JP2000511183A - 神経学的疾患治療のためのテトラヒドロプテリジンおよびピリジルピペラジン - Google Patents
神経学的疾患治療のためのテトラヒドロプテリジンおよびピリジルピペラジンInfo
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Abstract
(57)【要約】
式(I)であらわされる副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗物質、および不安、うつ病、およびその他の精神および神経疾患の治療におけるその使用。
Description
【発明の詳細な説明】
神経学的疾患治療のためのテトラヒドロプテリジンおよびピリジルピペラジン
発明の分野
本発明は化合物および医薬組成物、ならびにこれらを重症うつ病、不安関連性
疾患、外傷後ストレス状態、核上麻痺および摂食障害を含む精神障害および神経
疾患の治療に使用する方法に関する。
発明の背景
41個のアミノ酸ペプチドである、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(本明細書
ではCRFとする)は、プロオピオメラノコルチン(POMC)由来ペプチド分
泌腺の主な生理学的調節物質である(リヴィエル(J.Rivier)ら、Pr
oc.Nat.Acad.Sci.(USA)80巻、4851ページ(198
3);ヴェイル(W.Vale)ら、Science213巻、1394ページ
(1981))。脳下垂体におけるその内分泌的役割に加えて、CRFは、この
ホルモンが中枢神経系において視床下部外に広く分布し、脳の神経伝達物質また
は神経調節物質の役割と一致する自律的、電気生理学的および挙動的効果といっ
た多様な作用を産み出していることが、その免疫組織化学的局在によって証明さ
れている(ヴェイルら、Rec.Prog.Horm.Res.39巻、245
ページ(1983);コーブ(G.F.Koob)Persp.Behav.M
ed.2巻、39ページ(1985);デスーザ(E.B.De Souza)
ら、J.Neurosci.5巻、3189ページ(1985))。CRFが生
理学的、精神学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の反応の統合に重
要な役割を果たしているという証拠もある(ブラロック(J.E.Blaloc
k)、生理学概説(Physiological Reviews)69巻、1
ページ(1989);モーリー(J.E.Morley)Life Sci.4
1巻;527ページ(1987))。
臨床データは、CRFがうつ病、不安関連性疾患および摂食障害を含む精神障
害および神経疾患に役割を有するという証拠を提供している。アルツハイマー病
、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症
の病因学および病態生理学においてもCRFの役割が仮定された。それは、これ
らの疾患が中枢神経系のCRFニューロンの機能異常に関係しているからである
(参考文献としてデスーザのHosp.Practice 23巻、59ページ
(1988)を参照)。
情動障害、または重症うつ病において、薬剤非投与患者の脳脊髄液(CSF)
中のCRF濃度は著しく増加する(ネメロフ(C.B.Nemeroff)ら、
Science 226巻、1342ページ(1984);バンキ(C.M.B
anki)ら、Am.J.Psychiatry 144巻、873ページ(1
987);フランス(R.D.France)ら、Biol.Psychiat
ry 28巻、86ページ(1988);アラト(M.Arato)ら、Bio
l.Psychiatry 25巻、355ページ(1989))。さらに、自
殺者の前頭皮質ではCRF受容体の密度が著しく減少し、これはCRFの過剰分
泌と一致する(ネメロフ(C.B.Nemeroff)ら、Arch.Gen.
Psychiatry 45巻、577ページ(1988))。その上、うつ病
患者ではCRF(静脈内投与)に対する副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の応
答が鈍くなっているのが認められる(ゴールド(P.W.Gold)ら、Am.
J.Psychiatry 141巻、619ページ(1984);ホルスボー
(F.Holsboer)ら、Psychoneuroendocrinolo
gy 9巻、147ページ(1984);ゴールドら、New Eng.J.M
ed.314巻、1129ページ(1986))。ラットおよび非ヒト霊長類に
おける臨床前試験は、CRFの分泌過剰がヒトうつ病に見られる諸症状に関係す
るという仮説の付加的裏付けを提供している(サポルスキー(R.M.Sapo
lsky)、Arch.Gen.Psychiatry 46巻、1047ペー
ジ(1989))。三環系抗うつ剤がCRF濃度を変え、それによって脳内のC
RF受容体数を調節することができるという予備的証拠がある(グリゴリアディ
ス(Grigoriadis))ら、Neuropsychopharmaco
logy 2巻、53ページ(1989)。
不安関連性疾患の病因にもCRFの役割が仮定されている。CRFは動物にお
いて不安発生効果を生じ、ベンゾジアゼピン/非ベンゾジアゼピン抗不安薬とC
RFとの間の相互作用が種々の行動的不安モデルにおいて証明されている(ブリ
ットン(D.R.Britton)ら、Life Sci.31巻、363ペー
ジ(1982);ベリジュ(C,W.Berridge)およびドュン(A.J
.Dunn)、Regul.Peptides 16巻、83ページ(1986
))。種々の行動的パラダイムにおいて推定的CRF受容体拮抗物質α−らせん
ヒツジCRF(9−41)を用いた予備的研究は、その拮抗物質が質的にベンゾ
ジアゼピンに類似の“抗不安薬様”効果をもたらすことを証明している(ベリジ
ュおよびドュン、Horm.Behav.21巻、393ページ(1987)、
Brain Research Reviews 15巻、71ページ(199
0))。神経化学、内分泌および受容体結合の研究はすべて、CRFとベンゾジ
アゼピン抗不安剤との相互作用を証明し、これらの疾患にCRFが関係する証拠
をさらに提供した。クロルジアゼポキシドは、ラットにおけるコンフリクト(葛
藤)試験でも(ブリトンら、Psychopharmacology 86巻、
170ページ(1985);ブリトンら、Psychopharmacolog
y 94巻、306ページ(1988))、聴覚刺激試験でも(スワードロー(
N.R.Swerdlow)ら、Psychopharmacology 88
巻、147ページ(1986))“不安発生”効果を弱める。ベンゾジアゼピン
受容体拮抗物質(Ro15−1788)(これはオペラントコンフリクト試験に
おいて行動的活性のみをもたなかった)は、CRFの効果を用量依存的に逆転し
、一方ベンゾジアゼピン逆作用物質(FG7142)はCRFの作用を増強した
(ブリトンら、Psychopharmacology 94巻、306ページ
(1988))。
標準的な抗不安薬および抗うつ薬が治療効果をもたらす作用メカニズムおよび
作用部位はいまだ解明されていない。しかし、それらはこれらの疾患に認められ
るCRF過剰分泌の抑制に関係していると仮定される。特に興味深いのは、種々
の行動的パラダイムでCRF受容体拮抗物質(α−らせんCRF9−41)の効
果を試験した予備的研究の結果、CRF拮抗物質がベンゾジアゼピンに質的に類
似した“抗不安薬様”効果を引き起こすことが証明されたことは特に興味深い(
参
考文献としてクーブ(G.F.Koob)およびブリトン著:副腎皮質刺激ホルモン放出
因子:神経ペプチドの基礎的臨床的研究、スーザおよびネメロフ編集、CRCP
ress 221ページ(1990)を参照されたい)。
幾つかの公開された特許出願は副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗化合物を開
示している。これらのなかにはデュポンメルク社のPCT出願US94/110
50、ファイザー社のWO95/33750、ファイザー社のWO95/345
63、およびファイザー社のWO95/33727がある。米国特許第5,42
4,311号は下記の式であらわされるアザキノキサリン類の抗ウィルス使用を
開示しており、
上記式中、V、W、Y、およびZはCH、CR1、またはNであり;Xは酸素、
硫黄またはNR2であることができ;R1はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノであるこ
とができ;R2、R3、R4およびR5は水素、アルキル、アリールまたはヘテロア
リールであることができる。
米国特許第5,283,244号は下記の式であらわされる縮合ピラジン誘導体
のグルタメート受容体拮抗活性を開示しており、上記式中、ZはCまたはNであり;R1はジアゾールまたはトリアゾール置換基
をあらわす;その他のR基は水素または種々の置換基、例えばアルキル、フェニ
ル、または複素環をあらわす。
発明の概要
本発明は哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、過敏性腸症候群、外傷後
ストレス性疾患、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、神経性食欲
不振症またはその他の摂食障害、薬物またはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、ま
たは炎症性疾患の治療法であって、その哺乳動物に下記の式IであらわされるC
RF拮抗化合物:
または薬物学的に容認されるその塩類またはプロドラッグの治療的有効量を投与
することを含む方法であり、
上記式において、
Aは、NまたはC−R11であり;
Xは、H、OR1、S(O)nR1、NR1R2、CR1R2R3、フェニル(任意に、
ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボ
アルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ
、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノまたはフェニル
から独立的に選択される1−4個の基で置換される)、またはヘテロアリール(
任意に1つないしすべての原子価結合可能位置が、ハロゲン、C1−C4ハロアル
キル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、
C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキル
アミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、または
フェニルから独立的に選択される基で置換されている)であり;
nは、0、1または2であり;
R1は、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロ
アルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C2−C12アルケニル、C2−C1 2
アルキニル、アリール−(C1−C12 アルキル)、C3−C12ジアルキルアミノ
アルキル、C2−C13シアノアルキル、C2−C5カルボアルコキシ−(C1−C12
アルキル)、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1
−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキ
シ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8
ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換
される)、またはヘテロアリール(任意、1つないしすべての原子価結合可能の
位置が、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−
C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4ア
ルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、ま
たはフェニルから独立的に選択される基で置換されている)であり;
R2およびR3は、H、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3
−C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C2−C12アルケ
ニル、C2−C12アルキニル、アリール−(C1−C12アルキル)、C3−C12ジ
アルキルアミノアルキル、C2−C13シアノアルキル、C1−C4カルボアルコキ
シ、C2−C12カルボアルコキシアルキル、C(=O)CH3、フェニル(任意に
、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カル
ボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチ
オ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェ
ニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)またはヘテロアリール
(任意に1つないしすべての原子価結合可能位置が、ハロゲン、C1−C4ハロア
ルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH
、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキ
ルアミノ、
C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される基で置換さ
れている)から独立的に選択され;
R4は、H、C1−C12アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジル(任意
に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カ
ルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキル
チオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフ
ェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)であり;
R1およびR4は、任意に一緒になってその他の4個の相互連結している原子と
共に、合計5−9個の原子からなる環を形成することができ、X基と環の窒素原
子との間の構造配列は基(CH2)pW(CH2)qからなり;
pおよびqは、独立的に0、1または2であり;
Wは、CH2、C(CH3)2、C(=O)、O、S、またはNCH3であり;
R5、R6、R7、およびR8は、H、C1−C4アルキル、アリル、プロパルギル
、フェニル(任意にハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキ
ル、C2−C6カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1
−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルア
ミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)また
はベンジル(任意にハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキ
ル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1
−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルア
ミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)から
独立的に選択され;
R4、R5およびR6は一緒になって、2個の相互連結原子と共にイミダゾール
またはテトラゾール環を形成することができ、イミダゾール環は任意に、C1−
C4アルキルまたはフェニルから独立的に選択される1−2個の基で置換され;
R5およびR6は一緒になって、O、SまたはNR12となることもできる;
R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ア
ルキル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1
−C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル
ボアルコキシ、またはシアノから選択される1−4個の基で置換されている)、
ピリジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2
−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アル
キルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキ
シ、またはシアノから選択された1−4個の基で置換されている)またはピリミ
ジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2−C6
アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルス
ルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシまた
はシアノから選択される1−4個の基で置換される)であり;
R10は、H、C1−C4アルキルまたはシアノであり;
R11は、H、C1−C4アルキルまたはハロゲンであり;
R12は、H、C1−C4アルキルまたはフェニルであり;
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;そしてヘテロアリ
ールは、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキ
ノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキ
サゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾ
リルまたはピラゾリルである。
式Iの化合物は、R5およびR6が一緒になって、O、SまたはNR12であるも
のを除けば、新規である。本発明は式Iの新規化合物類およびそれらを含む医薬
組成物を含む。
本発明の方法に使用するために好適な化合物は、式(I)であらわされ、
式中;
Xは、OR1、NR1R2、CR1R2R3、またはフェニル(任意に、2−位がC
F3、ニトロ、ハロゲンまたはシアノで置換されている)であり;
R1は、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロ
アルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール−(C1−C12アルキル)
、C3−C12ジアルキルアミノアルキル、またはフェニル(任意に、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、
OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4ア
ルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択さ
れる1−4個の基で置換される)であり;
R4は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R5およびR6は、HまたはC1−C4アルキルのどちらかであり;
R4、R5およびR6は一緒になって、2個の相互連結原子と共にテトラゾール
環を構成することもでき;
R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル
キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1
−C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル
ボアルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)、3−ピ
リジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2−
C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキ
ルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシ
またはシアノから選択される1−4個の基で置換される)、または5−ピリミジ
ル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2−C6ア
ルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスル
ホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシまたは
シアノから選択される1−4個の基で置換される)であり;
R10は、CH3であり;
R11は、Hである。
本発明におけるより好適な化合物は式(I)であらわされ、式中;
Aは、Nであり;
Xは、NR1R2またはCR1R2R3であり;
R1は、C1−C6アルキルまたはC2−C8アルコキシアルキルであり;
R2およびR3は、独立的にH,C1−C6アルキルまたはC2−C8アルコキシア
ルキルであり;
R4は、Hであり;
R5およびR6は、Hであり;
R7およびR8は、独立的にHまたはCH3であり;
R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル
キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1
−C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル
ボアルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)である。
生物学的活性のために特に好適なのは次の化合物である:
8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチルアミノ)−2
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン;
8−(2-クロロ−4,6−ジメトキシフェニル)−4−(エチルブチルアミノ)−
2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン;
4−(エチルブチルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェ
ニル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン;および
4−(1−メトキシ−2−ブチル)アミノ−2−メチル−8−(2,4,6−トリ
メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン。
発明の詳細な説明
本発明の多くの化合物は、1つ以上の不斉中心または面を有する。特に記載が
ない限り、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラ
セミ体は本発明に含まれる。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何学的
異性体も本発明の化合物に存在し得る。そしてそのような安定な異性体のすべ
ては本発明において考慮される。それらの化合物は光学活性体またはラセミ体と
して分離することができる。光学活性体の製造法、例えばラセミ体の分割、また
は光学活性な出発物質からの合成などの方法は、当業者には公知である。特定の
立体化学または異性体形態が特に指示されない限り、或る構造における全てのキ
ラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての
幾何異性体を企図する。
用語“アルキル”は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖のア
ルキルの両方を含む。“アルケニル”には、直鎖または分枝鎖のいずれかの構造
と、その鎖の安定な位置に1つ以上の不飽和炭素−炭素結合とを有する炭化水素
鎖を含み、例えばエテニル、プロペニルなどがある。“アルキニル”は直鎖また
は分枝鎖のいずれかの構造と、その鎖の安定な位置に1つ以上の三重炭素−炭素
結合とを有する炭化水素鎖を含み、例えばエチニル、プロピニルなどがある。“
ハロアルキル”は、1つ以上のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有す
る分枝鎖および直鎖アルキルの両方を含むものとする。“アルコキシ”は酸素架
橋によって結合する指定数の炭素原子を含むアルキル基をあらわす。“シクロア
ルキル”は、単環式、二環式または多環式環系を含む飽和環状基、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むものとす
る。“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含
む。
本明細書に用いる用語“置換”は、指定された原子上の1つ以上の水素が、そ
の指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指示された群から選択したも
のによって置き換えられ、その置換により安定化合物を生成することを意味する
。置換基がケト(すなわち=O)であるときは、原子上の2個の水素が置き換え
られる。
置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合
物を生成する場合に限り可能である。“安定化合物”または“安定構造”とは、
反応混合物から有効程度の純度にまで分離でき、ならびに有効な治療薬への調剤
に耐える程度に、十分強固な化合物であることを意味する。
用語“適切なアミノ酸保護基”とは、アミンまたはカルボン酸基を保護するた
めの、有機合成分野の技術者には公知のあらゆる基を意味する。このようなアミ
ン保護基は、グリーン(Greene)およびワッツ(Wuts)著、“有機合
成における保護基”John Wiley & Sons社、ニューヨーク(19
91)および“ペプチド:分析、合成、生物学”3巻、Academic Pr
ess、ニューヨーク(1981)、に列挙されたものを含む。これらの開示は
参考として本明細書に組み込まれるものとする。当業者に公知のいかなるアミン
保護基も用いることができる。アミン保護基の例には次のものを含むが、これら
に制限するものではない:1)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチ
ル、フタリル、およびp−トルエンスルホニル;2)芳香族カルバメート型、例
えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル
類、1−(p−ビフェニル)−1−メチルエトキシカルボニル、および9−フル
オレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc);3)脂肪族カルバメート型、例
えばtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイ
ソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル;4)環状アル
キルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチ
ルオキシカルボニル;5)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジ
ル;6)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン;7)チオール含有型、
例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル。
本明細書に用いる用語“アミノ酸”は、塩基性アミノ基と酸性カルボキシル基
とを両方含む有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ酸、修飾および
異常アミノ酸、並びに生物学的に遊離または結合型で現れることが知られている
が、タンパク質には普通はあらわれないアミノ酸も同様に含まれる。この用語に
は、例えばロバート(Roberts)およびヴェラッシオ(Vellacci
o)(1983)、ペプチド、5巻、342−429ページに開示されているよ
うな、修飾および異常アミノ酸が含まれる。この文献の開示は参考として本明細
書に組み込まれるものとする。本発明の実施において用いることができる修飾ま
たは異常アミノ酸は次のものを含むが、これらに制限されるものではない:
D−アミノ酸、ヒドロキシリジン、4−ヒドロキシプロリン、N−Cbz−保護
4アミノ酸、オルニチン、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシ
ン、
N−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプ
ロリン、tert−ロイシン、4−アミノシクロヘキシルアラニン、N−メチル
−ノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン
、N−メチルアミノグリシン、N−メチルアミノグリシン、4−アミノピペリジ
ン−4−カルボン酸、6−アミノカプロン酸、トランス−4−(アミノメチル)
−シクロヘキサンカルボン酸、2−、3−、および4−(アミノメチル)−安息
香酸、1−アミノシクロペンタンカルボン酸、1−アミノシクロプロパンカルボ
ン酸、および2−ベンジル-5−アミノペンタン酸。
本明細書に用いる用語“アミノ酸残基”は、ペプチド中に存在する(本明細書
で定義されている)アミノ酸の部分を意味する。
本明細書に用いられる用語“ペプチド”は、ペプチド結合によって連結してい
る2個以上のアミノ酸(本明細書に定義されたもの)からなる化合物を意味する。
用語“ペプチド”は、ペプチドと、非ペプチド成分、例えば擬ペプチドまたはペ
プチド擬似残基あるいはその他の非アミノ酸成分などとを両方含む化合物も含む
。ペプチドおよび非ペプチド成分の両方を含むそのような化合物は“ペプチド類
似体”とも呼ばれている。
用語“ペプチド結合”は、1つのアミノ酸のカルボキシル基と2つめのアミノ
酸のアミノ基との間で水分子を失うことによって形成される共有アミド結合を意
味する。
用語“薬物学的に容認される塩類”は、式(I)および(II)の化合物の酸
性塩または塩基性塩を含む。薬物学的に容認される塩類の例は、アミンのような
塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩ま
たは有機塩などを含むがこれらに制限されるものではない。
本発明の化合物の薬物学的に容認される塩類は、これらの化合物の遊離酸また
は塩基型と、化学量論的量の適切な塩基または酸とを、水中または有機溶媒中で
、またはこれらの混合液中(一般には非水性溶媒、例えばエーテル、酢酸エチル
、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい)で反応さ
せて生成することができる。適した塩類のリストはレミントンの医薬品科学(R
emington’s Pharmaceutical Sciences)、
17版、Mack Publishing Company社、イーストン、P
A、1985、1418ページ、に見いだせる。この開示は参照により本明細書
に組み込まれるものとする。
“プロドラッグ”とは、該プロドラッグが哺乳動物体に投与されたとき、生体
内で式(I)または(II)の活性親薬剤を放出する共有結合性担体であると考
えられる。式(I)および(II)の化合物のプロドラッグは、上記化合物に存
在する官能基を修飾することによって調製される。その際、修飾は日常的操作か
、または生体内で開裂して親化合物が生成するように行われる。プロドラッグは
、哺乳動物体に投与されたときに開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ
またはスルフヒドリル基を生成できるような基に、ヒドロキシ、アミンまたはス
ルフヒドリル基が結合している化合物類を含む。プロドラッグの例は、式(I)
および(II)の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、
ホルメートおよびベンゾエート誘導体などを含むが、これらに制限されるもので
はない。
本発明の化合物の“治療上有効な量”という用語は、CRFの異常なレベルに
拮抗するのに有効な量、またはホストの情動障害、不安またはうつ病の症状を治
療するのに有効な量を意味する。
合成
式(I)であらわされ、式中A=Nである化合物の合成は、式(II)のアミ
ジン化合物(市販されているか、またはニトリル化合物とアンモニウム塩とを加
熱することにより合成することもできる)から開始することができる(スキーム
I)。化合物(II)をその後マロン酸エステルと縮合し(エタノール中ナトリ
ウムのような条件を用いる)、式(III)のジヒドロキシ−ピリミジン化合物
を得る。5−位のニトロ化は濃硝酸のみ、または濃硝酸をその他の酸、例えば濃
硫酸または氷酢酸などと共に用いるような条件を使用して達成できる。それから
式(IV)のニトロ化合物のヒドロキシ基を離脱基(Y)に変換する。離脱基は
クロロ、ブロモ、トルエンスルホネート、またはメタンスルホネートを含む。ジ
クロロ化合物(式(V)、Y=Cl)はジヒドロキシ化合物から、ジエチルアニ
リンのような触媒を用いて、または用いずに、オキシ塩化リンのような試薬によ
って調製することができる。ビス(トルエンスルホネート)化合物(式(V)、
Y=OSO2C6H4CH3)は、ジヒドロキシ化合物から、トルエンスルホン酸無
水物のような試薬で処理することによって調製することができる。適切な形の化
合物X−Hの1当量を式(V)の化合物に注意深く添加すると、Y基の1つがX
に置換される。これは、X基が求核原子、例えば窒素、硫黄または酸素などであ
るとき、特に有用である。
この変換を促進する条件は、適切な温度で、例えばテトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、アセトニトリルまたは
エタノールなどの溶媒中に、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムなどの塩基が任意に存在すること
などである。
別法として、Xが、対応する求核化合物X−Hを与えることができない基であ
る場合には、式(II)の化合物を適切に置換されたケトエステルと縮合し(マ
ロン酸縮合の場合と類似の条件を用いる)、式(VII)の化合物を得ることが
できる。それから上記と類似のニトロ化条件を用いて、ニトロ化合物(VIII
)を調製することができる。続くピリミドン基の所望のY基への変換は、(IV
)を(V)へ変換する場合の上記と同じ条件を用いて達成することができる。
三番目の別法は、式(V)の化合物を化合物R9−NH2で処理することを含む
。各Y基において、1つのY基がR9−NHで置換され、他の1つが加水分解し
てピリミドンになるように条件を見つける(化合物式(IX))。例えば、Y=
Clの場合、この変換は化合物(V)のジメチルスルホキシド溶液に、1当量の
R9−NH2のジメチルスルホキシド溶液を徐々に添加し、その後水性処理するこ
とによって行われる。式(IX)のピリミドンは、(IV)から(V)へ変換す
るときの上記の条件を用いてY担持化合物(式(X))に変換できる。次いでY
基を、(V)から(VI)への変換と同様にしてXで置換し、式(XI)の化合
物を得ることができる。
別法として、式(VI)の化合物を化合物R9−NH2で処理することによって
式(XI)の化合物に変換してもよい。この反応のために適した条件としては、
還流トルエン中で過剰の水素化ナトリウムで処理する方法、またはアルコール性
溶媒(エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エトキシ
エトキシエタノール)、またはその他の極性、非プロトン性溶媒(例えばジメチ
ルホルムアミド、1、4−ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジグリムなど)
中で塩基なしで、2化合物を一緒に加熱し、結合させる方法などがある。
スキームIIは、第二の環をピリミジン環に付加するやり方を示す。亜ジチオ
ン酸ナトリウム、接触水素化、鉄または亜鉛のような条件を用いて、式(XI)
の化合物のニトロ基を還元してアミノ基にすることができる。式(XII)の化
合物を水素化ナトリウムのような塩基で処理し(ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中)、そ
の後一般式Y−CR7R8−CO2Rを有する試薬で処理する。この式中、Yはハ
ロゲンまたは擬ハロゲンであり、Rの構造は、環化前にその基の除去が所望であ
る場合に限り、重要である。式(XIV)の化合物の環化は、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で周囲温度からその溶媒の沸点までの温度範囲で加熱することによって達成す
る。酸のソース(例えばトルエンスルホン酸、塩化水素水溶液など)、塩基(ト
リエチルアミン、水酸化ナトリウムなど)または物理的触媒(例えばモレキュラ
ーシーブ)のような添加剤を、触媒量から化学量論的量ないし過剰量までの範囲
の量加えてもよい。実際、(XIII)の環化はしばしば非常に容易におこり、
Rが低級アルキルである場合は特にそうであり、化合物(XII)のアルキル化
反応媒質中では自発的にさえおきる。環化した化合物(XIV)を、先ず最初に
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中で水素化ナト
リウムなどの塩基で処理し、次にR4基を提供するアルキル化剤(例えばハロゲ
ン−または擬ハロゲン担持化合物など)で処理することによってR4でアルキル
化を行うと、式(XV)の化合物が得られる。この時点で、化合物(XII)の
ブロモアセテート・アルキル化から誘導される化合物を適切なR7およびR8でア
ルキル化することができる。そのためには強い塩基、例えば水素化ナトリウム、
リチウムジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシラジドなどで処理して、
次いでR7またはR8基を担うアルキル化剤で処理し、こうして式(XV)の化合
物が生成する。
化合物(XV)は式(I)の変形物を生成するために用いられる重要な中間体
である。例えば(XV)のカルボニル基を例えば水素化アルミニウムリチウム、
ボラン(テトラヒドロフランまたはその他の適したリガンドと錯体化させた)ま
たは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの試薬で還元し、式(XVI)の化合
物を生成することができる。カルボニル基を適切に置換された有機リチウムまた
は有機マグネシウム試薬を用いてR5およびR6で置換すると、式(XVII)の
化合物を調製できる。化合物(XV)のカルボニル基は適切な溶媒(トルエン、
ベンゼンなど)中でローソン試薬または五硫化リンなどの試薬で処理することに
よってチオカルボニルに変換することができる。化合物(XVIII)のチオア
ミド基はロッバ(Robba)らの方法を用いてアミジンに変換することができ
る(Tetrahedoron Letters 1992、33巻、2803
−2804ページ)。この方法は式R11−NH2を有するアミンと水銀(II)
塩などの触媒との処理を含む。この結果、式(XIX)の化合物が合成される。
縮合ピリジン環(A=CH)からなる式(I)の化合物は、スキームIIに示
されるのと非常に類似した方法を用いて調製することができる。しかしこの場合
、出発物質は構造(XI)ではなく、構造(XXV)のものである(スキームI
II)。この化合物は式(XX)のラクトン化合物を出発物質として調製される
。
このラクトン化合物は、アーント(Arndt)の方法(Org.Syn.,C
oll.III巻、231ページ)によるケトエステル
R10C(=O)CH2CO2Etの二量体化、およびそれに続くコリー(Coll
ie)らの方法(J.Chem.Soc.1907、91巻、787ページ、お
よびこの文献中の参考文献)による脱アシル化によって得られる。環の酸素原子
を、ワン(Wang)の方法(J.Heterocyclic Chem.19
70、1巻、389−392ページ)により、濃水酸化アンモニウム水溶液処理
によって窒素で置換する。化合物(XXI)を化合物(III)の変換と同様に
ニトロ化すると化合物(XXII)が得られる。化合物(IV)から(V)への
変換のところで説明した方法を用いて、化合物(XXII)のヒドロキシ基を離
脱基Yに変える。C4Y基は求核X基で選択的に置換され、化合物(XXIV)
中のもう一つのY基は、溶媒なしで、または適した溶媒(高沸点アルコールなど
)中で、カップリングがおきる十分高い温度で化合物R9NH2で処理することに
よってNHR9で置換される。化合物(XXV)を化合物(XI)の場合と同じ
一般的方法で用いることにより、式(I)の化合物が生成する。 この種の化合物でのその他の官能化は、式(XXVI)の化合物を用いて達成
できる(スキームIV)。これは離脱基Yを担う或る種のピリジンまたはピリジ
ン化合物(化合物(XI)または(XXV)のような非環状化合物か、あるいは
環化した化合物)である。Y基は、式(XXVII)(または(XXIX))の
フェニル(またはピリジル)化合物と、適切なパラジウム触媒とを用いるカップ
リング反応によって、フェニルまたはピリジンで置換される。例えば、触媒量の
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを用いてアリールボロン酸(
Z=B(OH)2)を複素環ハライドにカップリングさせる。これはスズキらの
方法である(Synthetic Communications 1981、
11巻、513−519ページ)。このカップリング反応のためのその他の適し
た試薬類としては、有機マグネシウム(Z=MgBrまたはMgCl)試薬(ス
ギモリらの方法(Synthetic Communications 199
1、21巻、481−487ページ)による塩化ニッケル(II)触媒と共に)
、または有機亜鉛(Z=ZnCl)試薬(ネギシらの方法による、J.Org.
Chem.1977、42巻、1821−1823ページ)などがある。
その他の炭素置換基は、塩基、例えば活性メチレンまたはメチン(methine)
試薬のナトリウム塩(ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩
基の使用により生成する)などによる処理によって、化合物(XXVI)に導入
される(すなわちそこではBおよびDが、隣接アニオンを安定化する基であり、
例えばケト、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルまたはアリールス
ルホニルなどである)。式(XXXI)であらわされる生成化合物はさらに、B
およびD基のR2およびR3への変換によって変形される。有機合成に熟練せる当
業者は、これらの変換が可能なバリエーションを容易に理解して、多数の異なる
R1、R2、およびR3基の置換基を調製することができるはずである。
R1およびR4基が一緒になって環を形成する式(I)の化合物は、式(XXX
III)の化合物から出発して合成でき(スキームV)、ここでX’はNHR2
、OH、SHまたはCHR2R3を示すものとする。この化合物を適切な溶媒中で
塩基(水素化ナトリウムなど)で処理し、その後両末端に反応性末端基を有する
試44薬(例えばジハロアルカン、ハロエステルなど)で処理することができる
。X’
およびアミドNH基はこれらの条件下でこのような試薬とカップリングして(X
XXIV)の第三の環を形成する。アミド基をそれから上記のように変形すると
式(XXXV)であらわされる最終生成物が得られる。
R4、R5、およびR6基が一緒になってヘテロ芳香族環を形成している、式(
I)の化合物はスキームVIに示す方法を用いて調製される。化合物(XIV)
は上記の化合物(XIX)製造のための条件を用いてアミジン(XXXVI)に
変換される。アミジンを還流アルコールなどのような条件下でα−ハロ−または
α−ヒドロキシケトンで処理するとイミダゾール化合物(XXXVII)が得ら
れる。化合物(XIV)は、ダンシア(Duncia)らの条件(J.Org.
Chem.1991、56巻、2395ページ)を用いて融合テトラゾール化合
物(XXXVIII)に変換することができる。
実施例1、17、24、42、131、143、155、および248として以
下に列挙する実験方法を用いて表I(ピリミジン類)およびII(ピリジン類)
に列挙する全化合物を製造することができる。実施例1 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチルアミノ) −2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オンの製法
パートA.無水エタノール(25mL)中の、4,6−ジクロロ−2−メチル
−5−ニトロピリミジン(アルバート(Albert)らの方法、J.Chem
.Soc.1954、3832ページを用いて合成)(2.77g、13.3m
mol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.00mL、14.3mm
ol)で処理した。その後エタノール(3mL)中のエチルブチルアミン(1.
80mL、13.2mmol)溶液を撹拌下で滴下した。混合物を撹拌し、一晩
周囲温度に温め、その後、水と酢酸エチルとの間に分配させた(各100ml)
。有機相を分離し、飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ジクロロメタン)によって分離すると、4−クロロ−6−(エチルブチル
アミノ)−2−メチル−5−ニトロピリミジンがオイルとして得られる(3.3
4g、12.2mmol、92%)。スペクトルデータ:TLC Rf 0.5
9
パートB.パートAの生成物(2.97g、10.9mmol)をエトキシエ
トキシエタノール溶液(11mL)に溶解し、2−ブロモ−4−イソプロピルア
ニリン(2.34g、10.9mmol)で処理した。混合物を4時間120℃
に加熱し、次いで冷却し、水と酢酸エチル(各々100mL)とに分配した。有
機層を分離し、さらに水で2回(各々100mLづつ)および塩水(100mL
)で洗浄した。水相はすべて別の酢酸エチル(100mL)で順次逆抽出した。
抽出液を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、5:95酢酸エチル−ヘキサン)で分離す
ると6−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニルアミノ)−4−(エチルブチ
ルアミノ)−2−メチル−5−ニトロピリミジンがオイルとして得られる(3.
05g、6.77mmol、62%)。
スペクトルデータ:TLC Rf0.56(20:80酢酸エチル−ヘキサン)
。
パートC.上記パートBの生成物(256mg、568μmol)を1:1ジ
オキサン−水(3mL)に溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液(0.5mL)
で処理した。これに撹拌下で固体亜ジチオン酸ナトリウム(440mg、2.5
3μmol)を3回に分けて1時間にわたって加えた。生成した溶液をさらに8
時間撹拌し、その後水と酢酸エチル(100mL)間に分配した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル(20:80酢酸エチル−ヘキサン)の短いプラグを通過させる溶出によって
精製し、蒸発させると、純粋な5−アミノ−6−(2−ブロモ−4−イソプロピ
ルフェニルアミノ)−4−(エチルブチルアミノ)−2−メチルピリミジンがオ
イルとして得られる(198mg、472μmol、83%)。
スペクトルデータ:TLC Rf 0.26(10:90酢酸エチル−ヘキサン
)。
パートD.鉱油中の水素化ナトリウム分散液(0.26gw/w、5.42m
mol)をヘキサンで洗浄し、ヘキサンを傾瀉(デカンテーション)した。残る固
体を真空下で乾燥し、無水ジメチルホルムアミド(5mL)中に懸濁した。生成
した懸濁液を氷浴中で冷却し、一方上記パートCの生成物(1.78g、4.2
3mmol)のジメチルホルムアミド溶液(5mL)をシリンジでゆっくりと加
えた。水素の放出が完了した後、混合物にブロモ酢酸エチル(0.47mL、4
.24mmol)をシリンジによりゆっくりと加えて処理し、混合物を10時間
撹拌下においた。それを水と酢酸エチルとの間に分配し(各々100mL)、有
機相をさらに水で2回(各100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。
水相を酢酸エチルで順次逆抽出し(100mL)、抽出物を合一し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、10:90 酢酸エチル−ヘキサン)によって分離すると、表題生成
物が固体として得られる(1.35g、2.93mmol、69%)。
スペクトルデータ:m.p.146−147℃。TLC Rf 0.49(50
:
C22H30BrN5Oの計算値:C、57.39;H、6.58;N、15.21
;
分析値:C、56.74;H、6.02;N、14.41。
実施例143および155 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2,5−ジメチル− 4−(エチルブチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン− 6−オンおよび8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4− (エチルブチルアミノ)−2,5,7−トリメチル−5,6,7,8− テトラヒドロプテリジン−6−オンの製法
パートA.鉱油中水素化ナトリウム懸濁液(50%w/w 200mg、4.
17mmol)をヘキサンで洗浄し、真空下乾燥させ、無水ジメチルホルムアミ
ド(5mL)に懸濁した。この懸濁液を0℃に冷却し、一方ジメチルホルムアミ
ド(5mL)中の実施例1の化合物(1.58g、3.43mmol)の溶液を
シリンジでゆっくりと加える。生成した混合物を1時間撹拌し、それからヨウ化
メチル(0.30mL、4.82mmol)をシリンジで加えて処理した。混合
物を一晩撹拌せしめ、その後水と酢酸エチル(各100mL)との間に分配した
。有機相をさらに2回の水および1回の塩水で洗浄した。水性フラクションを別
の酢酸エチルで順次逆抽出し、有機層を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残留オイルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10
:90 酢酸エチル−ヘキサン)によって分離し、2つのフラクションを与えた
。最初にカラムから溶出される化合物が実施例155の表題化合物であった(1
50mg、0.31mmol、9%):TLC Rf0.29(20:80 酢
酸
2番目にカラムから溶出される化合物は実施例143の表題化合物であった(1
.30g、2.74mmol、80%):TLC Rf0.22(20:80酢
実施例24 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチル アミノ)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジンの製法
実施例1の化合物(650mg、1.41mmol)の無水テトラヒドロフ
ラン(5mL)溶液をボランのテトラヒドロフラン溶液(3mL、1M、3mm
ol)で処理した。生成した溶液を20時間撹拌せしめ、それから撹拌しつつあ
るIN炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)中にゆっくりと放出した。ガス放
出が完了するまで混合物を撹拌し、それからジクロロメタンで抽出した(30m
Lづつ2回)。有機抽出液を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残留物質をシリカゲル(30:70酢酸エチル−ヘキサン)の短いプラ
グを通して溶出して精製し、蒸発させると、純粋な表題生成物がオイルとして得
られた(429mg、1.04mmol、74%)。スペクトルデータ:TLC
固体の誘導体はエーテルから、塩酸塩の沈殿によって得られる。融点79−81
℃。
実施例17 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−4− (2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ プテリジン−6−オンの製法
パートA.ベンゼン(15mL)中、2−トリフルオロメチルフェニルボロン
酸(N.ミヤウラおよびA.スズキの参考文献、Chem.Rev.1995、
95巻、2457ページ、に記載の方法により合成)(1.00g、5.27m
mol)、4,6−ジクロロ−2−メチル−5−ニトロピリミジン(0.91g
、4.39mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウ
ム(147mg)の溶液に炭酸ナトリウム水溶液(6mL、1M)で処理した。
この混合物を6時間還流加熱し、次いで冷却し、水と酢酸エチル(各60mL)
の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、水溶液を別の酢酸エチルで順次、逆抽
出した。有機抽出液を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた
。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15:85酢酸エチル−ヘ
キサン)によって分離すると、4−クロロ−2−メチル−5−ニトロ−6−(2
−トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン(0.64g、2.01mmol、
38%)がワックス様固体として得られる。スペクトルデータ:Rf 0.40
(20:80酢酸エチル−ヘキサン)。 パートB.上記パートAで調製した化合物(1.07g、3.37mmol)
および2−ブロモ−4−イソプロピルアニリン(0.87g、4.04mmol
)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を5時間還流加熱し、次いで冷却し、
100mL酢酸エチル中に注いだ。これを炭酸水素ナトリウム水溶液(100m
L、IN)および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させた。生成した固体を1:1石油エーテル−ジエチルエーテルで粉砕し、濾
過し、真空下で乾燥すると純粋な4−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル
アミノ)−2−メチル−5−ニトロ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)
ピリミジン(1.51g、3.05mmol、90%)が得られる。スペクトル
データ:m.p.152−154℃。 Rf0.37(20:80酢酸エチル−
ヘキサン)。
パートC.実施例1のパートCのニトロ基の還元に使用したのと同じ方法をこ
こで用いた。こうして、上記パートBの化合物を5−アミノ−4−(2−ブロモ
−4−イソプロピルフェニルアミノ)−2−メチル−6−(2−トリフルオロメ
チルフェニル)ピリミジンに32%の収率で変換した。スペクトルデータ:Rf パートD.実施例1のパートDの環化反応に使用した同じ方法をここに用いた
。
こうしてパートC.の化合物は表題化合物に60%の収率で変換した。スペクト
ルデータ:m.p.238−239℃。Rf0.20(50:50酢酸エチル
実施例42 ジエチル2−[8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−2−メチル− 6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−4−イル]マロネート の製法
鉱油中の水素化ナトリウム懸濁液をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。そ
れからテトラヒドロフランに溶解した。この混合物を0℃に冷却し、ジエチルマ
ロネート(1.1当量)で処理した。水素ガスの放出が完了した後、生成した溶
液を8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−クロロ−2−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン(実施例SF445、パ
ートA、下記;1.0当量)で処理する。薄層クロマトグラフィーが出発物質の
消費がほぼ完全になったことを示すまで、溶液を還流加熱する。混合物を放冷し
、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぐ。これを酢酸エチルで2度抽出し、抽出液
を塩水で洗浄し、合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残
留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、表題生成物が得られる。
実施例131 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチルアミノ) −2−メチル-5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−チオンの製法
実施例1の化合物(323mg、0.70mmol)のトルエン(10mL
)溶液をローソン試薬(170mg、0.42mmol)で処理した。生成混合
物を6時間還流加熱し、次いで冷却して、蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル、10:90酢酸エチル−ヘキサン)によって分離する
と表題生成物が得られた。それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて精製し
た(280mg、0.59mmol.84%)。スペクトルデータ:m.p.1
48−149℃(エーテル−ヘキサン)。TLC Rf 0.31(20:80
分析。C22H30BrN5Sの計算値:C、55.46;H、6.36;N、14
.70;分析値:C、55.54;H、6.38;N、14.37。
実施例248 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチルアミノ) −2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−イミンの製法
ロッバ(Robba)らの方法、Tetrahedron Letters1
992、33巻、2803−2804ページ、をここに用いることができる。こ
うして実施例131の化合物(0.5M)のテトラヒドロフラン溶液を55℃に
加温し、1.5当量の塩化水銀で処理する。その後アンモニアガスを通気し、硫
化水銀の沈殿の出現後5分間まで続ける。反応混合物をさらに1時間撹拌し、そ
の後冷却し、セライトを通し、蒸発させた。残留物を少量の水で粉砕し、濾過し
、乾燥すると表題化合物が得られる。
実施例501、698および704として以下に述べる方法の変法は、表II
Iに列挙せる多くの化合物の合成に用いることができる。
実施例501 10−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−4−ブチル−9、 10−ジヒドロ−2−メチル-4H、8H−ピラジノ[3、2、1−de]プテ リジン−5、8(6H)−ジオンの製法
パートA.水素化ナトリウム(鉱油分散、48mg、1.00mmol)をヘ
キサンで洗浄し、真空下で乾燥し、ジメチルホルムアミド(5mL)中にとった
。これに撹拌下で5−アミノ−4−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニルア
ミノ)−6−クロロ−2−メチルピリミジン(311mg、0.87mmol)
のジメチルホルムアミド溶液(5mL)を加えた。30分間撹拌後、その混合液
にブロモ酢酸エチル(0.10mL、0.90mmol)を一度に加えた。混合
物
を18時間撹拌させ、それから水に注いだ(100mL)。これを酢酸エチルで
2回(各100mL)抽出し、そして有機抽出液を順次水で2回(各100mL
)および塩水(100mL)で洗浄し、それから合一し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残留物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
、20:80酢酸エチル−ヘキサン)によって分離すると2つのフラクションが
得られる。第一のフラクションは、エチル(8−(2−ブロモ−4−イソプロピ
ルフェニル)−4−クロロ−2−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロプテリジン−5−イル)アセテート(89mg、0.18mmol、21
%)であり、第二のフラクションは、(8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフ
ェニル)−4−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン
−6−オン(89mg、0.22mmol、26%)である。第一フラクション
のスペクトルデータ:TLC Rf 0.25(30:70酢酸エチル−ヘキサ
ン)。 パートB.上記パートAからの第一フラクション(89mg、0.18mmo
l)のブチルアミン(1.0mL、10.1mmol)中溶液を氷酢酸(0.0
11mL、0.19mmol)で処理し、生成した溶液を20時間還流加熱した
。混合物を冷却し、蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
15:85酢酸エチル−ヘキサン)によって分離すると、表題化合物が固体とし
て得られる(50mg、0.10mmol、57%)。スペクトルデータ:m.
p.207−208℃。TLC Rf 0.29(30:70酢酸エチル−ヘキ
サン)。
分析。C22H26BrN5O2の計算値:C、55.94;H、5.56;N、14
.83;分析値:C、54.13;H、5.34;N、13.98。
実施例698 ジエチル4−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]− 5,6,9,10−テトラヒドロ−2−メチル−6−オキソ−4H,8H−ピリ ド[3,2,1−de]プテリジン−10,10−ジカルボキシレートの製法
水素化ナトリウム分散液をヘキサンで洗ってオイルを除去し、真空下で乾燥す
る。ジメチルホルムアミドを加え、混合物を0℃に冷やす。実施例42の化合物
(水素化ナトリウムを基礎にして0.45当量)のジメチルホルムアミド溶液を
加え、混合物を1時間撹拌する。その後1,2−ジブロモエタン(基質を基礎に
して1.0当量)のジメチルホルムアミド溶液をゆっくりと滴下する。混合物を
一晩撹拌し、それから水中に注ぐ。生成した混合物を酢酸エチルで2回抽出する
。抽出液をさらに2回水で洗浄し、それから塩水で洗浄し、合一し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによっ
て分離すると表題生成物が得られる。
実施例704 4−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−5,6,9,10− テトラヒドロ−10,10−ビス(メトキシメチル)−2−メチル− 4H,8H−ピリド[3,2,1−de]プテリジンの製法
パートA.実施例698の化合物の塩化メチレン溶液を0℃に冷却し、水素化
ジイソブチルアルミニウム(7当量)の塩化メチレン溶液をシリンジでゆっくり
と加えた。混合物を撹拌し、基質を消費するまで周囲温度にあたためた。それか
ら反応混合物を、撹拌下の氷冷1NHCl溶液にゆっくり加える。混合物をそれ
から固体炭酸水素ナトリウムでpH7に中和し、塩化メチレンで2回抽出する。
抽出液を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーによって分離すると、4−[2−ブロモ−4−(1−メチ
ルエチル)フェニル]−5,6,9,10−テトラヒドロ−10,10−ビス(
ヒドロキシメチル)−2−メチル−4H,8H−ピリド[3,2,1−de]プテ
リジンが得られる。
パートB.水素化ナトリウム分散液をヘキサンで洗ってオイルを除去し、真空
乾燥する。ジメチルホルムアミドを加え、懸濁液を0℃に冷却し、上記パートA
の化合物のジメチルホルムアミド溶液をゆっくりと加える。1時間撹拌後、混合
液を2当量のヨウ化メチルで処理する。混合物を少なくとも6時間撹拌し、それ
から水中に注ぐ。これを酢酸エチルで2回抽出し、抽出液を順次、水で2回、塩
水で1回洗浄し、それから合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発さ
せる。それからクロマトグラフィーを用いて表題生成物を分離する。
実施例719および759として以下に示す方法の変法を用いて、表IVに列
挙する化合物の多くを合成することができる。
実施例719 5−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−ブチル− N−エチル−4,5−ジヒドロ−7−メチルテトラゾロ[1,5−f]プテリジン −9−アミンの製法
実施例1の化合物(358mg、0.78mmol)のテトラヒドロフラン(
10mL)溶液をトリメチルシリルアジド(0.21mL、1.58mmol)
、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.25mL、1.59mmol)、およ
びトリフェニルホスフィン(408mg、1.56mmol)で処理した。生成
した溶液を20時間撹拌し、それから蒸発させた。残留物質をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、20:80酢酸エチル−ヘキサン)によって分離すると
、表題生成物が低融点固体として得られた(147mg、0.30mmol、3
9%)。
スペクトルデータ:TLC Rf 0.37(30:70酢酸エチル−ヘキサン
)。
実施例759 5−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−ブチル− N−エチル-5,6−ジヒドロ−3−メチルイミダゾ[1,2−f]プテリジン− 1−アミンの製法
実施例248の化合物と若干過剰のブロモアセトアルデヒドジエチルアセター
ルとのエタノール溶液を、出発物質が消費されるまで還流加熱する。反応混合物
を蒸発させ、残留物質をクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製すると、
表題生成物が得られる。
有用性
生理学的活性評価のためのCRF−R1受容体結合アッセイ
以下に、標準的結合アッセイで使用するクローン化したヒトCRF−R1受容
体含有細胞膜の分離について記述し、また、アッセイそれ自体についても記述す
る。
メッセンジャーRNAをヒトの海馬から分離した。オリゴ(dt)12−18
を用いてmRNAを逆転写し、コード領域を開始コドンから終結コドンまでPC
Rによって増幅した。得られたPCR断片をpGEMVのEcoRV部位にクロ
ーン化し、XhoI+XbaIを用いてそこから挿入物を再生して、ベクターp
m3ar(これにはCMVプロモータ、SV40’t’スプライスおよび初期ポ
リAシグナル、エプスタイン・バールウイルス複製起点、ならびにハイグロマイ
シン選択マーカが含まれる)のXhoI+XbaIの中にクローン化した。こう
して得たphchCRFRと呼ばれる発現ベクターを293EBNA細胞にトラ
ンスフェクションし、400μMのハイグロマイシンの存在下で、エピソームを
保持している細胞を選択した。ハイグロマイシンによる4週間の選択に耐えて生
存した細胞をプールし、懸濁液中での生長に適応させた後、後述する結合アッセ
イのための膜生成に使用した。次いで、懸濁細胞約1x108個を含有するそれ
ぞれのアリコートを遠心分離してペレット状にし、凍結した。
hCRFR1受容体でトランスフェクトされた293EBNA細胞を含有する
前記凍結ペレットを、結合アッセイ用に、氷温の組織緩衝液(50mMのHEP
ES緩衝液、pH7.0、10mMのMgCl2、2mMのEGTA、1μg/
lのアプロチニン、1μg/lのロイペプチンおよび1μg/mlのペプスタチ
ンを含有)10ml中でホモジナイズする。ホモジネートを40,000xgで
12分間遠心分離し、得られたペレットを組織緩衝液10ml中で再度ホモジナ
イズする。さらに40,000xgで12分間遠心分離した後、ペレットをタン
パク質濃度が360μg/mlになるまで再度懸濁し、アッセイに使う。
結合アッセイは96ウエル・プレート内で実施され、各ウエルの容積は300
μlである。各ウエルに、50μlの希釈検査薬(薬剤の最終濃度は10-10〜
10-5Mの範囲)と、100μlの125I−ヒツジ−CRF(125I−o−CRF
)(最終濃度150pM)と、150μlの前記細胞ホモジネートとを添加する
。次いで、プレートを室温で2時間培養し、その後適当な細胞回収器を使用して
培養物をGF/Fフィルタ(予め0.3%ポリエチレンイミンで濡らしておく)
で濾過する。フィルタを氷温の組織緩衝液で2度ゆすいだ後、各フィルタを取り
外し、ガンマ計数器でそれらの放射能を評価する。
検査薬の希釈を変えて、細胞膜への125I−o−CRF結合阻害曲線を、相互
曲線フィットプログラムLIGANDで[P.J.MunsonおよびD.Rodbard,Anal
.Biochem.107:220(1980年)]分析する。このプログラムによって阻害を表す
Ki値が得られ、それらの値は生理活性の評価に使用される。
CRFの阻害を表すKi値が約10000nM未満であれば、その化合物は活
性であるとみなされる。CRF−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害
CRF−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害をG.Battagliaら
によるシナプス(Synapse)1:572(1987年)に記載の通りに実施した。手短に言
えば、100mMのTris−HCl(37℃でpH7.4)と、10mMのM
gCl2と、0.4mMのGTAと、0.1%BSAと、1mMのイソブチルメ
チルキサンチン(IBMX)と、250単位/mlのホスホクレアチンキナーゼ
と、5mMのクレアチンリン酸と、100mMのグアノシン5’−三リン酸と、
100nMのoCRF、アンタゴニストペプチド(濃度範囲10-9〜10-6m)
と、元の湿潤重量で0.8mgの組織(タンパク質約40〜60mg)とを含有
する緩衝液200ml中で、37℃で10分間、アッセイを実施した。反応は、
1mMのATP/[32ATP(約2〜4mCi/管)を添加して開始し、100
mlの50mMのトリス−HCL、45mMのATPおよび2%ドデシル硫酸ナ
トリウムを添加して終了させた。cAMPの回収率をモニタするために、分離の
前に各管に1μlの[3H]cAMP(約40,000dpm)を添加した。[3 2
P]A
TPからの[32P]cAMPの分離は、Dowexおよびアルミナカラムで順次
溶離して実施した。回収率は一貫して80%以上であった。
本発明の化合物の一部はこのアッセイで試験し、活性であることが判明した。生体内生物検定
本発明の化合物の生体内活性は、当業界内で利用できかつ容認されるバイオア
ッセイであればいずれを用いても評価できる。これら試験の実例には、聴覚刺激
試験、階段上り試験および慢性投与試験が含まれる。本発明の化合物を試験する
のに有用なこれらおよびその他のモデルについては、C.W.BerridgeとA.J.Du
nnの、脳研究概説(Brain Research Reviews)15:71(1990年)に略述されてい
る。
化合物は齧歯類動物または小哺乳動物のいずれの種でも試験できよう。本明細
書のアッセイの開示は、本発明の可能性を限定しようとするものではない。
本発明の化合物は、うつ病、情動障害および/または不安に罹患している患者
の、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の異常レベルに関連したバランス失調の治療
に有用である。
本発明の化合物は、哺乳動物の身体における有効成分の作用部位に有効成分を
接触させる方法でこれらの異常を治療するために投与することができる。これら
の化合物は、個々の治療薬としての製剤または治療薬の組み合せ製剤とともに使
用する方法に利用できるかぎり、従来のいずれの方法によっても投与することが
できる。これらの化合物は単独でも投与できるが、一般には選択した投与経路お
よび標準的薬学的慣行に基づいて選んだ医薬品担体といっしょに投与される。
投与量は、その使用法ならびに個々の薬剤の薬力学的特性、その投与方式およ
び投与経路、受容者の年齢、体重および健康、症状の性質および程度、併用療法
の種類、治療回数、所望の効果などの既知の要因によって異なる。前記疾患また
は症状の治療に使用する目的で、本発明の化合物を一日当り有効成分0.002
〜200mg/kg体重の用量で経口投与することもできる。所望の薬理学的効
果を得るには、通常、一日に1回〜4回の分割量でまたは持続性製剤で0.01
〜10mg/kg体重が有効である。
投与に好適な製剤(組成物)は、単位当り約1mg〜約100mgの有効成分
を含有する。通常、これらの医薬組成物には、組成物の総重量に対し重量で約0
.5%〜95%の量の有効成分が存在する。
有効成分は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形製剤で、またはエリキシ
ル剤、シロップ剤および/または懸濁剤などの液剤で経口投与できる。本発明の
化合物は、滅菌液剤で非経口投与することもできる。
有効成分と、これらに限定されるわけではないがラクトース、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体などの好適な担体
とを含む、ゼラチンカプセルを使用することもできる。圧縮錠剤を作るために同
様の希釈剤を使用することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも持続性医
薬品として製造することができ、一定期間にわたって薬剤を連続的に放出するこ
とが可能となる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーテイングして、不快な味を
遮断したり、有効成分を空気から保護したり、または胃腸管において錠剤を選択
的に崩壊することが可能となる。
患者が受け入れやすくするために、経口投与用液剤に着色料や着香料を含有さ
せることもできる。
一般に水、薬剤学的に許容可能な油、生理的食塩水、デキストロース(グルコ
ース)水溶液ならびに関連の糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールなどのグリコール類は、非経口投与溶液に好適な担体である。非
経口投与溶液は、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤、および必要に応じて緩衝
物質を含有していると好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたは
アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でもまたは組み合せても、好適な安定剤
である。クエン酸およびその塩、ならびにEDTAも使用される。さらに、非経
口投与溶液に、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン
、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることもできる。
好適な医薬品担体については、当分野では標準的な参照文献であるレミントン
医薬品科学、A.Osolに記載がある。
本発明の化合物の投与に有用な医薬品の剤形は、以下のように説明できる。カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに各々粉末
有効成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mgおよびステア
リン酸マグネシウム6mgを充填して調製される。軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油と有効成分の混合物を調製し
、容積式ポンプでゼラチン中に注入して、有効成分100mgを含有する軟ゼラ
チンカプセル剤を形成した。このカプセル剤を洗浄し、乾燥した。
錠剤
多数の錠剤が従来の方法で調製され、用量単位は100mgの有効成分、0.
2mgのコロイド二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275m
gの微晶質セルロース、11mgのデンプンおよび98.8mgのラクトースで
あった。適切なコーティングを施して嗜好性または遅吸収性を高めることもでき
る。
本発明の化合物は、神経機能、神経機能異常および神経疾患の生化学的研究に
おける試薬または標準薬として使用することもできる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 25/30 A61K 31/00 626P
37/06 637D
43/00 643P
A61K 31/4985 31/495 605
31/519 31/505 606
C07D 471/14 102 C07D 471/14 102
471/16 471/16
475/00 475/00
475/06 475/06
487/14 487/14
487/16 487/16
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、過敏性腸症候群、外傷後ストレ ス性疾患、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、神経性食欲不振症 またはその他の摂食障害、薬物またはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、または炎 症性疾患の治療法であって、その哺乳動物に下記の式IであらわされるCRF拮 抗化合物: または薬物学的に容認されるその塩類またはプロドラッグの治療的有効量を投与 することを含む方法であり、 上記式において、 Aは、NまたはC−R11であり; Xは、H、OR1、S(O)nR1、NR1R2、CR1R2R3、フェニル(任意に、 ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボ アルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ 、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノまたはフェニル から独立的に選択される1−4個の基で置換される)、またはヘテロアリール( 任意に1つないしすべての原子価結合可能位置が、ハロゲン、C1−C4ハロアル キル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、 C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキル アミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される基 で置換されている)であり; nは、0、1または2であり; R1は、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロ アルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C2−C12アルケニル、 C2−C12アルキニル、アリール−(C1−C12アルキル)、C3−C12ジアルキル アミノアルキル、C2−C13シアノアルキル、C2−C5カルボアルコキシ−(C1 −C12アルキル)、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニト ロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4ア ルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2 −C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基 で置換される)、またはヘテロアリール(任意に、1つないしすべての原子価結 合可能の位置が、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル 、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1 −C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミ ノ、またはフェニルから独立的に選択される基で置換されている)であり; R2およびR3は、H、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3 −C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C2−C12アルケ ニル、C2−C12アルキニル、アリール−(C1−C12アルキル)、C3−C12ジ アルキルアミノアルキル、C2−C13シアノアルキル、C1−C4カルボアルコキ シ、C2−C12カルボアルコキシアルキル、C(=O)CH3、フェニル(任意に 、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カル ボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチ オ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェ ニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)またはヘテロアリール (任意に1つないしすべての原子価結合可能位置が、ハロゲン、C1−C4ハロア ルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH 、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキ ルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される 基で置換されている)から独立的に選択され; R4は、H、C1−C12アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジル(任意 に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2 −C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4 アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、 またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)であり; R1およびR4は、任意に一緒になってその他の4個の相互連結している原子と 共に、合計5−9個の原子からなる環を形成することができ、X基と環の窒素原 子との間の構造配列は基(CH2)pW(CH2)qからなり; pおよびqは、独立的に0、1または2であり; Wは、CH2、C(CH3)2、C(=O)、O、S、またはNCH3であり; R5、R6、R7、およびR8は、H、C1−C4アルキル、アリル、プロパルギル 、フェニル(任意にハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキ ル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1 −C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルア ミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)また はベンジル(任意にハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキ ル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1 −C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルア ミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)から 独立的に選択され; R4、R5およびR6は一緒になって、2個の相互連結原子と共にイミダゾール またはテトラゾール環を形成することができ、イミダゾール環は任意に、C1− C4アルキルまたはフェニルから独立的に選択される1−2個の基で置換され; R5およびR6は一緒になって、O、SまたはNR12となることもでき; R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1 −C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル ボアルコキシ、またはシアノから選択される1−4個の基で置換されている)、 ピリジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4 アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、 C1−C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カ ルボアルコキシ、またはシアノから選択された1−4個の基で置換されている) またはピリミジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキ ル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1− C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボ アルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)であり; R10は、H、C1−C4アルキルまたはシアノであり; R11は、H、C1−C4アルキルまたはハロゲンであり; R12は、H、C1−C4アルキルまたはフェニルであり; アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;そしてヘテロアリ ールは、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキ ノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキ サゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾ リルまたはピラゾリルである ことを特徴とする治療法。 2.式(I)の化合物において、 式中; Xは、OR1、NR1R2、CR1R2R3、またはフェニル(任意に、2−位がC F3、ニトロ、ハロゲンまたはシアノで置換されている)であり; R1は、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロ アルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール−(C1−C12アルキル )、C3−C12ジアルキルアミノアルキル、またはフェニル(任意に、ハロゲン 、ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シア ノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4 アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選 択される1−4個の基で置換される)であり; R4は、HまたはC1−C4アルキルであり; R5およびR6は、HまたはC1−C4アルキルのどちらかであり; R4、R5およびR6は一緒になって、2個の相互連結原子と共にテトラゾール 環を構成することもでき; R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1 −C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル ボアルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)、3−ピ リジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2− C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1-C4アルキル スルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシま たはシアノから選択される1−4個の基で置換される)、または5−ピリミジル (任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2−C6アル ケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルホ ニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシまたはシ アノから選択される1−4個の基で置換される)であり; R10は、CH3であり; R11は、Hである ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 3.式(I)の化合物において、 式中; Aは、Nであり; Xは、NR1R2またはCR1R2R3であり; R1は、C1−C6アルキルまたはC2−C8アルコキシアルキルであり; R2およびR3は、独立的にH、C1−C6アルキルまたはC2−C8アルコキシア ルキルであり; R4は、Hであり; R5およびR6は、Hであり; R7およびR8は、独立的にHまたはCH3であり; R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1 −C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル ボアルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)である ことを特徴とする請求項2に記載の方法。 4.式Iの化合物は下記の化合物群から選ばれることを特徴とする請求項1に記 載の方法。 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチルアミノ)−2 −メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 8−(2-クロロ−4,6−ジメトキシフェニル)−4−(エチルブチルアミノ)− 2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 4−(エチルブチルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェ ニル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 4−(1−メトキシ−2−ブチル)アミノ−2−メチル−8−(2,4,6−トリ メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 5.式IのCRF拮抗化合物: または薬物学的に容認されるその塩類またはプロドラッグであり、 上記式中、 Aは、NまたはC−R11であり; Xは、H、OR1、S(O)nR1、NR1R2、CR1R2R3、フェニル(任意に、 ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボ アルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ 、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノまたはフェニル から独立的に選択される1−4個の基で置換される)、またはヘテロアリール( 任意に1つないしすべての原子価結合可能位置が、ハロゲン、C1−C4ハロアル キル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、 C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキル アミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される基 で置換されている)であり; nは、0、1または2であり; R1は、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロ アルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C2−C12アルケニル、C2−C1 2 アルキニル、アリール−(C1−C12アルキル)、C3−C12ジアルキルアミノア ルキル、C2−C13シアノアルキル、C2−C5カルボアルコキシ−(C1−C12ア ルキル)、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1− C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ 、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジ アルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換さ れる)、またはヘテロアリール(任意に、1つないしすべての原子価結合可能の 位置が、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2− C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4ア ルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、ま たはフェニルから独立的に選択される基で置換されている)であり; R2およびR3は、H、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3 −C12シクロアルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、C2 −C12アルケニル、C2−C12アルキニル、アリール−(C1−C12アルキル)、 C3−C12ジアルキルアミノアルキル、C2−C13シアノアルキル、C1−C4カル ボアルコキシ、C2−C12カルボアルコキシアルキル、C(=O)CH3、フェニ ル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2 −C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4 アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、 またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)またはヘテ ロアリール(任意に1つないしすべての原子価結合可能位置が、ハロゲン、C1 −C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、 シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1 −C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的 に選択される基で置換されている)から独立的に選択され; R4は、H、C1−C12アルキル、アリル、プロパルギルまたはベンジル(任意 に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カ ルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキル チオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフ ェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換される)であり; R1およびR4は、任意に一緒になってその他の4個の相互連結している原子と 共に、合計5−9個の原子からなる環を形成することができ、X基と環の窒素原 子との間の構造配列は基(CH2)pW(CH2)qからなり; pおよびqは、独立的に0、1または2であり; Wは、CH2、C(CH3)2、C(=O)、O、S、またはNCH3であり; R5、R6、R7、およびR8は、H、C1−C4アルキル、アリル、プロパルギル 、フェニル(任意にハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキ ル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1 −C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルア ミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換 される)またはベンジル(任意にハロゲン、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、C1 −C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ、OH、C1−C4アルコキ シ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4アルキルアミノ、C2−C8 ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択される1−4個の基で置換 される)から独立的に選択され; R4、R5およびR6は一緒になって、2個の相互連結原子と共にイミダゾール またはテトラゾール環を形成することができ、イミダゾール環は任意に、 C1−C4アルキルまたはフェニルから独立的に選択される1−2個の基で置換さ れ; R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1 −C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル ボアルコキシ、またはシアノから選択される1−4個の基で置換されている)、 ピリジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2− C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキ ルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシ 、またはシアノから選択された1−4個の基で置換されている)またはピリミジ ル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2−C6ア ルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスル ホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシまたは シアノから選択される1−4個の基で置換される)であり; R10は、H、C1−C4アルキルまたはシアノであり; R11は、H、C1−C4アルキルまたはハロゲンであり; R12は、H、C1−C4アルキルまたはフェニルであり; アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;そしてヘテロアリ ールは、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキ ノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキ サゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾ リ ルまたはピラゾリルである ことを特徴とする化合物。 6.式(I)の化合物において、 式中; Xは、OR1、NR1R2、CR1R2R3、またはフェニル(任意に、2−位がC F3、ニトロ、ハロゲンまたはシアノで置換されている)であり; R1は、C1−C12アルキル、C2−C12アルコキシアルキル、C3−C12シクロ アルキル、C4−C12シクロアルキルアルキル、アリール−(C1−C12アルキル )、C3−C12ジアルキルアミノアルキル、またはフェニル(任意に、ハロゲン、 ハロアルキル、ニトロ、C1−C4アルキル、C2−C5カルボアルコキシ、シアノ 、OH、C1−C4アルコキシ、SH、C1−C4アルキルチオ、NH2、C1−C4 アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、またはフェニルから独立的に選択 される1−4個の基で置換される)であり; R4は、HまたはC1−C4アルキルであり; R5およびR6は、HまたはC1−C4アルキルのどちらかであり; R4、R5およびR6は一緒になって、2個の相互連結原子と共にテトラゾール 環を構成することもでき; R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1 −C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル ボアルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)、3−ピ リジル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2− C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキ ルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシ またはシアノから選択される1−4個の基で置換される)、または5−ピリミジ ル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキル、C2−C6ア ルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスル ホニル、C2−C6ジアル キルアミノ、ニトロ、C2−C5カルボアルコキシまたはシアノから選択される1 −4個の基で置換される)であり; R10は、CH3であり; R11は、Hである ことを特徴とする請求項5に記載の化合物。 7.式(I)の化合物において、 式中; Aは、Nであり; Xは、NR1R2またはCR1R2R3であり; R1は、C1−C6アルキルまたはC2−C8アルコキシアルキルであり; R2およびR3は、独立的にH、C1−C6アルキルまたはC2−C8アルコキシア ルキルであり; R4は、Hであり; R5およびR6は、Hであり; R7およびR8は、独立的にHまたはCH3であり; R9は、フェニル(任意に、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アル キル、C2−C6アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1 −C4アルキルスルホニル、C2−C6ジアルキルアミノ、ニトロ、C2−C5カル ボアルコキシまたはシアノから選択される1−4個の基で置換される)である ことを特徴とする請求項6に記載の化合物。 8.下記の化合物群から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の化合物。 8−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)−4−(エチルブチルアミノ)−2 −メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 8−(2−クロロ−4,6−ジメトキシフェニル)−4−(エチルブチルアミノ)− 2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 4−(エチルブチルアミノ)−2−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェ ニル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 4−(1−メトキシ−2−ブチル)アミノ−2−メチル−8−(2,4,6−トリ メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン 9.治療上有効な量の請求項5に記載の化合物および薬物学的に適切な担体を含 むことを特徴とする組成物。 10.治療上有効な量の請求項6に記載の化合物および薬物学的に適切な担体を 含むことを特徴とする組成物。 11.治療上有効な量の請求項7に記載の化合物および薬物学的に適切な担体を 含むことを特徴とする組成物。 12.治療上有効な量の請求項8に記載の化合物および薬物学的に適切な担体を 含むことを特徴とする組成物。
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