JP2000513711A

JP2000513711A - Cancer Treatment

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Publication number: JP2000513711A
Application number: JP09537313A
Authority: JP
Inventors: ジツブス，ジヤクソン・ビー; コール，ナンシー・イー; オリフ，アレン・アイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-04-18
Filing date: 1997-04-15
Publication date: 2000-10-17
Also published as: EP0952842A2; WO1997038664A2; CA2251955A1; AU2802297A; WO1997038664A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物患者に、有効量の、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の組合せを投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。本発明は更に、哺乳動物患者に、有効量の、ゲラニルゲニル−タンパク質転移酵素Ｉ型の選択的阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素の選択的阻害剤の組合せを投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。 (57) Abstract: The present invention provides a method for treating cancer, which comprises administering to a mammalian patient an effective amount of a combination of a geranylgeranyl-protein transferase type I inhibitor and a farnesyl-protein transferase inhibitor. About. The invention further provides for the treatment of a cancer, comprising administering to a mammalian patient an effective amount of a combination of a selective inhibitor of geranylgenyl-protein transferase type I and a farnesyl-protein transferase. About the method.

Description

【発明の詳細な説明】癌の治療法本発明は、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素の阻害剤である化合物とファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤である化合物の組合せを用いる癌の治療法に関する。本発明は更に、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素の選択的阻害剤である化合物とファルネシル−タンパク質転移酵素の選択的阻害剤である化合物の組合せを用いる癌の治療法に関する。イソプレノイド生合成経路の中間体によるタンパタ質のプレニル化は、新規クラスの翻訳後修飾を示す（Glomset,J.A.,Gelb,M.H．and Fansworth,C.C.(1990)T rends Biochem．Sci．15,139-142；Maltese,W.A．(1990)FASEB J．4,3319-3328 ）。この修飾は典型的には、これらのタンパク質の膜局在化と機能のために必要である。プレニル化タンパク質は、ＣａａＸ（ＣはＣｙｓであり、ａは通常脂肪族アミノ酸であり、Ｘは別のアミノ酸である）、ＸＸＣＣ又はＸＣＸＣを含む特徴的なＣ末端配列を共有する。３種の翻訳後プロセシング段階が、Ｃ末端ＣａａＸ配列を有するタンパク質について報告された。即ち、Ｃｙｓ残基への１５炭素（ファルネシル）又は２０炭素（ゲラニルゲラニル）イソプレノイドの添加、最後の３個のアミノ酸のタンパク質分解的切断、及び新たなＣ末端カルボキシレートのメチル化である(Cox,A.D．and Der,C,J.(1992a)Cri tical Rev．Oncogenesis 3:365-400；Newman,C.M.H．and Magee,A.I.(1993)Bioc hem.Biophys.Acta 1155:79-96）。幾つかのタンパク質は第４の修飾も有しうる。即ち、ファルネシル化ＣｙｓのＮ末端側の１個又は２個のＣｙｓ残基のパルミトイル化である。ＸＸＣＣ又はＸＣＸＣモチーフで終るタンパク質はＣｙｓ残基のゲラニルゲラニル化によって修飾され、エンドタンパク質分解プロセシング段階は必要とされない。ＸＣＸＣで終るいくつかの哺乳動物細胞タンパク質はカルボキシメチル化されるが、カルボキシメチル化が、ＸＸＣＣモチーフで終るタンパク質のプレニル化の後起るかどうかは明白ではない（Clarke,S.(1992)Annu．R ev．Biochem．61,355-386）。プレニル化タンパク質の全てで、イソプレノイド付加は第１段階であり、以下の段階のために必要である（Cox,A.D．and Der,C.J .(1992a)Critical Rev．Oncogenesis 3:365-400;Cox,A.D．and Der,C.J.(1992b) Current Opinion Cell Biol．4:1008-1016）。タンパク質プレニル化を触媒する３種の酵素が報告されている。即ち、ファルネシル-タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル-タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素 II型（ＧＧＰＴａｓｅII、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅともいわれる）である。これらの酵素は酵母と哺乳動物細胞の両方で見出されている（Clarke,1992；Schfer, W.R．and Rine,J.(1992)Annu．Rev．Genet．30:209-237）。ＦＰＴａｓｅとＧＧＰＴａｓｅ−Ｉは共通のαサブユニットを有するα／βヘテロ二量体酵素である。βサブユニットは異なるか、約３０％のアミノ酸類似度を有する（Brown,M.S ．and Goldstein，J．L．(1993)Nature 366,14-15；Zhang,F.L.，Diehl,R.E.，K ohl,N.E.，Gibbs,J.B.，Giros,B.，Casey,P.J.，and Omer,C.A.(1994)J.Biol.Ch em．269,3175-3180）。ＧＧＰＴａｓｅ−IIは異なるαとβサブユニットを有し、α／β触媒サブユニットへタンパク質基質を提出する第３成分（ＲＥＰ，Ｒａｂエスコートタンパク質）と複合体を形成する。これらの酵素の各々は、イソプレノイド供与体として選択的にファルネシル二リン酸又はゲラニルゲラニル二リン酸を用い、選択的にタンパク質基質を認識する。ＦＰＴａｓｅは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ又はＡｌａで終るＣａａＸ含有タンパク質をファルネシル化する。ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉは、Ｌｅｕ又はＰｈｅで終るＣａａＸ含有タンパク質をゲラニルゲラニル化する。ＦＰＴａｓｅとＧＧＰＴａｓｅ−Ｉの場合、ＣａａＸテトラペプチドは、タンパク質基質と酵素の相互作用のために必要な最小領域を含む。ＧＧＰＴａｓｅ−IIはＸＸＣＣタンパク質及びＸＣＸＣタンパク質を修飾する。ＧＧＰＴａｓｅ−IIとそのタンパク質基質の相互作用はより複雑であり、認識のためにＣ末端アミノ酸群の他にタンパク質配列が必要である。これら３種の酵素の酵素学的キャラクタリゼーションによって、あるものを選択的に阻害するが、他のものには殆ど阻害効果を有しないことが可能であることが示された（Moores,S.L.，Schaber,M.D.，Mosser,S.D.，Rands,E.，O'Hara,M .B.，Garsky，V.M.，Marshall.M.S.，Pompliano,D.L.，and Gibbs,J.B.，J.Biol .Chem.，266：17438(1991)，米国特許第５，４７０，８３２号）。タンパク質プレニル化の生物学と酵素学のキャラクタリゼーションによって、生理的プロセスを修飾できる阻害剤の開発のための新たな領域が開かれた。プレニル化反応は遺伝学的に、種々のタンパク質の機能に必須であることが示された（Clark,1992；Cox and De r，1992a；Gibbs,J.B.(1991)Cell 65:1-4；Newman and Magee，1993；Schafer a nd Rine,1992）。この必要性はしばしば、タンパク質がもはやプレニル化されえないようにＣａａＸのＣｙｓアクセプターに突然変異を起こさせることによって証明される。得られるタンパク質はその中心の生物活性を欠く。これらの研究により、プレニル化の阻害剤は、プレニル化タンパク質によって制御される生理的反応を変更できることを示す遺伝的な“原理の証明”が提供される。Ｒａｓタンパク質は、細胞表面の増殖因子レセプターを、細胞増殖を開始させる核シグナルと結びつけるシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究によると、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰと結合している。増殖因子レセプターが活性化されると、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰに変えるように誘導され、コンフォメーション変化を起こす。ＲａｓのＧＴＰ結合型は増殖刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内因性ＧＴＰａｓｅ活性によってシグナルは終り、Ｒａｓタンパク質を不活性ＧＤＰ結合型に戻す（D.R.Lowy and D.M.Willumsen，Ann．Rev． Biochem．62:851-891(1993)）。Ｒａｓの活性化により、ＭＡＰキナーゼ経路とＲｈｏ／Ｒａｃ経路を含む多重の細胞内シグナル伝達経路が活性化される(Jones onら,Science 271:810-812)。変異ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病を含む多くのヒト癌で見出されている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰａｓｅ活性を欠き、絶えず増殖刺激シグナルを伝達する。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後修飾を受けることが知られているいくつかのタンパク質の一つである。ファルネシル-タンパク質転移酵素はファルネシルピロリン酸を用い、ファルネシル基でＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を共有結合的に修飾する(Reissら，Cell 62:81-88(1990)；Schaberら，J.Biol.Che m.，265:14701-14704(1990)；Schaferら，Science 249:1133-1139(1990)；Manne ら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:7541-7545(1990))。Ｒａｓは、正常機能及び発癌機能の両方のために形質膜に局在化している必要がある。Ｒａｓの膜局在化と共に、少なくとも３つの翻訳後修飾が起り、３つの全ての修飾は、ＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、“ＣＡＡＸ”即ち“ Ｃｙｓ− Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と命名された配列モチーフを含む（willumsen ら，Nature 310:583-586(1984)）。特異的配列により、このモチーフは、酵素であるファルネシル-タンパク質転移酵素又はゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素のシグナル配列として働く。それぞれの酵素は、それぞれＣ₁₅又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する(S .Clarke.，Ann. Rev. Biochem．61:355-386(1992);W.R.Schafer and J.Rine，An n．Rev．Genetics 30:209-237(1992))。Ｎ−ＲａｓとＫ−Ｒａｓタンパク質配列は、Ｈ−ＲａｓのＣ末端配列で見出されている、ファルネシル−タンパク質転移酵素のための絶対的基質特異性を示さず、このことにより、Ｎ−ＲａｓとＫ−Ｒａｓタンパク質はゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素によってもプロセシングされる(Moores,S.L.ら,J.Biol.Chem．266:17438(1991)；James,G.ら，J.Biol. Chem．270:6221-6226(1995))。しかし、ファルネシル-タンパク質転移酵素の直接的阻害はより特異的で、イソプレン生合成の一般的阻害剤の必要な投与量内で起るよりも副作用が少ないであろう。他のファルネシル化タンパク質には、ＲｈｏＢのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、真菌接合因子、核ラミン、及びトランスデューシンのガンマサブユニットなどがある。Jamesら，J．Biol．Chem．269，14182(1994)は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム結合タンパク質Ｐｘｆを同定した。Jamesらは、上記のタンパク質の他に、未知の構造と機能のファルネシル化タンパク質があることも示唆した。タンパク質ゲラニルゲラニル-タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）はプレニル供与体であるゲラニリゲラニル二リン酸から、Ｃ末端ＣＡＡＸモチーフ（“Ｘ”残基はロイシン又はフェニルアラニン）を含む基質タンパク質のシステイン残基にゲラニルゲラニル基を転移する（Clark,1992；Newman and Magee,1 993）。ＧＧＴａｓｅ−Ｉの既知の標的には、脳ヘテロ三量体Ｇタンパク質のγ サブユニット並びにＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ、ＣＤＣ４２Ｈｓ、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒ−Ｒａｓ，ＴＣ２１、Ｒａｐ１Ａ及びＲａｐ１ＢのようなＲａｓ関連小ＧＴＰ結合タンパク質などがある（Newman and Magee,1993；Cox and Der ,1992a）。タンパク質ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、及びＣＤＣ４２Ｈは、細胞形態の制御に関わる（Ridley,A.J.and Hall,A.(1992)Cell 70:389-399；Rid ley.,A.J.，Paterson,H.F.，Johnston,C.L.，Keikmann,D.，and Hall,A.(1992)C ell 70:401-410;Bokoch,G.M．and Der,C.J.(1993)FASEB J.7:750-759）．Ｒａｃタンパク質及びＲａｐタンパク質は好中級活性化に関わる（Bokoch and Der,199 3）。増殖因子機能とＲａｓ機能の活性化は腫瘍生成を引起しうる。最近、Ｒｈｏタンパク質とＲａｃタンパク質は、増殖因子とＲａｓタンパク質によって開始される細胞内シグナルを伝達することが示された（Prendergast,G.C.and Gibbs,J.B. (1993)Adv．Cancer Res．62,19-64；Ridley and Hall，1992；Ridleyら，1992）。特に、実験により、Ｒｈｏタンパク質とＲａｃタンパク質の機能は、細胞形態、即ち細胞の形質転換と癌の指標である生物学的パラメーターを変化させるために、Ｒａｓと増殖因子が必要とすることが示された。Ｒｈｏタンパク質とＲａｃタンパク質の活性型も、細胞培養における細胞の形質転換を引起すことも示された(Symons,M.，Current Opinion Biotechnology，6:668-674(1995)）。Ｒｈｏタンパク質とＲａｃタンパク質は機能のためにゲラニルゲラニル化を必要とするので、ＧＧＰＴａｓｅ −Ｉの阻害剤はこれらのタンパク質の機能を阻止し、抗癌剤として有用であろう。ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴＰａｓｅ）の阻害剤は、２つの一般的クラスに分類されてきた。第１クラスはファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）のアナログを含み、第２は該酵素のタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連する。報告されたペプチド由来阻害剤は一般的に、タンパク質のプレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子である(Schaberら，上記；Reissら，上記；Reissら，PNAS，88:732-736(1991))。このような阻害剤は、ファルネシル-タンパク質転移酵素の別の基質として働いてタンパク質のプレニル化を阻害しうるし、又は純粋の拮抗阻害剤でありうる（米国特許第５,１４１, ８５１号,テキサス大学；N.E.Kohlら,Science，260:1934-1937(1993);Grahamら, J.Med.Chem.,37,725(1994))。哺乳動物細胞は４種の型のＲａｓタンパク質（Ｈ−、Ｎ−、Ｋ４Ａ−及びＫ４Ｂ−Ｒａｓ）を発現するか、そのうちＫ−Ｒａｓ４Ｂがヒト癌で最大頻度に突然変異の起るＲａｓの型である。ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害は、軟寒天中でＨ−ｒａｓで形質転換された細胞の増殖を阻害し、形質転換の表現型の他の面を修飾することが知見された。ファルネシル-タンパク質転移酵素のある阻害剤は、細胞内でＨ−Ｒａｓ癌タンパク質のプロセシングを選択的に阻害することも示された(N.E.Kohlら，Science，260:1934-1937(1993)；G.L.James ら，Science，260:1937-1942(1993))。最近、ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害剤は、ヌードマウスでＨ−ｒａｓ依存性腫瘍の増殖を阻害し（N.E.Kohlら，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，91:9141-9145(1994)）、Ｈ−ｒａｓトランスジェニックマウスで乳癌と唾液腺癌の退化を誘導する(N.E.Kohlら，Nature Me dicine，1:792-797(1995))ことが示された。ＦＰＲａｓｅとＧＧＴａｓｅの非選択的阻害剤を用いてＫ−Ｒａｓ４Ｂプロセシングのインビボ阻害が最近示された（E.C.Lermerら，J.Biol.Chemistry 270:26770-26773(1995)）。ファルネシル−タンパク質転移酵素のインビホでの間接的阻害が、ロバスタチン（Merck & Co.，Rahway，NJ）及びコンパクチン（Hancockら，上記；Caseyら，上記；Schaferら，Science 245:379(1989)）を用いて示された。これらの薬剤は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化を阻止する。単独投与のときに選択的阻害剤の一つによる治療に感受性がより小さい腫瘍細胞におけるような、癌の治療のために、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の医薬として有効な組合せを本発明で用いる。発明の概要癌の治療の必要のある哺乳動物患者に、有効量のゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の組合せを投与することからなる癌の治療法を開示する。好ましくは、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型選択的阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素選択的阻害剤をこのような組合せで用いる。図面の簡単な説明図１．アッセイセットＮｏ．１からの免疫沈殿物の１３％アクリルアミドゲルクロマトグラフィーのオートラジオグラフ。示したアッセイは、ＦＰＴａｓｅ選択的阻害剤（化合物５）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型選択的阻害剤（化合物１）及び非選択的阻害剤（化合物７）によるインビボプレニル化阻害を含む。プレニル化及び非プレニル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タンパク質へのプレニル転移の％阻害を決定する。図２．アッセイセットＮｏ．２からの免疫沈殿物の１３％アクリルアミドゲルクロマトグラフィーのオートラジオグラフであって、ＦＰＴａｓｅ選択的阻害剤（化合物５）とゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型選択的阻害剤（化合物Ｉ）によるインビボプレニル化阻害を含む該オートラジオグラフ。プレニル化及び非プレニル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タンパク質へのプレニル転移の％阻害を決定する。図３．アッセイセットＮｏ．３からの免疫沈殿物の１３％アクリルアミドゲルクロマトグラフィーのオートラジオグラフであって、ＦＰＴａｓｅ選択的阻害剤（化合物３）とゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型選択的阻害剤（化合物Ｉ）の逐次的組合せによるインビボプレニル化阻害を含む該オートラジオグラフ。プレニル化及び非プレニル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タンパク質へのプレニル転移の％阻害を決定する。発明の詳細な説明本発明は、癌の治療の必要のある哺乳動物患者に、有効量のゲラニルゲラニル −タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の組合せを投与することからなる癌の治療法に関する。ファルネシル−タンパク質転移酵素とゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型を同時に阻害することによる癌治療の本方法は、ＦＰＴａｓｅ及び／又はＧＧＴａｓｅに対する阻害剤の本組合せの阻害活性は治療する癌細胞の性質により製剤化により変わりうるという点で、プレニル−タンパク質転移酵素を用いる依然に開示された方法に対し優れている。特に、このような変わりうる阻害力価の組合せは、プロセシングがＦＰＴａｓｅの強力な選択的阻害剤単独では阻止されないＲａｓのＫ−Ｒａｓ４Ｂ変異型とＮ−Ｒａｓ変異型と関連するヒト癌の治療に有用である。ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型を阻害するいずれの化合物もファルネシル−タンパク質転移酵素を阻害するいずれの化合物も本方法で使用できる。好ましくは、本組合せで用いる化合物はゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型の選択的阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素の選択的阻害剤である。本明細書で用いるゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型の阻害化合物という用語は、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型をコードする遺伝子の活性又はそれに反応して産生されるタンパク質の活性に拮抗するか、阻害するか、又は妨害する化合物を指す。ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物という用語は同様に、ファルネシル−タンパク質転移酵素をコードする遺伝子の活性又はそれに反応して産生されるタンパク質の活性に拮抗するか、阻害するか、又は妨害する化合物を指す。一般的に、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤は、ファルネシル−タンパク質転移酵素に対するよりもゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型に対しより大きな阻害活性を有することによって、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤とは区別できる。一般的に、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤は、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型に対するよりもファルネシル−タンパク質転移酵素に対しより大きな阻害活性を有することによって、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤とは区別できる。本明細書で使用する選択的という用語は、ファルネシル−タンパク質転移酵素活性に対する特定の化合物の阻害活性と比較したときにゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型活性に対する該化合物の阻害活性を指す。例えば、実施例１６に記載のアッセイで評価したときに、ある化合物のゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型に対するインビトロ活性が、該アッセイでファルネシル−タンパク質転移酵素に対する該化合物のインビトロ活性よりも少なくとも１０倍大きい場合、該化合物はゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型の選択的阻害剤と考えられる。例えば、実施例１６に記載のアッセイで評価したときに、ある化合物のファルネシル−タンパク質転移酵素に対するインビトロ阻害活性が、該アッセイでゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型に対する該化合物のインビトロ活性よりも少なくとも１０倍大きい場合、該化合物はファルネシル−タンパク質転移酵素の選択的阻害剤と考えられる。好ましくは、選択的化合物は、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害とファルネシル−タンパク質転移酵素阻害を比較するときに、酵素活性の一方に対し少なくとも２０倍大きい活性を示す。より好ましくは選択性は１００倍以上である。ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤又はファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の選択性か大きくなるほど、このような化合物は本発明でより好ましいことが分る。本発明の方法を含む２種の阻害剤の選択性の程度により、依然に開示されたプレニル−転移酵素の非選択的阻害剤に対し、請求の範囲に記載の治療法が有する利点が生じる。特に、相補的で、本質的に重なり合わない阻害活性を有する２種の独立した阻害剤成分の使用により、本発明の治療方法を用いる人間が、特定の１種のＧＧＴａｓｅＩ型／ＦＰＴａｓｅ阻害プロフィールを有する単一薬剤を合成する必要が無く、組合せの阻害活性を独立に、且つ正確に変えられることを可能とする。本明細書記載の発明により治療できる癌には、脳、乳房、結胞、性器泌尿器管、リンパ系、膵臓、直胞、胃、喉頭、肝臓及び肺の癌、並びに慢性骨髄性白血病などがある。より詳細には、このような癌には、組織リンパ種、肺腺癌、膵癌、大腸癌及び小細胞肺癌が含まれる。本発明の医薬製剤は、単独で、又は好ましくは、標準的製薬実務に基づき医薬製剤中で、医薬として許容できる担体もしくは希釈剤、場合によっては公知のアジュバント、例えばミョウバンと組合せて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与できる。本化合物は、経口的に、又は投与の静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路及び局所経路などで非経口的に投与できる。本発明の化学療法組合せ物の経口使用の場合、選択された組合せ又は化合物が、例えば錠剤形態もしくはカプセル形態で、又は水溶液もしくは水懸濁液として投与できる。経口使用の錠剤の場合、通常使用される担体には、乳糖やコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には乳糖や乾燥コーンスターチなどがある。水懸濁液が経口使用で必要な場合、活性成分は乳化剤や懸濁剤と組合せる。所望ならば、ある種の甘味剤及び／又は香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内使用の場合、活性成分の滅菌溶液を通常製造し、その溶液のｐＨは適切に調整され、緩衝化されるべきである。静脈内使用の場合、溶質の合計濃度は、製剤を等張性にするように制御されるべきである。本発明の組合せは、治療する疾患に対する特定の有用性のために選択する他の周知の治療薬剤と共投与することもできる。例えば、本組合せは、他の公知の抗癌剤や細胞毒性剤と組合せて有用でありうる。一定の投与量として製造される場合、このような組合せ品では、下記の投与量範囲内の本発明の組合せと、許可された投与量範囲内の他の医薬として活性な薬剤を用いる。あるいは、多重組合せ製剤が不適当な場合、本発明の組合せは、公知の医薬として許容できる薬剤と逐次的に使用できる。本発明は、医薬として許容できる担体又は希釈剤含有又は非含有の、治療有効量の本発明の組合せの投与を特徴とする癌の治療に有用な医薬製剤をも包含する。本発明の適切な製剤には、本発明の化合物と医薬として許容できる担体、例えば、あるＰＨレベル、例えば７．４の生理食塩水を含有する水溶液が含まれる。溶液は局所ボーラス注入によって患者の血流に導入できる。本発明の組合せをヒト患者に投与する場合、１日当りの投与量は通常、処方医によって、一般的に個々の患者の年齢、体重及び反応、並びに患者の症状の程度により変わる投与量で決定できる。一つの典型的適用において、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型阻害剤とファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の適切な量を、癌治療をうける哺乳動物に投与する。各タイプの阻害剤の量は、１日当り体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは１日当り体重１ｋｇ当り約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇで投与する。ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型の阻害化合物、特にゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型の選択的阻害化合物の例は、米国特許第５，４７０，８３２号（Merck）に記載され、以下のものを含む：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、ａ）Ｃ₂−Ｃ₈アルキル、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、ｃ）Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、ｄ）置換されたＣ₁−Ｃ₈アルキル、ｅ）アリール、ｆ）置換されたアリール、ｇ）ヘテロアリール、ｈ）置換されたヘテロアリール、及びｉ）天然アミノ酸の側鎖から選択される；Ｒ³は、１個〜６個の炭素原子からなり、分枝鎖又は直鎖であって、非置換又はフェニル基で置換された、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択される；Ｘ−Ｙは、である；及びＺはＨ₂又はＯである］又はその医薬として許容できる塩もしくはジスルフィド。ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物、特にファルネシル−タンパク質転移酵素の選択的阻害化合物の例は、以下のものを含む：（ａ）式（II−ａ）〜（II−ｃ）［式中、式（II−ａ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀− で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ²及びＲ³は独立に、Ｈ、非置換もしくは置換されたＣ_1-8アルキル、非置換もしくは置換されたＣ_2-8アルケニル、非置換もしくは置換されたＣ_2-8アルキニル、非置換もしくは置換されたアリール、非置換もしくは置換された複素環、（但し、置換された基は、１）非置換のアリールもしくは複素環、又はａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲンで置換されたアリールもしくは複素環、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 11）−ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷ の１個以土で置換されている）から選択される；又はＲ²及びＲ³は同一のＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成する（式中、炭素原子の一つは、場合によってはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−、及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置き換えられている）；Ｒ⁴及びＲ⁵は独立にＨ及びＣＨ₃から選択される；並びにＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の任意の二つは場合によっては、同一炭素原子に結合している；Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ^7aは独立に、Ｈ、非置換又はａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールもしくは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、もしくはｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される；又はＲ⁶及びＲ⁷は結合して環であってもよい；Ｒ⁷及びＲ^7aは結合して環であってもよい；Ｒ⁸は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_m から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択される、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０、Ａ²が（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環である；Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−である；Ｙは、非置換のアリールもしくは複素環、又は１）非置換のＣ_1-4アルキル、又はａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）アリールもしくは複素環、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、もしくはｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、２）アリールもしくは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１個以上で置換されたアリールもしくは複素環であり；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５（但し、Ｖが水素のとき、ｒは０）；ｓは０又は１；ｔは０又は１；及びｕは４又は５；式（II−ｂ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、Ｒ^7a、ｕ、Ｒ⁸、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ，Ｘ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃から選択される；並びにＲ²、Ｒ³及びＲ⁴の任意の２個は場合によっては同一炭素原子に結合している；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ −（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；ＧはＨ₂又はＯである；Ｚは、非置換又は１）非置換のＣ_1-4アルキル、又はａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）アリールもしくは複素環、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、もしくはｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、２）アリールもしくは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルである；式（II−ｃ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、ｕ、Ｒ^7a、Ｒ⁸、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ，Ｘ、ｎ、ｒ及びｔは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃から選択される；並びにＲ²、Ｒ³及びＲ⁴の任意の２個は場合によっては同一炭素原子に結合している；ＧはＯである；Ｚは、非置換又は１）非置換のＣ_1-4アルキル、又はａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）アリールもしくは複素環、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、もしくはｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、２）アリールもしくは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル；及びｓは１］によって表される化合物；（ｂ）式（II−ｄ）〜（II−ｇ）［式中、式（II−ｄ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ³及びＲ⁴は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰ ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する（式中、炭素原子の一つは場合によっては、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置き換えられている）；Ｘ−ＹはＲ^7aは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したカルボニル基、及びｇ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したスルホニル基から選択される；Ｒ⁸は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換されたアリール、及び置換されたアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂（Ｒ¹ ⁰ ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｚは独立にＨ₂又はＯである；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；及びｕは０又は１；式（II−ｅ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ¹¹、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−₆ アルキルから選択される；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ³及びＲ⁴は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰ ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する（式中、炭素原子の一つは場合によっては、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置き換えられている）；Ｒ⁶は、ａ）置換された、もしくは非置換のＣ₁−Ｃ₈アルキル、置換された、もしくは非置換のＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル、又は置換された、もしくは非置換の環状アミン（但し、置換された、アルキル、シクロアルキル、又は環状アミンは、１）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、２）アリール、３）複素環、４）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、５）−ＯＲ¹⁰ から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、又はである；Ｘ−ＹはＲ^7aは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したカルボニル基、及びｇ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したスルホニル基から選択される；Ｒ⁸は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シタロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換されたアリール、及び置換されたアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹²は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｚは独立にＨ₂又はＯである；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；及びｕは０又は１；式（II−ｆ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ³及びＲ⁴は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；Ｘ−ＹはＲ^7aは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したカルボニル基、及びｇ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆ アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したスルホニル基から選択される；Ｒ⁸は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ。、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換されたアリール、及び置換されたアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹²は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、− Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、 −Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｚは独立にＨ₂又はＯである；ｑは０、１又は２；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；及びｕは０又は１；式（II−ｇ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ³及びＲ⁴は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；Ｘ−ＹはＲ^7aは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）非置換又は置換されたアリール、ｃ）非置換又は置換された複素環、ｄ）非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したカルボニル基、及びｇ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに水素、又はアリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される非置換もしくは置換された基に結合したスルホニル基から選択される；Ｒ⁸は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換されたアリール、及び置換されたアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹²は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｚは独立にＨ₂又はＯである；ｑは０、１又は２；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；及びｕは０又は１］によって表される化合物；（ｃ）式（II−ｈ）〜（IIｋ）［式中、式（II−ｈ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ²及びＲ³は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ²及びＲ³は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；又はＲ²又はＲ³はＲ⁶と一緒にであるように環を形成する；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ7bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルケニル、Ｒ₁₀Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する（式中、炭素原子の一つは場合によってはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分によって置き換えられている）；Ｒ⁶は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｑは置換された、又は非置換の窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環系又は二環系である（但し、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環又は複素環でありうる）；Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂又はＯである；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；ｕは０又は１；式（II−ｉ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ²及びＲ³は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ²及びＲ³は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；又はＲ²又はＲ³はＲ⁶と一緒にであるように環を形成する；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁−₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する（式中、炭素原子の一つは場合によってはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分によって置き換えられている）；Ｒ⁶は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹²は、ａ）置換された、もしくは非置換のＣ₁−Ｃ₈アルキル、又は置換された、もしくは非置換のＣ₅−Ｃ₈シクロアルキル（アルキル又はシクロアルキル上の置換基は、１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、４）−ＯＲ¹⁰ から選択される）、又はである；Ｒ¹³は独立に水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁴は独立にＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｑは置換された、又は非置換の窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環系又は二環系である（但し、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環又は複素環でありうる）；Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂又はＯである；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；ｕはＯ又は１；式（II−ｊ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ²及びＲ³は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ²及びＲ³は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；又はＲ²又はＲ³はＲ⁶と一緒にであるように環を形成する；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁−₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｑは置換された、又は非置換の窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環系又は二環系である（但し、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環又は複素環でありうる）；Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂又はＯである；ｑは０、１又は２；ｓは４又は５；ｔは３、４又は５；ｕは０又は１；式（II−ｋ）又は医薬として許容できるその塩に関し、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは、式（II−ａ）に関する上記定義のとおりである；Ｒ²及びＲ³は独立に、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）ｉ）メチオニンスルホキシド、もしくは ii）メチオニンスルホンである天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）置換された、又は非置換の、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール又は複素環基（但し、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）Ｏ−、（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ¹⁰）Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルから選択される）、並びにｄ）アリール、複素環、及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；又はＲ²及びＲ³は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成する；又はＲ²又はＲ³はＲ⁶と一緒にであるように環を形成する；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立に、ａ）水素、ｂ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁−₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、複素環及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換又は置換された基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｑは置換された、又は非置換の窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環系又は二環系である（但し、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環又は複素環でありうる）；Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂又はＯである；ｑは０、１又は２；ｓＳは４又は５；ｔは３、４又は５；ｕは０又は１］によって表される化合物；（ｄ）式（II−１）［式中、式（II−１）に関し、Ｒ^cはから選択される；Ｒ¹は、水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基である（アルキル基及びアシル基は、１個〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を含む）；Ｒ²及びＲ³は、メチオニンスルホキシドもしくはメチオニンスルホンでありうる天然アミノ酸側鎖の酸化型を含む天然アミノ酸の側鎖であるか、あるいはアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は分枝もしくは非分枝でありうる２個〜８個の炭素原子の飽和鎖のような、置換された、もしくは非置換の、脂肪族基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基でありうる（脂肪族置換基は芳香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてもよい）；Ｒ⁴は水素又はアルキル基である（アルキル基は１個〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を含む）；Ｒ⁵は、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）メチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンから選択される天然アミノ酸の側鎖の酸化型、ｃ）アリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は分枝もしくは非分枝でありうる２個〜８個の炭素原子の飽和鎖のような、置換された、もしくは非置換の、脂肪族基、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基（脂肪族置換基は芳香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてもよい）、及びｄ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨから選択される；Ｒ⁶は、分枝もしくは非分枝であり得る１〜８個の炭素原子の飽和鎖のような、置換された、もしくは非置換の、脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基である（脂肪族置換基は芳香族環又はヘテロ芳香族環で置換されていてもよい）；ＴはＯ又はＳ（Ｏ）_m；ｍは０、１又は２；ｎは０、１又は２］によって表される化合物；並びにそれらの医薬として許容できる塩及びジスルフィド。ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型を選択的に阻害する化合物の例は、以下のものを含む：Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル −ロイシン（化合物２）；Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル −ロイシンメチルエステル（化合物１）；Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−メチルブタノイル］−ロイシン；及びＮ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−メチルブタノイル］−ロイシンメチルエステル、並びにそれらの医薬として許容できる塩及びジスルフィド。ファルネシル−タンパク質転移酵素を選択的に阻害する化合物の例は以下のものを含む：２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−１−（１− ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン）；２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペラジン；１−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル −４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダゾリルメチル）ピペラジン−５−オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン −５−オン；１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５ −オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾル−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾル −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾル−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［（１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン；１−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエチル）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；１−｛［（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチル｝ −２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−［５−（１−ベンジルイミダゾリル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ］プロピル））−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン２（Ｓ）−ｎ−ブトル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５− オンＮ−［１−（４−イミダゾールアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンＮ−［１−（４−イミダゾールアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシルメチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２（Ｓ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２（Ｓ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−グルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−グルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｄ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｄ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンイソプロピルエステル；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（ピリド−３−イルカルボキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（ピリド−３−イルカルボキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（ナフト−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（ナフト−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（ピリド−３−イルメチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（ピリド−３−イルメチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グルシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グルシル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グルシル−メチオニンスルホン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホン；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）− エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）− エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル− メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アセチルアミノ−３（Ｓ）−ベンジルオキシカルホニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アセチルアミノ−３（Ｓ）−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アミノ−３（Ｓ）−アセチルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル］−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５− 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イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン（化合物３）；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン（化合物４）；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］５−ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリンラクトン、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３ −フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル−メチオニンスルホン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル −メチオニンスルホンメチルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル −メチオニンスルホン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３ −メチルブタノイル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニン；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンのジスルフィド；２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンのジスルフィド；及び２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニンメチルエステルのジスルフィド；及びそれらの医薬として許容できる塩、ジスルフィドもしくは光学異性体。本発明で有用な化合物及び本発明の合成法は、以下の特許、継続出願及び公報に知見することができる： 1995年12月７日に発行されたWO95/32987号；米国特許第5,420,245号；欧州特許公報第0 618 221号； WO94/26723号； WO95/0852号； WO95/11917号； WO95/12612号； 1993年８月24日に付与された米国特許第5,238,922号； 1994年８月23日に付与された米国特許第5,340,828号； 1996年１月２日に付与された米国特許第5,480,893号； 1994年10月４日に付与された米国特許第5,352,705号； 1996年４月２日に付与された米国特許第5,504,115号； 1994年７月５日に付与された米国特許第5,326,773号； 1996年４月２日に付与された米国特許第5,504,212号； 1995年８月８日に付与された米国特許第5,439,918号； 1992年10月29日に出願された米国特許出願第08/968,025号及び1993年10月27日に出願された米国特許出願第08/143,943 号； 1993年６月18日に出願された米国特許出願第08/080,028号及び1994年５月11日に出願された米国特許出願第08/237,586号； 1994年９月29日に出願された米国特許出願第08/314,987号； 1994年９月29日に出願された米国特許出願第08/315,171号； 1994年９月29日に出願された米国特許出願第08/315,046号； 1994年９月29日に出願された米国特許出願第08/315,161号；1995年５月６日に出願された米国特許出願第08/399,282号；1995年６月６日に出願された米国特許出願第472,077号及び1995年９月14日に出願された米国特許出願第08/527,972号； 1996年２月13日に付与された米国特許第5,491,164号； 1994年９月29日に出願された米国特許出願第08/314,974号； 1995年３月29日に出願された米国特許出願第08/412,621号及び1995年５月24日に出願された米国特許出願第08/448,865号； 1995年３月29日に出願された米国特許出願第08/413,137号； 1995年３月29日に出願された米国特許出願第08/412,828号； 1995年３月29日に出願された米国特許出願第08/412,829号；及び1995年６月６日に出願された米国特許出願第08/470,690号；及び1996年２月 28日に出願された米国特許出願第08/600,728号； 1995年３月29日に出願された米国特許出願第08/412,830号； 1995年５月24日に出願された米国特許出願第08/449,038号；及び 1995年６月６日に出願された米国特許出願第08/468,160号。特定した全ての特許、公報及び継続出願は、本明細書中、参照として含まれる。他に記載しない限り、「アルキル」なる用語は、炭素原子１〜15個を有する１価のアルカン（炭化水素）誘導基を表すものとする。該基は、直鎖、分岐または環式であってもよい。好ましい直鎖または分岐アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びt-ブチルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。置換アルキルが存在する場合には、これは、各変数に対して定義された、1〜3 個の基で置換された、上記定義のような直鎖、分岐または環式アルキル基を指すものとする。ヘテロアルキルとは、炭素原子2〜15個を有し、0 Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子1〜4個が割り込んだアルキル基を指すものとする。「アルケニル」なる用語は、炭素原子2〜15個及び少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分岐または環式の炭化水素基を指すものとする。１つの炭素-炭素二重結合と、4つ以下の非芳香族（非共鳴）炭素-炭素二重結合が存在し得るのが好ましい。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル -2-ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等が挙げられる。好ましいアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルキル基について記載したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環式部分は、二重結合を含有し得、置換アルケニルが提供される場合には、置換されていてもよい。「アルキニル」なる用語は、炭素原子2〜15個及び少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環式の炭化水素基を指す。３個以下の炭素-炭素三重結合が存在し得る。好ましいアルキニル基としては、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。アルキルに関して記載したように、アルキニル基の直鎖、分岐または環式部分は、三重結合を含み得、置換アルキニル基が提供される場合には、置換されていてもよい。アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環及び同様の基並びにナフチルなどのように融合した環を指す。このようなアリールは、隣接する炭素原子の間に交互(共鳴)二重結合を有し、その中に10個以下の原子を含有し、２個以下のそのような環が存在し、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含有する。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。アリール基は、以下に定義するように置換され得る。好ましい置換アリール基の例としては、１個または２個の基で置換されたフェニル及びナフチルが挙げられる。ファルネシル転移酵素阻害剤に関しては、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環内に７員以下の任意の安定な一環式、二環式または三環式の環を含むことを意図する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」なる用語とは、５若しくは６個の環原子を有する一環式芳香族炭化水素基または、炭素若しくは窒素原子が結合点であり、1個の追加の炭素原子が場合により０若しくはSにより選択されたヘテロ原子により置換され、且つ1〜3個の追加の炭素原子が場合により窒素ヘテロ原子により置換されている、少なくとも１つのヘテロ原子、O、S若しくはNを含有する8〜10原子を有する二環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、場合により、３個以下の基により置換されている。このようなヘテロアリールの例としては、１個以上のヘテロ原子を含有する部分的芳香族基及び芳香族基が挙げられる。この種の例としては、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンが挙げられる。部分的芳香族基の例としては、以下に定義するように、テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン、フタリジル及びサッカリニルが挙げられる。ファルネシル転移酵素阻害剤に関しては、本明細書中、複素環または複素環式なる用語は、飽和または不飽和の、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子及び炭素原子からなり、任意の上記定義の複素環式環がベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む、安定な5-〜7-員一環式または安定な8-〜11-員の二環式または安定な11〜15員の三環式複素環を指す。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合し得、その結果、安定な構造を作る。このような複素環式要素の例としては、これらに限定されないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シノリニル(cinnolinyl)、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロ-ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ-ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルN-オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-キノリニル、チアモルホリニル、チアモルホニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが挙げられる。複素環は、イミダゾリル、2-オキソピロリジニル、ピペリジル、ピリジル及びピロリジニルであるのが好ましい。ファルネシル転移酵素阻害剤に関しては、「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアルキル」なる用語は、これらに限定されないが、F、Cl、Br 、CF₃、NH₂、N(C₁-C₆アルキル)₂、NO₂、CN、(C₁-C₆アルキル)O-、-OH、(C₁-C₆アルキル)S(O)_m-、(C₁-C₆アルキル)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、(C₁-C₆アルキル)C(O)- 、(C₁-C₆アルキル)OC(O)-、N₃、(C₁-C₆アルキル)OC(O)NH-及びC₁-C₂₀アルキルを含む基から選択される１または２個の置換基で置換されている環式基を含むことを意図する。本方法において、開示されるアミノ酸は、以下に示すような慣用の３文字及び１文字の略語によっても識別される：アラニン Ala A アルギニン Arg R アスパラギン Asn N アスパラギン酸 Asp D アスパラギンまたはアスパラギン酸 Asx B システイン Cys C グルタミン Gln Q グルタミン酸 Glu E グルタミンまたはグルタミン酸 Glx Z グリシン Gly G ヒスチジン His H イソロイシン Ile I ロイシン Leu L リシン Lys K メチオニン Met M フェニルアラニン Phe F プロリン Pro P セリン Ser S トレオニン Thr T トリプトファン Trp W チロシン Tyr Y バリン Val V 本方法で使用する化合物は、不斉中心を有し得、追加の異性体を含む可能な異性体を全て含む、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして現れ得るが、これらも本発明中に含まれる。他に記載しない限り、名付けられたアミノ酸は、天然の「L」立体配置を有するものと理解される。以下の構造：は、環内に５または６員を有する環式アミン部分を表し、このような環式アミンは、場合によりフェニルまたはシクロヘキシル環に融合することができる。このような環式アミン部分の例としては、これらに限定されないが、以下の構造：を含む。環式アミン部分上の置換基R^2a及びR^2bは、異なる炭素原子上または同一炭素原子上であってもよいと理解される。 R³及びR⁴が結合して-(CH₂)_s-を形成する場合、環式部分が形成される。このような環式部分の例としてはこれらに限定されないが、以下のものが挙げられる： R^5a及びR^5bが結合して-(CH₂)_s-を形成する場合、R³及びR⁴に関して上記定義の環式部分が形成される。さらに、このような環式部分は、（複数の）ヘテロ原子を含み得る。このようなヘテロ原子含有環式部分の例としては、これらの例に限定されないが、以下のものが挙げられる：本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、非毒性の無機または有機酸などから形成した、本発明の化合物の慣用の非毒性塩が挙げられる。例えば、このような慣用の非毒性塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸(pamoicacid)マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル-酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造した塩が挙げられる。分子内の特定の配置での任意の置換基または変数(例えば、R¹⁰、Z、n等）の定義は、該分子内の他の場所での定義とは独立している。従って、-N(R¹⁰)₂は、-N HH、-NHCH₃、-NHC₂H₅などを表す。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物を提供するように当業者により選択され得、当業界の方法並びに以下に記載するような方法により直ちに合成されるものと理解される。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、慣用の化学的方法により、塩基性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。通常、好適な溶媒または溶媒の種々の組み合わせ中、所望の塩を形成する化学量論量または過剰の無機または有機酸と遊離塩基とを反応させることにより製造する。式（II-a）〜（II-k）の化合物は、慣用のペプチド合成及び以下に記載する追加の方法により、その構成成分のアミノ酸から合成され得る。ペプチド合成の標準的な方法は、例えば、以下の文献：Schroederら、"The Peptides"，I巻，Acad emic Press1965,またはBodanszkyら，"Peptide Synthesis"，Interscience Publ ishers，1966またはMcOmie(編)"Protective Groups in Organic Chemistry"，Pl enum Press，1973またはBaranyら，"The Peptides:Analysis，Synthesis，Biolo gy"2，I章，Academic Press，1980またはStewartら，"Solid Phase Peptide Syn thesis"，第II版，Pierce Chemical Company，1984に開示されている。特定の非天然アミノ酸残基の例示の方法の中でも、欧州特許出願第0 350 163 A2(特に51- 52頁)及びJ.E.Baldwinら，Tetrahedron, 50:5049-5066(1994)も有用である。C- 末端に(β-アセチルアミノ)アラニン残基を含有する本化合物の合成に関しては、出発物質として市販のN_α-Z-L-2,3-ジアミノプロピオン酸（Fluka）が好ましい。化学の記載及び以下の実施例で使用する略語は： Ac₂O 無水酢酸； Boc t-ブトキシカルボニル； DBU 1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン； DMAP 4-ジメチルアミノピリジン； DME 1,2-ジメトキシエタン； DMF ジメチルホルムアミド； EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド-塩酸塩； HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Et３N トリエチルアミン； EtoAc 酢酸エチル； FAB 高速電子衝撃質量分析法； HOOBT 3-ヒドロキシ-1,2,2-ベンゾトリアジン-4-(3H)-オン； HPLC 高速液体クロマトグラフィー； MCPBA m-クロロペルオキシ安息香酸； MsCl 塩化メタンスルホニル； NaHMDS ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； Py ピリジン； TFA トリフルオロ酢酸； THF テトラヒドロフランである。本化合物は、種々の医薬的に許容可能な塩の形で有用である。「医薬的許容可能な塩」なる用語は、医薬の化学者には明らかなそれらの塩の形、即ち、実質的に非毒性で且つ所望の薬物動力学的特性、嗜好性、吸収性、分配、代謝または排泄を提供するようなそれらの塩形を指す。選択で重要な特性でより実際的な他の因子は、原料コスト、得られた大量の薬の結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性及び流動性である。慣用的には、医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリヤと組み合わせた活性成分から製造され得る。医薬的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された慣用の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。非毒性塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；及び、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸(pam oic acid)、スルファニリン酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造された塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容可能な塩は、慣用の化学的方法により合成され得る。通常、塩は、好適な溶媒または溶媒の組み合わせ中、所望の塩形成性無機酸若しくは有機酸または塩基の化学量論量または過剰量と、遊離塩基または酸とを反応させることにより製造する。式（II-a）〜（II-c）のファルネシル転移酵素阻害剤は、スキーム1〜16、さらに、文献で知られるように、または実験的な方法で例示されるように、エステル加水分解、保護基の開裂などの他の標準的な操作方法に従って合成することができる。スキーム中に示される置換基R^a及びR^bは、置換基R²、R³、R⁴及びR⁵を示すが；環へのそれらの結合点は、単なる例示であり、これらを限定するものではない。これらの反応は、本発明の化合物を提供するために直線的な配列で使用することができるか、これらは、スキーム中に記載されたアルキル化反応によって順に結合されているフラグメントを合成するために使用することができる。スキーム１〜16の概要：必要な中間体は、幾つかの場合には市販品が入手可能であるか、大体の場合、文献方法に従って製造することができる。スキーム１において、例えば、2-アルキル置換ピペラジンの合成が概説されており、これは本質的に、J．S．Kiely及びS．R．PriebeのOrganic Preparations and Proceedins Int. ，1990，22，761-768に記載されているものである。市販で入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造可能なBoc-保護化アミノ酸Iは、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の溶媒中、またはジメチルホルムアミド中、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはEDC・HCl(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)などの種々の脱水剤を用いて、N- ベンジルアミノ酸エステルに結合させることができる。生成物IIは、次いで酸、例えば、クロロホルム中若しくは酢酸エチル中の塩化水素、または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで、弱塩基性条件下で環化させて、ジケトピペラジンIIIを与える。エーテルを還流させつつ水素化リチウムアルミニウムで化合物IIIを還元させると、ピペラジンIVが得られ、これをBoc誘導体Vとして保護する。N-ベンジル基は、例えば、Parr装置中、60psi水素、炭素上10％パラジウムで24〜48時間の水素化の標準的な条件下で開裂することができる。生成物VIは、標準的な脱水条件下で、酸クロリドまたはカルボン酸で処理して、カルボキサミドVIIを供給することができる。最終の酸脱保護段階により、中間体VIII（スキーム２）が得られる。中間体VIIIは、好適なアミノ酸(スキーム３)から、O.P.Goel,U.Krolls,M.Stier及びS.Kesten，Organic S yntheses ，1988，67，69-75に記載されているような、標準的な方法により製造した、例えばIXなどの種々のアルデヒドで還元的にアルキル化することができる。還元的なアルキル化は、例えば、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの種々の還元剤と、pH 5〜7で実施することができる。生成物Xは、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸との脱保護により、最終化合物XIを与えることができる。最終生成物XIは、中でも、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩などの塩形で単離される。生成物ジアミン XIは、さらに、選択的に保護してXIIを得ることができ、これを続いて第２のアルデヒドと共に還元的にアルキル化して、XIIIを得ることができる。保護基を除去し、ジヒドロイミダゾールXVなどの環化生成物に転換させることは、文献方法により実施することができる。あるいは、保護化ピペラジン中間体VIIを、1-トリチル-4-カルボキシアルデヒドまたは1-トリチル-4-イミダゾリルアセトアルデヒドなどの他のアルデヒドと還元的にアルキル化させて、XVI（スキーム４）（Tr=トリチル）などの生成物を与えることができる。トリチル保護基をXVIから除去してXVIIを得ることができるか、あるいは、XVIを最初にハロゲン化アルキルで処理し、次いで脱保護することにより、アルキル化イミダゾールXVIIIを得ることができる。または、中間体VIIIを標準的な方法でアシル化またはスルホニル化することができる。イミダゾール酢酸XIXを標準的な方法により酢酸エステルXXIに転換させ、XXIを最初にハロゲン化アルキルと反応させ、次いで還流メタノールで処理して、範囲特異的に（regiospecifically）アルキル化したイミダゾール酢酸エステルXXIIを得ることができる。加水分解及び1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド（EDC）などの縮合試薬の存在下、ピペラジンVIIIとの反応により、XXI Vなどのアシル化生成物が導かれる。ピペラジンVIIIを、スキーム６中のXXVなどの保護化ヒドロキシル基をも有するアルデヒドと還元的にアルキル化する場合、保護基は、続いて除去して、ヒドロキシル基（スキーム６，７）を暴露することができる。アルコールを標準的条件下で酸化して例えば、アルデヒドとし、次いで、グリニヤール試薬などの種々の有機金属試薬と反応させて、例えば、XXIXなどの第２級アルコールを得ることができる。さらに、完全に脱保護されたアミノアルコールXXX は、種々のアルデヒドと共に（上述の条件下）還元的にアルキル化して、XXXI（スキーム７）などの第２級アミンまたは第３級アミンを得ることができる。保護化アミノアルコールXXVIIを使用して、XXXII(スキーム８)などの2-アジリジニルメチルピペラジンを合成することもできる。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、XXVIIを、1,1'-スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンXXXIIの形成が導かれる。塩基の存在下、チオールなどの求核分子の存在下で、アジリジンは反応して、開環生成物XXXIIIを生成する。ピペラジンVIIIは、O-アルキル化チロシンなどのアミノ酸から誘導されたアルデヒドと反応させて、XXXIXなどの誘導化合物を得ることができる。R'がアリル基である場合、XXXIXを、最初に水素化してフェノールを暴露し、次いでアミン基を酸で脱保護してXLを製造する。あるいは、XXXIX中のアミン保護基を除去し、XLIなどのO-アルキル化フェノール性アミンを製造することができる。アミノ酸Iの独自性に依存して、種々の側鎖をピペラジン上に取り込ませることができる。例えば、Iがアスパラギン酸の保護化β-ベンジルエステルである場合、スキーム10に示されているように、中間体ジケトピペラジンXLII（但し、n= 1及びR=ベンジルである）が得られる。続いてエステルを還元してアルコールXLI IIとし、次いでこれを、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムなどの塩基性条件下、ヨウ化アルキルなどの種々のアルキル化剤と反応させることができる。得られたエーテルXLIVを次いで、スキーム３〜９に記載の如く最終生成物にすることができる。 N-アリールピペラジンをスキーム11に記載の如く製造することができる。アリールアミンXLVを還流n-ブタノール中、ビスークロロエチルアミン塩酸塩（XLVI ）と反応させて、化合物XLVIIを製造する。得られたピペラジンXLVIIは、次いで、スキーム３〜９に記載の如く最終生成物にすることができる。ピペラジン-5-オンをスキーム12に示されるように製造することができる。保護化アミノアルデヒドXLIX(上述の如くIから製造)を還元的にアミン化すると化合物Lが得られる。これを次いでショッテン-バウマン条件下、ブロモアセチルブロミドと反応させる。ジメチルホルムアミドの等の極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で閉環させ、LIを得る。カルバメート保護基を塩化メチレン中トリフルオロ酢酸またはメタノール若しくは酢酸エチル中の塩化水素などの酸性条件下で除去し、次いで得られたピペラジンをスキーム３〜９に記載の如く最終生成物にすることができる。異性体ピペラジン-3-オンを、スキーム13に記載の如く製造することができる。アリールカルボキサミドLII及び2-アミノグリシナルジエチルアセタール(LIII )から形成したイミンを、ジクロロエタン中ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含む種々の条件下で還元させると、アミンLIVを得ることができる。アミノ酸Iは、標準条件下でアミンLIVと結合させることができ、得られたアミドLVをテトラヒドロフラン中水性酸で処理すると、不飽和LVIに環化させることができる。標準条件下の触媒的水素化により、必要な中間体LVIIが得られ、これをスキーム３〜９に記載の如く、最終生成物を合成する。さらに置換したピペラジンへのアクセスについて、スキーム14に記載する。例えば、トリフルオロ酢酸との脱保護後、N-ベンジルピペラジンVをアリールカルボン酸でアシル化させることができる。得られたN-ベンジルアリールカルボキサミドLIXを触媒の存在下、水素化してピペラジンカルボキサミドLXを得ることができ、これを次いでスキーム３〜９に記載の如く最終生成物にすることができる。反応スキーム15は、化合物（但し、置換基R²及びR³は、結合して-(CH₂)_u-を形成する）の合成例を提供する。例えば、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸L XIを、スキーム１及び２に概説された方法に本質的に従ってスピロピペラジンLX VIに転換させることができる。ピペラジン中間体LXIXは既述の如く脱保護し、次いでスキーム３〜９に記載の如く最終生成物とすることができる。置換基Y（但し、2-(ナフチル)である）及びイミダゾリルアルキル置換基を提供するのに使用する試薬は、当業者に周知で、且つピペラジン上の他のN-置換基を提供することがすぐに可能である他の試薬に直ちに置き換えることができる。スキーム12からのアルデヒドXLIXは、スキーム16に示されたように、アニリンで還元的にアルキル化させることもできる。生成物LXXIを塩化クロロアセチルでアシル化させることによりピペラジノンに転換させてLXXIIを得ることができ、次いで塩基-誘導環化によりLXXIIIを得ることができる。脱保護、続いて保護化イミダゾールカルボキシアルデヒドとの還元的アルキル化によりLXXVが得られ、これをハロゲン化アリールメチルでアルキル化させると、イミダゾリウム塩LXXV Iを得ることができる。メタノール等の低級アルキルアルコールとの加溶媒分解（solvolysis）か、トリフルオロ酢酸の存在下での塩化メチレン中のトリエチルシランとの処理により保護基を最後に除去すると、最終生成物LXXVIIが得られる。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム３（続き）スキーム４スキーム５スキーム６スキーム６（続き）スキーム７スキーム８スキーム９スキーム９（続き）スキーム１０スキーム１１スキーム１２スキーム１３スキーム１４スキーム１５スキーム１５（続き）スキーム１６スキーム１６（続き）ゲラニルゲラニル-蛋白質転移酵素-タイプＩ阻害剤及び特定のファルネシル転移酵素阻害剤は、文献公知または実験的方法で例示され得るように、例えば、エステル加水分解、保護基の開裂などの他の標準的な操作に加えて、通常の反応スキームA〜Eに従って合成することができる。幾つかの基本的な結合-形成及びペプチド修飾反応は、以下の通りである。反応 A 標準的な溶液または固相方法論を使用するアミド結合形成及び保護基開裂。反応 B ナトリウムシアノボロヒドリドまたは他の還元剤を使用してアルデヒドによりアミンを還元的アルキル化することによる、還元ペプチドサブユニットの合成。反応 C ナトリウムシアノボロヒドリドまたは他の還元剤を使用する、アルデヒドとの還元ペプチドサブユニットの還元的アルキル化または、ハロゲン化アルキル若しくはアラルキルとの還元ペプチドサブユニットのアルキル化。反応 D 標準的な溶液または固相方法論を使用するペプチド結合形成及び保護基開裂。反応 E アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの製造。反応スキームA〜Eは、非環式ペプチドユニットを包含するペプチド修飾反応及び結合-形成について示す。このような反応は、例示される化合物及び試薬の-NH C(R^A)-部分が、構造（II-d）から（II-k）に従って、R^4a、R^4b、R^7a及びR^7bで置換され得る以下の部分：で置換されている場合に等しく有用である。これらの反応は、本発明の化合物を提供するために直線的な配列で使用することができるか、フラグメントを合成し、続いて反応スキームに記載されているアルキル化反応により結合させるために使用することができる。反応スキーム A 反応 A．アミド結合を形成するための残基の結合化合物（II-h）から（II-k）の代替反応スキーム A アミド結合を形成するための残基の結合反応スキーム B 還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの製造化合物（II-h）から（II-k）の代替反応スキーム B 還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの製造反応スキーム C 還元ペプチドサブユニットのアルキル化/還元的アルキル化但し、R^A及びR^Bは、既に定義の如くR³、R⁴、R^5aまたはR^5bであり；R^Cは、既に定義の如くR⁶であるか、カルボン酸保護基であり；X^Lは、例えばBr^-、I^-またはMsO^- などの遊離基であり；Ryは、R^7bが還元的アルキル化方法により生成するように定義されている。化合物（II-h）から（II-k）の代替反応スキーム C 還元ペプチドサブユニットの脱保護反応スキーム D アミン結合を形成するための残基の結合化合物（II-h）から（II-k）の代賛反応スキーム D アミド結合を形成するための残基の結合反応スキーム E ペプチドからの還元ジペプチドの製造化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム E ペプチドからの還元ジペプチドの製造全ての変数は上記定義通りである。特定の化合物（式中、X-Yはエテニレンまたはエチレンユニットである）は、反応スキームF及びGに示される反応順序を使用することにより製造する。スキームFは、文献公知または実験的方法で例示されるように、例えば、Weinrebアミド形成、グリニヤール反応、アセチル化、オゾン分解、ウィッティヒ反応、エステル加水分解、ペプチド結合反応、メシル化（mesylation）、ペプチド保護基の開裂、還元的アルキル化などの標準的な方法論を使用するアルケン同配体（isostere）の製造について概説する。簡単にするために、環状アミン部分上の置換基R^2a及びR^2bは、示されていない。しかしながら、例示された反応は、好適に置換された環式アミン化合物並びに非環式アミン部分にも適用可能であることが理解されよう。重要な反応は、Boc-アミノエノン（Boc-aminoenone）の対応するシン(syn)アミノアルコール（スキームF、段階 B、パート1）への立体選択的還元及び、立体特異性三フッ化硼素または塩化亜鉛で活性化させた、有機-マグネシオ、有機-リシオ、または有機-亜鉛銅（1）シアニドS_N2'置換反応（スキームF、段階G）である。出発物質として光学的に純粋な N-Bocアミノ酸及びこれらの２つの重要な反応を使用することにより、最終生成物の立体化学が十分に定義される。スキームFの段階Hでは、R^Xで示されるアミノ末端側鎖は、カップリング反応A及びR^XCOOH； R^XCHO及び還元剤を使用するアルキル化反応C；またはR^XCH₂X^Lを使用するアルキル化反応Cを使用することにより、取り込まれる。段階Hに記載されるようなこのような反応は、以下の反応スキームJ〜Xに詳細に記載される。アルカン類似体は、反応スキームGにより概説されるように追加の触媒水素化段階を含む同様の方法により製造する。反応スキーム F 反応スキーム F（続き）反応スキーム F（続き）反応スキーム G 反応スキーム G（続き）反応スキーム G（続き）本発明のオキサ同配体（oxa isostere）は、スキームHに概説した経路に従って製造する。アミノアルコール１は、トリアルキルアミンの存在下、塩化α-クロロアセチルでアシル化して、アミド２を生成する。THFなどのエーテル性溶媒中、脱保護試薬（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム t-ブトキシド）との２の続く反応により、モルフォリノン３が得られる。３を、好適な塩基、好ましくはNaHMDS[ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド]の存在下、R³X^L（式中、X^Lは、Br^-、I^-またはCl^-などの遊離基である）でアルキル化すると、４が得られ、これをNaHMDSで再処理し、続いてプロトン化またはハロゲン化アルキルR⁴ Xを添加すると、鏡像異性体混合物として、各々5aまたは5bが得られる。あるいは、5aは、アルドール縮合アプローチにより３から製造することができる。即ち、３のNaHMDSによる脱プロトン化、続くカルボニル化合物R^yR^zCOの添加により、付加物６が得られる。６の脱水は、メシル化、続いてピリジン中、オキシ塩化リンとの６の直接処理またはDBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン）により触媒した除去により実施し、オレフィン７を得ることができる。次いで、７の触媒的水素化により、5a（但し、-CHR^yR^z-は、R³を構成する）を生成する。水性THFまたは水性HCl中、リチウム水素ペルオキシドとの５の直接加水分解により、酸8aが生成する。次いで化合物8aをBOC-ONまたはBOC無水物で誘導体化して、8 b を得る。α-アミノラクトン（例えば、ホモセリンラクトンなど）またはアミノ酸のエステルと酸8bとのペプチド結合は、上述の文献に例示の条件下で実施し、誘導体９を生成する。９の気体塩化水素での処理により10が得られ、これをさらに、以下に述べる反応スキームJに記載の同化（elaboration:合成）にかける。プロリルオキサ同配体（化合物23及び24）の合成の代替方法をスキームH-1に示す。スキームH-1を参照すると、アミノアルコール１を無水トリフルオロ酢酸で保護し、トリブチルホスフィンの存在下、二硫化ジフェニルでブロック化化合物15を処理して、チオエーテル16を与える。化合物16を塩素化して、化合物17を得、これを過塩素酸銀及び塩化錫（II）の存在下、好適なカルボン酸アルコールと反応させて、混合アセタール18を与える。ラネーニッケルでフェニルメルカプト部分を除去すると、化合物19が得られる。化合物19を二重に脱保護し、次いで選択的にBO C保護すると酸20が得られ、これを末端アミノ酸を含有させる際に記載した段階にかける。プロリルオキサ同配体（化合物23及び24）を製造するためのもう一つの方法は、文献に記載されている[Ruth E．TenBrink，J．Org．Chem.，52，418- 422(1987)]。スキーム H スキーム H（続き）スキーム H-1 スキーム H-1（続き）本発明のチア、オキソチア及びジオキソチア同配体化合物は、スキームIに示された経路に従って製造する。アミノアルコール1をBOC₂Oで誘導体化して25を得る。25のメシル化次いで炭酸セシウムの存在下、α-メルカプトアセテートとの反応により、スルフィド26が得られる。26中のBOC基をTFAで除去し、続いてジ- イソプロピルエチルアミンで中性化させると、ラクタム27が得られる。THF/DME 中、脱保護試薬としてNaHDMSを使用して、ハロゲン化アルキルR³X及びR⁴Xで連続アルキル化させると、28が得られる。塩化水素中28を加水分解すると29aが得られ、これをBoc無水物で誘導体化させると29bが得られる。29aとα-アミノラクトン（例えば、ホモセリンラクトンなど）またはアミノ酸のエステルとの結合は、上記文献で例示した慣用の条件下で実施し、30が得られる。スルフィド30を直ちにMCPBA（m-クロロペルキシ安息香酸）を使用してスルホン31に酸化する。30または31のN-BOC基を気体塩化水素で処理して直ちに除去する。スキーム I スキーム I（続き）反応スキームJ〜Rは、本発明の化合物のN-末端の非スルフヒドリル-含有部分が反応スキームA〜Iに記載のように製造した、完全合成環式アミノペプチドユニットに結合した反応を示す。図解された反応は、簡単な環式アミノ酸上で実施することができ、次いで、反応スキームA〜Iに記載の方法を使用してさらに合成し、本発明の化合物を提供し得ることが理解される。その合成が反応スキームA〜Iに図解されている中間体は、例えば、反応スキームJに示されているようなVなどの種々のアルデヒドで還元的にアルキル化することができる。アルデヒドは、好適なアミノ酸から、O．P．Goel，U．Krolls，M． Stier及びS．Kesten，Organic Syntheses，1988，67，69-75に記載されているような標準的な方法により製造することができる（反応スキームF）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの種々の還元剤で、pH5〜7で実施することができる。生成物VIを塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で脱保護して、最終生成物VIIを製造することができる。最終生成物VIIを、例えば、中でもトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩などの塩形で単離する。生成物ジアミンVIIをさらに保護してVIIIを得、これを続いて第２のアルデヒドと還元的にアルキル化させてIXを得る。保護基の除去及びジヒドロイミダゾールXIなどの環化生成物への転換は、文献的方法により実施することができる。あるいは、保護化環状アミノペプチジル中間体は、1-トリチル-4-カルボキシアルデヒドまたは1-トリチル-4-イミダゾリルアセトアルデヒドなどの他のアルデヒドと還元的にアルキル化させ、XIIなどの生成物を得ることができる（反応スキームK）。トリチル保護基をXIIから除去するとXIIIを得ることができ、あるいは、XIIを最初にハロゲン化アルキルで処理し、次いで脱保護するとアルキル化イミダゾールXIVを得ることができる。あるいは、ジペプチジル類似体中間体を標準的な方法によりアシル化またはスルホニル化することもできる。イミダゾール酢酸XVを標準的な方法により保護化酢酸エステルXVIIに転換させることができ、次いでXVIIを最初にハロゲン化アルキル、次いで還流メタノールと反応させると、部位特異的にアルキル化したイミダゾール酢酸エステルXVIII を得ることができる。加水分解及び、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルホジイミド（EDC）などの縮合剤の存在下、保護化ジペプチジル類似体中間体との反応により、XIXなどのアシル化生成物が得られる。保護化ジペプチジル類似体中間体を、反応スキームN中のXXなどの保護化ヒドロキシル基をも有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合、保護基を続いて除去し、ヒドロキシル基を暴露することができる（反応スキームN、P）。アルコールを標準的な条件下で酸化させて例えばアルデヒドとし、次いでこれを、グリニヤール試薬などの種々の有機金属試薬と反応させて、XXIVなどの第２級アルコールを得ることができる。さらに、完全脱保護アミノアルコールXXVは、種々のアルデヒドで（既述条件下）還元的にアルキル化して、XXVIなどの第２級アミン（反応スキームP）または第３級アミンを得ることができる。 Boc保護化アミノアルコールXXIを使用して、XXVIIなどの2-アジリジニルメチルピペラジンを合成することもできる（反応スキームQ）。XXIIを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、1,1'-スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンXXVIIを形成させることができる。アジリジンをチオールなどの求核分子の存在下、塩基の存在下で反応させると、開環生成物XXVIIIが得られる。さらに、保護化ジペプチジル類似体中間体を、標準的な方法により、0-アルキル化チロシンなどのアミノ酸から誘導したアルデヒドと反応させて、反応スキームRに示されるように、XXXIVなどの化合物を得ることができる。R'がアリール基である場合、XXXIVは、最初に水素化してフェノールを暴露し、次いでアミン基を酸で脱保護してXXXVを得ることができる。あるいは、XXXIV中のアミン保護基を除去することができ、XXXVIなどの0-アルキル化フェノール性アミンが生成する。反応スキーム J 反応スキーム J（続き）反応スキーム K 反応スキーム L 反応スキーム M 反応スキーム N 反応スキーム P 反応スキーム Q 反応スキーム R 反応スキーム R（続き）反応スキームA〜Cにその合成が図解されている中間体は、反応スキームFに示されているように、例えば、Iなどの種々のアルデヒドで還元的にアルキル化させることができる。アルデヒドは、O．P．Goel，U．Krol1s，M．Stier及びS．Ke sten，Organic Syntheses，1988，67，69-75に記載されているような標準的な方法により製造することができる（反応スキームF）。還元的なアルキル化は、例えば、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの種々の還元剤でpH5〜7で実施することができる。生成物IIを塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸で脱保護して、最終化合物IIIを得ることができる。最終生成物IIIを、中でも例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩などの酸形で単離する。生成物ジアミンIIIをさらに選択的に保護してIVを得、これを続いて、第２級アルデヒドで還元的にアルキル化させて、Vを得る。保護基の除去及びジヒドロイミダゾールVIIなどの環化生成物を文献的方法により実施することができる。あるいは、保護化ジペプチジル類似体中間体を、1-トリチル -4-カルボキシアルデヒドまたは1-トリチル-4-イミダゾリルアセトアルデヒドなどの他のアルデヒドで還元的にアルキル化し、VIIIなどの生成物を得ることができる（代替反応スキームG）。トリチル保護基をVIIIから除去してIXを得るか、あるいは、VIIIを最初にハロゲン化アルキルで処理し、続いて脱保護すると、アルキル化イミダゾールXを得ることができる。あるいは、ジペプチジル類似体中間体を標準的な方法によりアシル化またはスルホニル化することができる。イミダゾール酢酸XIは標準的方法により酢酸エステルXIIIに転換させることができ、次いでXIIIを最初にハロゲン化アルキルと反応させ、次いで還流メタノールで処理し、部位特異的にアルキル化したイミダゾール酢酸エステルXIVを得ることができる（代替反応スキームH）。加水分解及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（EDC）などの縮合剤の存在下での保護化ジペプチジル類似中間体との反応により、XVなどのアシル化生成物を得ることができる。保護化ジペプチジル類似中間体を反応スキームI中のXVIなどのような保護化ヒドロキシル基をも有するアルデヒドと還元的にアルキル化する場合、保護基を続いて脱保護し、ヒドロキシル基を暴露する（反応スキームI、J）。アルコールは、標準的条件下で酸化して例えばアルデヒドとすることができ、これを次いでグリニヤール試薬などの種々の有機金属試薬と反応させて、XXなどの第２級アルコールを得ることができる。さらに完全脱保護化アミノアルコールXXIを種々のアルデヒドと共に（上述の条件下）還元的にアルキル化させ、XXIIなどの第２級アミン（反応スキームK）または第３級アミンを得ることができる。 Boc保護化アミノアルコールXVIIIを使用して、XXIIIなどの2-アジリジニルメチルピペラジンを合成することもできる（反応スキームL）。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、XVIIIを1,1'-スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンXXIIIを形成させることができる。塩基の存在下、チオールなどの求核分子の存在下で反応させたアジリジンは、開環生成物XXIVを与える。さらに、保護化ジペプチジル類似中間体は、標準的な方法に従って、例えば、 O-アルキル化チロシンなどのアミノ酸から誘導したアルデヒドと反応させて、反応スキームMに示すようにXXXなどの化合物を得ることができる。R'がアリール基である場合、XXXを最初に水素化してフェノールを暴露し、次いでアミン基を酸で脱保護してXXXIを生成させる。あるいは、XXX中のアミン保護基を除去し、次いでXXX IIなどのO-アルキル化フェノール性アミンを製造することができる。反応スキームF〜Mに図解された同様の方法を、反応スキームB〜Eに図解された他のペプチジル類似中間体を使用しても実施することができる。化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム F 代替反応スキーム F（続き）化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム G 化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム H 化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム I 化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム J 代替反応スキーム J（続き）化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム K 化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム L 化合物（II-h）から（II-o）の代替反応スキーム M 代替反応スキーム M（続き）本発明で使用した特定の化合物を以下に記載する。実施例提供した実施例は、本発明をさらに理解する一助とするためのものである。使用した特定の材料、種及び条件は、本発明を詳細に例示するためのものであり、本発明の適度な範囲を限定するものではない。実施例中で参照した標準的な操作（workup）は、溶液抽出並びに好適には10% クエン酸、10%重炭酸ナトリウム及び塩水による有機溶液の洗浄を指すものとする。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。実施例１（S）-1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-イミダゾリルメチル]-5 -[2-(メタンスルホニル)エチル]-2-ピペラジノン二塩酸塩段階 A ：1- トリフェニルメチル-4-(ヒドロキシメチル)-イミダゾール乾燥 DMF 250mL中の4-(ヒドロキシメチル)イミダゾール塩酸塩（35.0g，260mm ol）の溶液に、室温でトリエチルアミン（90.6mL，650mmol）を添加した。溶液から白色の固体が沈澱した。DMF 500mL中のクロロトリフェニルメタン（76.1g，273mmol）を滴下添加した。反応混合物を20時間撹拌し、氷上に注ぎ、濾過し、次いで氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、次いで真空乾燥させると、白色固体の表記生成物が得られた。これは次の段階で使用するのに十分に純粋であった。段階 B ：1- トリフェニルメチル-4-(アセトキシメチル)-イミダゾール段階Aからのアルコール（260mmol，上記により製造）をピリジン500mLに懸濁させた。無水酢酸（74ml，780mmol）を滴下添加し、反応物が均一になるまで48 時間撹拌した。溶液をEtOAc ２Lに注ぎ、水（3×1L）、5% HCl水溶液（2×1L）、飽和 NaHCO₃水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させ、濾過し、次いで真空下濃縮させると、粗な生成物が得られた。アセテートを白色粉末として単離した。これは次の反応で使用するのに十分に純粋であった。段階 C ：1-(4- シアノベンジル)-5-(アセトキシメチル)-イミダゾール臭化水素塩 EtOAc 500mL中の段階Bからの生成物（85.8g，225mmol）及びα-ブロモ-p-トルニトリル（50.1g，232mmol）の溶液を60℃で20時間撹拌し、この間に淡黄色沈澱が形成した。反応物を室温に冷却し、濾過すると、固体の臭化イミダゾリウム塩が得られた。濾液を真空下濃縮して溶液200mLとし、60℃ で２時間再加熱し、室温に冷却し、次いで再び濾過した。濾液を真空下濃縮して溶液100mLとし、60℃にさらに２時間再加熱し、室温に冷却し、真空下濃縮させると、淡黄色固体か得られた。固体物質を全て混合し、メタノール500mLに溶解させ、60℃に温めた。２時間後、溶液を真空下濃縮させると、白色固体が得られ、これをヘキサンですりつぶし、溶解性物質を除去した。真空下、残存溶媒を除去すると、白色固体の表記臭化水素塩生成物か得られ、これをさらに精製することなく次段階で使用した。段階 D ：1-(4- シアノベンジル)-5-(ヒドロキシメチル)-イミダソール 3:1 THF/水 1.5L中の段階Cからのアセテート（50.4g，150mmol）の溶液に0℃ で、水酸化リチウム一水和物（18.9g，450mmol）を添加した。１時間後、反応物を真空下濃縮し、EtOAc（３L）で希釈し、水、飽和 NaHCO₃水溶液及び塩水で洗浄した。次いで溶液を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮すると、粗な生成物が淡黄色の綿毛状固体が得られた。これは、さらに精製することなく次段階で使用するのに十分に純粋であった。段階 E ：1-(4- シアノベンジル)-5-イミダゾールカルボキシアルデヒド DMSO 500mL中の段階Dからのアルコール（21.5g，101mmol）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（56mL，402mmol）、次いで、SO₃-ピリジン錯体（40.5g，25 4mmol)を添加した。45分後、反応物をEtOAc 2.5L中に注ぎ、水（4×1L）及び塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させ、濾過し、次いで真空下濃縮させると、白色固体のアルデヒドか得られた。これは、さらに精製することなく、次段階での使用に十分に純粋であった。段階 F ：(S)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-(メチルチオ)ブタンアミド窒素下、20℃で、乾燥 DMF（300mL）中、L-N-Bocメチオニン（30.0g，0.120mo l）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（14.1g，0.144mol）、EDC塩酸塩（27.7g，0.144mol）及びHOBT（19.5g，0.144mol）を撹拌した。さらに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.3g，23mmol）を添加してpH7〜8にした。反応物を一晩撹拌し、DMFを高真空下で元の容積の半分まで蒸留し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、10％クエン酸及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下除去すると、表記化合物が得られた。段階 G：(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタナールエーテル(500mL)中の水素化リチウムアルミニウム(5.02g，0.132mol)の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。溶液を窒素下、−50℃に冷却し、段階Fからの生成物（39.8g，約0.120mol）のエーテル（200mL）中溶液を−40℃未満に温度を維持しながら、30分かけて添加した。添加完了時、反応物を5℃に温め、次いで−45 ℃に再冷却した。tlc分析から反応が完了していないことが判明した。溶液を5℃ に温め、30分間撹拌し、再び−50℃に冷却した。200mL水中の硫酸水素カリウム（potassium hydrogen sulfate）（72g，0.529mol）の溶液を、温度を−20℃未満に保持しながら、ゆっくりと添加した。混合物を5℃に温め、セライトを通して濾過し、次いで真空下濃縮させると、表記アルデヒドが得られた。段階 H ：(S)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-N-(3-クロロフェニル)-4-(メチルチオ)ブタンアミンジクロロエタン（250mL）中の、3-クロロアニリン（10.3mL，97.4mmol）、段階Gからの生成物（23.9g，97.4mmol）及び酢酸（27.8g，487mmol）の溶液に、窒素下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（41.3g，195mmol）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止した。溶液をCH Cl₃で希釈し、有機相を水、10%クエン酸及び塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮すると、粗な生成物（34.8g）が得られた。これをヘキサン中20%酢酸エチルでシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表記化合物が得られた。段階 I ：(S)-4-(t- ブトキシカルボニル)-1-(3-クロロフェニル)-5-[2-(メチルチオ)エチル]ピペラジン-2-オン酢酸エチル（150mL）中の段階Hからの生成物（22.0g，63.8mmol）の溶液を、0 ℃で飽和重炭酸ナトリウム（150mL）と激しく撹拌した。塩化クロロアセチル（5 .6mL，70.2mmol）を滴下添加し、反応物を0℃で２時間撹拌した。層を分離し、酢酸エチル相を10%クエン酸及び飽和塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下濃縮後、得られた粗な生成物(27.6g)をDMF（300mL ）中に溶解させ、0℃にアルゴン下で冷却した。炭酸セシウム（63.9g，196mmol ）を添加し、反応物を２日間撹拌し、室温に放置して温めた。炭酸ナトリウム（ 10g，30mmol）の別の一部を添加し、反応物を16時間撹拌した。DMFを真空下蒸留し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗な生成物をヘキサン中20〜25％酢酸エチルでシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて表記化合物を得た。段階 J ：(S)-4-(t- ブトキシカルボニル)-1-(3-クロロフェニル)-5-[2-(メタンスルホニル)エチル]ピペラジン-2-オンメタノール（300mL）中の段階Iからの生成物（14.2g，37mmol）の溶液を0℃に冷却し、210mLメタノール中のマグネシウムモノペルオキシフタレート（54.9g， 111mmol）の溶液を20分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を放置して室温に温めた。45分後、反応物を真空下濃縮して元の容積の半分とし、次いで、2N Na₂ S₂O₃溶液を添加して停止させた。溶液をEtOAc及び飽和NaHCO₃溶液に注ぎ、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮させると、粗なスルホンが得られた。この物質を、ヘキサン中60〜100%酢酸エチルでシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表記化合物が得られた。段階 K ：(S)-1-(3- クロロフェニル)-5-[2-(メタンスルホニル)エチル]ピペラジン-2-オン EtOAc 30mL中の段階JからのBoc-保護化ピペラジノン(1.39g，3.33mol）の溶液に、0℃で無水HClガスを吹き込んだ。飽和溶液を35分間撹拌し、次いで真空下濃縮させると、白色粉末状の塩酸塩が得られた。この物質をEtOAc中に懸濁させ、希釈NaHCO₃水溶液で処理した。水性相をEtOAcで抽出し、混合した有機混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮させた。得られたアミンをトルエンから再濃縮させると、次段階で使用するのに好適な表記物質が得られた。段階 L ：(S)-1-(3- クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)イミダゾリルメチル]-5-[2-(メタンスルホニル)-エチル]-2-ピペラジノン二塩酸塩 1,2-ジクロロエタン15mL中の段階Kからのアミン（898mg，2.83mmol）及び段階 Eからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（897mg，4.25mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.21g，5.7mmol）を添加した。反応物を23時間撹拌し、次いで0 ℃で飽和NaHCO₃溶液で停止した。溶液をCHCl₃に注ぎ、水性層をCHCl₃で逆抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮させた。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（95:5:0.5〜90 :10:0 EtOAc:MeOH:NH₄Cl）により精製し、次いで得られた生成物をEtOAc/メタノール中に取り出し、1M HCl/エーテル溶液の2.1当量で処理した。真空濃縮後、生成物の二塩酸塩を白色粉末状で単離した。実施例２ 1-(3- クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)イミダゾリル-メチル]-2-ピペラジノン二塩酸塩段階 A ：N-(3- クロロフェニル)エチレンジアミン塩酸塩ジクロロメタン500mL中の3-クロロアニリン（30.0mL，284mmol）の溶液に、0 ℃で、1,4-ジオキサン中の4N HClの溶液（80mL，320mmol HCl）を滴下添加した。溶液を室温に温め、次いで真空下、蒸発乾涸させると、白色粉末が得られた。この粉末と2-オキサゾリジノン（24.6g，282mmol）との混合物を窒素雰囲気下、 160℃で10時間加熱すると、この間に固体が融解し、気体の発生が知見された。反応物を放置して冷却すると、淡茶色固体の粗なジアミン塩酸塩が形成した。段階 B ：N-(t- ブトキシカルボニル)-N'-(3-クロロフェニル)エチレンジアミン段階 Aからのアミン塩酸塩（約282mmol，上記で製造した粗な材料）をTHF 500 mL及び飽和NaHCO₃水溶液500mL中に取り出し、0℃に冷却し、ジ-t-ブチルピロカーボネート（61.6g，282mmol）を添加した。30時間後、反応物をEtOAc中に注ぎ、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮すると、表記化合物が茶色油状で得られた。この物質をさらに精製することなく次段階で使用した。段階 C ：N-[2-(t- ブトキシカルバモイル)エチル]-N-(3-クロロフェニル)-2-クロロアセトアミド段階 Bからの生成物（77g，約282mmol）及びトリエチルアミン（67mL，480mmo l）のCH₂Cl₂500mL中の溶液を0℃に冷却した。塩化クロロアセチル（25.5mL，320 mmol）を滴下添加し、反応物を撹拌しながら0℃に保持した。３時間後、別の塩化クロロアセチル（3.0mL）を滴下添加した。30分後、反応物をEtOAc（2L）中に注ぎ、水、飽和NH４Cl水溶液、飽和NaHCO₃ 水溶液及び塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮すると、茶色油状のクロロアセトアミドが得られ、これをさらに精製することなく次段階で使用した。段階 D ：4-(t- ブトキシカルボニル)-1-(3-クロロフェニル)-2-ピペラジノン段階Cからのクロロアセトアミド(約282mmol)の乾燥DMF700mL中の溶液に、K₂CO₃ （88g，0.64mmol）を添加した。溶液を油浴中、70〜75℃に20時間加熱し、室温に冷却し、真空下濃縮してDMF約500mLを除去した。残存物質を33%EtOAc/ヘキサン中に注ぎ、水及び塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、次いで真空下濃縮すると、茶色油状の生成物が得られた。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（20〜50%EtOAc/ヘキサン）により精製すると、より極性の低い不純物を含有する生成物のサンプル（約65%HPLC純度）と共に、純粋な生成物が得られた。段階 E ：1-(3- クロロフェニル)-2-ピペラジノン段階 DからのBoc-保護化ピペラジノン（17.19g，55.4mmol）のEtOAc 500mL中溶液に、−78℃で、無水HClガスを吹き込んだ。飽和溶液を0℃に温め、12時間撹拌した。窒素ガスを反応物中に吹き込んで過剰のHClを除去し、混合物を室温に温めた。反応物を真空下濃縮させると、白色粉末状の塩酸塩が得られた。この物質をCH₂Cl₂300mL中に取り出し、希NaHCO₃水溶液で処理した。tlc分析で完全に抽出したことが示されるまで、水性相をCH₂Cl₂（8×300mL）で抽出した。混合した有機性混合物を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、次いで真空下濃縮すると、淡茶色油状の表記遊離アミンが得られた。段階 F ：1-(3- クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)イミダゾリルメチル]- 2-ピペラジノン二塩酸塩段階Eからのアミン（55.4mmol，上記で製造したもの）の1,2-ジクロロエタン2 00mL中の溶液に、0℃で、４Å粉末のモレキュラーシーブ（10g）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（17.7g，83.3mmol）を添加した。実施例１の段階Eからのイミダゾールカルボキシアルデヒド（11.9g，56.4mmol）を添加し、反応物を0℃で撹拌した。26時間後、反応物をEtOAc中に注ぎ、希NaHCO₃水溶液で洗浄し、水性層をEtOAcで逆抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、真空下濃縮した。得られた生成物を5:1ベンゼン：CH₂Cl₂5 00mL中に取り出し、プロピルアミン（20mL）を添加した。混合物を12時間撹拌し、次いで真空下濃縮すると、淡黄色泡状物が得られた。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（2〜7% MeOH/CH₂Cl₂）にかけて精製し、得られた白色泡状物をCH₂Cl₂中に取り出し、1M HCl/エーテル溶液2.1当量で処理した。真空下濃縮後、生成物の二塩酸塩を白色粉末状で単離した。実施例３ N-[1-(1H- イミダゾール-4-プロピオニル)ピロリジン-2(S)-イルメチル]-N-(2-メトキシベンジル)グリシル-メチオニンイソプロピルエステル段階 A：2- メトキシベンジルグリシンメチルエステル 2-メトキシベンジルアルコール（53.5g，0.39mmol）をCH₂Cl₂（200mL）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（81mL，0.74mol）で処理し、Ar下、氷-CH₃O H浴中で撹拌しながら0℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（33mL，0.43 mol）を滴下添加して処理した。0.5時間後、反応混合物を周囲温度にまで放置して温め、次いで４時間撹拌した。この溶液とジイソプロピルアミン（202.5mL，1 .16mol）を、0℃で撹拌しながら、DMF(250mL)中のグリシンメチルエステル塩酸塩(146.5g，1.17mol)のスラリーに交互に少しずつ添加した。反応混合物を撹拌しながら放置して、一晩で室温にまで温めた。DMFを減圧下除去し、残渣をEtOAc （1L）と飽和NaHCO₃溶液（1L）との間で分配した。水性層をEtOAc（2×600mL）で洗浄し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。濾過して、蒸発乾涸させると、クロマトグラフィー（SiO₂，1〜5% CH₃OH/CH₂Cl₂）後に表記化合物が得られた。段階 B：N-[(2S)-(t- ブトキシカルボニルピロリジニル-メチル)-N-(2-メトキシベンジル)グリシンメチルエステル 2-メトキシベンジルグリシンメチルエステル（27.4g，0.131mol）を1,2-ジクロロエタン（500ml）中に溶解し、３Åモレキュラーシーブ(20g)を溺加し、反応混合物のpHを酢酸(7.5mL，0.131mol)で５に調節した。N-(t-ブトキシカルボニル )-L-プロリナール（26.1g，0.131mol）（J．Org．Chem．(1994)59，[21]，6287- 95）を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（33.2g，0.157mol）を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、セライトで濾過し、次いで濃縮させた。残渣をEtOAcと飽和NaHCO₃（500ml/100 ml）との間で分配した。水性層をEtOAc（3×100ml）で洗浄した。有機層を混合し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮させると、表記化合物が得られた。段階 C：N-[(2s)-(t −ブトキシカルボニルピロリジニル-メチル)-N-(2-メトキシベンジル)グリシン N-[(2s)-(t-ブトキシカルボニルピロリジニルメチル)-N-(2-メトキシベンジル )グリシンメチルエステル（7.0g，0.018mol）をCH₃OH（150ml）に溶解させ、次いで1N NaOH（71ml，0.071mol）を氷浴中で冷却しながら添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、1N HCl（71ml，0.071mol）で中和し、濃縮してCH₃OHを除去し、次いで残渣をEtOAc（3×200mL）で抽出した。有機層を混合し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると、表記化合物が泡状で得られた。段階 D：メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩 N-(t-ブトキシカルボニル)メチオニン（25g，0.1mol）、イソプロピアルコール（11.8mL，0.15mol）、EDC（21.1g，0.11 mol）及び4-ジメチル-アミノピリジン（DMAP）（1.22g，0.01mol）を氷浴中で撹拌しながら、CH₂Cl₂（400mL）中に溶解させた。２時間後、浴を外し、溶液を室温で撹拌しながら一晩放置した。反応混合物を濃縮乾涸させ、次いでEtOAcとH₂O との間で分配し、水性層をEtOAc（2×50mL）で洗浄し、有機層を混合し、NaHCO₃ 溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。濾過し、濃縮乾涸させると、クロマトグラフィー（フラッシュシリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc，6:1〜5:1）後に黄色油状物が得られた。 N-(t-ブトキシカルボニル)メチオニンイソプロピルエステル（20.5g，0.07mol ）を撹拌し、且つドライアイス-アセトン浴中、−20℃に冷却しながら、EtOAc（ 200mL）中に溶解させた。HClガスを溶液中に10分間吹き込み、フラスコを閉めて１時間撹拌した。TLC（EtOAc:ヘキサン，1:3）から出発物質が減損していることが判明した。アルゴンガスを溶液中に５分間吹き込み、次いで濃縮乾涸させると、白色固体の表記化合物が得られた。段階 E：N-[(2S)-(t −ブトキシカルボニルピロリジニル-メチル)-N-(2-メトキシベンジル)-グリシル-メチオニンイソプロピルエステル N-[(2s)-(t-ブトキシカルボニルピロリジニル-メチル)-N-(2-メトキシベンジル)グリシン（段階Cより）（5.98g，0.0158mol）をCH₂Cl₂（100mL）中に溶解したものを、HOBT（2.57g，0.019mol）、EDC（4.54g，0.024mol）及びメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（4.33g，0.019mol）で処理した。pHをEt₃N（8.81m L，0.063mol）で7.5に調節し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAc （150mL）で希釈し、10%クエン酸溶液、飽和NaHCO₃溶液、塩水の順で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。濾過し、次いで濃縮乾涸させると粘稠な油状物の表記化合物が得られた。これをさらに精製することなく使用した。段階 F：N-((2S)- ピロリジニルメチル)-N-(2-メトキシベンジル)-グリシル-メチオニンイソプロピルエステル二塩酸塩 N-[(2s)-(t-ブトキシカルボニルピロリジニルメチル)-N-(2-メトキシベンジル )グリシル-メチオニンイソプロピルエステル（0.85g，1.54mmol）をEtOAc（25mL ）中に溶解させ、0℃に冷却した。溶液が飽和するまで、HClを混合物中に吹き込み、次いでこれを閉じて３時間撹拌した。アルゴンを混合物中に吹き込み、過剰のHClを除去し、次いで混合物を濃縮すると、表記化合物が得られた。段階 G：N-[1-(1H- イミダゾール-4-プロピオニル)ピロリジン-2(S)-イルメチル] -N-(2-メトキシベンジル)グリシル-メチオニンイソプロピルエステル N-((2S)-ピロリジニルメチル)-N-(2-メトキシベンジル)グリシルメチオニンイソプロピルエステル二塩酸塩（0.800g，1.53mmol）をDMF（30mL）中に溶解させたものを、1H-イミダゾール-4-プロピオン酸（0.43g，3.05mmol）（炭素上Pdで2 0%酢酸中、ウロカニン酸の触媒的水素化により製造）及びBOP試薬(1.35g，3.05m mol )で処理した。pHをN-メチル-モルフォリン（0.756mL，6.89mmol）で7.5に調節し、次いで混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を濃縮乾涸させ、EtOA c(100mL)で希釈し、5% Na₂CO₃溶液、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。濾過し、濃縮乾涸させると油状物が得られ、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、95:5 CH₂Cl₂/MeOH）で精製すると、泡状の表記化合物が得られた。 C₂₉H₄₃N₅O₅S・0.6 H₂Oの分析：計算値：C，59.59;H，7.62;N，11.98; 実測値：C，59.58;H，7.43;N，12.02; 実施例４ (N-[1- シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステル段階A：ジエチル 1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-エチルピロリジン-2,2-ジカルボキシレートナトリウム（4.02g，0.175mol）を無水EtOH（1.4L）中のジエチルアセトアミドマロナート（235.4g，1.19mol）中の撹拌溶液中に、アルゴン下、周囲温度で溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、トランス-2-ペンテナール（100g，1.08mol）を、反応温度を＜5℃に保持しながら、滴下添加した。添加後、反応物を室温に放置して温め、４時間撹拌し、酢酸(28mL)で停止した。溶液を真空下濃縮し、残渣をEtOAc（1.5L）に溶解させ、10% NaHCO₃溶液（2× 300mL）、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。溶液を濾過し、濃縮して 700mLにし、次いで加熱して還流し、ヘキサン（1L）で処理した。冷却時、表記化合物が沈澱し、これを集めた。融点 106〜109℃。段階 B：ジエチル 1-アセチル-3-エチルピロリジン-2,2-ジカルボキシレートアルゴン下、ジエチル1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-エチル-ピロリジン-2,2-ジカルボキシレート（287g，0.95mol）及びトリエチルシラン（228mL，1.43mol）のCH₂Cl₂（3L）中溶液に、氷浴により内部温度を25℃に保持しつつ、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（ 735mL，9.53mol）を滴下添加した。23℃で3時間撹拌後、溶液を真空下濃縮し、残渣をCH₂Cl₂（1.5mL）で希釈し、次いでH₂O（1L）で処理し、溶液が塩基性になるまで激しく撹拌しながら固体Na₂CO₃を添加した。有機層を分離し、乾燥（Na₂S O₄）し、濾過し、次いで濃縮させると表記化合物が黄色油状で得られ、これをさらに精製することなく使用した。段階 C：3- エチルプロリン塩酸塩（シス：トランス混合物）ジエチル 1-アセチル-3-エチルピロリジン-2,2-ジカルボキシレート（373g，0 .95mol）を6N HCl（2L）及びHOAc（500mL）中に懸濁させ、20時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc（1L）で洗浄し、真空下濃縮させると油状となり、これをエーテルですりつぶすと、表記化合物が得られた。段階 D：N-[(t- ブチルオキシ)カルボニル]-シス：トランス-3-エチルプロリンメチルエステル 3-エチルプロリン塩酸塩(シス：トランス混合物)(20g，0.11mol)をCH₃OH（200 mL）に溶解させ、溶液をHClガスで飽和させ、次いで23℃で24時間撹拌した。溶液中にアルゴンを吹き込んで過剰のHClを除去した。溶液をNaHCO₃（＞84g）で処理してpHを8とし、次いでCH₃OH（20mL）に溶解させたジ-t-ブチルジカーボネート（25.1g，0.155mol）をゆっくりと添加した。23℃で18時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcですりつぶし、再び濾過し、濃縮すると油状の表記化合物が得られた。段階 E：N-[(t- ブチルオキシ)カルボニル]−トランス-3-エチルプロリン及びN-[ (t-ブチルオキシ)カルボニル]-シス-3-エチルプロリンメチルエステル N-[(t-ブチルオキシ)カルボニル]-シス，トランス-3-エチルプロリンメチルエステル（29.1 g，0.113mol）を0℃に冷却しながらCH₃OH（114mL）に溶解させ、次いで1N NaOH（114mL）で処理した。23℃で20時間撹拌後、溶液を濃縮してCH₃O Hを除去し、次いでEtOAc（3×）で抽出した。有機層を混合し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、次いで濃縮すると、油状のN-[(t-ブチルオキシ)カルボニル]-シス-3- エチルプロリンメチルエステル 12.8gが得られた。水性層を固体クエン酸で酸性にし、EtOAc（2×）で抽出し、有機層を混合し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、次いで濃縮すると、N-[(t-ブチルオキシ)カルボニル]-トランス-3-エチルプロリンが油状で得られた。段階 F：3(S)- エチル-2(S)-プロリン塩酸塩 N-[(t-ブチルオキシ)カルボニル]-トランス-3-エチルプロリン（15.5g，0.064 mol）、S-α-メチルベンジルアミン（9.03mL，0.070mol）、HOBT（10.73g，0.70 mol）及びN-メチルモルフォリン（8mL，0.076mol）を氷-H₂O浴中で撹拌しながら、CH₂Cl₂（150mL）に溶解させ、EDC（13.4g，0.070mol）で処理し、23℃で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと10%クエン酸溶液との問で分配し、有機層を飽和NaHCO₃溶液、塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、濃縮させると油状となった。この油状物を最小量のエーテル（１0mL）に溶解させて、所望のS,S,Sジアステレオマー（4.2g）を結晶化させた。融点118-121℃。この生成物の8N HCl（87mL ）及び氷酢酸（22mL）中の溶液を一晩還流下加熱した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をH₂Oに取り出し、エーテル抽出した。水性層を濃縮乾涸させると、3(S)-エチル2(S)-プロリン塩酸塩及びα-メチルベンジルアミンの1:1混合物が得られた。 α-メチルベンジルアミンを含有する3(S)-エチル-2(S)-プロリン（2.0 g，0.0 128mol）を、0℃に冷却し、且つ撹拌しなから、ジオキサン（10mL）及びH₂O（10 mL）に溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.2mL，0.0128mol）及びジ-t-ブチル-ジカーボネート（2.79g，0.0128mol）を添加し、次いで23℃で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（60mL）とH₂O（30mL）との間で分配し、有機層を0.5N NaOH（2×40mL）で洗浄し、水性層を混合し、EtOAc（30mL）で洗浄し、この層を0.5N NaOH（30mL）で逆抽出した。水性層を混合し、0℃で1N HClでpH3 に注意深く酸性にした。この混合物をEtOAc（3×40mL）で抽出し、有機層を混合し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、濃縮すると、N-[(t-ブチルオキシ)カルボニル-3 (S)-エチル-2(S)-プロリンが無色油状で得られた。N-[(t-ブチルオキシ)カルボニル-3(S)-エチル-2(S)-プロリンをEtOAc（50mL）に溶解させ、溶液を氷-H₂O浴中で冷却しながらHClガスで飽和させた。溶液をシールし、0℃で3時間撹拌した。アルゴンを溶液中に吹き込んで、過剰のHClを除去し、次いで溶液を濃縮乾涸させると、3(S)-エチル-2(S)-プロリン塩酸塩が得られた。段階 G：N-(t- ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリン 3(S)-エチル-2(S)-プロリン塩酸塩（2.33g，0.013mol）をCH₃OH（20mL）中に溶解させ、３Åモレキュラーシーブ（2g）で処理し、次いでKOAc（1.27g，0.013 mol）で反応混合物のpHを4.5〜5に調節し、次いでN-[(t-ブチルオキシ)カルボニル-プロリナール（pettitら.，J．Org．Chem．（1994）59，［21］6287-95）(3. 36g，0.017mol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和NaHCO₃水溶液（5mL）で停止し、濃縮乾涸させた。残渣をCHCl₃で抽出した。抽出液を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、次いで濃縮させると、表記化合物及び無機塩が得られた。段階 H：N-(t- ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステル N-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリン（2.4g，0.008mol）、メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩(2.21g，0.0097mol)、HOBT(1.49g，0.0097mol)及びEDC（1.86g，0.0097 mol）を室温でDMF（15mL）に溶解させ、N-メチルモルフォリン（3mL，0.024mol ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮させ、EtOAcとH₂Oとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。粗な生成物をヘキサン:EtOAc 7:3で溶離するフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけると、N-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステルが得られた。段階 I：ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩 N-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル- プロリルメチオニンイソプロピルエステル（1.38g，0.0028mol）をEtOAc（40mL ）中に溶解させ、−20℃に冷却し、HClガスで飽和させ、0℃で1.25時間撹拌し、次いで室温で0.25時間撹拌させた。濃縮乾涸させると、ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩が得られた。段階 J：1H- イミダゾール-4-酢酸メチルエステル塩酸塩の製造 1H-イミダゾール-4-酢酸塩酸塩（4.00g，24.6mmol）のメタノール（100ml）中溶液を、塩酸ガスで飽和させた。得られた溶液を室温（RT）に18時間放置した。溶媒を蒸発乾涸させると、白色固体の表記化合物が得られた。段階 K：1-( トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチルエステルの合成ジメチルホルムアミド（DMF）（115mL）中の1H-イミダゾール-4-酢酸メチルエステル塩酸塩（24.85g，0.14mol）の溶液に、トリエチルアミン（57.2ml，0.412 mol）及び臭化トリフェニルメチル（55.3 g，0.171mol）を添加し、懸濁液を24 時問撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル（EtOAc）（1l）及び水（350ml ）で希釈した。有機相を飽和NaHCO₃水溶液（350ml）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄ ）、真空下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂，ヘキサン中0〜100%EtOAc：勾配溶離液）で精製すると、白色固体の表記化合物が得られた。段階 L：[1-(4- シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]酢酸メチルエステルの合成 1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチルエステル（8.00g ，20.9mmol）のアセトニトリル（70ml）中溶液に、ブロモ-p-トルオニトリル（4 .10g，20.92ml）を添加し、55℃で3時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、得られたイミダゾリウム塩（白色沈澱）を濾過により集めた。濾液を55℃に 18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空蒸発させた。残渣にEt OAc（70ml）を添加し、得られた白色沈澱を濾過により集めた。沈澱したイミダゾリウム塩を混合し、メタノール（100ml）中で懸濁させ、30分間還流下加熱した。この後、溶媒を真空除去し、得られた残渣をEtOAc（75ml）に懸濁させ、固体を濾別し、洗浄（EtOAc）した。固体を、飽和NaHCO₃水溶液（300ml）及びCH₂C l₂（300ml）で処理し、室温で2時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO₄ ）、次いで真空蒸発させると、白色固体の表記化合物が得られた。段階 M：[1-(4- シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]酢酸の製造 [1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]酢酸メチルエステル（4.44g ，17.4mmol）のTHF（100ml）及び1M水酸化リチウム（17.4ml，17.4mmol）中の溶液を室温で18時間撹拌した。1M HCl（17.4ml）を添加し、THFを真空蒸発により除去した。水溶液を凍結乾燥させると、白色固体の塩化リチウムを含有する表記化合物が得られた。段階 N：N-[(1-(4- シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル]ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステルの製造 [1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル]酢酸・ LiCl（0.416g，1.47mmol）、ピロリジン-2(S)-イルメチル]-3(S)-エチル-プロリルメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（段階 I）（0.63g，1.33mmol）、HOO BT（0.239g，1.47mmol）及びEDC（0.281g，1.47mmol）を、室温で撹拌しながら、脱気させたDMF(20mL)に溶解させた。N-メチルモルフォリン（0.8mL，5.32mmol ）を添加してpHを7にし、一晩撹拌を継続した。反応混合物を濃縮してDMFを大部分除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。水性層をEtOAcで洗浄し、有機相を混合し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO₄）。濾過次いで濃縮乾涸させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（CH₂Cl₂:CH₃OH，95:5で溶離）後に表記化合物が得られた。 C₃₃H₄₆N₆O₄S・0.7H₂Oの分析：計算値：C，62.38; H，7.52; N，13.23; 実測値：C，62.40; H，7.17; N，13.11． FAB MS 623(M+1)．実施例５ 2(S)-n-ブチル-1-[1-(4-シアノベンジル)イミダゾール-5-イルメチル]-4-(2,3- ジメチルフェニル)ピペラジン-5-オン 1-[1-(4- シアノベンジル)イミダゾール-5-イルメチル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-2(S)-(2-メトキシエチル)ピペラジン-5-オンニトリフルオロ酢酸塩段階 A ：N- メトキシ-N-メチル4-ベンジルオキシ-2(S)-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド 4-ベンジルオキシ-2(S)-(t-ブトキシカルボニルアミノ)酪酸（1.00g，3.23 mm ol）を、pH7でDHF（50mL）中のEDC・HCl（0.680g，3.55mmol）、HOBT（0.436，3 .23mmol）及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.473g，4.85mmol）を使用して、実施例24、段階Aで記載した方法に従って表記化合物に転換した。実施後、表記化合物は透明ガム状で得られた。段階 B ：4-(1- ベンジルオキシエチル)-2(S)-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブタナール表記化合物を、実施例24、段階Bに記載の方法を使用して、段階Aの生成物の水素化リチウムアルミニウム還元により得た。段階 C ：N-(2,3- ジメチルフェニル)-4-(2-ベンジルオキシエチル)-2-(S)-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミン pH5のジクロロエタン（20mL）中の2,3-ジメチルアニリン（0.505mL，4.14mmol ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.20g，5.65mmol）及び粉砕モレキュラーシーブ（1g）を使用して、実施例24、段階Cに記載の方法に従って、段階Cの生成物から表記化合物を製造した。表記化合物は、ヘキサン中15%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー後に得られた。段階D ：2(S)-(2- ベンジルオキシエチル)-1-t-ブトキシカルボニル-4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-5-オン 1:1酢酸エチル：飽和重炭酸ナトリウム60mL中の塩化クロロアセチル（0.21mL ，2.57mmol）、続いて粗な生成物とDMF（30mL)中の水素化ナトリウム（0.373g，油中60%分散液9.32mmol）との反応により、実施例24、段階Dに記載の方法に従って、段階Cの生成物から表記化合物を製造した。実施後、粗な生成物をヘキサン中30%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表記化合物を得た。段階 E ：1-t- ブトキシカルボニル-4-(2,3-ジメチルフェニル)-2(S)-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-5-オン段階Dからの生成物をメタノール(40mL)中に溶解させ、10%PD/C（0.160g）を添加した。反応物を一晩、60psi水素下で振盪させた。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させると表記化合物が得られた。段階 F ：1-t- ブトキシカルボニル-4-(2,3-ジメチルフェニル)-2(S)-(2-メトキシエチル)ピペラジン-5-オン段階Eからの生成物（0.241g，0.688mmol）をヨウ化メチル（0.21mL，3.44mmol ）を含有するDMF（10mL）中に溶解させ、撹拌溶液を窒素下、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.070g，油中60%分散液，1.72mmol)を添加して、反応物を１時間撹拌した。反応を水で停止し、DHFを真空下除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗な生成物をヘキサン中40%酢酸エチルで、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、表記化合物が得られた。段階 G ：4-(2,3- ジメチルフェニル)-2(S)-(2-メトキシエチル)-1-[4-(1-トリフェニルメチルイミダゾリル)メチル]ピペラジン-5-オン最初の脱保護に関して、ジクロロメタン（10mL）中の30%トリフルオロ酢酸で１時間であった以外には、実施例24、段階Eに記載の方法に従って、段階Fからの生成物（0.113g，0.312mmol）を表記化合物に転換させた。揮発成分を真空下除去し、残渣をジクロロエタン中に溶解させた。トリエチルアミンを添加してpH5 とした。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.100g，0.468mmol）及び1- トリフェニルメチル-4-イミダゾリルカルボキシアルデヒド（0.1164g，0.343mmo l）を添加した。反応物を20℃で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶離液としてクロロホルム中5%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表記化合物が得られた。段階 H ：1-[1-(4- シアノベンジル)イミダゾール-5-イルメチル]-4-(2,3-ジメチルフェニル)-2(S)-(2-メトキシエチル)ピペラジン5-オン二トリフルオロ酢酸塩実施例25に記載の方法に従い、アセトニトリル（10mL）中の臭化4-シアノベンジル（0.061g，0.312mmol）を使用し、続いてジクロロメタン（6mL）中のトリエチルシラン（0.13mL）及びトリフルオロ酢酸（2mL）と粗なイミダゾリウム塩との反応により、段階Gからの生成物（0.182g，0.312mmol）を表記化合物に転換させた。0%〜70%アセトニトリル/0.1%TFA；100%〜30%O.1%TFA水溶液（60分）の混合勾配液で逆相分取HPLC により精製した。表記化合物が水からの凍結乾燥後に単離された。 FAB ms（m+1）458． C₂₇H₃₁N₅O₂・0.35 H₂O・2.0 TFAの分析：計算値：C，53.81; H,4.91; N，10.21; 実測値：C，53.83; H,4.95; N，10.29．実施例６ N-[2(S)-N'-(1-(4-シアノフェニル-メチル)-1H-イミダゾール-5-イルアセチル) アミノ-3(S)-メチルペンチル]-N-1-ナフチルメチル-グリシル-メチオニンメチルエステル N-[2(S)-N'-(1-(4- シアノフェニルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルアセチル)アミノ-3(S)-メチルペンチル]-N-1-ナフチルメチル-グリシルメチオニンビストリフルオロアセテートの製造段階 A ：1-( トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチルエステル( 23)の製造塩化メチレン（200mL）中の1H-イミダゾール-4-酢酸メチルエステル塩酸塩（1 ，7.48，42.4mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（17.7ml，127mmol）及び臭化トリフェニルメチル（16.4mg，50.8mmol）を添加し、72時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（100ml）及び水（100ml）で洗浄した。有機層を真空下蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（30〜100%酢酸エチル/ ヘキサン勾配溶離液）で精製すると、白色固体の23が得られた。段階 B：1-(4- ニトロフェニルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル酢酸メチルエステル（16）の製造 1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル酢酸メチルエステル（23，274mg，0.736mmol）のアセトニトリル（10ml）中溶液に、臭化 4-ニトロベンジル（159mg，0.736mmol）を添加し、55℃で16時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（20ml）で処理し、得られた沈澱を濾過した。濾液を真空下濃縮乾涸させ、残渣をアセトニトリル（4ml）中に再溶解させ、65℃で3時間加熱した。この後、反応混合物を蒸発乾涸させ、最初の沈澱と混合した。この残渣をメタノール（5ml）中に溶解させ、還流下30分加熱した。得られた溶液を真空下蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（2-5% メタノール/塩化メチレン勾配溶離液）により精製すると、16が得られた。段階 C：1-(4- ニトロフェニルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル酢酸塩酸塩 1-(4-ニトロフェニルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル酢酸メチルエステル（0 .115g，0.42mmol）を1.0N塩酸（10ml）中に溶解させ、55℃で3時間、加熱した。溶液を真空下蒸発させると、白色固体の表記化合物が得られた。段落 D：N-[2(S)-N'-(1-(4- ニトロフェニルメチル)-1H-イミダゾール-5-イルアセチル)アミノ-3(S)-メチルペンチル]-N-1-ナフチルメチル-グリシル-メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート塩化メチレン（10ml）中の1-(4-ニトロフェニルメチル)-1H-イミダゾール-5- イル酢酸塩酸塩、N-[2(S)-アミノ-3(S)-メチルペンチル]-N-ナフチルメチル-グリシル-メチオニンメチルエステルビス塩酸塩(209mg，0.392mmol)及び3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン（HOOBT，64mg，0.39mmol）に、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC，75.2mg，0.392 mmol）及びトリエチルアミン（219μｌ，1.57mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 ml）で洗浄し、溶媒を真空下蒸発させた。実施例７ N-(2(R)- アミノ-3-メルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-ロイシンメチルエステル（化合物1）の製造段階 A．N-(2(R)-t-ブトキシカルボニル-アミノ-3-トリフェニル-メチルメルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-ロイシンメチルエステルの製造慣用の溶液相ペプチド合成方法を使用して、トリペプチドエステルバリル-イソロイシル-ロイシンメチルエステルを合成した。このペプチドのトリフルオロ酢酸塩（360mg，0.77mmol）をメタノール5mlに溶解させ、酢酸カリウム147mg(1. 5mmol)及びN-Boc-S-トリチルシルテイナール（N-Boc-ロイシナールの製造用に、 Goel，Krolls，Stier及びKesten，Org．Syn．67:69-74(1988)の方法を使用して製造）670mg（1.5mmol）を添加した。ナトリウムシアノボロヒドリド（47mg、0. 75mmol）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水、5% 水酸化アンモニウム及び塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させると白色泡状物が得られ、これをクロマトグラフィー（塩化メチレン中1- 15%アセトン）で精製した。表記化合物が油状物質で得られた。段階 B．N-(2(R)−アミノ-3-メルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-ロイシンメチルエステルの製造段階Aで記載したように製造した保護化シュードペプチド（pseudopetide）のサンプル（728mg，0.92mmol）を塩化メチレン100mL中に溶解させ、TFA 50mLを添加し、得られた黄色溶液を直ちにトリエチルシラン0.80mL（5mmol）で処理した。45分後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンと0.1%TFA水溶液との間で分配した。水溶液を凍結乾燥させた。この物質をさらに逆相HPLC（5-95%アセトニトリル/ 0.1% TFA/水）で精製し、表記化合物を得た。FABマススペクトル,m/z=447（M+1）． C₂₁H₄₂N₄O₄S・1.8 TFAの分析：計算値：C，45.24; H，6.75; N，8.56; 実測値：C，45.26; H，6.77; N，8.50．実施例８ N-(2(R)- アミノ-3-メルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-ロイシン（化合物2）段階 A．N-(2(R)-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-トリフェニルメチルメルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-ロイシンの製造実施例７、段階Aからの生成物（60mg，0.076mmol）をメタノール1mLに溶解させ、1N NaOH 150μＬを添加した。一晩撹拌後、溶液を10%クエン酸150μＬで酸性にし、生成物をエーテル抽出した。エーテル溶液を水及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。蒸発させると固体の表記化合物か得られた。段階 B．N-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-ロイシンの製造実施例７、段階Bの方法を使用して、保護基をTFA及びトリエチルシランで除去すると、表記化合物が得られた。 FABマススペクトル,m/z=433（M+1）． C₂₀H₄₀N₄O₄S・2 TFAの分析：計算値：C，43.63; H，6.41; N，8.48; 実測値：C，43.26; H，6.60; N，8.49．実施例９ 2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトン（化合物3）及び2(S)-[2 (S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ -3-フェニルプロピオニル-ホモセリン（化合物4）の製造段階 A．N-(α-クロロアセチル)-L-イソロイシノールの製造 L-イソロイシノール（20g，0.17mol）及びトリエチルアミン（28.56ml，0.204 mol）のCH₂Cl₂（500ml）中撹拌溶液に、−78℃で、塩化クロロアセチル（16.3ml ，0.204 mol）を5分で添加した。冷却浴を外し、溶液を放置して−20℃に温めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl及び塩水の順で洗浄し、乾燥させた（Na₂ SO₄）。真空下蒸発させると、表記化合物アミドか得られた（35g，100%）。 RF=0.3 CH₂Cl₂：MeOH (95:5); 段階 B．5(S)-[1(S)-メチル]プロピル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-3-オンの製造 N-(a-クロロアセチル)-L-イソロイシノール（7.4g，0.038mmol）のTHF（125ml ）中撹拌溶液に、0℃でアルゴン下、水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液、2.2g ，0.055mol）をゆっくりと添加すると、同時に気体が発生した。添加完了後、混合物を室温（R.T.）に温め、16時間撹拌した。水（2.8ml）を添加し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣をCHCl₃（70ml）中に溶解させ、水、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）させ、真空下蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂：MeOH（ 96:4）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、ラクタム表記化合物が白色固体で得られた（4.35g，72%）。 Rf=0.35 CH₂Cl₂：MeOH(95:5)．段階 C：N-(t- ブトキシカルボニル)-5(S)-[1(S)-メチル]プロピル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-3-オンの製造 5(S)-[1(S)-メチル]プロピル-2,3,5,6-テトラヒドロ 4H-1,4-オキサジン-3- オン（12.2g，0.0776mol）及びDMAP（18.9g，0.155mol）を室温、アルゴン下、塩化メチレン（120ml）中に溶解させた。Boc無水物（33.9g，0.155mol）を撹拌溶液に一度に添加すると、ガスが発生し、この混合物をR.T.で16時間撹拌した。溶媒を真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、10%クエン酸、50% NaH CO₃、最後に塩水の順で洗浄した。有機抽出液を乾燥（Na₂SO₄）させ、真空下蒸発させた。残渣のヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、白色固体の表記化合物が得られた(14.1g，71%)。 Rf=0.75 EtOAC:ヘキサン（20:80）；融点59-60℃ C₁₃H₂₃O₄Nの分析：計算値：C，60.68; H，9.01; N，5.44; 実測値：C，60.75; H，9.01; N，5.58．段階 D：N-(t- ブトキシカルボニル)-2(S)-ベンジル-5(S)-[1(S)-メチル]プロピル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-3-オンの製造 N-(t-ブトキシカルボニル)-5(S)-[1(S)-メチル]-プロピル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-3-オン（5.75g，22.34mmol）のDME（100ml）中溶液をアルゴン下、−60℃に冷却した。冷溶液をカニューレを通して、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1M溶液の24.58ml，24.58mmol）を含有する、アルゴン下、−78℃の第２のフラスコに移した。10分間撹拌後、臭化ベンジル（2.25ml，18.99mmol）を5分で添加し、得られた混合物を−78℃で3時間撹拌した。この後、反応混合物をカニューレを通して、アルゴン下、−78℃のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1M溶液の24.58ml，24.58mmol）を含有する別のフラスコに移した。さらに5分間撹拌後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液(24.6ml)を添加して停止し、室温に放置して温めた。この混合物を塩水（50ml）及び水（20ml）で希釈し、次いで酢酸エチル（2 ×100ml）で抽出した。有機抽出液を塩水（50ml）で洗浄し、真空下蒸発させると、油状物となった。残渣をヘキサン中10-20%酢酸エチルで溶離するシリカゲル（230-400メッシュ，300g）のクロマトグラフィーにかけると、透明油状の表記化合物が得られた（5.12g，67%）。 Rf=0.25 EtOAc:ヘキサン（20:80）；段階 E：N-(t- ブトキシカルボニル)-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオン酸の製造 N-(t-ブトキシカルボニル)-2(S)-ベンジル-5(S)-[1(S)-メチル]-プロピル-2,3 ,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-3-オン（5.1g，14.7mmol）のTHF（150ml ）及び水（50ml）中溶液に、0℃で、過酸化水素（30%水溶液15ml，132mmol）及び水酸化リチウム（3.0g，63.9mmol）を添加した。30分間撹拌後、反応を水(70ml)中の亜硫酸ナトリウム溶液(28.25g，0.224mol)で停止した。 THFを真空下蒸発させて、水性相を10%クエン酸溶液を添加してpH3-4の酸性にし、次いでEtOAcで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂中4% MeOHで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、ラクタム2(S)-ベンジル5(S)-[1(S)-メチル]プロピル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-3-オン（0.82g，22%）が得られ、これをCH₂Cl₂中20%MeOH で溶離すると、表記化合物が粘稠油状で得られた（4.03g，75%）。 Rf=0.4 MeOH:CH₂Cl₂（5:95）＋0.3% AcOH； FAB MS 366（MH＋）266(MH²＋-CO₂tBu)．段階 F ：N-(t- ブトキシカルボニル)-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル-ホモセリンラタトンの製造 N-(t-ブトキシカルボニル)-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ -3-フェニルプロピオン酸（0.53g，1.45mmol）及び3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン（HOOBT）（0.26 g，1.6mmol）のDMF（15ml）中溶液に、室温で、EDC（0.307g，1.6mmol）及びL-ホモセリンラクトン塩酸塩（0.219g，6. 0mmol）を添加した。pHをNEt₃を添加して6.5に調節した（pHは、反応混合物のアリコートをpH紙の濡らしたストリップに適用することによりモニターした）。室温で16時間撹拌後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃次いで塩水で洗浄し、乾燥させた（NaSO₄）。（DMFを除去するのに十分な）真空下で蒸発させ、CH₂Cl₂ 中5%アセトンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、白色固体の表記化合物が得られた（520mg，80%）。融点115-117℃。 Rf=0.3アセトン:CH₂Cl₂（5:95）．段階 G：2(S)-[2(S)- アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピニル-ホモセリンラクトン塩酸塩の製造飽和溶液が得られるまで、酢酸エチル（120ml）中のN-(t-ブトキシカルボニル )-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトン(3.0g，6.7mmol）の冷（0℃）溶液中に無水HClガスを吹き込んだ。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。溶液を窒素パージし、混合物を真空下濃縮すると、表記化合物が粘稠泡状で得られ、これをさらに精製することなく使用した。段階 H：2(S)-[2(s)-[2(R)-(t- ブトキシカルボニル)-アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトンの製造 2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル- ホモセリン塩酸塩(6.7mmol)及びN-(t-ブトキシ-カルボニル)-S-トリフェニルメチルシステインアルデヒド（0.74g，7.5mmol）(Geol，O．P.;Krolls，U.;Stier ，M.:Keston，S．Org ．Syn．1988，67，69の方法によりN-(t-ブトキシカルボニル)-S-トリフェニルメチルシステインから製造)及び酢酸カリウム（3.66g，8.2m mol）をメタノール（48ml）中に溶解させた。活性化4Åモレキュラーシーブ（6g ）次いで、Na(CN)BH₃（0.70g，10.7mmol）を添加し、得られたスラリーを室温で、アルゴン下、16時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解させ、飽和NaHCO₃水溶液及び塩水の順で洗浄し、乾燥させた（Na₂SO₄）。真空下蒸発させると油状となり、これをヘキサン中30-50% EtOAcの勾配液で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、対応するメチルエステルの少量で汚染されている表記化合物が得られた（2.34g，45%）。段階 I：2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル ]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニルホモセリンラクトンの製造 2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシ-カルボニル)アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトン（2.72g，3.49mmol）のCH₂Cl₂（90ml）中の撹拌溶液に、 HSiEt3（2.16ml，13.5mmol）及びTFA（43.2ml，0.56mol）を添加し、溶液をアルゴン下、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣を0.1%TFA水溶液（20 0ml）とヘキサン（100ml）との間で分配した。水性層を分離し、ヘキサン（20ml ）で洗浄し、次いで凍結乾燥させた。得られた白色凍結乾燥物を95:5〜5:95のH₂O中0 .1% TFA：CH₃CN中0.1%TFAの勾配液で溶離するWaters Prepakカートリッジ（C-18 ，15-20mM A）で5等分して60分間クロマトグラフィーにかけた（100ml/分）。所望の化合物は19分後に溶離した。CH₃CNを真空下蒸発させ、水溶液を凍結乾燥させて、表記化合物をTFA塩として得た(1.95g，77%)。この塩は吸湿性で、溶液中に放置したり、空気に暴露すると、二硫化物を形成し易い。FAB MS 873(2M-H＋) 438(MH＋) 361(MH±Ph) C₂₂H₃₆O₄N₃S 2.6 TFAの分析：計算値：C，43.58; H，5.25; N，5.82; 実測値：C，43.62; H，5.07; N，5.80．段階 J ：2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]−プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンの製造 2(S)-[2(S)-[2(R)-アミノ-3-メルカプト]プロピル-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトン（0.00326mmol）をメタノール（0.0506ml）中に溶解し、1N水酸化ナトリウム（0.0134ml）、続いてメタノール（0.262ml）を添加した。ラクトンのヒドロキシ-酸への転換は、HPLC分析及びNMRにより確認した。実施例１０ 2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンの製造段階 A ：2(S)-[2(S)-[2(R)-(t- ブトキシ-カルボニル)-アミノ-3-トリフェニル- メチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニル- プロピオニル-メチオニンの製造 2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)-アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンメチルエステル（120mg，0.1 43mmol）のメタノール（4ml）中溶液に、水酸化ナトリウム（1N，0.57ml，0.57m mol）を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。別に水酸化ナトリウム (1N，0.25ml）を添加し、撹拌を0.5時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣を最小量の水に溶解させ、塩酸（1N，0.87ml）で中性にした。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。混合した抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮させると、表記化合物が得られた（110mg，0.133mmol，93%）。段階 B：2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル] ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル-メチオニンの製造 2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)-アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトンの代わりに、2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)-アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンを使用して実施例９、段階Ｉで記載したのと同様の方法に従って、表記化合物を製造した。 C₂₃H₃₉N₃O₄S₂・2CF₃CO₂H・2H₂Oの分析：計算値：C，43.25; H，6.05; N，5.60; 実測値：C，43.09; H，6.01; N，5.46．実施例１１ 2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステル（化合物 5）の製造段階 A ：メチオニンスルホンメチルエステルの合成塩化チオニル（2.63ml，36mmol)を0℃に冷却したメタノール（40ml）中のN-Boc-Metスルホン（5g，18mmol）の撹拌溶液に滴下添加した。添加完了後、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃ に冷却し、ゆっくりと固体重炭酸ナトリウムを添加してpHを7に調節した。混合物を真空下濃縮してメタノールを除去し、残渣を最小量の水（約pH10）に溶解し、酢酸エチルで4回抽出した。混合した抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮させると表記化合物が得られた（1.5g）。段階 B：N-(t- ブトキシカルボニル)-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステルの製造ホモセリンラクトン塩酸塩の代わりにメチオニンスルホンメチルエステルを使用して、実施例９，段階Fに記載と同様の方法で、表記化合物を製造した。段階 C：2(S)-[2(S)- アミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル-チオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の製造 N-(t-ブトキシカルボニル)-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ- 3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトンの代わりにN-(t-ブトキシカルボニル)-2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル- メチオニンスルホンメチルエステルを使用して、実施例９，段階Gに記載と同様の方法で、表記化合物を製造した。段階 D：2(S)-[2(S)-[2(R)-(t- ブトキシ-カルボニル)-アミノ-3トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステルの製造 2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトン塩酸塩の代わりに2(S)-[2(S)-アミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩を使用して、実施例９，段階Hに記載と同様の方法で、表記化合物を製造した。段階 E：(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]−プロピルアミノ-3(S)-メチル ]ペンチルオキシ-3-フェニル-プロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステルの製造 2(S)-[2(S)-[2(R)-t-ブトキシ-カルボニル)-アミノ-3-トリフェニル-メチルメルカプト]プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトンの代わりに2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステルを使用して、実施例９，段階Ｉに記載と同様の方法で、表記化合物を製造した。 FABMS m/z 532(MH⁺)．実施例１２ 2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホン（化合物6）の製造段階 A ：2(S)-[2(S)-[2(R)-(t- ブトキシ-カルボニル)-アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンの合成 2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-トリフェニル-メチルメルカプト]プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-メチオニンメチルエステルの代わりに、2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンメチルエステルを使用して、実施例10、段階A に記載と同様の方法で、表記化合物を製造した。段階 B：2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル ]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンの合成 2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-トリフェニル-メチルメルカプト]プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-ホモセリンラクトンの代わりに、2(S)-[2(S)-[2(R)-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-トリフェニルメチルメルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]-ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンを使用して、実施例9、段階Ｉに記載と同様の方法で、表記化合物を製造した。 C₂₃H₃₉N₃O₆S₂・3CF₃CO₂Hの分析：計算値：C，40.51; H，4.92; N，4.89; 実測値：C，40.47; H，5.11; N，4.56．実施例１３ 2(S)-[2(S)-[2(R)- アミノ-3-メルカプト]-プロピルアミノ-3(S)-メチル]ペンチルオキシ-3-フェニルプロピオニル-メチオニンスルホンイソプロピルエステルの製造方法A以外には、実施例１１の方法A〜Eの方法を使用して表記化合物を製造した。メチオニンイソプロピルエステルを、t-ブチルオキシカルボニル-メチオニンスルホンとイソプロピルアルコールとを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）及び4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）との結合、続いてEtOAc中のHClの脱保護により製造した。 C₂₆H₄₅N₃O₆S₂・2CF₃CO₂Hの分析：計算値：C，44.07; H，5.67; N，4.97; 実測値：C，44.35; H，5.68; N，5.23．実施例１４ N-(2(R)- アミノ-3-メルカプトプロピル)-バリル-イソロイシル-メチオニンメチルエステル（化合物7）表記化合物は、本明細書中、参照として含まれる米国特許第5,238,922号に従って製造した。実施例１５ N-(2(R)- アミノ-3-メルカプトプロピル-バリル-イソロイシル-メチオニン（化合物8）表記化合物を、本明細書中、参照として含まれる米国特許第5,238,922号に従って製造した。生物学的アッセイ本発明の化合物の癌を阻害する能力を、以下のアッセイを使用して論証することができる。実施例１６ In vitro 阻害転移酵素アッセイ。イソプレニル-蛋白質転移酵素活性アッセイを、他に記載しない限り30℃で実施した。典型的な反応物（終容量 50μＬ）は、[3H]ファルネシルジホスフェートまたは[³H]ゲラニルゲラニルジホスフェート、Ras蛋白質、50mM HEPES、pH7.5，5mM MgCl₂ 、5mMジチオトレイトール及びイソプレニル蛋白質転移酵素を含んでいた。アッセイで使用したFPTaseは、Omer，C．A.，Kral，A．M.，Diehl，R．E.，Prendergast，G．C. ，Powers，S.，Allen，C．M.，Gibbs，J．B.，及びKohl，N．E．（1993）Bioche mistry 32:5167-5176に記載の組み換え発現により製造した。アッセイで使用したゲラニルゲラニル-蛋白質転移酵素タイプＩは、本明細書中、参照として含まれる米国特許第5,470,832号の記載通りに製造した。酵素の非存在下でアッセイ混合物を熱的に前-平衡させた後、反応をイソプレニル-蛋白質転移酵素を添加することにより開始させ、エタノール（1mL）中の1M HClを添加して一定間隔後（典型的には15分）に停止させた。停止した反応物を15分間放置させ（て、沈澱工程を完了させ）た。100%エタノール 2mLを添加後、反応物をWhatman GF/C濾紙を通して真空濾過させた。濾紙を100%エタノールの2mLアリコートで4回洗浄し、シンチレーション液（10mL）と混合し、次いで、Beckman LS3801シンチレーションカウンターで計数した。阻害研究に関しては、阻害剤を100%ジメチルスルホキシド中の濃溶液として製造し、次いで酵素アッセイ混合物中に20倍に希釈した以外には、上述の如くアッセイを実施した。^KM濃度付近での両方の転移酵素基質に関してIC₅₀値を測定した。阻害剤IC₅₀測定に関する非飽和基質条件は、FTase、650 nM Ras-CVLS、100nM ファルネシルジホスフェート；GGPTase-I、500nM Ras-CAIL、100 nMゲラニルゲラニルジホスフェートであった。表１本発明の化合物によるRASファルネシル化の阻害 IC₅₀(nM)^* 化合物 FPTase GGTase-I 化合物６ 1.8 3000 化合物４ 2.7 7800 化合物８ 7 28 化合物２ 800 1.9 *（IC₅₀は、記載アッセイ条件下でのFTaseまたはGGTase-タイプＩの50%阻害を与える試験化合物の濃度である）実施例１７ In vivo rasプレニル化アッセイ本アッセイで使用した細胞系列は、ウイルス性のHa-ras；v-Ha-rasのC-末端超可変部がN-ras遺伝子由来の対応する領域で置換されたN-rasキメラ遺伝子；または、ras-CVLL、C-末端エクソンがセリンの代わりにロイシンをコードし、コードされた蛋白質をGGPTaseＩによりゲラニルゲラニル化用の基質とするv-Hs-ras変異体により形質転換された、Rat1またはNIH3T3細胞からなる。ヒトHa-ras、N-ra sまたはKi4B-rasで形質転換した細胞系列を使用してもアッセイを実施することができる。アッセイは、本質的に、DeClue,J.E.ら、Cancer Research 51:712-71 7，（1991）の記載通りに実施する。50〜75%集合率（confluency）の10cm皿中の細胞を、(複数の)試験化合物(溶媒、メタノールまたはジメチルスルホキシドの終濃度は、0.1%）で処理した。37℃で4時間後、細胞を10%標準DMEM、2%ウシ胎児血清、400μCi[³⁵S]メチオニン（1000Ci/mmol）及び（複数の）試験化合物を補った3mLメチオニン-非含有DMEM中でラベルした。イソプレノイド生合成経路(Han cock,J．F.ら、Cell，57:1167(1989);DeClue，J．E．ら、Cancer Res.，51:712 (1991);Sinensky,M．ら、J．Biol.Chem.，265:19937(1990))中の速度限定段階を阻害することにより細胞中のRas工程を遮断する化合物、ロバスタチンで処理した細胞は、本アッセイ中、正の対照として作用する。さらに20時間後、細胞を1m Lリーシス緩衝液[1% NP4O/20mM HEPES，pH 7.5/5mM MgCl₂/1mMDTT/10mg/mlアプロチニン(aprotinen)/2mg/mlロイペプチン(leupeptin)/2mg/mlアンチペイン(ant ipain)/0.5mM PMSF]中に溶解させ、溶解物を100,000×gで45分間遠心分離することにより清浄した。あるいは、ラベル化培地を添加4時間後、培地を除去し、細胞を洗浄し、同一または異なる試験化合物を含有する培地3mLを添加した。さらに16時間のインキュベーション後、リーシスを上述の如く実施する。等しい数の酸-沈殿可能な計数を含有する溶解物のアリコートを、IP緩衝液（DTTを含まないリーシス緩衝液）で1mLとし、ras-特異性モノクローナル抗体Y13-259で免疫沈降させた(Furth，M．E．ら、J．Virol．43:294-304，(1982)）。4℃での2時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットIgGでコートした蛋白質A-セファロースの25%懸濁液200μｌを45分で添加した。免疫沈降物を、SDS-PAGEサンプル緩衝液中で煮沸したIP緩衝液(20nM HEPES， pH 7.5/1mM EDTA/1% Triton X-100.0.5% デオキシコレート/0.1% SDS/0.1M NaCl ）で4回洗浄し、13%アクリルアミドゲルに装填する。染料の先端が底部に到達したら、ゲルを固定し、エンライトニング(Enlightning)中で浸漬し、乾燥し、次いでオートラジオグラフィーにかけた。プレニル化及び非プレニル化Ras蛋白質に対応するバンドの強度を、蛋白質に対するプレニル転移の%阻害を測定するために比較した。表２ v-ras N-ras ras-CVLL アッセイセット No.1 100μＭ化合物５ +++ + - 200μＭ化合物７ +++ ++ ++ 100μＭ化合物１ + - ++ アッセイセット No.2 100μＭ化合物１ ++ + +++ 10μＭ化合物５ +++ + - 化合物1＋化合物５同時添加 ++ +++ +++ アッセイセット No.3 100μＭ化合物3/洗浄/MeOH +++ + - 100μＭ化合物3/洗浄/化合物3 +++ + - 100μＭ化合物3/洗浄/化合物1 +++ ++ +/- 生体内rasプレニル化実験群は、アクリルアミドゲルクロマトグラフィープレート上のアッセイ結果の直接比較に従って、表２の如く分けた。凡例：＋＋＋＞90% Ras蛋白質未処理；＋＋ 60-90% 未処理；＋ 30-60% 未処理；＋／− 10-30% 未処理； − ＜10% 未処理。実施例１８生体内生長阻害アッセイ FPTase阻害の生化学的重要性を測定するために、v-ras、v-rafまたはv-mos腫瘍遺伝子で形質転換させたRat1細胞の固定-依存性生長（anchorage-independent growth）における本発明の化合物の効果を測定する。ヒトHa-ras、N-rasまたは Ki4B-rasで形質転換させた細胞系列を使用することもできる。v-Raf及びv-Mosで形質転換させた細胞は、Ras-誘発細胞形質転換用の本化合物の特異性を評価するための分析に含めることができる。 v-ras、v-rafまたはv-mosのいずれかにより形質転換させたRat１細胞に、底部寒天層（0.6%）上の培地A（10%ウシ胎児血清を補ったDulbecco改質Eagle培地）中、0.3%上部寒天層中に1プレート（35mm径）当たり1×10⁴細胞密度で播種した。いずれの層も0.1%メタノールまたは好適な濃度の本化合物（アッセイで使用する終濃度の100倍のメタノールに溶解させたもの）を含有する。細胞を、本化合物の濃度または0.1%メタノールを含有する培地A 0.5mLで週２回供給した。培地に播種16日後に顕微鏡写真を取り、比較した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Cancer Treatment The present invention relates to compounds and inhibitors that are inhibitors of geranylgeranyl-protein transferase. Treatment of cancer using a combination of compounds that are inhibitors of farnesyl-protein transferase Regarding therapy. The present invention further relates to the selective use of geranylgeranyl-protein transferase. Compounds that are inhibitors and selective inhibitors of farnesyl-protein transferase A method of treating cancer using a combination of compounds. Prenylation of proteins by intermediates in the isoprenoid biosynthetic pathway is a novel Indicating Russ post-translational modifications (Glomset, J.A., Gelb, M.H. and Fansworth, C.C. (1990) T rends Biochem. Sci. 15,139-142; Maltese, W.A. (1990) FASEB J. 4,3319-3328 ). This modification is typically required for the membrane localization and function of these proteins It is. Prenylated protein is CaaX (C is Cys, a is usually fat) X is another amino acid), XXCC or XCXC. Share a symbolic C-terminal sequence. The three post-translational processing steps are C-terminal Caa Reported for proteins with X sequence. That is, 15 carbon (farnesyl) or 20 carbon (geranylgeranyl) Addition of soprenoids, proteolytic cleavage of the last three amino acids, and new Methylation of the C-terminal carboxylate (Cox, A.D. and Der, C, J. (1992a) Cri tical Rev. Oncogenesis 3: 365-400; Newman, C.M.H. and Magee, A.I. (1993) Bioc hem. Biophys. Acta 1155: 79-96). Some proteins may also have a fourth modification . That is, palmes of one or two Cys residues on the N-terminal side of farnesylated Cys. It is toyling. Proteins ending with XXCC or XCXC motifs are Cys residues Is modified by geranylgeranylation of the endoproteolytic processing stage No floor is required. Some mammalian cell proteins ending in XCXC are A tandem that is boxymethylated but carboxymethylated ends with the XXCC motif It is not clear whether this occurs after prenylation of the protein (Clarke, S. (1992) Annu. R ev. Biochem. 61,355-386). In all prenylated proteins, isoprenoids The addition is the first step and is necessary for the following steps (Cox, A.D. and Der, C.J. . (1992a) Critical Rev. Oncogenesis 3: 365-400; Cox, A.D. and Der, C.J. (1992b) Current Opinion Cell Biol. 4: 1008-1016). Three enzymes that catalyze protein prenylation have been reported. That is, fal Nesyl-protein transferase (FPTase), geranylgeranyl-protein transfer Transferase type I (GGPTase-I) and geranylgeranyl-protein transferase Type II (also called GGPase II, Rab GGPTase). this These enzymes have been found in both yeast and mammalian cells (Clarke, 1992; Schfer, W.R. and Rine, J. (1992) Annu. Rev. Genet. 30: 209-237). FPTase and GG PTase-I is an α / β heterodimeric enzyme with a common α subunit . The β subunits are different or have about 30% amino acid similarity (Brown, M.S. . and Goldstein, J .; L. (1993) Nature 366, 14-15; Zhang, F.L., Diehl, R.E., K ohl, N.E., Gibbs, J.B., Giros, B., Casey, P.J., and Omer, C.A. (1994) J. Biol. Ch em. 269,3175-3180). GGPTase-II has different α and β subunits , A third component that submits a protein substrate to the α / β catalytic subunit (REP, Ra b escort protein). Each of these enzymes is Farnesyl diphosphate or geranylgeranyl diphenyl Acids are used to selectively recognize protein substrates. FPTase is CaaX-containing proteins ending in Ser, Met, Cys, Gln or Ala Arnesylation. GGPTase-I contains CaaX ending in Leu or Phe. Geranylgeranylation of proteins. Of FPTase and GGPase-I In some cases, CaaX tetrapeptide is necessary for the interaction of the enzyme with the protein substrate. Includes essential minimum area. GGPTase-II is an XXCC protein and XCXC protein. Modifies proteins. The interaction between GGPTase-II and its protein substrate is Is complex and requires a protein sequence in addition to the C-terminal amino acid group for recognition. You. By enzymological characterization of these three enzymes, Inhibit selectively but have little inhibitory effect on others. (Moores, S.L., Schaber, M.D., Mosser, S.D., Rands, E., O'Hara, M. .B., Garsky, V.M., Marshall.M.S., Pompliano, D.L., and Gibbs, J.B., J.Biol Chem., 266: 17438 (1991), U.S. Patent No. 5,470,832). By characterizing the biology and enzymology of protein prenylation, New areas have been opened for the development of inhibitors that can modify physiological processes. Pre The nitration reaction is genetically It has been shown to be essential for the function of various proteins (Clark, 1992; Cox and De r, 1992a; Gibbs, J.B. (1991) Cell 65: 1-4; Newman and Magee, 1993; Schafer a nd Rine, 1992). This need often arises when the protein is no longer prenylated. By mutating the CaaX Cys acceptor Proven. The resulting protein lacks its central biological activity. In these studies Thus, inhibitors of prenylation are physiologically regulated by prenylation proteins. A genetic "proof of principle" is provided that shows that the response can be altered. Ras protein causes cell surface growth factor receptors to initiate cell growth Is a part of the signal transduction pathway linked to nuclear signals. Biology of Ras action According to statistical and biochemical studies, Ras functions like a G-regulatory protein. In the inactive state, Ras is bound to GDP. Growth factor receptor activated When induced, Ras is induced to convert GDP to GTP and the conformation Cause change. The GTP-bound form of Ras transmits a growth stimulating signal, The signal is terminated by the endogenous GTPase activity and Ras protein becomes inactive G Revert to DP-coupled type (D.R. Lowy and D.M. Willumsen, Ann. Rev. Biochem. 62: 851-891 (1993)). Activation of Ras leads to MAP kinase pathway Multiple intracellular signaling pathways including the Rho / Rac pathway are activated (Jones on et al., Science 271: 810-812). Mutated ras genes are found in many forms, including colorectal cancer, pancreatic exocrine adenocarcinoma, and myeloid leukemia. Found in human cancer. The protein products of these genes have GTPase activity And constantly transmit growth stimulating signals. Ras proteins have several proteins known to undergo post-translational modifications. It is one of the park quality. Farnesyl-protein transferase is farnesyl pylori Acid, and the farnesyl group is used to attach the Cys thiol group of the Ras CAAX box. Covalently modify (Reiss et al., Cell 62: 81-88 (1990); Schaber et al., J. Biol. Che. m., 265: 14701-14704 (1990); Schafer et al., Science 249: 1133-1139 (1990); Manne. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 7541-7545 (1990)). Ras needs to be localized at the plasma membrane for both normal and carcinogenic functions There is. At least three post-translational modifications occur with the membrane localization of Ras and three All modifications occur at the C-terminus of Ras. The C-terminus of Ras is “CAAX” or “ Cys- Aaa¹-Aaaa^Two-Xaa "(Cys is cysteine, Aaaa is an aliphatic amino acid, Xaa is an arbitrary amino acid) (willumsen Et al., Nature 310: 583-586 (1984)). Due to the specific sequence, this motif is Certain farnesyl-protein transferase or geranylgeranyl-protein transfer Serves as the signal sequence for the enzyme. Each enzyme has C₁₅Or C₂₀Iso Catalyzes alkylation of cysteine residues in CAAX motifs by prenoids (S Clarke, Ann. Rev. Biochem. 61: 355-386 (1992); W.R.Schafer and J.Rine, An n. Rev. Genetics 30: 209-237 (1992)). N-Ras and K-Ras protein sequences Is a farnesyl-protein transfer found in the C-terminal sequence of H-Ras It does not show absolute substrate specificity for the enzyme, which indicates that N-Ras and K-R as protein is also processed by geranylgeranyl-protein transferase (Moores, S.L. et al., J. Biol. Chem. 266: 17438 (1991); James, G. et al., J. Biol. Chem. 270: 6221-6226 (1995)). However, farnesyl-protein transferase direct Direct inhibition is more specific and within the required dose of a general inhibitor of isoprene biosynthesis. There will be fewer side effects than would occur. Other farnesylated proteins include Ras-related GTP binding such as RhoB Gamma subunits of proteins, fungal mating factors, nuclear lamin, and transducin There are knits. James et al. Biol. Chem. 269, 14182 (1994) are similarly The peroxisomal binding protein Pxf to be renesylated was identified. James et al. In addition to the above proteins, farnesylated proteins of unknown structure and function He also suggested. Protein geranylgeranyl-protein transferase type I (GGTase-I) From the prenyl donor geraniligeranyl diphosphate to the C-terminal CAAX mochi Cis (“X” residue is leucine or phenylalanine) Transfer a geranylgeranyl group to a tein residue (Clark, 1992; Newman and Magee, 1 993). Known targets of GGTase-I include the brain heterotrimeric G protein γ Subunits and RhoA, RhoB, RhoC, CDC42Hs, Rac1 Ras such as, Rac2, R-Ras, TC21, Rap1A and Rap1B Related small GTP-binding proteins and the like (Newman and Magee, 1993; Cox and Der , 1992a). The proteins RhoA, RhoB, RhoC, Rac1, Rac2, and And CDC42H, Involved in the control of cell morphology (Ridley, A.J. and Hall, A. (1992) Cell 70: 389-399; Rid ley., A.J., Paterson, H.F., Johnston, C.L., Keikmann, D., and Hall, A. (1992) C ell 70: 401-410; Bokoch, G.M. and Der, C.J. (1993) FASEB J.7: 750-759). Rac Proteins and Rap proteins are involved in neutrophil activation (Bokoch and Der, 199). 3). Activation of growth factor and Ras functions can cause tumorigenesis. Recently, Rhota Protein and Rac protein are initiated by growth factors and Ras protein (Prendergast, G.C. and Gibbs, J.B. (1993) Adv. Cancer Res. 62, 19-64; Ridley and Hall, 1992; Ridley et al., 1992) . In particular, experiments have shown that the functions of Rho and Rac proteins are To transform biological parameters that are indicative of cell transformation and cancer Showed that Ras and growth factors required it. Rho protein and Rac The active form of the protein has also been shown to cause cell transformation in cell culture. (Symons, M., Current Opinion Biotechnology, 6: 668-674 (1995)). Rhota Do proteins and Rac proteins require geranylgeranylation for function? And GGPTase -I inhibitors block the function of these proteins and may be useful as anti-cancer agents . Inhibitors of farnesyl-protein transferase (FTPase) are of two general types Class. The first class consists of farnesyl diphosphate (FPP) The second involves the protein substrate (eg, Ras) of the enzyme. The reported peptide-derived inhibitors generally provide a signal for protein prenylation. Is a cysteine-containing molecule related to the CAAX motif (Schaber et al., Supra). Reiss et al., Supra; Reiss et al., PNAS, 88: 732-736 (1991)). Such inhibitors include: A protein pre-protein that acts as another substrate for farnesyl-protein transferase Or it can be a pure competitive inhibitor (US Pat. No. 5,141, No. 851, University of Texas; N.E.Kohl et al., Science, 260: 1934-1937 (1993); Graham et al., J. Med. Chem., 37, 725 (1994)). Mammalian cells use four types of Ras proteins (H-, N-, K4A- and K4 B-Ras), of which K-Ras4B is the most frequently abrupt human cancer The type of Ras in which the mutation occurs. Inhibition of farnesyl-protein transferase is soft Inhibits the growth of cells transformed with H-ras in agar, It has been found to modify other aspects of the present type. Farnesyl-protein transferase Certain inhibitors selectively block the processing of H-Ras oncoprotein in cells. (N.E.Kohl et al., Science, 260: 1934-1937 (1993); G.L.James) Et al., Science, 260: 1937-1942 (1993)). Recently, farnesyl-protein transferase Inhibits the growth of H-ras-dependent tumors in nude mice (N.E. Kohl et al.). , Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91: 9141-9145 (1994)), H-ras tran Induces degeneration of breast and salivary gland carcinomas in sgenic mice (N.E. Kohl et al., Nature Me dicine, 1: 792-797 (1995)). Non-selection of FPRase and GGTase In vivo inhibition of K-Ras4B processing using alternative inhibitors has recently been shown (E.C. Lermer et al., J. Biol. Chemistry 270: 26770-26773 (1995)). In vivo inhibition of farnesyl-protein transferase in vivo is (Merck & Co., Rahway, NJ) and compactin (Hancock et al., Supra; Casey et al.) Schafer et al., Science 245: 379 (1989)). These drugs Is a rate-limiting enzyme for the production of polyisoprenoids, including farnesyl pyrophosphate. Inhibits MG-CoA reductase. HMG-CoA reductase Inhibition of farnesyl pyrophosphate biosynthesis by inhibiting nitrogen Membrane localization of Ras is prevented. Tumor cells that are less sensitive to treatment with one of the selective inhibitors when administered alone Geranylgeranyl-protein transferase for the treatment of cancer, such as in vesicles Pharmaceutically effective combination of a type I inhibitor and a farnesyl-protein transferase inhibitor For use in the present invention.Summary of the Invention An effective amount of a geranylgeranyl-protein for a mammalian patient in need of treatment for cancer. Injection of a combination of a protein transferase type I inhibitor and a farnesyl-protein transferase inhibitor Disclosed is a method of treating cancer comprising administering. Preferably, geranylgeranyl-ta Selective inhibitors of protein transferase type I and farnesyl-protein transferase Inhibitors are used in such combinations.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. Assay set No. 13% acrylamide gel of immunoprecipitate from 1 Autoradiograph for chromatography. The assay shown is for FPTase selection. Selective inhibitor (compound 5), geranylgeranyl-protein transferase type I selective inhibitor Harmful agent Compound 1) and inhibition of in vivo prenylation by non-selective inhibitors (compound 7) . Compare band intensities for prenylated and non-prenylated Ras proteins And determine the% inhibition of prenyl transfer to the protein. FIG. Assay set No. 13% acrylamide gel of immunoprecipitate from 2 An autoradiograph for chromatography comprising a selective inhibitor of FPTase (Compound 5) and geranylgeranyl-protein transferase type I selective inhibitor (compound Said autoradiograph comprising in vivo prenylation inhibition by product I). Prenylation And the band intensities corresponding to the unprenylated Ras protein were compared. The percent inhibition of prenyl transfer to quality is determined. FIG. Assay set No. 13% acrylamide gel of immunoprecipitate from 3 An autoradiograph for chromatography comprising a selective inhibitor of FPTase (Compound 3) and a geranylgeranyl-protein transferase type I selective inhibitor (compound Autoradiography comprising in vivo prenylation inhibition by sequential combinations of products I) H. Compare the intensities of the bands corresponding to prenylated and non-prenylated Ras proteins Prenyl transfer to proteins % Inhibition is determined.Detailed description of the invention The present invention provides a method of treating a mammalian patient in need of treatment for cancer with an effective amount of geranylgeranyl. Between a protein transferase type I inhibitor and a farnesyl-protein transferase inhibitor A method of treating cancer comprising administering the combination. Farnesyl-protein Simultaneous inhibition of transferase and geranylgeranyl-protein transferase type I The present method of treating cancer comprises the use of inhibitors of FPTase and / or GGTase. The inhibitory activity of this combination may vary with formulation depending on the nature of the cancer cells being treated In that it is superior to the previously disclosed methods using prenyl-protein transferases. Have been. In particular, such a combination of variable inhibitory titers is such that the processing is F Ras K-Ras4B not blocked by potent selective inhibitors of PTase alone Mutants and N-Ras variants are useful in treating human cancers. Geranyl gela Any compound that inhibits nil-protein transferase type I is farnesyl-tan Any compound that inhibits protein transferase can be used in the present methods. Preferably, The compounds used in this combination are selective for geranylgeranyl-protein transferase type I Inhibitors and farne It is a selective inhibitor of syl-protein transferase. A geranylgeranyl-protein transferase type I inhibitory compound as used herein, The term refers to the gene encoding geranylgeranyl-protein transferase type I. Antagonize or inhibit the activity of the activity or the protein produced in response to it Or interfering compounds. The term farnesyl-proteintransferase inhibitor compound is likewise referred to as farnesyl-protein transferase. Activity of the gene encoding the nesyl-protein transferase or production in response thereto Refers to compounds that antagonize, inhibit or interfere with the activity of the protein . Generally, geranylgeranyl-protein transferase type I inhibitors are Geranylgeranyl-protein transferase more than against ru-protein transferase By having greater inhibitory activity on type I, farnesyl-protein It can be distinguished from a mass transferase inhibitor. In general, farnesyl-protein transferase Elemental inhibitors are more active than geranylgeranyl-protein transferase type I By having greater inhibitory activity on nesyl-protein transferase, It can be distinguished from geranylgeranyl-protein transferase type I inhibitors. As used herein, the term selective refers to farnesyl-protein transferase Geranylgeranyl-tan when compared to the inhibitory activity of certain compounds on the activity It refers to the inhibitory activity of the compound on the type I activity of the protein transferase. For example, Embodiment 1 Geranylgeranyl-protein, as assessed by the assay of claim 6, In vitro activity against cytosyltransferase type I indicates that farnesyl-tan At least 10 times greater than the in vitro activity of the compound on protein transferase The compound is a selective inhibitor of geranylgeranyl-protein transferase type I it is conceivable that. For example, when evaluated in the assay described in Example 16, The in vitro inhibitory activity of the compound on farnesyl-protein transferase is Inhibition of the compound against geranylgeranyl-protein transferase type I If the compound is at least 10 times greater than the It is considered a selective inhibitor of protein transferase. Preferably, the selective compound is a galley Nilgeranyl-protein transferase type I inhibition and farnesyl-protein transferase When comparing elemental inhibition, an activity at least 20 times greater than one of the enzyme activities Show. More preferably, the selectivity is 100 times or more. Geranil Geranyl-protein transferase type I inhibitor or farnesyl-protein transferase The greater the selectivity of the elemental inhibitor, the more preferred such compounds are in the present invention. I understand. Depending on the degree of selectivity of the two inhibitors comprising the method of the present invention, the processes still disclosed Therapeutic methods claimed in non-selective inhibitors of renyl-transferase have Benefits arise. In particular, two species that are complementary and have essentially non-overlapping inhibitory activities The use of the independent inhibitor components of Combines one single agent with GGTase type I / FPTase inhibition profile Without the need to perform the combination, and the inhibitory activity of the combination can be independently and accurately varied. Noh. Cancers that can be treated according to the invention described herein include brain, breast, cysts, genitourinary tract , Lymphatic, pancreatic, direct bleeding, stomach, larynx, liver and lung cancer, and chronic myeloid leukemia and so on. More specifically, such cancers include tissue lymphomas, lung adenocarcinoma, pancreatic cancer, Includes colon cancer and small cell lung cancer. The pharmaceutical formulation of the present invention may be used alone or, preferably, in accordance with standard pharmaceutical practice. In the formulation, a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, optionally a known Juvant, for example myo In combination with a bun, it can be administered to mammals, preferably humans. The compound is administered orally Or intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, and It can be administered parenterally, such as by a topical route. For oral use of a chemotherapeutic combination of the present invention, the selected combination or compound will For example, in tablet or capsule form, or as an aqueous solution or suspension Can be administered. For tablets for oral use, commonly used carriers include lactose and cones. There is a tarch, etc., and a lubricant such as magnesium stearate is also usually added . For oral administration in a capsule form, useful diluents include lactose and dried cornstar There are. If aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient should be combined with emulsifiers and suspending agents. Combine. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. . For intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use, a sterile solution of the active ingredient is usually made And the pH of the solution should be properly adjusted and buffered. Intravenous use In case, the total solute concentration should be controlled to make the formulation isotonic. Combinations of the present invention may be used to select other combinations for particular utility against the disease being treated. It can also be co-administered with well-known therapeutic agents. For example, the combination may be useful in combination with other known anti-cancer or cytotoxic agents. . When manufactured as a fixed dose, such a combination should Combinations of the invention within range and other pharmaceutically active agents within the permitted dosage range Use agent. Alternatively, if a multiple combination formulation is inappropriate, the combination of the present invention may be It can be used sequentially with known pharmaceutically acceptable drugs. The present invention relates to therapeutically active compounds with or without a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Also encompasses pharmaceutical formulations useful for treating cancer characterized by the administration of an amount of the combination of the invention. . Suitable formulations of the present invention include a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, such as For example, an aqueous solution containing physiological saline at a certain PH level, for example, 7.4 is included. The solution can be introduced into the patient's bloodstream by local bolus injection. When administering the combination of the present invention to a human patient, the daily dose will usually be Depending on the age, weight and response of the individual patient, and the severity of the patient's symptoms Can be determined depending on the dosage. In one typical application, the geranylgeranyl-protein Proper amounts of the transferase type I inhibitor and the farnesyl-protein transferase inhibitor Administered to mammals undergoing cancer treatment. The amount of each type of inhibitor is 1 body weight per day About 0.1 mg / kg to about 60 mg / kg, preferably about 0.1 mg / kg / day of body weight. Administer from 5 mg to about 40 mg. Geranylgeranyl-protein transferase type I inhibitory compounds, in particular geranylgeran Examples of selective inhibitors of nyl-protein transferase type I are described in US Pat. 0,832 (Merck) and includes the following: [Where, R¹And R^TwoIndependently a) C_Two-C₈Alkyl, b) C_Two-C₈Alkenyl, c) C_Two-C₈Alkynyl, d) substituted C₁-C₈Alkyl, e) aryl, f) substituted aryl, g) heteroaryl, h) substituted heteroaryl, and i) Side chains of natural amino acids Selected from; R^ThreeIs composed of 1 to 6 carbon atoms and is branched or straight chain, unsubstituted or Selected from alkyl, alkenyl and alkynyl, substituted by phenyl groups ; XY isIs; and Z is H_TwoOr O] Or a pharmaceutically acceptable salt or disulfide thereof. Inhibitory compounds of farnesyl-protein transferase, especially farnesyl-tamper Examples of selective inhibitors of protein transferase include: (A) Formulas (II-a) to (II-c) [Where, Formula (II-a) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR_Ten− C substituted with₁−₆Alkyl Selected from; R^TwoAnd R^ThreeIs independently H, unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl, unsubstituted Or substituted C_2-8Alkenyl, unsubstituted or substituted C_2-8Alkynyl An unsubstituted or substituted aryl, an unsubstituted or substituted heterocycle, (However, The substituted group is 1) unsubstituted aryl or heterocycle, or a) C_1-4Alkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, c) (CH_Two)_pNR⁶R⁷, d) halogen An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_3-6Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶, SO_TwoR⁶, 5) -NR⁶R⁷, 11) -SO_Two-NR⁶R⁷ Is replaced by one or more of Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre bonded to the same C atom, and together are-(CH_Two)_uForm- Wherein one of the carbon atoms is optionally O, S (O)_m, -NC (O)-, and And -N (COR^Ten)-). R^FourAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; And R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAny two of the Attached to the same carbon atom; R⁶, R⁷, And R^7aIs independently H, unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, f) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_Two Replaced by_1-4Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, heterocycle, aryl, allo Yl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Selected; or R⁶And R⁷May be linked to a ring; R⁷And R^7aMay be linked to a ring; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁−₆Alkyl Selected from; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl ; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIndependently Bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -N R^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten ) S (O)_Two-Or S (O)_m Selected from; V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) C₁-C₂₀Alkyl (provided that 0 to 4 carbon atoms are selected from O, S and N) Is replaced by a heteroatom), and e) C_Two-C₂₀Alkenyl Selected from A¹Is S (O)_mV is not hydrogen, but A¹But Bond, n is 0, A^TwoIs (O)_mWhen V is not hydrogen; W is a heterocycle; X is -CH_Two-, -C (= O)-, or -S (= O)_mIs- Y is unsubstituted aryl or heterocyclic, or 1) Unsubstituted C_1-4Alkyl, or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Cycloalkyl An aryl or heterocyclic ring substituted with one or more of the following: m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5 (however, when V is hydrogen, r is 0); s is 0 or 1; t is 0 or 1; and u is 4 or 5; Formula (II-b) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, R^7a, U, R⁸, A¹, A^Two, V, W, X, n, p, r, s, t and u are defined as above with respect to the formula (II-a). Righteous; R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; And R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two of are optionally bonded to the same carbon atom There; R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C − (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; G is H_TwoOr O; Z is unsubstituted or 1) Unsubstituted C_1-4Alkyl, or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Arylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl; Formula (II-c) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, u, R^7a, R⁸, A¹, A^Two, V, W, X, n, r and t are as defined above for formula (II-a) is there; R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; And R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two of are optionally bonded to the same carbon atom There; G is O; Z is unsubstituted or 1) Unsubstituted C_1-4Alkyl, or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Arylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl; And s are 1] A compound represented by (B) Formulas (II-d) to (II-g)[Where, Formula (II-d) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) The R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten ) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Selected from alkyl; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Replaced by the part selected from) XY is R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl A carbonyl group bonded to g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,Also Or R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC- (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten −, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two(R¹ ⁰ )-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1; Formula (II-e) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R¹¹, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) -NR^TenC substituted with-₁−₆ Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten ) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Place in the part selected from Has been replaced); R⁶Is a) substituted or unsubstituted C₁-C₈Alkyl, substituted or non-alkyl Substitution C_Five-C₈Cycloalkyl or substituted or unsubstituted cyclic amine (However, the substituted alkyl, cycloalkyl, or cyclic amine is 1) C₁-C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle, 4) -N (R¹¹)_Two, 5) -OR^Ten Substituted with one or two substituents independently selected from), or Is; XY isR^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl A carbonyl group bonded to g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCitaloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R¹¹C substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− ,as well as c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; R¹³Is C₁-C₆Is alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN ( R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1; Formula (II-f) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) is there; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three -C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenSelect from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group of choice₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- XY is R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenCycloalkyl Substituted with an unsubstituted or substituted group selected from₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl A carbonyl group bonded to g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆ A sulfonyl group bound to an unsubstituted or substituted group selected from alkyl Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N. , -N (R^Ten)_Two,Also Or R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; R¹³Is C₁-C₆Is alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-,- C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from Be; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1; Formula (II-g) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) is there; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten), R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- XY is R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl and water Elementary or aryl, heterocyclic and C_Three-C_TenUnsubstituted selected from cycloalkyl Or C substituted with a substituted group₁-C₆Unsubstituted if selected from alkyl Or a carbonyl group bonded to a substituted group, and g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; R¹³Is C₁-C₆Is alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN ( R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1] A compound represented by (C) Formulas (II-h) to (IIk)[Where, Formula (II-h)Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along withForm a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R 7b are independently: a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R_TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-From Replaced by the selected part); R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1; Formula (II-i) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with Form a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-From Replaced by the selected part); R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is a) substituted or unsubstituted C₁-C₈Alkyl or substituted or Is unsubstituted C_Five-C₈Cycloalkyl (substituents on alkyl or cycloalkyl are , 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two, 4) -OR^Ten Selected from) or Is; R¹³Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹⁴Is independently C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is O or 1; Formula (II-j) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with Form a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1; Formula (II-k) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with Form a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; sS is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] A compound represented by (D) Formula (II-1) [Where, Regarding the formula (II-1), R^cIs Selected from; R¹Is hydrogen, alkyl, aralkyl, acyl, aracil, aroyl , An alkylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group (Alkyl and acyl groups are straight-chain or branched carbons of 1 to 6 carbon atoms. Hydrogen chloride); R^TwoAnd R^ThreeCan be methionine sulfoxide or methionine sulfone Is the side chain of a natural amino acid, including the oxidized version of the natural amino acid side chain, or is allyl , Cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl or branched or unbranched Substituted or unsubstituted, such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms which can be Can be a substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic group (the aliphatic substituent is Substituted with aromatic or heteroaromatic ring May be performed); R^FourIs hydrogen or an alkyl group (an alkyl group is a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms) Includes branched chain hydrocarbons); R^FiveIs a) the side chains of natural amino acids, b) a natural amino selected from methionine sulfoxide or methionine sulfone An oxidized form of the acid side chain, c) allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl or branched Substituted, such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms, which may be unbranched or unbranched. Or an unsubstituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic group (the aliphatic substituent is Which may be substituted with an aromatic ring or a heteroaromatic ring), and d) -CH_TwoCH_TwoOH or -CH_TwoCH_TwoCH_TwoOH Selected from; R⁶Is a saturated chain of 1 to 8 carbon atoms, which can be branched or unbranched, A substituted or unsubstituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic group (Aliphatic substituents may be substituted on aromatic or heteroaromatic rings); T is O or S (O)_m; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2] A compound represented by And their pharmaceutically acceptable salts and disulfides. Examples of compounds that selectively inhibit geranylgeranyl-protein transferase type I are , Including: N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl -Leucine (compound 2); N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl -Leucine methyl ester (compound 1); N- [2 (S)-(2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl Amino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-methylbutanoyl] -roy Shin; and N- [2 (S)-(2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl Amino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-methylbutanoyl] -roy Syn-methyl ester, And their pharmaceutically acceptable salts and disulfides. Examples of compounds that selectively inhibit farnesyl-protein transferase include: Including: 2 (S) -butyl-1- (2,3-diaminoprop-1-yl) -1- (1- Naphthoyl) piperazine; 1- (3-amino-2- (2-naphthylmethylamino) prop-1-yl)- 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- {5- [1- (2-naphthylmethyl)]-4,5-di Hydroimidazole {methyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl) imidazolylmethyl} -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-acetamidomethylthio-2 (R) -aminoprop-1-yl)- 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine); 2 (S) -butyl-1- [2- (1-imidazolyl) ethyl] sulfonyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 2 (R) -butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) Piperazine; 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) -1- (3-pyridylmethyl) pi Perazine; 1-2 (S) -butyl- (2 (R)-(4-nitrobenzyl) amino-3-h Droxypropyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxyheptadecyl) -2 (S) -butyl -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -benzyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl ) Piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl] ) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) ethyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) methyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-Imidazol-5-yl) acetyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine N; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-yl) ethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-4-hydroxybutyl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-benzyloxyphenyl) propyl) -2 (S ) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-hydroxyphenyl) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [3- (4-imidazolyl) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1- Naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -1- (4-imi Dazolylmethyl) piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) Imidazol-5-ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine -5-one; 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2 , 3-Dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5 -On; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (1-naphthyl Methyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-naphthyl Methyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methoxybenzyl) imidazole-5 -Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methyl-2-butenyl) imidazole -5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) Piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-fluorobenzyl) imidazole-5 -Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-bromobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1-[(1- (4-trif Fluoromethylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methylbenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methylbenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 1- [1- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S ) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-phenyl Ethyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifur Oromethoxy) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 1-{[(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl} -2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl)] imidazolylmethyl} -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine 1- [5- (1-benzylimidazolyl) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1-Naphthoyl) piperazine 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio] propyl) ) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine 2 (S) -n-butol-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine 1-{[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl ｝ -2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl) -4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5 on N- [1- (4-imidazoleacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycylmethionine N- [1- (4-imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycylmethionine methyl ester; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methio Nin methyl ester; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropyl Onyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl-methionine; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropyl Onyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl-methionine methyl ester; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropyl Onyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl-methionine; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbo Nylaminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-glutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-glutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine isopropyl ester ; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 ( S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 ( S) -ylmethyloxy] -3-phenylp Lopionyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester Le; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidine-2 (S) -i L-methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidine-2 (S) -i Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine methyl ester Le; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmeth Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmeth Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glucyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glucyl-methionine sulfoniso Propyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glucyl-methionine sulfone; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine sulfone methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine sulfone; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onin; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy Ru] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy Ru] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine methyl ester; N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmeth Tyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -benzyloxycarbonylamino) Nopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmeth Tyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -aminopropionyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methioni N; N- [1- (2-amino-3 (S) -acetylaminopropionyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methioni N; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 ( S) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-meth Thionin methyl ester; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 ( S) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-meth Thionin; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-fe Nylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5 Ylacetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropio Nyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5 Ilacetyl] pyrrolidine-2 (S) -ilme Toxin} -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3- Phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3- Phenylpropionyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) Alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) Alanine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na (Futylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onine methyl ester; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) Glycyl-methionine; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylmethyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-aminoethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl- (2-thienyl) methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) Methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4 -Acetylamino) butyric acid; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N, N-dimethyl) g Lutamine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl L) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy Ru] -N- (benzyl) glycyl-methioni N; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N-((4-imidazolyl) methyl-2 (S) -pyrrolidinylmethyl) -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N, N-dimethyl) g Glutamine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) Alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4 -Acetylamino) butyric acid Tilester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl G) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methioninemethyl Luster; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy L] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine cyclohexyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine benzyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine ethyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester) ; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na (Phthylmethyl) glycyl-methionine (2-pyridylmethyl) ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine (1-g Lyseryl) ester; N- [1-L-prolylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-prolyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) Glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridyl) (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamido) G) alanine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamido) G) alanine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl- (β-acetylamido G) alanine citalohexyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutami N; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutami Methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Amino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Amino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylsulfonyl Amino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) Glycyl- (β-methylsulfonylamino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamido G) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamido G) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1 -Ylamino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1 -Ylamino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methioninemethyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-cyanosibenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-cyanosibenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (4-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methyl Onine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-si Anobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-si Anobenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methioninemethyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine Methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methioninemethyl Steal; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine 4-N-methylpiperidinyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine tert-butyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine 3-pentyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (11-naphthylmethyl) glycyl-methionine isop Ropyl ester; N- [1- (4-imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (4-imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-Naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine isopro Pill ester N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 ( S) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy) -3-phenylpropionyl-meth Thionine methyl ester 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 ( S) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy) -3-phenylpropionyl-meth Thionine N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) Alanine methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) Alanine N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alaninecyclohexyles Tell N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -N- (1-na Futylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyles Tell N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -N- (2-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methioninemethyl ester N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine 4-N-methylpiperidinyl ester N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopro Pill ester N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolyl Carbonyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S)- Amino) -3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 ( S) -isoquinolinecarbonyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyro Lysine-2 (S) -ylmethyl) -prolyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyro Lysine-2 (S) -ylmethyl) -prolyl-methionine; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Prolyl-methionine methyl ester; N- [1-glycylpyridin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Prolyl-methionine; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methio Nin N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methio Nin methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl) -3 (S) -ethylprolyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl) -3 (S) -ethylprolyl-methionine methyl ester N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolyl Carbonyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolyl Carbonyl-methioni; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methio Nin methyl ester; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methio Nin; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl] -pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl] -pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Prolyl-methionine methyl ester; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Prolyl-methionine; 2 (S) -butyl-1- (2,3-diaminoprop-1-yl) -1- (1- Naphthoyl) piperazine; 1- (3-amino-2- (2-naphthylmethylamino) pro (P-1-yl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- {5- [1- (2-naphthylmethyl)]-4,5-di Hydroimidazole} methyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- ( 1-naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl) imidazolylmethyl} -2 (S) -bu Tyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-acetamidomethylthio-2 (R) -aminoprop-1-yl)- 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine); 2 (S) -butyl-1- [2- (1-imidazolyl) ethyl] sulfonyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 2 (R) -butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) Piperazine; 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) -1- (3-pyridylmethyl) pi Perazine; 1-2 (S) -butyl- (2 (R)-(4-nitrobenzyl) Amino-3-hydroxypropyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxyheptadecyl) -2 (S) -butyl -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -benzyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl ) Piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl] ) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) ethyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) methyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-yl) acetyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-Imidazol-5-yl) ethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine ; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-4-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-benzyloxyphenyl) propyl) -2 (S ) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-hydroxyphenyl) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [3- (4-imidazolyl) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1- Naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -1- (4-imi Dazolylmethyl) piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one; 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylme Tyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl ) Piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (1-naphthyl Methyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-naphthyl Methyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methoxybenzyl) imidazole-5 -Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methyl-2-butenyl) imidazole -5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-fluorobenzyl) imidazole-5 -Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) pipe Razine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-bromobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1-[(1- (4-trif Fluoromethylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methylbenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methylbenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 1- [1- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S ) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-phenyl Ethyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifur Oromethoxy) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 1-{[(4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl}- 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine; (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine Tilester; (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolylmethionine Isopropyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopropyl Luster; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropionyl-homose Phosphorus lactone (compound 3); 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri (Compound 4); 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropioni Le-homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropioni Le-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine lacto N; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] 5-pentyloxy-4-methylpentanoyl-homose Phosphorus lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-4-methylpentanoyl-homoserine ; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-homoserine la Kuton; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine Lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine ; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine lactone, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropyl Onyl-homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropyl Onyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni N; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Sulfonic acid methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Sulfone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3 -Phenylpropionyl-methionine sulfone isopropyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-naphth-2-yl-propioni Ru-methionine sulfone methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-naphth-2-yl-propioni Ru-methionine sulfone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl -Methionine sulfone methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl -Methionine sulfone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3 -Methylbutanoyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methionine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri Disulfide of lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri Disulfides; and 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methionine Disulfides of tyl esters; and Their pharmaceutically acceptable salts, disulfides or optical isomers. Compounds useful in the present invention and synthetic methods of the present invention are described in the following patents, Can be found in: WO 95/32987 issued December 7, 1995; US Patent No. 5,420,245; European Patent Publication No. 0 618 221; WO94 / 26723; WO95 / 0852; WO95 / 11917; WO95 / 12612; U.S. Patent No. 5,238,922, issued August 24, 1993; U.S. Patent No. 5,340,828, issued August 23, 1994; U.S. Patent No. 5,480,893, issued January 2, 1996; U.S. Patent No. 5,352,705, issued October 4, 1994; U.S. Patent No. 5,504,115, issued April 2, 1996; U.S. Patent No. 5,326,773, issued July 5, 1994; U.S. Patent No. 5,504,212, issued April 2, 1996; U.S. Patent No. 5,439,918, issued August 8, 1995; U.S. patent application Ser.No. 08 / 968,025 filed Oct. 29, 1992 and Oct. 27, 1993 U.S. Patent Application No. 08 / 143,943 filed issue; U.S. patent application Ser. No. 08 / 080,028 filed Jun. 18, 1993 and May 11, 1994; Filed US Patent Application No. 08 / 237,586; US patent application Ser. No. 08 / 314,987, filed Sep. 29, 1994; US patent application Ser. No. 08 / 315,171 filed Sep. 29, 1994; US patent application Ser. No. 08 / 315,046, filed Sep. 29, 1994; US patent application Ser. No. 08 / 315,161 filed Sep. 29, 1994; issued May 6, 1995 Requested U.S. Patent Application No. 08 / 399,282; U.S. Patent Application filed June 6, 1995 No. 472,077 and U.S. patent application Ser. No. 08 / 527,972 filed Sep. 14, 1995; U.S. Patent No. 5,491,164, issued February 13, 1996; US patent application Ser. No. 08 / 314,974 filed Sep. 29, 1994; U.S. Patent Application Serial No. 08 / 412,621, filed March 29, 1995, and May 24, 1995. Filed US Patent Application No. 08 / 448,865; US Patent Application No. 08 / 413,137, filed March 29, 1995; US Patent Application No. 08 / 412,828 filed March 29, 1995; US Patent Application No. 08 / 412,829, filed March 29, 1995; And US Patent Application Serial No. 08 / 470,690 filed June 6, 1995; and February 1996. US patent application Ser. No. 08 / 600,728 filed on the 28th; US Patent Application No. 08 / 412,830, filed March 29, 1995; US patent application Ser. No. 08 / 449,038 filed May 24, 1995; as well as U.S. patent application Ser. No. 08 / 468,160, filed Jun. 6, 1995. All patents, publications and continuation applications identified are hereby incorporated by reference. . Unless otherwise stated, the term "alkyl" refers to a group having 1 to 15 carbon atoms. Shall represent a monovalent alkane (hydrocarbon) -derived group. The group can be straight-chain, branched or It may be cyclic. Preferred straight-chain or branched alkyl groups include methyl, Examples include tyl, propyl, isopropyl, butyl and t-butyl. Preferred Cycloalkyl groups include cyclopentyl and cyclohexyl. If a substituted alkyl is present, this is defined as 1-3 for each variable. A straight chain as defined above, substituted with It shall refer to a branched or cyclic alkyl group. Heteroalkyl is a heteroalkyl having 2 to 15 carbon atoms selected from 0S and N. It shall refer to an alkyl group interrupted by 1 to 4 terror atoms. The term "alkenyl" refers to 2-15 carbon atoms and at least one carbon-carbon It refers to a straight, branched or cyclic hydrocarbon group containing a double bond. One charcoal A carbon-carbon double bond and up to four non-aromatic (non-resonant) carbon-carbon double bonds Is preferred. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, isopropenyl Pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl , Cyclopentenyl, cyclohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl 2-butenyl, isoprenyl, farnesyl, geranyl, geranylgeranyl and the like No. Examples of preferred alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butene And cyclohexenyl. As described for the alkyl group, The straight, branched or cyclic portion of the alkenyl group may contain double bonds and may be substituted If nyl is provided, it may be substituted. The term "alkynyl" refers to 2-15 carbon atoms and at least Refers to a linear, branched or cyclic hydrocarbon group having one carbon-carbon triple bond. Up to three carbon-carbon triple bonds may be present. Preferred alkynyl groups include Ethynyl, propynyl and butynyl are mentioned. I mentioned about alkyl As such, the straight, branched or cyclic portion of the alkynyl group may contain triple bonds and may be substituted If a alkynyl group is provided, it may be substituted. Aryl is an aromatic ring such as phenyl or substituted phenyl, a similar group, Refers to a fused ring such as chill. Such an aryl is an adjacent carbon atom Having alternating (resonant) double bonds between them, containing no more than 10 atoms, and no more than 2 Wherein at least one ring having at least 6 atoms is present. contains. Preferred aryl groups are phenyl and naphthyl. An aryl group is , May be substituted as defined below. Examples of preferred substituted aryl groups include Examples include phenyl and naphthyl substituted with one or two groups. Farne For a syltransferase inhibitor, "aryl" means that at least one ring is aromatic Containing any stable mono-, bi- or tricyclic ring of up to 7 members in each ring. It is intended to Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, anthracene Nil, Biff Phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl and the like. You. The term "heteroaryl" is defined as a monoaryl having 5 or 6 ring atoms. An aromatic hydrocarbon group or a carbon or nitrogen atom is the point of attachment and one additional carbon An elementary atom is optionally replaced by a heteroatom selected by O or S; And 1-3 additional carbon atoms are optionally replaced by nitrogen heteroatoms Having at least one heteroatom, 8-10 atoms containing O, S or N Refers to a cyclic aromatic group. A heteroaryl group is optionally substituted with up to three groups. Has been replaced. Examples of such heteroaryl include moieties containing one or more heteroatoms. Partial aromatic groups and aromatic groups are included. Examples of this type are thiophene, Phosphorus, imidazopyridine, pyridine, oxazole, thiazole, oxazine, Pyrazole, tetrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine and And triazines. Examples of partially aromatic groups are as defined below. Among them are tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridine, phthalidyl and saccharinyl I can do it. With respect to farnesyl transferase inhibitors, herein, heterocyclic Or the term heterocyclic is selected from the group consisting of saturated, unsaturated and N, O and S. Any one of the above defined heterocyclic, consisting of 1 to 4 heteroatoms and carbon atoms selected Stable 5- to 7-membered monocyclic, including any bicyclic group in which the ring is fused to the benzene ring Or a stable 8- to 11-membered bicyclic or stable 11 to 15-membered tricyclic heterocycle. Duplicate A cyclic ring can be attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure. Make structure. Examples of such heterocyclic elements include, but are not limited to, Zepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, Nzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzo Thienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydro Benzofuryl, dihydro-benzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihi Drobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazolini , Imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanil, isoindolinyl Nil, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidi Nil, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl , 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrroli Dinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, pyrido Nil, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl , Pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinolinyl N-oxide, quinoxalini , Tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydro-quinolyl Nil, thiamorpholinyl, thiamorphonyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolyl Nil, thienofuryl, thienothienyl and thienyl. Heterocycles are Midazolyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, pyridyl and pyrrolidinyl Preferably it is. For farnesyl transferase inhibitors, "substituted aryl", "substituted heterocycle" And the term "substituted cycloalkyl" include, but are not limited to, F, Cl, Br , CF_Three, NH_Two, N (C₁-C₆Alkyl)_Two, NO_Two, CN, (C₁-C₆Alkyl) O-, -OH, (C₁-C₆A Lequil) S (O)_m-, (C₁-C₆Alkyl) C (O) NH-, H_TwoN-C (NH)-, (C₁-C₆Alkyl) C (O)- , (C₁-C₆Alkyl) OC (O)-, N_Three, (C₁-C₆Alkyl) OC (O) NH- and C₁-C₂₀Alkyl Including a cyclic group substituted with one or two substituents selected from the group comprising Intended. In the method, the disclosed amino acids are as shown below. It is also identified by the conventional three-letter and one-letter abbreviations: alanine Ala A Arginine Arg R Asparagine Asn N Aspartic acid Asp D Asparagine or Aspartic acid Asx B Cysteine Cys C Glutamine Gln Q Glutamate Glu E Glutamine or Glutamic acid Glx Z Glycine Gly G Histidine His H Isoleucine Ile I Leucine Leu L Lysine Lys K Methionine Met M Phenylalanine Phe F Proline Pro P Serine Ser S Threonine Thr T Tryptophan Trp W Tyrosine Tyr Y Valin Val V The compounds used in this method may have asymmetric centers and include possible isomers, including additional isomers. As racemates, racemic mixtures and individual diastereomers, However, these are also included in the present invention. Unless otherwise stated, the named Mino acids are understood to have the natural "L" configuration. The following structure:Represents a cyclic amine moiety having 5 or 6 members in the ring, and such a cyclic amine Can be optionally fused to a phenyl or cyclohexyl ring. this Examples of such cyclic amine moieties include, but are not limited to, the following structures: including. Substituent R on cyclic amine moiety^2aAnd R^2bAre on different carbon atoms or are the same It is understood that it may be on a carbon atom. R^ThreeAnd R^FourAre combined with-(CH_Two)_s-Forms a cyclic moiety It is formed. Examples of such cyclic moieties include, but are not limited to, the following: Things include: R^5aAnd R^5bAre combined with-(CH_Two)_s-If forming R^ThreeAnd R^FourWith respect to the above definition A cyclic moiety is formed. Further, such cyclic moieties may include heteroatom (s) May be included. Examples of such heteroatom-containing cyclic moieties are not limited to these examples. Not specified, but include: Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include non-toxic inorganic or organic acids. And the like. Customary non-toxic salts of the compounds of this invention, formed from such compounds. For example, Examples of conventional non-toxic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamine Acid, phosphorus Derived from inorganic acids such as acids, nitric acid; and acetic, propionic, succinic, Glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic Acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenyl-acetic acid , Glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxy-benzo Perfume acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid And salts prepared from organic acids such as oxalic acid, isethionic acid and trifluoroacetic acid. It is. Any substituent or variable at a particular location in the molecule (e.g., R^Ten, Z, n, etc.) The meaning is independent of the definition elsewhere in the molecule. Therefore, -N (R^Ten)_TwoIs -N HH, -NHCH_Three, -NHC_TwoH_FiveAnd so on. Substituents and substitution patterns on compounds of the invention Can be selected by those skilled in the art to provide a chemically stable compound, Is understood to be immediately synthesized by the method as well as by the methods described below . The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention can be made basic by conventional chemical methods. Can be synthesized from compounds of the present invention that contain a moiety. Usually a suitable solvent or In various combinations of solvents, stoichiometric or excess inorganic or excess salts to form the desired salt Or organic acid And a free base. Compounds of formulas (II-a)-(II-k) are prepared by conventional peptide synthesis and additional methods described below. In an additional method, it can be synthesized from its constituent amino acids. Marker of peptide synthesis The standard method is described, for example, in the following literature: Schroeder et al., "The Peptides", Volume I, Acad. emic Press 1965, or Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", Interscience Publ. ishers, 1966 or McOmie (eds.) "Protective Groups in Organic Chemistry", Pl enum Press, 1973 or Barany et al., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biolo. gy "2, Chapter I, Academic Press, 1980 or Stewart et al.," Solid Phase Peptide Syn thesis ", Second Edition, Pierce Chemical Company, 1984. Among the exemplary methods of natural amino acid residues, among the European Patent Application 0 350 163 A2 (particularly 51- 52) and J.E. Baldwin et al., Tetrahedron, 50: 5049-5066 (1994) are also useful. C- Regarding the synthesis of this compound containing a (β-acetylamino) alanine residue at the terminal, , Commercially available N as starting material_α-Z-L-2,3-diaminopropionic acid (Fluka) is preferred No. Abbreviations used in the chemical description and in the following examples are: Ac_TwoO acetic anhydride; Boc t-butoxycarbonyl; DBU 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene; DMAP 4-dimethylaminopyridine; DME 1,2-dimethoxyethane; DMF dimethylformamide; EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide-hydrochloride ; HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate; Et3N triethylamine; EtoAc ethyl acetate; FAB fast electron impact mass spectrometry; HOOBT 3-hydroxy-1,2,2-benzotriazin-4- (3H) -one; HPLC high performance liquid chromatography; MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid; MsCl methanesulfonyl chloride; NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide; Py pyridine; TFA trifluoroacetic acid; THF tetrahydrofuran It is. The compounds are useful in the form of various pharmaceutically acceptable salts. `` Pharmaceutically acceptable The term "active salt" refers to those salt forms apparent to pharmaceutical chemists, i.e., substantially Non-toxic and desirable pharmacokinetic properties, palatability, absorption, distribution, metabolism or elimination Refers to those salt forms that provide excretion. Other more practical with important properties in choice Factors include raw material cost, ease of crystallization of the large amount of drug obtained, yield, stability, moisture absorption And fluidity. Conventionally, the pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier. It can be prepared from active ingredients in combination with Pharmaceutically acceptable salts include, for example, those formed from non-toxic inorganic or organic acids. Conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts. Examples of non-toxic salts Such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, etc. Derived from acids; acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, Tearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid (pam oic acid), sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenes Sulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, Salts prepared from organic acids such as trifluoroacetic acid are included. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods. Through Usually, the salt is dissolved in a suitable solvent or combination of solvents with the desired salt-forming inorganic acid or salt. Reacts a stoichiometric or excess amount of an organic acid or base with a free base or acid. To produce. Farnesyltransferase inhibitors of formulas (II-a)-(II-c) are described in Schemes 1-16, In addition, as known in the literature or as exemplified by experimental methods, Can be synthesized according to other standard procedures such as hydrolysis, cleavage of protecting groups, etc. it can. Substituent R shown in the scheme^aAnd R^bIs a substituent R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveShows However; their points of attachment to the ring are merely exemplary and not limiting. Absent. These reactions can be used in a linear array to provide the compounds of the present invention. Or, in turn, by the alkylation reactions described in the scheme. It can be used to synthesize the fragments that are being linked.Overview of Schemes 1-16: Required intermediates are commercially available in some cases Or, in most cases, they can be prepared according to literature methods. In Scheme 1 For example, the synthesis of 2-alkyl-substituted piperazines has been outlined, which is essentially J. S. Kiely and S.M. R. PriebeOrganic Preparations and Proceedins Int. , 1990, 22, 761-768. Available commercially or Alternatively, the Boc-protected amino acid I which can be produced by a method known to those skilled in the art is methyl chloride In solvents such as len, chloroform, dichloroethane, or dimethylformamide Medium, DCC (dicyclohexylcarbodiimide) or EDC · HCl (1-ethyl-3- (3-di N- using various dehydrating agents such as methylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride). It can be attached to benzyl amino acid esters. Product II is then acid, For example, hydrogen chloride in chloroform or ethyl acetate, or methylene chloride Deprotection with trifluoroacetic acid in water and then cyclization under weakly basic conditions to afford Give topiperazine III. Lithium aluminum hydride while refluxing ether Reduction of compound III with a compound yields piperazine IV, which is referred to as Boc derivative V. Protect. The N-benzyl group can be converted to, for example, 60 psi hydrogen, 10% Cleavage under standard conditions of hydrogenation with radium for 24-48 hours can do. The product VI is an acid chloride or Treatment with boric acid can provide carboxamide VII. Final acid removal The protection step gives intermediate VIII (Scheme 2). Intermediate VIII is a suitable From amino acids (Scheme 3), O.P.Goel, U.Krolls, M.Stier and S.Kesten,Organic S yntheses Manufactured by standard methods, such as those described in U.S.A., 1988, 67, 69-75. Can be reductively alkylated with various aldehydes such as IX . Reductive alkylation can be performed, for example, with dichloroethane, methanol or dimethyl. In a solvent such as formamide, for example, sodium triacetoxyborohydride or Or with various reducing agents such as sodium cyanoborohydride at pH 5-7 be able to. Product X is obtained by deprotection with trifluoroacetic acid in methylene chloride. , To give the final compound XI. The final product XI is, for example, It is isolated in a salt form such as a fluoroacetate, hydrochloride or acetate. Product diamine XI can also be selectively protected to obtain XII, which is then followed by a second Reductive alkylation with aldehyde can provide XIII. Remove protecting groups To a cyclized product such as dihydroimidazole XV. Can be performed by literature methods. Alternatively, the protected piperazine intermediate VII can be replaced with 1-trityl-4-carboxyaldehyde. Or other aldehydes such as 1-trityl-4-imidazolylacetaldehyde Reductive alkylation to give products such as XVI (Scheme 4) (Tr = trityl) Can be given. The trityl protecting group can be removed from XVI to give XVII. Or XVI is first treated with an alkyl halide and then deprotected Thereby, alkylated imidazole XVIII can be obtained. Or intermediate Form VIII can be acylated or sulfonylated by standard methods. Imida The azole acetate XIX is converted to the acetate XXI by standard methods, and the XXI is first React with alkyl halide, then treat with refluxing methanol to obtain a range-specific To give (regiospecifically) alkylated imidazole acetate XXII be able to. Hydrolysis and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo Reaction with piperazine VIII in the presence of a condensing reagent such as diimide (EDC) gives XXI An acylation product such as V is derived. Piperazine VIII can be converted to a protected hydrol such as XXV in Scheme 6. When reductively alkylating with an aldehyde also having a xyl group, the protecting group is To expose the hydroxyl groups (Scheme 6, 7). Al Cole is oxidized under standard conditions to, for example, an aldehyde and then Grignard Reaction with various organometallic reagents such as, for example, secondary reagents such as XXIX. You can get a call. In addition, fully deprotected amino alcohol XXX Can be reductively alkylated with various aldehydes (under the conditions described above) to give XXXI ( Secondary or tertiary amines such as in Scheme 7) can be obtained. Using a protected amino alcohol XXVII, a 2-aziri such as XXXII (Scheme 8) Dinylmethylpiperazine can also be synthesized. Such as dimethylformamide In a solvent, XXVII is treated with 1,1'-sulfonyldiimidazole and sodium hydride This leads to the formation of aziridine XXXII. In the presence of a base, In the presence of a core molecule, aziridine reacts to form the ring-opened product XXXIII. Piperazine VIII is an alcohol derived from amino acids such as O-alkylated tyrosine. Reaction with a aldehyde can provide a derivative compound such as XXXIX. R 'is allyl XXXIX, Hydrogenation first exposes the phenol, then deprotects the amine group with an acid to produce XL. Build. Alternatively, the amine protecting group in XXXIX is removed and an O-alkylated Enolic amines can be produced. Depending on the identity of amino acid I, various side chains can be incorporated on piperazine. Can be. For example, if I is a protected β-benzyl ester of aspartic acid, In this case, as shown in Scheme 10, the intermediate diketopiperazine XLII (where n = 1 and R = benzyl) are obtained. The ester is then reduced to alcohol XLI II, which is then combined with water in dimethylformamide or tetrahydrofuran. Various alkylating agents such as alkyl iodide under basic conditions such as sodium iodide And can be reacted. The resulting ether XLIV was then converted to Schemes 3-9 The final product can be as described. N-arylpiperazines can be prepared as described in Scheme 11. Ants Ethylamine XLV was dissolved in refluxing n-butanol with bis-chloroethylamine hydrochloride (XLVI ) To produce compound XLVII. The resulting piperazine XLVII is then , As described in Schemes 3-9. Piperazin-5-one can be prepared as shown in Scheme 12. Security Reductive amination of the protected amino aldehyde XLIX (prepared from I as described above) Compound L is obtained. This is then followed under Schotten-Baumann conditions under bromoacetylbutane. React with lomide. Water in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide Ring closure with a base such as sodium iodide gives LI. When the carbamate protecting group is Trifluoroacetic acid in styrene or hydrogen chloride in methanol or ethyl acetate Under any acidic conditions, the resulting piperazine is then removed as described in Schemes 3-9. The final product can be obtained as described above. The isomeric piperazin-3-one can be prepared as described in Scheme 13. . Arylcarboxamide LII and 2-aminoglycinyl diethyl acetal (LIII ) Is converted to sodium triacetoxyborohydride in dichloroethane. Reduction under various conditions, including the lid, can provide the amine LIV. Ami Noic acid I can be coupled with amine LIV under standard conditions and the resulting amide LV Treatment with aqueous acid in tetrahydrofuran can cyclize to unsaturated LVI You. Catalytic hydrogenation under standard conditions gave the required intermediate LVII, which was The final product is synthesized as described in schemes 3-9. Access to further substituted piperazines is described in Scheme 14. An example For example, after deprotection with trifluoroacetic acid, N-benzylpiperazine V It can be acylated with boric acid. The obtained N-benzylarylcarboxa Hydrogenation of mid LIX in the presence of a catalyst can give piperazinecarboxamide LX Which can then be made into the final product as described in Schemes 3-9 . Reaction Scheme 15 shows a compound (provided that the substituent R^TwoAnd R^ThreeIs combined with-(CH_Two)_u-Shape ) Is provided. For example, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid L XI was prepared by following the procedure outlined in Schemes 1 and 2 in spiropiperazine LX Can be converted to VI. Piperazine intermediate LXIX was deprotected as described above, The final product can be obtained as described in Schemes 3-9. Substituent Y (provided that And 2- (naphthyl)) and imidazolylalkyl substituents Reagents are well known to those skilled in the art and provide for other N-substituents on piperazine Can be immediately replaced with other reagents that are readily available. The aldehyde XLIX from Scheme 12 can be converted to aniline as shown in Scheme 16. And can be reductively alkylated. Product LXXI with chloroacetyl chloride Conversion to piperazinone by acylation can give LXXII, LXXIII can then be obtained by base-induced cyclization. Deprotection, then protection LXXV is obtained by reductive alkylation with imidazole carboxaldehyde, When this is alkylated with an arylmethyl halide, the imidazolium salt LXXV I can get. Solvolysis with lower alkyl alcohols such as methanol (Solvolysis) or triethyl in methylene chloride in the presence of trifluoroacetic acid Final removal of the protecting group by treatment with silane gives the final product LXXVII .Scheme 1 Scheme 2 Scheme 3 Scheme 3 (continued) Scheme 4 Scheme 5 Scheme 6 Scheme 6 (continued) Scheme 7 Scheme 8 Scheme 9 Scheme 9 (continued) Scheme 10 Scheme 11 Scheme 12 Scheme 13 Scheme 14 Scheme 15 Scheme 15 (continued) Scheme 16 Scheme 16 (continued) Geranylgeranyl-protein transferase-type I inhibitor and specific farnesyl conversion Transferase inhibitors are known, for example, from the literature or can be exemplified by experimental methods. In addition to other standard procedures, such as stele hydrolysis, protecting group cleavage, It can be synthesized according to schemes A to E. Some basic bonding-forming and peening The peptide modification reaction is as follows.Reaction A Amide bond formation and protecting group cleavage using standard solution or solid phase methodology Crack.Reaction B Aldehydes using sodium cyanoborohydride or other reducing agents Of the reduced peptide subunit by reductive alkylation of the amine with Synthesis.Reaction C Aldehyde using sodium cyanoborohydride or other reducing agents Alkylation or reduced alkylation of reduced peptide subunits with Alkylation of reduced peptide subunits with le or aralkyl.Reaction D Peptide bond formation and protecting groups using standard solution or solid phase methodology cleavage.Reaction E Production of reduced subunits by borane reduction of amide moieties. Reaction schemes A-E illustrate peptide modification reactions involving acyclic peptide units and And bond-formation. Such reactions involve the illustrated compounds and reagents -NH C (R^A)-Moiety according to the structure (II-d) to (II-k)^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bPut in The following parts that can be replaced: It is equally useful when replaced with These reactions give the compounds of the invention Can be used in a linear array to provide or synthesize fragments Followed by an alkylation reaction as described in the reaction scheme Can be used.Reaction Scheme A Reaction A. Linking residues to form an amide bond Alternative Reaction Scheme A from Compound (II-h) to (II-k) Linking residues to form an amide bond Reaction Scheme B Production of reduced peptide subunits by reductive alkylation Alternative Reaction Scheme B from Compound (II-h) to (II-k) Production of reduced peptide subunits by reductive alkylation Reaction Scheme C Alkylation / reductive alkylation of reduced peptide subunits Where R^AAnd R^BIs R as already defined^Three, R^Four, R^5aOr R^5bAnd R^CAlready set R like righteousness⁶Or a carboxylic acid protecting group; X^LIs, for example, Br^-, I^-Or MsO^- Ry is R^7bIs produced by a reductive alkylation method Is defined.Alternative Reaction Scheme C from Compound (II-h) to (II-k) Deprotection of reduced peptide subunit Reaction Scheme D Linking residues to form an amine bond Scheme of Reaction of Compounds (II-h) to (II-k) D Linking residues to form an amide bond Reaction Scheme E Production of reduced dipeptide from peptide Alternative Reaction Scheme E from Compound (II-h) to (II-o) Production of reduced dipeptide from peptideAll variables are as defined above. Certain compounds (where X-Y is an ethenylene or ethylene unit) The reaction sequence shown in Reaction Schemes F and G is Manufactured by using. Scheme F is illustrated by literature or experimental methods For example, Weinreb amide formation, Grignard reaction, acetylation, Ozonolysis, Wittig reaction, ester hydrolysis, peptide bond reaction, mesyl Standard methods such as mesylation, cleavage of peptide protecting groups, and reductive alkylation The production of alkene isosteres using the methodology is outlined. Easy The substituent R on the cyclic amine moiety^2aAnd R^2bIs not shown. But However, the illustrated reactions involve suitably substituted cyclic amine compounds as well as acyclic amine compounds. It will be understood that the present invention is also applicable to the component parts. The important reaction is the Boc-aminoeno (Boc-aminoenone) corresponding syn amino alcohol (Scheme F, Step B, stereoselective reduction to part 1) and stereospecific boron trifluoride or zinc chloride Organic-magnesio, organic-ratio, or organic-zinc-copper (1) activated with Nido S_NThis is a 2 ′ substitution reaction (Scheme F, Step G). Optically pure starting material By using N-Boc amino acids and these two important reactions, the final product The stereochemistry of the product is well defined. In stage H of scheme F, R^XAmino represented by The terminal side chains are coupling reactions A and R^XCOOH; R^XAlkylation reaction C using CHO and a reducing agent; or R^XCH_TwoX^LUsing Archi The reaction is incorporated by using the reaction C. This as described in stage H Such reactions are described in detail in Reaction Schemes JX below. Alkane analogs have additional catalytic hydrogenation as outlined by Reaction Scheme G. It is manufactured by a similar method including steps.Reaction Scheme F Reaction Scheme F (continued) Reaction Scheme F (continued) Reaction Scheme G Reaction Scheme G (continued) Reaction Scheme G (continued) The oxa isostere of the present invention follows the route outlined in Scheme H. Manufacturing. Amino alcohol1Is α-chloride in the presence of trialkylamine. Acylation with loloacetyl gives the amide2Generate Etheric solvents such as THF Medium, with a deprotecting reagent (eg, sodium or potassium t-butoxide) of2Followed by morpholinone3Is obtained.3A suitable base, preferably Or in the presence of NaHMDS [sodium bis (trimethylsilyl) amide]^ThreeX^L(formula Medium, X^LIs Br^-, I^-Or Cl^-Alkylation with a free radical such as4Get This was re-treated with NaHMDS, followed by protonated or alkyl halide R^Four With the addition of X, 5a or 5a, respectively, as an enantiomeric mixture5bIs obtained. There Is5aIs based on the aldol condensation approach3Can be manufactured from That is ,3Of NaOHDS with carbonyl compound R^yR^zBy adding CO, Addendum6Is obtained.6The dehydration of mesylate is followed by oxychloride in pyridine. With6Direct treatment or DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) Carried out by catalysis with an olefin7Can be obtained. Then 7 The catalytic hydrogenation of5a(However, -CHR^yR^z-Is R^ThreeIs composed). water With lithium hydrogen peroxide in neutral THF or aqueous HCl5By direct hydrolysis of ,acid8aIs generated. Then the compound8aIs derivatized with BOC-ON or BOC anhydride,8 b Get. α-aminolactone (eg, homoserine lactone) or amino Acid esters and acids8bIs carried out under the conditions exemplified in the above-mentioned documents, Derivative9Generate9By treatment with gaseous hydrogen chlorideTenIs obtained. Is subjected to assimilation (elaboration: synthesis) described in Reaction Scheme J described below. Prolyloxa isotope (compoundtwenty threeas well astwenty fourScheme H-1 provides an alternative to the synthesis of Show. Referring to Scheme H-1, amino alcohol1The trifluoroacetic anhydride And blocked with diphenyl disulfide in the presence of tributylphosphine. object15Treat the thioether16give. Compound16Chlorination of the compound17To To obtain a suitable carboxylic acid alcohol in the presence of silver perchlorate and tin (II) chloride. And react with the mixed acetal18give. Phenylmercap with Raney Nickel Excluding After leaving, the compound19Is obtained. Compound19Double deprotection and then optionally BO C protect and acid20Is obtained, and the step described in the case of including the terminal amino acid is obtained. To Prolyloxa isotope (compoundtwenty threeas well astwenty fourAnother one for manufacturing Are described in the literature [Ruth E. et al. TenBrink, J .; Org. Chem., 52, 418- 422 (1987)].Scheme H Scheme H (continued) Scheme H-1 Scheme H-1 (continued) The thia, oxothia and dioxothia isotope compounds of the present invention are shown in Scheme I. According to the given route. Amino alcohol1BOC_TwoDerivatized with Otwenty fiveGet You.twenty fiveOf α-mercaptoacetate in the presence of cesium carbonate Sulfide26Is obtained.26The BOC group in was removed with TFA, followed by di- Lactam when neutralized with isopropylethylamine27Is obtained. THF / DME In, using NaHDMS as deprotection reagent, alkyl halide R^ThreeX and R^FourX continuous When alkylated,28Is obtained. In hydrogen chloride28Hydrolyzes29aGot When derivatized with Boc anhydride,29bIs obtained.29aAnd α-aminolacto (E.g., homoserine lactone) or an amino acid ester bond Performed under conventional conditions exemplified in the above-mentioned documents,30Is obtained. Sulfide30Immediately Using MCPBA (m-chloroperoxybenzoic acid)31Oxidizes to30Ma Or31The N-BOC group is immediately removed by treatment with gaseous hydrogen chloride.Scheme I Scheme I (continued) Reaction Schemes J-R illustrate the N-terminal non-sulfhydryl-containing moiety of the compounds of the present invention. Were prepared as described in Reaction Schemes A-I. The reaction bound to the kit is shown. The illustrated reactions are performed on simple cyclic amino acids. Which can then be further synthesized using the methods described in Reaction Schemes AI. It is understood that the compounds of the invention can be provided. Intermediates whose synthesis is illustrated in Reaction Schemes AI are, for example, reaction schemes Reductive alkylation with various aldehydes such as V as shown in Can be. Aldehydes are derived from suitable amino acids by O.D. P. Goel, U.S. Krolls, M .; Stier and S.M. Kesten,Organic Syntheses, 1988, 67, 69-75 (Reaction Scheme F). Reductive al The killing is carried out in a solvent such as dichloroethane, methanol or dimethylformamide. Medium, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride Can be carried out at pH 5-7 with various reducing agents such as Product VI The final product VII can be prepared by deprotection with trifluoroacetic acid in You. The final product VII can be used, for example, salt And isolated in the salt form. Further protection of the product diamine VII gives VIII, which is Subsequent reductive alkylation with a second aldehyde gives IX. Removal of protecting groups Conversion to cyclized products such as dihydroimidazole XI is performed by literature methods can do. Alternatively, the protected cyclic aminopeptidyl intermediate is 1-trityl-4-carboxy Aldehydes or other alkyls such as 1-trityl-4-imidazolylacetaldehyde Reductive alkylation with aldehyde to give products such as XII (reaction Scheme K). Removal of the trityl protecting group from XII can give XIII, Alternatively, XII is first treated with an alkyl halide and then deprotected to give an alkyl Imidazole XIV can be obtained. Alternatively, a dipeptidyl analog intermediate Can be acylated or sulfonylated by standard methods. The imidazole acetate XV was converted to the protected acetate XVII by standard methods. XVII can then be firstly an alkyl halide, then refluxing methanol Reacts with to give site-specifically alkylated imidazole acetate XVIII Can be obtained. Hydrolysis and 1- (3-dimethylaminopropyl L) Protected dipeptidic compounds in the presence of condensing agents such as 3-ethylcarbodiimide (EDC) Reaction with a thiol analog intermediate provides an acylated product such as XIX. The protected dipeptidyl analog intermediate can be converted to a protected derivative such as XX in Reaction Scheme N. When reductively alkylating with an aldehyde also having a loxyl group, the protecting group is To expose the hydroxyl group (Reaction Schemes N, P). Al Cole is oxidized under standard conditions to, for example, an aldehyde, which is then Reacts with various organometallic reagents such as linear reagents to form secondary alcohols such as XXIV. You can get a call. Furthermore, completely deprotected amino alcohol XXV Alkylation (under the conditions described above) with a aldehyde of a secondary amino group such as XXVI. (Reaction Scheme P) or a tertiary amine can be obtained. Using a Boc-protected amino alcohol XXI, a 2-aziridinylmethyl such as XXVII Lupiperazine can also be synthesized (Reaction Scheme Q). XXII 1,1'-sulfonyldiimidazole and sodium hydride in solvents such as Aziridine XXVII can be formed upon treatment with Aziridine Reaction in the presence of bases such as nucleophiles such as all This gives the ring-opened product XXVIII. In addition, the protected dipeptidyl analog intermediate can be converted to 0-alkyl by standard methods. Reaction with aldehydes derived from amino acids such as As shown in Scheme R, compounds such as XXXIV can be obtained. R 'is an aryl group Where XXXIV is first hydrogenated to expose phenol and then amine groups Can be deprotected with an acid to give XXXV. Alternatively, the amine protecting group in XXXIV Can be removed, producing 0-alkylated phenolic amines such as XXXVI. You.Reaction Scheme J Reaction Scheme J (continued) Reaction scheme K Reaction Scheme L Reaction scheme M Reaction Scheme N Reaction scheme P Reaction Scheme Q Reaction scheme R Reaction Scheme R (continued) Intermediates whose synthesis is illustrated in Reaction Schemes AC, are shown in Reaction Scheme F. Have been reductively alkylated with various aldehydes such as, for example, I. Can be made. Aldehydes are O.D. P. Goel, U.S. Krol1s, M.S. Stier and S.M. Ke sten,Organic Syntheses, 1988, 67, 69-75 (Reaction Scheme F). Reductive alkylation is an example For example, in a solvent such as dichloroethane, methanol or dimethylformamide, For example, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride It can be carried out at pH 5-7 with various reducing agents such as doride. Product II Deprotection with trifluoroacetic acid in Tylene to give final compound III . The final product III can be, for example, Isolated in acid form. Further selective protection of the product diamine III to give IV, This is followed by reductive alkylation with a secondary aldehyde to give V. protection Removal of the group and cyclization products such as dihydroimidazole VII are carried out by literature methods. Can be applied. Alternatively, the protected dipeptidyl analog intermediate can be replaced with 1-trityl -4-carboxaldehyde or 1-trityl-4-imidazolylacetaldehyde Any other aldehyde can reductively alkylate to give products such as VIII. (Alternative Reaction Scheme G). Removing the trityl protecting group from VIII to give IX, Alternatively, treatment of VIII with an alkyl halide first followed by deprotection yields The alkylated imidazole X can be obtained. Alternatively, in a dipeptidyl analog Intermediates can be acylated or sulfonylated by standard methods. Imidazole acetate XI can be converted to acetate XIII by standard methods. XIII can then be reacted first with an alkyl halide and then refluxed methanol To give site-specifically alkylated imidazole acetate XIV (Alternative reaction scheme H). Hydrolysis and 1- (3-dimethylaminopropyl B) protected dipepti in the presence of a condensing agent such as 3-ethylcarbodiimide (EDC) Reaction with a gill analog can provide an acylation product such as XV. The protected dipeptidyl analog is converted to a protected amino such as XVI in Reaction Scheme I. In the case of reductive alkylation with an aldehyde that also has a droxyl group, the protecting group is continued. Deprotection Expose the sil group (Reaction Schemes I and J). Alcohol oxidizes under standard conditions Can be, for example, an aldehyde, which can then be converted to a species such as a Grignard reagent. React with various organometallic reagents to obtain secondary alcohols such as XX . In addition, fully deprotected amino alcohol XXI can be combined with various aldehydes (see above). (Conditions) Reductively alkylated secondary amines such as XXII (Reaction Scheme K) Alternatively, a tertiary amine can be obtained. Using a Boc-protected amino alcohol XVIII, a 2-aziridinyl mesylate such as XXIII can be used. Tylpiperazine can also be synthesized (Reaction Scheme L). Dimethylforma XVIII in a solvent such as amide and 1,1'-sulfonyldiimidazole and sodium hydride Treatment can form aziridine XXIII. In the presence of a base, Aziridine reacted in the presence of a nucleophile such as thiol converts the ring-opened product XXIV give. Furthermore, protected dipeptidyl analogs can be prepared according to standard methods, for example, Reaction with aldehydes derived from amino acids such as O-alkylated tyrosine Compounds such as XXX can be obtained as shown in Reaction Scheme M. R 'is an aryl group Is In some cases, XXX is first hydrogenated to expose phenol and then the amine group is deprotected with an acid. To generate XXXI. Alternatively, the amine protecting group in XXX is removed and then XXX O-alkylated phenolic amines such as II can be prepared. Similar methods illustrated in Reaction Schemes FM are illustrated in Reaction Schemes BE. It can also be carried out using other peptidyl analogs.Alternative Reaction Scheme F from Compound (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme F (continued) Alternative Reaction Scheme G from Compound (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme H from Compound (II-h) to (II-o) Alternative reaction scheme of compound (II-h) to (II-o) I Alternative Reaction Scheme J from Compound (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme J (continued) Alternative Reaction Scheme K from Compound (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme L from Compound (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme M from Compound (II-h) to (II-o) Alternative reaction scheme M (continued) The specific compounds used in the present invention are described below.Example The examples provided serve to further understand the invention. Use The specific materials, species and conditions used are for illustrating the invention in detail. It does not limit the appropriate range of the present invention. The standard workup referenced in the examples is solution extraction as well as preferably 10% Refers to the washing of the organic solution with citric acid, 10% sodium bicarbonate and brine. You. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator under vacuum. Fired. Example 1 (S) -1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazolylmethyl] -5 -[2- (Methanesulfonyl) ethyl] -2-piperazinone dihydrochloride Stage A :1- Triphenylmethyl-4- (hydroxymethyl) -imidazole 4- (Hydroxymethyl) imidazole hydrochloride (35.0 g, 260 mm ol) at room temperature was added triethylamine (90.6 mL, 650 mmol). solution Precipitates a white solid did. Chlorotriphenylmethane (76.1 g, 273 mmol) in 500 mL of DMF is added dropwise. did. The reaction mixture was stirred for 20 hours, poured on ice, filtered and then washed with ice water . The product obtained is slurried with cold dioxane, filtered and then dried in vacuo This gave the title product as a white solid. This is enough to use in the next stage It was pure.Phase B :1- Triphenylmethyl-4- (acetoxymethyl) -imidazole Suspension of alcohol from step A (260 mmol, prepared above) in 500 mL of pyridine I let it. Acetic anhydride (74 ml, 780 mmol) is added dropwise until the reaction is homogeneous. Stirred for hours. Pour the solution into 2 L of EtOAc, water (3 × 1 L), 5% HCl aqueous solution (2 × 1 L) , Saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution and brine, dry (Na_TwoSO_Four), Filter and then Concentration under vacuum provided the crude product. Isolate acetate as white powder did. It was pure enough to be used in the next reaction.Stage C :1- (4- (Cyanobenzyl) -5- (acetoxymethyl) -imidazole hydrobromide Product from Step B in 500 mL of EtOAc (85.8 g, 225 mmol) And a solution of α-bromo-p-tolunitrile (50.1 g, 232 mmol) were stirred at 60 ° C. for 20 hours. During this time, a pale yellow precipitate formed. The reaction was cooled to room temperature and filtered to give a solid An imidazolium bromide salt was obtained. The filtrate is concentrated under vacuum to 200 mL of solution, 60 ° C For 2 hours, cooled to room temperature and then filtered again. The filtrate is concentrated under vacuum Make up to 100 mL of solution, reheat to 60 ° C. for another 2 hours, cool to room temperature and concentrate in vacuo A pale yellow solid was obtained. Mix all solid substances and dissolve in 500 mL of methanol And warmed to 60 ° C. After 2 hours, the solution was concentrated in vacuo to give a white solid This was triturated with hexane to remove soluble material. Remove residual solvent under vacuum This leaves the title hydrobromide product as a white solid, which can be further purified. Used in the next stage.Stage D :1- (4- (Cyanobenzyl) -5- (hydroxymethyl) -imidazole 0 ° C. to a solution of the acetate from step C (50.4 g, 150 mmol) in 1.5 L of 3: 1 THF / water Then, lithium hydroxide monohydrate (18.9 g, 450 mmol) was added. After 1 hour, reactants Was concentrated in vacuo, diluted with EtOAc (3 L), water, sat._ThreeWash with aqueous solution and brine Was cleaned. The solution is then dried (Na_TwoSO_Four), Filter and then concentrate under vacuum A crude yellow fluffy solid was obtained. This requires further purification. It was pure enough to be used in the next step.Stage E :1- (4- (Cyanobenzyl) -5-imidazolecarboxaldehyde To a solution of the alcohol from Step D (21.5 g, 101 mmol) in 500 mL of DMSO at room temperature , Triethylamine (56 mL, 402 mmol) followed by SO_Three-Pyridine complex (40.5 g, 25 4 mmol) was added. After 45 minutes, pour the reaction into 2.5 L of EtOAc, add water (4 × 1 L) and salt Wash with water and dry (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate under vacuum to give a white solid The body aldehyde was obtained. It can be used in the next step without further purification Was pure enough.Stage F :(S) -2- (t- (Butoxycarbonylamino) -N-methoxy-N-methyl-4- (methyl Thio) butanamide L-N-Boc methionine (30.0g, 0.120mo.) In dry DMF (300mL) at 20 ° C under nitrogen l), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (14.1g, 0.144mol), EDC hydrochloride (27.7 g, 0.144 mol) and HOBT (19.5 g, 0.144 mol) were stirred. In addition, N, O-di Methylhydroxylamine hydrochloride (2.3 g, 23 mmol) was added. To pH 7-8. The reaction was stirred overnight and the DMF was evaporated to half its original volume under high vacuum. And the residue was washed with ethyl acetate and saturated NaHCO_ThreePartitioned between solution. Organic phase saturated heavy coal Wash with sodium acid, water, 10% citric acid and brine, dry over sodium sulfate Was. Removal of the solvent under vacuum provided the title compound.Step G: (S) -2- (t-butoxycarbonylamino) -4- (methylthio) butanal Suspension of lithium aluminum hydride (5.02g, 0.132mol) in ether (500mL) Was stirred at room temperature for 1 hour. Cool the solution to −50 ° C. under nitrogen and produce from Step F Solution (39.8 g, about 0.120 mol) in ether (200 mL) maintained at a temperature below -40 ° C While adding over 30 minutes. When the addition is complete, warm the reaction to 5 ° C. and then Recooled to ° C. Tlc analysis indicated that the reaction was not complete. Solution at 5 ° C , Stirred for 30 minutes and cooled again to -50 ° C. Potassium hydrogen sulfate in 200 mL water (Potassium hydrogen sulfate) (72 g, 0.529 mol) Add slowly while keeping it full. Warm the mixture to 5 ° C and pass through celite And then concentrated in vacuo to give the title aldehyde.Stage H :(S) -2- (t- (Butoxycarbonylamino) -N- (3-chlorophenyl) -4- (methyl (Luthio) butanamine 3-Chloroaniline (10.3 mL, 97.4 mmol) in dichloroethane (250 mL), step Nitrogen was added to a solution of the product from floor G (23.9 g, 97.4 mmol) and acetic acid (27.8 g, 487 mmol). Under nitrogen, sodium triacetoxyborohydride (41.3 g, 195 mmol) was added. . The reaction was stirred overnight and then quenched with saturated sodium bicarbonate solution. CH solution Cl_ThreeAnd the organic phase was washed with water, 10% citric acid and brine. Add sodium sulfate solution And dried under vacuum and concentrated in vacuo to give the crude product (34.8 g). this Chromatography on silica gel with 20% ethyl acetate in hexane gives a table. The title compound was obtained.Phase I :(S) -4- (t- (Butoxycarbonyl) -1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (methylthio E) Ethyl] piperazin-2-one A solution of the product from Step H (22.0 g, 63.8 mmol) in ethyl acetate (150 mL) was treated with 0 Stir vigorously with saturated sodium bicarbonate (150 mL) at ° C. Chloroacetyl chloride (5 .6 mL, 70.2 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Separate the layers, Wash the ethyl acetate phase with 10% citric acid and saturated brine, then add sodium sulfate Dried with lium. After concentration under vacuum, the obtained crude product (27.6 g) was added to DMF (300 mL ) And cooled to 0 ° C. under argon. Cesium carbonate (63.9g, 196mmol ) Was added and the reaction was stirred for 2 days and allowed to warm to room temperature. sodium carbonate( (10 g, 30 mmol) was added and the reaction was stirred for 16 hours. Distillation of DMF under vacuum And the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with saturated brine, Dried with sodium acid. The crude product is washed with 20-25% ethyl acetate in hexane Chromatography on Kagel afforded the title compound.Stage J :(S) -4- (t- (Butoxycarbonyl) -1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (methanes Ruphonyl) ethyl] piperazin-2-one A solution of the product from Step I (14.2 g, 37 mmol) in methanol (300 mL) at 0 ° C Cool and add magnesium monoperoxyphthalate in 210 mL methanol (54.9 g, 111 mmol) was added over 20 minutes. Remove ice bath and leave solution to room temperature Warmed up. After 45 minutes, the reaction was concentrated in vacuo to half its original volume and then 2N Na_Two S_TwoO_ThreeThe solution was stopped by addition. The solution was washed with EtOAc and saturated NaHCO_ThreePouring into solution, organic The layers are washed with brine, dried (Na_TwoSO_Four), Filter and then concentrate under vacuum, Coarse sulfo Was obtained. This material is washed on silica gel with 60-100% ethyl acetate in hexane. Chromatography provided the title compound.Stage K :(S) -1- (3- Chlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyl) ethyl] piperazine N-2-one Solution of Boc-protected piperazinone from step J (1.39 g, 3.33 mol) in 30 mL of EtOAc Anhydrous HCl gas was blown into the flask at 0 ° C. The saturated solution is stirred for 35 minutes and then concentrated under vacuum Upon compression, the hydrochloride salt as a white powder was obtained. This material is suspended in EtOAc, Dilute NaHCO_ThreeTreated with aqueous solution. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the combined organic mixture was Wash with brine, dry (Na_TwoSO_Four), Filtered and then concentrated in vacuo. Obtained The re-concentrated amine from toluene reconcentrates into a suitable substance for use in the next step was gotten.Stage L :(S) -1- (3- Chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) imidazolylmethyl ] -5- [2- (Methanesulfonyl) -ethyl] -2-piperazinone dihydrochloride Amine (898 mg, 2.83 mmol) and step from step K in 15 mL of 1,2-dichloroethane To a solution of imidazole carboxaldehyde from E (897 mg, 4.25 mmol), add Lium triacetoxy Borohydride (1.21 g, 5.7 mmol) was added. The reaction was stirred for 23 hours and then NaHCO saturated at ℃_ThreeStopped with solution. CHCl solution_ThreeThe aqueous layer into CHCl_ThreeBack extraction with Was. The combined organic layers were washed with brine, dried (Na_TwoSO_Four), Filter and then vacuum It was concentrated below. The obtained product is subjected to silica gel chromatography (95: 5: 0.5 to 90). : 10: 0 EtOAc: MeOH: NH_FourCl) and then the resulting product is separated from EtOAc / methano And treated with 2.1 equivalents of a 1 M HCl / ether solution. After vacuum concentration, raw The resulting dihydrochloride was isolated as a white powder. Example 2 1- (3- Chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) imidazolyl-methyl] -2-pipe Radinone dihydrochloride Stage A :N- (3- Chlorophenyl) ethylenediamine hydrochloride To a solution of 3-chloroaniline (30.0 mL, 284 mmol) in 500 mL of dichloromethane was added 0 At C, a solution of 4N HCl in 1,4-dioxane (80 mL, 320 mmol HCl) was added dropwise. . The solution was warmed to room temperature and then evaporated to dryness under vacuum to give a white powder. A mixture of this powder and 2-oxazolidinone (24.6 g, 282 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. When heated at 160 ° C for 10 hours, the solid melts during this time, Gas evolution was found. The reaction is allowed to cool and the crude Min hydrochloride formed.Phase B :N- (t- (Butoxycarbonyl) -N '-(3-chlorophenyl) ethylenediamine The amine hydrochloride from Step A (approximately 282 mmol, crude material prepared above) was combined with THF 500 mL and saturated NaHCO_ThreeTake out into 500 mL of aqueous solution, cool to 0 ° C, and add di-t-butyl Carbonate (61.6 g, 282 mmol) was added. After 30 hours, pour the reaction into EtOAc Washed with water and brine, dried (Na_TwoSO_Four), Filter and then concentrate under vacuum, The title compound was obtained as a brown oil. This material can be used in the next step without further purification used.Stage C :N- [2- (t- Butoxycarbamoyl) ethyl] -N- (3-chlorophenyl) -2-chloro Loacetamide The product from Step B (77 g, about 282 mmol) and triethylamine (67 mL, 480 mmol) l) CH_TwoCl_TwoThe solution in 500 mL was cooled to 0 ° C. Chloroacetyl chloride (25.5 mL, 320 mmol) was added dropwise and the reaction was kept at 0 ° C. with stirring. 3 hours later, another salt Chloroacetyl chloride (3.0 mL) was added dropwise. After 30 minutes, the reaction was taken up in EtOAc (2 L) Pour, water, saturated NH4Cl aqueous solution, saturated NaHCO_Three Washed with aqueous solution and brine. Dry the solution (Na_TwoSO_Four), Filter and then concentrate under vacuum Shrinkage gives chloroacetamide as a brown oil which can be further purified. Used in the next stage.Stage D :4- (t- (Butoxycarbonyl) -1- (3-chlorophenyl) -2-piperazinone To a solution of the chloroacetamide from Step C (about 282 mmol) in 700 mL of dry DMF, add K_TwoCO_Three (88 g, 0.64 mmol) was added. Heat the solution in an oil bath to 70-75 ° C. for 20 hours, room temperature And concentrated under vacuum to remove about 500 mL of DMF. 33% EtOAc / Hexa And washed with water and brine, dried (Na_TwoSO_Four), Filter and then concentrate under vacuum Upon shrinking, a brown oily product was obtained. This material is chromatographed on silica gel. Purification by feed (20-50% EtOAc / hexanes) removes less polar impurities Pure product was obtained with a sample of the containing product (approximately 65% HPLC purity) .Stage E :1- (3- (Chlorophenyl) -2-piperazinone Boc-protected piperazinone from Step D (17.19 g, 55.4 mmol) in 500 mL of EtOAc Anhydrous HCl gas was bubbled through the solution at -78 ° C. Warm the saturated solution to 0 ° C and stir for 12 hours Stirred. Reacts with nitrogen gas Excess HCl was removed by blowing into the mass and the mixture was warmed to room temperature. Reactant under vacuum Concentration gave the hydrochloride salt as a white powder. This substance is CH_TwoCl_TwoTake in 300 mL Out, rare NaHCO_ThreeTreated with aqueous solution. tlc analysis shows complete extraction Until the aqueous phase is CH_TwoCl_Two(8 × 300 mL). Dry the combined organic mixture (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated in vacuo to give the title free amine as a pale brown oil. Obtained.Stage F :1- (3- Chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) imidazolylmethyl]- 2-piperazinone dihydrochloride 1,2-dichloroethane 2 of the amine from step E (55.4 mmol, prepared above) To a solution in 00 mL, at 0 ° C., 4Å powdered molecular sieves (10 g) followed by sodium Um triacetoxyborohydride (17.7 g, 83.3 mmol) was added. Example 1 Add the imidazole carboxaldehyde from step E (11.9 g, 56.4 mmol) The reaction was stirred at 0 ° C. After 26 hours, the reaction was poured into EtOAc and diluted NaHCO_ThreeIn aqueous solution After washing, the aqueous layer was back-extracted with EtOAc. Wash the combined organics with brine, dry (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated in vacuo. The product obtained is 5: 1 benzene: CH_TwoCl_TwoFive Take out in 00mL, propylamine (20mL) Was added. The mixture was stirred for 12 hours and then concentrated in vacuo to give a pale yellow foam. Obtained. This material was chromatographed on silica gel (2-7% MeOH / CH_TwoCl_Two) And the resulting white foam was washed with CH_TwoCl_TwoRemove into 1M HCl / ether The solution was treated with 2.1 equivalents. After concentration under vacuum, the product dihydrochloride is isolated as a white powder did. Example 3 N- [1- (1H- Imidazole-4-propionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth (Toxybenzyl) glycyl-methionine isopropyl ester Stage A:2- Methoxybenzyl glycine methyl ester 2-methoxybenzyl alcohol (53.5 g, 0.39 mmol) in CH_TwoCl_Two(200mL) Thawed, treated with diisopropylethylamine (81 mL, 0.74 mol), ice-CH under Ar_ThreeO Cool to 0 ° C. with stirring in an H bath, then methanesulfonyl chloride (33 mL, 0.43 mol) was added dropwise. After 0.5 hour, the reaction mixture was left to ambient temperature. And then stirred for 4 hours. This solution and diisopropylamine (202.5 mL, 1 Glycine methyl ester hydrochloride in DMF (250 mL) with stirring at 0 ° C. The salt (146.5 g, 1.17 mol) was alternately added in portions to the slurry. Stir the reaction mixture While allowing to warm to room temperature overnight. DMF was removed under reduced pressure and the residue was extracted with EtOAc (1L) and saturated NaHCO_ThreePartitioned between solution (1 L). EtOAc layer (2 x 600 mL) And the organic layers were combined, washed with brine and then dried (MgSO_Four). filtration And evaporated to dryness, chromatographic (SiO 2_Two, 1-5% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two)rear The title compound was obtained. Stage B:N-[(2S)-(t- Butoxycarbonylpyrrolidinyl-methyl) -N- (2-methoxy Benzyl) glycine methyl ester 2-methoxybenzylglycine methyl ester (27.4g, 0.131mol) Dissolve in loroethane (500ml), drown 3Å molecular sieve (20g) and react The pH of the mixture was adjusted to 5 with acetic acid (7.5 mL, 0.131 mol). N- (t-butoxycarbonyl ) -L-Prolinal (26.1 g, 0.131 mol) (J. Org. Chem. (1994) 59, [21], 6287- 95), followed by sodium triacetoxy Rohydride (33.2 g, 0.157 mol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. , Filtered through celite and then concentrated. The residue was extracted with EtOAc and saturated NaHCO_Three(500ml / 100 ml). The aqueous layer was washed with EtOAc (3x100ml). Mix organic layers And Na_TwoSO_Four, Filtered, and concentrated to give the title compound. Stage C:N-[(2s)-(t -Butoxycarbonylpyrrolidinyl-methyl) -N- (2-methoxy Benzyl) glycine N-[(2s)-(t-butoxycarbonylpyrrolidinylmethyl) -N- (2-methoxybenzyl ) Glycine methyl ester (7.0g, 0.018mol) in CH_ThreeDissolve in OH (150ml) Then, 1N NaOH (71 ml, 0.071 mol) was added while cooling in an ice bath. Around the mixture Stir at ambient temperature for 2 hours, neutralize with 1N HCl (71ml, 0.071mol), concentrate and CH_ThreeOh Removed and the residue was extracted with EtOAc (3 × 200 mL). Combine the organic layers and add MgSO_Fourso Drying, filtration, and concentration provided the title compound as a foam. Stage D:Methionine isopropyl ester hydrochloride N- (t-butoxycarbonyl) methionine (25 g, 0.1 mol), isopropialco (11.8 mL, 0.15 mol), EDC (21.1 g, 0.11 mol) mol) and 4-dimethyl-aminopyridine (DMAP) (1.22 g, 0.01 mol) in an ice bath. While stirring, CH_TwoCl_Two(400 mL). After 2 hours, remove the bath and allow the solution to It was left overnight with stirring at warm. The reaction mixture was concentrated to dryness, then EtOAc and H_TwoO And the aqueous layer was washed with EtOAc (2 × 50 mL), the organic layers were combined and NaHCO 3_Three Solution, washed with brine and dried (Na_TwoSO_Four). Filter and concentrate to dryness. After chromatography (flash silica gel column, hexane: EtOAc, 6: 1-5: 1) To give a yellow oil. N- (t-butoxycarbonyl) methionine isopropyl ester (20.5 g, 0.07 mol ) Was stirred and cooled to −20 ° C. in a dry ice-acetone bath while the EtOAc ( 200 mL). Blow HCl gas into the solution for 10 minutes, close the flask Stir for 1 hour. Starting material depleted from TLC (EtOAc: hexane, 1: 3) There was found. Argon gas was bubbled into the solution for 5 minutes and then concentrated to dryness. The title compound was obtained as a white solid. Stage E:N-[(2S)-(t -Butoxycarbonylpyrrolidinyl-methyl) -N- (2-methoxy (Benzyl) -glycyl-methionine isopropyl ester N-[(2s)-(t-butoxycarbonylpyrrolidinyl-methyl) -N- (2-methoxybenzyl G) Glycine (from step C) (5.98 g, 0.0158 mol) in CH_TwoCl_Two(100mL) HOBT (2.57 g, 0.019 mol), EDC (4.54 g, 0.024 mol) and methionine Treated with isopropyl ester hydrochloride (4.33 g, 0.019 mol). Et pH_ThreeN (8.81m L, 0.063 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. EtOAc mixture (150 mL), 10% citric acid solution, saturated NaHCO_ThreeWash the solution and brine first, then And dried (MgSO 4_Four). Filtration and concentration to dryness gives a viscous oil The title compound was obtained. It was used without further purification. Stage F:N-((2S)- (Pyrrolidinylmethyl) -N- (2-methoxybenzyl) -glycyl-methyl Onine isopropyl ester dihydrochloride N-[(2s)-(t-butoxycarbonylpyrrolidinylmethyl) -N- (2-methoxybenzyl ) Glycyl-methionine isopropyl ester (0.85 g, 1.54 mmol) was added to EtOAc (25 mL ) And cooled to 0 ° C. HCl is bubbled through the mixture until the solution is saturated And then closed and stirred for 3 hours. Argon was bubbled through the mixture and excess HCl was removed, and the mixture was concentrated. The title compound was obtained. Stage G:N- [1- (1H- Imidazole-4-propionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopropyl ester N-((2S) -pyrrolidinylmethyl) -N- (2-methoxybenzyl) glycylmethionine Sopropyl ester dihydrochloride (0.800 g, 1.53 mmol) was dissolved in DMF (30 mL) Was added to 1H-imidazole-4-propionic acid (0.43 g, 3.05 mmol) (2 Pd on carbon). Produced by catalytic hydrogenation of urocanic acid in 0% acetic acid) and BOP reagent (1.35g, 3.05m mol). Adjust the pH to 7.5 with N-methyl-morpholine (0.756 mL, 6.89 mmol) The mixture was allowed to stir at ambient temperature for 18 hours. The mixture was concentrated to dryness and EtOAc c (100 mL) and dilute with 5% Na_TwoCO_ThreeThe solution was washed with brine, then dried (MgSO_Four) . Filtration and concentration to dryness gave an oil which was chromatographed (silica). Kagel, 95: 5 CH_TwoCl_Two/ MeOH) to give the title compound as a foam. C₂₉H₄₃N_FiveO_FiveS0.6 H_TwoO analysis: Calculated: C, 59.59; H, 7.62; N, 11.98; Found: C, 59.58; H, 7.43; N, 12.02; Example 4 (N- [1- Cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pyrrolidine-2 (S) -i [Methyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine isopropyl ester Stage A:Diethyl 1-acetyl-5-hydroxy-3-ethylpyrrolidine-2,2-dicarbo Xylate Sodium (4.02g, 0.175mol) in anhydrous EtOH (1.4L) In a stirred solution of diethylacetamide malonate (235.4 g, 1.19 mol). Dissolved at ambient temperature under Lugon. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. Tenal (100 g, 1.08 mol) was added dropwise, keeping the reaction temperature <5 ° C. . After the addition, the reaction was allowed to warm to room temperature, stirred for 4 hours, and quenched with acetic acid (28 mL) . The solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc (1.5 L) and 10% NaHCO_ThreeSolution (2x 300 mL), washed with brine and then dried (MgSO_Four). Filter the solution and concentrate Make up to 700 mL, then heat to reflux and treat with hexane (1 L). Notation when cooling The compound precipitated and was collected. 106-109 ° C. Stage B:Diethyl 1-acetyl-3-ethylpyrrolidine-2,2-dicarboxylate Under argon, diethyl 1-acetyl-5-hydroxy-3-ethyl-pyrrolidine-2,2-di Carboxylate (287 g, 0.95 mol) and triethylsilane (228 mL, 1.43 mol) CH_TwoCl_Two(3L) solution in While maintaining the internal temperature at 25 ° C. with an ice bath, trifluoroacetic acid ( (735 mL, 9.53 mol) was added dropwise. After stirring at 23 ° C. for 3 hours, the solution was concentrated under vacuum, CH residue_TwoCl_Two(1.5 mL) and then H_TwoTreat with O (1 L) to make the solution basic. While stirring vigorously until solid Na_TwoCO_ThreeWas added. The organic layer was separated and dried (Na_TwoS O_Four), Filter, and concentrate to give the title compound as a yellow oil, which is Used without further purification. Stage C:3- Ethyl proline hydrochloride (cis: trans mixture) Diethyl 1-acetyl-3-ethylpyrrolidine-2,2-dicarboxylate (373 g, 0 .95 mol) was suspended in 6N HCl (2 L) and HOAc (500 mL) and heated at reflux for 20 hours. . The reaction mixture was cooled, washed with EtOAc (1 L) and concentrated in vacuo to an oil This was triturated with ether to give the title compound. Stage D:N-[(t- Butyloxy) carbonyl] -cis: trans-3-ethylproline Chill ester 3-ethylproline hydrochloride (cis: trans mixture) (20 g, 0.11 mol) in CH_ThreeOH (200 mL), the solution was saturated with HCl gas, and then stirred at 23 ° C. for 24 hours. Dissolution Argon was blown into the solution to remove excess HCl. NaHCO solution_Three(> 84g) To pH 8 and then CH_ThreeDi-t-butyl dicarbonate dissolved in OH (20 mL) (25.1 g, 0.155 mol) was added slowly. After stirring at 23 ° C for 18 hours, the mixture was Filter, concentrate the filtrate, triturate the residue with EtOAc, filter again, and concentrate to an oil. The title compound was obtained in the form of Stage E:N-[(t- [Butyloxy) carbonyl] -trans-3-ethylproline and N- [ (t-Butyloxy) carbonyl] -cis-3-ethylproline methyl ester N-[(t-butyloxy) carbonyl] -cis, trans-3-ethylprolinemethyl While cooling steal (29.1 g, 0.113 mol) to 0 ° C, CH_ThreeDissolved in OH (114 mL) Then it was treated with 1N NaOH (114 mL). After stirring at 23 ° C for 20 hours, the solution was concentrated to CH_ThreeO H was removed and then extracted with EtOAc (3x). Combine the organic layers, dry (MgSO 4_Four) , Filtered and then concentrated to give oily N-[(t-butyloxy) carbonyl] -cis-3- Ethyl proline methyl ester 12.8 g were obtained. The aqueous layer was acidified with solid citric acid and extracted with EtOAc (2x), Combine the organic layers, dry (MgSO 4_Four), Filtered and then concentrated to give N-[(t-butyl Oxy) carbonyl] -trans-3-ethylproline was obtained as an oil. Stage F:3 (S)- Ethyl-2 (S) -proline hydrochloride N-[(t-butyloxy) carbonyl] -trans-3-ethylproline (15.5 g, 0.064 mol), S-α-methylbenzylamine (9.03 mL, 0.070 mol), HOBT (10.73 g, 0.70 mol mol) and N-methylmorpholine (8 mL, 0.076 mol) with ice-H_TwoWith stirring in O bath , CH_TwoCl_Two(150mL), treated with EDC (13.4g, 0.070mol), 48 hours at 23 ℃ While stirring. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and 10% citric acid solution and the organic layer was saturated. Sum NaHCO_ThreeSolution, washed with brine and dried (MgSO_Four) And concentrated to an oil . This oil is dissolved in a minimum amount of ether (10 mL) and the desired S, S, S diaster is dissolved. The reomer (4.2 g) crystallized. 118-121 ° C. 8N HCl (87 mL) of this product ) And a solution in glacial acetic acid (22 mL) Heat under reflux overnight. The solution was concentrated on a rotary evaporator and the residue_TwoO Removed and extracted with ether. The aqueous layer was concentrated to dryness, yielding 3 (S) -ethyl 2 (S)- A 1: 1 mixture of loline hydrochloride and α-methylbenzylamine was obtained. 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline containing α-methylbenzylamine (2.0 g, 0.0 128 mol) was cooled to 0 ° C. and stirred while dioxane (10 mL) and H 2_TwoO (10 mL). N, N-diisopropylethylamine (2.2 mL, 0.0128 mol) and Di-t-butyl-dicarbonate (2.79 g, 0.0128 mol) is added and then at 23 ° C. for 48 hours. While stirring. The reaction mixture was added with EtOAc (60 mL) and H_TwoPartition between O (30 mL) and the organic layer Was washed with 0.5N NaOH (2 × 40 mL), the aqueous layers were combined, washed with EtOAc (30 mL), This layer was back-extracted with 0.5N NaOH (30 mL). Combine the aqueous layers and pH 3 with 1N HCl at 0 ° C. Acidified carefully. Extract the mixture with EtOAc (3 × 40 mL) and combine the organic layers And dried (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated to give N-[(t-butyloxy) carbonyl-3 (S) -Ethyl-2 (S) -proline was obtained as a colorless oil. N-[(t-butyloxy) carbo Nyl-3 (S) -ethyl-2 (S) -proline was dissolved in EtOAc (50 mL) and the solution was ice-H_TwoO bath Saturated with HCl gas while cooling in Was. The solution was sealed and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Blow argon into the solution to The excess HCl was removed and the solution was concentrated to dryness to give 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline The hydrochloride was obtained. Stage G:N- (t- Butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -d Chill-proline 3 (S) -Ethyl-2 (S) -proline hydrochloride (2.33g, 0.013mol) in CH_ThreeIn OH (20mL) Dissolve and treat with 3Å molecular sieve (2 g), then KOAc (1.27 g, 0.013 g) mol), the pH of the reaction mixture is adjusted to 4.5-5, and then N-[(t-butyloxy) carbonyl Le-prolinal (pettit et al., J. Org. Chem. (1994) 59, [21] 6287-95) (3. (36 g, 0.017 mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Filter the reaction mixture And saturated NaHCO_ThreeStopped with aqueous solution (5 mL) and concentrated to dryness. CHCl residue_ThreeExtract with Was. The extract is dried (MgSO_Four), Filtered and then concentrated to give the title compound and And inorganic salts were obtained. Stage H:N- (t- Butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -d Tyl-prolyl methionine isopropyl ester N- (t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmethy ] -3 (S) -ethyl-proline (2.4 g, 0.008 mol), methionine isopropyl ester Hydrochloride (2.21 g, 0.0097 mol), HOBT (1.49 g, 0.0097 mol) and EDC (1.86 g, 0.0097 mol) mol) was dissolved in DMF (15 mL) at room temperature, and N-methylmorpholine (3 mL, 0.024 mol ). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated, and EtOAc and H_TwoO and Between the two. NaHCO saturated organic layer_ThreeWashed with aqueous solution, brine and then dried (MgSO4_Four). Flash silica gel eluting the crude product with hexane: EtOAc 7: 3 Chromatography of the column gives N- (t-butyloxycarbonyl) -pyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolylmethionine isopropyl ester Was obtained. Phase I:Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine isop Ropyl ester hydrochloride N- (t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl- Prolyl methionine isopropyl ester (1.38 g, 0.0028 mol) was added to EtOAc (40 mL). ), Cooled to -20 ° C, saturated with HCl gas, stirred at 0 ° C for 1.25 hours, Then, the mixture was stirred at room temperature for 0.25 hours. When concentrated to dryness, pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine isopro Pill ester hydrochloride was obtained. Stage J:1H- Production of imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride 1H-imidazole-4-acetic acid hydrochloride (4.00 g, 24.6 mmol) in methanol (100 ml) The solution was saturated with hydrochloric acid gas. The resulting solution was left at room temperature (RT) for 18 hours. The solvent was evaporated to dryness to give the title compound as a white solid. Stage K:1- ( (Triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid methyl ester Synthesis of 1H-imidazole-4-methyl acetate in dimethylformamide (DMF) (115 mL) To a solution of stel hydrochloride (24.85 g, 0.14 mol) was added triethylamine (57.2 ml, 0.412 mol). mol) and triphenylmethyl bromide (55.3 g, 0.171 mol). Stirred for a while. After this time, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EtOAc) (1 l) and water (350 ml). ). NaHCO saturated organic phase_ThreeWash with aqueous solution (350 ml), dry (Na_TwoSO_Four ), Evaporated under vacuum. Flash chromatography of the residue (SiO_Two, Hexane (0-100% EtOAc: gradient eluent) to give the title compound as a white solid. Was done. Stage L:[1- (4- Cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetic acid methyl ester Synthesis of 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid methyl ester (8.00 g , 20.9 mmol) in acetonitrile (70 ml) was added to a solution of bromo-p-toluonitrile (4. .10 g, 20.92 ml) and heated at 55 ° C. for 3 hours. After this time, cool the reaction to room temperature The resulting imidazolium salt (white precipitate) was collected by filtration. Bring filtrate to 55 ° C Heated for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then evaporated in vacuo. Et to residue OAc (70 ml) was added and the resulting white precipitate was collected by filtration. Imida precipitated Mix the zolium salt, suspend in methanol (100 ml) and heat under reflux for 30 minutes. Was. After this time, the solvent was removed in vacuo and the resulting residue was suspended in EtOAc (75 ml), The body was filtered off and washed (EtOAc). The solid is washed with saturated NaHCO_ThreeAqueous solution (300ml) and CH_TwoC l_Two(300 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The organic phase is separated, dried (MgSO_Four ) And then evaporated in vacuo to give the title compound as a white solid was gotten. Stage M:[1- (4- Preparation of (cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetic acid [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetic acid methyl ester (4.44 g , 17.4 mmol) in THF (100 ml) and 1 M lithium hydroxide (17.4 ml, 17.4 mmol). The solution was stirred at room temperature for 18 hours. 1M HCl (17.4 ml) was added and THF was evaporated by vacuum evaporation. Removed. When the aqueous solution is freeze-dried, the notation containing white solid lithium chloride The compound was obtained. Stage N:N-[(1- (4- Cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pyrroli Gin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine isopropyl ester Manufacturing of [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetic acid LiCl (0.416 g, 1.47 mmol), pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proli Lumethionine isopropyl ester hydrochloride (Step I) (0.63 g, 1.33 mmol), HOO BT (0.239 g, 1.47 mmol) and EDC (0.281 g, 1.47 mmol) were added while stirring at room temperature. Was dissolved in degassed DMF (20 mL). N-methylmorpholine (0.8mL, 5.32mmol ) Was added to bring the pH to 7, and stirring was continued overnight. Concentrate the reaction mixture to mostly DMF And the residue was washed with EtOAc and sat._ThreePartitioned between aqueous solution. Aqueous layer with EtOAc Wash, combine the organic phases, wash with brine then dry (MgSO_Four). Filtration Concentrated to dryness and chromatographed on silica gel (CH_TwoCl_Two: CH_ThreeOH, dissolved at 95: 5 After release), the title compound was obtained. C₃₃H₄₆N₆O_FourS0.7H_TwoO analysis: Calculated: C, 62.38; H, 7.52; N, 13.23; Found: C, 62.40; H, 7.17; N, 13.11. FAB MS 623 (M + 1). Example 5 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2,3- Dimethylphenyl) piperazin-5-one 1- [1- (4- Cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl ) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5-one nitrifluoroacetate Stage A :N- Methoxy-N-methyl 4-benzyloxy-2 (S)-(t-butoxycarbonyla Mino) butanamide 4-benzyloxy-2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) butyric acid (1.00 g, 3.23 mm ol) at pH 7 with EDC · HCl (0.680 g, 3.55 mmol) in DHF (50 mL), HOBT (0.436, 3 .23 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.473 g, 4.85 mmol) And converted to the title compound according to the method described in Example 24, Step A. Real After application, the title compound was obtained in the form of a transparent gum.Phase B :4- (1- (Benzyloxyethyl) -2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) buta Narl The title compound was purified using the method described in Example 24, Step B, using the water of the product of Step A. Obtained by lithium aluminum hydride reduction.Stage C :N- (2,3- Dimethylphenyl) -4- (2-benzyloxyethyl) -2- (S)-(t-butyl (Toxicarbonylamino) butanamine 2,3-dimethylaniline (0.505 mL, 4.14 mmol) in dichloroethane (20 mL) at pH 5 ), Sodium triacetoxyborohydride (1.20 g, 5.65 mmol) and ground Using a molecular sieve (1 g), follow the procedure described in Example 24, Step C, The title compound was prepared from the product of floor C. The title compound was 15% ethyl acetate in hexane. Obtained after chromatography on silica gel, eluting with toluene.Stage D :2 (S)-(2- (Benzyloxyethyl) -1-t-butoxycarbonyl-4- (2,3-dimethyl (Tylphenyl) piperazin-5-one Chloroacetyl chloride (0.21 mL) in 60 mL of 1: 1 ethyl acetate: saturated sodium bicarbonate , 2.57 mmol), followed by the crude product and sodium hydride (0.373 g, 30 mL) in DMF (30 mL). (60% dispersion in oil, 9.32 mmol) according to the method described in Example 24, step D. The title compound was prepared from the product of Step C. After the run, the crude product is Chromatography on silica gel eluting with 30% ethyl acetate in Compound was obtained.Stage E :1-t- Butoxycarbonyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-hydroxy (Siethyl) piperazin-5-one Dissolve the product from Step D in methanol (40 mL) and add 10% PD / C (0.160 g). Added. The reaction was shaken under 60 psi hydrogen overnight. The catalyst is removed by filtration, The title compound was obtained upon evaporation of the medium.Stage F :1-t- Butoxycarbonyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxy Ethyl) piperazin-5-one The product from Step E (0.241 g, 0.688 mmol) was added to methyl iodide (0.21 mL, 3.44 mmol) ) Was dissolved in DMF (10 mL) and the stirred solution was cooled to 0 ° C. under nitrogen. water Sodium iodide (0.070 g, 60% dispersion in oil, 1.72 mmol) was added and the reaction was allowed to proceed for 1 hour. While stirring. The reaction was quenched with water and DHF was removed under vacuum. Ethyl acetate and water And the organic phase was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crude product was chromatographed on silica gel with 40% ethyl acetate in hexane. Upon application, the title compound was obtained.Stage G :4- (2,3- Dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) -1- [4- (1-trif [Enylmethylimidazolyl) methyl] piperazin-5-one For the first deprotection, 30% trifluoroacetic acid in dichloromethane (10 mL) Except for 1 hour, follow the procedure described in Example 24, Step E, from Step F. The product (0.113 g, 0.312 mmol) was converted to the title compound. Vacuum removal of volatile components Removed and the residue was dissolved in dichloroethane. Add triethylamine to pH 5 And Sodium triacetoxyborohydride (0.100 g, 0.468 mmol) and 1- Triphenylmethyl-4-imidazolylcarboxaldehyde (0.1164g, 0.343mmo l) was added. The reaction is stirred overnight at 20 ° C., then saturated sodium bicarbonate solution Poured into. The organic phase was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Eluent Silica gel chromatography using 5% methanol in chloroform as Thus, the title compound was obtained.Stage H :1- [1- (4- Cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2,3-dimethyl Ruphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazin 5-one ditrifluoroacetate Following the procedure described in Example 25, 4-cyanobenbromide in acetonitrile (10 mL) Use gill (0.061 g, 0.312 mmol) followed by triet in dichloromethane (6 mL). Cylsilane (0.13mL) And the reaction of the crude imidazolium salt with trifluoroacetic acid (2 mL) The products (0.182 g, 0.312 mmol) were converted to the title compound. 0% -70% acetonitrile Reversed-phase preparative HPLC using a mixed gradient of tolyl / 0.1% TFA; 100% to 30% O.1% TFA aqueous solution (60 minutes) And purified. The title compound was isolated after lyophilization from water. FAB ms (m + 1) 458. C₂₇H₃₁N_FiveO_Two・ 0.35 H_TwoAnalysis of O ・ 2.0 TFA: Calculated: C, 53.81; H, 4.91; N, 10.21; Found: C, 53.83; H, 4.95; N, 10.29.Example 6 N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenyl-methyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methioninemethyl ester N- [2 (S) -N '-(1- (4- (Cyanophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) a Mino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycylmethionine bistri Manufacture of fluoroacetate Stage A :1- ( (Triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid methyl ester ( 23) Manufacturing 1H-imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (1 mL) in methylene chloride (200 mL) , 7.48, 42.4 mmol), triethylamine (17.7 ml, 127 mmol) and odor. Triphenylmethyl chloride (16.4 mg, 50.8 mmol) was added, and the mixture was stirred for 72 hours. After this The reaction mixture was washed with saturated sodium bicarbonate (100ml) and water (100ml). Yes The organic layer was evaporated under vacuum and flash chromatography (30-100% ethyl acetate / Purification with a hexane gradient eluent) provided 23 as a white solid. Phase B:1- (4- (Nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5-ylacetate methyles Manufacturing of Tel (16) 1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid methyl ester Bromide in a solution of the ester (23,274 mg, 0.736 mmol) in acetonitrile (10 ml). 4-Nitrobenzyl (159 mg, 0.736 mmol) was added and heated at 55 ° C. for 16 hours. this Thereafter, the reaction was cooled to room temperature, treated with ethyl acetate (20 ml) and the resulting precipitate was filtered. did. The filtrate was concentrated to dryness under vacuum and the residue was redissolved in acetonitrile (4 ml). And heated at 65 ° C. for 3 hours. After this, the reaction mixture is evaporated to dryness, Mixed. This residue was dissolved in methanol (5 ml) and heated under reflux for 30 minutes. The resulting solution is evaporated under vacuum and the residue is flash chromatographed (2-5% Purification by methanol / methylene chloride gradient eluent) provided 16. Stage C:1- (4- (Nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid methyl ester (0 .115 g, 0.42 mmol) was dissolved in 1.0 N hydrochloric acid (10 ml) and heated at 55 ° C. for 3 hours. The solution is evaporated under vacuum This gave the title compound as a white solid. Paragraph D:N- [2 (S) -N '-(1- (4- (Nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5-ylua Cetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methioni Methyl ester bistrifluoroacetate 1- (4-Nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5- in methylene chloride (10 ml) Ilacetic acid hydrochloride, N- [2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -N-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester bis hydrochloride (209 mg, 0.392 mmol) and 3-hydro To xy-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (HOOBT, 64 mg, 0.39 mmol) was added 1- (3- Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC, 75.2 mg, 0.392 mmol) and triethylamine (219 μl, 1.57 mmol) were added and the mixture was allowed to stand at room temperature. Stirred overnight. Thereafter, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) was added, and the mixture was mixed. Was extracted with methylene chloride. The combined extract was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) and the solvent was evaporated under vacuum.Example 7 N- (2 (R)- (Amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl-leucine methyl Production of ester (compound 1) Stage A. N- (2 (R) -t-butoxycarbonyl-amino-3-triphenyl-methylmerca Production of (propylpropyl) -valyl-isoleucyl-leucine methyl ester Using conventional solution phase peptide synthesis methods, the tripeptide ester valyl- Soleucyl-leucine methyl ester was synthesized. The trifluoro of this peptide Acetate (360 mg, 0.77 mmol) was dissolved in 5 ml of methanol, and 147 mg (1. 5 mmol) and N-Boc-S-tritylsiltainal (for the production of N-Boc-leucinal) Goel, Krolls, Stier and Kesten, Org. Syn. 67: 69-74 (1988) Production) 670 mg (1.5 mmol) were added. Sodium cyanoborohydride (47 mg, 0. 75 mmol) was added and the mixture was stirred overnight. Dilute the mixture with ether, water, 5% Washed with ammonium hydroxide and brine. Dry the solution (sodium sulfate) and steam Emission gave a white foam which was chromatographed (1-methylene chloride in methylene chloride). (15% acetone). The title compound was obtained as an oil.Stage B. N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl-leuci Of methyl ester Of the protected pseudopetide prepared as described in Step A Dissolve the sample (728 mg, 0.92 mmol) in 100 mL of methylene chloride and add 50 mL of TFA. And the resulting yellow solution was immediately treated with 0.80 mL (5 mmol) of triethylsilane . After 45 minutes, the solvent was evaporated and the residue was partitioned between hexane and 0.1% TFA aqueous solution . The aqueous solution was lyophilized. This material was further subjected to reverse phase HPLC (5-95% acetonitrile / (0.1% TFA / water) to give the title compound.FAB mass spectrum, m / z = 447 (M + 1). C_{twenty one}H₄₂N_FourO_FourAnalysis of S1.8 TFA: Calculated: C, 45.24; H, 6.75; N, 8.56; Found: C, 45.26; H, 6.77; N, 8.50.Example 8 N- (2 (R)- Amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl-leucine (compound Thing 2) Stage A. N- (2 (R) -t-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylmercap Production of (topropyl) -valyl-isoleucyl-leucine The product from Example 7, Step A (60 mg, 0.076 mmol) was dissolved in 1 mL of methanol. And 150 μL of 1N NaOH was added. After stirring overnight, the solution was acidified with 150 μL of 10% citric acid. And the product was extracted with ether. Wash the ether solution with water and brine and dry (Sodium sulfate). Evaporation gave the title compound as a solid.Stage B. N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl-leuci Manufacturing Protecting groups are removed with TFA and triethylsilane using the method of Example 7, Step B This gave the title compound. FAB mass spectrum, m / z = 433 (M + 1). C₂₀H₄₀N_FourO_FourAnalysis of S-2 TFA: Calculated: C, 43.63; H, 6.41; N, 8.48; Found: C, 43.26; H, 6.60; N, 8.49.Example 9 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pliers Luoxy-3-phenylpropionyl-homoserine lactone (compound 3) and 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy Production of 3-phenylpropionyl-homoserine (compound 4) Stage A. Production of N- (α-chloroacetyl) -L-isoleucinol L-isoleucinol (20 g, 0.17 mol) and triethylamine (28.56 ml, 0.204 mol) CH_TwoCl_TwoChloroacetyl chloride (16.3 ml) at -78 ° C. , 0.204 mol) in 5 minutes. Remove cooling bath and leave solution warmed to -20 ° C . The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1M HCl and brine, and dried (Na_Two SO_Four). Evaporation under vacuum gave the title compound amide (35 g, 100%). RF = 0.3 CH_TwoCl_Two: MeOH (95: 5); Stage B. 5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxadi Production of n-3-one N- (a-chloroacetyl) -L-isoleucinol (7.4 g, 0.038 mmol) in THF (125 ml In a stirred solution at 0 ° C. under argon, sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 2.2 g , 0.055 mol) was added slowly and gas was evolved at the same time. After the addition is complete, mix The mixture was warmed to room temperature (R.T.) and stirred for 16 hours. Add water (2.8 ml) and evaporate the solvent. Evaporate under air. CHCl residue_Three(70 ml) and washed with water and saturated NaCl solution did. Dry the organic layer (Na_TwoSO_Four) And evaporated under vacuum. CH residue_TwoCl_Two: MeOH ( 96: 4) chromatography on silica gel eluting with lactam notation. The compound was obtained as a white solid (4.35 g, 72%). Rf = 0.35 CH_TwoCl_Two: MeOH (95: 5). Stage C:N- (t- (Butoxycarbonyl) -5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tetra Production of lahydro-4H-1,4-oxazin-3-one 5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydro 4H-1,4-oxazine-3- ON (12.2 g, 0.0776 mol) and DMAP (18.9 g, 0.155 mol) at room temperature under argon Dissolved in methylene chloride (120 ml). Stir Boc anhydride (33.9g, 0.155mol) Once added to the solution, gas evolved and the mixture was stirred at RT for 16 h. The solvent was evaporated under vacuum, the residue was taken up in ethyl acetate and 10% citric acid, 50% NaH CO_ThreeAnd finally washed with brine. Dry the organic extract (Na_TwoSO_Four) And steam under vacuum Fired. Chromatography of silica gel eluting with 20% ethyl acetate in hexane of the residue Luffy gave the title compound as a white solid (14.1 g, 71%). Rf = 0.75 EtOAC: hexane (20:80); melting point 59-60 ° C C₁₃H_{twenty three}O_FourAnalysis of N: Calculated: C, 60.68; H, 9.01; N, 5.44; Found: C, 60.75; H, 9.01; N, 5.58. Stage D:N- (t- (Butoxycarbonyl) -2 (S) -benzyl-5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl Preparation of 2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazin-3-one N- (t-butoxycarbonyl) -5 (S)-[1 (S) -methyl] -propyl-2,3,5,6-tetrahi A solution of dro-4H-1,4-oxazin-3-one (5.75 g, 22.34 mmol) in DME (100 ml) was prepared. Cooled to −60 ° C. under argon. Pass the cold solution through the cannula and add sodium bis Contains (trimethylsilyl) amide (24.58 ml of a 1 M solution in THF, 24.58 mmol) , Transferred to a second flask at -78 ° C under argon. After stirring for 10 minutes, benzyl bromide (2.25 ml, 18.99 mmol) was added in 5 minutes and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for 3 hours. Was. After this, the reaction mixture was cannulated through sodium chloride at -78 ° C under argon. Mbis (trimethylsilyl) amide (24.58 ml of a 1M solution in THF, 24.58 mmol) And transferred to another flask. After stirring for another 5 minutes, the reaction was saturated with ammonium chloride. The solution was quenched by the addition of an aqueous solution (24.6 ml) and allowed to warm to room temperature. This mixture is (50 ml) and water (20 ml), then dilute with ethyl acetate (2 × 100 ml). Wash the organic extract with brine (50 ml) and evaporate under vacuum It became an oil. Silica gel eluting the residue with 10-20% ethyl acetate in hexane Chromatography (230-400 mesh, 300g) gives a clear oil. The compound was obtained (5.12 g, 67%). Rf = 0.25 EtOAc: Hexane (20:80); Stage E:N- (t- (Butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyl Preparation of oxy-3-phenyl-propionic acid N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -benzyl-5 (S)-[1 (S) -methyl] -propyl-2,3 Of 5,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazin-3-one (5.1 g, 14.7 mmol) in THF (150 ml ) And water (50 ml) at 0 ° C with hydrogen peroxide (30 ml aqueous solution 15 ml, 132 mmol). And lithium hydroxide (3.0 g, 63.9 mmol) were added. Stir for 30 minutes Afterwards, the reaction was quenched with a solution of sodium sulfite (28.25 g, 0.224 mol) in water (70 ml). The THF was evaporated under vacuum and the aqueous phase was acidified to pH 3-4 by addition of a 10% citric acid solution. And then extracted with EtOAc. Dry the organic extract (Na_TwoSO_Four), Evaporate under vacuum CH residue_TwoCl_TwoPurify by chromatography on silica gel, eluting with 4% MeOH in Lactam 2 (S) -benzyl 5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydr (B) -4H-1,4-oxazin-3-one (0.82 g, 22%) was obtained._TwoCl_Two20% MeOH in Elution with afforded the title compound as a viscous oil (4.03 g, 75%). Rf = 0.4 MeOH: CH_TwoCl_Two(5:95) + 0.3% AcOH; FAB MS 366 (MH +) 266 (MH^Two+ -CO_TwotBu).Stage F :N- (t- (Butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] -pentyl Preparation of oxy-3-phenyl-propionyl-homoserine ratatone N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] -pentyloxy 3-phenylpropionic acid (0.53 g, 1.45 mmol) and 3-hydroxy-1,2,3-benzo To a solution of triazin-4 (3H) -one (HOOBT) (0.26 g, 1.6 mmol) in DMF (15 ml), At room temperature, EDC (0.307 g, 1.6 mmol) and L-homoserine lactone hydrochloride (0.219 g, 6. 0 mmol) was added. NEt pH_ThreeThe pH was adjusted to 6.5 by adding The recoat was monitored by applying to a wet strip of pH paper). Room After stirring at room temperature for 16 h, the reaction was diluted with EtOAc and saturated NaHCO_ThreeThen wash with brine, Dried (NaSO_Four). Evaporate under vacuum (enough to remove DMF) and add CH_TwoCl_Two Chromatography on silica gel, eluting with 5% acetone in The title compound was obtained (520 mg, 80%). 115-117 ° C. Rf = 0.3 acetone: CH_TwoCl_Two(5:95). Stage G:2 (S)-[2 (S)- Amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropini Production of le-homoserine lactone hydrochloride N- (t-butoxycarbonyl) in ethyl acetate (120 ml) until a saturated solution is obtained ) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-ho Anhydrous HCl gas is blown into a cold (0 ° C) solution of Moselin lactone (3.0 g, 6.7 mmol) It is. The resulting mixture was stirred at 0 C for 1 hour. Purge the solution with nitrogen and vacuum the mixture Upon concentration under reduced pressure, the title compound was obtained in the form of a viscous foam, which was used without further purification. used. Stage H:2 (S)-[2 (s)-[2 (R)-(t- (Butoxycarbonyl) -amino-3-triphenylme Tylmercapto] propylamino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpro Production of pionyl-homoserine lactone 2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl-propionyl- Homoserine hydrochloride (6.7 mmol) and N- (t-butoxy-carbonyl) -S-triphenylmeth Tylcysteine aldehyde (0.74 g, 7.5 mmol) (Geol, OP; Krolls, U .; Stier M .: Keston, S .;Org . Syn. 1988,67N- (t-butoxycarboni Ru) -S-triphenylmethylcysteine) and potassium acetate (3.66 g, 8.2 m mol) was dissolved in methanol (48 ml). Activated 4Å molecular sieve (6g ) Then, Na (CN) BH_Three(0.70 g, 10.7 mmol) and the resulting slurry at room temperature And stirred for 16 hours under argon. The solids are removed by filtration and the filtrate is evaporated under vacuum I let you. The residue was dissolved in EtOAc and saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution and brine, and dry Dried (Na_TwoSO_Four). Evaporate under vacuum to an oil which is 30-50% in hexane Purification by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of EtOAc, gave Contaminated with small amounts of the corresponding methyl ester The title compound was obtained (2.34 g, 45%). Phase I:2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl ] Production of pentyloxy-3-phenylpropionylhomoserine lactone 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxy-carbonyl) amino-3-triphenylmethylmeth Lcapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropioni CH of le-homoserine lactone (2.72g, 3.49mmol)_TwoCl_Two(90 ml) to the stirring solution, HSiEt3 (2.16 ml, 13.5 mmol) and TFA (43.2 ml, 0.56 mol) were added, and the solution was added. The mixture was stirred at room temperature under a gon for 2 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was washed with 0.1% aqueous TFA (20% 0 ml) and hexane (100 ml). The aqueous layer was separated and hexane (20 ml )so Washed and then lyophilized. The obtained white lyophilized product was treated with 95: 5 to 5:95 H_Two0 in O .1% TFA: CH_ThreeWaters Prepak cartridge (C-18) eluted with a gradient of 0.1% TFA in CN , 15-20 mM A) and chromatographed for 60 minutes (100 ml / min). Place The desired compound eluted after 19 minutes. CH_ThreeThe CN is evaporated under vacuum and the aqueous solution is lyophilized. The title compound was obtained as a TFA salt (1.95 g, 77%). This salt is hygroscopic and forms disulfides when left in solution or exposed to air. Easy to do.FAB MS 873 (2M-H +) 438 (MH +) 361 (MH ± Ph) C_{twenty two}H₃₆O_FourN_ThreeAnalysis of S 2.6 TFA: Calculated: C, 43.58; H, 5.25; N, 5.82; Found: C, 43.62; H, 5.07; N, 5.80.Stage J :2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl [Pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine] 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propyl-amino-3 (S) -methyl] pen Tyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine lactone (0.00326 mmol) Dissolve in ethanol (0.0506 ml) and add 1N sodium hydroxide (0.0134 ml), followed by Tanol (0.262 ml) was added. The conversion of lactone to hydroxy-acid is determined by HPLC. It was confirmed by precipitation and NMR. Example 10 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pliers Production of luoxy-3-phenylpropionyl-methionine Stage A :2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t- (Butoxy-carbonyl) -amino-3-triphenyl- Methylmercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl- Production of propionyl-methionine 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -amino-3-triphenylmethylmeth Rucapto] -propylamino-3 (S) -methyl] -pe Methyloxy-3-phenylpropionyl-methionine methyl ester (120 mg, 0.1 Sodium hydroxide (1N, 0.57 ml, 0.57m) in a solution of 43 mmol) in methanol (4 ml). mol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Separately sodium hydroxide (1N, 0.25 ml) was added and stirring continued for 0.5 hour. Concentrate the reaction mixture and remove the residue. Dissolved in a minimal amount of water and neutralized with hydrochloric acid (1N, 0.87 ml). Ethyl acetate solution Extracted three times. Dry the combined extracts (Na_TwoSO_Four), Concentrate and write A compound was obtained (110 mg, 0.133 mmol, 93%). Stage B:2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] Preparation of pentyloxy-3-phenyl-propionyl-methionine 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -amino-3-triphenylmethylmeth Lcapto] -propylamino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropio Nyl-homoserine lactone Alternatively, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) -amino-3-triphenyl Methylmercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenyl Similar to that described in Example 9, Step I using propionyl-methionine The title compound was prepared according to the method. C_{twenty three}H₃₉N_ThreeO_FourS_Two・ 2CF_ThreeCO_TwoH ・ 2H_TwoO analysis: Calculated: C, 43.25; H, 6.05; N, 5.60; Found: C, 43.09; H, 6.01; N, 5.46. Example 11 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pliers Luoxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester (compound 5) Manufacture Stage A :Synthesis of methionine sulfone methyl ester Thionyl chloride (2.63 ml, 36 mmol) cooled to 0 ° C To a stirred solution of N-Boc-Met sulfone (5 g, 18 mmol) in ethanol (40 ml) . After the addition was complete, the resulting mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Reaction mixture at 0 ° C And the pH was adjusted to 7 by the slow addition of solid sodium bicarbonate. mixture Concentrate the material in vacuo to remove methanol and dissolve the residue in a minimal amount of water (about pH 10). , And extracted four times with ethyl acetate. Dry the combined extracts (Na_TwoSO_Four), Concentrate This gave the title compound (1.5 g). Phase B:N- (t- (Butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] -pentyl Preparation of oxy-3-phenyl-propionyl-methionine sulfone methyl ester Use methionine sulfone methyl ester instead of homoserine lactone hydrochloride The title compound was prepared in a similar manner as described in Example 9, Step F. Stage C:2 (S)-[2 (S)- Amino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenyl-propyl Preparation of onyl-thionine sulfone methyl ester hydrochloride N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy- Instead of 3-phenylpropionyl-homoserine lactone, N- (t-butoxycarbonyl ) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl- As described in Example 9, Step G using methionine sulfone methyl ester The title compound was produced by the method described above. Stage D:2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t- (Butoxy-carbonyl) -amino-3triphenylme Tylmercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl-p Preparation of Lopionyl-methionine sulfone methyl ester 2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-ho 2 (S)-[2 (S) -Amino-3 (S) -methyl] pentylio instead of Moselin lactone hydrochloride Uses xy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester hydrochloride The title compound was prepared in a similar manner as described in Example 9, Step H. Stage E:(S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl ] Pentyloxy-3-phenyl-propionyl-methionine sulfone methyl ester Manufacturing of 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -t-butoxy-carbonyl) -amino-3-triphenyl-methylmeth Lcapto] propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropioni 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) Mino-3-triphenylmethylmercapto] propylamino-3 (S) -methyl] -pentyl Oxy-3-phenylpropionyl-methionine sulf In a similar manner as described in Example 9, Step I using hon methyl ester The compound was prepared. FABMS m / z 532 (MH⁺). Example 12 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pliers Preparation of Luoxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone (Compound 6) Stage A :2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t- (Butoxy-carbonyl) -amino-3-triphenylme Tylmercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpro Synthesis of pionyl-methionine sulfone 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) amino-3-triphenyl-methylmeth Lcapto] propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-methionine methyles Instead of ter, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) amino-3-triphenyl Nil Methylmercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenyl Example 10, Step A, using propionyl-methionine sulfone methyl ester The title compound was prepared in a similar manner as described in Phase B:2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl Of Pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) amino-3-triphenyl-methylmeth Lcapto] propylamino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropioni -3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoserine lactone Instead of 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)-(t-butoxycarbonyl) amino-3-triphenyl Methylmercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenyl As described in Example 9, Step I using propionyl-methionine sulfone In a manner, the title compound was prepared. C_{twenty three}H₃₉N_ThreeO₆S_Two・ 3CF_ThreeCO_TwoH analysis: Calculated: C, 40.51; H, 4.92; N, 4.89; Found: C, 40.47; H, 5.11; N, 4.56. Example 13 2 (S)-[2 (S)-[2 (R)- Amino-3-mercapto] -propylamino-3 (S) -methyl] pliers Of luoxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone isopropyl ester Manufacture In addition to Method A, the title compound was prepared using the methods of Methods AE of Example 11. Was. Methionine isopropyl ester is converted to t-butyloxycarbonyl-methioni And sulfone Alcohol and dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 4-dimethylamido Prepared by conjugation with nopyridine (DMAP), followed by deprotection of HCl in EtOAc. C₂₆H₄₅N_ThreeO₆S_Two・ 2CF_ThreeCO_TwoH analysis: Calculated: C, 44.07; H, 5.67; N, 4.97; Found: C, 44.35; H, 5.68; N, 5.23. Example 14 N- (2 (R)- (Amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl-methionine meth Luster (Compound 7) The title compound is according to U.S. Patent No. 5,238,922, which is incorporated herein by reference. It was manufactured. Example 15 N- (2 (R)- Amino-3-mercaptopropyl-valyl-isoleucyl-methionine (compound Thing 8) The title compound was prepared according to U.S. Pat.No. 5,238,922, incorporated herein by reference. It was manufactured.Biological assays The ability of the compounds of the present invention to inhibit cancer is demonstrated using the following assay. Can be. Example 16 In vitro Inhibition Transferase assay. Isoprenyl-transferase activity assay described elsewhere Performed at 30 ° C. unless otherwise noted. Typical reactants (Final volume 50 μL) is [3H] farnesyl diphosphate or [3H]^ThreeH] geranilge Ranyl diphosphate, Ras protein, 50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl_Two , 5mM It contained otreitol and isoprenyl protein transferase. Used in assays FPTase was obtained from Omer, C .; A., Kral, A. M., Diehl, R.A. E., Prendergast, G. C. , Powers, S., Allen, C .; M., Gibbs, J .; B., and Kohl, N .; E. (1993) Bioche mistry 32: 5167-5176. Used in the assay Geranylgeranyl-protein transferase type I is incorporated herein by reference. Prepared as described in US Pat. No. 5,470,832. Assay in the absence of enzyme After the mixture has been thermally pre-equilibrated, the reaction is added with isoprenyl-protein transferase. By adding 1 M HCl in ethanol (1 mL) and after a certain interval ( (Typically 15 minutes). Allow the stopped reaction to stand for 15 minutes. Process was completed). After adding 2 mL of 100% ethanol, filter the reaction product with Whatman GF / C filter paper. Vacuum filtered through. Wash the filter paper four times with 2 mL aliquots of 100% ethanol, Mix with scintillation fluid (10 mL), then Beckman LS3801 scintillation It was counted on a counter. For inhibition studies, inhibitors were prepared as concentrated solutions in 100% dimethyl sulfoxide. And then diluted 20-fold in the enzyme assay mixture, as described above. Say was implemented.^KIC for both transferase substrates near M concentration₅₀Measured the value . Inhibitor IC₅₀Unsaturated substrate conditions for measurement are FTase, 650 nM Ras-CVLS, 100 nM Farnesyl diphosphate; GGPTase-I, 500 nM Ras-CAIL, 100 nM geranylge Lanyl diphosphate. Table 1 Inhibition of RAS farnesylation by compounds of the present invention IC ₅₀ (nM) ^* Compound FPTase GGTase-I Compound 6 1.8 3000 Compound 4 2.7 7800 Compound 8 7 28 Compound 2 800 1.9 *(I C₅₀Gives 50% inhibition of FTase or GGTase-type I under the assay conditions described Test compound concentration)Example 17 In vivo ras prenylation assay The cell line used in this assay was viral Ha-ras; An N-ras chimeric gene in which the variable region is replaced with a corresponding region derived from the N-ras gene; Ras-CVLL, where the C-terminal exon encodes leucine instead of serine V-Hs-ras conversion using the isolated protein as a substrate for geranylgeranylation by GGPTase I Consists of Rat1 or NIH3T3 cells transformed by the heterologous. Human Ha-ras, N-ra Perform assays using cell lines transformed with s or Ki4B-ras Can be. The assay was essentially performed by DeClue, J.E., et al., Cancer Research 51: 712-71. Perform as described in 7, (1991). 50-75% confluency in 10cm dish Cells are treated with test compound (s) (solvent, methanol or dimethylsulfoxide). (Final concentration: 0.1%). After 4 hours at 37 ° C, cells are harvested with 10% standard DMEM, 2% fetal calf Serum, 400μCi [³⁵S] methionine (1000 Ci / mmol) and test compound (s) Labeled in only 3 mL methionine-free DMEM. Isoprenoid biosynthesis pathway (Han cock, J. F. et al., Cell, 57: 1167 (1989); E. Et al., Cancer Res., 51: 712. (1991); Sinensky, M .; J. et al. Biol. Chem., 265: 19937 (1990)). Treatment with lovastatin, a compound that blocks the Ras process in cells by inhibiting Cells serve as a positive control during this assay. After another 20 hours, the cells are L lysis buffer [1% NP4O / 20mM HEPES, pH 7.5 / 5mM MgCl_Two/ 1mMDTT / 10mg / ml APP Rotinin (aprotinen) / 2mg / ml leupeptin / 2mg / ml antipain (ant ipain) /0.5 mM PMSF] and centrifuge the lysate at 100,000 xg for 45 minutes. And cleaned. Alternatively, 4 hours after adding the labeled medium, remove the medium and The cells were washed and 3 mL of medium containing the same or different test compounds was added. Further After a 16 hour incubation, lysis is performed as described above. Equal number of Aliquots of the lysate containing acid-precipitable counts were transferred to IP buffer (DTT-free) Lysis buffer) and immunoprecipitation with ras-specific monoclonal antibody Y13-259 (Furth, ME et al., J. Virol. 43: 294-304, (1982)). 2 hours anti at 4 ℃ After body incubation, protein A-sepharose coated with rabbit anti-rat IgG 200 μl of a 25% suspension in water was added in 45 minutes. Immunoprecipitate is subjected to SDS-PAGE sample buffer. IP buffer (20nM HEPES, pH 7.5 / 1mM EDTA / 1% Triton X-100.0.5% deoxycholate / 0.1% SDS / 0.1M NaCl ) And load 4 times on a 13% acrylamide gel. The tip of the dye reaches the bottom Once the gel is fixed, dipped in Enlightning, dried, I went to autoradiography. Prenylated and unprenylated Ras proteins The intensity of the corresponding band was determined by measuring the% inhibition of prenyl transfer to the protein. For comparison.Table 2 v-ras N-ras ras-CVLL Assay set No.1 100 μM Compound 5 +++ +- 200 μM Compound 7 +++ ++ ++ 100 μM Compound 1 +-++ Assay set No.2 100 μM Compound 1 ++ + +++ 10μM Compound 5 +++ +- Compound 1 + Compound 5 simultaneous addition ++ +++ +++ Assay set No.3 100 μM compound 3 / wash / MeOH +++ +- 100 μM compound 3 / wash / compound 3 +++ +- 100 μM compound 3 / wash / compound 1 +++ ++ +/- In vivo ras prenylation experiments were performed using acrylamide gel chromatography. According to the direct comparison of the assay results on the plate, it was divided as shown in Table 2. Usage Guide: ++> 90% Ras protein untreated; ++ 60-90% untreated; + 30-60% untreated; +/- 10-30% untreated; − <10% untreated.Example 18 In vivo growth inhibition assay V-ras, v-raf, or v-mos tumors to determine the biochemical significance of FPTase inhibition Anchorage-independent growth of Rat1 cells transformed with tumor genes growth)). Human Ha-ras, N-ras or A cell line transformed with Ki4B-ras can also be used. With v-Raf and v-Mos Transformed cells evaluate the specificity of the compound for Ras-induced cell transformation Can be included in the analysis. Rat1 cells transformed with any of v-ras, v-raf or v-mos Medium A (Dulbecco modified Eagle medium supplemented with 10% fetal bovine serum) on agar layer (0.6%) Medium, 0.3% 1x10 per plate (35mm diameter) in upper agar layer^FourSeeded at cell density . Both layers are either 0.1% methanol or a suitable concentration of the compound (as used in the assay). Dissolved in methanol 100 times the final concentration). The cells are And twice a week with 0.5 mL of medium A containing 0.1% methanol. Culture medium 16 days after sowing, micrographs were taken and compared.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者コール，ナンシー・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者オリフ，アレン・アイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, K R, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG , MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, U S, UZ, VN, YU (72) Inventor Cole, Nancy E New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Orif, Allen Eye New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. A therapeutically effective amount of geranylgeranyl for a mammalian patient in need of treatment for cancer -Selective inhibitors of protein transferase type I and farnesyl-protein transferase A method for treating cancer, which comprises administering a combination of selective inhibitors of the above. 2. Cancers of the brain, colon, genitourinary tract, lymphatic system, rectum, stomach, larynx and lungs; 2. The method according to claim 1, wherein the cancer is selected from chronic myeloid leukemia. Treatment method. 3. Selecting the cancer from the group consisting of tissue lymphoma, lung adenocarcinoma and small cell lung cancer The method for treating cancer according to claim 1, wherein: 4. 2. The method according to claim 1, wherein the cancer is selected from the group consisting of pancreatic cancer and breast cancer. The method for treating cancer according to the above. 5. Geranylgeranyl-protein transferase type I selective inhibitor compounds Rather than being active in vitro against renecil-protein transferase, the compound Has at least one in vitro against geranylgeranyl-protein transferase type I The method for treating cancer according to claim 1, wherein the method is 0-fold active. 6. Selective inhibitor combination of farnesyl-protein transferase Is active in vitro against geranylgeranyl-protein transferase type I The compound is less active in vitro against farnesyl-protein transferase. 2. The method for treating cancer according to claim 1, wherein the method is at least 10-fold active. 7. Geranylgeranyl-selective inhibitor compound of protein transferase type I Rather than being active in vitro against renecil-protein transferase, the compound At least 2 in vitro against geranylgeranyl-protein transferase type I The method for treating cancer according to claim 1, wherein the method is 0-fold active. 8. Geranylgera is a selective inhibitor compound of farnesyl-protein transferase Rather than being active in vitro against nil-protein transferase type I, the compound Is at least 20-fold in vitro active against farnesyl-protein transferase The method for treating cancer according to claim 1, wherein 9. Geranylgeranyl-protein transferase type I selective inhibitor compounds Rather than being active in vitro against renecil-protein transferase, the compound Has at least one in vitro against geranylgeranyl-protein transferase type I 2. The method for treating cancer according to claim 1, which is 00-fold active. 10. Geranilge is a selective inhibitor compound of farnesyl-protein transferase Rather than being active in vitro against ranyl-protein transferase type I, the compound Is at least 100-fold in vitro over farnesyl-protein transferase The method for treating cancer according to claim 1, which is active. 11. A selective inhibitor compound of geranylgeranyl-protein transferase type I, Formula I [Where, R¹And R^TwoIndependently a) C_Two-C₈Alkyl, b) C_Two-C₈Alkenyl, c) C_Two-C₈Alkynyl, d) substituted C₁-C₈Alkyl, e) aryl, f) substituted aryl, g) heteroaryl, h) substituted heteroaryl, and i) Side chains of natural amino acids Selected from; R^ThreeIs composed of 1 to 6 carbon atoms and is branched or straight chain, unsubstituted or Selected from alkyl, alkenyl and alkynyl, substituted by phenyl groups ; XY is Is; and Z is H_TwoOr O] Or a pharmaceutically acceptable salt or disulfide thereof. The method for treating cancer according to claim 1, wherein the treatment is performed. 12. A farnesyl transferase inhibitory compound, (A) Formulas (II-a) to (II-c)[Where, Formula (II-a) With regard to R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl Selected from; R^TwoAnd R^ThreeIs independently H, unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl, unsubstituted Or substituted C_2-8Alkenyl, unsubstituted or substituted C_2-8Alkynyl An unsubstituted or substituted aryl, an unsubstituted or substituted heterocycle, (However, The substituted group is 1) unsubstituted aryl or heterocycle, or a) C_1-4Alkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, c) (CH_Two)_pNR⁶R⁷, d) halogen An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_3-6Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶, SO_TwoR⁶, 5) -NR⁶R⁷, Is replaced by one or more of Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre bonded to the same C atom, and together are-(CH_Two)_uForm- Wherein one of the carbon atoms is optionally O, S (O)_m, -NC (O)-, and And -N (COR^Ten)-). R^FourAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; And R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAny two of the Attached to the same carbon atom; R⁶, R⁷, And R^7aIs independently H, unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, f) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_Two Replaced by_1-4Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, heterocycle, aryl, allo Yl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl Selected; or R⁶And R⁷May be linked to a ring; R⁷And R^7aMay be linked to a ring; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, − N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁−₆Alkyl Selected from; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl ; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIndependently Bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -N R^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten ) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) C₁-C₂₀Alkyl (provided that 0 to 4 carbon atoms are O, Replaced by a heteroatom selected from S and N), and e) C_Two-C₂₀Alkenyl Selected from A¹Is S (O)_mV is not hydrogen, but A¹But Bond, n is 0, A^TwoIs S (O)_mIs not hydrogen when W is a heterocycle; X is -CH_Two-, -C (= O)-, or -S (= O)_mIs- Y is unsubstituted aryl or heterocyclic, or 1) Unsubstituted C_1-4Alkyl, or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Cycloalkyl An aryl or heterocyclic ring substituted with one or more of the following: m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5 (however, when V is hydrogen, r is 0); s is 0 or 1; t is 0 or 1; and u is 4 or 5; Formula (II-b) With regard to R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, R^7a, U, R⁸, A¹, A^Two, V, W, X, n, p, r, s, t and u are defined as above with respect to the formula (II-a). Righteous; R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; And R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two of are optionally bonded to the same carbon atom There; R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C − (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; G is H_TwoOr O; Z is unsubstituted or 1) Unsubstituted C_1-4Alkyl, or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Arylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl; Formula (II-c) With regard to R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, u, R^7a, R⁸, A¹, A^Two, V, W, X, n, r and t are as defined above for formula (II-a) is there; R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; And R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two of are optionally bonded to the same carbon atom There; G is O; Z is unsubstituted or 1) Unsubstituted C_1-4Alkyl, or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷ C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Arylmethyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl; And s are 1] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by one of the following: (B) Formulas (II-d) to (II-g) [Where, Formula (II-d)With regard to R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) The R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) −, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenPlace with- Transformed C₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Selected from alkyl; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten ) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Replaced by the part selected from) XY is R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl Substituted with unsubstituted or substituted groups C₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl A carbonyl group bonded to g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl Combined with Sulfonyl group Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC- (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, − N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two(R¹ ⁰ )-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1; Formula (II-e) With regard to R¹¹, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three -C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) -NR^TenC substituted with-₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenSelect from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group of choice₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten ) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm − (expression Where one of the carbon atoms may be O, S (O)_m, -NC (O)-and- N (COR^Ten)-). R⁶Is a) substituted or unsubstituted C₁-C₈Alkyl, substituted or non-alkyl Substitution C_Five-C₈Cycloalkyl or substituted or unsubstituted cyclic amine (However, the substituted alkyl, cycloalkyl, or cyclic amine is 1) C₁-C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle, 4) -N (R¹¹)_Two, 5) -OR^Ten Substituted with one or two substituents independently selected from), or Is; XY isR^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl A carbonyl group bonded to g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R¹¹C substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluo Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; R¹³Is C₁-C₆Is alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN ( R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1; Formula (II-f) With regard to R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) is there; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three , -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,or Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀ Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- XY is R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl A carbonyl group bonded to g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group of choice₁-C₆Choose from alkyl A sulfonyl group bonded to an unsubstituted or substituted group Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN- C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,if Kuha R^TenC substituted with OC (O) NH—₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; R¹³Is C₁-C₆Is alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-,- C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from Be; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1; Formula (II-g) With regard to R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined above for formula (II-a) is there; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁−₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten), R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sTo form- XY isR^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenSelected from cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group₁-C₆Alkyl, f) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl C substituted with an unsubstituted or substituted group of choice₁-C₆Choose from alkyl A carbonyl group bonded to an unsubstituted or substituted group, g) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, and hydrogen, or aryl , A heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or substituted selected from cycloalkyl Substituted with a group₁-C₆Unsubstituted or substituted group selected from alkyl Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two− C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloal Kill, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Al Quinyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenO C (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenSubstituted with OC (O) NH- C₁−₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMaybe Is R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl, and C substituted with a substituted aryl₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Is alkyl; R¹³Is C₁-C₆Is alkyl; A¹And A^TwoAre independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN ( R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1] A compound represented by (C) Formulas (II-h) to (IIk)[Where, Formula (II-h)With regard to R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along withForm a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten C substituted with-₁−₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀Archi ), And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-From Replaced by the selected part); R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1; Formula (II-i) With regard to R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀Archi ), And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with Form a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁−₆ Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, N O_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀Selected from alkyl) , And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_sForm (wherein one of the carbon atoms is May be O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-From Replaced by the selected part); R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is a) substituted or unsubstituted C₁-C₈Alkyl or substituted or Is unsubstituted C_Five-C₈Cycloalkyl (substituents on alkyl or cycloalkyl are , 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two, 4) -OR^Ten Selected from) or Is; R¹³Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹⁴Is independently C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1; Formula (II-j) With regard to R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀Alkyl)), and d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with Form a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten C substituted with-₁−₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1; Formula (II-k) With regard to R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined above for formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) i) methionine sulfoxide, or ii) Methionine sulfone An oxidized form of the side chain of a natural amino acid that is c) substituted or unsubstituted C₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three -C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic group (provided that the substituent is F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, (R^Ten) O-, (R¹¹) S (O)_m−, (R^Ten) C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀Archi ), And d) aryl, heterocycle, and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl Is a C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; or R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_sForm; or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with Form a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted C₁-C₆Alkyl or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m− , R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC ( O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁−₆ Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from cycloalkyl C substituted with a substituted group₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic (but A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇A saturated or heterocyclic ring); X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by one of the following: (D) Formula (II-1) [Where, Regarding the formula (II-1), R^cIsSelected from; R¹Is hydrogen, alkyl, aralkyl, acyl, aracil, aroyl , An alkylsulfonyl group, an aralkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group (Alkyl and acyl groups are straight-chain or branched carbons of 1 to 6 carbon atoms. Hydrogen chloride); R^TwoAnd R^ThreeCan be methionine sulfoxide or methionine sulfone Is the side chain of a natural amino acid, including the oxidized version of the natural amino acid side chain, or is allyl , Cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl or branched or unbranched Substituted or unsubstituted, such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms which can be Can be a substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic group (the aliphatic substituent is Which may be substituted with an aromatic ring or a heteroaromatic ring); R^FourIs hydrogen or an alkyl group (an alkyl group is a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms) Includes branched chain hydrocarbons); R^FiveIs a) the side chains of natural amino acids, b) a natural amino selected from methionine sulfoxide or methionine sulfone An oxidized form of the acid side chain, c) allyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl or branched Substituted, such as a saturated chain of 2 to 8 carbon atoms, which may be unbranched or unbranched. Or an unsubstituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic group (the aliphatic substituent is Which may be substituted with an aromatic ring or a heteroaromatic ring), and d) -CH_TwoCH_TwoOH or -CH_TwoCH_TwoCH_TwoOH Selected from; R⁶Is substituted, such as a saturated chain of 1 to 8 carbon atoms, which can be branched or unbranched. A substituted or unsubstituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic group (eg, The aliphatic substituent may be substituted with an aromatic ring or a heteroaromatic ring); T is O or S (O)_m; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; The method for treating cancer according to claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of: 13. A selective inhibitor of geranylgeranyl-protein transferase type I, N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl -Leucine; N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valyl-isoleucyl -Leucine methyl ester; N- [2 (S)-(2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl Amino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-methylbutanoyl] -leucine; and N- [2 (S)-(2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl Amino) -3 (S) -methylpentyloxy) -3-methylbutanoyl] -roy Syn-methyl ester, Or their pharmaceutically acceptable salts 6. The method according to claim 5, wherein the method is selected from: 14． A farnesyl transferase inhibitory compound, (A) Formulas (II-a) to (II-c)Represented by one of 2 (S) -butyl-1- (2,3-diaminoprop-1-yl) -1- (1- Naphthoyl) piperazine; 1- (3-amino-2- (2-naphthylmethylamino) prop-1-yl)- 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- {5- [1- (2-naphthylmethyl)]-4,5-di Hydroimidazole {methyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl) imidazolylmethyl} -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-acetamidomethylthio-2 (R) -aminoprop-1-yl)- 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine); 2 (S) -butyl-1- [2- (1-imidazolyl) ethyl] sulfonyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 2 (R) -butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1 -Naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) -1- (3-pyridylmethyl) pi Perazine; 1-2 (S) -butyl- (2 (R)-(4-nitrobenzyl) amino-3-h Droxypropyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxyheptadecyl) -2 (S) -butyl -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -benzyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl ) Piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl] ) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) ethyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) methyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-yl) acetyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-yl) ethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-4-hydroxybutyl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-benzyloxyphenyl) propyl) -2 (S ) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-hydroxyphenyl) propyl) -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [3- (4-imidazolyl) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1- Naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -1- (4-imi Dazolylmethyl) piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one; 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2 , 3-Dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5 -On; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (1-naphthyl Methyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-naphthyl Methyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methoxybenzyl) imidazole-5 -Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methyl-2-bute Nyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-fluorobenzyl) imidazole-5 -Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-bromobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1-[(1- (4-trif Fluoromethylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methylbenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methylbenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) -pi Perazine; 1- [1- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S ) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-phenyl Ethyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifur Oromethoxy) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 1-{[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl Ru-2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; or Pharmaceutically acceptable salts thereof A compound selected from the group consisting of: Method of treatment. 15. A farnesyl transferase inhibitory compound, (B) Formulas (II-d) to (II-g)Represented by one of N- [1- (4-imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycylmethionine; N- [1- (4-imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycylmethionine methyl ester; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbo Nylaminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropyl Onyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl-methionine methyl ester; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropyl Onyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl-methionine; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropyl Onyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-glutaminyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-glutaminyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine isopropyl ester ; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 ( S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 ( S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyles Tell; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester Le; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidine-2 (S) -i Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmeth Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmeth Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glucyl-methio Nin isopropyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glucyl-methionine sulfoniso Propyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glucyl-methionine sulfone; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine sulfone methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine sulfone; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onin; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy Ru] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy Ru] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine methyl ester; N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -benzyloxycarbonylamido Nopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmeth Tyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -aminopropionyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-amino-3 (S) -acetylaminopropionyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methioni N; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 ( S) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-meth Thionin methyl ester; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 ( S) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-meth Thionin; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmeth Xy {-3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5 Ylacetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropio Nyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5 Ylacetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropio Nyl-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3- Phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3- Phenylpropionyl-methio Nin; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) Alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) Alanine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na (Futylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine: N- [1- (1H-Imidazol-4-ylmethyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-aminoethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) Alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4 -Acetylamino) butyric acid; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) Glycyl- (N, N-dimethyl) glutamine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl L) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy Ru] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N-((4-imidazolyl) methyl-2 (S) -pyrrolidinylmethyl) -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alaninemethyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N, N-dimethyl) g Glutamine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) Alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4 -Acetylamino) butyric acid methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl G) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (4-methoxybenzyl) Glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S)- Ethyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methioninemethyl Luster; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethy L] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine cyclohexyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine benzyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine ethyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester) ; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na (Phthylmethyl) glycyl-methionine (2-pyridylmethyl) ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na (Phthylmethyl) glycyl-methionine (1-glyceryl) ester; N- [1-L-prolylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-prolyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onine methyl ester; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamido) G) alanine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- ( β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alaninecyclohexyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutami N; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutami Methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β- Methylcarbonylamino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Amino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylsulfonyl Amino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylsulfonyl Amino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamido G) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamido No) Alanine methyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1 -Ylamino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1 -Ylamino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) Glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Toxylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methioninemethyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-cyanosibenzyl) glycyl-methyl Onin; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (3-cyanosibenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (4-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-si Anobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-si Anobenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (2-cyanosibenzyl) glycyl-methioninemethyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine Methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl) -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methioninemethyl Steal; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine 4-N-methylpiperidinyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine tert-butyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine 3-pentyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyl] -N- (11-naphthylmethyl) glycyl-methionine isop Ropyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopro Pill ester Being a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. The method for treating cancer according to claim 6, characterized in that: 15. The farnesyltransferase inhibitory compounds are represented by the formulas (II-h) to (II-k):Represented by one of the N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolyl Carbonyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolyl Carbonyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Prolyl-methionine methyl ester; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Prolyl-methionine; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -Isoquinolinecarbonyl-methionine N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methio Nin methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine methyl ester N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine Chill ester (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolylmethionine Sopropyl ester Being a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. The method for treating cancer according to claim 6, characterized in that: 16. A farnesyl-protein transferase inhibitor compound, (S) -1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl)- Imidazolylmethyl] -5- [2- (methane Sulfonyl) ethyl] -2-piperazinone dihydrochloride; 1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imidazo Rylmethyl] -2-piperazinone dihydrochloride; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopro Pill ester; (N- [1-cyanobenzyl] -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pi Loridine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolylmethionine Isopropyl ester; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one; and N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenyl-methyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-na Futylmethyl-glycyl-methionine methyl ester; The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of: 17． A farnesyl transferase inhibitory compound, (D) Formula (II-1) Represented by 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropionyl-homose Phosphorus lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri N; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropioni Le-homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] provirami No-3 (S) -methyl] pentyloxy-2-methyl-3-phenylpropioni Le-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercap G] propylamino-3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl- Homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-4-pentenoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxypentanoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] 5-pentyloxy-4-methylpentanoyl-homose Phosphorus lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-4-methylpentanoyl-homoserine ; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3 -Methylbutanoyl-homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine Lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylbutanoyl-homoserine ; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylthio-2-methyl-3-phenylpropionyl -Homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropyl Onyl-homoserine lacto N; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentylsulfonyl-2-methyl-3-phenylpropyl Onyl-homoserine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni N; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Sulfonic acid methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni Sulfone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3 -Phenylpropionyl-methionine sulfone isopropyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-naphth-2-yl-propioni Ru-methionine sulfone methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-naphth-2-yl-propioni Ru-methionine sulfone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl -Methionine sulfone methyl ester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-naphth-1-yl-propionyl -Methionine sulfone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methionine Tilester; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methionine; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri Disulfide of lactone; 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-homoseri Disulfides; and 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-methylbutanoyl-methionine Disulfide of a tyl ester; or Their pharmaceutically acceptable salts, disulfides or optical isomers; A compound selected from the group consisting of: Method of treatment. 18. A farnesyl transferase inhibitory compound, 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropionyl-homose Phosphorus lactone; and 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamido No-3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropionyl-methio Ninsulfone methyl ester; or Selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof, keranylgeranyl- A protein transferase type I inhibitor compound comprising N- (2 (R) -amino-3-mercap Topropyl) -valyl-isoleucyl-leucine methyl ester; or The method of claim 1, wherein the method is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of geranylgeranyl-ta dispersed therein. Selection of selective inhibitors of protein transferase type I and farnesyl-protein transferase And a combination of selective inhibitors. 20. A therapeutically effective amount of geranylgerani for a mammalian patient in need of treatment for cancer. -Protein transferase type I inhibitor and farne Treatment of cancer characterized by administering a combination of syl-protein transferase inhibitors Method. 21. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of geranylgeranyl-ta dispersed therein. Of inhibitors of protein transferase type I and farnesyl-protein transferase And a pharmaceutical preparation comprising the combination.