring, the solution was concentrated by rotary evaporation and the contents were extracted with 20 mL of ethyl acetate. Partitioned between 0 ml and 200 ml of water. 5% sulfuric acid aqueous solution of organic layer Wash with 100 ml of potassium hydroxide, then with saturated sodium chloride, Dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give N- (2-hydroxy-1 (R-methylethyl) -4- (n-pentyl) benzenesulfonamide This produced 8.0 grams of a clear oil.Example 7: N- (2-mercaptoethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxyben Manufacture of zensulfonamide   Part A: N- (2-hydroxyl from Example 1 in 85 ml of anhydrous DMF 10.04 g (43 mmol) of (ethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide 17.8 g (128 mmol) of powdered potassium carbonate to the solution of 8.2 g (48 mmol) of benzyl chloride were added. After 24 hours ethyl acetate and Water was added, the organic layer was separated and washed three times with brine, dried over sodium sulfate, Filtration and stripping gave 14.3 g of crude product. This is ter Recrystallization from t-butyl methyl ether / hexane gave the desired N- (hydroxy Ethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide . 0 g was obtained.   Part B: Product from Part A in 31 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2.0 g (6.2 mmol) of triphenylphosphine and 1.79 g (6 . 8 mmol) in 1.35 milliliters of diisopropyl azodicarboxylate (6.8 mmol), followed by 0.50 ml (6.8 ml) of thiolacetic acid. Lmol) was added. After stirring for 15 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated and Residue on 150 g of silica gel with 20-30% ethyl acetate / hexane Is chromatographed to give 1.48 g of the desired product, which is ethyl acetate Of pure product identified as the desired product after recrystallization from / hexanes . 0 g was obtained. m / e = 380 (M + H).   Part C: of the product from Part B above in 4 ml of anhydrous methanol 0.57 g (1.5 mmol) of suspension in 25% by weight sodium in methanol 1.2 ml (5.4 mmol) of methoxide were added. 30 minutes later, solution Was cooled in ice and 2% hydrochloric acid was added. Add ethyl acetate and separate the organic layer And washed with saturated sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Drying, filtration and stripping gave 0.5 g of crude material. this is, Chromatograph on 50 g of silica gel using 20% -40% ethyl acetate / hexane. The resulting N- (mercaptoethyl) -N- (phenylmethyl 0.3 g of 4-)-4-methoxybenzenesulfonamide was produced.Example 8: N- (2-mercaptoethyl) -N-pentyl-4-methoxybenzenesulfo Of amide   Part A: N- (2-hydroxyl from Example 1 in 20 ml of anhydrous DMF 2.0 g (8.6 mmol) of (ethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide 3.55 g (25.9 mmol) of powdered potassium carbonate are added to the solution of Then 1.96 g (13 mmol) of 1-bromopentane was added. 24 hours later, Ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and washed three times with brine, sodium sulfate Dry over ium, filter and strip to give 2.3 g of crude product . This is on 150 g of silica gel using 20% -50% ethyl acetate / hexane. The desired N- (hydroxyethyl) -N-pent 2.12 g of 4-methoxybenzenesulfonamide was obtained. m / e = 302 (M + H).   Part B: Product from Part A in 28 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2.1 g (7.0 mmol) of triphenylphosphine and 2.03 g (7 . 1.2 milliliters of diethyl azodicarboxylate (7. 7 mmol) and then 0.56 ml (7.7 mmol) of thiolacetic acid. Le) Was added. After stirring for 15 minutes at room temperature, the reaction mixture is concentrated and 10-5 The residue was chromatographed on 150 g of silica gel with 0% ethyl acetate / hexane. Graphography gave 2.06 g of the desired product. m / e = 360 (M + H) .   Part C: Product from Part B above in 13 ml of anhydrous methanol A solution of 2.06 g (6.3 mmol) of 5.2 milliliters (22.6 mmol) of toxide were added. After 30 minutes, The liquid was cooled in ice and 2% hydrochloric acid was added. Ethyl acetate was added and the organic layer was separated. Separated and washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate. , Filtered and stripped to give pure N- (2-mercaptoethyl 1.) 1.26 g of -N-pentyl-4-methoxybenzenesulfonamide was obtained. . m / e = 324 (M + Li).Example 9: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-butyl-4-methoxy Production of Nzensulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy from Example 3 in 40 ml of anhydrous DMF 3.0 g of (1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide ( 5.1 mmol (37 mmol) of powdered potassium carbonate to a solution of Next, 2.0 ml (2.5 g, 18 mmol) of 1-bromobutane was added. Was. After 66 hours, an additional 2.5 g (18 mmol) of powdered potassium carbonate and 1 . 0 ml (1.3 g, 9 mmol) of 1-bromobutane was added and The reaction mixture was heated to 40 ° C. After 48 hours at 40 ° C., the reaction mixture was concentrated in vacuo, Ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and washed three times with brine, Dry with nesium, filter and concentrate to obtain the crude product. This is 30% ~ Chromatography on silica gel using 40% ethyl acetate / hexane Re Pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-butyl-4-methoate 2.8 g of xybenzenesulfonamide were produced. m / e = 302 (M + H) .   Part B: N- () from Part A in 50 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-butyl-4-methoxybenzenes 2.8 g (9 mmol) of rufonamide and 2.7 of triphenylphosphine g (10 mmol) in 1.6 ml of diethyl azodicarboxylate (1.8 g, 10 mmol) and then, after 5 minutes, 0.7 mmol of thiolacetic acid. Tottle (0.8 g, 10 mmol) was added. After 17 hours, concentrate the reaction mixture And remove the residue on silica gel using 10% to 20% ethyl acetate / hexane. Chromatography yielded 2.0 g of the desired product. m / e = 366 ( M + Li).   Part C: 2 of the product from Part B in 50 ml of anhydrous methanol . To a solution of 0 g (6 mmol) was added 0.5 g (21 mmol) of sodium metal. added. After 1 hour, the reaction mixture was cooled, 1N HCl solution was added, and then Chill and water were added, the organic layer was separated and saturated sodium bicarbonate solution and salt Wash with water, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give one of the crude product. . 6 g were obtained. This is silica gel using 5% to 15% ethyl acetate / hexane. Chromatographically pure N- (2-mercapto-1R-methyl Produce 0.9 g of ethyl) -N-butyl-4-methoxybenzenesulfonamide did. m / e = 324 (M + Li).Example 10: Production of N- (2-mercaptopropyl) -4-methoxybenzenesulfonamide Construction   Part A: N- (2-hydroxyl from Example 1 in 85 ml of anhydrous DMF 10.04 g (43 mmol) of (ethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide To 17.8 g (128 mmol) of powdered potassium carbonate and Then 8.2 g (48 mmol) of benzyl bromide were added. 24 hours later, ethyl acetate Water and water, the organic layer is separated and washed three times with brine, , Filtered and stripped to give 14.3 g of crude product. This This was recrystallized from tert-butyl methyl ether / hexane to give the desired N- ( (Hydroxyethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxybenzene-sulfo 9.0 g of amide were obtained.   Part B: 6 ml of anhydrous methylene chloride and anhydrous dimethylsulfoxy N- (2-hydroxyethyl) -N- (from Part A in 6 ml of 4.0 g (12.4) of phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide Mmol), and 17.1 ml of triethylamine are added. Cool in an ice bath and dilute sulfur trioxide / pyridine complex in 38 ml of DMSO. 7.9 g (50 mmol) of the combined were added over 15 minutes. After 1 hour, mix the reaction The mixture was poured into ice and extracted with ethyl acetate, 5% KHSOFourAnd wash with salt water Clean, dry over magnesium sulfate, filter and strip. Of the appropriate N- (2-propanal) -4-methoxybenzenesulfonamide 4.0 g were obtained.   Part C: 3M methyl magnesium bromide in diethyl ether at 0 ° C. under nitrogen To 8.3 milliliters (25 millimoles) of The crude N- (2-propanal) -4-methoxybe from Part B in A solution of 4 g (12.4 mmol) of nzensulfonamide was added. 1 hour at room temperature After a while, the reaction mixture is cooled in ice and by the addition of saturated ammonium chloride solution. Quench (stop the reaction), extract with ethyl acetate, and add 5% KHSOFourAnd wash with salt water Clean, dry and strip to give 4.0 g of crude material. this is, Chromatography on silica gel using 20% -40% ethyl acetate / hexane To give the desired N- (2-hydroxypropyl) -4-methoxybenzenes 3.25 g of rufonamide were obtained. m / e = 336 (M + H).   Part D: Part C in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C G (5.9 mmol) of alcohol from triphenylphosphine To a solution of 1.71 g (6.5 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate. Add 1.28 ml (1.32 g, 6.5 mmol), then thiol vinegar 0.47 ml (6.5 mmol) of the acid was added. After 15 hours at room temperature, dissolve Strip the liquor and silylate with 20% -50% ethyl acetate / hexane. Chromatography on 150 g of Kagel to give 0.43 g of desired product Was. m / e = 400 (M + Li).   Part E: 0.43 of the product of Part D in 5 ml of anhydrous methanol g (1.1 mmol) of a solution of 25% by weight sodium methoxide / methanol 0.9 ml (3.9 mmol) was added. After 15 hours at room temperature, no additional 0 . 9 milliliters of sodium methoxide / methanol was added. After 2 hours, Cool the solution, add 1N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, add saturated sodium bicarbonate and Washed with brine, dried and stripped to give the crude product, which comprises 10 Chromatographed on 50 g of silica gel with 0% methylene chloride Desired N- (2-mercaptopropyl) -4-methoxybenzenesulfonami 117 mg of the compound were obtained. m / e = 358 (M + Li).Example 11: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4-methoxy Production of Nzensulfonamide   Part A: N- (2-Hydro from Example 3 in 20 ml of anhydrous DMF 3.0 g of (xy-1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide (12.2 mmol) in a solution of 5.06 g (36.7 mmol) of powdered potassium carbonate. Mol) and then 1.1 ml of methyl iodide (17.7 mmol) Was added. After stirring at room temperature for 48 hours, ethyl acetate and water were added, and the layers were separated. Separate and wash the organic layer three times with brine, dry over sodium sulfate, filter and filter. And stripped to give 2.83 g of crude material. This is 50% to 80% vinegar Chromatograph on 200 g of silica gel with ethyl acetate / hexane Pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- 2.1 g of methoxybenzenesulfonamide was obtained. m / e = 266 (M + Li ).   Part B: Product from Part A in 32 ml of anhydrous THF at 0 ° C 2.09 g (8.06 mmol) of triphenylphosphine and 2.32 g of triphenylphosphine (8.86 mmol) in 1.4 ml of diethyl azodicarboxylate (8.86 mmol), and after 5 minutes 0.64 mmol of thiolacetic acid. Torr (8.86 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and Residue on 200 g of silica gel with 10% to 50% ethyl acetate / hexane Was chromatographed to yield 1.77 g of the desired product. m / e = 3 24 (M + Li).   Part D: One of the products from Part C in 20 ml of anhydrous methanol . To a solution of 77 g (5.58 mmol) sodium methoxide in methanol 4.6 milliliters (20 mmol) of a 25% by weight solution of was added. 0.5 hours Thereafter, the reaction is quenched (stopped) with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. ), The organic layer is separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over magnesium acid, filter and concentrate to give N- (2-mercapto-1R -Methylethyl) -4-methoxy-N-methyl-4-methoxybenzenesulfone 1.2 g of pure product, identified as the amide, was obtained. m / e = 282 (M + Li).Example 12: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4 -Production of methoxybenzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy from Example 3 in 40 ml of anhydrous DMF 5.0 g of (1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide ( 8.5 g (61 mmol) of powdered potassium carbonate to a solution of Then 3.2 ml (4.5 g, 27 mmol) of benzyl bromide was added. After 16 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. Separate and wash three times with brine, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate This gave 7.1 g of crude product. This is 30% to 50% ethyl acetate / hex. Chromatography on silica gel using sun to give pure N- (2-H Droxy-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxyben 4.1 g of zensulfonamide were produced. m / e = 342 (M + Li).   Part B: N- () from Part A in 80 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxy 4.1 g (12 mmol) of cibenzenesulfonamide and triphenylphos To a solution of 3.6 g (14 mmol) of fins was added 2.1.5 g of diethyl azodicarboxylate. One milliliter (2.4 g, 14 mmol) was added, then after 5 minutes thiolacetic acid Was added (1.0 g, 14 mmol). After 1 hour, mix the reaction Concentrate the mixture and use 20% -40% ethyl acetate / hexanes on silica gel The residue was chromatographed at to yield 4.3 g of the desired product. m / e = 400 (M + Li).   Part C: of the product from Part B in 100 ml of anhydrous methanol 0.9 g (40 mmol) of sodium metal in 4.3 g (11 mmol) solution Was added. After 1 hour, the reaction mixture is cooled, 1N HCl solution is added, then acetic acid Ethyl and water were added, the organic layer was separated and saturated sodium bicarbonate solution and Wash with brine, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give the crude product. 3.5 g were obtained. This can be accomplished using silica gel with 15% to 25% ethyl acetate / hexane. The pure N- (2-mercapto-1R-me (Tylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide 1.9 g. m / e = 358 (M + Li).Example 13: N- (2-mercapto-1S-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4 -Production of methoxybenzenesulfonamide   Part A: (S) in 70 ml of THF and 18 ml of water 15.5 milliliters of-(+)-2-amino-1-propanol (15.0 g , 200 mmol) in a solution of 36 ml (259 mmol) of triethylamine. Mol) was added. After cooling in an ice bath, 30 ml of tetrahydrofuran A solution of 37.1 g (179 mmol) of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride was prepared. , Added slowly over 15 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, The mixture was concentrated in vacuo, ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and 5% hydrogen sulfate Wash with potassium solution, saturated sodium bicarbonate solution and brine, add sodium sulfate Dried over, filtered and concentrated to give the desired N- (2-hydroxy-1S-methyl 43.3 g of ethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide were obtained. m / e = 246 (M + H).   Part B: N- (2-Hydride from Part A in 40 ml of anhydrous DMF Roxy-1S-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide 5.0 g (20 mmol) in a solution of 8.5 g (61 mmol) of powdered potassium carbonate Then, 3.2 ml (4.5 g, 27 mmol) of benzyl bromide was added. I got it. After 64 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo, ethyl acetate and water were added, and the organic The layers were separated and washed three times with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and Concentration gave 7.0 g of crude product. This is between 20% and 50% ethyl acetate / Purification of the pure N- (2- (Hydroxy-1S-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxy 4.2 g of benzenesulfonamide were produced. m / e = 342 (M + Li).   Part C: N- () from Part B in 50 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2-hydroxy-1S-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxy 4.2 g (12.5 mmol) of cibenzenesulfonamide and triphenyl To a solution of 3.6 g (14 mmol) of phosphine was added diethyl azodicarboxylate. 2.2 ml (13.8 mmol) were added and then after 5 minutes the thiolacetic acid was added. 1.0 milliliter (13.8 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture And concentrated on silica gel using 20% to 40% ethyl acetate / hexane. The distillate was chromatographed to yield 3.9 g of the desired product. m / e = 394 (M + H).   Part D: 3 of the product from Part C in 20 ml of anhydrous methanol . To 8 g (9.7 mmol) of the solution, add 2 parts of sodium methoxide in methanol. 7.9 ml (34.8 mmol) of a 5% by weight solution was added. 0.5 hours The reaction was subsequently quenched with 1N HCl, then with ethyl acetate and water. The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over gnesium, filter and concentrate to give N- (2-mercapto-1R-me (Tylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide 2.78 g of pure product, identified as, were obtained. m / e = 352 (M + H ).Example 14: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (2-methylpropyl) Production of 4-methoxybenzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy from Example 3 in 20 ml of anhydrous DMF 3.0 g of (1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide ( To a solution of 12.2 mmol) was added 5.06 g (36.7 mmol) of powdered potassium carbonate. 2.0 ml of isobutyl bromide (18.3 mmol) ) Was added. After stirring at room temperature for 72 hours, ethyl acetate and water were added, and the layers were separated. Separate and wash the organic layer three times with brine, dry over sodium sulfate, filter and Stripping gave 3.35 g of crude material. This is 30% to 70% acetic acid Chromatograph on 150 g of silica gel with ethyl / hexane. Pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- (2-methyl 2.1 g of ropyl) -4-methoxybenzenesulfonamide were obtained. m / e = 3 08 (M + Li).   Part B: Product from Part A in 17 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 1.3 g (4.3 mmol) of triphenylphosphine and 1.24 g (4 . 7 mmol) in a solution of 0.75 ml of diethyl azodicarboxylate ( 4.7 mmol) and then, after 5 minutes, 0.34 milliliters of thiolacetic acid (4.7 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and 10 The residue was purified on 100 g of silica gel with 30% ethyl acetate / hexane. Chromatography yielded 0.73 g of the desired product. m / e = 366 (M + Li).   Part C: 0% of the product from Part B in 10 ml of anhydrous methanol . To a solution of 73 g (2.0 mmol) of sodium methoxide in methanol 1.7 ml (7.3 mmol) of a 25% by weight solution were added. 0.5 hours Thereafter, the reaction is quenched (stopped) with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. ), The organic layer is separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Acid mug Dried over cesium, filtered and concentrated to give 10.6 g of crude product. this Is chromatographed on 100 g of silica gel to give N- (2-mercapto -1R-methylethyl) -N- (2-methylpropyl) -4-methoxybenzene 182 mg of pure product, identified as the sulfonamide, were obtained. m / e = 3 24 (M + Li).Example 15: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy) benze Of sulfonamide   Part A: N- () from Example 4 in 37 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfo 2.69 g (9.36 mmol) of triphenylphosphine and 2.69 g of triphenylphosphine . To 7 g (10.3 mmol) of solution was added 1.6 mmol of diethyl azodicarboxylate. Liters (10.3 mmol) are added, and after 5 minutes 0.75 ml of thiolacetic acid Liter (10.3 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated And on 150 g of silica gel with 10% to 50% ethyl acetate / hexane The residue was chromatographed to yield 1.59 g of impure material, which was Sent to the process.   Part B: One of the products from Part A in 18 ml of anhydrous methanol . To a solution of 59 g (4.6 mmol) of sodium methoxide in methanol 3.8 ml (16.6 mmol) of a 25% by weight solution were added. 0.5 o'clock After a short time, the reaction is quenched with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. Stop), separate the organic layer and wash with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give 1.4 g of crude product . This is accomplished by using 150% silica gel with 1% to 20% methanol / methylene chloride. g of N- (2-mercapto-1R-methyl). Chill) Pure raw material identified as 4- (n-butoxyl) benzenesulfonamide 230 mg of the product were obtained. m / e = 304 (M + H).Example 16: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfo Of amide   Part A: N- (2- from Example 3 in 40 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2- (hydroxy-1R-methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide . 58 g (10.5 mmol) and 3.03 g (1 1.6 mmol) in 1.8 ml of diethyl azodicarboxylate ( 11.6 mmol), and after 5 minutes 0.83 ml of thiolacetic acid (11.6 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture is concentrated and The residue was chromatographed on silica gel with 30% ethyl acetate / hexane. Filtration yielded 1.5 g of pure material. m / e = 304 (M + H).   Part B: One of the products from Part A in 20 ml of anhydrous methanol . 25 g of sodium methoxide in methanol are added to 5 g (4.9 mmol) of solution. 4.0 milliliters (17.8 mmol) of a weight percent solution were added. 0.5 hours later Quench the reaction with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, sulfuric acid Dry over magnesium, filter and concentrate to give N- (2-mercapto-1R- Methylethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide, pure 1.23 g of the desired product were obtained. m / e = 262 (M + H).Example 17: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4 Production of-(n-butoxy) benzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy) from Example 4 in 25 ml of anhydrous DMF 3R of (1R-methylethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide . To a solution of 52 g (12.3 mmol) was added 5.07 g (36 . 8 mmol) and then 1.9 ml of benzyl bromide (2.7 g, 1 g). 5.9 mmol). After 63 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and ethyl acetate And water, add and separate the organic layer and wash three times with brine, magnesium sulfate Dry, filter and concentrate to give the crude product. This is 20% -50% acetic acid Chromatograph on 200 g of silica gel with ethyl / hexane Pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- (phenylmeth 3.64 g of tyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide were produced. . m / e = 384 (M + Li).   Part B: Product from Part A in 40 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 3.6 g (9.5 mmol) of triphenylphosphine and 2.74 g (1 0.5 mmol) in 1.7 ml of diethyl azodicarboxylate ( 10.5 mmol) and then after 5 minutes 0.75 ml of thiolacetic acid (10 . 5 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and 10% to 1%. The residue was chromatographed on 200 g of silica gel using 5% ethyl acetate / hexane. Graphography yielded 0.99 g of the desired product. m / e = 442 (M + Li).   Part C: 0% of the product from Part B in 10 ml of anhydrous methanol . To a solution of 99 g (2.3 mmol) of sodium methoxide in methanol 1.9 ml (8.2 mmol) of a 25% by weight solution were added. 0.5 hours Thereafter, the reaction is quenched (stopped) with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. ), The organic layer is separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Acid mug Dry over nesium, filter and concentrate to give N- (2-mercapto-1R-methyl Ethyl) -N- (phenylmethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfone 0.75 g of pure product, identified as a mid, was obtained. m / e-400 (M + Li).Example 18: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4 Production of-(n-butoxy) benzenesulfonamide disulfide   N- (2-mercapto-1R-medium) in 25 ml of methanol at 0 ° C. Tylethyl) -N- (phenylmethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfo To a solution of 0.42 g (1.32 mmol) of amide were added 174 mg (0 mg) of iodine crystals. . 69 mmol) was added. Aqueous thiosulfate to remove all unreacted iodine Sodium was added and ethyl acetate was added. Separate the organic layer and saturated bicarbonate Wash with sodium and brine, dry over magnesium sulfate and strip To give 0.40 g of crude product. This is between 20% and 50% ethyl acetate / Purify by chromatography on 100 g of silica gel with xane N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -4- 154 mg of (n-butoxy) benzenesulfonamide disulfide were obtained. m / E = 633 (M + H).Example 19: Production of 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride   Mechanical stirrer, cooling condenser, heating mantle and pressure equalizing drip leak A 22 liter round bottom flask equipped with a funnel was charged with sulfur trioxide DMF complex (2778 g). , 18.1 mol). Then add dichloroethane (4 liters) and Stirring started. Then, through the addition funnel for 5 minutes, Xenol (1905 g, 15.6 mol) was added. Then raise the temperature to 75 ° C And maintained for 22 hours (NMR indicated that the reaction had taken place after 9 hours). The rate at which the reaction mixture is allowed to cool to 26 ° C and maintain a temperature below 40 ° C ( At 1.5 hours), oxalyl chloride (2290 g, 18.1 mol) was added. mixture The mass was heated to 67 ° C for 5 hours and then cooled to 16 ° C using an ice bath. 20 ° C or less The reaction was quenched with water (5 liters) at a rate to maintain the temperature. After the addition of water was completed, the mixture was stirred for 10 minutes. Separate layers and organic layer Was again washed twice with water (5 l). Magnesium sulfate (500g) ) And filtered to remove the desiccant. Solvent was removed in vacuo at 50 ° C. Profit The warm liquid was allowed to cool, at which point solids began to form. One hour later The solid was washed with hexane (400 ml), filtered and dried Sulfonyl (2823 g) was obtained. Concentrate the hexane wash and obtain the solid Was washed with 400 milliliters of hexane and additional sulfonyl chloride (464 g) was added. I got The total yield was 3287 g (based on 1,3-benzodioxole 95.5%).Example 20: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-5- (1,3- Preparation of benzodioxol-5-yl) sulfonamide   Part A: 25 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water Of 5.4 g (72 mmol) of (R) -2-amino-1-propanol in toluene To the solution was added 13 ml (93 mmol) of triethylamine. The solution Cool in an ice bath and 1,3-chloride in 20 ml of tetrahydrofuran A solution of 13.3 g (60 mmol) of benzodioxole-5-sulfonyl was added to 2 Added over 0 minutes. Stir the reaction mixture for 21 hours at room temperature and strip And added ethyl acetate, 5% KHSOFourAnd washed with brine and with sodium sulfate Drying, filtration and stripping gave 12 g of crude material. This is warm Triturate with padded methylene chloride, add hexane and collect the resulting solid. Wash with air and dry with air to give pure N- (2-hydroxy-1R-methyl 6. tyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonamide. 7 g were produced. m / e = 266 (M + Li).   Part B: N- (2-Hydride from Part A in 15 ml of anhydrous DMF Roxy-1R-methylethyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl ) A solution of 2.6 g (10 mmol) of sulfonamide was added with 4 parts of powdered potassium carbonate. . 15 g (30 mmol) are added and then 1.25 ml of methyl iodide (20 mmol) was added. After stirring at room temperature for 17 hours, ethyl acetate and water were added. Was added, the layers were separated and the organic layer was washed three times with brine, dried over sodium sulfate , Filtered and stripped to give 2.8 g of crude material. This is 50% Chromatograph on 150 g of silica gel using ~ 80% ethyl acetate / hexane. Pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-meth 2.0 of tyl-5- (1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonamide g was obtained. m / e = 280 (M + Li).   Part C: Product from Part B in 30 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2.0 g (7.3 mmol) and 2.11 g (8 . 05 mmol) in a solution of 1.3 ml of diethyl azodicarboxylate (8 . 05 mmol), and after 5 minutes 0.58 ml of thiolacetic acid ( 8.05 mmol). After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and 20% The residue was chromatographed on 150 g of silica gel using ~ 50% ethyl acetate / hexane. Upon chromatography, 1.86 g of the desired product was produced. m / e = 332 ( M + H).   Part D: One of the products from Part C in 20 ml of anhydrous methanol . To 86 g (5.6 mmol) of solution was added sodium methoxide in methanol. 2 4.6 ml (20 mmol) of a 5% by weight solution were added. 0.5 hours later, The reaction is quenched with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over gnesium, filter and concentrate to give N- (2-mercapto-1R-me Tylethyl) -N-methyl-5- (1,3-benzodioxol-5-yl) s 1.53 mg of pure product, identified as rufonamide, was obtained. m / e = 2 90 (M + H).Example 21: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (phenylmethyl) -5 Production of-(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonamide   Part A: 25 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water Of 5.4 g (72 mmol) of (R) -2-amino-1-propanol in toluene To the solution was added 13 ml (93 mmol) of triethylamine. The solution Cool in an ice bath and 1,3-chloride in 20 ml of tetrahydrofuran A solution of 13.3 g (60 mmol) of benzodioxole-5-sulfonyl was added to 2 Added over 0 minutes. Stir the reaction mixture for 21 hours at room temperature and strip And added ethyl acetate, 5% KHSOFourAnd washed with brine and with sodium sulfate Drying, filtration and stripping gave 12 g of crude material. Warm this Triturated with fresh methylene chloride, hexane was added and the resulting solid was collected, And dried in air to give pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl). 7.7) of -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonamide g was produced. m / e = 266 (M + Li).   Part B: N- (2-Hydride from Part A in 20 ml of anhydrous DMF Roxy-1R-methylethyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl ) To a solution of 2.5 g (9.6 mmol) of the sulfonamide was added 3 parts of powdered potassium carbonate. . 99 g (29 mmol) are added and then 1.5 ml of benzyl bromide (12.5 mmol) was added. After stirring for 17 hours at room temperature, ethyl acetate and And the organic layer was washed three times with brine and dried over sodium sulfate. Drying, filtration and stripping gave 3.15 g of crude material. this is, Chromatograph on 150 g of silica gel using 20% -75% ethyl acetate / hexane. Pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl)- N- (phenylmethyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) sul 1.0 g of honamide was obtained. m / e = 356 (M + Li).   Part C: Product from Part B in 10 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 0.96 g (2.7 mmol) and triphenylphosphine 0.79 g ( 3.07 mmol) in a solution of 0.47 ml of diethyl azodicarboxylate ( 3.0 mmol) and then 5 minutes later 0.22 ml of thiolacetic acid (3.0 mmol). 3.0 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture is concentrated and The residue was chromatographed on 100 g of silica gel using 50% ethyl acetate / hexane. Upon torography yielded 0.76 g of the desired product. m / e = 414 ( M + Li).   Part D: 0.1% of the product from Part C in 8 ml of anhydrous methanol. To 76 g (1.86 mmol) of solution was added 2 parts of sodium methoxide in methanol. 1.5 ml (6.7 mmol) of a 5% by weight solution was added. 0.5 hours later Quench the reaction with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, sulfuric acid Dry over magnesium, filter and concentrate to give N- (2-mercapto-1R- Methylethyl) -N- (phenylmethyl) -5- (1,3-benzodioxole 465 mg of pure product, identified as -5-yl) sulfonamide, were obtained. . m / e = 372 (M + Li).Example 22: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n-but Xy) Production of benzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy from Example 4 in 22 ml of anhydrous DMF 3R of (1R-methylethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide . 4.98 g (36 mmol) of powdered potassium carbonate was added to a solution of 24 g (11 mmol). And then 1.5 ml (24 mmol) of methyl iodide Was. After stirring at room temperature for 21 hours, ethyl acetate and water were added, and the layers were separated. The organic layer is washed three times with brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. Pinging gave 3.28 g of crude material. This is 20% to 80% ethyl acetate / Purify by chromatography on 150 g of silica gel with xane N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n-butoxy B) 2.7 g of benzenesulfonamide was obtained. m / e = 308 (M + Li).   Part B: Product from Part A in 36 ml of anhydrous THF at 0 ° C 2.7 g (8.96 mmol) of triphenylphosphine and 2.58 g of triphenylphosphine (8.96 mmol). 9.85 mmol) in 1.6 ml of diethyl azodicarboxylate (9.85 mmol) and then after 5 minutes 0.71 milliliter of thiolacetic acid (9.85 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and The residue was purified on 150 g of silica gel with 0% to 50% ethyl acetate / hexane. Chromatography yielded 1.55 g of the desired product. m / e = 36 6 (M + Li).   Part C: One of the products from Part B in 18 ml of anhydrous methanol . To a solution of 55 g (4.3 mmol) of sodium methoxide in methanol 3.6 ml (15.5 mmol) of a 25% by weight solution were added. 0.5 o'clock After a short time, the reaction is quenched with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. Stop), separate the organic layer and wash with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give 1.3 g of crude product . This is done by coating on 100 g of silica gel with 1% methanol / methylene chloride. Roma Subjected to N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- Pure 4-methyl- (n-butoxy) benzenesulfonamide 460 mg of the product were obtained. m / e = 324 (M + Li).Example 23: N- (1R-mercaptomethyl) propyl-N-methyl-4- (n-butoxy ) Production of benzenesulfonamide   Part A: 20 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water Of 3.91 g (44 mmol) of (R) -2-amino-1-butanol in To the was added 9.5 ml (68 mmol) of triethylamine. Ice solution Cool in a bath and add 4- (n-chloride) in 10 ml of tetrahydrofuran. A solution of 9.85 g (40 mmol) of butoxybenzene) sulfonyl in 10 minutes Added all over. The reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature, stripped and acetic acid Add ethyl and 5% KHSOFourAnd washed with brine, dried over sodium sulfate, Filter and strip to give N- (1R-hydroxymethyl) propyl- 12 of the crude material identified as 4- (n-butoxy) benzenesulfonamide . 1 g was obtained. m / e = 308 (M + Li).   Part B: N- (1R-H) from Part A in 12 ml of anhydrous DMF (Droxymethyl) propyl-4- (n-butoxy) benzenesulfonamide . To a solution of 0 g (9.85 mmol) was added 4.1 g (30 mmol) of powdered potassium carbonate. Mol) and then 1.2 ml (20 mmol) of methyl iodide. I got it. After stirring at room temperature for 21 hours, ethyl acetate and water were added, and the layers were separated. The organic layer was washed three times with brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. And 2.9 g of crude material. This is between 20% and 80% ethyl acetate / Purified by chromatography on 150 g of silica gel with hexane N- (1R-hydroxymethyl) propyl-N-methyl-4- (n-butoxy ) 2.0 g of benzenesulfonamide were obtained. m / e = 322 (M + Li).   Part C: Product from Part B in 30 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2.4 g (7.6 mmol) of triphenylphosphine and 2.19 g (8 . (37 mmol) in 1.3 ml of diethyl azodicarboxylate ( 8.37 mmol) and then after 5 minutes 0.60 ml of thiolacetic acid (8.37 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and Chromatograph the residue on silica gel using 0% -30% ethyl acetate / hexane. Luffing yielded 2.12 g of pure material. m / e = 374 (M + H) .   Part D: 2 of the product from Part C in 23 ml of anhydrous methanol . To a solution of 12 g (5.7 mmol) of sodium methoxide in methanol 4.7 milliliters (20.4 mmol) of a 25% by weight solution were added. 0.5 o'clock After a short time, the reaction is quenched with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. Stop), separate the organic layer and wash with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give N- (1R-mercaptometh As tyl) propyl-N-methyl- (n-butoxy) benzenesulfonamide 1.32 g of the identified pure product was obtained. m / e = 332 (M + H).Example 24: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- (propyn-3-yl) Production of 4- (n-butoxy) benzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxyl from Example 4 in 10 ml of anhydrous DMF (1R-methylethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide 2 . 2.9 g (21 mmol) of powdered potassium carbonate in a solution of 0 g (7 mmol) And then 1.6 ml of an 80% by weight solution of propargyl bromide in toluene. Liter (15 mmol) was added. Stir at room temperature for 24 hours, then add ethyl acetate. Le And water are added, the layers are separated and the organic layer is washed three times with brine, , Filtered and stripped to give 2.31 g of crude material. this Is applied over 100 g of silica gel using 20% to 50% ethyl acetate / hexane. Chromatographically pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl ) -N- (Propin-3-yl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamido 2.1 g of the compound were obtained. m / e = 326 (M + H).Example 25: N- (mercapto-1R-methylethyl) -N- (propyn-3-yl) -4 Production of-(n-butoxy) benzenesulfonamide disulfide   Part A: N- (2-hydroxy) in 50 ml of anhydrous THF at 0 ° C -1R-methylethyl) -N- (propyn-3-yl) -4- (n-butoxy) 4.11 g (12.6 mmol) of benzenesulfonamide and triphenyl A solution of 3.64 g (13.9 mmol) of phosphine was added to the azodicarboxylic acid die. 2.2 milliliters (13.9 millimoles) of chill were added and then 5 minutes later the thiol 1.0 milliliter (13.9 mmol) of acetic acid was added. 0.5 hours later, reaction Concentrate the mixture and silica gel using 10-20% ethyl acetate / hexane The residue above was chromatographed to yield 3.68 g of pure material. m / E = 390 (M + Li).   Part B: 1. of the product from Part A in 7 ml of anhydrous methanol. To 1 g (2.9 mmol) of solution was added 7.4 ml of 30% aqueous ammonia. Was added. After 1 hour, use 1N HCl solution, then diethyl ether and water The reaction is quenched (stopped), the organic layer is separated and saturated sodium bicarbonate solution And brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give crude crude 0.90 g of the product was obtained. This uses 10% to 15% ethyl acetate / hexane And chromatographed on silica gel to give N- (mercapto-1R-me Tylethyl) -N- (propyn-3-yl) -4- (n-butoxy) -benzene Obtain 200 g of pure product, identified as sulfonamide disulfide Was. m / e = 687 (M + Li).Example 26: 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3-mercaptopyrrolidine Manufacture   Part A: 20 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water To a solution of 4.5 g (52 mmol) of racemic 3-pyrrolidinol in 10 ml of Luamine were added. The solution was cooled to 0 ° C. and 9.0 g (46 mmol) of (toxicbenzene) sulfonyl were added slowly. After 18 hours at room temperature, the solution was stripped, ethyl acetate was added and 5% KHSOFour Washed with saturated sodium bicarbonate and brine and dried over sodium sulfate , Filtered and stripped to give the crude material, which was added to warm ethyl acetate / Recrystallized from xane to give pure 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl]- 7.0 g of 3-hydroxypyrrolidine were obtained. m / e = 258 (M + H).   Part B: Product from Part B in 35 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2.0 g (7.77 mmol) of triphenylphosphine and 2.24 g ( 8.55 mmol) in 1.35 ml of diethyl azodicarboxylate (8.54 mmol) and then, after 5 minutes, 0.62 mmol of thiolacetic acid. Torr (8.54 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and The residue was chromatographed on silica gel using 20% -30% ethyl acetate / hexane. 1.05 g of the graphitized pure material was produced. m / e = 316 (M + H).   Part C: 1. of the product from Part B in 6 ml of anhydrous methanol. 8.6 ml of 30% aqueous ammonia in a solution of 05 g (3.3 mmol) Was added. After 1 hour, react with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water Is quenched, the organic layer is separated and saturated sodium bicarbonate solution and Wash with brine, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give the crude product. 0.74 g was obtained. This was recrystallized from diethyl ether / hexane to give 1- [(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3-mercaptopyrrolidine 220 mg of defined, pure product were obtained. m / e = 274 (M + H).Example 27: 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3-hydroxypiperidine Manufacture   Racemic in 10 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water To a solution of 3.44 g (25 mmol) of the 3-hydroxypiperidine hydrochloride in the form 14 ml (100 mmol) of liethylamine were added. Bring solution to 0 ° C Cool and add 4.64 g (22 mm) of 4- (methoxybenzene) sulfonyl chloride. Mol) was added slowly. After 21 hours at room temperature, the solution was stripped and acetic acid Add ethyl and 5% KHSOFourWash with saturated sodium bicarbonate and brine Dried over sodium sulfate, filtered and stripped to give the crude material, This is triturated with hexane to give pure 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] 5.39 g of -3-hydroxypiperidine were obtained. m / e = 272 (M + H).Example 28: 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] pyrrolidine-2-methanethio- Manufacturing   Part A: D in 100 ml of water and 60 ml of acetone , L-proline in a solution of 10.27 g (89 mmol) in triethylamine Forty milliliters (287 mmol) were added. After cooling in an ice bath, 17.6 g (85 mmol) of (Toxibenzene) sulfonyl were added slowly. . After stirring at room temperature for 13 hours, acetone is stripped off, and the aqueous layer is diluted with toluene. Extraction twice, then acidify with 25 ml of 6N hydrochloric acid and ethyl acetate Extracted. 5% KHSO organic layerFourAnd brine and dried over sodium sulfate Dry, filter and strip to give racemic 1-[(4-methoxyphenyl). 23.5 g of [R) sulfonyl] -2-carboxypyrrolidine were obtained. m / e = 2 92 (M + Li).   Part B: 50 milliliters of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. under nitrogen atmosphere 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] -2-cal from part A in To a solution of 4.00 g (14 mmol) of boxypyrrolidine in diethyl ether Of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in water (20 mmol) Was slowly added over 15 minutes. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution is placed in an ice bath. Cool in 0.8 ml of water, 0.8 ml of 10% sodium hydroxide With the slow, sequential addition of 2.4 ml of water and 2.4 ml of water Re-quench (reaction stopped). The resulting suspension was filtered through celite and filtered. And Celite was washed with ethyl acetate. Strip the combined organic filtrates , The residue was dissolved in ethyl acetate and 5% KHSOFour, Saturated sodium bicarbonate And brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. This gave 3.66 g of crude material. This is 40% to 75% ethyl acetate / hexane And purified by chromatography on 200 g of silica gel using pure 1-[( 4-methoxyphenyl) sulfonyl] -2- (hydroxymethyl) -pyrrolidine Generated. m / e = 278 (M + Li).   Part C: Product from Part B in 26 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 1.78 g (6.6 mmol) of triphenylphosphine and 1.9 g (7 . Solution of 1.14 ml of diethyl azodicarboxylate (2 mmol). 7.2 mmol) and then, after 5 minutes, 0.52 ml of thiolacetic acid (7.2 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and 50% Chromatograph the residue on 200 g of silica gel using ~ 80% ethyl acetate To yield 1.5 g of the desired product. m / e = 336 (M + Li).   Part D: One of the products from Part C in 10 ml of anhydrous methanol . 25 g of sodium methoxide in methanol are added to 5 g (4.6 mmol) of solution. 3.7 ml (16.4 mmol) of a weight% solution were added. 0.5 hours later Quench the reaction with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, sulfuric acid Dry over magnesium, filter and concentrate to give 0.9 g of crude product. This This is dissolved in methylene chloride and the short silica gel 1-[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] pyrrolidine-2 -0.55 g of pure product, identified as methanethiol, was obtained. m / e = 294 (M + Li).Example 29: Racemic N- [1- (mercaptomethyl) -3-methylbutyl] -N- (Fe Preparation of (Nylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide   Part A: D, in 85 ml of water and 50 ml of acetone To a solution of 10.0 g (76.2 mmol) of L-leucine was added 3 parts of triethylamine. 0 ml (215 mmol) was added. This solution is cooled in an ice bath and 14. 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in 50 ml of acetone 0 g (72.7 mmol) of the solution was added slowly over 30 minutes. reaction The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, concentrated, and the remaining aqueous layer was extracted twice with toluene. And then acidified with 20 ml of 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. To 5% KHSOFourAnd brine, dried over sodium sulfate, filtered and filtered. To give 19.2 g of crude material, which is triturated with warm hexane. This gave 17.5 g of pure material suitable for use in the next step. m / E = 308 (M + Li).   Part B: Raw from Part A in 45 ml of anhydrous methanol at 0 ° C. To a 17.5 g solution of the product was added 5.5 ml (75 mmol) of thionyl chloride. ) Was added slowly over 15 minutes. Then stir the solution at room temperature for 15 hours, Concentrate, add ethyl acetate, wash with water, saturated sodium bicarbonate and brine, Dried over sodium acid, filtered and stripped to 18.6 g of crude material I got This was crystallized from ethyl acetate / hexane to give 13.3 g of the desired product. I got m / e = 322 (M + Li).   Part C: 3.0 of the product from Part B in 20 ml of anhydrous DMF 0 g (9.5 mmol) of a solution of 4.0 g (29 mmol) of powdered potassium carbonate. ) And then add 1.5 ml (12.6 mmol) of benzyl bromide added. After stirring at room temperature for 16 hours, ethyl acetate and water were added and the layers were separated. The organic layer is then washed three times with brine, dried over sodium sulfate, filtered and stored. Ripping gave 4.2 g of crude material. This is recovered from ethyl acetate / hexane. Crystallization gave 3.41 g of pure product. m / e = 412 (M + Li).   Part D: 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. under nitrogen atmosphere To a solution of 3.2 g (7.9 mmol) of the product from Part C in 7.9 ml of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in a thermometer (7. (9 mmol) was added slowly over 15 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature The solution was cooled in an ice bath and 0.3 ml of water, 10% sodium hydroxide Slowly add 0.3 ml of water and 0.9 ml of water The reaction was quenched (stopped reaction). Pass the resulting suspension through Celite Ro And the celite was washed with ethyl acetate. Strip the combined organic filtrates And the residue was dissolved in ethyl acetate and this was added to 5% KHSOFour, Saturated sodium bicarbonate And brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. To give racemic N- [1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl] -N- Crude identified as (phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide 2.71 g of product were obtained. m / e = 384 (M + Li).   Part E: Product from Part D in 30 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2.7 g (7.2 mmol) of triphenylphosphine and 2.07 g (7 . 9 mmol) in 1.13 ml of diethyl azodicarboxylate ( 7.2 mmol) and then, after 5 minutes, 0.52 ml of thiolacetic acid (7.2 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was concentrated and 20% The residue was chromatographed on 200 g of silica gel using ~ 50% ethyl acetate / hexane. 2.0 g of pure product was obtained by chromatography. m / e = 442 (M + Li).   Part F: 2 of the product from Part E in 10 ml of anhydrous methanol . 0 g (4.6 mmol) of a solution of sodium methoxide in methanol. 3.7 milliliters (16.4 mmol) of a 5% by weight solution were added. 0.5 hours Thereafter, the reaction is quenched (stopped) with 1N HCl solution, then with ethyl acetate and water. ), The organic layer is separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dried over magnesium acid, filtered and concentrated to give racemic N- [1- (merca). Pt-methyl) -3-methylbutyl] -N- (phenylmethyl) -4-methoxy 1.8 g of pure product, identified as benzenesulfonamide, was obtained. m / e = 400 (M + Li).Example 30: Of N- (4-methoxybenzenesulfonamido) -D-valine methyl ester Manufacture   Part A: D in 170 ml of water and 95 ml of acetone -To a solution of 20.0 g (170 mmol) of valine was added 50 ml of triethylamine. Liter (360 mmol) was added. The solution is cooled in an ice bath and 35.2 g of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in 75 ml of ton (170 mmol) solution was added slowly over 20 minutes. The reaction mixture Stir at room temperature for 21 hours, concentrate, extract the residual aqueous layer twice with toluene, then extract Acidify with 25 ml of N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, and add 5% KHS OFourAnd brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped To give 39.4 g of crude material suitable for use in the next step. m / e = 294 (M + Li)   Part B: From Part A in 125 ml of anhydrous methanol at 0 ° C. To a solution of 35.04 g (122 mmol) of the product was added 10.0 mg of thionyl chloride. Liter (137 mmol) was added slowly over 15 minutes. Then the solution Was stirred at room temperature for 14 hours, concentrated, ethyl acetate was added, and water and saturated sodium bicarbonate were added. And brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. To give 37.1 g of crude material. This is triturated with hexane to give the desired product. Certain N- (4-methoxybenzenesulfonamide) -D-valine methyl esters 32.9 g were obtained. m / e = 308 (M + Li)Example 31: N-[(1R-mercaptomethyl) -2-methylpropyl] -4-methoxy- Production of N- (phenylmethyl) benzenesulfonamide   Part A: 5.0 g of the product from Example 30 in 40 ml of anhydrous DMF (17 mmol) was added with 6.9 g (50 mmol) of powdered potassium carbonate. And then add 2.2 ml (3.1 g, 18 mmol) of benzyl bromide. Was. After 66 hours, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. Wash three times with brine, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give crude crude 7.4 g of the product were obtained. This is done using 15% -20% ethyl acetate / hexane Chromatography on silica gel yields 6.3 g of pure product Was. m / e = 392 (M + H).   Part B: From Part A in 60 ml of anhydrous THF at 0 ° C. under nitrogen A solution of 6.3 g (20 mmol) of the product was added to a solution of hydride in diethyl ether. 16.1 ml of a 1.0 M solution of lithium lithium (0.6 g, 16 ml Mol) was added. After 1.5 hours, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and 0.7 And then add 0.7 ml of 2.5N sodium hydroxide solution. And 2.1 ml of water are added, the reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo, Ethyl acetate and 5% citric acid solution were added, the organic layer was separated and saturated bicarbonate was added. Wash with thorium solution and brine, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate Pure N-[(1R-hydroxymethyl) -2-methylpropyl] -N- 5.6 g of (phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide were obtained. m / e = 364 (M + H).   Part C: N- from Part B in 100 ml of anhydrous THF at 0 ° C. [(1R-hydroxymethyl) -2-methylpropyl] -N- (phenylmethyl 5.6 g (15 mmol) of 4-methoxybenzenesulfonamide and A solution of 4.5 g (17 mmol) of triphenylphosphine was added to a solution of azodicarboxylic acid 2.7 ml of ethyl (3.0 g, 17 mmol) are added, then after 5 minutes , 1.2 ml (1.3 g, 17 mmol) of thiolacetic acid was added. 16 After time, the reaction mixture is concentrated and 10% to 25% ethyl acetate / hexane The residue is chromatographed on silica gel to give 4.7 g of pure product. Generated. m / e = 428 (M + Li).   Part D: 4 of product from part in 100 ml of anhydrous methanol . To 7 g (11 mmol) of solution, 1.0 g (41 mmol) of sodium metal Was added. After one hour, the reaction was quenched (stopped) using dry ice and Chill and 5% potassium bisulfate solution were added, the organic layer was separated and saturated bicarbonate was added. Wash with sodium solution and brine, dry over magnesium sulfate, filter and Concentration gave the crude product. This is done using 10% -20% ethyl acetate / hexane And purified by chromatography on silica gel to give pure N-[(1R-mercap Trimethyl) -2-methylpropyl] -N- (phenylmethyl) -4-methoxy 1.6 g of nzensulfonamide were produced. m / e = 386 (M + Li).Example 32: Of N- (4-methoxybenzenesulfonamido) -L-valine methyl ester Manufacture   Part A: L- in 85 ml of water and 50 ml of acetone To a solution of 10.0 g (85 mmol) of valine was added 25 mmol of triethylamine. Toluene (180 mmol) was added. The solution is cooled in an ice bath and acetone 17.6 g of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in 35 ml of (5 mmol) was added slowly over 20 minutes. Reaction mixture at 21:00 While stirring at room temperature, concentrating and extracting the residual aqueous layer twice with toluene, then adding 6N salt Acidify with 25 ml of acid and extract with ethyl acetate, which is 5% KH SOFourAnd brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. Ping gave 22 g of crude material suitable for use in the next step. m / e = 288 (M + H).   Step B: Production from Part A in 60 ml of anhydrous methanol at 0 ° C To a solution of 18.9 g (65.8 mmol) of the product was added 6.0 milliliters of thionyl chloride. Torr (83 mmol) was added slowly over 15 minutes. Then the solution at room temperature Stir for 14 hours, concentrate, add ethyl acetate, add water, saturated sodium bicarbonate and Washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and stripped to give a crude Material was obtained. This is recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the desired product. N- (4-methoxy-benzenesulfonamide) -L-valine methyl ester Of 16.5 g were obtained. m / e = 302 (M + H).Example 33: N-[(1S-mercaptomethyl) -2-methylpropyl] -4-methoxy- Production of N- (phenylmethyl) benzenesulfonamide   Part A: 4.07 of the product from Example 32 in 25 ml of anhydrous DMF g (13.5 mmol) in a solution of 5.6 g (40.5 mmol) of powdered potassium carbonate. Mol) and then 2.0 ml (2.9 g, 17 mmol) of benzyl bromide. Le). After 42 hours, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. Separate and wash three times with brine, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate This gave 5.85 g of crude product. This is 20% to 40% ethyl acetate / hex. Chromatography on silica gel with sun gave 4 . 88 g were produced. m / e = 392 (M + H).   Part B: from Part A in 50 ml of anhydrous THF at 0 ° C. under nitrogen To a solution of 4.88 g (12.5 mmol) of the product was added hydrogen in diethyl ether. 12.5 ml of a 1.0 M solution of lithium aluminum chloride (12.5 ml Mol) was added. After 0.5 hour, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and 0.5 ml of water. Add 1 ml, then 0.5 ml of 2.5N sodium hydroxide solution And 1.5 ml of water, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. , Ethyl acetate and 5% citric acid solution were added, the organic layer was separated and saturated bicarbonate was added. Wash with sodium solution and brine, dry over magnesium sulfate, filter and Concentrate to pure N-[(1S-hydroxymethyl) -2-methylpropyl] -N 4.0 g of-(phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide was obtained. . m / e = 364 (M + H).   Part C: N- [from Part B in 50 ml of anhydrous THF at 0 ° C. (1S-hydroxymethyl) -2-methylpropyl] -N- (phenylmethyl) 3.94 g (10.8 mmol) of -4-methoxybenzenesulfonamide and A solution of 3.12 g (11.9 mmol) of triphenylphosphine 1.9 ml (2.1 g, 11.9 mmol) of diethyl carboxylate was added. 5 minutes later, 0.86 milliliters of thiolacetic acid (0.91 g, 11.9 Mmol). After 2 hours, the reaction mixture is concentrated and 20% to 40% acetic acid The residue was chromatographed on silica gel using ethyl / hexane. 2.7 g of smart product were produced. m / e = 422 (M + H).   Part D: 2 of the product from Part C in 20 ml of anhydrous methanol . 7 g (6.4 mmol) of solution are added to 25% by weight sodium in methanol solution. 5.3 ml (23 mmol) of methoxide were added. 0.5 hours later, 1 The reaction is quenched with N hydrochloric acid, ethyl acetate is added and 5% aqueous sulfuric acid Wash with potassium bicarbonate solution, saturated sodium bicarbonate solution and brine, and add magnesium sulfate , Filtered and concentrated to give 2.05 g of crude product. this is, Chromatograph on 100 g of silica gel using 20% -50% ethyl acetate / hexane. The purified N-[(1S-mercaptomethyl) -2-methyl Propyl] -4-methoxy-N- (phenylmethyl) benzenesulfonamide Of 1.5 g. m / e-386 (M + Li).Example 34: N- (2-mercaptoethyl) -N- (phenylmethyl) -4- (n-butoxy B) Production of benzenesulfonamide   Part A: N- (2-Hydro) from Example 2 in 100 ml of anhydrous DMF 15.11 g of (xylethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide ( 55 mmol) in a solution of 22.9 g (165 mmol) of powdered potassium carbonate. And then 10.3 g (60 mmol) of benzyl bromide was added. 16 hours Thereafter, ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and washed three times with brine, sulfuric acid Dry over sodium, filter and strip to give 20.7 g of crude product Obtained. This was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the desired N- (hydroxy (Tyl) -N- (phenylmethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonami 13.8 g of the compound were obtained.   Part B: N- () from Part A in 40 ml of anhydrous THF at 0 ° C. 2-hydroxyethyl) -N- (phenylmethyl) -4- (n-butoxy) ben 3.0 g (8.2 mmol) of zensulfonamide and triphenylphosphine To a solution of 2.38 g (9.1 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate 1.4 milliliters (9.1 millimoles) were added, followed by 0.65 ml of thiolacetic acid. Liter (9.1 mmol) was added. After stirring at room temperature for 15 hours, The mixture is concentrated and the silica gel is concentrated using 20% to 50% ethyl acetate / hexane. The residue was chromatographed on 150 g to give 2.4 g of the desired product, This was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 1.7 g of pure product. m / e = 428 (M + Li).   Part C: Product from Part B above in 20 ml of anhydrous methanol To a suspension of 1.7 g (4.1 mmol) of 25% by weight sodium in methanol 3.3 ml (14.6 mmol) of mumethoxide were added. 30 minutes later, The solution was cooled in ice and 2% hydrochloric acid was added. Add ethyl acetate and remove the organic layer Separate and wash with saturated sodium bicarbonate and brine, anhydrous magnesium sulfate Dried over, filtered and stripped to give N- (2-mercaptoethyl) -N- (phenylmethyl) -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide 1.42 g of pure material, identified as m / e = 386 (M + Li).Example 35: Production of 4- (benzyloxy) benzenesulfonyl chloride   Sulfur trioxide / DM in 60 ml of anhydrous 1,2-dichloroethane at room temperature To a suspension of 22.4 g (146 mmol) of the F-complex was added anhydrous 1,2-dichloroethane. 30 g of benzylphenyl ether (162 mmol ) Was added. The resulting mixture is warmed to reflux and maintained for 1 hour And cooled to room temperature and 10.8 ml (146 ml) of thionyl chloride. Mol) was added. The reaction mixture is then warmed to 75 ° C. for 1 hour, cooled in an ice bath, 50 milliliters were added slowly, followed by ethyl acetate. Separate layers and get tired Wash with sodium bicarbonate and brine, dry over magnesium sulfate, filter and dry. And stripped. The resulting solid was triturated with hexane to give pure 4- (ben 24.5 g of (zyloxy) benzenesulfonyl chloride were obtained. Example 36: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of hydroxybenzenesulfonamide   Part A: 7.4 mL (95.1 mmol) in 31 mL THF and 9 mL water To a solution of (R)-(-)-2-amino-1-propanol, 17.2 mL (123 (Mmol) of triethylamine. After cooling in an ice bath, 40 mL of tetrahydro 24.4 g (86.5 mmol) of 4- (benzyloxy) -ben in furan The solution of zensulfonyl chloride was added slowly over 15 minutes. 16 at room temperature After stirring for an hour, the reaction was concentrated in vacuo, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. And 5% potassium hydrogen sulfate solution, saturated sodium bicarbonate solution and brine Wash, dry over sodium sulfate, filter, and concentrate to give a solid that is Triturate with hexane to give 23.4 g of the desired N- (2-hydroxy -1R-methylethyl) -4- (benzyloxy) benzenesulfonamide, m / E = 322 (M + H).   Part B: 18.25 g (56.8 mmol) in 100 mL anhydrous DMF 23.5 g (170 mmol) of powdered carbonated carbonate Lithium and then 24.2 g (170 mmol) of methyl iodide were added. 22 After time, ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and washed three times with brine, Dry over sodium sulfate, filter and strip to 18.2 g of crude Which is suitable for the next step and provides the desired N- (2-hydroxy- 1R-methylethyl) -N-methyl-4- (benzyloxy) benzenesulfone The amide was identified as m / e = 333 (M + H).   Part C: 18.2 g (54 mmol) in 150 mL of tetrahydrofuran A solution of the product from Part B of Example 1 was prepared by adding 6.0 g of 4% palladium-on-carbon Hydrogenated in the presence of a catalyst at room temperature under 50 psig hydrogen for 2 hours. Through celite The catalyst was removed by filtration and concentrated. Chloride the resulting solid Triturate with Tylene and Hexane, collect and air dry to 8.6 g N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4-hydroxy This resulted in cybenzenesulfonamide, m / e = 246 (M + H). Example 37: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (n-propyloxy) benzenesulfonamide  Part A: Performing 1.50 g (6.11 mmol) in 10 mL of anhydrous DMF N- (2-Hydroxy-1R-methylethyl) -4-hydroxybe from Example 36 2.53 g (18.3 mmol) of powdered carbonated carbonate Lithium and then 0.85 mL (9.3 mmol) of bromopropane were added. After stirring at room temperature for 14 hours, ethyl acetate and water were added, the layers were separated, and the organic layer was separated. Washed three times with water, dried over sodium sulfate, filtered and stripped. Yielding 1.70 g of crude material, which is suitable for use in the next step, And N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n- Propyloxy) benzenesulfonamide, m / e = 288 (M + H), Identified.   Part B: 1.70 g (5.9 mmol) in 23 mL anhydrous THF at 0 ° C 1.70 g (6.5 mmol) of triphenylphosphine with product from Part A 1.0 mL (6.5 mmol) of diethyl azodicarboxylate was added to the solution of And after 5 minutes 0.47 mL (6.5 mmol) of thiolacetic acid was added. Was. After 0.5 hour, the reaction was concentrated and the residue was placed on 150 g silica gel. Chromatography using 20% -50% ethyl acetate / hexane 1.02 g of pure product, m / e = 352 (M + Li) was obtained.   Part C: 1.02 g (2.95 mmol) in 10 mL anhydrous methanol To a solution of the product from Part B was added 25 wt% sodium methoxide in methanol. 2.4 mL (10.5 mmol) of a 1% solution were added. After 0.5 hour, the reaction was And then add ethyl acetate and water, separate the organic layer, Wash with saturated sodium bicarbonate and brine, dry over magnesium sulfate Dry, filter and concentrate to give 0.90 g of the desired product, which is N- (2 -Mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n-propyloxy ) Benzene-sulfonamide, m / e = 304 (M + H). Example 38: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of ethoxybenzenesulfonamide   Part A: Performing 1.50 g (6.11 mmol) in 10 mL of anhydrous DMF N- (2-Hydroxy-1R-methylethyl) -4-hydroxybe from Example 36 2.53 g (18.3 mmol) of powdered carbonated carbonate Lithium and then 0.70 mL (9.2 mmol) of bromoethane were added. room temperature After stirring for 15 hours, ethyl acetate and water were added, the layers were separated, and the organic layer was brined. , Dried over sodium sulfate, filtered and stripped to 1 . This gives 53 g of crude material, which is suitable for use in the next step and N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4-ethoxybe Benzenesulfonamide, m / e = 274 (M + H).   Part B: 1.53 g (5.6 mmol) in 20 mL anhydrous THF at 0 ° C 1.61 g (6.15 mmol) of triphenylphosphine with product from Part A 0.97 mL (6.15 mmol) of diethylazodicarboxylate And 0.45 mL (6.15 mmol) of thiolacetic acid was added after 5 minutes. added. After 0.5 hour, the reaction was concentrated and the residue was Chromatograph using 20% to 50% ethyl acetate / hexane Yielded 1.59 g of pure product, m / e = 332 (M + H).   Part C: 1.53 g (4.62 mmol) in 20 mL anhydrous methanol To a solution of the product from Part B was added 25 wt% sodium methoxide in methanol. 3.8 mL of a 1% solution (16.6 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction was And then add ethyl acetate and water, separate the organic layer, Wash with saturated sodium bicarbonate and brine, dry over magnesium sulfate Dry, filter and concentrate to give 0.90 g of the desired product, which is N- (2 -Mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4-ethoxybenzenesul Honamide, m / e = 290 (M + H). Example 39: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (n-pentyloxy) benzenesulfonamide   Part A: Performing 1.50 g (6.11 mmol) in 10 mL of anhydrous DMF N- (2-Hydroxy-1R-methylethyl) -4-hydroxybe from Example 36 2.53 g (18.3 mmol) of powdered carbonated carbonate And then 1.13 mL (9.2 mmol) of 1-bromopentane. Was. After stirring at room temperature for 30 hours, ethyl acetate and water were added, the layers were separated, and the organic layer was separated. Wash three times with brine, dry over sodium sulfate, filter, and strip. To give 1.78 g of crude material, which is suitable for use in the next step And N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- ( n-pentyloxyoxy) benzene-sulfonamide, m / e = 316 (M + H).   Part B: 1.78 g (5.64 mmol) in 20 mL anhydrous THF at 0 ° C 1.63 g (6.20 mmol) of triphenylphosph To the fin solution was added 1.0 mL (6.2 mmol) of diethyl azodicarboxylate. And after 5 minutes 0.45 mL (6.2 mmol) of thiolacetic acid was added. Added. After 0.5 hour, the reaction was concentrated and the residue was Chromatograph using 20% to 50% ethyl acetate / hexane Yielded 1.48 g of pure product, m / e = 374 (M + H).   Part C: 1.48 g (3.96 mmol) in 15 mL anhydrous methanol To a solution of the product from Part B was added 25 wt% sodium methoxide in methanol. 3.3 mL (14 mmol) of a 1% solution was added. After 0.5 hour, the reaction was quenched with 1N H Quench with Cl solution, then add ethyl acetate and water, separate the organic layer and Washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, Filter and concentrate to give 1.14 g of the expected product, which is N- (2-mer (Capto-1R-methylethyl) -N-methyl-4-ethoxybenzenesulfone Mid, m / e = 332 (M + H). Example 40: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (phenoxy) benzenesulfonamide   Part A: 5.02 g (66.8 mmol) in 28 mL of THF and 7 mL of water Of (R)-(-)-2-amino-1-propanol in 14.0 mL (10 (0 mmol) of triethylamine. After cooling in an ice bath, 11.7 g (60 Mmol) of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride slowly over 10 minutes Was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated and a 5% solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated solution of sodium bicarbonate and Washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to 14.5. g of desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4-fluorobenze Sulfonamide, m / e = 234 (M + H).   Part B: 5.14 g (22.0 mmol) of par in 40 mL of anhydrous DMF N- (2-Hydroxy-1R-methylethyl) -4-fluorobenze from A 9.12 g (66.1 mmol) of powdered potassium carbonate And then 4.2 mL (66 mmol) of methyl iodide were added. 4 o'clock at room temperature After stirring, ethyl acetate and water were added, the layers were separated, and the organic layer was washed three times with brine. And dried over sodium sulfate, filtered and stripped to 4.64 g. Expected N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4-fluoro This gave robenzenesulfonamide, m / e = 247 (M + H).   Part C: 3.00 g (12.1 mmol) of par in 25 mL of anhydrous DMF 5.02 g (36.4 mmol) of powdered potassium carbonate in a solution of the product from And then 2.3 g (24.3 mmol) of phenol were added. Reaction mixing The material was heated to 100 ° C. for 48 hours, cooled, and tert-butyl methyl ether And water. Separate the organic layer and add 10% sodium hydroxide, brine Wash and dry over sodium sulfate, filter and strip pink. . Og of crude material resulted. 20% to 30% of this on 150 g of shiri-ga-kel Chromatography using ethyl acetate / hexane gave 0.92 g of pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (phenoxy ) -Benzenesulfonamide, m / e = 328 (M + Li).   Part D: 742 mg (2.3 mmol) of par. In 10 mL of anhydrous THF at 0 ° C. 0.67 g (2.54 mmol) of triphenylphosphine 0.40 mL (2.54 mmol) of diethyl azodicarboxylate 0.18 mL (2.54 mmol) of thiolacetic acid was added 5 minutes later. After 0.5 hour, the reaction was concentrated and the residue was dried over 100 g of silica gel for 10 hours. Chromatography using 0.2% to 20% ethyl acetate / hexane. This gave 77 g of the expected product, m / e = 380 (M + H).   Part E: 0.76 g (2.05 mmol) of par. In 5 mL of anhydrous methanol To a solution of the product from Met D, 25% by weight of sodium methoxide in methanol 1.8 mL (7.4 mmol) of the solution was added. After 0.5 hour, the reaction was quenched with 1N H Quench with Cl solution, then add ethyl acetate and water and separate the organic layer Wash with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dry over magnesium sulfate , Filtered and concentrated to give the crude product. This on 100 g of silica gel Chromatography using 100% methylene chloride gave pure N- (2- Lcapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (phenoxy) -benzene Sulfonamide, m / e = 338 (M + H) was provided. Example 41: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (thiophenyl) benzenesulfonamide  Part A: 1.72 g (6.95 mmol) in 10 mL anhydrous DMF The N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-me from Example 40, Part B To a solution of tyl-4-fluorobenzenesulfonamide was added 7.03 g (21.5 mg Rim) of cesium carbonate and then 1.0 mL (1.07 g, 9.73 mmol) Of thiophenol was added. Heating the reaction mixture to 70 ° C. for 15 hours, cooling, Then ethyl acetate and water were added. Separate the organic layer and wash three times with brine , Dried over sodium sulfate, filtered and stripped to 2.5 g of crude Material. 20% to 60% ethyl acetate / 100% silica gel on 100 g of silica gel Chromatography using hexane gives 1.37 g of pure N- (2-H (Droxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (thiophenyl) -benze N, sulfonamide, m / e = 338 (M + H).   Part B: 1.29 g (3.82 mmol) in 19 mL anhydrous THF at 0 ° C And 1.10 g (4.20 mmol) of triphenylphos To the fin solution, add 0.60 mL (4.20 mmol) of diethylazodicarboxy. Rate, and after 5 minutes, 0.30 mL (4.20 mmol) of thiolacetic acid was added. Added. After 1 hour, the reaction was concentrated and the residue was placed on 150 g silica gel. Chromatography using 100% methylene chloride gives 1.0 g of the expected product. The product, m / e = 402 (M + Li) was obtained.   Part C: 1.0 g (2.53 mmol) of par. In 10 mL of anhydrous methanol 25% by weight of sodium methoxide in methanol 2.1 mL (9.1 mmol) of the solution was added. After 0.5 hour, the reaction was quenched with 1N H Quench with Cl solution, then add ethyl acetate and water, separate the organic layer and Washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, Filtered and concentrated to give the crude product. This is placed on 50 g of silica gel for 10 Chromatography using 0% methylene chloride gave pure N- (2-merca Pt-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (thiophenyl) benzenesul Honamide, m / e = 354 (M + H) was provided. Example 42: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-2- Production of (pyrid-2-yl) thiophen-5-sulfonamide   Part A: 1.97 g (26.2 mmol) in 10 mL THF and 3.5 mL water (R)-(-)-2-amino-1-propanol in a solution of 4.5 mL (3 2 mmol) of triethylamine was added. After cooling in an ice bath, 5.44 g (20 . 9 mmol) 2- (pyrid-2-yl) thiophen-5-sulfonylchlora The id was added slowly over 10 minutes. After stirring at room temperature for 3.5 hours, the reaction was concentrated. , Add ethyl acetate and water, separate the organic layer, and add % Solution, saturated sodium bicarbonate solution and brine, and dry over sodium sulfate. Drying, filtration, and concentration yielded 4.1 g of crude product. This is acetone / Crystallized from diethyl ether to give 0.96 pure N- (2-hydroxy-1R- Methylethyl) -N-methyl-2- (pyrid-2-yl) thiophen-5-sul This gave honamide.   Part B: 0.94 g (3.15 mmol) of par in 10 mL of anhydrous DMF 1.31 g (9.45 mmol) of powdered potassium carbonate in a solution of the product from And then 0.60 mL (9.5 mmol) of methyl iodide was added. At room temperature After stirring for 24 hours, ethyl acetate and water were added, the layers were separated, and the organic layer was brined. Wash three times, dry over sodium sulfate, filter and strip pink. 93 g of the expected N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-2 This resulted in-(pyrid-2-yl) thiophen-5-sulfonamide. Example 43: N- (2-mercapto-1,1-dimethylethyl) -N- (phenyl Preparation of (methyl) -4-methoxybenzenesulfonamide  Part A: 4.47 g (50 mmol) of 2 in 20 mL of THF and 5 mL of water -Amino-2-methyl-1-propanol in a solution of 10 mL (72 mmol) Triethylamine was added. After cooling in an ice bath, 9.0 g (44 mmol) of 4-me Toxibenzenesulfonyl chloride was added slowly over 10 minutes. At room temperature After stirring for 12 hours, the reaction mixture was concentrated, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. And wash with potassium hydrogen sulfate 5% solution, saturated sodium bicarbonate solution and brine And dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to 9.1 g of the desired N- ( 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4-methoxybenzenesulfone This gave a mid.   Part B: 3.12 g (12 mmol) of Part A in 25 mL of anhydrous DMF 5.0 g (36 mmol) of powdered potassium carbonate and then a solution of the product from With 2.2 mL (18 mmol) of benzyl bromide were added. After stirring at room temperature for 17 hours , Ethyl acetate and water were added, the layers were separated, and the organic layer was washed three times with brine, Dry over sodium sulphate, filter and strip to 3.2 g of crude product Things happened. This was recrystallized from methylene chloride / hexane to give 1.51 g of the expected product. N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -N- (phenylmethyl) Giving 4-methoxybenzenesulfonamide, m / e = 356 (M + Li) Was.   Part C: 1.43 g (4.1 mmol) in 16 mL anhydrous THF at 0 ° C 1.18 g (4.5 mmol) of the product from Part B 0.70 mL (4.5 mmol) of diethyl azodicarboxylate Was added and after 5 minutes, 0.32 mL (4.5 mmol) of thiolacetic acid was added. After 3 hours, the reaction was concentrated and the residue was 20% on 150 g silica gel. Chromatography using ５０50% ethyl acetate / hexane gave 0.6% This gave 2 g of the expected product, m / e = 414 (M + Li).   Part D: 0.60 g (1.47 mmol) in 10 mL of anhydrous methanol To a solution of the product from Part C was added 25 weight percent sodium methoxide in methanol. 1.2 mL (5.3 mmol) of a% solution were added. After 0.5 hour, the reaction was And then add ethyl acetate and water, separate the organic layer, Wash with saturated sodium bicarbonate and brine, dry over magnesium sulfate Dry, filter and concentrate to 0.38 g of pure N- (2-mercapto-1, 1-dimethylethyl) -N- (phenylmethyl) -4-methoxybenzenesulfo Amide, m / e = 366 (M + H). Example 44: N-[(2-mercaptophenyl) methyl] -N-methyl-4-meth Production of toxicbenzenesulfonamide   Part A: 50 mL of tetrahydrofuran and 15 mL (108 mm Mol) of triethylamine and 10 mL (116 mmol) of 40% aqueous methylamine To the mixture of the solution was added 15.0 g (72.6 mmol) of 4-methoxy-benzenes Ruphonyl chloride was added over 15 minutes. After 1 hour, remove the solvent in vacuum , A 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate, and the organic layer was separated. Washed with saturated aqueous sodium, brine, dried over sodium sulfate, filtered, It was then stripped to give a white solid. This from ethyl acetate / hexane Recrystallized 13.4 g of N-methyl-4-methoxybenzenesulfonamide, m / e = 202 (M + H).   Part B: 6.32 g (15.0 mmol) of 2- in 40 mL of anhydrous DMF 5.04 g (25.0 mmol) of the part was added to a solution of iodobenzyl chloride. Product from A and then 10.4 g (75.3 mmol) of powdered potassium carbonate Was added. After stirring at room temperature for 5 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. Washed three times with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and stripped. To give 10.6 g of crude product. This is recycled from methylene chloride / hexane. 9.0 g of the expected N-[(2-iodophenyl) methyl] -N-methyl This gave 4-methoxybenzenesulfonamide.   Part C: 834 mg (2.0 mmol) of par under a nitrogen atmosphere at room temperature 236 mg (3.1 mmol) of thiourea and 55 mg (0. Bis (tri-n-butylphosphine) -nickel (II) chloride To the mixture of oids, 1 mL of anhydrous DMF and then 16 mg (0.25 mmol) of water Sodium cyanoborohydride was added. Then, anti The reaction was warmed to 65 ° C. for 15 hours, cooled to room temperature, and 2.0 mL (5 mmol) A 2.5N sodium hydroxide solution was added. After stirring for 15 minutes, 1N hydrochloric acid and vinegar Ethyl acid was added, the organic layer was separated, washed three times with brine and dried over sodium sulfate. Drying, filtration, and stripping yielded 650 mg of crude product. this Chromatograph using 20% -30% ethyl acetate / hexane on 50 g silica gel Chromatography yielded 520 mg of purified product, which was then 167 mg of the expected N-[(2-mercaptophenylene) M)]-N-methyl-4-methoxybenzene-sulfonamide. Example 45: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (4- Preparation of morpholino) ethyl] -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide   Part A: Perform 2.87 g (10 mmol) in (10 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy from Example 4 4.) To a solution of benzenesulfonamide, add 4.14 g (30 mmol) of powdered carbonic acid. Lithium and then 2.04 g (11 mmol) of 4- (2-chloroethyl) mol Folin hydrochloride was added. After 12 hours, another batch of (2.0 g, mmol) powder End Potassium carbonate and 1.0 g (5.5 mmol) of 4- (2-chloroethyl) -mo Rufoline hydrochloride is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for a further 12 hours, Ethyl and water were added, the organic layer was separated and washed with 3 × 50 mL of brine, Dried over sodium acid, filtered and the solvent was removed under reduced pressure and the residue was removed. Chromatography using a 3: 1 mixture of ethyl acetate: hexane on 100 g of silica gel. Upon chromatography, the desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- [2- (4-morpholino) -ethyl] -4- (n-butoxy) benzenes This yielded rufonamide, m / e = 407 (M + Li).   Part B: 1.5 g (3.74 mmol) in 15 mL anhydrous THF at room temperature 983 mg (3.74 mmol) of triphenylphosphine 0.588 mL (3.74 mmol) of diethyl azodicarbo was added to the solution of sphine. Add xylate, then 0.8 mL (11.22 mmol) of thiol vinegar The acid was added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction was concentrated and the residue was Chromatography on a 0 g silica gel using a 1: 1 mixture of ethyl acetate: hexane 718 mg of the desired N- [2- (S-acetyl) mercapto -1R-methylethyl) -N- [2- (4-morpholino) ethyl] -4- (n- (Butoxy) benzenesulfonamide, m / e = 459 (M + H).   Part C: 0.63 g (1.7 mmol) of par. In 20 mL of anhydrous methanol To a suspension of the product from B. 0.5 mL (2.3 mmol) of the compound was added. After 30 minutes at room temperature, ethyl acetate and water Add, separate the organic layer and wash with 3 × 50 mL of water and brine, add sodium sulfate Dry over ium, filter, remove the solvent under reduced pressure and remove the residue to 100 chromatography on 3 g silica gel using 3% methanol / dichloromethane 0.38 g of N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N -[2- (4-morpholino) ethyl-4- (n-butoxy) benzenesulfone This gave the mid, m / e = 417 (M + H). Example 46: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (1- Production of piperidino) ethyl] -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide   Part A: Implementation of 1.0 g (3.5 mmol) in (30 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy from Example 4 2.16 g (15.6 mmol) of powder in a solution of) -benzene-sulfonamide Potassium carbonate and then 0.96 g (5.2 mmol) of 1- (2-chloroe Chill) piperidine hydrochloride was added. After 20 hours, add ethyl acetate and water, The layers were separated and 2 × 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution and 2 × 50 mL Wash with brine, dry over sodium sulfate, filter, and remove the solvent under reduced pressure. And remove the residue over 200 g of silica gel in 3: 1 ethyl acetate: hexane. Chromatography using the mixture gives 0.98 g of the expected N- (2- Hydroxy-1R-methylethyl) -N- [2- (1-piperidino) ethyl]- 4- (n-butoxy) -benzenesulfonamide, m / e = 399 (M + H), Occurred.   Part B: 0.9 g (2.26 mmol) in 20 mL anhydrous THF at room temperature ) With 0.6 g (2.3 mmol) of triphenylphos 0.36 mL (2.3 mmol) of diethyl azodicarboxylate was added to the fin solution. And then 0.48 mL (6.78 mmol) of thiolacetic acid was added. Room After stirring for 6 hours at room temperature, the reaction was concentrated and the residue was vinegared over 60 g of silica gel. Chromatography using a 3: 1: 0.25 mixture of ethyl acetate: hexane: methanol Chromatography gave 0.36 g of the desired N- [2- (S-acetyl) mercap -1R-methylethyl) -N- [2- (1-piperidino) ethyl] -4- (n -Butoxy) benzenesulfonamide, m / e = 457 (M + H).   Part C: 0.36 g (0.77 mmol) in 20 mL anhydrous methanol To a suspension of the product from Part B was added 25% by weight sodium methoxide in methanol. 0.3 mL (1.4 mmol) of Cid was added. After 30 minutes at room temperature, ethyl acetate and water Was added, the organic layer was separated and washed with 3 × 50 mL of water and with brine, and Dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. On 20 g of silica gel using 5% methanol / dichloromethane Chromatography gave 0.17 g of N- (2-mercapto-1R-methylethyl ) -N- [2- (1-Piperidino) ethyl-4- (n-butoxy) benzenesul Honamide, m / e = 415 (M + H). Example 47: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (1- Production of pyrrolidino) ethyl] -4- (n-butoxy) benzenesulfonamide   Part A: Perform 2.87 g (10 mmol) in (10 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy from Example 4 4.14 g (30 mmol) of powdered carbonic acid in a solution of) -benzenesulfonamide Potassium and then 1.88 g (11 mmol) of 1- (2-chloro-ethyl) Pyrrolidine hydrochloride was added. After 12 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. Release and wash with 3 × 50 mL of brine, dry over sodium sulfate, filter And the solvent is removed under reduced pressure, and the residue is treated with acetic acid on 100 g of silica gel. Chromatography using a 3: 1: 0.5 mixture of ethyl: hexane: methanol 1.6 g of the desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) ) -N- [2- (1-Pyrrolidino) -ethyl] -4- (n-butoxy) benzene This resulted in the sulfonamide, m / e = 391 (M + Li).   Part B: 1.2 g (3 mmol) in 15 mL anhydrous THF at room temperature Of the product from Part A with 0.79 g (3 mmol) of triphenylphosphine 0.47 mL (3 mmol) of diethyl azodicarboxylate was added to the solution. , Followed by 0.7 mL (10 mmol) of thiolacetic acid. 2 hours at room temperature After stirring, the reaction was concentrated and the residue was ethyl acetate on 100 g of silica gel. : Chromatography using a 3: 1: 1 mixture of hexane: methanol 0.4 g of the desired N- [2- (S-acetyl) mercapto-1R-methyl Ethyl) -N- [2- (1-pyrrolidino) ethyl] -4- (n-butoxy) ben This resulted in zensulfonamide, m / e = 443 (M + H).   Part C: 0.39 g (0.87 mmol) in 15 mL anhydrous methanol To a suspension of the product from Part B was added 25% by weight sodium methoxide in methanol. 0.3 mL (1.4 mmol) of Cid was added. After 30 minutes at room temperature, ethyl acetate and water Was added, the organic layer was separated and washed with 3 × 50 mL of water and with brine, and Dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. On 50 g of silica gel using 5% methanol / dichloromethane Upon chromatography, 0.18 g of the expected N- (2-mercapto-1R-methyl Ethyl) -N- [2- (1-pyrrolidino) ethyl-4- (n-butoxy) benze Sulphonamide, m / e = 401 (M + H). Example 48: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-pentyl-4 Production of-(n-butoxy) benzenesulfonamide   Part A: Performance of 2.87 g (10 mmol) in (20 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-butoxy from Example 4 ) 4.2 g (30 mmol) of powdered potassium carbonate in a solution of benzenesulfonamide And then 2.3 g (15 mmol) of 1-bromopentane were added. Anti The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 13 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. I Wash with water and brine, dry over sodium sulfate, filter, and remove the solvent. Remove under reduced pressure and remove the residue over 100 g of silica gel with ethyl acetate: hexa. 2.63 g of the desired N was chromatographed using a 2: 1 mixture of -(2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-pentyl-4- (n-butoxy B) benzenesulfonamide, m / e = 364 (M + Li).   Part B: 2.0 g (5.6 mmol) in 20 mL anhydrous THF at room temperature ) And 1.58 g (6 mmol) of triphenylphosphine 0.94 mL (6 mmol) of diethyl azodicarboxylate was added to the solution of Followed by 0.86 mL (12 mmol) of thiolacetic acid. At room temperature After stirring for 1 hour, the reaction was concentrated and the residue was hexane over 100 g of silica gel. Chromatography using a 4: 1 mixture of sun: ethyl acetate gave 1 . 2 g of the desired N- [2- (S-acetyl) mercapto-1R-methylethyl) -N-pentyl-4- (n-butoxy) benzenesulfonamide, m / e = 41 6 (M + H).   Part C: 1.0 g (2.4 mmol) of par in 20 mL of anhydrous methanol 25% by weight sodium methoxide in methanol 1.0 mL (4.6 mmol) was added. After 30 minutes at room temperature, ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated and washed with 3 × 50 mL of water and with brine, and sulfuric acid was added. Dry over sodium, filter and remove the solvent under reduced pressure and remove the residue from 5 Chromatography on dichloromethane of 0 g using dichloromethane.   g of desired N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-pentyl-4 -(N-butoxy) benzenesulfonamide, m / e = 380 (M + Li) occured. Example 49: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- (3-pyridy Methyl) -4-methoxybenzenesulfonamide   Part A: Implementation of 3.69 g (15 mmol) in (25 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4-methoxybenze from Example 3 6.3 g (45 mmol) of powdered potassium carbonate and Then 2.7 g (16.5 mmol) of 3-picolyl hydrochloride were added. reaction The mixture was stirred for 12 hours, ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and bicarbonate was added. Wash with saturated sodium solution and with brine, dry over sodium sulfate, filter And the solvent is removed under reduced pressure, and the residue is dried over 100 g of silica gel 2: Chromatography using 1 ethyl acetate: hexane 1.12 g Expected N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- (3-pyridylmethy ) -4-methoxybenzenesulfonamide, m / e = 343 (M + Li) occured.   Part B: 1.07 g (3.18 mm) in 25 mL anhydrous THF at room temperature Mol) from Part A and 0.84 g (3.2 mmol) of triphenyl To the solution of phosphine was added 0.5 mL (3.18 mmol) of diethyl azodicarboxy. Silate was added, followed by 0.68 mL (9.5 mmol) of thiolacetic acid. Added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction was concentrated and the residue was Chromatography using 1: 2 hexane: ethyl acetate on Rica gel 0.21 g of the desired N- [2- (S-acetyl) mercapto-1R-methyl Ruethyl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonami M / e = 395 (M + H).   Part C: 0.18 g (0.45 mmol) in 25 mL anhydrous methanol To a suspension of the product from Part B was added 25% by weight sodium methoxide in methanol. 0.2 mL (1.2 mmol) of Cid was added. After 30 minutes at room temperature, ethyl acetate and water Was added, the organic layer was separated and washed with 2 × 50 mL of water and with brine, and Dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. On 50 g of silica gel using 1% methanol / dichloromethane Upon chromatography, 0.1 g of the expected N- (2-mercapto-1R-methyl Tyl) -N- (3-pyridylmethyl) -4-methoxybenzenesulfonamide, m / e = 353 (M + H). Example 50: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl (3- Production of thiophenylpropyl) sulfonamide   Part A: 1.1 g (3.8 mmol) in (25 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) (3-thiophenoxy from Example 5 Propyl) -sulfonamide in a solution of 2.1 g (15 mmol) of powdered carbonated carbonate. Lithium and then 1.1 g (7.6 mmol) of methyl iodide were added. reaction The mixture was stirred at room temperature for 14 hours, ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and Wash with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dry over sodium sulfate , Filter and remove the solvent under reduced pressure, and remove the residue with 100 g of silica gel. Chromatography using 2: 1 ethyl acetate: hexanes above gave 0%. . 93 g of the expected N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl ( 3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 326 (M + Na) occured.   Part B: 0.9 g (2.96 mmol) in 25 mL anhydrous THF at room temperature ) And 0.78 g (2.96 mmol) of triphenyl 0.47 mL (2.96 mmol) of diethyl azodicarbo was added to the phosphine solution. Xylate was added, followed by 0.63 mL (8.8 mmol) of thiolacetic acid. Was added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction was concentrated and the residue was On silica gel using 3: 1 hexane: ethyl acetate And 0.85 g of the desired N- [2- (S-acetyl) mercapto-1R -Methylethyl) -N-methyl (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 368 (M + Li).   Part C: 0.18 g (0.5 mmol) of par. In 15 mL of anhydrous methanol To a suspension of the product from B. 0.25 mL (1.12 mmol) of chloride was added. After 25 minutes at room temperature, 0.2N salt Neutralize with acid, add ethyl acetate, separate the organic layer and dilute with 2 × 50 mL of water. Wash with brine and dry over sodium sulfate, filter, and evaporate the solvent under reduced pressure And remove the residue on 50 g of silica gel using dichloromethane Chromatography gave 72 mg of the desired N- (2-mercapto-1R-me Tylethyl) -N-methyl- (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / E = 320 (M + H). Example 51: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-benzyl (3 -Thiophenylpropyl) sulfonamide   Part A: Example of 0.86 g (3 mmol) in (25 mL) anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) (3-thiophenoxyp from 5 To a solution of ropyl) -sulfonamide was added 1.24 g (8.9 mmol) of powdered carbonic acid. Potassium and then 0.62 g (3.6 mmol) of benzyl bromide were added. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. And washed with saturated sodium bicarbonate solution and with brine, and with sodium sulfate Dry, filter and remove the solvent under reduced pressure and remove the residue with 100 g of silica. Chromatography on Kagel using 1: 2 ethyl acetate: hexane 0.64 g of the desired N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- Nji ) (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 380 (M + H) ,   Part B: 0.6 g (1.58 mmol) in 15 mL anhydrous THF at room temperature ) With 0.42 g (1.6 mmol) of triphenylphosphine 0.25 mL (1.6 mmol) of diethyl azodicarboxy was added to the solution of sphing. Rate and then 0.34 mL (4.8 mmol) of thiolacetic acid did. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction was concentrated and the residue was washed with 80 g silica gel. Chromatography using 2: 1 hexane: ethyl acetate 0.465 g of the desired N- [2- (S-acetyl) mercapto-1R-methyl Ethyl) -N-benzyl (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 444 (M + Li).   Part C: 0.17 g (0.39 mmol) in 15 mL anhydrous methanol To a suspension of the product from Part B was added 25% by weight sodium methoxide in methanol. 0.2 mL (0.92 mmol) of sid was added. After 25 minutes at room temperature, 0.2N salt Neutralize with acid, add ethyl acetate, separate the organic layer and dilute with 2 × 50 mL of water. Wash with brine and dry over sodium sulfate, filter, and evaporate the solvent under reduced pressure Removed below, 72 mg of the desired N- (2-mercapto-1R-methylethyl)- N-benzyl (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 396 ( M + H). Example 52: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (1- Piperidino) ethyl] (3-thiophenylpropyl) sulfonamide  Part A: 1.0 g (3.45 mmol) of fruit in (30 mL) of anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) (3-thiophenoxy) from Example 5 2.16 g (15.6 mmol) of powder in a solution of (cypropyl) -sulfonamide Add potassium carbonate and then 0.96 g (5.2 mmol) of methyl iodide did. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. Separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and with brine, sodium sulfate Dried, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was Use a 3: 1: 0.5 mixture of ethyl acetate: hexane: methanol on silica gel. Chromatography using 0.9 g of the expected N- (2-hydroxy- 1R-methylethyl) -N- [2- (1-piperidino) ethyl]-(3-thiophene Enylpropyl) sulfonamide, m / e = 401 (M + H).   Part B: 0.83 g (2.07 mm) in 25 mL anhydrous THF at room temperature Mol) of the product from Part A and 0.54 g (2.07 mmol) of triphenylene 0.33 mL (2.07 mmol) of diethyl azodicarb Boxylate was added, followed by 0.44 mL (6.21 mmol) of thiol vinegar The acid was added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction was concentrated and the residue was concentrated. Ethyl acetate: hexane: methanol 3: 1: 0.2 on 100 g silica gel. Chromatography using 5 mixtures gives 0.45 g of the expected N- [2 -(S-acetyl) mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (1-pipe Lysino) ethyl] (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 46 5 (M + Li).   Part C: 0.225 g (0.5 mmol) in 15 mL anhydrous methanol To a suspension of the product from Part B was added 25% by weight sodium methoxide in methanol. 0.2 mL (0.9 mmol) of Cid was added. After 25 minutes at room temperature, ethyl acetate and water Was added, the organic layer was separated and washed with 2 × 50 mL of water and with brine, and Dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. Is chromatographed on 50 g of silica gel using dichloromethane. And 112 mg of the desired N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2 -(1-piperidino) ethyl] (3-thiophenylpropyl) sulfonamide, m / e = 417 (M + H). Example 53: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (n-pentyl) benzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl- (n -Pentyl) benzenesulfonamide production Implementation of (2.85 g, 10 mmol) in 30 mL of dry dimethylformamide N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-pentyl from Example 6 ) To a stirred solution of benzenesulfonamide, (4.05 g, 30 mmol) of powder Potassium carbonate was added, followed by (4.23 g, 30 mmol) of methyl iodide. Added and the suspension was stirred for 16 hours. The contents are concentrated by rotary evaporation And the residue was partitioned between 200 mL of ethyl acetate and 400 mL of water. Organic layer Wash with saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate, filter, and Concentration gave a dark yellow oil. This crude material was treated with 30% ethyl acetate in hexane. Purify by silica gel chromatography using eluent to give 1.53 g of light A clear oil resulted.   Part B: N- (2-thioacetyl-1R-methylethyl) -N-methyl-4 Production of-(n-pentyl) benzenesulfonamide (1.53 g, 5.1 mmol) of N- in 20 mL of anhydrous tetrahydrofuran (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n-pentyl) Benzenesulfonamide and (1.46 g, 5.6 mmol) of triphenylphos To an ice-cooled stirred solution of the fin was added (946 mg, 5.6 mmol) of diethylazodicarb. Boxylate was added, followed by (425 mg, 5.6 mmol) of thioacetic acid. Added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the contents were concentrated by rotary evaporation and For silica gel chromatography using 25% ethyl acetate in xan eluent Thus, purification yielded 1.078 g of a clear oil, N- (2-thioacetyl-1R- Methylethyl) -N-methyl-4- (n-pentyl) benzenesulfonamide, Occurred.   Part C: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (n-pentyl) benzenesulfonamide (1.07 g, 3 mmol) of N- (2-thioa) in 25 mL of dry methanol Cetyl-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n-pentyl) benzenes To a stirred solution of rufonamide was added 25% by weight sodium methoxide in methanol. 4.0 mL was added and the solution was stirred for 15 minutes. 50 mL of this clear solution 1N hydrochloric acid is added and the milky suspension is extracted with 100 mL of ethyl acetate. Drained, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to 700 mg of N- (2 -Mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (n-pentyl) ben This gave zensulfonamide, m / e = 322 (M + Li). Example 54: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (4- Production of morpholino) ethyl] -4- (n-pentyl) benzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N- [2- (4- Production of morpholino) ethyl] -4- (n-pentyl) benzenesulfonamide Implementation of (2.85 g, 10 mmol) in 30 mL of dry dimethylformamide N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (n-pentyl from Example 6 ) Powder of (5.40 g, 40 mmol) in a stirred solution of benzenesulfonamide Potassium carbonate was added, followed by (2.23 g, 12 mmol) of 4- (2-k). (Loroethyl) -morpholine hydrochloride is added and the suspension is stirred for 16 hours. Was. Thin layer chromatography and H-NMR showed about 50% conversion, , A further 2.23 g of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride are added, and The reaction mixture was stirred for another 16 hours. The contents are concentrated by rotary evaporation and do it The residue was partitioned between 200 mL of ethyl acetate and 400 mL of water. Nato chloride organic layer Wash with saturated solution of lithium, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate A dark yellow oil was obtained. This crude material was eluted with 30% ethyl acetate in hexane as eluent. Purify by silica gel chromatography used to give 940 mg of clear oil Occurred.   Part B: N- (2-thioacetyl-1R-methylethyl) -N- [2- (4 -Morpholino) ethyl] -4- (n-pentyl) benzenesulfonamide (940 mg, 2.3 mm in 30 mL of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen) Mol) N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-[(4-morpho No) -ethyl] -4- (n-pentyl) benzenesulfonamide and (740 mg, (487 mmol) of triphenylphosphine (487 mg, 2 . (8 mmol) of diethyl azodicarboxylate, followed by (210 mg, 2.8 mmol) of thioacetic acid. After warming to room temperature for 2 hours, dissolve The liquid was concentrated by rotary evaporation and 3: 1: 0.1 hexane: ethyl acetate: Chromatography on silica gel column using methanol eluent 5 60 mg of purified product was obtained.   Part C: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (4- Production of morpholino) ethyl] -4- (n-pentyl) benzenesulfonamide (560 mg, 1.2 mmol) of N- (2-thiol) in 25 mL of dry methanol Acetyl-1R-methylethyl) -N- [2- (4-morpholino) ethyl] -4 -To a stirred solution of (n-pentyl) benzenesulfonamide, add 25% 4.0 mL of wt% sodium methoxide are added and the solution is stirred for 15 minutes did. 1N hydrochloric acid is added to the clear solution until pH = 7 and the milky suspension is added. The suspension was extracted with 100 mL of ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and filtered. And concentrated to 480 mg of the purified product, N- (2-mercapto-1R-methylethyl). ) -N- [2- (4-morpholino) ethyl] -4- (n-pentyl) benzene This resulted in the sulfonamide, m / e = 415 (M + H). Example 55: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (phenyl) benzenesulfonamide   Part A: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4-bromo-ben Manufacture of zensulfonamide In 25 mL of tetrahydrofuran, 10 mL of water and 8.7 g of triethylamine (5.0 g, 60 mmol) of 2 (R) -methyl-ethanolamine in ice-cold solution To (15.3 g, 54 mmol) of 4-bromobenzenesulfonyl chloride Was slowly added over 10 minutes. After stirring for 3 hours at room temperature, the solution was rotary evaporated. Therefore, concentrate and partition the contents between 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water. Was. The organic layer was washed with 100 mL of a 5% potassium hydrogen sulfate solution, and then washed with sodium chloride. Wash with saturated solution of lithium, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate This gave 17.5 g of a clear oil. This unpurified substance is separated from ethyl acetate and hexane. Crystallization yielded 13.45 g of purified material.   Part B: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (phenyl) Production of benzenesulfonamide (2.54 g, 8.6 mmol) of N- (2-hydroxyl) in 60 mL of toluene. (1R-methylethyl) -4-bromo-benzenesulfonamide , 40 mL of methanol was added, followed by (1.15 g, 9.0 mmol) Nilboric acid, 25 mL of 2M sodium carbonate, and (1.0 g, 0.8 mmol ) Of tetrakis- (triphenylphosphine) palladium was added. Then The heterogeneous solution was heated to reflux overnight. The solution is cooled and extracted with ethyl acetate Issued. The organic layer is washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate to a dark oil, which removes the precipitated catalyst. Contained. Use this crude oil in ethyl acetate / hexane as eluent Purification by silica gel chromatography yielding 1.0 g of purified product I did   Part C: N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (phenyl) benzenesulfonamide (1.0 g, 3.4 mmol) N- (2) in 10 mL dimethylformamide -Hydroxy-1R-methylethyl) -4- (phenyl) benzenesulfonami (1.35 g, 10 mmol) of potassium carbonate and (1.41 g) , 10 mmol) of methyl iodide and the suspension is placed under a nitrogen atmosphere. Stirred overnight. The contents are concentrated by rotary evaporation and the residue is ether / Crystallization from xane yielded 535 mg of purified product.   Part D: N- (2-thioacetyl-1R-methylethyl) -N-methyl-4 -Production of (phenyl) benzenesulfonamide N- (535 mg, 1.8 mmol) in 15 mL of anhydrous tetrahydrofuran 2-hydroxy-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (phenyl) -ben Ice of zensulfonamide and (524 mg, 2 mmol) of triphenylphosphine To the cold solution was added (348 mg, 2 mmol) of diethyldiazodicarboxylate. Followed by (152 mg, 2 mmol) thioacetic acid. The resulting solution Is stirred at room temperature for 1.5 hours, then concentrated by rotary evaporation to yield a crude oil Which is purified by column chromatography to yield 328 mg of the expected product. I did   Part E: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N-methyl-4- Production of (phenyl) benzenesulfonamide (328 mg, 0.9 mmol) N- (2-thioa) in 5 mL of dry methanol Cetyl-1R-methylethyl) -N-methyl-4- (phenyl) benzene-sul To a stirred solution of honamide, add 1% of 25% by weight sodium methoxide in methanol. mL was added. After 10 minutes, the solution was diluted with 10 mL of 1N hydrochloric acid and acetic acid was added. Extracted with chill. The organic layer is dried and concentrated to give N- (2-mercapto-1R -Methylethyl) -N-methyl-4- (phenyl) -benzenesulfonamide; m / e = 328 (M + Li). Example 56: N- (2-mercapto-1R, S-methylethyl) -N-phenyl Production of methyl-4-methoxybenzenesulfonamide benzenesulfonamide   Part A: (10.0 g, 36.6 mi in 200 mL of dimethylformamide N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -D, L-alaninemethyl To a stirred solution of the ester, (15.17 g, 109 mmol) powdered potassium carbonate , Followed by (6.2 g, 36.6 mmol) of benzyl bromide, and The leverage solution was stirred for 20 hours. The contents are concentrated by rotary evaporation and the residue Was partitioned between 250 mL of ethyl acetate and 250 mL of water, and the organic layer was separated with 100 mL of aqueous sulfuric acid. 5% aqueous potassium hydrogen solution, 100 mL of saturated sodium bicarbonate solution, and 100 mL Washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and filtered. And concentrated to an oil which was crystallized from ethyl acetate and hexane to give 10.1 6 g of purified N-phenylmethyl-N-4-methoxybenzene-sulfonamide- D, L-alanine methyl ester resulted.   Part B: (100 mL of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere 8.55 g (23.5 mmol) N-phenylmethyl-N-4-methoxyben To a solution of zen-sulfonamide-D, L-alanine methyl ester in ice-cold stirring 1M lithium aluminum hydride in ethyl ether (23 mL, 23 mm Mol) was added and the solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours. This solution is added at 0 ° C for 2 hours. Carefully quench by dropwise addition of 10 mL of 10% sodium hydroxide, followed by 2 mL Of water was added. The suspension was filtered through celite and the filtrate was filtered over magnesium sulfate. Dry over nesium, filter and concentrate to 5.67 g of crude N-phenyl Produce methyl-N-4-methoxybenzenesulfonamide-D, L-alaninol And it was used without purification.   Part C: (1.0 g, 3 mmol) in 20 mL of anhydrous tetrahydrofuran N-phenylmethyl-N-4-methoxybenzenesulfonamide-D, LA Ice-cold dissolution of laninol and (860 mg, 3.3 mmol) of triphenylphosphine To the solution was added (510 mg, 3.3 mmol) of diethyldiazodicarboxylate. Followed by (250 mg, 3.3 mmol) of thioacetic acid and The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The contents are concentrated by rotary evaporation and this crude The oil produced was chromatographed on silica gel to give 730 mg of N- (2-thiol). Acetyl-1R, S-methylethyl) -N-phenylmethyl-4-methoxybenz Zensulfonamide yielded benzenesulfonamide.   Part D: (730 mg, 1.8 mmol) of N- ( 2-thioacetyl-1R, S-methylethyl) -N-phenylmethyl-4-meth Xybenzenesulfonamide To a stirred solution of benzenesulfonamide, add methanol 1.5 mL of 25% by weight sodium methoxide in toluene and add this solution Stirred for 10 minutes. Dilute the contents with 20 mL of 1N hydrochloric acid and with ethyl acetate Extracted. Dry the organic layer over magnesium sulfate, filter, and concentrate to an oil. Which is crystallized from ether / ethyl acetate / hexane to give 300 mg of N -(2-Mercapto-1R, S-methylethyl) -N-phenylmethyl-4-me Toxibenzenesulfonamide benzenesulfonamide, m / e = 358 (M + Li). Example 57: N- (2-mercapto-1R, S-phenylmethyl) -N-phenyl Preparation of methyl-4-methoxybenzene-sulfonamide   Part A: (2.03 g, 4.6 mmol) in 50 mL of dimethylformamide N)-(4-methoxybenzenesulfonyl) -D, L-phenylalanine To a stirred solution of chill ester, (1.8 g, 13 mmol) of powdered potassium carbonate Followed by the addition of (789 mg, 4.6 mmol) of benzyl bromide. The leverage solution was stirred for 20 hours. The contents are concentrated by rotary evaporation and the residual The product was partitioned between 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of water, and the organic layer was separated with 100 mL of hydrogen sulfate. 5% aqueous potassium solution, 100 mL of saturated sodium bicarbonate solution, and 100 mL of salt Wash with saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate Shrink to give an oil which is crystallized from ethyl acetate and hexane to 1.55 g of purified N-phenylmethyl-N-4-methoxybenzenesulfonamide-D, This gave L-phenylalanine methyl ester.   Part B: (1) in 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere . 55 g, 3.5 mmol) of N-phenylmethyl-N-4-methoxybenzene -Sulfonamide-D, L-phenylalanine methyl ester in ice-cold stirred solution Add 1 M lithium aluminum hydride in diethyl ether (4.2 mL). And the solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Add 2 mL of 10% of this solution at 0 ° C Carefully quench by the dropwise addition of sodium hydroxide, then add 2 mL of water did. The suspension was filtered through celite and the filtrate was filtered over magnesium sulfate. Dry, filter, and concentrate to 1.40 g of crude N-phenylmethyl-N Produce 4-methoxy-benzenesulfonamide-D, L-phenylalaninol And it was used without purification.   Part C: (1.24 g, 3.0 mm in 20 mL of anhydrous tetrahydrofuran) Mol) of N-phenylmethyl-N-4-methoxybenzene-sulfonamide-D , L-phenylalaninol and (949 mg, 3.6 mmol) of triphenylphosphine To an ice-cooled solution of sphine was added (630 mg, 3.6 mmol) of diethyldiazodicarb. Add boxylate, then (275 mg, 3.6 mmol) thioacetic acid And the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The contents are concentrated by rotary evaporation And the crude oil was chromatographed on silica gel to give 1.10. mg of N- (2-thioacetyl-1R, S-phenylmethyl) -N-phenylmethyl 4-Methoxybenzenesulfonamide Benzenesulfonamide was produced.   Part D: (1.10 g, 2.3 mmol) of N- in 10 mL of methanol (2-thioacetyl-1R, S-phenylmethyl) -N-phenylmethyl-4- Methoxybenzenesulfonamide 2.0 mL of 25% by weight sodium methoxide in ethanol is added and the solution Was stirred for 10 minutes. Dilute the contents with 20 mL of 1N hydrochloric acid and add ethyl acetate Extracted. Dry the organic layer over magnesium sulfate, filter, and concentrate to an oil Which was crystallized from ether / ethyl acetate / hexane to give 521 mg of N -(2-Mercapto-1R, S-phenylmethyl) -N-phenylmethyl-4- Methoxybenzene-sulfonamide, m / e = 434 (M + Li). Example 58: N-N'-bis- (4-methoxybenzenesulfonyl) -L-cis Manufacture of chin   L-cystinemethy (3.41 g, 10 mmol) in tetrahydrofuran 50 mL of a saturated solution of sodium bicarbonate was added to the ice-cold suspension of ester hydrochloride. Then (4.12 g, 20 mmol) of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Ride was added and the suspension was stirred at room temperature overnight. This content is 1N Acidify with hydrochloric acid and extract with ethyl acetate, 4.13 g of product, m / e = 6 15 (M + Li). Example 59: N-N '= bis- (4-methoxybenzenesulfonyl) -N, N' Of dimethyl-L-cystine   (1.3 g, 2.1 mmol) N-N'-bis in dimethylformamide To a stirred solution of-(4-methoxybenzenesulfonyl) -L-cystine, (635) mg, 4.6 mmol) of potassium carbonate, followed by (655 mg, 4.6 mmol). Mol) of methyl iodide was added and the suspension was stirred overnight. Rotate contents Concentrate by evaporation and chromatograph the residue on silica gel, 890 mg of N-N'-bis- (4-methoxybenzenesulfonyl) as an oil -N, N'-dimethyl-L-cystine, m / e = 643 (M + Li). . Example 60: 2R- (N-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminopropa Nthiol   Part A: 2R- (N-fluorenylmethyloxy-carbonyl) aminopro Manufacture of panol In 15 mL of dioxane containing 27 mL of 10% aqueous potassium carbonate ( To a stirred solution of 750 mg, 10 mmol) of 2-R-aminopropanol was added (2 . 58 g, 10 mmol) of fluorenylmethyl chloroformate, and The leverage solution was stirred vigorously for several hours. Dilute the contents with ethyl acetate and add organic Wash the layer with 1N hydrochloric acid, dry over magnesium sulfate, filter, and concentrate This gives 2.97 g of crude product, which is crystallized from ethyl acetate / hexane. 61 g of purified 2R- (N-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminopropa Yielded a knol.   Part B: 2R- (N-fluorenylmethyloxy-carbonyl) aminopro Production of Punch All-S-Acetate (13.9 g, 47 mmol) of 2R- in 200 mL of anhydrous tetrahydrofuran Ice-cooled stirring of (N-fluorenylmethyloxycarbonyl) -aminopropanol To the solution was added (13.5 g, 51 mmol) triphenylphosphine, and After (8.99 g, 51 mmol) diethyl azodicarboxylate, and (3.92 g, 51 mmol) of thioacetic acid and the reaction was allowed to cool to room temperature. And stirred overnight. The contents are concentrated by rotary evaporation and the residue is silica gel Chromatographed above using ethyl acetate / hexane as eluent . The expected product is crystallized to give 7.8 g of purified 2R- (N-fluorenylmethyloxy). (Cicarbonyl) -aminopropanethiol-S-acetate resulted.   Part C: 2R- (N-fluorenylmethyloxy-carbonyl) -aminop Production of Lopanciol (355 mg, 1.0 mmol) of 2R- (N-phenyl) in 10 mL of anhydrous methanol. Fluorenylmethyloxycarbonyl) -aminopropanethiol-S-acetate To an ice-cold stirred solution of 1.2 g of 25% sodium methoxide in methanol Was added and the solution was stirred for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 1N hydrochloric acid. Dilute and concentrate. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was separated. Dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to give 300 mg of mercaptan occured. Example 61: 2R- (N-fluorenylmethyl with 1% or 2% crosslinks -Carbonyl) amino-propanethiol-conjugated-chlorotriti Production of ru-polystyrene resin   A solution of 5% trifluoroacetic acid (40 mL) in methylene chloride was added to dry 2-chloroacetic acid. Add to trityl chloride resin (5.84 g, 7 mmol) and vortex. I mixed. 14 mmol (4.4 g) of N-Fmoc- 1-Methyl-ethyl-2-mercaptan was added. Vortex this suspension regularly Stir and incubate at room temperature under nitrogen for 1 hour. 9 volumes of salt Methylene chloride was added and the incubation continued for 30 minutes. Then, non Binding compound is placed in a centered glass disk funnel Through and removed by vacuum filtration and set aside for drying and quantification. Tree The fat is washed with 300 mL of methanol to cap unreacted sites, and then Wash four times with tylformamide, four times with methylene chloride, and further wash with methanol. Washed twice with a tool. The recovered resin is then dried to constant weight under vacuum And measuring the amount of loading is 1) mass balance, 2) Fmoc desorption and / or 3) elemental analysis. Use this protocol Uses the expected compound as determined by the resin manufacturer's data sheet About 92% of the sites were loaded.   Wash the dried resin with methylene chloride (approximately 250 mL) followed by dimethylforma Wash with amide (about 250 mL) and 20% piperidine in dimethylformamide Incubation of the Fmoc protecting group in a solution of Was removed. Resin is dimethylformamide, methanol, dimethylformamide And washed. This procedure was repeated one more cycle. Final wash is methylene chloride A wash followed by a methanol wash was included. Dry the resin to constant weight And stored at 4 ° C. Before any additional chemical treatment, the resin should always be To ensure good swelling and then selected for the required protocol. Washed with the solvent removed.   Instead, the resin is loaded with 2 equivalents of mercaptan per equivalent of resin site. Instead, only 0.9 equivalents of available (monomeric) compound were added. this Results in loading about 90-95% of the target compound, and the excess sites Capped like. This loading procedure requires less initial compound synthesis. Had the advantage that Example 62: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-methoxybenz Manufacture of zensulfonamide 0.12 g (0.14 mm) in 6 mL of 50% pyridine: methylene chloride under nitrogen Mol) of the deprotected resin (Example 1) to a slurry of 0.152 g (0.74 ml). Lmol) of 4-methoxybenzene-sulfonyl chloride. This reaction The material was stirred at room temperature for 20 hours. The resin was then filtered and 100 mL Washed four times with lumamide and four times with 100 mL of methylene chloride. This resin Treated with 80% trifluoroacetic acid in methylene chloride for 1 hour. Then filter it And the eluate was stripped. The residue was extracted with ethyl acetate Washed with 1N hydrochloric acid and dried over sodium sulfate. Stripe extract 20 mg of the desired N- (2-mercapto-1R-methylethyl) This gave -4-methoxybenzenesulfonamide. Examples 63-90: The following compounds were prepared by a procedure similar to Example 62: Example 63: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-fluoroben Zensulfonamide; m / e = 256.3 (M + Li) Example 64: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-chlorobenze M / e = 272.7 (M + Li) Example 65: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-bromobenze M / e = 317.2 (M + Li) Example 66: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-iodobenze M / e = 364.2 (M + Li) Example 67: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-ethylbenze M / e = 266.4 (M + Li) Example 68: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-methylbenze M / e = 254.4 (M + Li) Example 69: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (n-butyl ) Benzenesulfonamide; m / e = 292.4 (M + Li) Example 70: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (n-propyl B) benzenesulfonamide; m / e = 280.4 (M + Li) Example 71: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (n-pentic B) benzenesulfonamide; m / e = 304.4 (M + Li) Example 72: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-isopropyl Benzenesulfonamide; m / e = 280.4 (M + Li) Example 73: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (trifluoro M / e = 306.3 (M + Li) Example 74: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (t-butyl ) Benzenesulfonamide; m / e = 294.4 (M + Li) Example 75: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4- (trifluoro (Romethoxy) -benzenesulfonamide; m / e = 322.3 (M + Li) Example 76: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-cyanobenze M / e = 263.3 (M + Li) Example 77: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -2- (trifluoro (Romethoxy) -benzenesulfonamide; m / e = 322.3 (M + Li) Example 78: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -2,4-bis (to Trifluoromethoxy) -benzenesulfonamide; m / e = 434.4 (M + L i) Example 79: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -2,4,6-tri Methyl-benzenesulfonamide; m / e = 280.4 (M + Li) Example 80: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -2,4,6-tri Isopropyl-benzenesulfonamide; m / e = 364.6 (M + Li) Example 81: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -3,4-difluoro B-benzenesulfonamide; m / e = 274.3 (M + Li) Example 82: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -benzenesulfone Amide Example 83: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -2-naphthylene Rufonamide; m / e = 288.4 (M + Li) Example 84: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-N-acetyl Sulfonamide; m / e = 295.4 (M + Li) Example 85: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -5-bromo-2- Thiophene sulfonamide; m / e = 323.3 (M + Li) Example 86: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -5-chloro-2- Thiophene sulfonamide; Example 87: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -3,5-dibromo -2-thiophene sulfonamide; m / e = 403.3 (M + Li) Example 88: N- (2-Mercapto-1R-methylethyl) -5- (isoxazo Yl-3-yl) -2-thiophenesulfonamide; m / e = 311.4 (M + Li) Example 89: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -4-phenylazo Benzenesulfonamide: m / e = 342.4 (M + Li) Example 90: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -2-dibenzofura M / e = 328.4 (M + Li) Example 91: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (4- Morpholino) ethyl] -4- (thiophenyl) benzenesulfonamide hydrochloride Manufacture   Part A: 8.38 g (35.9 mmol) performed in 70 mL anhydrous DMF N- (2-Hydroxy-1R-methylethyl) -4-f from Part A of Example 40 To a solution of fluorobenzene-sulfonamide was added 15.38 g (111 mmol) of Powdered potassium carbonate and then 5.2 mL (5.54 g, 50.3 mmol) of thiol Phenol was added. The reaction mixture was heated to 70 ° C. for 15 hours, cooled, and Then ethyl acetate and water were added. The organic layer was separated and washed three times with brine, sulfuric acid Dried over sodium, filtered, and stripped to yield crude material. This is washed on a silica gel with water using 40% -60% ethyl acetate / hexane. Chromatography by Waters Prep 2000 Chromatograph 9.0 g of pure N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (Thiophenyl) benzenesulfonamide, m / e = 330 (M + Li) I did   Part B: 3.0 g (9.3 mmol) of Part A in 18 mL of anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (thiophenyl) be 3.85 g (27.8 mmol) of powdered carbonate Potassium and then 2.42 g (13 mmol) of 4- (2-chloroethyl) Rufoline hydrochloride was added. The reaction mixture was stirred for 15 hours, ethyl acetate and water Was added. Separate the organic layer and wash three times with brine and dry over sodium sulfate Drying, filtration, and stripping yielded 4.7 g of crude material. this On silica gel with 50% to 100% ethyl acetate / hexane and then 5% methanol Water / prep 2000 chromatograph using ethanol / ethyl acetate. 3.8 g of pure N- (2-hydroxy-1R- Methylethyl) -N- [2- (4-morpholino) ethyl] -4- (thiophenyl ) This resulted in benzene-sulfonamide, m / e = 437 (M + H).   Part C: 3.4 g (7.8 mmol) in 30 mL anhydrous THF at 0 ° C )) And 2.25 g (8.6 mmol) of triphenylphos Add 1.4 mL (8.6 mmol) of diethyl azodicarboxylate to the fin solution. After 5 minutes, 0.62 mL (8.6 mmol) of thioacetic acid was added. 1 After hours, the reaction is concentrated and the residue is concentrated on silica gel between 20% and 80% acetic acid. Chromatography using ethyl / hexane gives 1.4 g of expected product M / e = 495 (M + H).   Part D: 1.4 g (2.83 mmol) of par. To a solution of the product from C is added 25% by weight sodium methoxide in methanol. A solution of 2.3 mL (10.2 mmol) was added. After 0.5 hour, the reaction was Quench by the addition of lye ice, then add ethyl acetate and water and separate the organic layer. Separate and wash with brine, dry over magnesium sulfate, filter, and concentrate. Shrinkage yielded the crude product. This is mixed with 50% ethyl acetate / hexane on 75 g of silica gel. Chromatography using xane gave 0.86 g of pure N- (2- Lcapto-1R-methylethyl) -N- [2- (4-morpholino) ethyl] -4 -(Thiophenyl) benzenesulfonamide, m / e = 453 (M + H) Provided.   Part D: 0.66 g (1.45 mmol) in 10 mL of acetonitrile To a solution of the product from Part C, add 0.25 mL (2.88 mmol) of 12N salt An aqueous acid solution was added. After 10 minutes, remove the solvent in vacuo and add acetonitrile three times 0.66 g of the desired N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (4-morpholino) ethyl] -4- (thiophenyl) benzene-s This gave rufonamide hydrochloride, m / e = 453 (M + H). Example 92: N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N- [2- (1- Piperidino) ethyl] -4- (thiophenyl) benzenesulfonamide hydrochloride Manufacture  Part A: Performance of 4.62 g (14.2 mmol) in 28 mL of anhydrous DMF N- (2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- (from Example A, Part A To a solution of (thiophenyl) benzene-sulfonamide was added 5.92 g (42.8 mm). Mol) of powdered potassium carbonate and then 3.92 g (21.4 mmol) of 1- ( (2-Chloroethyl) piperidine hydrochloride was added. The reaction mixture is heated at 50 ° C. for 1 hour. Stir for 7 hours, then cool and add ethyl acetate and water. Separate the organic layer And three times with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and stored. Ripped to give crude material. 100% on 300g silica gel Chromatography using tetrahydrofuran gives 4.3 g of pure N -(2-hydroxy-1R-methylethyl) -4- [2- (1-piperidinyl) -Ethyl] -4- (thiophenyl) benzenesulfonamide, m / e = 435 ( M + H).   Part B: 3.7 g (8.5 mmol) in 33 mL anhydrous THF at 0 ° C ) With 2.45 g (9.3 mmol) of triphenylphos 1.47 mL (9.3 mmol) of diethyl azodicarboxylate was added to the fin solution. After 5 minutes, 0.67 mL (9.3 mmol) of thiolacetic acid was added. After 1 hour, the reaction was concentrated and the residue was 10% to 50% over basic alumina. Chromatography using ethyl acetate (5% methanol) / hexane This gave 2.3 g of the expected product, m / e = 493 (M + H).   Part C: 2.3 g (4.67 mmol) of par. In 10 mL of anhydrous methanol To a solution of the product from B, add 25% by weight sodium methoxide in methanol. The solution was added. After 0.5 hour, the reaction was quenched by the addition of dry ice. Then, ethyl acetate and water were added, the organic layer was separated and washed with brine, sulfuric acid. acid Dry over magnesium, filter, and concentrate to give the crude product. This is 15 Use 50% ethyl acetate (5% methanol) / methylene chloride on 0 g silica gel 1.5 g of pure N- (2-mercapto-1R -Methylethyl) -N- [2- (1-piperidino) -ethyl] -4- (thiophene Nyl) benzenesulfonamide, m / e = 451 (M + H).   Part D: 1.1 g (2.44 mmol) of par. In 15 mL of acetonitrile 0.40 mL (4.88 mmol) of 12N hydrochloric acid was added to the solution of the product from The aqueous solution was added. After 10 minutes, the solvent was removed in vacuo and acetonitrile was added three times to remove. Upon removal, 1.12 g of the desired N- (2-mercapto-1R-methylethyl) -N -[2- (1-Piperidino) ethyl] -4- (thiophenyl) benzenesulfone This gave the amide hydrochloride, m / e = 451 (M + H). Example 93: NH in N- (4-butoxyphenyl) -1-cysteine-TwoManufacturing of   Part A: Fmoc-L-Cys (Trt) -Rink resin. Rink resin (0.88 g, 0.44 mmol) with 5 mL of piperidine / DMF: 4 for 30 min. With DMF (3 × 5 mL), methanol (3 × 5 mL), and methylene chloride (3 × 5 mL) 5 mL). In a separate flask, 5 mL of anhydrous dimethylacetamide (D MA) in Fmoc-L-Cys (Trt) OH (0.77 g, 1.3 mmol). ) With diisopropylcarbodiimide (0.21 mL, 1.3 mmol) and N -Hydroxysuccinimide (0.15 g, 1.3 mmol) and 15 min at room temperature I responded. This solution was then added to the flask containing the Rink resin from above. added. Use this reaction slurry overnight on a tabletop shaker (16 hours). Next, the resin was drained, and DMF (3 × 5 mL), methanol (3 × 5 mL), methylene chloride (3 × 5 mL), and ethanol (3 × 5 mL) Washed and dried in vacuo to yield 1.09 g of a light brown polymer solid. Po The theoretical loading of the rimer was 0.4 mmol / g.   Part B: N- (4-butoxyphenyl) sulfonyl-L-Cys (Trt) -Rink resin. Fmoc-L-Cys (Trt) -Rink resin from above ( 50 mg, 0.022 mmol) was added to 1 mL of pyridine / DMF: 4 for 30 minutes. Followed by DMF (3 × 1 mL), methanol (3 × 1 mL), and methyl chloride Washed with ren (3 × 1 mL). Then, 0.5 mL of anhydrous methylene chloride was added to the resin, Then 27 mg of 4-butoxyphenylsulfonyl chloride (0.11 mmol ) Was added and the reaction slurry was shaken at room temperature overnight (20 hours) . Next, the resin was drained, and methylene chloride (3 × 1 mL) and methanol (3 × 1 mL) ), Methylene chloride (3 x 1 mL), and ethanol (3 x 1 mL), and Drying in vacuo yielded 105 mg of a brown polymer solid.   Part C: N- (4-butoxyphenyl) sulfonyl-L-Cys-NHTwo. N from above -(4-butoxyphenyl) -sulfonyl-L-Cys (Trt) -Rink tree The fat was added at room temperature to a 5: 5: 95 solution of TFA / triethylsilane / methylene chloride. It was made to react with 1 mL for 1 hour. Drain the resin and add with methylene chloride (3 × 1 mL) Washed. The resin was then washed with TFA / triethylsilane / methylene chloride 8 at room temperature. The reaction was performed for 1 hour with 0.5 mL of the 0: 5: 15 solution. Drain the resin and filtrate Collected. The resin was further treated with 1: 1 TFA / methylene chloride (3 × 0.5 mL) and Wash with methylene chloride (3 × 0.5 mL) and collect the filtrate again. The combined filtrate Concentration yielded 6.7 mg of a white solid (92% crude yield). MS (FAB) 33 3.2 (M + H). Using procedures similar to those used for Example 93, Examples 94, 95 and 96 Was manufactured. Example 94: N- (4-methoxyphenyl) sulfonyl-L-cysteine-NHTwo Example 95: N- (4-iodophenyl) sulfonyl-L-cysteine-NHTwo Example 96: N- [4- (n-pentyl) -phenyl] sulfonyl-L-cysteine-NHTwo The compounds of Examples 97 to 223, summarized in the table below, are prepared using the hands presented above. Manufactured in order. Additional specific synthetic examples are also provided later. Example Table IExample Table IIExample Table IIIExample Table IVExample Table VExample Table VIExample Table VIIExample Table VIIExample Table VIIIExample Table IXExample Table XExample Table XIExample Table XIIExample Table XIIIExample Table XIVExample Table XVExample Table XVIExample Table XVIIExample Table XVIIIExample 126: N- (4- (4'-isopropoxyphenyl) benzene-sulfo   Ru-N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamide In a manner analogous to Example 131, sulfonyl chloride was prepared in an analogous manner. Replace with-(4-isopropoxyphenyl) phenylsulfonyl chloride Thus, it was manufactured. Mass spectrum m / z = 508.7 (M + H). Example 131: N- (4- (4'-methoxyphenyl) -benzenesulfonyl- Production of N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamidePart A: 12.4 g (5.0 mmol) in 50 mL of dimethylformamide To a solution of 4- (4'-bromophenyl) phenol in 10.1 g of potassium carbonate Was added, followed by 10.51 g of iodomethane, which was added at room temperature for 4 hours. Stir for 8 hours. The solution was diluted with 400 mL of water and extracted with ethyl acetate Was. The organics were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to 14.1 g of crude The product resulted. Purification by recrystallization from ethyl acetate / hexane 8.2 g of 4- (4'-bromophenyl) anisole was obtained as a white crystalline solid.   Part B: 5.2 g (20 mmol) of 4- (4'-bromophenyl) -ani Dissolve the sole in 100 mL of anhydrous tetrahydrofuran and cool to -78 ° C. Place under nitrogen to purge and add 2.5 molar butyl lysate to the flask. 8.0 mL of titanium was added over 10 minutes. Cool down to -60 ° C in the next flask 100 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and separate the sulfur dioxide stream. The addition was via tube, during which the system was placed under a nitrogen atmosphere. About 10 mL of liquid dioxide After the addition of the sulfur, the dispersion tube was removed and the cold sulfur dioxide solution was cannulated. Transfer to the stirred aryl lithium solution by cannula over 5 minutes. -70 ° C After 1 hour at room temperature, warm the contents to room temperature and concentrate the solution to dryness This gave a musulfinate. This unpurified lithium 4- (4'-methoxyphenyl) ) Slurry phenylsulfinic acid in 100 mL of dry hexane under nitrogen atmosphere And cooled to 0 ° C. 2.45 g (18.1 mmol) of this cooled suspension Of sulfuryl chloride was added and the suspension was warmed to room temperature. Turn the contents Concentrate by rotary evaporation to 5.1 g of crude 4- (4'-methoxy-phenyl) phenyl To give phenyl-sulfonyl chloride, which is recrystallized from chloroform. And purified.   Part C: 2.93 g (8.1 mmol) in 50 mL of dry methylene chloride To a solution of S-trityl-L-cysteinamide was added 2 equivalents of triethylamine. Followed by 2.29 g (8.1 mmol) of 4- (4'-methoxyphenyl) ) Phenylsulfonyl chloride was added. The solution is stirred at room temperature for 1 hour and then It was then concentrated on a rotary evaporator. The resulting slurry was partitioned between ethyl acetate and water. Was. Organics are washed with 5% potassium hydrogen sulfate solution, saturated sodium bicarbonate solution, and Washed with sodium sulfate, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to 4.2 g of crude The product resulted. This crude material was eluted with 1: 1 ethyl acetate: hexane as eluent. Purify by silica gel chromatography used to obtain 3.36 g of pure N -(4- (4'-methoxyphenyl) -benzenesulfonyl-S-trityl-L -Cysteinamide was obtained as a white solid.   Part D: 3.36 g (5.5 mm) in 12 mL of dry dimethylformamide Mol) of N- (4- (4'methoxy-phenyl) -benzenesulfonyl-S- 1.50 g (8.3 mmol) of 4- (2-) was added to lytyl-L-cysteinamide. Chloroethylmorpholine) hydrochloride was added, followed by 2.5 g (17. mmol) Of potassium carbonate and the suspension is brought to 60 ° C. in an oil bath under a nitrogen atmosphere. Heat for 5 hours. Cool the solution to room temperature and dilute with 100 mL of ethyl acetate And washed with water. Wash the organic layer with saturated brine and add sodium sulfate Dry, filter, and concentrate to give 4.5 g of crude material. As eluent Purification by flash chromatography using ethyl acetate gave 2.1 g of Purified N- (4- (4'methoxyphenyl) -benzenesulfonyl-N- (4- (Morpholinoethyl))-S-trityl-L-cysteinamide.   Part E: 2.1 g (2.9 mmol) of N- (4- (4'methoxy-phenyl) ) -Benzenesulfonyl-N- (4- (morpholinoethyl))-S-trityl -L-cysteinamide is dissolved in 10 mL methylene chloride and 10 mL Liisopropylsilane is added, followed by 40 mL of trifluoroacetic acid, and The solution was stirred for 1.5 hours. The contents were concentrated on a rotary evaporator and the obtained The material was decanted three times with 50 mL of diethyl ether. The resulting solid Slurry with a mixture of ethyl acetate and sodium bicarbonate until the solids dissolved. Yes The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered, The mixture was concentrated to give 1.87 g of N- (4- (4'methoxyphenyl) -benzenes. Ruphonyl-N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamide was converted to white solid Arose as a body. Mass spectrum m / z = 480 (M + H). Example 218: N- (4-benzoylamino) -phenylsulfonyl-N- (4 Preparation of-(morpholinoethyl))-S-trityl-L-cysteinamide hydrochloride   Part A: 19.4 g (250 mmol) of chlorosulfonic acid under nitrogen atmosphere 10 g (50.7 mmol) of benzanalide in a cooled (10 ° C.) solution of The mixture was added in 5 minutes. The black solution is heated to 60 ° C. for 1 hour and then Cooled to warm and poured carefully over ice. Filter the solid organic material, It was then dissolved in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. The solution was concentrated on a rotary evaporator to yield 8.6 g of a light brown solid.   Part B: 4.0 g (11.03 mmol) in 50 mL of dry methylene chloride 2.0 mL (14.33 mmol) in a solution of S-trityl-L-cysteinamide. Triethylamine), followed by 2.93 g (9.93 mmol) of 4 -Benzoylamino-benzenesulfonyl chloride was added. Bring this solution to room temperature For 1 hour and then concentrated on a rotary evaporator. The resulting slurry is combined with ethyl acetate Partitioned with water. Organic matter was washed with 5% potassium hydrogen sulfate solution and sodium bicarbonate. Wash with aqueous solution, and brine, dry over sodium sulfate, filter, and concentrate This gave 7.0 g of crude product. This unpurified material was mixed with 1: 1 vinegar as eluent. Purified by silica gel chromatography using ethyl acetate: hexane 3.5 g of pure N- (4-benzoylamino) -phenylsulfonyl-S-to Lithyl-L-cysteine resulted as a white solid.   Part C: 3.5 g (5.74 mm) in 12 mL of dry dimethylformamide Mol) of N- (4-benzoylamino) phenylsulfonyl-S-trityl-L -To cysteinamide was added 1.60 g (8.61 mmol) of 4- (2-chloroe). Tyl morpholine) hydrochloride was added, followed by 2.38 g (17.22 mmol) of Powdered potassium carbonate is added and the suspension is brought to 60 ° C. in an oil bath under a nitrogen atmosphere. Heated for hours. The solution was cooled to room temperature and diluted with 100 mL of ethyl acetate , And washed with water. Wash the organic layer with saturated brine and dry over sodium sulfate Drying, filtration, and concentration yielded 4.4 g of crude material. Vinegar as eluent Purification by flash chromatography using ethyl acid Purified N- (4-benzoylamino) -phenylsulfonyl-N- (4- (morpho Linoethyl))-S-trityl-L-cysteinamide.   Part D: 3.5 g (4.8 mmol) of N- (4-benzoylamino) fe Nylsulfonyl-N- (4- (morpholinoethyl))-S-trityl-L-cis Dissolve the theinamide in 10 mL methylene chloride and add 10 mL Ripylsilane is added, followed by 40 mL of trifluoroacetic acid and the solution The liquid was stirred for 1.5 hours. The contents are concentrated on a rotary evaporator and the resulting material is The solution was decanted three times with 50 mL of diethyl ether. The obtained solid is The mixture was slurried with a mixture of chill and sodium bicarbonate until the solids dissolved. Organic The layers are washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and filtered. And concentrated to give 1.87 g of N- (4-benzoylamino) phenylsulfonyl- N- (4- (morpholino-ethyl))-L-cysteinamide as white solid occured. Mass spectrum m / z = 493 (M + H). Example 219: 1.87 g of N- (4-benzoylamino) -phenylsulfoni Ru-N- (4- (morpholinoethyl))-S-trityl-L-cysteinamide Was dissolved in 20 mL of dry acetonitrile, and 630 uL of concentrated hydrochloric acid was added thereto. And concentrate the resulting solution to give a white foamy solid, which is While drying for N- (4-benzoylamino) -phenylsulfonyl-N- (4- ( Morpholinoethyl))-L-cysteinamide hydrochloride was obtained. Example 220: N- (4- (4'-chlorobenzoyl) amino) -phenylsul Fonyl-N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamide. Example 2 A preparation similar to 18 but replacing chlorobenzanalide in part a. And went by. Example 221: N- (4- (4'-chlorobenzoyl) amino) -phenylsul Fonyl-N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamide. Example 2 Production similar to 19. Example 222: N- (4- (4'-bromobenzoyl) amino) phenylsulfo Nyl-N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamide. Example 21 Replace bromobenzanalide in Part a in a manner similar to 9. And was manufactured by. Example 223: N- (4- (4'-bromobenzoyl) amino) phenyl-sul Fonyl-N- (4- (morpholinoethyl))-L-cysteinamide hydrochloride. Real Prepared in a similar manner to Example 219. Example 224: Metalloprotease inhibition in vitro   Some of the compounds prepared in the manner described in Examples 1-223 were used in in vitro assays. Therefore, it was tested for activity. 296 FEBS Letters, including Knight No. 3, page 263 (1992). Briefly, 4-amino Phenylmercuric acetate (APMA) or trypsin-activated MMPs at room temperature For 5 minutes with various concentrations of inhibitor compound (thiol For compounds, 0.02% 2-mercapto-ethanol was added to the buffer. 5 minutes or overnight). In particular, recombinant human MMP-13 and And the MMP-1 enzyme were manufactured in our employer's laboratory. MMP-13 Is expressed in baculovirus as a proenzyme And first purified on a heparin agarose column, then the chelating agent Purified on a lead column. Zymogens are used by APMA for use in assays Activated. M expressed in transfected HT-1080 MP-1 is Dr. Hawadwe of Washington University in St. Louis, MO. Courtesy of Dr. Howard Welgus. Enzymes are also active using APMA And purified on a hydroxamic acid column.   The enzyme substrate is a methoxycoumarin-containing polypeptide having the following sequence: To:   MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNHTwo, But MCA Is methoxycoumarin and Dpa is 3- (2,4-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionylalanine. This structure is the product M-1 895 is commercially available from Baychem.   The buffer used for the assay was 100 mM Tris-HCl, 100 mM Na Cl, 10 mM CaClTwoAnd 0.05% polyethylene glycol (23) lau Lyl ether was contained at a pH value of 7.5. The assay is performed at room temperature, And 1% dimethyl sulfoxide (DMSO) to dissolve the inhibitor compound Used at the final concentration.   The DMSO / buffer solution is a microfluor® white plate DMSO without inhibitor as a control using the rate (manufactured by Dynatech) / Equivalent of buffer. Keep inhibitor or control solution in plate for 10 minutes And the substrate was added to provide a final concentration of 4 uM.   In the absence of inhibitor activity, a fluorogenic peptide Is cleaved at the gly-leu peptide bond and the 2,4-dinitrophenyl Separates highly fluorogenic peptides from photosensitizers, resulting in increased fluorescence intensity Occurs (excitation at 328 nm / emission at 415 nm). Inhibition is perkin-d Using a Perkin Elmer 1550 plate reader, the function of inhibitor concentration and And was measured as a decrease in fluorescence intensity. IC50Values were calculated from those values. Conclusion The results are listed in the table below for inhibition and50Into three significant digits Has been reported.                              Inhibition table In vivo angiogenesis assay   The study of angiogenesis is an indication of the neovascular response. Depends on reliable and reproducible models for intensity and inhibition. Corneal micropo Does the Corneal Micropocket Assay Determine Angiogenesis in the Cornea of Mice? Provide a model. A Model of Angiogenesis in the Ma Us Cornia; BM Kenyan and other investigative ophthalmology -And Visual Science Vol. 37, No. 8, July 1996 (A Model o f Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Oph thalmology & Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. See 8).   In this assay, bFGF and sucralfate are included. Produce uniform size Hydron® pellets, and In the stromal mouse cornea adjacent to (temporal limbus) Was surgically implanted. The pellet was formed as follows: First, a 10 μg set Replacement bFGF, 10 mg sucralfate and 12% high in 10 μL ethanol Make a suspension of 20 μL of sterile saline containing Delon® You. The slurry was then deposited on a 10 × 10 mm piece of sterile nylon mesh. I let you. After drying, separate the nylon fibers of the mesh to separate the pellets Was.   Corneal pockets were used to anesthetize 7 week old C57B1 / 6 female mice and then It was made by protruding the eye with tight instrument forceps. Using a dissecting microscope An approximately 0.6 mm length of the central endothelial corneal incision is made with a # 15 surgical blade. This was done parallel to the attachment of the lateral rectus muscle. Layered microphone using a modified cataract sword A low pocket was incised toward the temporal margin. Pocket within 1.0mm of temporal margin Unfolded. A single pellet is placed at the base of the pocket using precision instrument forceps. Placed on the corneal surface. The pellet was then extruded into the temporal end of the pocket. The eye was then applied with an antibiotic ointment.   Mice were dosed daily during the assay period. Compounds are effective in vivo when administered to animals Based on bioavailability and overall efficacy. In the case of the compound of Example 218 Was administered orally twice daily at 50 mg / kg. Neovascularization of corneal stroma (n eovascularization) begins at about 3 days and is continued under the influence of the test compound for up to 5 days. I continued. On the 5th, the degree of angiogenesis inhibition was measured using a slit lamp microscope for new blood. Scores were made by observing tube progression.   The mice were anesthetized and the tested eyes protruded once more. For pellets The largest blood vessel of neovascularization that once extended from the limbal vascular plexus The length was measured. In addition, the near-surrounding zone of neovascularization was measured as time, An arc of 30 degrees corresponds to one hour. The area of angiogenesis was calculated as follows: However, the blood vessel length is measured in millimeters.   The tested mice are then compared to control mice and the area of neovascularization Was recorded. The compound of Example 218 showed 37% inhibition, but vehicle vs. Vehicle control showed zero% inhibition.   From the foregoing, numerous modifications may be made without departing from the spirit and scope of the novel concept of the present invention. And variations can be realized. Specifics presented Understand that limitations on the various embodiments are not intended or implied Should. The disclosure claims all such changes as fall within the scope of the appended claims. It is therefore intended to cover.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ ６３７ ６３７ 31/18 31/18 31/195 31/195 31/215 31/215 31/34 ６０１ 31/34 ６０１ 31/36 31/36 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ 31/40 31/40 ６０４ ６０４ 31/415 ６０１ 31/415 ６０１ ６０６ ６０６ 31/425 ６０１ 31/425 ６０１ ６０２ ６０２ 31/44 ６０２ 31/44 ６０２ ６１２ ６１２ ６１３ ６１３ 31/445 31/445 ６１３ ６１３ ６１４ ６１４ ６１５ ６１５ 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 ６０５ ６０５ Ｃ０７Ｃ 323/32 Ｃ０７Ｃ 323/32 323/58 323/58 323/60 323/60 323/67 323/67 327/30 327/30 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 211/96 211/96 213/42 213/42 215/36 215/36 231/20 231/20 Ｚ 233/64 １０５ 233/64 １０５ 233/84 233/84 239/46 239/46 277/28 277/28 295/12 295/12 Ａ Ｚ 307/54 307/54 317/62 317/62 333/20 333/20 333/24 333/24 333/34 333/34 333/36 333/36 333/38 333/38 333/40 333/40 333/62 333/62 401/12 401/12 409/04 409/04 409/06 409/06 409/12 409/12 409/14 409/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フレスコス，ジョン，エヌ. アメリカ合衆国63105 ミズーリ州クレイ トン，ヨーク 7572 (72)発明者 ゲットマン，ダニエル，ピー. アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェス ターフィールド，サニー ヒル コート 66 (72)発明者 ハインツ，ロバート，エム. アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウィン，ナンシイ プレース 603 (72)発明者 ミシュケ，ブレント，ブイ. アメリカ合衆国63341 ミズーリ州ドフィ アンス，ホワイト リバー レーン 25 (72)発明者 マクドナルド，ジョセフ，ジェイ. アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウィン，ジョハンナ ドライブ 1036──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/00 635 A61K 31/00 635 637 637 31/18 31/18 31/195 31/195 31/215 31/215 31/34 601 31/34 601 31/36 31/36 31/38 601 31/38 601 31/40 31/40 604 604 31/415 601 31/415 601 606 606 31/425 601 31/425 601 602 602 31/44 602 31/44 602 612 612 613 613 313 31/445 31/445 613 613 614 614 614 615 615 315 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31 / 535 605 605 C07C 323/32 C07C 323/32 323/58 323/58 323/60 323/60 323/67 323/67 327/30 327/30 C07D 207/48 C07D 207/48 211/96 211/96 213 / 42 213/42 215/36 215/36 231/20 231/2 0 Z 233/64 105 233/64 105 233/84 233/84 239/46 239/46 277/28 277/28 295/12 295/12 A Z 307/54 307/54 317/62 317/62 333 / 20 333/20 333/24 333/24 333/34 333/34 333/36 333/36 333/38 333/38 333/40 333/40 333/62 333/62 401/12 401/12 409/04 409 / 04 409/06 409/06 409/12 409/12 409/14 409/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/12 417/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH , DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML) , MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, I, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Frescos, John, N United States 63105 Clayton, Missouri, York 7572 (72) Inventor Getman, Daniel, P. United States 63017 Missouri, Chesterfield, Sunny Hill Court 66 (72) Inventor Heinz, Robert, M. United States 63021 Missouri Ball Wynn, Nanciy Place 603 (72) Inventor Mishke, Brent, Buoy. United States 63341 White River Lane, Duffiance, Missouri 25 (72) Inventor McDonald, Joseph, Jay. United States 63021 Missouri ball Wynn, Johanna drive 1036

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1. 下記式に相当するマトリックス メタロプロテアーゼインヒビター化合物 ： または 各式中、 Ｒ1は、飽和４炭素鎖の長さよりも長く、そして飽和１８炭素鎖の長さよりも 短い長さを有し、そして６−員環のＳＯ2−結合した１−位置および４−位置、 あるいは５−員環のＳＯ2−結合位置および置換基−結合した３−位置または５ −位置を通り描かれる軸の周囲を回転した場合に、その最も広い寸法がその回転 軸を横切る方向で約１個のフェニル環から約３個のフェニル環までの幅を有する 三次元体積を定めており； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換基としてアミノ、モノ置換アミ ノおよびジ置換アミノ（この基において、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アル キル、アラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイ ル基から選択され、あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素 は一緒になって、０個または１個の窒素、酸素および硫黄である追加のヘテロ原 子を含有する、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している ）を有するＣ2〜Ｃ4アルキル基および１個の環を有するＣ1〜Ｃ4アルキルアリー ルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され； Ｒ4は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6アルキル基 であり； Ｗは、酸素または硫黄であり；そして Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、または一環状炭素環状 アリールまたはヘテロアリール基であり； 但し、Ｒ1が４−（フェニルアゾ）フェニルである場合にのみ、Ｒ2はヒドリド である。 2. Ｒ1が、ペンチル基の長さよりも長く、そしてラウリル基の長さよりも短 い長さを有する、請求項１に記載のインヒビター化合物。 3. Ｒ1が、５または６員である一環状アリールまたはヘテロアリール基であ り、そしてそれ自体が未置換であるか、または６−員環の場合は、それ自体の４ −位置で、そして５−員環の場合は、それ自体の３−位置で置換されており、こ の置換基が、１個の別の一環状アリールまたはヘテロアリール基、炭素原子３個 〜約７個の非分枝状鎖を含有するアルキルまたはアルコキシ基、フェノキシ基、 チオフェノキシ基、フェニルアゾ基およびベンズアミド基からなる群から選択さ れる、請求項１に記載のインヒビター化合物。 4. 下記式に相当するマトリックス メタロプロテアーゼインヒビター： または 各式中、 Ｐｈは、４−位置でＲ11により置換されているフェニルであり； Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8アルキル基、フェノキシ、チオフェノ キシ、ベンズアミド、フェニルアゾおよびフェニルからなる群から選択される置 換基であり； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、環中に５個または６個の原子を有し、 ０個または１個の酸素または窒素である追加のヘテロ原子を含有するＣ2〜Ｃ3ア ルキレンシクロアミノ基および１個のヘテロアリール環を有し、この１個のヘテ ロアリール環が、１個または２個の窒素原子を含有するＣ1〜Ｃ4アルキルヘテロ アリール基からなる群から選択され； Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはカルバミド基であり；そして Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または一環状アリールまた はヘテロアリール基であり； 但し、Ｒ11がフェニルアゾである場合にのみ、Ｒ2はヒドリドである。 5. Ｒ9が、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、チオフ ェン−２−イル、３−チオフェン−３−イル、メチル、エチル、メトキシおよび エトキシからなる群から選択される、請求項４に記載のインヒビター化合物。 6. Ｒ11置換基がそれ自体、３−または４−位置、あるいはその両方で、水素 を除いて、１個の原子あるいは５原子までの最長鎖を含有する置換基により置換 されている、請求項４に記載のインヒビター化合物。 7. Ｒ11置換基が、４−置換されている、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、 Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ジメチルアミノ基および２個または３個の炭素を含有する カルボキシル基、または３，４−メチレンジオキシ基からなる群から選択される 、請求項６に記載のインヒビター化合物。 8. 下記式に相当するマトリックス メタロプロテアーゼインヒビター： 各式中、 Ｒ1は、飽和４炭素鎖の長さよりも長く、そして飽和１８炭素鎖の長さよりも 短い長さを有し、そして６−員環のＳＯ2−結合した１−位置および４−位置、 あるいは５−員環のＳＯ2−結合位置および置換基−結合した３−または５−位 置を通り描かれる軸の周囲を回転した場合に、その最も広い寸法がその回転軸を 横切る方向で約１個のフェニル環から約３個のフェニル環までの幅を有する三次 元体積を定めており； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換基としてアミノ、モノ置換アミ ノまたはジ置換アミノ（この基において、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アル キル、アラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイル基から 選択され、あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒に なって、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この 環は窒素、酸素または硫黄である０個または１個の追加のヘテロ原子を含有する ）を有するＣ2〜Ｃ4アルキル基、および１個の環を有するＣ1〜Ｃ4アルキルアリ ールまたはＣ1〜Ｃ4アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され； Ｒ4は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6アルキル 基であり；そして Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または一環状炭素環状アリ ールまたはヘテロアリール基である。 9. Ｒ1が、５または６員である一環状アリールまたはヘテロアリール基であ り、そしてそれ自体が、６員環の場合は、それ自体の４−位置で、そして５員環 の場合は、それ自体の３−位置で置換されており、この置換基が、１個の別の一 環状アリールまたはヘテロアリール、炭素原子３個〜約７個の非分枝状鎖を含有 するアルキルまたはアルコキシ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニル アゾ基およびベンズアミド基からなる群から選択される、請求項８に記載のイン ヒビター化合物。 10．下記式に相当するマトリックス メタロプロテアーゼインヒビター： 各式中、 Ｐｈは、４−位置でＲ11により置換されているフェニルであり； Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、フェノキシ、チオフェノキ シ、ベンズアミド、フェニルアゾおよびフェニルからなる群から選択される置換 基であり； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、環中に５個または６個の原子を有し 、そして０個または１個の酸素または窒素である追加のヘテロ原子を含有するＣ2 〜Ｃ3アルキレンシクロアミノ基および１個のヘテロアリール環を有するＣ1〜 Ｃ4アルキルヘテロアリール基（この１個のヘテロアリール環は、１個または２ 個の窒素原子を含有している）からなる群から選択され； Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはカルバミド基であり；そして Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または一環状アリールまた はヘテロアリール基である。 11．Ｒ2が、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、環中に５個または６個の原子を有 し、そして０個または１個の酸素または窒素である追加のヘテロ原子を含有する Ｃ2〜Ｃ3アルキレンシクロアミノ基またはＣ2〜Ｃ3アルキルヘテロアリール基（ この１個のアリール環は、１個または２個の窒素原子を含有している）からなる 群から選択される、請求項１０に記載のインヒビター化合物。 12．病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する身体状態を有する 宿主哺乳動物の処置方法であって、このような身体状態を有する哺乳動物宿主に 有効量でメタロプロテアーゼインヒビターを投与することからなり、このメタロ プロテアーゼインヒビターが、構造上で下記式Ｉ、式IIまたは式IIIに相当する 処置方法： または 各式中、 ｘは、０、ｌまたは２であり； Ｗは、酸素または硫黄であり； 星印を付けたＲ基またはｘは、星印を付けられていないＲ基またはｘと同一ま たは相違しており； Ｒ9は、アルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ 、アラルコキシ、アラルキル、アミノアルキル、ヘテロアリールおよびＮ−モノ 置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル（この基の窒素上の置換基（１個また は２個）は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシ カルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルカノイルからなる群から選択さ れ、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個の置換基は、５〜８員のヘ テロシクロまたはヘテロアリール環を形成している）からなる群から選択され； Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘ テロアラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニ ルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリ ール、アラルコキシアリール、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリ ール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、 アルキルチオアラルキル、アラルキルチオアルキルおよびアラルキルチオアリー ル、このチオ置換基のいずれかのスルホキシドまたはスルホン、アリール、ヘテ ロアリール、ならびにアリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からな る群から選択される２個または３個以上の５員または６員環からなる縮合環構造 体からなる群から選択され、このＲ1のアリールおよびヘテロアリール置換基は 、未置換であるか、あるいはハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、 ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロ キシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリ ールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチ オ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ オキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シク ロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキ ルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキル アミノ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニル アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボ ニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキ シアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアル キルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコ キシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキ ルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ 、アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルカノイルア ミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ、および Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル［この基において、窒素上の 置換基（１個または２個）は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ ル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルカノイルから なる群から選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個の置換基 は一緒になって、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成してい る］の中から独立して選択される１個または２個以上の置換基を有しており； Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロア ラルキル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、チオアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシ アルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアル キル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルア ルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、またはＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ− ジ置換アミノアルキル［この基において、窒素上の置換基（１個または２個）は 、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群から選 択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個の置換基は一緒になっ て、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］からなる 群から選択され； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル 、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ア ラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル 、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、チオアルキル、アルキ ルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラ ルキルチオアルキル、またはこのチオ置換基のいずれかのスルホキシドまたはス ルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ−モノ置換また はＮ，Ｎ−ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル［この基に おいて、窒素上の置換基（１個または２個）は独立して、アルキル、アラルキル 、シクロアルキルおよびアルカノイルの中から選択され、あるいはこの窒素およ びそこに結合している２個の置換基は一緒になって、５〜８員のヘテロシクロま たはヘテロアリール環を形成している］からなる群から選択され、あるいはＲ2 とＲ4とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環を形成して いてもよく、あるいはＲ3とＲ4とは、これらが結合している原子と一緒になって 、３〜８員環を形成していてもよく； Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｒ3およびＲ4基を構成することができる置換基から 選択され、あるいはＲ5とＲ3とは、これらが結合している原子と一緒になって、 ３〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ5とＲ2とは、これらが結合してい る原子と一緒になって、４〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ5とＲ6と は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜８員環を形成していてもよ く； Ｒ7およびＲ8は独立して、Ｒ3およびＲ4基を構成することができる置換基から 選択され、あるいはＲ7とＲ2とは、これらが結合している原子と一緒になって、 ４〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ7とＲ8とは、これらが結合してい る原子と一緒になって、３〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ7とＲ3ま たはＲ7とＲ5とは、これらが結合している原子と一緒になって、３〜８員環を形 成していてもよく； 但し、１個よりも多くのスルフヒドリル基によりジェムに置換されている炭素 原子は存在していない。 13．マトリックス メタロプロテアーゼインヒビター化合物において、ｘ＝０ である、請求項１２に記載の方法。 14．病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する身体状態を有する 宿主哺乳動物の処置方法であって、このような身体状態を有する哺乳動物宿主に 有効量でメタロプロテアーゼインヒビターを投与することからなり、このメタロ プロテアーゼインヒビターが、構造上で下記に示されている式に相当する処置方 法： または 各式中、 Ｒ1は、飽和４炭素鎖の長さよりも長く、そして飽和１８炭素鎖の長さよりも 短い長さを有し、そして６−員環のＳＯ2−結合した１−位置および４−位置、 あるいは５−員環のＳＯ2−結合位置および置換基−結合した３−位置または５ −位置を通り描かれる軸の周囲を回転した場合に、その最も広い寸法がその回転 軸を横切る方向で約１個のフェニル環から約３個のフェニル環までの幅を有する 三次元体積を定めており； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換基としてアミノ、モノ置換アミ ノまたはジ置換アミノ（この基において、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アル キル、アラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイルから選 択され、あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒にな って、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この環 は窒素、酸素または硫黄である０個または１個の追加のヘテロ原子を含有する） を有するＣ2〜Ｃ4アルキル基、および１個の環を有するＣ1〜Ｃ4アルキルアリー ルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され； Ｒ4は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6アルキル基 であり； Ｗは、酸素または硫黄であり；そして Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、または一環状炭素環状 アリールまたはヘテロアリール基である。 15．インヒビター化合物において、Ｒ1が、５−または６−員である一環状ア リールまたはヘテロアリール基であり、そしてそれ自体が、６−員環の場合は、 それ自体の４−位置で、そして５−員環の場合は、それ自体の３−位置で置換さ れており、この置換基が、１個の別の一環状アリールまたはヘテロアリール基、 炭素原子３個〜約７個の非分枝状鎖を含有するアルキルまたはアルコキシ基、フ ェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基およびベンズアミド基からなる 群から選択される、請求項１４に記載の方法。 16．病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する身体状態を有する 宿主哺乳動物の処置方法であって、このような身体状態を有する哺乳動物宿主に 有効量でメタロプロテアーゼインヒビターを投与することからなり、このメタロ プロテアーゼインヒビターが、構造上で下記に示されている式に相当する処置方 法：または 各式中、 Ｐｈは、４−位置でＲ11により置換されているフェニルであり； Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、フェノキシ、チオフェノキ シ、ベンズアミド、フェニルアゾおよびフェニルからなる群から選択される置換 基であり； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、環中に５個または６個の原子を有し、 そして０個または１個の酸素または窒素である追加のヘテロ原子を含有するＣ2 〜Ｃ3アルキレンシクロアミノ基および１個のヘテロアリール環を有するＣ1〜Ｃ4 アルキルヘテロアリール基（この１個のヘテロアリール環は１個または２個の 窒素原子を含有する）からなる群から選択され； Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはカルバミド基であり；そして Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または一環状アリール またはヘテロアリール基である。 17．病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する身体状態を有する 宿主哺乳動物の処置方法であって、このような身体状態を有する哺乳動物宿主に 有効量でメタロプロテアーゼインヒビターを投与することからなり、このメタロ プロテアーゼインヒビターが、構造上で下記式に相当する処置方法： 式中、 ｘは、０、１または２であり； Ｙは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ およびアミノからなる群から選択され； Ｒ10は、水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9であり； Ｒ9は、アルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ 、アラルコキシ、アラルキル、アミノアルキル、ヘテロアリールおよびＮ−モノ 置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル［この基において、その窒素上の置換 基（１個または２個）は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、 アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルカノイルからなる 群から選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個の置換基は、 ５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］からなる群か ら選択され； Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘ テロアラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニ ルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリ ール、アラルコキシアリール、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリ ール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、 アルキルチオアラルキル、アラルキルチオアルキルおよびアラルキルチオアリー ル、このチオ置換基のいずれかのスルホキシドまたはスルホン、アリール、ヘテ ロアリール、ならびにアリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からな る群から選択される２個または３個以上の５員または６員環からなる縮合環構造 体からなる群から選択され、このＲ1のアリールおよびヘテロアリール置換基は 、未置換であるか、あるいはハロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、 ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロ キシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリ ールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチ オ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ オキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シク ロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキ ルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキル アミノ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニル アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボ ニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキ シアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、 アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアル キルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコ キシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキ ルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ 、アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルカノイルア ミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ、および Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル［この基において、その窒素 上の置換基（１個または２個）は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロア ルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアルカノイル からなる群から選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個の置 換基は一緒になって、５〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し ている］の中から独立して選択される１個または２個以上の置換基を有しており ； Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロア ラルキル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、チオアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシ アルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアル キル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルア ルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、またはＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ− ジ置換アミノアルキル［この基において、その窒素上の置換基（１個または２個 ）は、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群か ら選択され、あるいはこの窒素およびそこに結合している２個の置換基は一緒に なって、５〜８員ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成している］からな る群から選択され； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル 、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラ ルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、 ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、チオアルキル、アルキル チオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラル キルチオアルキル、またはこのチオ置換基のいずれかのスルホキシドまたはスル ホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、およびＮ−モノ置換また はＮ，Ｎ−ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル［この基に おいて、その窒素上の置換基（１個または２個）は、アルキル、アラルキル、シ クロアルキルおよびアルカノイルの中から独立して選択され、あるいはこの窒素 およびそこに結合している２個の置換基は一緒になって、５〜８員のヘテロシク ロまたはヘテロアリール環を形成している］からなる群から選択され、あるいは Ｒ2とＲ4とは、これらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環を形成し ていてもよく、あるいはＲ3とＲ4とは、これらが結合している原子と一緒になっ て、３〜８員環を形成していてもよく； Ｒ5およびＲ6は、Ｒ3およびＲ4を構成することができる置換基から独立し て選択され、あるいはＲ5とＲ3とは、これらが結合している原子と一緒になって 、３〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ5とＲ2とは、これらが結合して いる原子と一緒になって、４〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ5とＲ6 とは、これらが結合している原子と一緒になって、３〜８員環を形成していても よく； Ｒ7およびＲ8は、Ｒ3およびＲ4基を構成することができる置換基から独立して 選択され、あるいはＲ7とＲ2とは、これらが結合している原子と一緒になって、 ４〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ7とＲ8とは、これらが結合してい る原子と一緒になって、３〜８員環を形成していてもよく、あるいはＲ7とＲ3ま たはＲ7とＲ5とは、これらが結合している原子と一緒になって、３〜８員環を形 成していてもよく； 但し、１個よりも多くのスルフヒドリル基によりジェムに置換されている炭素 原子は存在していない。 18．病的マトリックス メタロプロテアーゼ活性に関連する身体状態を有する 宿主哺乳動物の処置方法であって、このような身体状態を有する哺乳動物宿主に 有効量でメタロプロテアーゼインヒビターを投与することからなり、このメタロ プロテアーゼインヒビターが、構造上で下記式IVａまたは式IVｂに相当する処置 方法： 各式中、 Ｒ1は、飽和４炭素鎖の長さよりも長く、そして飽和１８炭素鎖の長さよりも 短い長さを有し、そして６−員環のＳＯ2−結合した１−位置および４−位置、 あるいは５−員環のＳＯ2−結合位置および置換基−結合した３−位置または５ −位置を通り描かれる軸の周囲を回転した場合に、その最も広い寸法がその回転 軸を横切る方向で約１個のフェニル環から約３個のフェニル環までの幅を有する 三次元体積を定めており； Ｒ2は、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換基としてアミノ、モノ置換アミ ノまたはジ置換アミノ（ここで、その窒素上の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ア ラルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ1〜Ｃ6アルカノイルから選択され、 あるいはこの２個の置換基およびこれらが結合している窒素は一緒になって、５ 〜８員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成しており、この環は窒素、 酸素または硫黄である０個または１個の追加のヘテロ原子を含有する）を有する Ｃ2〜Ｃ4アルキル基、および１個の環を有するＣ1〜Ｃ4アルキルアリールまたは Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘテロアリールからなる群から選択され； Ｒ4は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6アルキル基 であり；そして Ｒ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、または一環状炭素環状ア リールまたはヘテロアリール基である。 19．インヒビター化合物において、Ｒ1置換基が、５−員または６−員である 一環状アリールまたはヘテロアリール基であり、そしてそれ自体が、６−員環の 場合は、それ自体の４−位置で、そして５−員環の場合は、それ自体の３−位置 で置換されており、この置換基が、１個の別の一環状アリールまたはヘテロアリ ール基、炭素原子３個〜約７個の非分枝状鎖を含有するアルキルまたはアルコキ シ基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、フェニルアゾ基およびベンズアミド基 からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。[Claims]   1. Matrix metalloprotease inhibitor compound corresponding to the following formula : Or   In each formula,   R1Is greater than the length of a saturated 4 carbon chain and greater than the length of a saturated 18 carbon chain. SO having a short length and a 6-membered ringTwo-Linked 1-position and 4-position, Or a 5-membered SOTwo-Bonding position and substituents-bonded 3-position or 5 -When rotated about an axis drawn through a position, its widest dimension is its rotation Has a width of about 1 phenyl ring to about 3 phenyl rings in the direction transverse to the axis Defines a three-dimensional volume;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl group, amino as substituent, monosubstituted amino No and disubstituted amino (in which a substituent on the nitrogen is a C1~ C6Al Kill, Aral Kill, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Arcanoy Or the two substituents and the nitrogen to which they are attached Together form an additional heteroatom which is zero or one nitrogen, oxygen and sulfur. Form a 5-8 membered heterocyclo or heteroaryl ring containing C)Two~ CFourC having an alkyl group and one ring1~ CFourAlkyl ally Or C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylheteroaryl groups;   RFourIs hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or C1~ C6Alkyl group Is;   W is oxygen or sulfur; and   R9Is C1~ C6Alkyl group, C1~ C6Alkoxy group or monocyclic carbocyclic An aryl or heteroaryl group;   Where R1Is only 4- (phenylazo) phenylTwoIs hydride It is.   2. R1Is longer than the pentyl group and shorter than the lauryl group 2. The inhibitor compound according to claim 1, having a length.   3. R1Is a 5- or 6-membered monocyclic aryl or heteroaryl group And if itself is unsubstituted or, in the case of a 6-membered ring, its own 4 At the-position and, in the case of a 5-membered ring, at its own 3-position. Is one other monocyclic aryl or heteroaryl group, 3 carbon atoms An alkyl or alkoxy group containing from about 7 unbranched chains, a phenoxy group, Selected from the group consisting of thiophenoxy, phenylazo and benzamide The inhibitor compound of claim 1, wherein   4. A matrix metalloprotease inhibitor corresponding to the formula: Or   In each formula,   Ph is R at the 4-position11Phenyl substituted by   R11Is CThree~ C8Alkoxy, CThree~ C8Alkyl group, phenoxy, thiopheno A member selected from the group consisting of xy, benzamide, phenylazo and phenyl A substituent;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl, having 5 or 6 atoms in the ring, C containing an additional heteroatom that is zero or one oxygen or nitrogenTwo~ CThreeA Having a alkylene cycloamino group and one heteroaryl ring, A lower aryl ring containing one or two nitrogen atoms1~ CFourAlkyl hetero Selected from the group consisting of aryl groups;   RFourIs C1~ C6An alkyl group or a carbamide group; and   R9Is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, or monocyclic aryl or Is a heteroaryl group;   Where R11Only if is phenylazoTwoIs hydride.   5. R9Is phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, thiof Hen-2-yl, 3-thiophen-3-yl, methyl, ethyl, methoxy and 5. The inhibitor compound according to claim 4, wherein the inhibitor compound is selected from the group consisting of ethoxy.   6. R11The substituent may itself be hydrogen at the 3- or 4-position, or both. Except for one atom or a substituent containing the longest chain of up to 5 atoms 5. The inhibitor compound according to claim 4, wherein   7. R11A substituent is 4-substituted, halogen, C1~ CFourAn alkoxy group, C1~ CFourContains alkyl groups, dimethylamino groups and 2 or 3 carbons Selected from the group consisting of a carboxyl group or a 3,4-methylenedioxy group An inhibitor compound according to claim 6.   8. A matrix metalloprotease inhibitor corresponding to the formula:   In each formula,   R1Is greater than the length of a saturated 4 carbon chain and greater than the length of a saturated 18 carbon chain. SO having a short length and a 6-membered ringTwo-Linked 1-position and 4-position, Or a 5-membered SOTwo-Bonding position and substituents-bonded 3- or 5-position When rotated around an axis drawn through the axis, its widest dimension Tertiary with a width in the transverse direction from about one phenyl ring to about three phenyl rings The original volume;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl group, amino as substituent, monosubstituted amino Or a disubstituted amino (in which a substituent on the nitrogen is a C1~ C6Al Kill, Aral Kill, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6From alkanoyl group The selected or the two substituents and the nitrogen to which they are attached are taken together To form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, The ring contains zero or one additional heteroatom which is nitrogen, oxygen or sulfur C)Two~ CFourAlkyl group and C having one ring1~ CFourAlkyl ants Or C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylheteroaryl groups;   RFourIs hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or C1~ C6Alkyl Group; and   R9Is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy or monocyclic carbocyclic ants Or a heteroaryl group.   9. R1Is a 5- or 6-membered monocyclic aryl or heteroaryl group And, when itself is a 6-membered ring, in its own 4-position and Is substituted at its own 3-position, and the substituent is substituted with one another Cyclic aryl or heteroaryl, containing unbranched chains of 3 to about 7 carbon atoms Alkyl or alkoxy, phenoxy, thiophenoxy, phenyl The indium according to claim 8, which is selected from the group consisting of an azo group and a benzamide group. Inhibitor compound.   Ten. Matrix metalloprotease inhibitors corresponding to the formula:   In each formula,   Ph is R at the 4-position11Phenyl substituted by   R11Is CThree~ C8Alkoxy, CThree~ C8Alkyl, phenoxy, thiophenoki Substitution selected from the group consisting of cy, benzamide, phenylazo and phenyl Group;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl group, having 5 or 6 atoms in the ring And an additional heteroatom that is zero or one oxygen or nitrogenTwo ~ CThreeC having an alkylenecycloamino group and one heteroaryl ring1~ CFourAn alkylheteroaryl group (the one heteroaryl ring may be one or two Containing two nitrogen atoms);   RFourIs C1~ C6An alkyl group or a carbamide group; and   R9Is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, or monocyclic aryl or Is a heteroaryl group.   11． RTwoBut hydride, C1~ C6Alkyl with 5 or 6 atoms in the ring And contains an additional heteroatom that is zero or one oxygen or nitrogen CTwo~ CThreeAlkylenecycloamino group or CTwo~ CThreeAlkylheteroaryl group ( This one aryl ring contains one or two nitrogen atoms) The inhibitor compound according to claim 10, which is selected from the group.   12． Pathological matrix having a physical condition related to metalloprotease activity A method for treating a host mammal, the method comprising: Administering a metalloprotease inhibitor in an effective amount. The protease inhibitor corresponds in structure to Formula I, Formula II or Formula III below Treatment method: Or   In each formula,   x is 0, l or 2;   W is oxygen or sulfur;   An R group or x with an asterisk is the same as an R group or x without an asterisk. Or different;   R9Is alkyl, aryl, alkoxy, cycloalkyl, aryloxy , Aralkoxy, aralkyl, aminoalkyl, heteroaryl and N-mono Substituted or N, N-disubstituted aminoalkyl (substituents on the nitrogen of this group (one or Are two), alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, aralkoxy Selected from the group consisting of carbonyl, alkoxycarbonyl, and alkanoyl Or the nitrogen and the two substituents attached thereto are 5 to 8 membered Selected from the group consisting of a telocyclo or heteroaryl ring);   R1Is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, Teroaralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, hydroxy Alkyl, alkanoylalkyl, aralcanoylalkyl, arylcarboni Alkyl, haloalkyl, aralkylaryl, aryloxyalkylant , Aralkoxy aryl, aryl azo aryl, aryl hydrazino ant , Alkylthioalkyl, alkylthioaryl, arylthioalkyl, Alkylthioaralkyl, aralkylthioalkyl and aralkylthioaryl , A sulfoxide or sulfone of any of the thio substituents, an aryl, And aryl, heteroaryl, carbocycle and heterocycle. Condensed ring structure consisting of 2 or 3 or more 5- or 6-membered ring selected from the group Selected from the group consisting of1The aryl and heteroaryl substituents of Unsubstituted or halo, C1~ CTenAlkyl, C1~ CTenAlkoxy, Nitro, cyano, perfluoroalkyl, trifluoromethylalkyl, hydro Xy, thiol, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, ant Amino, aralkyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio E, heteroarylamino, heteroaralkyl, cycloalkyl, heterocyclo Oxy, heterocyclothio, heterocycloamino, cycloalkyloxy, cyclo Loalkylthio, cycloalkylamino, heteroaralkoxy, heteroaralkyl Lucio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkyl Amino, heterocyclo, heteroaryl, arylazo, hydroxycarbonyl Alkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, alkanoyl, arylcarbo Nil, aralcanoyl, alkanoyloxy, aralcanoyloxy, hydroxy Sialkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, Alkoxycarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioal Quilthioaryl, aryloxyalkylthioaryl, arylthioalko Xyaryl, hydroxycarbonylalkoxy, hydroxycarbonylalkyl Luthio, alkoxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkylthio , Amino, alkanoylamino, arylcarbonylamino, aralcanoylua Mino, heteroarylcarbonylamino, heteroaralkanoylamino, and N-monosubstituted or N, N-disubstituted aminoalkyl [in this group, Substituents (one or two) may be alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, , Aralkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, and alkanoyl The nitrogen and the two substituents attached thereto, selected from the group consisting of: Together form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring Which has one or more substituents independently selected from   RTwoIs hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroa Aralkyl, alkynylalkyl, alkenylalkyl, thioalkyl, cycloa Alkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkoxy Alkyl, aralkoxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkoxyal Kill, aryloxyalkyl, hydroxyalkyl, hydroxycarbonyl Alkyl, hydroxycarbonylaralkyl, or N-monosubstituted or N, N- Disubstituted aminoalkyl [wherein the substituent (1 or 2) on the nitrogen is Selected from the group consisting of, alkyl, aralkyl, cycloalkyl and alkanoyl. Or the nitrogen and the two substituents attached thereto are taken together. To form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring] Selected from the group;   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl Alkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl , Aralkoxyalkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroara Alkyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, Ralkoxycarbonylalkyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl , Perfluoroalkyl, trifluoromethylalkyl, thioalkyl, alkyl Ruthioalkyl, arylthioalkyl, aralkylthioalkyl, heteroara Alkylthioalkyl, or any sulfoxide or sulfone of this thio substituent Rufone, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl and N-monosubstituted or Is N, N-disubstituted aminocarbonyl or aminocarbonylalkyl [in this group, Wherein the substituents on the nitrogen (one or two) are independently alkyl, aralkyl Selected from, cycloalkyl and alkanoyl; or And the two substituents attached thereto are taken together to form a 5- to 8-membered heterocyclo or Or form a heteroaryl ring], or RTwo And RFourIs that, together with the atoms to which they are attached, form a 4- to 8-membered ring Or RThreeAnd RFourTogether with the atoms to which they are attached May form a 3- to 8-membered ring;   RFiveAnd R6Is independently RThreeAnd RFourFrom the substituents that can constitute the group Selected or RFiveAnd RThreeMeans, together with the atoms to which they are attached, May form a 3- to 8-membered ring;FiveAnd RTwoMeans that these are combined May form a 4- to 8-membered ring together withFiveAnd R6When May form a 3- to 8-membered ring together with the atoms to which they are bonded. ;   R7And R8Is independently RThreeAnd RFourFrom the substituents that can constitute the group Selected or R7And RTwoMeans, together with the atoms to which they are attached, May form a 4- to 8-membered ring;7And R8Means that these are combined May form a 3- to 8-membered ring together with the7And RThreeMa Or R7And RFiveMeans a 3- to 8-membered ring together with the atoms to which they are attached. May be formed;   Provided that carbon substituted with gem by more than one sulfhydryl group The atom does not exist.   13. In the matrix metalloprotease inhibitor compound, x = 0 13. The method of claim 12, wherein   14. Pathological matrix having a physical condition related to metalloprotease activity A method for treating a host mammal, the method comprising: Administering a metalloprotease inhibitor in an effective amount. A method in which a protease inhibitor corresponds in structure to the formula shown below: Law: Or   In each formula,   R1Is greater than the length of a saturated 4 carbon chain and greater than the length of a saturated 18 carbon chain. SO having a short length and a 6-membered ringTwo-Linked 1-position and 4-position, Or a 5-membered SOTwo-Bonding position and substituents-bonded 3-position or 5 -When rotated about an axis drawn through a position, its widest dimension is its rotation Has a width of about 1 phenyl ring to about 3 phenyl rings in the direction transverse to the axis Defines a three-dimensional volume;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl group, amino as substituent, monosubstituted amino Or a disubstituted amino (in which a substituent on the nitrogen is a C1~ C6Al Kill, Aral Kill, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Choose from alkanoyl Or the two substituents and the nitrogen to which they are attached are joined together. To form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, Contains zero or one additional heteroatom which is nitrogen, oxygen or sulfur) C withTwo~ CFourAlkyl group and C having one ring1~ CFourAlkyl ally Or C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylheteroaryl groups;   RFourIs hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or C1~ C6Alkyl group Is;   W is oxygen or sulfur; and   R9Is C1~ C6Alkyl group, C1~ C6Alkoxy group or monocyclic carbocyclic An aryl or heteroaryl group.   15． In an inhibitor compound, R1Is a 5- or 6-membered monocyclic A reel or heteroaryl group, and when itself is a 6-membered ring, Substituted at its own 4-position and, in the case of a 5-membered ring, at its own 3-position. Wherein the substituent is one another monocyclic aryl or heteroaryl group, Alkyl or alkoxy groups containing unbranched chains of 3 to about 7 carbon atoms, Consists of phenoxy, thiophenoxy, phenylazo and benzamide groups 15. The method of claim 14, wherein the method is selected from a group.   16． Pathological matrix having a physical condition related to metalloprotease activity A method for treating a host mammal, the method comprising: Administering a metalloprotease inhibitor in an effective amount. A method in which a protease inhibitor corresponds in structure to the formula shown below: Law:Or   In each formula,   Ph is R at the 4-position11Phenyl substituted by   R11Is CThree~ C8Alkoxy, CThree~ C8Alkyl, phenoxy, thiophenoki Substitution selected from the group consisting of cy, benzamide, phenylazo and phenyl Group;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl, having 5 or 6 atoms in the ring, And C containing an additional heteroatom that is zero or one oxygen or nitrogenTwo ~ CThreeC having an alkylenecycloamino group and one heteroaryl ring1~ CFour An alkylheteroaryl group (where one heteroaryl ring comprises one or two Containing a nitrogen atom).   RFourIs C1~ CFourAn alkyl group or a carbamide group; and   R9Is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy or monocyclic aryl Or a heteroaryl group.   17． Pathological matrix having a physical condition related to metalloprotease activity A method for treating a host mammal, the method comprising: Administering a metalloprotease inhibitor in an effective amount. The method of treatment, wherein the protease inhibitor corresponds in structure to the following formula:   Where:   x is 0, 1 or 2;   Y is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, carboxy And amino selected from the group consisting of:   RTenIs hydrogen or -C (O) -R9Is;   R9Is alkyl, aryl, alkoxy, cycloalkyl, aryloxy , Aralkoxy, aralkyl, aminoalkyl, heteroaryl and N-mono Substituted or N, N-disubstituted aminoalkyl [in this group, substitution on its nitrogen The groups (one or two) are alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, Consists of aralkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, and alkanoyl The nitrogen and the two substituents attached thereto, which are selected from the group or are 5-8 membered heterocyclo or heteroaryl ring is formed] Selected from;   R1Is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, Teroaralkyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, hydroxy Alkyl, alkanoylalkyl, aralcanoylalkyl, arylcarboni Alkyl, haloalkyl, aralkylaryl, aryloxyalkylant , Aralkoxy aryl, aryl azo aryl, aryl hydrazino ant , Alkylthioalkyl, alkylthioaryl, arylthioalkyl, Alkylthioaralkyl, aralkylthioalkyl and aralkylthioaryl , A sulfoxide or sulfone of any of the thio substituents, an aryl, And aryl, heteroaryl, carbocycle and heterocycle. Condensed ring structure consisting of 2 or 3 or more 5- or 6-membered ring selected from the group Selected from the group consisting of1The aryl and heteroaryl substituents of Unsubstituted or halo, C1~ CTenAlkyl, C1~ CTenAlkoxy, Nitro, cyano, perfluoroalkyl, trifluoromethylalkyl, hydro Xy, thiol, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, ant Amino, aralkyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio E, heteroarylamino, heteroaralkyl, cycloalkyl, heterocyclo Oxy, heterocyclothio, heterocycloamino, cycloalkyloxy, cyclo Loalkylthio, cycloalkylamino, heteroaralkoxy, heteroaralkyl Lucio, heteroaralkylamino, aralkoxy, aralkylthio, aralkyl Amino, heterocyclo, heteroaryl, arylazo, hydroxycarbonyl Alkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, alkanoyl, arylcarbo Nil, aralcanoyl, alkanoyloxy, aralcanoyloxy, hydroxy Sialkyl, hydroxyalkoxy, alkylthio, alkoxyalkylthio, Alkoxycarbonyl, aryloxyalkoxyaryl, arylthioal Quilthioaryl, aryloxyalkylthioaryl, arylthioalko Xyaryl, hydroxycarbonylalkoxy, hydroxycarbonylalkyl Luthio, alkoxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkylthio , Amino, alkanoylamino, arylcarbonylamino, aralcanoylua Mino, heteroarylcarbonylamino, heteroaralkanoylamino, and N-monosubstituted or N, N-disubstituted aminoalkyl [in this group, the nitrogen The above substituents (one or two) are alkyl, aryl, aralkyl, cycloa Alkyl, aralkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, and alkanoyl Selected from the group consisting of: The substituents together form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring. Has one or more substituents independently selected from ;   RTwoIs hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroa Aralkyl, alkynylalkyl, alkenylalkyl, thioalkyl, cycloa Alkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkoxy Alkyl, aralkoxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkoxyal Kill, aryloxyalkyl, hydroxyalkyl, hydroxycarbonyl Alkyl, hydroxycarbonylaralkyl, or N-monosubstituted or N, N- Disubstituted aminoalkyl [wherein the substituent on the nitrogen (one or two ) Is a group consisting of alkyl, aralkyl, cycloalkyl and alkanoyl Or the nitrogen and the two substituents attached thereto are taken together To form a 5- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring] Selected from the group   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl Alkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl , Aralkoxyalkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, heteroara Alkyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, ara Alkoxycarbonylalkyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, Perfluoroalkyl, trifluoromethylalkyl, thioalkyl, alkyl Thioalkyl, arylthioalkyl, aralkylthioalkyl, heteroaral A thioalkyl or any sulfoxide or sulfo of this thio substituent Phone, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, and N-monosubstituted or Is N, N-disubstituted aminocarbonyl or aminocarbonylalkyl [in this group, Wherein the substituent (one or two) on the nitrogen is alkyl, aralkyl, Independently selected from chloroalkyl and alkanoyl; or And the two substituents attached thereto are taken together to form a 5- to 8-membered heterocyclyl. A heteroaryl ring or a heteroaryl ring], or RTwoAnd RFourIs, together with the atoms to which they are attached, forming a 4- to 8-membered ring Or RThreeAnd RFourTogether with the atoms to which they are attached And may form a 3- to 8-membered ring;   RFiveAnd R6Is RThreeAnd RFourIndependent of the substituents that can constitute Selected or RFiveAnd RThreeTogether with the atoms to which they are attached Or a 3- to 8-membered ring;FiveAnd RTwoMeans that these are combined May form a 4- to 8-membered ring together with theFiveAnd R6 Means that even if these atoms together with the atoms to which they are bonded form a 3- to 8-membered ring, Often;   R7And R8Is RThreeAnd RFourIndependently of the substituents that can constitute the group Selected or R7And RTwoMeans, together with the atoms to which they are attached, May form a 4- to 8-membered ring;7And R8Means that these are combined May form a 3- to 8-membered ring together with the7And RThreeMa Or R7And RFiveMeans a 3- to 8-membered ring together with the atoms to which they are attached. May be formed;   Provided that carbon substituted with gem by more than one sulfhydryl group The atom does not exist.   18． Pathological matrix having a physical condition related to metalloprotease activity A method for treating a host mammal, the method comprising: Administering a metalloprotease inhibitor in an effective amount. The treatment wherein the protease inhibitor corresponds in structure to Formula IVa or Formula IVb: Method:   In each formula,   R1Is greater than the length of a saturated 4 carbon chain and greater than the length of a saturated 18 carbon chain. SO having a short length and a 6-membered ringTwo-Linked 1-position and 4-position, Or a 5-membered SOTwo-Bonding position and substituents-bonded 3-position or 5 -When rotated about an axis drawn through a position, its widest dimension is its rotation Has a width of about 1 phenyl ring to about 3 phenyl rings in the direction transverse to the axis Defines a three-dimensional volume;   RTwoIs hydride, C1~ C6Alkyl group, amino as substituent, monosubstituted amino Or a di-substituted amino wherein the substituent on the nitrogen is1~ C6Alkyl, a Larkyl, CFive~ C8Cycloalkyl and C1~ C6Selected from alkanoyl, Alternatively, the two substituents and the nitrogen to which they are attached are joined together to form 5 Form an 8- to 8-membered heterocyclo or heteroaryl ring, wherein the ring is nitrogen, Containing zero or one additional heteroatom which is oxygen or sulfur) CTwo~ CFourAlkyl group and C having one ring1~ CFourAlkylaryl or C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylheteroaryl;   RFourIs hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or C1~ C6Alkyl group And;   R9, C1~ C6Alkyl group, C1~ C6An alkoxy group or a monocyclic carbocyclic A reel or heteroaryl group.   19. In an inhibitor compound, R1The substituent is a 5- or 6-member A monocyclic aryl or heteroaryl group, and as such is a 6-membered ring Is in its own 4-position, and in the case of a 5-membered ring, in its own 3-position Is substituted with one other monocyclic aryl or heteroaryl. Or alkyl or alkoxy containing an unbranched chain of 3 to about 7 carbon atoms Si, phenoxy, thiophenoxy, phenylazo and benzamide groups 19. The method of claim 18, wherein the method is selected from the group consisting of:
JP10507195A 1996-07-22 1997-07-22 Thiolsulfonamide metalloprotease inhibitor Abandoned JP2000515153A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2204096P 1996-07-22 1996-07-22
US60/022,040 1996-07-22
PCT/US1997/012873 WO1998003166A1 (en) 1996-07-22 1997-07-22 Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000515153A true JP2000515153A (en) 2000-11-14

Family

ID=21807509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10507195A Abandoned JP2000515153A (en) 1996-07-22 1997-07-22 Thiolsulfonamide metalloprotease inhibitor

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0939629A4 (en)
JP (1) JP2000515153A (en)
KR (1) KR20000067964A (en)
CN (1) CN1238688A (en)
AU (1) AU740263C (en)
BR (1) BR9710752A (en)
CA (1) CA2260860A1 (en)
CZ (1) CZ16899A3 (en)
IL (1) IL128080A0 (en)
NO (1) NO314035B1 (en)
NZ (1) NZ333825A (en)
PL (1) PL331338A1 (en)
RU (1) RU2202540C2 (en)
WO (1) WO1998003166A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534652A (en) * 2002-06-11 2005-11-17 ワイス Substituted phenylsulfonamide inhibitors of β-amyloid production
KR100966705B1 (en) * 2001-12-20 2010-06-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 α- (Ν-sulfonamido) acetamide derivatives as β-amyloid inhibitors

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004780A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy
AU5653799A (en) 1998-09-21 2000-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel thiol derivatives, process for producing the same and utilization thereof
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
NZ512306A (en) * 1999-01-27 2003-10-31 American Cyanamid Co Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
NZ514453A (en) * 1999-02-26 2003-04-29 Merck & Co Inc Novel sulfonamide compounds and uses thereof
KR20010113820A (en) * 1999-04-19 2001-12-28 시오노 요시히코 Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
WO2001005389A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 G.D. Searle & Co. N-sulfonylaminiacid derivatives as inhibitors of metalloprteinase
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
CA2372352A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Hyun-Gyu Park Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
WO2002003994A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-17 G.D. Searle & Co. N sulfonyl aminoacid derivatives as inhibitors of metalloproteinase
SG128491A1 (en) 2000-12-13 2007-01-30 Wyeth Arqule Inc Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
JP2005500287A (en) * 2001-06-11 2005-01-06 シャイアー バイオケム インコーポレイテッド Compounds and methods for treatment or prevention of FLAVIRUS infections
MXPA04004010A (en) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors.
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1449538A1 (en) 2003-02-21 2004-08-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of TACE or amphiregulin for the modulation of EGF receptor signal transactivation
RU2342374C2 (en) 2003-03-31 2008-12-27 Уайт Fluorine and trifluoralkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta-amyloid formation and their derivatives
EP1493740A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC 5-fluoro-thiophene compounds, the process for their prepartion, the pharmaceutical compositions containing them and their use as metalloproteinases inhibitors
JP2007528405A (en) * 2004-03-11 2007-10-11 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド N-substituted benzenesulfonamide
CA2566094A1 (en) 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
ITFI20040174A1 (en) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L ARYTHOLPHONAMIDIC DERIVATIVES OF HYDROXAMIC ACID WITH INHIBITORY ACTION OF METALLOPROTEINASE
CA2580119A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
MX2007006790A (en) * 2004-12-07 2007-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Novel anthranilic acid derivative or salt thereof.
US7595327B2 (en) 2005-03-21 2009-09-29 Wyeth Beta-sulfonamide hydroxamic acid inhibitors of tace/matrix metalloproteinase
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
NZ568050A (en) 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CA2694401C (en) 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
EP2149568A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201141536A (en) * 2009-12-21 2011-12-01 Colgate Palmolive Co Oral care compositions and methods
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
LT3262028T (en) 2014-12-17 2022-01-10 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(-4hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU540862A1 (en) * 1975-02-10 1976-12-30 Предприятие П/Я М-5593 2.2 "Bis (diethanolamine) dialkyl (aryl) disulfides, as anti-friction and anti-seize and anti-wear additives for lubricants, and method for their preparation
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
MX9702487A (en) * 1994-10-05 1998-04-30 Darwin Discovery Ltd Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100966705B1 (en) * 2001-12-20 2010-06-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 α- (Ν-sulfonamido) acetamide derivatives as β-amyloid inhibitors
JP2005534652A (en) * 2002-06-11 2005-11-17 ワイス Substituted phenylsulfonamide inhibitors of β-amyloid production

Also Published As

Publication number Publication date
IL128080A0 (en) 1999-11-30
CZ16899A3 (en) 1999-08-11
RU2202540C2 (en) 2003-04-20
EP0939629A4 (en) 2002-07-17
NO990247L (en) 1999-03-19
EP0939629A1 (en) 1999-09-08
NO314035B1 (en) 2003-01-20
BR9710752A (en) 1999-08-17
KR20000067964A (en) 2000-11-25
AU3890397A (en) 1998-02-10
NO990247D0 (en) 1999-01-20
CN1238688A (en) 1999-12-15
WO1998003166A1 (en) 1998-01-29
PL331338A1 (en) 1999-07-05
CA2260860A1 (en) 1998-01-29
AU740263C (en) 2002-05-16
AU740263B2 (en) 2001-11-01
NZ333825A (en) 2000-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000515153A (en) Thiolsulfonamide metalloprotease inhibitor
ES2236893T3 (en) HYDROXAMIC SULFONAMIDE ACID COMPOUNDS WITH AMIDOAROMATIC RING.
JP4091654B2 (en) Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JP2002515901A (en) Aromatic sulfonyl α-cycloaminohydroxamic acid compound
JP2001505869A (en) Thiol sulfone metalloprotease inhibitor
US5583132A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
WO1998039313A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
US6583299B1 (en) α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6747027B1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US20040034071A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
NZ506464A (en) Salts of thiol sulfonamide inhibitors for matrix metalloproteinase 13 (MMP-13)
AU6712001A (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
CZ310899A3 (en) N-hydroxy-4-sulfonylbutaneamide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040716

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20080508

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080612