JP2000514416A - トリメゲストンの経皮投与用の新規なデバイス、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、・保護フィルム（ａ）・トリメゲストンを充填した単層、二層又は三層マトリックス、及び随意のエストロゲンを充填したマトリックス、・剥取保護フィルム（ｂ）を含むことを特徴とする、経皮投与を意図したデバイス、並びにそれらの製造方法及びそれらの薬剤としての用途にある。

Description

【発明の詳細な説明】 トリメゲストンの経皮投与用の新規なデバイス、それらの製造方法 及びそれらの薬剤としての用途 本発明は、トリメゲストンの経皮投与用の新規なデバイス及びそれらの製造方 法に関する。 黄体ホルモン様ステロイドを移送させる経皮投与システムは、治療学的に非常 に有益なものである。 事実、黄体ホルモン様物質は、長期間にわたって投与しなければならない活性 成分である。 これらのステロイドの遅延性エステル類或いはインプラントやミクロスフェア のような制御された徐放性を与えるガレン形態が治療上使用されるが、しかし使 用するのが非常に容易でないという欠点をしばしば示す。さらに、それらは、必 要時に治療の迅速な中断を可能にさせない。 経皮投与システムは、それが過剰投与を制限しながら長期間の治療に使用する ことができるという利点を有する。また、経皮投与の使用は、肝臓への過剰の負 荷のような望ましくない作用を回避させることができる。 従って、本出願人は、トリメゲストン（１７α−メチル−１７β−（２−ヒド ロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（２１Ｓ） ）の名称で知られている黄体ホルモン様物質を含有する、経皮的に投与すること ができる新規な製薬配合物であって、 １：特に貯蔵中に良好な安定性条件下でトリメゲストンを含有でき、 ２：０．１〜３μｇ・ｃｍ^-2・ｈ^-1の経皮流量でトリメゲストンの投与を可能に し、 ３：従来技術のパッチよりも一層許容される寸法（表面積）を保持しながら活性 成分の必要な薬量の移送を可能にし ４：単純で経費のかからない製造方法を有し、 ５：特に閉経のホルモン補充治療に必要な期間、即ち３〜７日の期間と適合でき る密着性を可能にし、 ６：流量及び密着性基準に対して適切なグラム数を与える ようなものについて研究するに至った。 従って、本発明の主題は、黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図したデバイス に適用される密着性重合体マトリックスであって、該マトリックスが続けて設け られた次の層： ・シリコーン重合体により構成されるアンカー層として知られる随意の層（１） 、 ・トリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体及び随意の可 塑剤を充填したシリコーン重合体により構成される層（２）、 ・シリコーン重合体により構成される密着性層として知られる随意の層（３）の 一つ又はそれ以上を含むことを特徴とする密着性重合体マトリックスである。 トリメゲストンは、ヨーロッパ特許ＥＰ−０００７８２３に記載された強力な 黄体ホルモン様物質である。 製薬上許容できる誘導体とは、トリメゲストンの２１位のエステルであって、 そのエステル基の残部が１〜１２個の炭素原子を含有するものを意味する。特に 、これは１７β−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９− ジエン−３−オン（２１Ｓ）誘導体である。また、それは次の２−アシルオキシ 基：イソプロピニルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ ルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、オキサリルオキシ、スクシニ ルオキシ、ピバロイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ベンゾイルオキシであり 得る。これらのエステルは、特に、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族又は芳 香族カルボン酸又はその無水物をトリメゲストンに作用させることにより製造さ れる。 トリメゲストンのエステルであってそのエステル残基が１個の炭素原子又は３ 〜１２個の炭素原子を含有するものも本発明の主題である。 トリメゲストンのような黄体ホルモン様物質を含有することができる、当業者 に知られた多くの重合体のうちでも、本願発明者は、唯一のシリコーン重合体だ けが要求される安定性、流量及び密着性の条件を満たすことができることを決定 した。 シリコーン重合体とは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）鎖の網状構造を 意味する。 二つのタイプの重合体を使用することができ、一方は強い瞬間付着力（以下、 強瞬間付着力という）を持つもの、特にＢＩＯ−ＰＳＡ^R（登録商標）７−４３ ０１であり、他方は中程度の瞬間付着力（以下、中瞬間付着力という）を持つも の、特にＢＩＯ−ＰＳＡ^R７−３０４５、７−４２０１又は７−４２０２である （ダウコーニング・ヘルスケア・センター、ヨーロッパ）。シリコーン重合体は 、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル又テトラヒドロフランのうような低温で揮発 性の有機溶媒に溶解された透明な溶液の形態をとる。 これらの重合体は、アミノ抵抗性であり、酸性シラノール基を何ら示さない。 付着力は、剥離力及び密着力により特徴づけられる。この付着力は、低い瞬間 密着力（以下、低瞬間密着力という）から中程度の瞬間密着力（以下、低瞬間密 着力という）まで進むにつれて増大する。この物理的特性を調節するのに使用さ れるパラメーターは、シリコーン重合体／樹脂の比である。中瞬間付着力とは、 ４０／６０の比を意味する。強い瞬間付着力とは、４５／５５の比を意味する。 上記のような重合体マトリックスに配合されるトリメゲストンの量は、１％ｗ ／ｗ〜１０％ｗ／ｗである。このパーセンテージは、溶媒の蒸発後の、マトリッ クスの乾燥重量の比として表される活性成分の量に相当する。その場合に、トリ メゲストンは、シリコーンマトリックス内で懸濁状態にある。 可塑剤の目的は、瞬間付着性の値を増大させることである。シリコーン油のよ うな油類又はセチオール類、例えばＣｅｔｉｏｌ^R（登録商標）Ｓ（ジオクチル シクロヘキサン）が使用される。さらに詳しくは、これは高粘度シリコーン油で ある。これは重合ジメチルシロキサンであり、特にダウコーニン社製の７−９１ ２０シリコーン油（１２００ｃＳｔ）である。可塑剤の量は、１〜１０％ｗ／ｗ で変動できる。好ましい選択肢は、１〜３％ｗ／ｗの可塑剤である。 このシリコーンマトリックスは、多くの利点： ・吸収促進剤を使用しないこと、 ・トリメゲストンがシリコーン重合体中で化学的に十分に安定化されること、 ・流量及び付着性のレベルが治療的処置と適合できること、 ・レザバーシステムと比べて、マトリックスシステムは、これが活性成分の過剰 投与を導くかもしれない膜の破断の危険を伴わないという利点を与えること、 ・トリメゲストンは、湿度及び温度に不安定であるが、製造法を実施していると きに影響を受けないこと を提供する。 しかして、上記のようなトリメゲストンを含有するパッチは、経時的に拡散さ れる活性成分の分布を可能にさせる。その濃度は、どんなピークもなく適時に安 定である（薬物速度論的試験を参照）。 さらに詳しくは、本発明の主題は、以下に説明するように、次の三つのタイプ のマトリックス： １．単層マトリックス、 ２．二層マトリックス、 ３．三層マトリックス にある。 １．単層マトリックス 本発明の特定の主題は、上記の黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図したデバ イスに適用される密着性重合体マトリックスであって、該マトリックスがトリメ ゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体及び随意の可塑剤を充 填したシリコーン重合体により構成される単一層（２）を含むことを特徴とする 該密着性重合体マトリックスにある。 さらに詳しくは、この場合に、好ましい選択肢は、強瞬間付着力を有する市販 の密着性シリコーン重合体である。好ましい選択肢は、強瞬間付着力を有するＢ ＩＯ−ＰＳＡ^R（登録商標）、特にＢＩＯ−ＰＳＡ^R７−４３０１である。 いかなる吸収促進剤も使用する必要がない。 本発明の全く特定の主題は、マトリックスが１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲスト ン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体及び０〜１０％ｗ／ｗのシリ コーン油若しくはＣｅｔｉｏｌ^RＳを充填した強付着力を有する８０〜９９％ｗ ／ｗのシリコーン重合体により構成されることを特徴とする、上記の単層マトリ ックスにある。 さらに詳しくは、本発明の特定の主題は、マトリックスが３％ｗ／ｗのトリメ ゲストン及び１％ｗ／ｗのシリコーン油を充填した強付着力を有する９６％ｗ／ ｗのＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体により構成されることを特徴とする、上 記の単層マトリックスにある。 ２．二層マトリックス 本発明の特定の主題は、黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図したデバイスに 適用される密着性重合体マトリックスであって、該マトリッタスが二つの続けて 設けられた層： ａ）トリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体を充填した シリコーン重合体により構成される層（２）、 ｂ）やはりシリコーン重合体により構成される皮膚と接する密着性層である第二 の層 を含むことを特徴とする該密着性重合体マトリックスにある。 充填した層及び密着性層に関しては、さらに好ましい選択肢は、強瞬間付着力 を有する市販の密着性シリコーン重合体である。その場合に、好ましい選択肢は 、強瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^R、特にＢＩＯ−ＰＳＡ^R７−４３０１で ある。 二層の処方において皮膚上になければならない密着性層の追加は、流量を相当 に変化させることなく、密着性の増大をもたらした。 本発明の全く特定の主題は、 ａ）第一の層が１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬 上許容できる誘導体を充填した強付着力を有する９０〜９９％ｗ／ｗのシリコー ン重合体により構成されること、 ｂ）第二の層がやはり強付着力を有するシリコーン重合体により構成されること を特徴とする、上記の二層マトリックスにある。 さらに詳しくは、本発明の特定の主題は、 ａ）第一の層が３％ｗ／ｗのトリメゲストンを充填した強付着力を有する９７％ ｗ／ｗのＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体により構成されること、 ｂ）第二層がやはり強瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体に より構成されること を特徴とする、上記の二層マトリックスにある。 ３．三層マトリックス 本発明の特定の主題は、上記のような黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図し たデバイスに適用される密着性重合体マトリックスであって、該マトリックスが 三つの続けて設けられた層： ａ）シリコーン重合体により構成されるアンカー層として知られる第一の層（１ ）、 ｂ）トリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体を充填した シリコーン重合体により構成される第二の層（２）、 ｃ）やはりシリコーン重合体により構成される皮膚と接する密着性層である第三 の層（３） を含むことを特徴とする該密着性重合体マトリックスである。 アンカー層及び密着性層の追加は、流量を相当に変化させることなく、密着性 の増大をもたらした。しかして、いかなる吸収促進剤を使用する必要がない。 密着性層に関しては、さらに好ましい選択肢は、強瞬間付着力を有する市販の 密着性シリコーン重合体である。その場合に、好ましい選択肢は、強瞬間付着力 を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^R、特にＢＩＯ−ＰＳＡ^R７−４３０１である。 アンカー層及び充填した層に関しては、さらに好ましい選択肢は、中瞬間付着 力を有する密着性シリコーン重合体、特にＢＩＯ−ＰＳＡ^R７−３０４５、７− ４２０１又は７−４２０２である。 また、本発明のさらに特定の主題は、 ・第一の層が中付着力を有するシリコーン重合体により構成されること、 ・第二の層が１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上 許容できる誘導体を充填した強付着力を有する９０〜９９％ｗ／ｗのシリコーン 重合体により構成されること、 ・第三の層がやはり強付着力を有するシリコーン重合体により構成されること を特徴とする上記の三層マトリックスである。 さらに、本発明の全く特定の主題は、 ・第一の層が中瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体により構 成されること、 ・第二の層が９％ｗ／ｗのトリメゲストンを充填した中瞬間付着力を有する９１ ％ｗ／ｗのＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体により構成されること、 ・第三の層が強瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡシリコーン重合体により構成 されること を特徴とする上記の三層マトリックスである。 また、本発明の主題は、続けて設けられた ・保護フィルム（ａ） ・上記の通りのトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体 を充填したマトリックス、 ・剥取保護フィルム（ｂ） により構成されることを特徴とする、黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図した デバイスにある。 使用される保護フィルムは、分離できないシステムを得るために、パッチを構 成する種々の層が被覆される支持体である。それらは、活性成分が感光性である ならば透明であり得る。 保護フィルムのうちでは、好ましくはＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R（登録商標）１１ ０９（これは肌色の吸蔵性で可撓性のフィルムであるから）又はＳｃｏｔｃｈｐ ａｋ^R１００６（３Ｍへルスケアリミテッド社製）が選ばれる。Ｓｃｏｔｃｈｐ ａｋ^R１００６は、四つの層： ａ）肌色顔料着色層、 ｂ）アルミニウム層、 ｃ）ポリエチレンテレフタレート層、 ｄ）中密度ポリエチレン及びエチレンアセテートの層 により構成される。 本発明に適用できる当業者に知られたその他の保護フィルムとしては、Ｈｏｓ ｔａｐｈａｎ^R（登録商標）ＲＮシリーズ（ＲＮ２３、ＲＮ２５、ＲＮ７５又は ＲＥ７５）も挙げられる。 使用される剥取保護フィルムは、製造後に及び貯蔵中に経皮投与システムから 皮膚に粘着させようとする密着側を保護するためのフィルムである。 当業者に知られた剥取保護フィルムのうちで、好ましい選択肢は、ポリエステ ルフィルムであってその一方の表面がＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１０２２（３Ｍヘル スケア社）のようなフルオロカーボンで処理されているもの、或いは透明ポリエ ステルフィルムＳｉｌｏｘ^R（登録商標）Ｂ５Ｙ／Ｏ（Ａｋｒｏｓｉｌ^TM）であ ってその一方の表面が密着性に対してダウコーニング社のバイオレリーズシリコ ーンにより処理されているものである。 さらに詳しくは、本発明の主題は、続けて ・保護フィルム（ａ）、 ・前記したような単層マトリックス（２）、 ・剥取保護フィルム（ｂ） を含む前記のようなデバイスである（図１）。 さらに特定すれば、本発明の主題は、続けて ・保護フィルム（ａ）、 ・前記したような二層マトリックス（（２）及び（３））、 ・剥取保護フィルム（ｂ） を含む前記のようなデバイスである（図２）。 さらに特定すれば、本発明の主題は、続けて ・保護フィルム（ａ）、 ・前記したような三層マトリックス（（１）、（２）及び（３））、 ・剥取保護フィルム（ｂ） を含む前記のようなデバイスである（図３）。 保護フィルムは好ましくは不透明なＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１００６保護フィル ムであり、剥取保護フィルムは好ましくはＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１０２２剥取保 護フィルムである。 これらの経皮投与システムは、ヒトの皮膚上で０．１〜３μｇ・ｃｍ^-2・ｈ^-1 のインビボでの経皮流量でトリメゲストンの移送を可能にさせる。 上記のようなデバイスは、任意の形状：丸形、卵形、長方形又は正方形であっ てよい。それらは５〜５０ｃｍ²の表面積を有する。 トリメゲストンはエストロゲンと併用することができる。 従って、本発明の主題は、また、黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図したデ バイスであって、エストロゲンを充填したマトリックスも含み、このデバイスが 二つの区画（Ａ）及び（Ｂ）により構成されることを特徴とするデバイスにある 。 好ましいエストロゲンとしては、１７β−エストラジール、１７β−エストラ ジールのエステル類、例えばエストラジールのバレレート、シプリオネート、カ プリオネート、デカノエート及びアセテート、エチニルエストラジール、エスト ロン、“ウシ起源”のエストロゲン、例えばＰｒｅｍａｒｉｎ^R（登録商標）、 又はこれらの混合物の組み合わせが挙げられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、エストロゲン化合物がエストラジールであ ることを特徴とする前記のようなデバイスにある。 特に、本発明の主題は、二つの区画（Ａ）及び（Ｂ）が ・同じ剥取保護フィルム（ｂ）により支持され、 ・１〜１０ｍｍの空間又はバリアーによって互いに分離され、 ・区画（Ａ）が前記のようなトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容 できる誘導体を充填したシリコーン重合体マトリックスを含み、 ・区画（Ｂ）がエストロゲンを充填した密着性重合体マトリックスを含み、 ・これらのマトリックスのそれぞれが同一であっても異なっていてもよい保護フ ィルム（ａ）及び（ａ’）によりそれぞれ被覆されている ことを特徴とする前記のデバイスにある（図４）。 区画（Ａ）は５〜５０ｃｍ²の表面積を有し、区画（Ｂ）は５〜５０ｃｍ²の表 面積を有する。 しかして、剥取保護フィルムは、それぞれトリメゲストン及びエストロゲン化 合物を含有する二つの分かれた区画（Ａ）及び（Ｂ）を保持する。 この剥取保護フィルムが一度除去されると、皮膚又は粘膜に適用されて、トリ メゲストン及びエストロゲン化合物の投与が同時に且つ別々に行われるような二 つの分かれたパッチが得られる。また、剥取保護フィルムが除去されたならば二 つのパッチが一緒に留まるようにするために二つの区画（Ａ）と（Ｂ）の間に１ 種以上の固定手段があってもよい。 エストロゲンを含有する重合体マトリックスは、商業的に入手でき及び（又は ）当業者に知られた重合体から選択される。これらは、特に、ポリイソブチレン 又はポリアクリル酸鎖の網状構造を含む重合体又は共重合体、エチレン−酢酸ビ ニル（ＥＶＡ）共重合体或いはまたシリコーン重合体である。適当ならば、親水 性重合体及び（又は）吸収促進剤及び（又は）可塑剤及び（又は）流量、密着性 や経口投与システム安定性基準を改善しうる当業者に知られたその他の添加剤を これらの重合体又は共重合体に添加することができる。 このマトリックスは単層又は多層であってよい。また、レザバーシステムも使 用することができる。 二つの区画を分けるために使用される空間は１〜１０ｍｍであってよい。好ま しい大きさは２〜４ｍｍである。 “バリアー”とは、好適な材料により構成される物理的セパレーターを意味す る。その幅は、それが分布を停止させる能力によって及び製造方法によって規定 される。その幅は１〜１０ｍｍであってよい。好ましくは、それは１〜３ｍｍの 幅であろう。 エストロゲン化合物がエストラジオールであるときは、充填されたマトリック スは、好ましくは、エストラジオールを充填したアクリル酸２−エチルヘキシル −酢酸ビニル混合物を含む単層マトリックスであって、これに要すれば親水性重 合体を添加してもよい。詳しくは、これは、７２％のアクリル酸２−エチルヘキ シル−２８％の酢酸ビニルを含有するＧｅｌｖａ^R（登録商標）７３７共重合体 である。好ましい親水性重合体はポリビニルピロリドンである。さらに特定すれ ば、これはＫｏｌｌｉｄｏｎ^R（登録商標）３０又は９０Ｆである。 前記のような重合体マトリックスに配合されるエストラジオールの量は好まし くは１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗである。 さらに詳しくは、本発明の主題は、下記の特徴を示す前記の通りのデバイスに ある。 バイパッチ（ｂｉｔａｔｃｈ）１： これは、 ・１〜１０ｍｍの空間又はバリアーによって分離された二つの区画（Ａ）及び（ Ｂ）を支持する剥取保護フィルム（ｂ）、 ・保護フィルム（ａ）により被覆され且つトリメゲストン及び（又は）１種以上 の製薬上許容できる誘導体及び随意の可塑剤を充填したシリコーン重合体により 構成された単層マトリックスを含む区画（Ａ）、 ・保護フィルム（ａ’）により被覆され且つエストラジオール及び随意の親水性 重合体を充填したアクリル酸２−エチルヘキシル−酢酸ビニル共重合体により構 成された単層マトリックスを含む区画（Ｂ） からなる。 バイパッチ２： これは、 ・１〜１０ｍｍの空間又はバリアーによって分離された二つの区画（Ａ）及び（ Ｂ）を支持する剥取保護フィルム（ｂ）、 ・保護フィルム（ａ）により被覆された二層マトリックスを含み、しかも ａ）その第一層がトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘 導体を充填したシリコーン重合体により構成され、 ｂ）皮膚に付着する層である第二の層もシリコーン重合体により構成されるよ うな区画（Ａ）、 ・保護フィルム（ａ’）により被覆され且つエストラジオール及び随意の親水性 重合体を充填したアクリル酸２−エチルヘキシル−酢酸ビニル共重合体により構 成された単層マトリックスを含む区画（Ｂ） からなる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、下記のバイパッチ１ａ及び２ａを包含する 前記のようなデバイスにある。 バイパッチ１ａ： これは、 ・１〜１０ｍｍの空間又はバリアーによって分離された二つの区画（Ａ）及び（ Ｂ）を支持する剥取保護フィルム（ｂ）、 ・不透明保護フィルム（ａ）により被覆され且つ１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲス トン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体及び０〜１０％ｗ／ｗのシ リコーン油又はＣｅｔｉｏｌ^RＳを充填した強付着力を有する８０〜９９％ｗ／ ｗのシリコーン重合体により構成された単層マトリックスを含むような区画（Ａ ）、 ・保護フィルム（ａ’）により被覆され且つ１〜１０％ｗ／ｗのエストラジオー ル及び０〜３０％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｄｏｎ^Rを充填した６０〜９９％ｗ／ｗの Ｇｅｌｖａ^R７３７により構成された単層マトリックスを含む区画（Ｂ） からなる。 バイパッチ２ａ： これは、 ・１〜１０ｍｍの空間又はバリアーによって分離された二つの区画（Ａ）及び（ Ｂ）を支持する剥取保護フィルム（ｂ）、 ・保護フィルム（ａ）により被覆された二層マトリックスを含み、しかして ａ）その第一層が１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲストン及び（又は）１種以上の 製薬上許容できる誘導体を充填した強付着力を有する９０〜９９％ｗ／ｗのシリ コーン重合体により構成され、 ｂ）皮膚に付着する層である第二の層も強付着力を有するシリコーン重合体に より構成される ような区画（Ａ）、 ・保護フィルム（ａ’）により被覆され且つ１〜１０％ｗ／ｗのエストラジオー ル及び０〜３０％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｄｏｎ^Rを充填した６０〜９９％ｗ／ｗの Ｇｅｌｖａ^R７３７により構成された単層マトリックスを含む区画（Ｂ） からなる。 この“バイパッチ”は、 ・閉経に関するホルモン補充治療、特に骨粗鬆症の予防又は治療のために一定期 間にわたり同時に且つ別個に投与しようとするトリメゲストン及びエストロゲン 化合物を単一の実体にまとめることを可能にし、 ・充填した層のために使用された重合体中での活性成分の安定性の相違の問題点 を解決させ（トリメゲストンはエストラジオールのために使用されるマトリック ス中では安定ではない）、 ・製薬上許容できる皮下投与流量を得るために最適な条件下で各活性成分の投与 を可能にし、ある化合物とその他の化合物のマトリックスとの間の相互作用の全 てを回避させ、 ・薬量に関して規定された要件及び各活性成分の投薬日との整合を可能にすると 共に２種の個々のパッチの購入と取り扱いを回避させる ものである。 エストロゲン−プロゲストゲンの組み合わせに関連して、最後の点は、閉経に 関するホルモン補充治療、特に骨粗髭症の予防又は治療並びに避妊治療にとって 特に重要である。 また、それは、次の利点を与える。即ち、同じ剥取保護フィルム上に二つの分 かれたマトリックスを適用することによって、 ・所要の密着性及び流量基準の関数として、活性成分を含有する処方（支持体重 合体の選定、吸収促進剤の選定、親水性重合体の選定、可塑剤の選定、ｇ数の最 適化）を別々に最適化させること、 ・所要の安定性及び経皮流量基準並びに処方された薬量の関数として、活性成分 の濃度を別々に最適化すること、 ・単純な製造方法によって同じ又は異なった大きさの区画を得ること が容易である。 また、本発明の主題は、続けて設けられた次の要素： ・保護フイルム（ａ）、 ・エストラジオールのようなエストロゲンを充填した密着性重合体マトリックス により構成される区画（Ｂ）、 ・区画（Ａ）と同じ寸法を有し且つその頂部に位置したポリエステルフィルム（ ｃ）、 ・上で定義したような、トリメゲストン及び（又は）種々の製薬上許容できる誘 導体を充填したシリコーン重合体マトリックスにより構成される区画（Ａ）（区 画（Ａ）は区画（Ｂ）よりも大きさが小さく、例えばその大きさの半分であり、 好ましくは区画（Ｂ）に関して中央にある）、 ・剥取保護フィルム（ｂ） により構成されたデバイス（“コンバイパッチ（ｃｏｍｂｉｐａｔｃｈ）”）に ある。 区画（Ａ）は、トリメゲストンを充填したマトリックスより上に位置したエス トロゲンを充填したマトリックスが皮膚とも直接接することができるように、区 画（Ｂ）よりも大きさが小さい。しかして、エストロゲンはこの場所から直接拡 散される。例えば、区画（Ａ）は１５ｃｍ²の表面積を有し、区画（Ｂ）は３０ ｃｍ²の表面積を有することができる（図５を参照）。 好ましくは、区画（Ａ）は、前記したような二層又は三層マトリックスにより 構成される。 二層マトリックスを有する“コンバイパッチ”は例えば４日間使用でき、三層 マトリックスを有する“コンバイパッチ”は例えば７日間使用できる。 本発明の主題である経皮投与システムのための製造技術は、被覆法である。一 般的な原理は以下の通りである。 シリコーン重合体溶液がヘプタンのような非極性有機溶媒中で活性成分及び任 意のその他の添加剤と混合され、密着性層(2)の懸濁液又は溶液が得られるが、 これは剥取保護フィルム又は保護フィルム上に拡散（被覆）される。要すれば換 気フードの下で周囲温度で予備蒸発させた後に、フィルムは溶媒が完全に蒸発す るまで４０℃〜１００℃の温度で乾燥される。このタイプの操作は、所要の層の 数に応じて適当な順序で反復され、次いで経皮投与システムはパッチと呼ばれる 小片に切断されるが、これらのパッチの表面積は１〜５０ｃｍ²である。密着性 層（１）又は（３）の溶液とは、活性成分を充填してない、ヘプタンのような非 極性溶媒中のシリコーン重合体溶液を意味する。 “単層”パッチは以下のように製造することができる。 １．まず、トリメゲストン及び随意の可塑剤を充填した密着性層（２）のヘプ タン溶液を剥取保護フィルム（ｂ）に適用し、次いで乾燥し、 ２．“密着性層（２）／剥取保護フィルム（ｂ）”のセットを保護フィルム（ ａ）上に共積層し、 ３．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断する。 このようにして、 ・保護フィルム（ａ）、 ・トリメゲストン及び随意の可塑剤を充填した密着性層（２）、 ・剥取保護フィルム（ｂ） を含むことを特徴とする“バイパッチ”が得られる（図１）。 また、製造方法は、以下のように実施することができる。 １．まず、トリメゲストン及び随意の可塑剤を充填した密着性層（２）のヘプ タン溶液を保護フィルム（ａ）に適用し、次いで乾燥し、 ２．“密着性層（２）／保護フィルム（ａ）”のセットを剥取保護フィルム（ ｂ）上に共積層し、 ３．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断する。 “二層”パッチは以下のように製造することができる。 １．まず、 ａ）密着性層（３）のヘプタン溶液を剥取保護フィルム（ｂ）に適用し、次い で乾燥し、 ｂ）トリメゲストンを充填した密着性層（２）のヘプタン溶液を暫定剥取保護 フィルム（ｂ’）に適用し、次いで乾燥し、 ２．“トリメゲストンを充填した密着性層（２）／暫定剥取保護フィルム（ｂ ’）“のセットを”密着性層（３）／剥取保護フィルム（ｂ）”のセットに共積 層し、 ３．暫定剥取保護フィルム（ｂ’）を剥ぎ取り、 ４．“密着性層（２）／密着性層（３）／剥取保護フィルム（ｂ）”のセット を保護フィルム（ａ）に共積層し、 ５．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断する。 こようにして、 ・保護フィルム（ａ）、 ・トリメゲストンを充填した密着性層（２）、 ・充填した層と剥取保護フィルム（３）との間の密着性層（３）、 ・剥取保護フィルム（ｂ） を含むことを特徴とする“バイパッチ”が得られる（図２）。 “三層”パッチは次のように製造することができる。 １．まず ａ）密着性層（１）のヘプタン溶液をまず暫定剥取保護フィルム（ｂ’）に適 用し、次いで乾燥し、 ｂ）トリメゲストンを充填した密着性層（２）のヘプタン溶液を暫定剥取保護 フィルム（ｂ”）に適用し、次いで乾燥し、 ｃ）密着性層（３）のヘプタン溶液をまず剥取保護フィルム（ｂ）に適用し、 次いで乾燥し、 ２．“密着性層（１）／暫定剥取保護フィルム（ｂ’）”のセットを保護フィ ルム（ａ）に共積層し、 ３．暫定保護フィルム（ｂ’）を剥ぎ取り、 ４．“トリメゲストンを充填した密着性層（２）／暫定密着性層（ｂ”）”の セットを“密着性層（１）／保護フィルム（ａ）”のセットに共積層し、 ５．暫定保護フィルム（ｂ“）を剥ぎ取り、 ６．最終共積層操作において、“密着性層（３）／剥取保護フィルム（ｂ）” のセットを“充填層（２）／密着性層（１）／保護フィルム（ａ）”のセットに 共積層し、 ７．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断する。 こようにして、 ・剥取保護フィルム（ｂ）、 ・保護フィルムと充填した層との間の密着性層（３）、 ・トリメゲストンを充填した密着性層（２）、 ・充填層と剥取保護フィルム（アンカー層）（１）との間の密着性層、 ・保護フィルム（ａ） を含むことを特徴とするパッチが得られる（図３）。 上記のようなエストロゲンを併用したトリメゲストンの経皮投与を可能にさせ る“バイパッチ”は次のように製造することができる。 工程Ｉ：区画（Ａ）に相当するパッチを製造するためには、 １．トリメゲストン及び随意の１種以上の添加剤を充填したシリコーン密着性 重合体層を保護フィルム（ａ）に被覆し、 ２．溶媒を、区画（Ａ）に相当する“トリメゲストンを充填したマトリックス （Ｉ）／保護フィルム（ａ）”のセットが得られるまで、蒸発させ、 ３．“トリメゲストンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ）”のセッ トを剥取保護フィルム（ｂ’）に共積層し、 ４．５〜５０ｃｍ²のパッチを切断する。 工程II：区画（Ｂ）に相当するパッチを製造するためには、 １．エストロゲン及び随意の１種以上の添加剤、例えば親水性重合体、吸収促 進剤又は可塑剤を充填した密着性重合体層を保護フィルム（ａ’）に被覆し、 ２．溶媒を、区画（Ｂ）に相当する“エストロゲンを充填したマトリックス／ 保護フィルム（ａ’）”のセットが得られるまで、蒸発させ、 ３．“エストロゲンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ’）”のセッ トを剥取保護フィルム（ｂ”）に共積層し、 ４．５〜５０ｃｍ²のパッチを切断する。 工程III：“バイパッチ”を形成するためには、 １．工程Ｉで得たパッチから剥取保護フィルム（ｂ’）を剥ぎ取り、 ２．“トリメゲストンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ）”のセッ トを剥取保護フィルム（ｂ）に転写し、 ３．工程IIで得たパッチから剥取保護フィルム（ｂ”）を剥ぎ取り、 ４．“エストロゲンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ’）”のセッ トを上記の剥取保護フィルム（ｂ）に、区画（Ａ）と（Ｂ）との間に１〜１０ｍ ｍの距離を考慮して又はバリアーを設けた後に、転写する。 このようにして、 ・剥取保護フィルム（ｂ）、 ・上記のようなトリメゲストンを充填したマトリックスにより構成されかつ保護 フィルム（ａ）により被覆された区画（Ａ）、 ・上記のようなエストロゲン化合物を充填したマトリックスにより構成されかつ 保護フィルム（ａ’）により被覆された区画（Ｂ） を含み、二つの区画が１〜１０ｍｍの空間又はバリアーにより互いに分けられて いることを特徴とする、“バイパッチ”が得られる（図４）。 これらの全ての操作手順は、上記のようなトリメゲストンのエステル類にも適 用することができる。 これらの種々の方法は、全ての場合に、レザバーシステムを使用する製造方法 よりも経費がかからない。これらの方法は、実施するのが単純で、比較的短い乾 燥時間を要求するに過ぎない方法である。好ましくは、乾燥は６０℃で１５分間 実施される。 乾燥は、連続的な工業的プロセスとして実施される。製造条件は、以下の通り である。セグメントＩ：３５℃、セグメントII：５．０℃、セグメントIII：６ ０℃及びセグメントIV：８０℃。 単層パッチのための製造方法は、一方では単一層しかなく、他方では共積層操 作中に必要な転写フィルムの損失がなく、最終的には共積層に関する調節の簡略 化が図られるので、特に単純である。この方法は上記の理由から経費がかからず 、また高速での製造を可能にし、それほど原料（トリメゲストン及び補助剤）を 多く要求しない。二層パッチの製造方法は、単層パッチと比べて可塑剤の準備を 要求しないという利点を有する。 トリメゲストンは、プロゲステロン受容体に対して非常に良好な親和性を有す る（プロゲステロンの親和性の６〜７倍）。さらに、それは、アンドロゲン受容 体に対する親和性が非常に弱く、エストロゲン受容体に対する親和性を有しない （＜０．０２）。インビボでの研究は、インビトロでの研究を確認させた。トリ メゲストンは、ミネラロコルチコイド活性、アンドロゲン活性、グルココルチコ イド活性、抗グルココルチコイド活性及びエストロゲン活性を欠いた強力な黄体 ホルモン様物質である。他方で、このものは抗ミネラロコルチコイド活性及び抗 アンドロゲン活性を有する。従って、パッチ形状のトリメゲストンは治療上非常 に有益である。 本発明に従うトリメゲストンを含有するパッチは、子宮の不全症に起因する婦 人科的な問題： ・月経の問題及び（又は）月経周期に関連する問題、 ・月経困難症、 ・月経前期症候群、 ・乳房痛、線維症、 ・機能的出血、 ・線維腫の月経過多、 ・予宮内膜増殖、 ・月経前期の問題、 ・子宮内膜症、 ・閉経の問題、 ・避妊、 ・卵巣の不活性に起因する卵巣ジストロフィー、 ・腫瘍及び子宮の処置 などを治療するのに使用することができる。 プロゲステロン様のトリメゲストンは、エストラジオールのようなエストロゲ ンと組み合わせると、子宮のレベルで強い抗エストロゲン活性を有するが、骨構 造体のレベルでは抗エストロゲン活性を何ら示さない。従って、本発明に従うエ ストロゲン／トリメゲストンの組み合わせは、閉経と関連するホルモン補充治療 に、特に骨粗鬆症の予防又は治療に用途がある。 好ましいエストロゲンのうちでは、１７β−エストラジール、１７β−エスト ラジールのエステル類、例えばエストラジールのバレレート、シプリオネート、 カプリオネート、デカノエート及びアセテート、エチニルエストラジール、エス トロン、“ウシ起源”のエストロゲン、例えばＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、 又はこれらの混合物の組み合わせが挙げられる。 骨粗鬆症に関しては、これは、突発時に又は最小の外傷に起因する場合に脊椎 骨又は末梢骨の骨折をもたらすのに十分な骨実体の定量的及び定性的な減少を特 徴とする病状である。この疾病は、その起源の点で多くの要因があるけれども、 女性において骨損失又は骨減少（オステオペニア）で有力な要因を構成するのは 閉経である。 この骨減少自体は、海綿状骨の構造の粗化及び変性によて示され、その結果は 骨格の脆弱性及び骨折の危険性を増大させることである。骨損失は、卵巣機能の 低下のために閉経後に強く増加し、１年当たり３〜５％に達してから、６５歳の 年齢後は低下していく。 治療目的のためには、閉経後のホルモン欠乏症は、エストロゲンが骨実体を保 持するのに主要な役割を果たすホルモン補充療法によって補償することができる 。しかし、長期のエストロゲン療法は、時には生殖器官に望ましくない効果（子 宮内膜の増殖、乳房腫瘍など）を伴い、これがその主要な欠点を構成し、その用 途を制約している。従って、生殖器官の標的に対するエストロゲンの副作用に対 抗できると共に骨に対する有益な作用を維持できるプロゲステロン様ホルモンを エストロゲンと併用することが適切である。このタイプの組み合わせは、既に知 られており、例えば次の特許又は特許出願：ＥＰ−０１３６０１１，ＵＳ５２０ ８２２５、ＵＳ５１０８９９５、ＥＰ−４７４３７４、ＤＥ４０１９６７０に記 載されている。しかしばがら、これらは、組み合わせに使用したプロゲステロン 様ホルモンと関連した活性の多様性、特にそれらのアンドロゲン作用に起因する 重大な欠点を有する。 本発明の組み合わせは、このような欠点を有しない。事実、ノルプレグナン系 列のプロゲステロン様ホルモンに属するトリメゲストンはどんなアンドロゲン活 性も欠いており、これが良好な代謝耐性をもたらす。 また、本発明に従うエストロゲン／トリメゲストンの組み合わせは避妊薬とし ての用途もある。この場合にはエストロゲンは特にエチニルエストラジオールで ある。 従って、本発明の主題は、上記のようなデバイスであって、トリメゲストン及 び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体か或いはエストロゲンと併用した トリメゲストンのいずれかを送出させる方法として、該デバイスのマトリックス を患者の皮膚又は粘膜に適用することによって患者に使用するための該デバイス にある。 以下の処置例は本発明を例示するものであって、これを何ら制限するものでは ない。 １）トリメゲストン単独 処置ａ 第一パッチを月経周期（以下、単に周期という）の１６日から１８日目まで、 第二パッチを周期の１９日から２１日目まで、第三パッチを周期の２２日から２ ５日目まで適用することができる。即ち、周期当たり１０日間である。 処置ｂ 第一パッチを周期の５日から８日目まで、第二パッチを周期の９日から１２日 目まで、第三パッチを周期の１３日から１６日目まで、第四パッチを周期の１７ 日から２１日目まで、第五パッチを周期の２２日から２５日目まで適用すること ができる。即ち、周期当たり２１日間である。 連続トリメゲストン処置も使用することができる。 ２）エストラジオールと組み合わせたトリメゲストン 閉経のため、特に骨粗鬆症の予防又は治療におけるホルモン補充治療の関係で 。エストラジオールは、錠剤又はパッチの形態であってよい。 トリメゲストンの逐次投与及びエストラジオールの連続投与 処置ａ １日当たり２５〜２００μｇの薬量でエストラジオールの連続投与（周期の間 に中断なく２８日周期）及び１日当たり０．０５〜２．５ｍｇの薬量で各２８日 周期の終わりの１４日間にトリメゲストンの連続投与。 処置ｂ １日当たり２５〜２００μｇの薬量で１ヶ月当たり２８日間にエストラジオー ルの投与、及びエストラジオール投与中の終わりの１４日間に１日当たり０．０ ５〜２．５ｍｇの薬量でトリメゲストンの投与。この処置は、各２８日周期の終 わりに１ヶ月当たり２〜３日間停止する。 処置ｃ １日当たり２５〜２００μｇの薬量で１ヶ月当たり２８日間にエストラジオー ルの投与、及びエストラジオール投与中の始めの１４日間に１日当たり０．０５ 〜２．５ｍｇの薬量でトリメゲストンの投与。この処置は、各２８日周期のの間 に中断なく又は各２８日周期の終わりに１ヶ月当たり２〜３日間の中断をするか して行う。 処置ｄ １日当たり２５〜２００μｇの薬量で１ヶ月当たり２５日間にエストラジオー ルの投与、及びエストラジオール投与中の終わりの１１日目から１４日目まで１ 日当たり０．０５〜２．５ｍｇの薬量でトリメゲストンの投与。この処置は、２ ５日周期の終わりに５〜６日間停止する。 トリメゲストンとエストラジオールの連続投与 １日当たり２５〜２００μｇの薬量でエストラジオール及び１日当たり０．０ ５〜２．５ｍｇの薬量でトリメゲストンパッチの連続投与。この治療には中断は ない。 ３）エチニルエストラジオールと組み合わせたトリメゲストン 避妊薬としての用途との関係で。 エチニルエストラジオールと組み合わせたトリメゲストンパッチを１周期当た り２１〜２８日間連続投与する。この処置は、３〜８個のトリメゲストンパッチ の連続した適用及び１周期当たり２１〜２８日間のエチニルエストラジオールの 、特にパッチ又は錠剤の形態での投与を要求する。 本発明に従うパッチの例を以下の実験の部に示す。下記の実施例は本発明を例 示するものであって、これを何ら制限するものではない。 例１ トリメゲストンを含有する単層パッチ これは、 ・７０±２μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ １００６不透明保護フィルム（ａ）、 ・５０μｍ〜６０μｍ厚の、３％ｗ／ｗのトリメゲストン及び１％ｗ／ｗのシリ コーン油を充填した９４％ｗ／ｗのＢＩＯ−ＰＳＡシリコーン重合体の層（２） 、 ・７０±１μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２剥取保護フィルム（ｂ） を含む。 このパッチは２０ｃｍ²の表面積を有し、０．８０±０．５４μｇ・ｈ^-1・ｃ ｍ^-2のトリメゲストンをインビボで移送させる（図１を参照）。 下記のマトリックスを製造した。例１ａ ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数６０ｇ／ｍ² 例１ｂ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数６０ｇ／ｍ² 例１ｃ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数６０ｇ／ｍ² 例１ｄ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数４０ｇ／ｍ² 例１ｅ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数８０ｇ／ｍ² 例１ｆ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数４０ｇ／ｍ² 例１ｇ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数６０ｇ／ｍ² 例１ｈ：（単層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数４０ｇ／ｍ² 例２ トリメゲストンを含有する二層パッチ これは、 ・７０±２μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ １００６不透明保護フィルム（ａ）、 ・５０μｍ〜６０μｍ厚の、３％ｗ／ｗのトリメゲストンを充填した強付着力を 有する９７％ｗ／ｗのＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体の層（２）、 ・６５μｍ厚の強瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^R密着性層（３）、 ・７０±１μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２剥取保護フィルム（ｂ） を含む。 このパッチは２０ｃｍ²の表面積を有し、１．２９±０．４５μｇ・ｈ^-1・ｃ ｍ^-2のトリメゲストンをインビボで移送させる（図２を参照）。 下記のマトリックスを製造した。 例２ａ：（二層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数４０＋３０ｇ／ｍ² 例３ 下記の“三層”パッチを製造した。 このパッチは、続けて次の層により構成される。 ・７０±２μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ １００６不透明保護フィルム（ａ）、 ・ほぼ３３μｍ厚の中瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^Rアンカー層（１）、 ・５０μｍ〜６０μｍ厚の、トリメゲストン（９％ｗ／ｗ）を充填した中瞬間付 着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体（９１％ｗ／ｗ）の層（２）、 ・ほぼ６５μｍ厚の強瞬間付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^R密着性層（３）、 ・７０±１μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２剥取保護フィルム（ｂ）。 このパッチは２０ｃｍ²の表面積を有し、０．５９±０．３３μｇ・ｈ^-1・ｃ ｍ^-2のトリメゲストンをインビボで移送させる（図３を参照）。 例３ａ：（三層マトリックス） パッチの表面積２０ｃｍ²、グラム数３０．５＋６１．５＋６５ｇ／ｍ² 例４ エストラジオールと組み合わせたトリメゲストンを含有するパッチ バイパッチ１ｂ（図４を参照） このバイパッチは、次の特徴を有する。 ・２〜４ｍｍの空間により互いに分離された二つの区画（Ａ）及び（Ｂ）を支持 していることを特徴とする、ほぼ７０μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１０２２剥 取保護フィルム（ｂ）。 ・区画（Ａ）は、ほぼ７０μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１００６不透明保護フ ィルム（ａ）により被覆され且つ３％ｗ／ｗのトリメゲストン及び１％のシリコ ーン油（７−９１２０、１２００ｃＳｔ）を充填した強瞬間付着力を有する９６ ％ｗ／ｗのＢＩＯ−ＰＳＡ^Rにより構成された、ほぼ６０μｍ厚の単層マトリッ クスを含む。グラム数は６０ｇ／ｍ²に等しい。 ・区画（Ｂ）は、ほぼ３４μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１１０９又はＨｏｓｔ ａｐｈａｎ^RＲＮ２３保護フィルム（ａ’）により被覆され且つ２％ｗ／ｗのエ ストラジオール及び２５％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｄｏｎ^R９０Ｆを充填した７３％ ｗ／ｗのＧｅｌｖａ^R７３７により構成された、ほぼ７６μｍ厚の単層マトリッ クスを含む。グラム数は８０ｇ／ｍ²に等しい。 バイパッチ２ｂ このバイパッチは、次の特徴を有する。 ・２〜４ｍｍの空間により互いに分離された二つの区画（Ａ）及び（Ｂ）を支持 していることを特徴とする、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ^R１０２２剥取保護フィルム（ ｂ）。 ・Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ^R１００６保護フィルム（ａ）により被覆された二層マト リックスであって、 ａ）３％ｗ／ｗのトリメゲストンを充填し、強瞬間付着力を有する９７％ｗ／ ｗのＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体により構成された第一層と、 ｂ）強付着力を有するＢＩＯ−ＰＳＡ^Rシリコーン重合体により構成された、 皮膚に密着する第二層と を含むものである区画（Ａ）。しかして、全グラム数は、９０ｇ／ｍ²に等しい 。 ・ほぼ３４μｍ厚のＳｃｏｔｃｈｐａｋ^R１１０９又はＨｏｓｔａｐｈａｎ^RＲＮ ２３保護フィルム（ａ’）により被覆され且つ２％ｗ／ｗのエストラジオール及 び２５％ｗ／ｗのＫｏｌｌｉｄｏｎ^R９０Ｆを充填した７３％ｗ／ｗのＧｅｌｖ ａ^R７３７層により構成された単層マトリックスを含む区画（Ｂ）。このグラム 数は８０ｇ／ｍ²に等しい。 パッチ構造についての試験 下記のパッチを製造する。 （Ｉ）：３％ｗ／ｗのトリメゲストンを含有する本発明に従う二層パッチ。充填 した層のグラム数＝５９．８２±１．７７ｇ／ｍ²、密着性層のグラム数＝２９ ．７６±３．６７ｇ／ｍ²。 (II):９％ｗ／ｗのトリメゲストンを含有する本発明に従う二層パッチ。充填し た層のグラム数＝５９．１６±２．７７ｇ／ｍ²、密着性層のグラム数＝２９． ７２±３．３１ｇ／ｍ²。 (III):９％のトリメゲストンを含有する本発明に従う三層パッチ。 (IVa):３％ｗ／ｗのトリメゲストンを含有する本発明に従う単層パッチ。グラム 数＝６１．１±２．５ｇ／ｍ²（可塑剤：１％ｗ／ｗのシリコーン油を含む）。 (IVb):３％ｗ／ｗのトリメゲストンを含有する本発明に従う単層パッチ。グラム 数＝５９．１±０．９ｇ／ｍ²（可塑剤：１％ｗ／ｗのＣｅｔｉｏｌ^RＳを含む） 。 (IVc):３％ｗ／ｗのトリメゲストンを含有する本発明に従う単層パッチ。グラム 数＝４２．９±３．０ｇ／ｍ²（可塑剤を含まず）。 (IVd):３％ｗ／ｗのトリメゲストンを含有する本発明に従う単層パッチ。グラム 数＝６３．０±３．８３ｇ／ｍ²（可塑剤を含まず）。 密着性試験 原理 瞬間密着強度は、パッチ（表面積＝５ｃｍ²）を既知の圧力条件（圧縮力＝５ Ｎ、期間６０秒）下で鋼の表面と接触させて置き、二つの表面を分離させるのに 要するエネルギーを測定することによって評価される。この測定は、異なった処 方を比較し又は経時による密着性の進展をモニターするのに使用することができ る。 二層又は三層のパッチに関しては、充填されたマトリックスに含まれる活性成 分量は、瞬間密着性を変更させない。 充填されたマトリックス上での一つ又は二つの密着性層の存在は瞬間密着性を 相当に向上させる。 イクスビボでの経皮流量 原理 皮膚の断片をフランツセル型の経皮性移送のためのセルにセットする。経皮投 与システムを皮膚の角質層側に固着させる。活性成分を経皮投与システムにより 移送させ、皮膚のバリアーを横切らせ、受容媒体中に回収する。次いで、活性成 分の量を規則的な時間間隔で定量する。 方法 皮膚断片は形成外科（胸又は腹部）から得たものである。 皮膚を生存液中に切断するまで４℃で貯蔵する。皮下脂肪を除去した後、皮膚 を３００μｍ厚のシートに切断し、使用するまで−３０℃に貯蔵する。 皮膚をセルの受容室にセットする。皮膚及び受容媒体は、平衡に達するまでほ ぼ１５時間放置する必要がある。次いで、パッチを皮膚上に置く。活性成分の経 皮流量を受容媒体中のトリメゲストンの定量によってモニターする。次の結果が 得られた。 一つ又は二つの追加の層の存在は経皮流量を大きく変更させない。 ホルモン受容体に対するトリメゲストンの親和性についての試験 トリメゲストンの親和性をその他の普通の黄体ホルモン様物質：メドロキシプ ロゲステロン（ＭＰＡ）、ノルエチステロン（ＮＥ）、プロメゲストン（ＰＲＯ Ｍ）、ゲストデン（ＧＥＳＴ）及びレボノルゲストレル（ＬＮＯＲ）と比較した 。この親和性は、プロゲステロン（ｈＰＲ）、アンドロゲン（ｈＡＮ）、グルコ コルチコイド（ｈＧＲ）及びエストロゲン（ｈＥＲ）の組換えヒトホルモン受容 体について試験した。これらの受容体は、特に、ヨーロッパ特許出願０６２９６ ３５に記載された方法に従って、昆虫細胞−バキュロウイルスＳＦ９システムに おいて過剰発現させることによって得られる。相対的結合親和性（ＲＢＡ）は以 下の通りである。トリメゲストンについての薬理学的研究 ４個の三層パッチ（２０ｃｍ²）をそれぞれ４日、３日、４日及び３日間適用 した後、血漿トリメゲストンの濃度は最後のパッチを除去するまで１．３７ｍｇ ／ｍｌの平均値で安定したままであった。従って、トリメゲストンの流量は０． ４ｍｇ／日／パッチの平均値を有する。エストラジオール及びエストロンの血漿 濃度の変化は認められなかった。それらの部分についてのＦＳＨ及びＬＨの血漿 濃度は適用の１４日後にそれぞれ３１％及び３８％まで減少した（トリメゲスト ンの抗性腺刺激効果）。 結論として、１４日間（３日ごとに１個）適用した本発明に従うトリメゲスト ンパッチは、安定したトリメゲストン血漿濃度でしかも良好な局所耐性でもって 一定流量のトリメゲストンを移送させる。 図１：単層パッチ（２０ｃｍ²）の構造 （ａ） 保護フィルム （２） 充填した密着性層 （ｂ） 剥取保護フィルム 図２：二層パッチ（２０ｃｍ²）の構造 （ａ） 保護フィルム （２） 充填した密着性層 （３） 密着性層 （ｂ） 剥取保護フィルム 図３：三層パッチ（２０ｃｍ²）の構造 （ａ） 保護フィルム （１） アンカー層 （２） 充填した密着性マトリックス （３） 密着性層 （ｂ） 剥取保護フィルム 図４： （Ｂ） エストラジオールを含有する区画（１５ｃｍ²） （Ａ） トリメゲストンを含有する区画（２０ｃｍ²） （ａ’）保護フィルム （ａ） 保護フィルム （ｂ） 剥取保護フィルム 図５： （Ｂ） エストラジオールを含有する区画 （Ａ） トリメゲストンを含有する区画 （ａ） 保護フィルム （ｂ） 剥取保護フィルム （ｃ） ポリエステルフィルム

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｌ 15/06

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図したデバイスに適用される密着性重 合体マトリックスであって、該マトリックスが続けて設けた次の層： ・シリコーン重合体により構成されるアンカー層として知られる随意の層（１） 、 ・トリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体及び随意の可 塑剤を充填したシリコーン重合体により構成される層（２）、 ・シリコーン重合体により構成される密着性層として知られる随意の層（３）の 一つ又はそれ以上を含むことを特徴とする、密着性重合体マトリックス。 ２． １％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの量のトリメゲストンを含有することを特徴と する、請求項１に記載の密着性重合体マトリックス。 ３． 該マトリックスがトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容でき る誘導体及び随意の可塑剤を充填したシリコーン重合体により構成される単層（ ２）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の密着性重合体マトリックス。 ４． マトリックスが１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲストン及び（又は）１種以上 の製薬上許容できる誘導体及び０〜１０％ｗ／ｗのシリコーン油若しくはジオク チルシクロヘキサンを充填した強付着力を有する８０〜９９％ｗ／ｗのシリコー ン重合体により構成されることを特徴とする、請求項３に記載の密着性重合体マ トリックス。 ５． マトリックスが３％ｗ／ｗのトリメゲストン及び１％ｗ／ｗのシリコーン 油を充填した強付着力を有する９６％ｗ／ｗのシリコーン重合体により構成され ることを特徴とする、請求項４に記載の密着性重合体マトリックス。 ６． 該マトリックスが二つの続けて設けられた層： ａ）トリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体を充填した シリコーン重合体により構成される層（２）、 ｂ）やはりシリコーン重合体により構成される皮膚に接触する密着性層である第 二の層 を含むことを特徴とする、請求項１に記載の密着性重合体マトリックス。 ７． 次の特色： ａ）第一の層が１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬 上許容できる誘導体を充填した強付着力を有する９０〜９９％ｗ／ｗのシリコー ン重合体により構成されること、 ｂ）第二の層がやはり強付着力を有するシリコーン重合体により構成されること を特徴とする、請求項６に記載の密着性重合体マトリックス。 ８． 次の特色： ａ）第一の層が３％ｗ／ｗのトリメゲストンを充填した強瞬間付着力を有する９ ７％ｗ／ｗのシリコーン重合体により構成されること、 ｂ）第二層がやはり強瞬間付着力を有するシリコーン重合体により構成されるこ と を特徴とする、請求項７に記載の密着性重合体マトリックス。 ９． 該マトリックスが三つの続けて設けられた層： ａ）シリコーン重合体により構成されるアンカー層として知られる第一の層（１ ）、 ｂ）トリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体を充填した シリコーン重合体により構成される第二の層（２）、 ｃ）やはりシリコーン重合体により構成される皮膚と接する密着性層である第三 の層（３） を含むことを特徴とする、請求項１に記載の密着性重合体マトリックス。 １０． 次の特色： ・第一の層が中付着力を有するシリコーン重合体により構成されること、 ・第二の層が１〜１０％ｗ／ｗのトリメゲストン及び（又は）１種以上の製薬上 許容できる誘導体を充填した強付着力を有する９０〜９９％ｗ／ｗのシリコーン 重合体により構成されること、 ・第三の層がやはり強付着力を有するシリコーン重合体により構成されること を特徴とする、請求項９に記載の密着性重合体マトリックス。 １１． 次の特色： ・第一の層が中瞬間付着力を有するシリコーン重合体により構成されること、 ・第二の層が９％ｗ／ｗのトリメゲストンを充填した中瞬間付着力を有する９１ ％ｗ／ｗのシリコーン重合体により構成されること、 ・第三の層が強瞬間付着力を有するシリコーン重合体により構成されること を特徴とする、請求項９又は１０に記載の密着性重合体マトリックス。 １２． 続けて設けられた下記： ・保護フィルム（ａ） ・請求項１又は２に記載の通りのマトリックス、 ・剥取保護フィルム（ｂ） により構成されることを特徴とする、黄体ホルモン様物質の経皮投与を意図した デバイス。 １３． 該マトリックスが請求項３〜５のいずれかに記載のものであることを特 徴とする、請求項１２に記載のデバイス。 １４． 該マトリックスが請求項６〜８のいずれかに記載のものであることを特 徴とする、請求項１２に記載のデバイス。 １５． 該マトリックスが請求項９〜１１のいずれかに記載のものであることを 特徴とする、請求項１２に記載のデバイス。 １６． エストロゲンを充填したマトリックスも含み、しかも二つの区画（Ａ） 及び（Ｂ）によって構成されることを特徴とする、請求項１２に記載のデバイス 。 １７． エストロゲン化合物が１７β−エストラジール、１７β−エストラジー ルのエステル類、例えばエストラジールのバレレート、シプリオネート、カプリ オネート、デカノエート及びアセテート、エチニルエストラジール、エストロン 、“ウシ起源”のエストロゲン、例えばＰｒｅｍａｒｉｎ^R（登録商標）、又は これらの混合物の組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１６に記 載のデバイス。 １８． エストロゲン化合物が１７β−エストラジールであることを特徴とする 、請求項１６に記載のデバイス。 １９． 二つの区画（Ａ）及び（Ｂ）が、 ・同じ剥取保護フィルム（ｂ）により支持され、 ・１〜１０ｍｍの空間又はバリアーによって互いに分離され、 ・区画（Ａ）が請求項１〜１１のいずれかに記載のようなトリメゲストン及び（ 又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体を充填したシリコーン重合体マトリッ クスを含み、 ・区画（Ｂ）がエストロゲンを充填した密着性重合体マトリックスを含み、 ・これらのマトリックスのそれぞれが同一であっても異なっていてもよい保護フ ィルム（ａ）及び（ａ’）によりそれぞれ被覆されている ことを特徴とする、請求項１６に記載のデバイス。 ２０． 次の特色： ・区画（Ａ）が請求項３に記載の単層マトリックスを含むこと、 ・区画（Ｂ）がエストラジオール及び随意の親水性重合体を充填したアクリル酸 ２−エチルヘキシル−酢酸ビニル共重合体により構成される単層マトリックスを 含むこと を特徴とする、請求項１９に記載のデバイス。 ２１． 次の特色： ・区画（Ａ）が請求項４又は５に記載の単層マトリックスを含むこと、 ・区画（Ｂ）が１〜１０％ｗ／ｗのエストラジオール及び０〜３０％ｗ／ｗのポ リビニルピロリドンを充填した６０〜９９％のアクリル酸２−エチルヘキシル（ ７２％）−酢酸ビニル（２８％）共重合体により構成される単層マトリックスを 含むこと を特徴とする、請求項１９又は２０に記載のデバイス。 ２２． 次の特色： ・区画（Ａ）が請求項６に記載の二層マトリックスを含むこと、 ・区画（Ｂ）がエストラジオール及び随意の親水性重合体を充填したアクリル酸 ２−エチルヘキシル−酢酸ビニル共重合体により構成される単層マトリックスを 含むこと を特徴とする、請求項１９に記載のデバイス。 ２３． 次の特色： ・区画（Ａ）が請求項７又は８に記載の単層マトリックスを含むこと、 ・区画（Ｂ）が１〜１０％ｗ／ｗのエストラジオール及び０〜３０％ｗ／ｗのポ リビニルピロリドンを充填した６０〜９９％のアクリル酸２−エチルヘキシル（ ７２％）−び酢酸ビニル（２８％）共重合体により構成される単層マトリックス を含むこと を特徴とする、請求項１９又は２２に記載のデバイス。 ２４． 続けて設けられた下記の要素： ・保護フィルム（ａ）、 ・エストラジオールのようなエストロゲンを充填した密着性重合体マトリックス により構成される区画（Ｂ）、 ・区画（Ａ）と同じ寸法を有し且つその頂部に位置したポリエステルフィルム（ ｃ）、 ・上で定義したような、トリメゲストン及び（又は）種々の製薬上許容できる誘 導体を充填したシリコーン重合体マトリックスにより構成される区画（Ａ）（区 画（Ａ）は区画（Ｂ）よりも大きさが小さく、例えはその大きさの半分であり、 好ましくは区画（Ｂ）に関して中央にある）、 ・剥取保護フィルム（ｂ） により構成されることを特徴とする、請求項１６に記載のデバイス。 ２５． トリメゲストンを含有するマトリックスが請求項６に記載のような二層 マトリックス又は請求項９に記載のような三層マトリックスであることを特徴と する、請求項２４に記載のデバイス。 ２６． 次の工程： １．まず、トリメゲストン及び随意の可塑剤を充填した密着性層（２）のへプ タン溶液を剥取保護フィルム（ｂ）に適用し、次いで乾燥し、 ２．“密着性層（２）／剥取保護フィルム（ｂ）”のセットを保護フィルム（ ａ）上に共積層し、 ３．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断することを 特徴とする、請求項１２又は１３に記載のデバイスの製造方法。 ２７． 次の工程： １．まず、トリメゲストン及び随意の可塑剤を充填した密着性層（２）のへプ タン溶液を保護フィルム（ａ）に適用し、次いで乾燥し、 ２．“密着性層（２）／保護フィルム（ａ）”のセットを剥取保護フィルム（ ｂ）上に共積層し、 ３．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断する ことを特徴とする、請求項１２又は１３に記載のデバイスの製造方法。 ２８． 次の工程： １．まず、 ａ）密着性層（３）のヘプタン溶液を剥取保護フィルム（ｂ）に適用し、次い で乾燥し、 ｂ）トリメゲストンを充填した密着性層（２）のヘプタン溶液を暫定剥取保護 フィルム（ｂ’）に適用し、次いで乾燥し、 ２．“トリメゲストンを充填した密着性層（２）／暫定剥取保護フィルム（ｂ ’）”のセットを“密着性層（３）／剥取保護フィルム（ｂ）”のセットに共積 層し、 ３．暫定剥取保護フィルム（ｂ’）を剥ぎ取り、 ４．“密着性層（２）／密着性層（３）／剥取保護フィルム（ｂ）”のセット を保護フィルム（ａ）に共積層し、 ５．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断する ことを特徴とする、請求項１２又は１４に記載のデバイスの製造方法。 ２９． 次の工程： １．まず ａ）密着性層（１）のヘプタン溶液をまず暫定剥取保護フィルム（ｂ’）に適 用し、次いで乾燥し、 ｂ）トリメゲストンを充填した密着性層（２）のヘプタン溶液を暫定剥取保護 フィルム（ｂ”）に適用し、次いで乾燥し、 ｃ）密着性層（３）のヘプタン溶液をまず剥取保護フィルム（ｂ）に適用し、 次いで乾燥し、 ２．“密着性層（１）／暫定剥取保護フィルム（ｂ’）”のセットを保護フィ ルム（ａ）に共積層し、 ３．暫定保護フィルム（ｂ’）を剥ぎ取り、 ４．“トリメゲストンを充填した密着性層（２）／暫定密着性層（ｂ”）”の セットを“密着性層（１）／保護フィルム（ａ）”のセットに共積層し、 ５．暫定保護フィルム（ｂ”）を剥ぎ取り、 ６．最終共積層操作において、“密着性層（３）／剥取保護フィルム（ｂ）” のセットを“充填層（２）／密着性層（１）／保護フィルム（ａ）”のセットに 共積層し、 ７．経皮投与システムを５ｃｍ²〜５０ｃｍ²の表面積の小片に切断することを 特徴とする、請求項１２又は１５に記載のデバイスの製造方法。 ３０． 次の工程： 工程Ｉ：区画（Ａ）に相当するパッチを製造するために、 １．トリメゲストン及び随意の１種以上の添加剤を充填したシリコーン密着性 重合体層を保護フィルム（ａ）に被覆し、 ２．溶媒を、区画（Ａ）に相当する“トリメゲストンを充填したマトリックス （Ｉ）／保護フィルム（ａ）”のセットが得られるまで、蒸発させ、 ３．“トリメゲストンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ）”のセッ トを剥取保護フィルム（ｂ’）に共積層し、 ４．５〜５０ｃｍ²のパッチを切断し、 工程II：区画（Ｂ）に相当するパッチを製造するために、 １．エストロゲン及び随意の１種以上の添加剤、例えば親水性重合体、吸収促 進剤又は可塑剤を充填した密着性重合体層を保護フィルム（ａ’）に被覆し、 ２．溶媒を、区画（Ｂ）に相当する“エストロゲンを充填したマトリックス／ 保護フィルム（ａ’）”のセットが得られるまで、蒸発させ、 ３．“エストロゲンを充填したマトリッタス／保護フィルム（ａ’）”のセッ トを剥取保護フィルム（ｂ”）に共積層し、 ４．５〜５０ｃｍ²のパッチを切断し、 工程III：“バイパッチ”を形成するために、 １．工程Ｉで得たパッチから剥取保護フィルム（ｂ’）を剥ぎ取り、 ２．“トリメゲストンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ）”のセッ トを剥取保護フィルム（ｂ）に転写し、 ３．工程IIで得たパッチから剥取保護フィルム（ｂ”）を剥ぎ取り、 ４．“エストロゲンを充填したマトリックス／保護フィルム（ａ’）”のセッ トを上記の剥取保護フィルム（ｂ）に、区画（Ａ）と（Ｂ）との間に１〜１０ｍ ｍの距離を考慮して又はバリアーを設けた後に、転写する ことを特徴とする、請求項１９に記載のデバイスの製造方法。 ３１． 請求項１２〜１６のいずれかに記載のようなデバイスであって、トリメ ゲストン及び（又は）１種以上の製薬上許容できる誘導体か或いはエストロゲン と併用したトリメゲストンのいずれかを移送させる方法として、該デバイスのマ トリックスを患者の皮膚又は粘膜に適用することによって患者に使用するための 該デバイス。 ３２． エステルの残基が１個の炭素原予又は３〜１２個の炭素原子を含有する ことを特徴とする、トリメゲストンの２１位のエステル類。