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JP2000510150A - Substituted 1,3-benzodioxole - Google Patents

Substituted 1,3-benzodioxole

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Publication number
JP2000510150A
JP2000510150A JP09541097A JP54109797A JP2000510150A JP 2000510150 A JP2000510150 A JP 2000510150A JP 09541097 A JP09541097 A JP 09541097A JP 54109797 A JP54109797 A JP 54109797A JP 2000510150 A JP2000510150 A JP 2000510150A
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JP
Japan
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phenyl
chloro
hydroxy
benzo
dioxole
Prior art date
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Pending
Application number
JP09541097A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ギルバート,アダム・マシュー
グロス,ジョージ・セオドア
マラマス,マイケル・ソティリオス
スム,フク―ワー
ベンカテサン,アラナパカム・ミデュムバイ
フランシスコ,ジェラルド・デ・ラ・クルツ
Original Assignee
アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション filed Critical アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(II): [式中:R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン;R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル;R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル;あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環(a): [式中、R'は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール]を形成し;R4およびR5は、独立して、水素またはC1-C6アルキル;R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011;R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、-CHR12OCOOR13または-CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およびR8の両方において、水素であることはない;R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリール、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル;R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはアラルキル]で示される化合物、ならびに、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、そのラセミ混合物およびそのジアステレオマー混合物である、抗糖尿病活性および/または抗高血糖症活性および/または抗肥満症活性を有する新規な化合物、ならびに、これらの化合物を利用する医薬組成物および治療方法およびこれらの化合物を製造する方法を提供する。 (57) [Summary] The present invention provides a compound represented by the formula (II): Wherein R 1 and R 6 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy or halogen; R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 R 3 is hydrogen or C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; or R 2 and R 3 are taken together to form ring (a): Wherein R ′ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl]; R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R 7 and R 8 are Independently OR 9 or NR 10 R 11 ; R 9 is hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 cycloalkyl, C 1 -C 12 silylalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroalkyl aryl, -CHR 12 COOR 13, -CHR 12 C (O) R 13, -CHR 12 CONR 10 -R 11, -CHR 12 OCOOR 13 or -CHR 12 OC (O) R 13 ; however, R 9 is, R R 10 and R 11 are independently hydrogen, C 1 -C 12 alkyl, aralkyl, aryl, furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl; R 12 and R 8 are not hydrogen at both 7 and R 8 ; R 13 is independently hydrogen, C 1- C 12 alkyl, aryl or aralkyl] and its pharmaceutically acceptable salts, its enantiomers, its racemic mixtures and its diastereomeric mixtures, its antidiabetic and / or antihyperglycemic activity and Provided are novel compounds having anti-obesity activity, and pharmaceutical compositions and therapeutic methods utilizing these compounds, and methods for producing these compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 置換1,3-ベンゾジオキソール 本発明は、抗糖尿病性、抗高血糖症性、および抗肥満症性を有する新規な置換 1,3-ベンゾジオキソール化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を 含有する医薬組成物、これらの化合物の製造方法、ならびに、哺乳動物の糖尿病 および/または高血糖症および/または肥満症の治療における、これらの化合物 の使用方法に関する。 発明の背景 ブルーム(Bloom)らの米国特許第5,061,727号は、抗高血糖症活性および抗肥満 症活性を有する、一般式(I): [式中、R1およびR4は、同一または相異なり、水素、C1-C4アルキル、C1- C4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒ ドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、C1-C4チオアルキル、スルホニル およびスルフィニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の基でありう る;Xは、 [式中、R'は、水素、C1-C4アルキルおよびC1-C4アシルからなる群から選 択され;Yは、カルボニルおよびチオカルボニルからなる群から選択される]か らなる二価の基であり;R2およびR3は、同一または相異なり、水素およびC1- C4アルキルからなる群から選択され;R5およびR6は、水素、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-CH2OCH2COOR7および-CH2 OCH2CH2OR7[式中、R7は水素またはC1-C4アルキル]からなる群から 選択される;ただし、R5およびR6は、両方が水素であることはない] で示される置換5-(2-((2-アリール-2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)- 1,3-ベンゾジオキソールを開示している。 (R,R)-5-[2-[[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プ ロピル]-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボキシレート(これは、ブル ーム(Bloom)らにより米国特許第5,061,727号に開示されている化合物の1つ)の 合成、抗糖尿病効果および抗肥満症効果は、ブルーム(Bloom)らのジャーナル・ オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.),1992,35,3081、ラージス(L argis)らのドラッグ・ディベロップメント・リサーチ(Drug Dev.Res.),1994,32 ,69およびブローム(Bloom)らのドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future),1994,19,23に詳述されている。 本発明化合物は、ブルームらの米国特許第5,061,727号の化合物に比べて、ヒ トβ3受容体における効力が非常に高い。本発明化合物は、β3受容体に対する親 和性が高く、従来技術の化合物に比べて、動物モデルの抗糖尿病活性および抗高 血糖症活性がはるかに高い。これらの化合物は、ヒトβ3受容体における固有の 活性を有しており、抗高血糖症効果および抗肥満症効果を直接もたらすことがで きるだけでなく、インビボで加水分解を受けて、ブルーム(Bloom)らの米国特許 第5,061,727号に開示されているタイプの化合物(ここで、R5およびR6はカル ボキシ)を与えうる。従って、これらの化合物は、プロドラッグとして作用しう る。それゆえ、本発明化合物は、医薬組成物に製剤された場合には、ヒトおよび 動物の糖尿病、高血糖症および肥満症を治療するのに有用であり、心拍数の増加 および筋肉の震えなどの副作用が極めて少ない。 発明の説明 本発明化合物は、β3アドレナリン性受容体における選択的な作動薬として作 用することにより、それらの抗糖尿病効果、抗高血糖症効果および抗肥満症効果 を達成する。白色脂肪細胞および褐色脂肪細胞におけるこれらの受容体を刺激す ると、リポリシス(脂肪の分解)およびエネルギー消費のいずれもが促進される 。β3アドレナリン性受容体の選択的な刺激は、長期にわたる治療にとって重要 である。他のβ受容体を刺激することは、心拍数の増加(β1作用)および筋肉 の 震え(β2作用)などの副作用を引き起こしうる。本発明化合物は、β3アドレナ リン性受容体に対する選択性が高い。 本発明によれば、式(II): [式中: R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、 シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン; R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル; R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル; あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環: [式中、R'は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール] を形成し; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-C6アルキル; R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011; R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリル アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール 、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、- CHR12OCOOR13または−CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およ びR8の両方において、水素であることはない; R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリー ル、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル; R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはア ラルキル] で示される新規化合物、ならびに、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマ ー、そのラセミ混合物およびそのアステレオマー混合物が提供される。 上記の説明において、アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルであり; アリールアルキルは、例えば、フェニルC1-C6アルキルまたはナフチルC1-C6 アルキルであり;アルコキシアルキルは、例えば、C1-C6アルコキシC1-C6ア ルキルであり;ヘテロアリールは、例えば、ピリジル、チオフェニル、フラニル 、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。上記のアリール、アリ ールアルキルおよびヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、C1-C6アル キル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CNまたは-OH基から選択される1つま たはそれ以上の部分で置換されていてもよい。本発明のより好ましい具体例では 、フェニルC1-C6アルキル基は、所望により、F、Cl、Br、CH3またはC F3から選択される1つまたはその以上の置換基で置換されていてもよい。 また、本発明は、本発明化合物を製造する方法を提供する。該製造方法は、以 下のうちの1つからなる。 a)式: [式中、R2-R6は上記と同意義、R8'はOAgまたは上記と同意義のR8(ただ し、OHを除く)] で示される化合物を、式: I-CHR12OC(O)R13 [式中、R12およびR13は上記と同意義] で示される化合物と反応させて、式II[式中、R9は -CHR12OC(O)R13] で示される化合物を得るか、または、 b)式: [式中、R1-R6およびR8は上記と同意義] で示される化合物を、式R9OH[式中、R9は上記と同意義(ただし、水素を除 く)]で示される化合物と反応させて、式IIで示される対応化合物を得るか、ま たは、 c)式: [R1、R4、R5、R6、R7およびR8は上記と同意義であり、R2はトリアルキ ルシリル、R3は(C1-C6アルコキシ)カルボニル] で示される化合物を加水分解して、式I[式中、R2およびR3は共に水素]で示 される対応化合物を得るか、または、 d)式II[式中、R2およびR3は共に水素]で示される化合物を、式: R'CHO [式中、R'は上記と同意義] で示されるアルデヒドと反応させて、式I[式中、R2およびR3は、一緒になっ て、環: を形成する] で示される対応化合物を得るか、または、 e)式: [式中、R1、R4、R5およびR8は上記と同意義(ただし、R2およびR3はいず れも水素ではない)] で示される化合物を、式: Z-R9 [式中、ZはCl、Br、I、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホネ ート、R9は上記と同意義(ただし、水素を除く)] で示される化合物と反応させて、式IIで示される対応化合物を得るか、または、 f)式: [式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1と同意義、R8はO-R9' またはNR1011、R9'はC1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12 シリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキルまたはヘ テロアリール] で示される化合物を加水分解して、式: [式中、R1-R6およびR8は上記と同意義(ただし、R2およびR3は共に水素で あるか、あるいは、一緒になって、環:を形成する)] で示される化合物を得るか、または、 g)式: [式中、R1-R6およびR8は上記と同意義、R9'は上記と同意義] で示される化合物を、式: HNR1112 [式中、R11およびR12は上記と同意義] で示される化合物と反応させて、式: [式中、R1-R6、R8、R11およびR12は上記と同意義] で示される化合物を得ること。 本発明の最も好ましい化合物は、以下のものおよびその医薬上許容される塩で ある: 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-メトキシ-エチル)エ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジフェネチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-ブトキシ-エチル)エ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-フェノキシ-エチル) エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-エトキシ-エチル)エ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-tert-ブトキシ-エチ ル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2-tert-ブトキシ-エチル)エ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-イソブトキシ-エチル )エステル; 5-{2-[2-(3-クロローフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル} -ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(ベンジル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(シクロヘキシル)エステ ル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(シクロペンチル)エステ ル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジオクチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジペンチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジヘキシルエステル; 炭酸3-クロロベンジルエステル・2-(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル オキシ)-4-[2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-フェニルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル} −ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-フェニル-エチル) エステル; 5-2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジヘプチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジノニルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-デシルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジドデシルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2,2-ジカルボン酸ビス-(2-イソプロポキシ- エチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸イソプロピルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸エチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-メトキシカルボニルメチ ルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-プロポキシカルボニルメ チルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-メトキシカルボニル- エチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-イソプロポキシカルボニ ルメチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エトキシカルボニルメチ ルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-エトキシカルボニル- エチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-トリメチルシラニルメチ ルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-トリメチルシラニル- エチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-トリメチルシラニル- プロピル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3,3-ジメチル-ブチル) エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロヘキシルメチルエ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(4-メチル-ペンチル)エ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-シクロヘキシル-エチ ル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-シクロペンチル-プロ ピル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロプロピルメチルエ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-メチル-シクロプロピ ルメチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロブチルメチルエス テル; 5-[2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-シクロペンチル-エチ ル)エステル; 5-[2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-アセトキシメチルエステ ル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-プロピオニルオキシメチル エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ブチリルオキシメチルエス テル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-イソブチリルオキシメチル エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ヘプタノイルオキシメチル エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(4-メチル-ペンタノイルオ キシメチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ヘキサノイルオキシメチル エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2,2-ジメチル-プロピオ ニルオキシメチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロヘキサンカルボニル オキシメチルエステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-カルボン酸ビス-(1-プロピオニルオキシ-エチ ル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-[1-(2,2-ジメチル-プロ ピオニルオキシエチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3,3-ジメチル-ブチリル オキシ-メチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-[1-(3,3-ジメチル-ブチ リルオキシ)-エチル)}エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-シクロペンチル-プロピ オニルオキシメチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ベンゾイルオキシメチルエ ステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(ベンゾイルオキシ-エチル) エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2,2-ジメチル-ブチリル オキシメチル)エステル; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-アミド; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-2-プロピルアミド; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-n-ブチルアミド; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-フェニルメチルアミド; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-フラニルメチル)アミ ド; 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(グリシンエチルエステル )アミド;および 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-3-オキサゾリジニル]-プロピル}-ベンゾ[ 1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸。 また、本発明によれば、ヒトまたは他の哺乳動物の糖尿病および/または高血 糖症および/または肥満症を治療する方法が提供される。該治療方法は、ヒトま たは他の哺乳動物に、抗肥満症有効量または抗高血糖症有効量の本発明化合物を 投与することからなる。 本発明の活性化合物の有効量は、利用する特定の化合物、投与の様式、治療す る症状の状態およびその重篤度、ならびに治療する個体に関連する様々な理学的 因子により変化しうるものと理解される。糖尿病および/または高血糖症を治療 するためには、それを必要とする個体に、本発明化合物を、体重1kgあたり約 0.1mg〜約1mgの1日量で投与すれば、好ましくは1日あたり2〜6回の 分割量で投与するか、あるいは徐放性形態で投与すれば、一般的に満足な結果が 得られる。大抵の大型哺乳動物の場合、合計の1日量は約3.5mg〜約140 mgである。この投与計画は、最適な治療応答が得られるように調節すればよい 。 糖尿病および/または高血糖症に関連づけて、あるいは、単独で、肥満症を治 療する場合には、本発明化合物を、体重1kgあたり約0.1mg〜約1mgの 1日量で投与すれば、好ましくは1日あたり2〜6回の分割量で投与するか、あ るいは徐放性形態で投与すれば、一般に満足な結果が得られる。大抵の大型哺乳 動物の場合、合計の1日量は約3.5mg〜約140mg、好ましくは約3.5m g〜約5mgである。70kgのヒト成人の場合、合計の1日量は、一般的には 約7mg〜約70mgであり、最適な治療結果が得られるように調節すればよい 。 錠剤、丸剤、カプセル剤などには、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモ ロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤 、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリ ン 酸マグネシウムなどの滑沢剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含 有させてもよい。投薬単位形態がカプセル剤の場合、上記タイプの材料に加えて 、脂肪油などの液状担体を含有させてもよい。様々な他の材料を、剤皮として、 あるいは、投薬単位の物理的形態を変更するために、存在させてもよい。例えば 、錠剤は、シェラック、砂糖またはその両方でコーティングしてもよい。シロッ プ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤 としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリー香 料またはオレンジ香料などの香味剤を含有させてもよい。 これらの活性化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の液 剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を適宜混合 した水をベースとして製造することができる。分散剤は、グリセロール、液状ポ リエチレングリコール、および油中におけるその混合物をベースとして製造する こともできる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖 を抑制するために保存剤を含有する。 注射用に適した医薬品形態としては、無菌の水溶液剤または水分散剤、および 、無菌の注射可能な液剤または分散剤の即時調製用の無菌粉剤が挙げられる。す べての場合、その形態は無菌でなければならず、また、注射容易性を有する程度 まで流動的でなければならない。それは、製造および保存条件下で安定でなけれ ばならず、また、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されねば ならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセ ロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、その適当 な混合物、および植物油を含有する、溶媒または分散媒体とすることができる。 また、本発明化合物は、食用動物、すなわち有蹄動物および家禽類において、 赤身肉の付着を増大させたり、および/または、赤身肉−脂肪率を向上させたり する上で有用性を有する。 家禽類、ブタ、ヒツジ、ヤギ、家庭飼育ペットおよびウシにおいて、赤身肉の 付着を増大させたり、赤身肉-脂肪率を向上させたりするのに有効な動物飼料組 成物は、一般的には、本発明化合物を十分な量の動物飼料と、飼料中の化合物量 が約1〜1000ppmとなるように、混合することにより製造する。動物飼料 補充物は、約75重量%〜95重量%の本発明化合物を約5重量%〜約25重量 %の適当な担体または希釈剤と混合することにより製造することができる。飼料 補充組成物の製造用に適した担体としては、以下のものが挙げられる。アルファ ルファミール、大豆粉、綿実油粕、亜麻仁油粕、塩化ナトリウム、コーンミール 、サトウキビの糖蜜、尿素、骨粉、トウモロコシの穂軸粉などが挙げられる。担 体は、補充物を配合した最終的な飼料中における有効成分の均一な分布を促進す る。それゆえ、それは飼料全体にわたって有効成分を適切に分布させることによ り重要な機能を果たす。補充物は飼料の仕上げ粉衣として用いられ、同様に、そ れは粉衣を施した飼料の仕上層全体にわたって有効成分の分布を均一にするのに 役立つ。 ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ用の好ましい薬用飼料は、一般的には、飼料1 tあたり0.01〜400gの有効成分を含有し、これらの動物にとって最適な 量は、通常、飼料1tあたり約50〜300gである。家禽類および家庭飼育ペ ット用の好ましい飼料は、通常、飼料1tあたり約0.01〜400g、好まし くは10〜400有効成分を含有する。 非経口投与の場合、本発明化合物は、ペースト剤またはペレット剤の形態に製 造し、赤身肉付着の増大および赤身肉-脂肪率の向上が求められる動物の頭部ま たは耳の皮膚下への挿入物として投与すればよい。一般的には、非経口投与は、 十分な量の本発明化合物を注射して、該動物に0.001〜100mg/体重k g/日の有効成分を与えることを包含する。ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギに対 する好ましい用量は、0.001〜50mg/体重kg/日の有効成分という範 囲内であるが、家禽類および家庭飼育ペットに対する用量レベルは、通常、0. 001〜35mg/体重kg/日の範囲内である。 ペースト状製剤は、活性化合物を、例えば、落花生油、ゴマ油、コーン油など 医薬上許容される油中に分散させることにより製造することができる。有効量の 本発明化合物を含有するペレット剤は、本発明化合物を、例えば、カーボワック ス、カルナウバワックスなど希釈剤と混合することにより製造することができ、 例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムなどの滑沢剤を加えてペッ レト化工程を改善させることができる。もちろん、1個より多くのペレット剤を 動物に投与して、望ましい赤身肉付着の増大および赤身肉-脂肪率の向上を与え る所望の用量レベルを達成してもよいことは認識される。さらに、動物の体内中 の適切な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間中に定期的に挿入物の付 与を実施してもよいことが見出されている。本発明方法は、いくつかの利点を有 する。ペット動物を痩せさせたり、ペット動物の不必要な脂肪を落としたいと思 っているペット所有者または獣医師に対して、本発明は、これを達成することが できる手段を提供する。家禽類およびブタの飼育業者に対しては、本発明方法を 用いることにより、食肉業界でより高値で売れる脂肪分の少ない動物を提供する 。 さらに、本発明によれば、有効量の本発明化合物を医薬上許容される担体と組 み合わせてなる医薬組成物、ならびに、食用動物に有効量の該化合物を投与する ことからなる、食用動物における赤身肉の含有量を増加させる方法が提供される 。 また、本発明によれば、本発明化合物を製造する方法が提供される。 本発明の方法 本発明化合物は、以下に概説する一般的な方法の1に従って製造すればよい。 スキームIに概説するように、カルボン酸二ナトリウム1をカルボン酸二銀に 変換し、ヨウ素誘導体2で処理して、ジエステル化合物3(ここで、R1、R4、 R5、R6、R12およびR13は上記と同意義)を得る。 スキームI あるいは、ジカルボン酸4(スキームII)をアルコールR9OHおよび酸触媒 で処理し、ジエステル化合物5(ここで、R1、R4、R5、R6およびR9は上記 と同意義)を得る。 スキームII スキームIIIに概説するように、ジエステル化合物5は、化合物6のヒドロキ シル基およびアミノ基を、それぞれR2基およびR3基で保護し、エチルエステル を塩基で加水分解し、化合物7のカルボキシル基をアルキル化剤Z-R9でアルキ ル化し、保護基R2およびR3を除去することにより製造することもできる(ここ で、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR9は上記と同意義、ZはCl、Br 、I、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたは p-トルエンスルホネート)。 スキームIII スキームIVに概説するように、ジカルボキシレート1をアルデヒドR'CHO で処理して、オキサザリン化合物8(ここで、R1、R4、R5、R6およびR'は 上記と同意義)を得る。 スキームIV スキームVに概説するように、ジエステル化合物5は、塩基条件下でモノエス テル9aおよび/または9b(ここで、R1、R4、R5、R6およびR9は上記と 同意義)に加水分解することができる。ジアステレオマー9aおよび9bの一方 または両方は、加水分解反応で製造してもよい。 スキームV スキームVIに概説するように、ジエステル化合物5をアミンHNR1112と反 応させて、ジアミド化合物10(ここで、R1、R4、R5、R6、R9、R11およ びR12は上記と同意義)を得る。 スキームVI 本発明化合物は、以下の方法に従って、抗高血糖症活性および抗肥満症活性に ついて試験した。ヒトβアドレナリン性受容体選択性 ヒトβアドレナリン性受容体に対する試験化合物の活性は、ヒトβ2またはβ1 アドレナリン性受容体でトランスフェクトしたチャイニーズ・ハムスター卵巣( CHO)細胞を用いて測定した。作動薬活性は、CHO細胞の上昇したcAMP レベルにより示される。β3受容体に対する試験化合物の選択性は、β2およびβ1 アドレナリン性受容体でトランスフェクトした細胞における結果と比較するこ とにより評価した。 方法: 1)ヒトβ2またはβ1アドレナリン性受容体でトランスフェクトしたチャイニ ーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞を分析に用いた。 2)細胞を24穴プレート中で集密的な状態まで増殖させた。 3)薬物をDMSOに濃度10μMで溶解した。 4)細胞を濃度10μMの薬物と37℃で10分間インキュベートした。イソ プロテレノール(標準物質1)を標準化合物として用い、3種類すべての細胞タ イプについて最大のcAMP上昇を与える濃度10μMで分析した。 5)細胞cAMP濃度をシンチレーション近接分析キット(アメルシャム・コ ーポレイション(Amersham Corp.)製;シカゴ、イリノイ州)を用いて分析した。 6)試験化合物の活性をイソプロテレノール応答の百分率(%)として表す。 ヒトβ2またはβ1アドレナリン性受容体でトランスフェクトしたCHO細胞の 製造、および、CHO細胞を利用した化合物試験法は、エモリン(Emorine)らに より論文「モレキュラー・キャラクタライゼーション・オブ・ザ・ヒューマン・ ベータ3-アドレナルジック・レセプター(Molecular Characterization of the H uman Beta3-Adrenergic Receptor)」、サイエンス(Science),1989,245(8),1118- 1121およびミュージン(Muzzin)らにより論文「アン・アジポーズ・ティッシュ- スペシフィック・ベータ3-アドレナルジック・レセプター(An Adipose Tissue-S pecific Beta3-Adrenergic Receptor)」、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ ケミストリー(J.Biol.Chem.),1991,266,24053-24058に記載されている。ラットの遊離脂肪酸レベルに対する効果 ラットは、脂肪細胞の原形質膜上のβ3受容体刺激に応答して血漿遊離脂肪酸 (FFA)を増大させることにより、経口投与1回量のβ3作動薬に応答する。 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジイソプロピルエステル(標準物 2)を標準化合物として用いた。すべての試験化合物は、0.1mg/kgで投 与し、標準物質2による応答と比較した。方法: 1)薬物をDMSOに濃度10mg/mLで溶解した。 2)20μLのDMSO-薬物溶液を10mLのメチルセルロース:ツイーン 80(0.5%:0.1%)に加えて、最終濃度を20μg/mLとした。 3)強制栄養法(1mL/体重200gまたは0.1mg/kg)によりメチ ルセルロース:ツイーン80薬物懸濁液をラットに与え、血液を50分後に採取 した。 4)キット(バイオケミカル・ダイアグノスティックス・インク(Biochemical Diagnostics nc.)製;レントウッド、ニューヨーク州)を用いて、血漿を遊離 脂肪酸について分析した。 5)薬物応答を以下の式から計算した。 マウスの高血糖症に対する効果 第1日目(基準)の朝に、35匹のマウス(雄、db/db(C57BL/KsJ)、ジャクソ ン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)、2〜7月齢、35〜60g)を4 時間断食させ、体重を測定し、それから麻酔をかけることなく、各マウスの尾尖 から基準の血液試料を採取し、フッ化物含有チューブに直接入れ、混合し、そし て氷上で保持した。次いで、マウスに餌を再び与えた。血漿を分離し、血糖値を アボット・ヴイ・ピー・アナライザー(Abbot VP Analyzer)で測定した。db/dbマ ウスの血糖値が様々であるので、最も極端な(すなわち、最高または最低の)血 糖値を有する5匹のマウスを除外し、残りの30匹のマウスを血糖値が同程度で ある7つのグループ(賦形剤対照、チグリタゾン(ciglitazone)(標準物質3)お よび5種類の試験化合物)に無作為に分けた。第2、3および3日目の午後に、 賦形剤(0.2mLの2%(w/v)ツイーン80/生理食塩水)または試験化合 物を、任意給餌したマウスに経口投与した。第4日目の朝に、飼育カゴから餌を 3時間取り除いて、血液試料を採取し、次いでマウスへの試験化合物または賦形 剤の4回目の投与を行った。試験化合物を投与してから2時間後および4時間後 に、さらに血液試料を採取した。血糖値を測定した。試験化合物の活性を評価す るために、試験化合物を投与する前のマウスの血糖値(第1日目の基準試料)に 対する第4日目のマウスの血糖値(2時間後および4時間後の値の平均)の百分 率(%)を以下のように求めた。 高血糖症db/dbマウスの血糖値が50〜60%低下していることは、血糖値の 正常化を表す。 aチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞に発現させたヒトβ受容体。化合物は、 濃度10nMで試験した。結果は、濃度10μMでのイソプロテレノール活性( cAMPの上昇)の百分率(%)として表した。EC50値(μM)は、選択された化 合物について求めた。 bラットにおける血漿遊離脂肪酸の上昇。化合物は、濃度0.1mg/kgで試 験した。結果は、濃度0.1mg/kgでの5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]-ジオキソール-2,2- ジカルボン酸ジイソプロピルエステル応答(78%増大)の百分率(%)として表 した。ED50値(mg/kg)は、選択された化合物について求めた。 c血糖値を低下させるED50値(mg/kg/日)。 以下の非限定的で具体的な実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであ る。 実施例1 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-メトキシ-エチル) エステル塩酸塩 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(1.0g、2.37ミリモル)お よび2-メトキシ-1-エタノール(10mL)の攪拌混合物に、過剰のHCl(g )を加えた。この混合物が均質になったら、23℃で攪拌した。12時間後、こ の溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl3/MeOH( 1/0、次いで40/1、20/1および10/1)で溶出して、5-{2-[2-( 3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3] ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-メトキシ-エチル)エステルを含有す る画分(Rf=0.37(10/1のCHCl3/MeOH))を粘稠な油状物として 得た。この油状物をEt2O(10mL)に溶解し、HCl(g)をこの溶液に1分 間吹き込んだ。得られた溶液をエバポレートして、1.06g(78%)の5-{2- [2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1 ,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-メトキシ-エチル)エステル塩酸 塩を白色の固形物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.33(brm,3H),2.75- 2.88(brm,1H),3.10-3.30(brm,2H),3.35(s,6H) ,3.40-3.53(brm,2H),3.63-3.68(複雑なm,4H),4.4 0-4.48(brm,4H),5.40-5.50(brd,1H),5.50-5.75 (brs,1H),6.70-6.91(複雑なm,4H),7.18-7.38(m,2 H),7.43(s,1H),8.60-8.85(brs,1H),9.90-10.15 (brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):538(M+-HCl,100)。 実施例2 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジフェネチルエステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2 -ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカ ルボン酸および2-フェニルエタノールから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.30-1.45(brs,3H), 2.80-2.90(brm,IH),2.89(t,J=6.9Hz,4H),3.10 -3.30(brm,2H),3.39-3.69(brm,H),4.40(t,J=6. 8Hz,4H),5.45-5.61(brs,2H),6.70-6.91(brm,3 H),7.10-7.35(複雑なm,13H),7.40-7.51(brs,1H), 8.60-8.85(brs,1H),9.91-10.20(brs,1H);MS(E S)m/z(相対強度):630(M+-HCl,40),144(100)。 実施例3 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-ブトキシ-エチル) エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-ブトキシエタノールから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.78-0.93(m,6H),1. 15-1.78(m,12H),2.70-3.62(brm,5H),3.31-3.47 (m,4H),3.57-3.73(m,4H),4.29-4.53(m,4H),5.4 7-5.57(brs,1H),6.70-6.95(m,3H),7.20-7.49(m ,4H);MS(ES)m/z(相対強度):622(M+-HCl,20),214(1 0),158(10)。 実施例4 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビスー(2-フェノキシ一エチル ) エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-フェノキシエタノールからオフホワイト色のガム質固形物 として製造した。 1H NMR(3000MHz,CDCl3):δ1.23-1.40(brs,3H) ,2.70-2.90(brm,1H),3.05-3.30(brm,2H),3.31- 3.52(brm,2H),4.12(t,J=4.4Hz,4H),4.57(t,J =4.8Hz,4H),5.38-5.60(brs,2H),6.70-7.0(複雑な m,10H),7.15-7.47(複雑なm,7H),8.60-8.80(brs,1 H),9.90-10.20(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):662 (M+-HCl,(100),594(20),498(35)。 実施例5 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-エトキシ-エチル) エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-エトキシエタノールから油性でオフホワイト色のガム質固 形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.10-1.20(tがdと重複, J=6.9Hz,9H),1.31-1.41(brm,2H),2.75-2.90(b rm,1H),3.10-3.30(brm,2H),3.50(brq,J=6.9H z,4H),3.62-3.71(brm,4H),4.37-4.47(brm,4H), 5.30-5.70(brm,2H),6.70-6.90(brm,4H),7.19-7 .50(brm,3H),8.50-8.85(brs,1H),9.90-10.30(b rs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):566(M+-HCl,(60)。 実施例6および実施例7 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-tert-ブトキシ-エチル)エステル および 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 (2-tert-ブトキシ-エチル)エステル 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(1.0g、2.37ミリモル)お よび2-t-ブトキシ-1-エタノール(10mL)の攪拌混合物に、p-トルエンス ルホン酸(451mg)2.37ミリモル)を加えた。この混合物が均質になったら 、23℃で攪拌した。12時間後、追加分のp-トルエンスルホン酸(351mg 、1.84ミリモル)を加えた。合計90時間後、この溶液を濃縮し、シリカゲル クロマトグラフィーに付し、CHCl3/MeOH(1/0)次いで40/1、2 0/1および10/1)で溶出して、100mg(7%)の5-{2-[2-(3-クロロ -フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソ ール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-tert-ブトキシ-エチル)エステル(Rf=0.2 5(10/1のCHCl3/MeOH))を黄色の油状物として、および、320m g(26%)の5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]- プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2-tert-ブトキシ -エチル)エステル(Rf=0.09(10/1のCHCl3/MeOH))をオフホワ イト色の固形物として得た。 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-tert-ブトキシ-エチ ル)エステル;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.15(d,3H), 1.68(s,18H),1.85-2.40(brm,2H),2.50-2.75(m, 2H),2.81-2.96(m,1H),3.41-3.51(m,4H),3.56-3. 64(m,2H),3.65-3.76(m,4H),4.30-4.41(m,2H),6 .61-6.87(m,4H),7.15-7.33(m,2H),7.44(s,1H); MS(ES)m/z(相対強度):622(M+,90),522(M+-t-BuOCH2 CH3,60),352(40),266(100)。 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2-tert-ブトキシ-エチル)エ ステル;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.10(brm,12H) ,2.25-2.70(brm,2H),3.00-3.30(brm,5H),3.51- 3.61(m,2H),4.25-4.47(m,2H),5.20-5.35(brm,1 H),6.50-6.70(brm,4H),7.15-7.44(m,3H),8.70- 9.70(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):522(M+,100)。 実施例8 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-イソブトキシ-エチル)エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-イソブトキシエタノールから無色の油状物として製造した 。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.70−0.95(m,12H), 1.10-2.0(複雑なm,11H),3.09-3.29(m,4H),3.15-3. 58(m,1H),3.60-3.72(m,4H),4.31-4.48(m,2H),6 .70-7.00(m,4H),7.15-7.50(m,4H);MS(ES)m/z(相 対強度):622(M+-HCl,100)。 実施例9 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(ベンジル) エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびベンジルアルコールからガム質の白色固形物して製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26-1.32(m,3H),2. 76(brt,1H),3.01-3.21(brm,2H),3.36-3.49(br m,2H),5.24(s,4H),5.41(d,J=9.5Hz,1H),6.70- 6.88(m,3H),7.12-7.44(複雑なm,14H),8.70-8.83(b rs,1H),9.95-10.10(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度) :602(M+,100)。 実施例10 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(シクロヘキシル) エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびシクロヘキサノールから黄色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.10-1.40(複雑なm,7H) ,1.45-1.60(brm,4H),1.63-1.18(brm,8H),1.8 2-1.95(brm,4H),2.72-2.90(brm,1H),3.10-3.30 (brm,2H),3.37-3.55(m,2H),4.90-5.03(m,2H),5 .37-5.52(brs,1H),6.71-6.90(複雑なm,4H),7.20-7 .32(m,2H),7.44(s,1H),8.55-8.80(brs,1H),9.9 0-10.20(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):585(M+-HC l),532(10)。 実施例11 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(シクロペンチル)エステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ びシクロペンタノールから黄色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.07(d,J=6.2Hz,3H ),1.50-2.00(複雑なm,16H),2.52-2.70(複雑なm,3H), 2.85-2.95(m,2H),4.55-4.65(m,1H),5.29-5.38(m ,2H),6.65-6.72(m,1H),6.76(s,1H),6.84(d,J=8 .0Hz,1H),7.18-7.30(m,3H),7.37(s,1H);MS(ES) m/z(相対強度):558(M+,100),518(10),490(20)。 実施例12 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジオクチルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-オクタノールからガム質の白色固形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.78-0.90(m,6H),0. 95-1.40(brm,23H),1.52-1.87(m,6H),2.55-2.75 (brs,1H),2.89-3.30(brm,4H),4.12-4.33(m,4H) ,5.15-5.35(brs,1H),6.60-6.81(m,3H),7.12-7. 45(m,4H);MS(EI)m/z (相対強度):645(M+,5),504(1 00),348(100),319(100),180(100)。 実施例13 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジペンチルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-ペンタノールから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(t,J=6.9Hz,3H ),1.21-1.41(brm,10H),1.67(t,J=7.0Hz,4H),1. 80-2.10(brs,1H),2.80(t,J=6.5Hz,1H),3.05-3 .19(brm,2H),3.45(d,J=10.4Hz,2H),4.28(t,J= 6.7Hz,4H),5.46(d,J=9.6Hz,1H),5.50-5.90(br s,1H),6.71-6.90(m,3H),7.20-7.35(m,3H),7.43( s,1H),8.76(brs,1H),1.05(brs,1H);MS(ES)m/ z(相対強度):562(M+,100)。 実施例14 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジヘキシルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-ヘキサノールから白色固形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75-0.90(m,6H),1. 00-1.41(brm,15H),1.47-1.85(m,6H),2.60-3.50 (brm,5H),4.15-4.30(m,4H),5.18-5.35(brs,1H) ,6.67-6.82(m,3H),7.15-7.45(m,4H);MS(ES)m/z (相対強度): 実施例15 炭酸3-クロロ-ベンジルエステル・2-(3-クロロ- ベンジルオキシカルボニルオキシ)-4-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-フェニルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び3-クロロベンジルアルコールから黄褐色の固形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.28(d,J=6.3Hz,3H ),1.80-2.40(brs,1H),2.79(t,J=8.8Hz,1H),3. 05-3.17(brm,2H),3.37-3.49(m,2H),5.23(s,4H) ,5.43(m,1H),6.72-6.88(m,3H),7.10-7.44(複雑なm ,12H),8.76(brs,1H),10.02(brs,1H);MS(ES)m /z(相対強度):670(M+,100)。 実施例16 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-フェニル-エチル)エステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-フェニルエタノールからガム質の黄褐色固形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.22(m,6H),1. 30-1.61(m,6H),2.39-2.70(brm,1H),2.83-3.19 (brm,2H),3.20-3.50(brm,2H),5.15-5.35(brs, 1H),5.90-6.02(brm,1H),6.45-6.82(m,3H),7.11 -7.40(m,4H),8.64(brs,1H),9.45(brs,1H);MS( ES)m/z (相対強度):630(M+,100)。 実施例17 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジヘプチルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-ヘプタノールから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.80-0.92(m,6H),1. 23-1.40(brm,19H),1.60-1.75(m,4H),2.80(t,J =8.8Hz,1H),3.05-3.30(brm,2H),3.38-3.50(m, 2H),4.27(q,J=6.7Hz,4H),5.43(d,J=8.4Hz,1H ),6.72-6.90(m,4H),7.20-7.33(m,2H),7.44(s,1 H),8.70(brs,1H),10.10(brs,1H);MS(ES)m/z(相 対強度):618(M+,100)。 実施例18 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジノニルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-ノナノールから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(t,J=6.8Hz,9H ),1.25-1.40(m,22H),1.54-1.60(m,2H),1.63-1.7 4(m,4H),2.79(brt,J=8.8Hz,1H),3.08-3.30(m, 2H),3.40-3.55(m,2H),4.28(t,J=6.8Hz,4H),5. 46(d,J=8.7Hz,1H),6.70-6.90(m,3H),7.15-7.3 5(m,3H),7.43(s,1H),8.72(brs,1H),9.98(brs, 1H);MS(ES)m/z(相対強度):674(M+,100),548(M+-C920 ,5)。 実施例19 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-デシルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-デカノールから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(t,J=6.8Hz,9H ),1.15-1.40(m,24H),1.52-1.60(m,4H),1.62-1.7 4(m,4H),2.80(brt,J=8.8Hz,1H),3.08-3.28(m, 2H),3.35-3.52(m,2H),4.28(t,J=6.7Hz,4H),5. 45(d,J=8.8Hz,1H),6.70-6.90(m,3H),7.18-7.3 5(m,3H),7.43(s,1H),8.71(brs,1H),10.02(brs ,1H);MS(ES)m/z(相対強度):702(M+,100)。 実施例20 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジドデシルエステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び1-ドデカノールから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(t,J=6.8Hz,9H ),1.20-1.40(m,30H),1.51-1.60(m,4H),1.62-1. 73(m,4H),2.75-2.85(m,1H),3.05-3.25(m,2H),3 .35-3.52(m,2H),4.28(t,J=6.8Hz,4H),5.45(d, J=8.8Hz,1H),6.60-6.90(m,3H),7.17-7.40(m,3 H),7.43(s,1H),8.78(brs,1H),10.02(brs,1H); MS(ES)m/z(相対強度):594(M+,100)。 実施例21 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-イソプロポキシ-エチル)エステル 表題化合物は、最後のHCl(g)/Et2Oによる塩酸塩の形成工程を除いて 、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び2-イソプロポキシエタノールから褐色の固形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.11(d,J=6.1Hz,12 H),1.30(d,J=6.2Hz,3H),2.79(t,J=8.7Hz,1H) ,3.06-3.28(m,2H),3.40-3.60(m,2H),3.62-3.70( 複雑なm,4H),3.90-4.12(brm,2H),4.35-4.45(複雑なm ,4H),5.43(d,J=8.7Hz,1H),6.61-6.90(m,3H),7 .11-7.32(m,3H),7.44(m,1H),8.70(brs,1H),9.9 2(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):758(M+,30),546( 100)。 実施例22 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸イソプロピルエステル 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-イソプロピルエステル塩 酸塩(3.0g、5.53ミリモル)および20mLのi-PrOHの攪拌溶液に、1 N NaOH(11.1mL,11.1ミリモル)を加えた。23℃で3日間攪拌 した後、この混合物を濃縮乾固し、10%MeOH/CH2Cl2に溶解し、シリ カゲルの小パッドで濾過した。濾液を濃縮して、無色のガム質とし、Et2Oと 共に摩砕して、1.0g(39%)の5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロ キシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン 酸イソプロピルエステルを白色の固形物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.93(d,J=6.1Hz,3H ),1.17(d,J=6.3Hz,6H),2.30-2.53(m,2H),2.67- 2.80(m,2H),2.85-3.00(m,1H),4.65-4.75(brs,1 H),4.91(7本線,J=6.3Hz,1H),6.52-6.80(複雑なm,3 H),7.17-7.45(複雑なm,4H);MS(ES)m/z(相対強度):46 4(M+,100)。 実施例23 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸エチルエステル 表題化合物は、実施例22の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸ビス-エチルエステル塩酸塩から褐色の固形物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(d,J=6.7Hz,3H ),1.33(t,J=7.1Hz,3H),2.70(m,1H),2.90-3.22( m,4H),3.23-3.48(m,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H), 5.30(m,1H),6.55-6.90(m,3H),7.10-7.45(m,4H) ;MS(ES)m/z(相対強度):450(M++1,50)。 実施例24 5-(2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-メトキシカルボニルメチルエステル 工程1 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ - エチル]アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-エチルエステル 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩(5.0 g、9.72ミリモル)およびTHF(90mL)の攪拌溶液に、i-Pr2NEt( 4.23mL,3.14g,24.3ミリモル)および(Boc)2O(2.12g, 9.72ミリモル)を加えた。6時間後、追加分の(Boc)2O(200mg,0. 92ミリモル)を加える。合計22時間後、この溶液を10mLの飽和NaHC O3水溶液でクエンチし、3×100mLのEt2Oで抽出した。合わせた有機物 を1×150mLの食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して 、黄色の油状物とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキ サン/EtOAc(2/1)で溶出して、5.07g(90%)の生成物を粘着性の オフホワイト色固形物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.22(d,J=6.9Hz,3H ),1.30-1.47(m,15H),2.47-2.54(m,1H),2.57-2.7 0(m,1H),3.05-3.15(m,1H),3.46-3.68(m,2H),4. 08-4.18(m,1H),4.29-4.42(m,4H),4.75(brs,J= 8.6Hz,1H),5.51(brs,1H),6.55-6.88(複雑なm,4H) ,7.20-7.44(m,3H);MS(ES)m/z(相対強度):578(M+,1) ,504(20),336(60),298(20),198(100),180(40) 。 工程2 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ -エチル]アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3−クロロ-フェニル)-2-ヒドロキ シ-エチル]アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-エチルエステル(4.42g、7.65ミリモル)、MeOH(100mL)お よびH2O(25mL)の攪拌溶液に、5N NaOH(7.64mL,38.2ミリ モル)を加えた。19時間後、この溶液を濃縮して、水性混合物とし、1N HC l水溶液でpH=1まで酸性化したところ、この溶液は乳白色に変化する。3× 100mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機物を1×200mLの食塩水で 洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.96g(99%)の生成 物を白色の固形物とした。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.16(d,J=6.7Hz,3 H),1.31(s,9H),2.55-2.70(m,1H),2.80-2.92(m, 1H),3.05-3.23(m,2H),3.71-3.93(m,2H),4.62-4. 87(m,2H),5.30-5.90(brs,1H),6.59-6.99(複雑なm ,4H),7.14-7.47(複雑なm,3H),8.60-8.80(brs,1H) ;MS(ES)m/z(相対強度):522(M++H,50)。 工程3 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-メトキシカルボニル-メチルエステル 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ -エチル]アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸( 500mg、0.96ミリモル)およびDMF(10mL)の攪拌溶液に、K2CO3 (132mg,0.96ミリモル)および2-ブロモ酢酸メチル(0.23mL、3 66mg、2.40ミリモル)を加えた。50℃で4時間攪拌した後、この反応混 合物を23℃に冷却し、5mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、3×3 0mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機物を2×50mLの食塩水で洗浄 し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲ ルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAc(4/1〜2/ 1)で溶出し、508mg(79%)の生成物を無色の油状物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.22(d,J=6.9Hz,3H ),1.41(brs,9H),2.50-2.60(brm,1H),2.60-2.75 (brm,1H),3.06-3.15(brm,1H),3.45-3.60(brm, 1H),3.76(s,3H),3.77(s,3H),4.05-4.20(brm,1 H),4.70-4.79(brm,1H),4.79(s,2H),4.80(s,2H) ,5.42-5.51(brs,1H),6.60-6.91(複雑なm,4H),7.2 0-7.43(複雑なm,3H);MS(ES)m/z(相対強度):666(M+,(1 00),610(25)。 工程4 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-メトキシカルボニルメチルエステル 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ -エチル]アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビ ス-メトキシカルボニル-メチルエステル(330mg、0.50ミリモル)および CH2Cl2(10mL)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.08mL,113m g,0.99ミリモル)を加えた。23℃で1時間攪拌した後、追加のトリフルオ ロ酢酸(0.08mL,113mg、0.99ミリモル)を加えた。合計22時間後 、この混合物を5mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、3×30mLの Et2Oで抽出した。合わせた有機物を1、×50mLの食塩水で洗浄し、Mg SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。シリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーに付し、CHCl3/MeOH(20/1〜10/1)で 溶出して、145mg(52%)の生成物を白色のガム質として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.33(m,3H),1.70-2. 40(brm,2H),2.73-2.90(brt,1H),3.04-3.30(m, 2H),3.37-3.53(m,2H),3.75(s,3H),3.76(s,3H), 4.80(s,2H),4.81(s,2H),5.40(m,1H),6.73-6.93 (複雑なm,4H),7.15-7.32(m,2H),7.43(s,1H);MS(E S)m/z(相対強度):566(M+,80),508(M+-CO2CH3+H,10 0),450(M+-2CO2CH3+2H,30)。 実施例25 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-プロポキシカルボニルメチルエステル 工程1 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチル]アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-プロポキシカルボニルメチルエステル 表題化合物は、実施例24の工程3の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸および2-ブロモ酢酸プロ ピルから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J=7.4Hz,6H ),1.21(d,J=6.9Hz,3H),1.40(s,9H),1.55-1.72( m,4H),2.47-2.70(m,1H),3.05-3.17(m,1H),3.46 -3.60(m,1H),4.11(t,J=6.6Hz,4H),4.70-4.85( m,4H),5.47(s,1H),6.60-6.92(m,3H),7.20-7.35 (m,3H),7.41(s,1H);MS(ES)m/z(相対強度):722(M+, 100)。 工程2 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-プロポキシカルボニルメチルエステル 表題化合物は、実施例24の工程4の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-プロポキシオキシカ ルボニルメチルエステルから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.80-0.95(m,9H),1. 40-1.80(brm,6H),2.80-3.74(brm,7H),4.05-4.2 0(m,4H),4.70-4.85(m,2H),5.10(brs,1H),6.70- 6.95(brm,3H),7.15-7.40(brm,4H);MS(ES)m/z( 相対強度):622(M+,100)。 実施例26 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-メトキシカルボニル-エチル)エステル 工程1 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-メトキシカルボニル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例24の工程3の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸および1-ブロモプロピオ ン酸メチルから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.22(d,J=6.9Hz,3H ),1.38(s,9H),2.50-2.70(m,2H),2.89(s,3H),2. 96(s,3H),3.07-3.15(m,1H),3.45-3.60(m,1H),3 .70-3.83(m,8H),4.05-4.18(m,1H),4.72-4.80(m, 1H),5.22-5.32(m,1H),6.60-6.90(m,3H),7.20-7. 32(m,3H),7.41(s,1H);MS(ES)m/z(相対強度):694(M+ ,100),638(M+-t-Bu,20),594(M+-Boc,20)。 工程2 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-メトキシカルボニル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例24の工程4の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-メトキシカルボニル- 1-エチルエステルから無色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.28(d,J=6.7Hz,3H ),1.30-2.00(brm,2H),1.55-1.65(m,6H),2.70-2. 80(m,1H),3.05-3.30(m,2H),3.35-3.69(m,2H),3 .68-3.80(m,6H),5.10-5.18(m,1H),5.22-5.31(m, 2H),6.70-6.95(m,3H),7.15-7.30(m,3H),7.36(s ,1H);MS(ES)m/z(相対強度):594(M+,100)。 実施例27 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-イソプロポキシカルボニルメチルエステル 工程1 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-イソプロボキシカルボニル-メチルエステル 表題化合物は、実施例24の工程3の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸および2-ブロモ酢酸イソ プロピルから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.15-1.30(m,15H),1 .40(s,9H),2.45-2.70(m,2H),3.06-3.15(m,1H),3 .45-3.60(m,1H),4.05-4.18(m,2H),4.70-4.80(m, 4H),5.06(7本線,J=6.3Hz,2H),5.46(brs,1H),6. 60-6.90(m,3H),7.20-7.35(m,3H),7.41(s,1H);MS (ES)m/z(相対強度):722(M+,100)。 工程2 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-イソプロポキシカルボニルメチルエステル 表題化合物は、実施例24の工程3の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-イソプロボキシカル ボニルメチルエステルから褐色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.17-1.30(m,15H),2 .72-2.82(m,1H),3.10-3.29(m,3H),3.38-3.50(m, 1H),4.70-4.80(m,4H),4.95-5.18(複雑なm,3H),6.7 2-6.95(m,3H),7.15-7.30(m,3H),7.36(s,1H),8. 73(brs,1H),9.86(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度): 622(M+,100)。 実施例28 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-エトキシカルボニルメチルエステル 工程1 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-エトキシカルボニルメチルエステル 表題化合物は、実施例24の工程3の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およびブロモ酢酸エチルか ら無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.17-1.30(m,9H),1. 39(s,9H),2.48-2.54(brm,1H),2.55-2.61(brm, 1H),3.07-3.13(m,2H),3.47-3.55(brm,1H),4.05 -4.20(brm,1H),4.21(q,J=7.0Hz,4H),4.20-4. 33(brm,1H),4.78(s,2H),4.79(s,2H),5.45-5.5 0(brm,1H),6.61-6.85(m,4H),7.20-7.43(m,3H); MS(ES)m/z(相対強度):694(M+,(100),638(15),594( 15)。 工程2 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-エトキシカルボニルメチルエステル 表題化合物は、実施例24の工程4の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エトキシカルボニル メチルエステルから白色のガム質として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.15-1.27(m,3H),1. 31-1.41(t,J=6.8Hz,6H),2.53-3.51(m,6H),3.6 0-3.80(m,4H),4.00-4.10(brs,1H),4.15-4.30(q ,J=6.7Hz,4H),4.70-4.85(brm,1H),6.60-6.95( m,3H),7.10-7.50(m,4H);MS(ES)m/z(相対強度):594 (M+,10),522(80),508(80),436(100)。 実施例29 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-エトキシカルボニル-エチル)エステル 工程1 5-(2-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-エトキシカルボニル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例24の工程3の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸および2-ブロモプロピオ ン酸エチルから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.15-1.30(複雑なm,9H) ,1.40(brs,9H),1.52-1.69(m,6H),2.47-2.58(m, 1H),2.58-2.70(m,1H),3.05-3.16(m,1H),3.42-3. 54(m,1H),4.05-4.30(複雑なm,5H),4.77(m,1H),5. 19-5.30(m,2H),5.49(brs,1H),6.57-6.67(m,1H) ,6.71-6.80(m,1H),6.82-6.91(m,2H),7.20-7.35( m,2H),7.41(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):722(M+ ,100)。 工程2 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-エトキシカルボニル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例24の工程4の方法に従って、5-(2-{tert-ブトキシ カルボニル-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エトキシカルボニル- 1-エチルエステルから無色の油状物として製造した。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4つのジアステレオマーの存在に より非常に複雑;MS(ES)m/z(相対強度):622(M+,40),522(M+ -CH3CHCO2Et,100)。 実施例30 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-トリメチルシラニルメチルエステル 塩化アセチル(0.59g、7.5ミリモル)を、トリメチルシリルメタノール( 4.03g、37.5ミリモル)に室温で攪拌しながら加えた。0.5時間後、5-{ 2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベン ゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(1.05g、2.5ミリモル)を少し づつ加えた。得られた溶液を3日間攪拌し、次いで50mLの50%重炭酸ナト リウム溶液で処理した後、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をシリカゲルのパ ッドに通過させ、トリメチルシリルメタノールが検出されなくなるまで、ヘキサ ンおよびエーテル-ヘキサン/1:1で溶出した。次いで、濾過パッドを酢酸エ チルで溶出し、溶媒をエバボレートして、1.14gの所望生成物を無色のガム 質として得た。HCl塩への変換により、1.16gの白色発泡体を得た。 1H NMR(CDCl3):δ0.06(s,18H),1.33(d,J=6.5Hz ,3H),2.80(m,1H),3.15(m,1H),3.20(m,1H),3.4 8(m,2H),4.014(s,2H),4.015(s,2H),5.45(bd,J =9.7Hz,1H),5.60(bs,1H),6.80(m,3H),7.25(m, 2H),7.45(s,1H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR (KBr):1763cm-1(C=O);MS(ES)m/z 594(MH+);[α]2 5 D -23°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C2840ClNO7Si2・HClとして) 計算値:C,53.32;H,6.39;N,2.22;Cl,11.24;Si ,8.91 実測値:C,52.65;H,6.70;N,2.11;Cl,11.47;Si ,9.00 実施例31 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-トリメチルシラニル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および2-トリメチルシリルエタノールから白色の発泡体(HCl塩 )として製造した。1H NMR(CDCl3):δ0.03(s,18H),1.06(t,J=8.6H z,4H),1.33(bs,3H),1.90(bs,1H),2.80(bs,1H) ,3.18(bs,2H),3.48(bs,2H),4.37(t,J=8.6Hz,4 H),5.45(bs,1H),6.80(m,3H),7.26(m,2H),7.43( s,1H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):1 763cm-1(C=O);MS(ES)m/z622(MH+);[α]25 D-23°(c, 1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3044ClNO7Si2・HClとして) 計算値:C,54.70;H,6.88;N,2.13;Cl,10.76;Si ,8.53 実測値:C,53.96;H,7.05;N,1.86;Cl,8.84;Si, 10.33 実施例32 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-トリメチルシラニル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および3-トリメチルシリルプロパノールから白色の発泡体(HCl 塩)として製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.01(s,18H),0.46(m,4H),1.3 3(d,J=6.3Hz,3H),1.70(m,4H),2.80(m,1H),3.1 8(m,2H),3.46(m,2H),4.24(t,J=7.0Hz,4H),5.4 7(bd,J=9.7Hz,1H),5.70(bs,1H),6.80(m,3H),7. 25(m,2H),7.43(s,1H),8.70(bs,1H),10.10(bs, 1H);IR(KBr):1765cm-1(C=O);MS(ES)m/z 650( MH+);[α]25 D-22°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3248CINO7Si2・HClとして) 計算値:C,55.96;H,7.04;N,2.04;Cl,10.32;Si ,8.18 実測値:C,55.82;H,7.21;N,1.87;Cl,10.22;Si ,7.76 実施例33 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3,3-ジメチル-ブチル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および3,3-ジメチルブタノールから白色の発泡体(HCl塩)とし て製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.09(s,18H),1.33(bs,3H),1. 62(t,J=7.4Hz,4H),2.80(bs,1H),3.18(bs,2H), 3.48(bs,2H),4.35(t,J=7.4Hz,4H),5.45(bs,1 H),6.80(m,3H),7.26(m,2H),7.43(s,1H),8.70(b s,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):1765cm-1(C=O); MS(ES)m/z 590(MH+);[α]25 D-24°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3244ClNO7・HClとして) 計算値:C,61.34;H,7.08;N,2.24;Cl,11.32 実測値:C,60.79;H,7.46;N,2.09;Cl,11.95 実施例34 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-シクロヘキシルメチルエステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸およびシクロヘキシルメタノールから白色の発泡体(HCl塩) として製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.80-1.80(m,22H),1.33(bs,3 H),2.80(m,1H),3.18(m,2H),3.48(m,2H),4.10(m ,4H),5.50(bs,1H),6.80(m,3H),7.25(m,2H),7. 43(s,1H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr) :1765cm-1(C=O);MS(CI)m/z 614(MH+);[α]25 D−22 °(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3444ClNO7・HClとして) 計算値:C,62.77;H,6.82;N,2.15;Cl,10.90 実測値:C,61.83;H,7.27;N,2.07;Cl,10.25 実施例35 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(4-メチル-フェニル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および4-メチルペンタノールから無色のガム質(HCl塩)として 製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.87(d,J=6.5Hz,12H),1.33( bs,3H),1.10-2.0(m,10H),2.80(bs,1H),3.18(b s,2H),3.48(bs,2H),4.28(m,4H),5.60(bs,2H), 6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.43(s,1H),8.70(bs, 1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):1765cm-1(C=O);MS (CI)m/z 590(MH+);[α]25 D-24°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3244ClNO7・HClとして) 計算値:C,61.34;H,7.08;N,2.24;Cl,11.32 実測値:C,60.50;H,7.36;N,2.13;Cl,11.66 実施例36 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-シクロヘキシル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および2-シクロヘキシルエタノールからオフホワイト色の発泡体( HCl塩)として製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.80-1.80(m,26H),1.32(d,J= 6.3Hz,3H),2.80(m,1H),3.18(m,2H),3.48(m,2H ),4.32(t,J=6.9Hz,4H),5.45(bd,J=9.7Hz,1H) ,6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.45(s,1H),8.70(bs ,1H),10.0(bs,1H);IR(KBr):1765cm-1(C=O);MS (CI)m/z 642(MH+);[α]25 D-24°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3648ClNO7・HClとして) 計算値:C,63.71;H,7.13;N,2.06;Cl,10.45 実測値:C,63.07;H,7.54;N,2.07;Cl,12.81 実施例37 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-シクロペンチル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および3-シクロペンチルプロパノールから無色のガム質(HCl塩 )として製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.80-1.80(m,26H),1.33(d,J= 6.3Hz,3H),2.80(m,1H),3.18(m,2H),3.48(m,2H ),4.28(t,J=6.8Hz,4H),5.45(bd,J=9.7Hz,1H), 6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.45(s,1H),8.70(b s,1H),10.0(bs,1H);IR(KBr):1765cm-1(C=O);M S(CI)m/z642(MH+);[α]25 D-21°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3648ClNO7・HClとして) 計算値:C,63.71;H,7.13;N,2.06;Cl,10.45 実測値:C,63.69;H,7.64;N,2.00;Cl,10.13 実施例38 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-シクロプロピルメチルエステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2 -ジカルボン酸およびシクロプロピルメタノールから白色の固形物(HCl塩)と して製造した。 1H NMR(CDCl3):δ0.33(m,4H),0.61(m,4H),1.21 (m,2H),1.32(bs,3H),2.80(m,1H),3.19(m,2H), 3.48(m,2H),4.15(d,J=7.3Hz,4H),5.50(bd,1H) ,5.70(bs,1H),6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.45(s ,1H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):175 7,1778cm-1(C=O);MS(ES)m/z 530(MH+);[α]25 D-2 6°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C2832ClNO7・HClとして) 計算値:C,59.37;H,5.69;N,2.47;Cl,12.53 実測値:C,59.19;H,5.88;N,2.29;Cl,12.87 実施例39 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-メチル-シクロプロピルメチル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニ ル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2, 2-ジカルボン酸および1-メチルシクロプロピル-メタノールから白色の固形物( HCl塩)として製造した。1H NMR(CDCl3):δ0.39(m,4H),0.52(m,4H),1.10 (s,6H),1.32(d,J=6.5Hz,3H),2.80(m,1H),3.19 (m,2H),3.48(m,2H),4.10(s,4H),5.50(bd,1H), 5.70(bs,1H),6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.45(s, 1H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):176 3cm-1(C=O);MS(ES)m/z 558(MH+);[α]25 D-25°(c,1 .0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3036ClNO7・HClとして) 計算値:C,60.61;H,6.10;N,2.36:Cl,11.94 実測値:C,60.02;H,6.58;N,2.17;Cl,11.20 実施例40 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-シクロブチルメチルエステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2 -ジカルボン酸およびシクロブチルメタノールからオフホワイト色の固形物(HC l塩)として製造した。 1H NMR(CDCl3):δ1.32(d,J=6.5Hz,3H),1.85(m ,8H),2.05(m,4H),2.69(m,2H),2.80(m,1H),3.1 9(m,2H),3.48(m,2H),4.10(s,4H),5.50(bd,1H) ,5.70(bs,1H),6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.45(s ,1H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):17 59,1779cm-1(C=O);MS(ES)m/z 558(MH+);[α]25 D- 27°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3036ClNO7・HClとして) 計算値:C,60.61;H,6.10;N,2.36;Cl,11.94 実測値:C,60.68;H,6.30;N,2.31;Cl,11.71 実施例41 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-シクロペンチル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例30の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル )-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸および2-シクロペンチルエタノールから琥珀色のガム質(HCl塩 )として製造した。 1H NMR(CDCl3):δ1.32(d,J=6.3Hz,3H),1.60(m ,20H),2.80(m,1H),2.90(m,2H),3.15(m,1H),3. 20(m,1H),3.48(m,2H),4.30(t,J=6.9Hz,4H),5 .50(bd,1H),6.80(m,3H),7.25(m,2H),7.43(s,1 H),8.70(bs,1H),10.10(bs,1H);IR(KBr):1765 cm-1(C=O);MS(CI)m/z 614(MH+);[α]25 D-24°(c,1. 0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3444ClNO7・HClとして) 計算値:C,62.77;H,6.82;N,2.15;Cl,10.90 実測値:C,64.04;H,8.24;N,1.62;Cl,8.99 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-アセトキシ-アルキルエステルの一般的な製造方法 工程1 ヨウ化アシルオキシアルキルの製造 これらのエステルは、ユーリッヒ,エル・エイチ(Ulich,L.H.)およびアダム ス,アール(Adams,R.)[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ ィ(J.Amer.Chem.Soc.),1921,43,660-666]に従って、適当な酸塩化物を触媒量 の無水ZnCl2の存在下でホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドと反応さ せることにより製造した。得られた塩化アシルオキシアルキルは、フジモト,ケ イ(Fujimoto,K.)、イシハラ,エス(Ishihara,S.)、ヤナギサワ,エイチ(Yanag isawa,H.)、イデ,ジェイ(Ide,J.)、ナカヤマ,イー(Nakayama,E.)、ナカノ ,エイチ(Nakano,H.)、スガワラ,エス(Sugawara,S.)、イワタ,エム(Iwata, M.)[ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(J.Antibiotics),1987,19,370] に従って、それらを沸騰ベンゼン中でNaIと反応させることにより対応するヨ ウ化アシルオキシアルキル誘導体に変換した。 工程2 5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀塩 蒸留水中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミ ノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二ナトリウム塩 (3.0g、6.0ミリモル)の攪拌溶液に、(暗所で)AgNO3(2.3g)12.0 ミリモル)の溶液を滴下した。室温で1時間攪拌した後、分離した固形物を濾過 し、水およびアセトンで洗浄した。この固形物を真空中、室温で乾燥させて、無 色の固形物を得た。収率100%;融点183-185℃;M+H422.1。 工程3 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-アセトキシアルキルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した 適当な置換ヨウ化アシルオキシアルキル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物 を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中におけ る5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥 させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、6 0mLのへキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。下 記の実施例42〜58の化合物は、この一般的な方法に従って製造した。 実施例42 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-アセトキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化アセトキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗所にて室温 で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5%Na22 3溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。 蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mLのヘキサン を加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、象牙色の固形物を得 た。融点132-134℃;収率97%;M+H566。 実施例43 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-プロピオニルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ -エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二 銀塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解し たヨウ化プロピオニルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗 所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5 %Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、 濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mL のヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、無色 の固形物を得た。融点118-120℃;収率88%;M+H594。 実施例44 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-ブチリルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化ブチリルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗所にて 室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し た。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mLのヘキ サンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の固形物を 得た。融点70-72℃(分解);収率85%;M+H622。 実施例45 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-イソブチリルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化イソブチリルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗所 にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5% Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、濾 過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mLの ヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の固形 物を得た。融点114-116℃(分解);収率78%;M+H622。 実施例46 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-ヘプタノイルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化ヘプタノイルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗所 にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5% Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、濾 過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mLの ヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の固形 物を得た。融点94-96℃(分解);収率18%;M+H707。 実施例47 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(4-メチル-ペンタノイルオキシメチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化ペンタノイルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗所 にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5% Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、濾 過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mLの ヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の固形 物を得た。融点105-108℃(分解);収率19%;M+H679。 実施例48 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-ヘキサノイルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキ シエチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二 銀塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解し たヨウ化ヘキサノイルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗 所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5 %Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、 濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mL のヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の固 形物を得た。融点106-109℃;収率20%;M+H679。 実施例49 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反 応混合物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水 中における5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4 で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解 し、60mLのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し て、象牙色の固形物を得た。融点72℃(分解);収率48%;M+H651。 実施例50 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-シクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化シクロヘキサンカルボニルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応 混合物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中 における5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で 乾燥させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し 、60mLのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して 、白色の固形物を得た。融点86℃(分解);収率52%;M+H703。 実施例51 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}ー ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-プロピオニルオキシ-エチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化1-プロピオニルオキシエチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を 暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における 5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ 、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60m Lのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の 固形物を得た。融点130-132℃(分解);収率68%;M+H622。 実施例52 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ-エチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化1-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル(9ミリモル)を加えた。 この反応混合物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、 蒸留水中における5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水M gSO4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチ ルに溶解し、60mLのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサン で洗浄して、白色の固形物を得た。融点92℃;収率58%;M+H679。 実施例53 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3,3-ジメチル-ブチリルオキシメチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解したヨ ウ化3,3-ジメチルブチリルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合 物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中にお ける5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥 させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、6 0mLのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白 色の固形物を得た。融点104-105℃(分解);収率98%;M+H678。 実施例54 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-[1-(3,3-ジメチル-ブチリルオキシ-エチル)}エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化3,3-ジメチルブチリルオキシエチル(9ミリモル)を加えた。この反応混 合物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中に おける5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾 燥させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、 60mLのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、 白色の固形物を得た。融点96-98℃(分解);収率72%;M+H706。 実施例55 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-シクロペンチル-プロピオニルオキシメチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化3-シクロペンチルプロピオニルオキシ(9ミリモル)を加えた。この反応 混合物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中 における5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で 乾燥させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し 、60mLのへキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して 、白色の固形物を得た。融点155-157℃(分解);収率98%;M+H73 0。 実施例56 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-ベンゾイルオキシメチルエステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化ベンゾイルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗所に て室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5%N a223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、濾過 した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mLのヘ キサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色の固形物 を得た。融点150-153℃(分解);収率98%;M+H690。 実施例57 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(ベンゾイルオキシ-エチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化1-ベンゾイルオキシエチル(9ミリモル)を加えた。この反応混合物を暗 所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中における5 %Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾燥させ、 濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、60mL のヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、象牙色の 固形物を得た。融点82−83℃(分解);収率96%;M+H718。 実施例58 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2,2-ジメチル-ブチリルオキシメチル)エステル 無水クロロホルム中における5-{2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸二銀 塩(2.0g、3ミリモル)の攪拌懸濁液に、クロロホルム(30mL)に溶解した ヨウ化2,2-ジメチルブチリルオキシメチル(9ミリモル)を加えた。この反応混 合物を暗所にて室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、蒸留水中に おける5%Na223溶液で洗浄した。クロロホルム層を、無水MgSO4で乾 燥させ、濾過した。蒸発乾固し、得られた残渣を5mLの酢酸エチルに溶解し、 60mLのヘキサンを加えた。分離した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、 象牙色の固形物を得た。融点121-123℃(分解);収率37%;M+H67 9。 実施例59 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-[1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-エチル]エステル CHCl3(10mL)中における炭酸シクロヘキシル・1ヨードエチル(5.6 g、18.8ミリモル)を、(R,R)-5-[2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロ キシエチルアミノ]プロピル]-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸二 銀塩(4.0g、6.3ミリモル)およびCHCl3(100mL)の冷たい(0℃)懸濁 液に滴下した。添加した後、この混合物を室温にし、24時間攪拌した。ジエチ ルエーテル(300mL)をこの反応混合物に加えて、沈殿した固形物を濾過し、 捨てた。濾液を真空中、室温で濃縮し、残渣を迅速にシリカゲルクロマトグラフ ィーに付し、無水溶媒(EtOAc/ヘキサン,1/1)で溶出して、淡黄色の固 形物(1.25g、収率26%)を得た。融点78-81℃;(+)FABm/e 7 62(M+H)+。 元素分析の結果(C3848ClNO13として) 計算値:C,59.89;H,6.35;N,1.84 実測値:C,60.88;H,6.53;N,1.99 実施例60 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-アミド 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エチルエステル(2.4g 、5ミリモル)およびアンモニア(過剰)の混合物を48時間攪拌した。この反応 混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール(3:1)で抽出した 。 水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、9:1のクロロホルム:メタノ ールで溶出し、褐色の固形物を得た。融点98℃;収量1.0g(45%);M+ H420。 実施例61 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-2-プロピルアミド 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エチルエステル(2.4g 、5ミリモル)およびイソプロピルアミン(10mL、過剰)の混合物をエタノール 中で48時間還流した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム :メタノール(3:1)で抽出した。水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。 有機層を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付 し、9:1のクロロホルム:メタノールで溶出し、無色の海綿状固形物を得た。 融点60℃;収量1.5g(60%)れM+H504。 実施例62 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-n-ブチルアミド 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エチルエステル(2.4g 、5ミリモル)およびn-ブチルアミン(10mL過剰)の混合物をエタノール中で 48時間還流した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メ タノール(3:1)で抽出した。水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。有機 層を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 9:1のクロロホルム:メタノールで溶出し、褐色の半固形物を得た。収量1. 6g(61%);M+H532。 実施例63 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-フェニルメチルアミド 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エチルエステル(2.4g 、5ミリモル)およびベンジルアミン(10mL、過剰)の混合物をエタノール中 で48時間還流した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム: メタノール(3:1)で抽出した。水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。有 機層を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 、9:1のクロロホルム:メタノールで溶出し、無色の海綿状固形物を得た。融 点101℃;収量2.0g(67%);M+H600。 実施例64 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-フラニルメチル)アミド 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エチルエステル(2.4g 、5ミリモル)および2-フラニルメチルアミン(10mL、過剰)の混合物をエタ ノール中で48時間還流した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロ ホルム:メタノール(3:1)で抽出した。水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥 させた。有機層を濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーに付し、9:1のクロロホルム:メタノールで溶出し、褐色の固形物を得た 。融点50℃;収量400mg(14%);M+H581。 実施例65 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(グリシンエチルエステル)アミド グリシンエチルエステル・HCl(1.1g、8ミリモル)およびナトリウムメ トキシド(424mg、8ミリモル)の混合物をエタノール中、室温で15分間攪 拌した。その後、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミ ノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エチルエ ステル(970mg、2ミリモル)をこの反応混合物に加え、48時間還流した。 その後、エタノールを除去した。得られた残渣を氷水に加え、分離した固形物を 濾過した。この固形物を乾燥させ、3:1のクロロホルム:エタノールで溶出す るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の固形物を得た。 収量500mg(42%);M+H592。 実施例66 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-3-オキサゾリジニル]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ナトリウム塩(0.46g、1. 0ミリモル)を4mLの37%ホルムアルデヒドに溶解し、室温で0.5時間攪拌 した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.23g、2.0ミリモル)を滴下し、得られ た白色の懸濁液を24時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾 燥させて、0.40gの白色固形物を得た。 1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=6.4Hz,1H),2.50(m, 1H),3.00(m,2H),3.20(m,1H),3.80(m,1H),4.75( d,J=4.5Hz,1H),4.90(d,J=4.5Hz,1H),5.12(t, J=7.3Hz,1H),6.70(m,1H),6.86(m,2H),7.40(m, 2H),7.50(s,1H);IR(KBr):1740cm-1(C=O);MS(CI )m/z 433(M+)。 元素分析の結果(C2120ClNO7・HClとして) 計算値:C,58.14;H,4.65;N,3.23;Cl,8.17 実測値:C,57.08;H,4.78;N,3.32;Cl,7.51 実施例67 5-((2R)-2-{tert-ブトキシカルボニル-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2- ジカルボン酸ビス-ジエチルカルバモイルメチルエステル 無水ジメチルホルムアミド中における5-((2R)-2-{tert-ブトキシカルボニ ル-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピ ル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(0.26g、0.5ミリモ ル)および無水炭酸カリウム(0.28g)の混合物を2-ブロモ-N,N-ジエチルア セトアミド(0.39g、2ミリモル)で処理し、室温で3日間攪拌した。次いで 、水およびヘキサンで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を飽和重炭酸 ナトリウム溶液、水およびへキサンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、0. 27gの白色固形物を得た。 1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.5(m,24H),2.6(m,2H),3.0 -3.5(m,10H),4.0(m,1H),4.7-5.0(m,4H),5.5,6.0 (m,1H),6.80(m,3H),7.26(m,2H);IR(KBr):1772 ,1668cm-1(C=O);MS(ES)m/z 748(MH+)。 実施例68 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミ ノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-ジエチルカルバモイルメチルエステル 塩化メチレン(2mL)中における5-((2R)-2-{tert-ブトキシカルボニル-[ (2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピル)- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ジエチル-カルバモイルメ チルエステル(0.16g、0.2ミリモル)の溶液を0.08mLのトリフルオロ 酢酸で室温にて18時間処理した。次いで、この混合物をエバポレートし、残渣 をエーテルで洗浄して、0.12gの白色固形物(TFA塩)を得た。 1H NMR(DMSO−d6)δ1.0-1.2(m,15H),2.6(m,2H), 3.0-4.0(m,11H),5.0(m,4H),6.1(m,1H),6.80(m, 3H),7.26(m,2H),8.7(bs,1H),9.2(bs,1H);IR (KBr):1765,1654cm-1(C=O);MS(ES)m/z648(MH+ )。 実施例69 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸シクロプロピルメチルエステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピルドベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびシクロプロピルメタノールからオフホワイト色の固形物として 製造した。 1H NMR(DMSO)δ0.25(q,2H),0.49(q,2H),1.01(d ,3H),1.10(m,1H),2.49(m,1H),2.85-3.20(m,4H) ,3.94(d,2H),4.85(bt,1H),6.58(d,1H),6.76(m ,2H),7.35(m,3H),7.46(s,1H);IR(KBr):1653cm-1 (C=O),1747cm-1(C=O);MS(CI)m/z476(MH+)。 元素分析の結果(C2426ClNO7として) 計算値:C,60.57;H,5.51;N,2.94;Cl,7.46 実測値:C,56.38;H,5.16;N,2.61;Cl,7.60 実施例70 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸シクロブチルメチルエステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびシクロブチルメタノールからオフホワイト色の固形物として製 造した。 1H NMR(DMSO)δ1.01(d,3H),1.75(m,4H),1.92(m ,2H),2.49(m,1H),2.65(m,1H),2.85-3.20(m,4H) ,4.09(d,2H),4.85(bt,1H),6.58(d,1H),6.76(m ,2H),7.35(m,3H),7.46(s,1H);IR(KBr):1652 cm-1(C=O),1761cm-1(C=O);MS(CI)mlz490(MH+)。 元素分析の結果(C2528ClNO7として) 計算値:C,61.29;H,5.76;N,2.86;Cl,7.24 実測値:C,57.13;H,5.15;N,2.43;Cl,6.83 実施例71 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-2-(3-チエニル)エチル-エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-(3-チエニル)エタノールから黄色の結晶(HCl塩)として 製造した。 1H NMR(CDCl3)δ1.33(d,3H),2.82(m,1H),2.95( t,4H),3.20(m,2H),3.48(bd,2H),4.45(t,4H),5 .50(bd,1H),5.60(bs,1H),6.75-7.00(m,7H),7.2 1-7.32(m,5H),7.45(s,1H),8.70(bs,1H),10.10 (bs,1H);IR(KBr):1765cm-1(C=O);MS(CI)m/z64 2(MH+);[α]25 D-21°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3432ClS2NO7・HClとして) 計算値:C,56.63;H,4.75;N,2.06;S,9.45;Cl,1 0.46 実測値:C,55.89;H,4.95;N,1.87;S,9.45;Cl,9 .95 実施例72 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 2-(3-チエニル)エチルエステル 表題化合物は、実施例22の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニ ル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2, 2-ジカルボン酸ビス-2-(3-チエニル)エチル-エステルからオフホワイト色の 固形物として製造した。1H NMR(DMSO)δ0.96(d,3H),2.45(m,1H),2.72-3 .10(m,6H),4.25(t,2H),4.80(bt,1H),5.92(bs, 1H),6.60(d,1H),6.79(d,2H),7.05(d,1H),7.17( s,1H),7.30-7.50(5H);IR(KBr):1652cm-1(C=O), 1751cm-1(C=O);MS(CI)m/z 532(MH+)。 元素分析の結果(C2626ClSNO7として) 計算値:C,58.70;H,4.93;N,2.63;S,6.01;Cl,5 .98 実測値:C,54.17;H,4.44;N,2.24;S,5.13;Cl,5 .98 実施例73 5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-2-(クロロ)エチルエステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-(クロロ)エタノールから黄色の結晶(HCl塩)として製造 した。 1H NMR(DMSO)δ1.13(d,3H),2.65(m,1H),3.15-3 .52(m,4H),3.85(t,4H),4.60(t,4H),5.55(bd,1 H),6.40(bs,1H),6.86(d,1H),7.08(m,2H),7.40- 7.58(m,4H),8.85(bs,1H),9.40(bs,1H);IR(KBr ):1770cm-1(C=O);MS(CI)m/z 548(MH+);[α]25 D9-2 8°(c,1.0,DMSO)。 元素分析の結果(C2426Cl3NO7・HClとして) 計算値:C,49.42;H,4.67;N,2.40;Cl,25.9 実測値:C,49.69;H,4.38;N,2.32;Cl,23.20 実施例74 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-エチルブチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-エチルエタノールからオフホワイト色のガム質(HCl塩) として製造した。 1H NMR(CDCl3)δ0.80-0.95(m,12H),1.25-1.45(m ,10H),1.50-1.65(m,3H),2.75-2.85(m,1H),3.10 -3.40(m,1H),3.47-3.49(m,2H),4.25(d,5H),5.5 0(d,1H),6.70-6.80(m,1H),6.80-6.90(m,2H),7.2 0-7.45(m,3H),7.46(s,1H),8.74(bs,1H),10.06( bs,1H);IR(KBr):2964cm-1(−OH),1766cm-1(V=O );MS(ES)m/z 590.4(MH+);[α]25 D-21素(c,1.0,CH Cl3)。 元素分析の結果(C3244ClNO7・HClとして) 計算値:C,61.34;H,7.08;N,2.24;Cl,11.32 実測値:C,61.09;H,7.46;N,2.12;Cl,10.77 実施例75 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-メチルブチル)-エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および3-メチルエタノールからオフホワイト色の発泡体(HCl塩) として製造した。 1H NMR(CDCl3)δ0.90(d,12H),1.35(d,2H),1.5 5-1.80(m,6H),2.70-2.85(m,1H),3.45-3.55(m,3 H),4.30(t,4H),5.45(bd,1H),5.65(bs,1H),6.7 0-6.80(m,1H),6.80-6.90(m,3H),7.25-7.35(m,3 H),7.43(s,1H),8.74(bs,1H),10.08(bs,1H);IR (KBr):3303cm-1(-OH),1765cm-1(C=O);MS(ES)m/ z562.4(MH+);[α]25 D-24°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3040ClNO7・HClとして) 計算値:C,60.20;H,6.74;N,2.34;Cl,11.85 実測値:C,59.98;H,7.04;N,2.24;Cl,12.09 実施例76 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 (3-メチルブチル)エステル 表題化合物は、実施例22の方法に従って、5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3- クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオ キソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-メチルブチル)エステルからオフホワイ ト色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO)δ0.80−0.85(m,6H),1.02−1.09( m,-H),1.45(q,2H),1.55-1.70(m,1H),3.01-3.05( m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.26-3.40(m,2H),4.15 (t,2H),5.00-5.08(m,1H),6.45(bs,1H),6.55-6. 65(m,1H),6.75-6.90(m,2H),7.45-7.49(m,5H),7 .51(s,1H);IR(KBr):3394cm-1(-OH),1651cm-1(C =O);MS(ES)m/z492.0(MH+);[α]25 D-22°(c,1.0,CH Cl3)。 元素分析の結果(C2530ClNO7として) 計算値:C,61.04;H,6.15;N,2.85;Cl,7.20 実測値:C,59.80;H,6.10;N,2.89;Cl,7.10 実施例77 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-アダマンタン-1-イルメチルエステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびアダマンタン-1-イルメタノールから白色の固形物(HCl塩) として製造した。 1H NMR(CDCl3)δ1.25(m,2H),1.35(d,3H),1.51( s,12H),1.55-1.61(m,2H),1.61-1.67(m,4H),1.6 7-1.75(m,6H),1.97(s,4H),3.20(s,2H),3.42-3. 49(m,2H),3.88(s,4H),4.11-4.16(q,1H),5.45(b d,1H),5.65(bd,1H),6.75(m,1H),6.78-6.89(m, 2H),7.23-7.30(m,3H),7.44(s,1H),8.74(bs,1H) ,10.115(bs,1H);IR(KBr):3418cm-1(-OH),1767 cm-1(C=O);MS(ES)m/z718.4(MH+);[α]25 D-15°(c,1. 0,CHCl3)。 元素分析の結果(C4252ClNO7として) 計算値:C,68.94;H,9.22;N,1.90;Cl,9.40 実測値:C,67.48;H,7.49;N,1.48;Cl,8.10 実施例78 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2,2-ジメチル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2,2-ジメチルプロパノールからオフホワイト色の発泡体(H Cl塩)として製造した。 1H NMR(CDCl3)δ0.924(s,18H),1.45(d,2H),1. 75(s,2H),2.80(m,1H),3.17(m,1H),3.45(m,1H) ,3.98(s,4H),5.45-5.55(bd,1H),5.63-5.67(bs, 1H),6.75-6.80(m,2H),6.80-6.89(m,2H),7.25-7. 35(m,3H),7.440(s,1H),8.75(bs,1H),10.10(bs ,1H);IR(KBr):3355cm-1(-OH),1767cm-1(C=O);M S(ES)m/z562.3(MH+);[α]25 D-23°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3040ClNO7として) 計算値:C,60.20;H,6.90;N,2.34;Cl,11.85 実測値:C,59.74;H,6.97;N,2.23;Cl,11.60 実施例79 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 アダマンタン-1-イルメチルエステル 表題化合物は、実施例22の方法に従って、5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3- クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオ キソール-2,2-ジカルボン酸ビス-アダマンタン-1-イルメチルエステルからオ フホワイト色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO)δ1.03-1.09(m,3H),1.44(s,6H), 1.45-1.64(m,8H),1.86(s,4H),3.02-3.15(m,1H) ,3.25-3.55(m,2H),3.70-3.80(m,2H),4.58(s,2H ),5.06-5.10(m,1H),6.52-6.65(m,1H),6.79-6.88 (m,2H),7.32-7.49(m,3H),7.49(s,1H);IR(KBr): 3384cm-1(-OH),1758cm-1(C=O),1650cm-1(C=O); MS(ES)m/z570.3(MH+);[α]25 D-29°(c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C3136ClNO7として) 計算値:C,65.31;H,6.37;N,2.46;Cl,6.39 実測値:C,64.19;H,6.20;N,2.33;Cl,6.33 実施例80 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 (2,2-ジメチル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例22の方法に従って、5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3- クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオ キソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2,2-ジメチル-プロピル)エステルから白 色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO)δ0.868(s,9H),1.02-1.06(m,3H) ,3.00-3.02(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.35(s,5H ),3.80(t,2H),4.55(s,1H),5.03(m,1H),6.52(m, 1H),6.61(m,1H),6.79(m,1H),7.34(m,3H),7.48( s,1H);IR(KBr):3398cm-1(-OH),1748cm-1(C=O), 1654cm-1(C=O);MS(ES)m/z492.3(MH+);[α]25 D-93° (c,1.0,CHCl3)。 元素分析の結果(C2530ClNO7として) 訃算値:C,61.04;H,6.15;N,2.85;Cl,7.21 実測値:C,56.96;H,5.65;N,2.63;Cl,7.05 実施例81 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)エステル 表題化合物は、実施例22の方法に従って、5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3- クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオ キソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-メチルブチル)エステルからオフホワイ ト色の固形物として製造した。1H NMR(DMSO)δ0.87(s,9H),1.04(m,3H),1.50( t,2H),3.34(s,8H),4.20(t,2H),4.95-5.05(m,1 H),6.35(m,1H),6.60(m,1H),6.75(m,1H),7.34-7 .46(m,3H),7.48(s,1H);IR(KBr):3410cm-1(-OH) ,1745cm-1(C=O),1651cm-1(C=O);MS(ES)m/z506 .4(MH+)。 元素分析の結果(C2632ClNO7として) 計算値:C,61.72;H,6.37;N,2.77;Cl,7.01 実測値:C,60.69;H,6.20;N,2.63;Cl,7.06 実施例82 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および1-メチルシクロヘキシルメタノールからオフホワイト色の固 形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.84(s,6H,CH3,CH3 ),1.09(d,J=6.4Hz,3H,CH3),1.1-1.4(m,20H,シ クロヘキシル),2.6(m,1H,CH),3-3.3(m,3H,CH,CH2), 3.4(brs,1H,CH),4.04(s,4H,OCH2,OCH2),5.05( m,1H,CH),6.35(d,J=4.17Hz,1H,OH),6.85(dd ,J=7.9,1.32Hz,1H,Ar-H),7.07(s,1H,Ar-H),7 .09(d,J=8.35Hz,Ar-H),7.38-7.42(m,3H,Ar-H) ,7.5(s,1H,Ar-H),8.8(brs,1H,NH),9.4(brs,1 H,NH);IR(KBr,cm-1):3400(OH),2900(NH),176 0(CO);MSm/e641(M+)。 元素分析の結果(C3648ClNO7・HClとして) 計算値:C,63.71;H,7.28;N,2.06 実測値:C,63.72;H,7.03;N,1.91 実施例83 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-シクロヘキシル-2-メチル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-シクロヘキシル-2-メチルプロパノールからオフホワイト 色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.1(s,6H,CH3,CH3) ,1.45(s,6H,CH3,CH3),1.5(s,6H,CH3,CH3),2.6( m,1H,CH),3-3.3(m,3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,C H),4.04(s,4H,OCH2,OCH2),5.05(m,1H,CH),6.3 5(d,J=4.17Hz,1H,OH),6.85(dd,J=7.9,1.32H z,1H,Ar-H),7.07(m,2H,Ar-H),7.38-7.42(m,3H ,Ar-H),7.5(s,1H,Ar-H),8.8(brs,1H,NH),9.4( brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3400(OH),2900(NH ),1760(CO);MS m/e 698(M+H)+。 元素分析の結果(C4056ClNO7・HClとして) 計算値:C,65.38;H,7.82;N,1.91 実測値:C,65.32;H,7.96;N,1.94 実施例84 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-メチル-2-ニトロ-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル]ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-メチル-2-ニトロプロパノールからオフホワイト色の固形 物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.78(s,12H,4×CH3) ,0.8-1.0(m,4H,CH2),1-1.2(m,11H,シクロヘキシル,C H3),1.5-1.65(m,10H,シクロヘキシル),2.6(m,1H,CH), 3-3.3(m,3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH),4.04(s, 4H,OCH2,OCH2),5.05(m,1H,CH),6.35(d,J=4.1 7Hz,1H,OH),6.83(dd,J=7.9,1.32Hz,1H,Ar-H ),7.06(s,1H,Ar-H),7.09(d,J=8.35Hz),7.38-7. 42(m,3H,Ar-H),7.5(s,1H,Ar-H),8.8(brs,1H, NH),9.4(brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3400(OH), 2900(NH),1760(CO)。 元素分析の結果(C2834ClN311・HClとして) 計算値:C,50.92;H,5.34;N,6.36 実測値:C,50.72;H,5.42;N,5.96 実施例85 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2,2,4-トリメチル-ペンチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-べンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2,2,4-トリメチルペンタノールからオフホワイト色の固形 物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.65-0.9(m,24H,8× CH3),1.9(d,J=6.4Hz,3H,CH2),1.1-1.4(m,4H,C H2,CH2),2.62(m,1H,CH),3-3.3(m,3H,CH,CH2), 3.4(brs,1H,CH),4.04(s,4H,OCH2,OCH2),5.05( m,1H,CH),6.34(d,J=3.95Hz,1H,OH),6.85(dd , J=7.9,1.32Hz,1H,Ar-H),7.07(m,2H,Ar-H),7. 38-7.42(m,3H,Ar-H),7.5(s,1H,Ar-H),8.7(brs ,1H,NH),9.1(brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3300 (OH),2900(NH),1760(CO);MS m/e 646(M+H)+。 元素分析の結果(C3652ClNO7・HClとして) 計算値:C,63.33;H,7.83;N,2.05 実測値:C,62.96;H,7.71;N,2.44 実施例86 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2,2-ジメチル-ペンチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2,2-ジメチルペンタノールからオフホワイト色の固形物とし て製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.8(m,18H,6×CH3), 1.1-1.2(m,11H,CH2CH3),2.6(m,1H,CH),3-3.3(m ,3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH),4.0(s,4H,OCH2 ,OCH2),5.09(m,1H,CH),6.36(d,J=4.17Hz,1H, OH),6.86(dd,J=7.9,1.32Hz,1H,Ar-H),7.07(s ,1H,Ar-H),7.09(d,J=8.35Hz,Ar-H),7.35-7.42 (m,3H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),8.84(brs,1H, NH),9.48(brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3300(OH) ,2900(NH),1760(CO);MS m/e 617(M+)。 元素分析の結果(C3448ClNO7・HClとして) 計算値:C,62.38;H,7.55;N,2.14 実測値:C,62.47;H,7.51;N,2.31 実施例87 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびテトラヒドロフラン-3-イルメタノールからオフホワイト色の 固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.03(d,J=6.37Hz, 3H,CH3),1.5(m,2H,CH2),1.9(m,2H,CH2),2.6(m, 3H,CH),3-3.3(m,3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH) ,3.6-3.7(m,6H,CH2),4.1-4.15(m,6H,CH2),5.09( m,1H,CH),6.36(brs,1H,OH),6.86(m,1H,Ar-H) ,7.07(m,2H,Ar-H),7.38-7.42(m,3H,Ar-H),7.4 7(s,1H,Ar-H),8.84(brs,2H,NH,NH);IR(KBr, cm-1):3300(OH),2900(NH),1760(CO);MS m/e 5 90(M+H)+。 元素分析の結果(C3036ClNO9・HClとして) 計算値:C,57.51;H,5.95;N,2.24 実測値:C,57.80;H,6.30;N,2.21 実施例88 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-ペンチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびシクロプロピルメタノールからオフホワイト色の固形物として 製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.7-0.95(m,27H,9 ×CH3),1.8(m,1H,CH),2.1(m,1H,CH),2.6(m,1H, CH),3-3.4(m,6H,OH,CH,CH2),3.6-3.8(brs,2H, CH),4.04(m,2H,OCH2,OCH2),4.6(m,1H,CH),4.8 5(m,1H,CH),5.05(m,1H,CH),6.35(d,J=3.7Hz, 1H,OH),6.85(dd,J=7.9,1.32Hz,1H,Ar-H),7.0 9(m,2H,Ar-H),7.38-7.42(m,3H,Ar-H),7.5(s,1 H,Ar-H),8.78(brs,1H,NH),9.2(brs,1H,NH);I R(KBr,cm-1):3400(OH),2900(NH),1750(CO);MS m/e 678(M+H)+。 元素分析の結果(C3652ClNO9・HClとして) 計算値:C,60.50;H,7.47;N,1.95 実測値:C,60.30;H,8.09;N,1.62 実施例89 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2,2-ジメチル-3-フェニル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノールからオフホワイト色 の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.82(s,12H,4×CH3) ,1.08(d,J=6.37Hz,3H,CH3),2.6(m,1H,CH),3- 3.3(m,3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH),3.96(s,4 H,OCH2,OCH2),5.04(m,1H,CH),6.35(d,J=4.1 7Hz,1H,OH),6.89(dd,J=8.13,1.53Hz,1H,Ar −H),7.05(m,4H,Ar-H),7.14(m,8H,Ar-H),7.38- 7.42(m,3H,Ar-H),7.5(s,1H,Ar-H),8.81(brs, 1H,NH),9.38(brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3400 (0 H),2900(NH),1760(CO);MS m/e 714(M+H)+。 元素分析の結果(C4248ClNO7・HClとして) 計算値:C,67.19;H,6.58;N,1.87 実測値:C,66.69;H,6.53;N,1.83 実施例90 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびテトラヒドロピラン-2-イルメタノールからオフホワイト色の 固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.10(d,J=6.37Hz, 3H,CH3),1.1-1.2(m,2H,CH2),1.3-1.6(m,8H,CH2) ,1.7-1.8(m,2H,CH2),2.6(m,1H,CH),3-3.5(m,9H ,CH,CH2),3.8(m,2H,CH),4.19-4.2(s,s,4H,OC H2,OCH2),5.04(m,1H,CH),6.35(d,J=4.17Hz,1 H,OH),6.85(d,J=8.13,1H,Ar-H),7.07(m,2H,A r-H),7.36-7.42(m,3H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H), 8.76(brs,1H,NH),9.18(brs,1H,NH);IR(KBr, cm-1):3400(OH),2900(NH),1760(CO);MS m/e 61 8(M+H)+。 元素分析の結果(C3240ClNO9・HClとして) 計算値:C,58.72;H,6.31;N,2.14 実測値:C,57.97;H,6.46;N,2.08 実施例91 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびテトラヒドロフラン-2-イルメタノールからオフホワイト色の 固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.1(d,J=6.37Hz,3 H,CH3),1.43-1.6(m,2H,CH2),1.65-1.8(m,4H,CH2 ),1.98-2.0(m,2H,CH2),2.6(m,1H,CH),3-3.3(m, 3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH),3.57-3.7(m,s,4 H,CH2),4.05(m,2H,CH2),4.2(m,2H,CH2),4.3(m, 2H,CH2),5.04(m,1H,CH),6.34(d,J=3.95Hz,1H ,OH),6.84(dd,J=8.13,1.32Hz,1H,Ar-H),7.07 (m,2H,Ar-H),7.36-7.44(m,3H,Ar-H),7.48(s,1 H,Ar-H),8.77(brs,1H,NH),9.2(brs,1H,NH);I R(KBr,cm-1):3400(OH),2900(NH),1760(CO);M S m/e 590(M+H)+。 元素分析の結果(C3036ClNO9・HClとして) 計算値:C,57.51;H,5.95;N,2.24 実測値:C,56.37;H,5.90;N,2.20 実施例92 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(5-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および5-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメタノールからオフホ ワイト色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.7(s,3H,CH3),0.7 4(s,3H,CH3),1.1(d,J=6.59Hz,3H,CH3),2.6(m, 1H,CH),3-3.3(m,8H,CH,CH2),3.6-3.7(m,4H,CH2 ),4.6-4.8(m,4H,CH2),5.04(m,1H,CH),6.34(br s,1H,OH),6.84(dd,J=8.13,1.32Hz,1H,Ar-H) ,7.07(m,2H,Ar-H),7.36-7.44(m,3H,Ar-H),7.4 8(s,1H,Ar-H),8.77(brs,1H,NH),9.2(brs,1H, NH);IR(KBr,cm-1):3400(OH),2900(NH),1760(C O);MS m/e 650(M+H)+。 元素分析の結果(C3240ClNO11・HClとして) 計算値:C,55.98;H,6.02;N,2.04 実測値:C,54.67;H,6.58;N,2.05 実施例93 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(1-メチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および1-メチルシクロヘキサ-3-エニルメタノールからオフホワイ ト色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.84(s,6H,2×CH3), 1.09(d,J=6.4Hz,3H,CH3),1.25-1.4(m,4H,CH2) ,1.6-1.65(m,2H,CH2),1.8-2.0(m,6H,CH2),2.6(m ,1H,CH),3-3.3(m,3H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH ),4.04(m,4H,OCH2,OCH2),5.05(m,1H,CH),5.55 −5.65(m,4H,CH),6.35(d,J=4.17Hz,1H,OH),6. 85(dd,J=7.9,1.32Hz,1H,Ar-H),7.07(m,2H,A r-H),7.38-7.42(m,3H,Ar-H),7.5(s,1H,Ar-H),8 .8(brs,1H,NH),9.4(brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1) : 3400(OH),2900(NH),1760(CO);MS m/e 638(M+H )+。 元素分析の結果(C3644ClNO7・HClとして) 計算値:C,64.09;H,6.72;N,2.08 実測値:C,64.69;H,7.19;N,1.67 実施例94 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパノールからオフホワイ ト色の固形物として製造した。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.78(s,12H,4×CH3) ,1.09(d,J=6.4Hz,3H,CH3),2.6(m,1H,CH),3-3. 3(m,7H,CH,CH2),3.4(brs,1H,CH),4.04(m,4H, OCH2,OCH2),4.65(m,2H,OH),5.05(m,1H,CH),6. 34(d,J=4.17Hz,1H,OH),6.85(dd,J=7.9,1.53 Hz,1H,Ar-H),7.07(m,2H,Ar-H),7.37-7.42(m,3 H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),8.78(brs,1H,NH), 9.2(brs,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3400(OH),290 0(NH),1760(CO);MS m/e 594(M+H)+。 元素分析の結果(C3040ClNO9・HClとして) 計算値:C,57.14;H,6.55;N,2.22 実測値:C,56.44;H,6.62;N,2.38 実施例95 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ−フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 (2-エトキシ-エチル)エステル 8.0g(0.019モル)の5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸およ び30mLの2-エトキシエタノールの攪拌した室温溶液に、HCl(g)を5分 間吹き込んだ。100℃で12時間加熱した後、TLC(9/1のCH2Cl2/ MeOH)は、5-{2-[2-(3−クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-エトキ シ-エチル)エステル(Rf=0.8;9/1のCH2Cl2/MeOH)および5-{( 2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プ ロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2-エトキシ-エチル) エステル(Rf=0.2;9/1のCH2Cl2/MeOH)の形成を示した。室温に 冷却した後、過剰の2-エトキシエタノールをクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留(0 .05mm,炉温度=95℃)により除去し、褐色の残渣をシリカゲルクロマト グラフィーに付し、CH2Cl2中の0〜10%MeOHで溶出して、1.0g(0 .002モル、収率10%)の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.12(m,J=6.3Hz,3 H),2.5(m,3H),3.35(m,8H),5.06(m,1H),6.3(s,1 H,OH),6.5(m,1H),6.6(m,1H),6.8(m,2H),7.0(m, 1H),7.5(m,2H),8.0(m,1H,NH),9.2(m,1H,COOH );MS(ES)m/z(相対強度):494(M++H,100)。 実施例96 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-[2-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-(3-ブロモフェニル)エタノールから褐色の油状物として製 造した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(m,J=6.3Hz,3H) ,2.79(m,8H),3.5(m,2H),4.18(s,1H,OH),5.56( m,1H),6.8(m,3H),7.0(m,4H),7.33(m,4H),7.5(m ,4H),8.5(m,1H,NH);MS(ES)m/z(相対強度):788(M+ +H,100)。 実施例97 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(2-m-トリル-エチル)エステル塩酸塩 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および2-(3-メチルフェニル)エタノールから褐色の油状物として製 造した。収率81%。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(m,J=6.3Hz,3H) ,2.27(s,6H),2.79(m,7H),3.19(m,1H),3.48(m, 2H),4.29(m,J=6.6Hz,4H),5.49(m,1H),6.75(m, J=8.1Hz,1H),6.83(m,1H),7.05(m,8H),7.20(m, 1H),7.27(m,1H),7.43(s,1H),7.5(m,2H);MS(ES) m/z(相対強度):658(M++H,100)。 実施例98 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ジアリルエステル 工程1 (R,R)-5-{2-[[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]- (2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3 ] ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 3.0g(5.83ミリモル)の(R,R)-5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2- ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカ ルボン酸ジエチルエステル塩酸塩および60mLのCH2Cl2の0℃溶液に、2 .54mL(1.88g、14.57ミリモル)のi-Pr2NEtを加えた後、0. 84mL(1.30g、6.12ミリモル)のクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチ ルを加えた。室温で6時間攪拌した後、この反応混合物を10mLの飽和NaH CO3水溶液でクエンチし、3×100mLのEt2Oで抽出した。合わせた有機 物を1×100mLの1N HCl、1×100mLの食塩水で洗浄し、MgS O4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、黄色の油状物を得た。シリカゲル クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAc(4/1〜2/1)で溶出して 、3.46g(5.30ミリモル、収率91%)の表題化合物(Rf=0.32;2/ 1のヘキサン/EtOAc)を油性のオフホワイト色固形物を得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.39(複雑なm,9H), 2.60-2.80(m,1H),2.80-2.91(m,1H),3.01-3.19(m ,1H),3.23-3.31(m,1H),3.40-3.53(m,1H),4.10- 4.23(m,1H),4.30-4.42(複雑なm,4H),4.70-4.89(m, 3H),6.65-6.88(複雑なm,4H),7.15-7.39(複雑なm,3H) ;MS(ES)m/z(相対強度):654(M++H,100)。 工程2 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シロキシ)-2-(3-クロロ- フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]- プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステル 3.75g(5.47ミリモル)の(R,R)-5-{2-[[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]- プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジエチルエステルお よび60mLのCH2Cl2の-78℃溶液に、1.27mL(1.17g、10.9 4ミリモル)の2,6-ルチデンを加えた後、1.38mL(1.59g、6.03ミ リモル)のTBSOTfを加えた。-78℃で1.5時間攪拌した後、この反応混 合物を50mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、室温に加温した。3× 150mLのEt2Oで抽出した後、合わせた有機物を1×200mLの飽和C uSO4溶液、1×200mLの食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し 、エバポレートして、濁った白色油状物とした。シリカゲルフラッシュクロマト グラフィーに付し、ヘキサン/EtOAc(8/1〜4/1)で溶出して、3.4 2g(4.46ミリモル、収率82%)の表題化合物(Rf=0.31;4/1のヘキ サン/EtOAc)をガム質の無色固形物を得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.13-(-0.08)(m,3H),0 .00-0.06(m,3H),0.85-0.91(m,9H),1.05(d,J=6. 7Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,6H),2.60-2.75(m,1 H),2.77-2.96(m,1H),3.00-3.31(m,2H),3.77-4.0 0(m,1H),4.35(q,J=7.1Hz,4H),4.65-4.88(m,2H ),5.02-5.20(m,1H),6.60-6.85(m,4H),7.15-7.37 (m,3H);MS(ES)m/z(相対強度):790(M++Na,100),7 68(M++H,20)。 工程3 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シロキシ)-2-(3-クロロ- フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]- プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 3.31g(4.31ミリモル)の5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジ メチル-シロキシ)-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エ トキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカ ルボン酸ジエチルエステル、100mLのMeOHおよび25mLのH2Oの室 温溶液に、4.31mL(21.56ミリモル)の5N NaOH溶液を加えた。室 温で80時間攪拌した後、溶媒をエバポレートし、得られたスラリーを1N H ClでpH1に酸性化した。この反応混合物を3×100mLのEtOAcで抽 出し、合わせた有機物を2×30mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ 、濾過し、エバポレートして、3.01g(4.23ミリモル、収率98%)の表 題化合物(Rf=0.0;10/1のCHCl3/MeOH)をオフホワイト色の固 形物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.19-(-0.11)(m,3H),0 .01-0.09(m,3H),0.81-0.91(m,9H),0.93-0.97(m, 3H),2.55-2.97(複雑なm,3H),3.07-3.35(m,2H),3.8 0-4.40(brm,2H),4.60-4.83(m,2H),5.03-5.18(m ,1H),6.60-6.92(m,4H),7.15-7.39(m,3H);MS(ES )m/z(相対強度):734(M++Na,30),712(M++H,100)。 工程4 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シロキシ)-2-(3-クロロ- フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]- プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジアリルエステル 950mg(1.34ミリモル)の5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジ メチル-シロキシ)-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エ トキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカ ルボン酸および15mLのDMFの室温溶液に、267mg(2.67ミリモル) のKHCO3および0.26mL(471mg、2.80ミリモル)のヨウ化アリル を加えた。室温で16時間攪拌した後、この反応物を10mLの飽和NaHCO3 水溶液でクエンチし、3×100mLのEt2Oで抽出した。合わせた有機物を 1×150mLの食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレー トして、無色の油状物とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し 、ヘキサン/EtOAc(8/1〜4/1)で溶出して、670mg(0.85ミリ モル、収率63%)の表題化合物(Rf=0.62;2/1のヘキサン/EtOA c)を無色の油状物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.19-(-0.11)(m,3H),0 .00-0.08(m,3H),0.87(s,9H),1.04(d,J=6.7Hz, 3H),2.60-2.74(m,1H),2.77-2.98(m,1H),3.03-3. 17(m,1H),3.18-3.30(m,1H),3.75-3.98(m,1H),4 . 65-4.87(m,6H),5.03-5.18(m,1H),5.29(d,J=17. 3Hz,2H),5.34(d,J=23.7Hz,2H),5.82-5.97(複雑 なm,2H),6.60-6.88(m,4H),7.15-7.37(m,3H);MS( ES)m/z(相対強度):814(M++Na,100)。 工程5 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]- (2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3 ] ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジアリルエステル 650mg(0.82ミリモル)の5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジ メチル-シロキシ)-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エ トキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカ ルボン酸ジアリルエステルおよび20mLのDMFの0℃溶液に、1.0mLの HF・ピリジンを加え、この反応混合物を室温に加温した。22時間後、TLC は何らかの出発材料が残存していることを示した(Rf=0.62;2/1のヘキ サン/EtOAc)。追加の1.0mLのHF・ピリジンを加えた。合計26時間 後、TLCは出発材料の消失および表題化合物の形成を示した(Rf=0.28; 2/1のヘキサン/EtOAc)。この反応物を30mLの飽和NaHCO3水溶 液で徐々にクエンチし、2×75mLのEt2Oで抽出し、次いで1×75mL のEtOAcで抽出した。合わせた有機物を1×100mLの食塩水で洗浄し、 MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、無色の油状物とした。シリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAc(2/1)で 溶出して、460mg(0.68ミリモル、収率83%)の表題化合物(Rf=0. 28;2/1のヘキサン/EtOAc)を無色の油状物として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.37(m,3H),2.6 0-2.78(m,2H),2.80-2.91(m,1H),2.98-3.18(m,1 H),3.23-3.40(m,1H),3.41-3.54(m,2H),4.10-4.2 6(brm,1H),4.73-4.92(5H),5.22-5.40(複雑なm,4H) ,5.18-5.98(複雑なm,2H),6.62-6.87(m,4H),7.17-7 . 41(m,3H);MS(ES)m/z(相対強度):700(M++Na,100) 。 工程6 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ジアリルエステル 370mg(0.55ミリモル)の5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェ ニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-ア ミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジアリルエス テル、10mLの氷酢酸および357mg(5.46ミリモル)の亜鉛末の混合物 を、室温で40時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、50mLの 食塩水中に注ぎ込み、3×50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機物を 、3×75mLの飽和NaHCO3、1×75mLの食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、無色の油状物とした。シリカゲルフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、CHCl3/MeOH(20/1〜10/1 )で溶出して、180mg(0.36ミリモル、収率66%)の表題化合物(Rf=0 .35;10/1のCHCl3/MeOH)を無色のガム質として得た。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.33(m,3H),2.7 0-2.81(m,1H),3.00-3.19(m,2H),3.36-3.45(m,2 H),4.50-5.50(brs,2H),4.70-4.80(m,4H),5.10- 5.20(m,1H),5.25-5.40(m,4H),5.82-6.00(複雑なm, 2H),6.70-6.91(m,3H),7.17-7.30(m,3H),7.41(s ,1H);MS(ES)m/z(相対強度):502(M+,100)。 実施例99 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-フェニル-アリル)エステル 工程1 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シロキシ)-2-(3-クロロ- フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]- プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-フェニル-アリル)エステル 表題化合物は、ヨウ化アリルに代えて臭化シンナミルを用いること以外は実施 例4の工程4の方法に従って、無色の油状物として製造した。収率66%;Rf =0.68(2/1のヘキサン/EtOAc)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.19-(-0.11)(m,3H),-0 .01-0.05(m,3H),0.83-0.90(m,9H),1.02(d,J=6. 7Hz,3H),2.60-2.75(m,1H),2.77-2.96(m,1H),3. 04-3.33(m,2H),3.76-4.00(m,1H),4.65-4.85(m, 2H),4.90-4.98(m,4H),5.02-5.20(m,1H),6.20-6. 33(m,2H),6.60-6.85(m,5H),7.15-7.45(m,14H); MS(ES)m/z(相対強度):944(M+,100)。 工程2 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]- (2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3 ] ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-フェニル-アリル)エステル 表題化合物は、5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シロキシ )-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニ ル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジアリ ルエステルに代えて5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シロキ シ)-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボ ニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス -(3-フェニル-アリル)エステルを用いたこと以外は実施例4の工程5の方法に 従って、無色の油状物として製造した。収率78%;Rf=0.31(2/1のヘ キサン/EtOAc)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.35(m,3H),2.5 8-2.80(m,1H),2.81-3.20(m,2H),3.22-3.56(m,2 H),4.10-4.31(m,3H),4.70-4.95(m,5H),6.17-6.4 3(m,2H),6.60-6.90(m,5H),7.15-7.45(m,14H);M S(ES)m/z(相対強度):830(M++H,100)。 工程3 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-フェニル-アリル)エステル 表題化合物は、5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロ キシ-エチル]-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジアリルエステルに代えて5-{ (2R)-2-[[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-(2,2, 2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-アミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキ ソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-フェニル-アリル)エステルを用いたこと以 外は実施例4の工程6の方法に従って、無色の油状物として製造した。収率59 %;Rf=0.35(10/1のCHCl3/MeOH)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(d,J=6.3Hz,3H) ,2.50-3.70(brs,2H),2.60-2.71(m,1H),2.81-2. 92(m,2H),2.95-3.15(m,2H),4.83-4.95(m,5H),5 .25-5.40(m,4H),6.08-6.30(複雑なm,2H),6.66-6.9 1(m,5H),7.15-7.40(m,14H);MS(ES)m/z(相対強度) :654(M+,100)。 実施例100 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ジシクロオクチルエステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-[2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸およびシクロオクタノールから白色のガム質として製造した。収率8 4%;Rf=0.30(10/1のCHCl3/MeOH)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30-1.39(brd,3H),1 .40-1.92(m,28H),2.72-2.87(m,1H),3.06-3.30(m ,2H),3.39-3.52(m,2H),3.80-3.91(m,1H),5.02- 5.13(m,1H),5.40-5.80(m,1H),6.71-6.89(m,4H) ,7.21-7.37(m,2H),7.44(s,1H),8.73(brs,1H), 10.11(brs,1H);MS(ES)m/z(相対強度):679(M+,10 0)。 実施例101 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(4-ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル)エステル 110mg(0.25ミリモル)の5-[2-[2-(3-クロロ-フェニル)-3-オキサ ゾリジニル]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸および 5mLのDMFの室温溶液に、69mg(0.69ミリモル)のK2CO3を加えた 後、195mg(0.76ミリモル)のシス-4-ベンジルオキシ-2-ブテン-1-メ タンスルホネートを加えた。50℃で20時間加熱した後、この反応混合物を室 温に冷却し、50mLの食塩水中に注ぎ込み、2×50mLのEtOAcで抽出 した。合わせた有機物を1×50mLの飽和NaHCO3水溶液、1×50mL の食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、黄色の 油状物とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、CHCl3/ MeOH(40/1〜10/1)で溶出して、89mg(0.12ミリモル、収率4 7%)の表題化合物(Rf=0.30;10/1のCHCl3/MeOH)を黄色の油 状物として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98-1.10(m,3H),2.4 4-2.78(m,3H),2.82-3.00(m,2H),4.11-4.20(m,4 H),4.40-4.70(m,2H),4.85-4.95(m,4H),5.70-5.7 9(m,2H),5.81-5.92(m,2H),6.72-6.90(m,3H),7. 17-7.47(m,14H);MS(ES)m/z(相対強度):742(M+,10 0)。 実施例102 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 フェネチルエステル 12mLのCH3CN中における0.630g(1.0ミリモル)の5-{(2R)-2- [(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}ベ ンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-フェネチル)エステルの 0℃溶液に、5.6mLの1N NaOH(5.6ミリモル)を加え、得られた溶液 を室温で12時間攪拌した。この溶液を濃縮し、10mLの水および10mLの エーテルを加え、この混合物のpHを飽和NH4Cl水溶液でpH8に調節し、 得られた白色の沈殿物を濾過により採取した。飽和NaHCO3水溶液、水およ びエーテルで洗浄した後、得られた固形物を真空中で乾燥させて、0.4g(0. 76ミリモル、収率76%)の表題化合物(Rf=0.39;9/1のCHCl3/ MeOH)を黄褐色の固形物として得た。融点75-82℃。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(d,3H),2.5(br m,4H),2.84-3.10(m,5H),3.35(br,水),4.28(t,2 H),4.90(m,1H),6.6(d,1H),6.76(d,2H),7.21(br s,6H),7.36(m,3H),7.46(s,1H);MS(ES)m/z(相対 強度):526(M+,100)。 実施例103 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 (1-フェニル-エチル)エステル 表題化合物は、実施例102の方法に従って、5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3 -クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジ オキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-フェニルエチル)エステルから黄褐 色の固形物として製造した。収率22%;Rf=0.39(9/1のCHCl3/M eOH);融点71-79℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(d,3H),1.5(brm, 3H),2.4-2.75(m,1H),3.15-3.45(brm,5H),4.90( brd,1H),5.20(brd,1H),5.90(q,1H),6.6(d,1H) ,6.76(d,2H),7.21(brs,6H),7.36(m,3H),7.46( s,1H);MS(ES)m/z(相対強度):526(M+,100)。 実施例104 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸 ビス-(3-ベンジルオキシ-プロピル)エステル 表題化合物は、実施例1の方法に従って、5-[2-[2-(3-クロロ-フェニル)- 2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジ カルボン酸および3-ベンジルオキシ-プロパノールから黄色のガム質として製造 した。収率38%;Rf=0.52(9/1のCHCl3/MeOH)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(d,3H),2.00(m,4 H),2.75(m,1H),3.30(s,2H),3.50(m,4H),4.40(b rm,12H),5.49(s,1H),6.68-6.85(m,3H),7.27-7. 40(m,13H),7.43(s,1H);MS(ES)m/z(相対強度):51 8(M+-HCl,100)。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                       Substituted 1,3-benzodioxole   The present invention relates to novel replacements having anti-diabetic, anti-hyperglycemic, and anti-obesity properties It relates to 1,3-benzodioxole compounds. The present invention also relates to these compounds Pharmaceutical compositions containing the same, methods for producing these compounds, and mammalian diabetes And / or these compounds in the treatment of hyperglycemia and / or obesity How to use.                               Background of the Invention   No. 5,061,727 to Bloom et al. Discloses anti-hyperglycemic activity and anti-obesity General formula (I) having symptomatic activity: [Wherein, R1And RFourAre the same or different and are hydrogen, C1-CFourAlkyl, C1- CFourAlkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, carboxy, ar Droxyalkyl, alkoxycarbonyl, C1-CFourThioalkyl, sulfonyl And one or more groups selected from the group consisting of X; Wherein R ′ is hydrogen, C1-CFourAlkyl and C1-CFourChoose from the group consisting of acyl Y is selected from the group consisting of carbonyl and thiocarbonyl] A divalent group consisting of RTwoAnd RThreeAre the same or different, and hydrogen and C1- CFourR is selected from the group consisting of alkyl;FiveAnd R6Is hydrogen, carboxy, a Lucoxycarbonyl, hydroxymethyl, -CHTwoOCHTwoCOOR7And -CHTwo OCHTwoCHTwoOR7[Wherein, R7Is hydrogen or C1-CFourAlkyl] Selected; where RFiveAnd R6Cannot be both hydrogen] Substituted 5- (2-((2-aryl-2-hydroxyethyl) amino) propyl)- 1,3-benzodioxole is disclosed.   (R, R) -5- [2-[[2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] p Ropyl] -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate (this is One of the compounds disclosed in US Pat. No. 5,061,727 by Bloom et al. Synthetic, anti-diabetic and anti-obesity effects are described in the journal Bloom et al. Of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1992, 35, 3081, Larges (L argis) et al., Drug Development Research (Drug Dev. Res.), 1994, 32. , 69 and Bloom et al. Drugs of the Future the Future), 1994, 19, 23.   The compound of the present invention is compared with the compound of U.S. Patent No. 5,061,727 to Bloom et al. To βThreeVery potent at the receptor. The compound of the present inventionThreeParent to receptor Is highly compatible with anti-diabetic and anti-diabetic activity in animal models compared to prior art compounds. Glycemic activity is much higher. These compounds are human βThreeInherent in the receptor It has activity and can directly produce anti-hyperglycemic and anti-obesity effects. Bloom et al. U.S. Patent Compounds of the type disclosed in US Pat. No. 5,061,727 wherein RFiveAnd R6Is Cal Boxy). Thus, these compounds may act as prodrugs You. Thus, the compounds of the present invention, when formulated in a pharmaceutical composition, are human and Useful for treating diabetes, hyperglycemia and obesity in animals, increasing heart rate Very few side effects such as muscle tremors.                               Description of the invention   The compound of the present inventionThreeActs as a selective agonist at adrenergic receptors By using them, their anti-diabetic, anti-hyperglycemic and anti-obesity effects To achieve. Stimulates these receptors in white and brown adipocytes Promotes both lipolysis (fat breakdown) and energy expenditure . βThreeSelective stimulation of adrenergic receptors is important for long-term treatment It is. Stimulating other beta receptors increases heart rate (beta1Action) and muscle of Shivering (βTwoSide effects). The compound of the present inventionThreeAdrena High selectivity for phosphorus receptors.   According to the present invention, formula (II): [In the formula:   R1And R6Is independently hydrogen, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Cyano, C1-C6Alkoxy or halogen;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Trialkylsilyl;   RThreeIs hydrogen or C1-C6Alkoxycarbonyl; Alternatively, RTwoAnd RThreeTogether, ring: Wherein R ′ is hydrogen, C1-C6Alkyl or aryl] Form;   RFourAnd RFiveIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl;   R7And R8Is independently OR9Or NRTenR11;   R9Is hydrogen, C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12Cyril Alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl , -CHR12COOR13, -CHR12C (O) R13, -CHR12CONRTen-R11,- CHR12OCOOR13Or -CHR12OC (O) R13Where R9Is R7And And R8Cannot be hydrogen in both;   RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aralkyl, ally , Furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl;   R12And R13Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aryl or a Ralkir] And a pharmaceutically acceptable salt thereof and an enantiomer thereof , A racemic mixture thereof and an astereomeric mixture thereof are provided.   In the above description, aryl is, for example, phenyl or naphthyl; Arylalkyl is, for example, phenyl C1-C6Alkyl or naphthyl C1-C6 Alkyl; alkoxyalkyl is, for example, C1-C6Alkoxy C1-C6A Heteroalkyl is, for example, pyridyl, thiophenyl, furanyl , Imidazolyl, oxazolyl or thiazolyl. Aryl, ant above Allylalkyl and heteroaryl groups may optionally be halogen, C1-C6Al Kill, C1-C6Alkoxy, -CFThree, -CN or -OH groups. Or a higher portion may be substituted. In a more preferred embodiment of the invention, , Phenyl C1-C6Alkyl groups may optionally be F, Cl, Br, CHThreeOr C FThreeMay be substituted with one or more substituents selected from   The present invention also provides a method for producing the compound of the present invention. The manufacturing method is as follows. Consists of one of the following:   a) Formula: [Wherein, RTwo-R6Is as defined above, R8 'Is OAg or R as defined above.8(However Excluding OH)] A compound of the formula:                         I-CHR12OC (O) R13 [Wherein, R12And R13Is as defined above] And reacting with a compound of the formula II wherein R9Is                         -CHR12OC (O) R13] To obtain a compound represented by   b) Formula: [Wherein, R1-R6And R8Is as defined above] With a compound of formula R9OH [wherein R9Is as defined above (except for hydrogen) C)) to give the corresponding compound of formula II, or Or   c) Formula: [R1, RFour, RFive, R6, R7And R8Is as defined above, and RTwoIs Triarch Lucyl, RThreeIs (C1-C6Alkoxy) carbonyl] Is hydrolyzed to give a compound of formula I wherein RTwoAnd RThreeAre both hydrogen] To obtain the corresponding compound, or   d) Formula II wherein RTwoAnd RThreeAre both hydrogen] with the formula:                                 R'CHO [Wherein, R ′ is as defined above] With an aldehyde of the formula I wherein RTwoAnd RThreeBecome together And ring: Form) To obtain the corresponding compound represented by   e) Formula: [Wherein, R1, RFour, RFiveAnd R8Is as defined above (provided that R isTwoAnd RThreeYes They are not hydrogen)] A compound of the formula:                                 Z-R9 Wherein Z is Cl, Br, I, methanesulfonate or p-toluenesulfone. , R9Is as defined above (excluding hydrogen)] Reacting with a compound of formula II to obtain the corresponding compound of formula II, or   f) Formula: [Wherein, R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Is as defined in claim 1, R8Is OR9 ' Or NRTenR11, R9 'Is C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12 Silylalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl or Teloaryl] Is hydrolyzed to give a compound of the formula: [Wherein, R1-R6And R8Is as defined above (provided that R isTwoAnd RThreeAre both hydrogen There or together, rings:Form)) To obtain a compound represented by   g) Formula: [Wherein, R1-R6And R8Is as defined above, R9 'Is as defined above] A compound of the formula:                               HNR11R12 [Wherein, R11And R12Is as defined above] And reacting with a compound represented by the formula: [Wherein, R1-R6, R8, R11And R12Is as defined above] To obtain a compound represented by the formula:   The most preferred compounds of the present invention are the following and their pharmaceutically acceptable salts: is there:   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-methoxy-ethyl) e Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diphenethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-butoxy-ethyl) e Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-phenoxy-ethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate bis- (2-ethoxy-ethyl) e Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-tert-butoxy-ethyl Le) esters;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2-tert-butoxy-ethyl) Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-isobutoxy-ethyl) )ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (benzyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (cyclohexyl) ester Le;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (cyclopentyl) ester Le;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid dioctyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid dipentyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dihexyl ester;   3-chlorobenzyl carbonate ・ 2- (3-chloro-benzyloxycarbonyl Oxy) -4- [2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -phenyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -Bis- (1-phenyl-ethyl) benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate ester;   5--2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diheptyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dinonyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-decyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid didodecyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2,2-dicarboxylic acid bis- (2-isopropoxy- Ethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid isopropyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid ethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-methoxycarbonylmethyl Luster;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-propoxycarbonyl Chill esters;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-methoxycarbonyl-) Ethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-isopropoxycarbonate Methyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethoxycarbonylmethy Luster;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-ethoxycarbonyl- Ethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-trimethylsilanylmethy Luster;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-trimethylsilanyl- Ethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-trimethylsilanyl- Propyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3,3-dimethyl-butyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-cyclohexylmethyl ester Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (4-methyl-pentyl) e Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-cyclohexyl-ethyl Le) esters;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-cyclopentyl-pro Pill) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylate bis-cyclopropylmethyl ester Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate bis- (1-methyl-cyclopropyl) (Methyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-cyclobutylmethyles Tell;   5- [2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-cyclopentyl-ethyl Le) esters;   5- [2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-acetoxymethyl ester Le;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylate bis-propionyloxymethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-butyryloxymethyl ester Tell;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-isobutyryloxymethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylate bis-heptanoyloxymethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (4-methyl-pentanoyloate (Xymethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylate bis-hexanoyloxymethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2,2-dimethyl-propio Nyloxymethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-cyclohexanecarbonyl Oxymethyl ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-carboxylate bis- (1-propionyloxy-ethyl Le) esters;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- [1- (2,2-dimethyl-pro Pionyloxyethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3,3-dimethyl-butyryl) Oxy-methyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- [1- (3,3-dimethyl-butyrate) Ryloxy) -ethyl)} ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-cyclopentyl-propionate) Onyloxymethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-benzoyloxymethyl ester Steal;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- (benzoyloxy-ethyl) benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl} be Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (2,2-dimethyl-butyryl) Oxymethyl) ester;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-amide;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-2-propylamide;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-n-butylamide;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-phenylmethylamide;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-furanylmethyl) amido Do;   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (glycine ethyl ester ) Amides; and   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -3-oxazolidinyl] -propyl} -benzo [ [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid.   Also according to the present invention, diabetes and / or hypertension in humans or other mammals Methods for treating glycemia and / or obesity are provided. The method of treatment is Or another mammal, an anti-obesity effective amount or an anti-hyperglycemic effective amount of the compound of the present invention. Administration.   Effective amounts of the active compounds of the present invention will depend on the particular compound employed, the mode of administration, the treatment and Condition and its severity, as well as various physical It is understood that it can be changed by a factor. Treat diabetes and / or hyperglycemia To do so, the compound of the present invention is administered to an individual in need thereof for about 1 kg / body weight. If administered in a daily dose of 0.1 mg to about 1 mg, preferably 2 to 6 times a day When given in divided doses or in sustained release form, generally satisfactory results are obtained. can get. For most large mammals, the total daily dose will be from about 3.5 mg to about 140 mg. mg. This dosage regimen may be adjusted for optimal therapeutic response. .   Cures obesity in association with diabetes and / or hyperglycemia or alone For treatment, the compound of the present invention may be administered in an amount of about 0.1 mg to about 1 mg per kg of body weight. If administered in daily doses, preferably in 2-6 divided doses per day, Or, when administered in sustained release form, generally satisfactory results are obtained. Most large feedings For animals, the total daily dose is from about 3.5 mg to about 140 mg, preferably about 3.5 m g to about 5 mg. For a 70 kg human adult, the total daily dose will generally be About 7 mg to about 70 mg, which may be adjusted to obtain optimal therapeutic results .   For tablets, pills, capsules, etc., tragacanth gum, gum arabic, corn Binders such as sorghum starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate Disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid, steari In Includes lubricants such as magnesium acid and sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin. You may have. When the dosage unit form is a capsule, And a liquid carrier such as fatty oil. Various other materials as skins Alternatively, it may be present to alter the physical form of the dosage unit. For example Tablets may be coated with shellac, sugar or both. Siroc Preparations or elixirs contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent and preservatives. And propyl parabens as pigments, and cherry incense Flavoring agents such as flavoring agents or orange flavoring.   These active compounds may be administered parenterally. Liquids of these active compounds Agent or suspending agent may be appropriately mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. It can be produced on the basis of dehydrated water. Dispersants include glycerol and liquid Produced based on ethylene glycol and its mixture in oil You can also. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations provide a pathogen for the growth of microorganisms. Contains a preservative to control   Pharmaceutical forms suitable for injection include sterile aqueous solutions or dispersions, and And sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. You In all cases, the form must be sterile and must be easy to inject. Must be fluid. It must be stable under the conditions of manufacture and storage Must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. No. Carriers include, for example, water, ethanol, polyhydric alcohols (e.g., Roll, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) The mixture may be a solvent or a dispersion medium containing a suitable mixture and vegetable oil.   Further, the compound of the present invention, in food animals, namely ungulates and poultry, Increase red meat adhesion and / or increase lean meat-fat ratio It has utility in doing   Poultry, pigs, sheep, goats, domestic pets and cattle Animal feed set effective to increase adhesion and increase lean meat-fat ratio In general, the composition is prepared by adding the compound of the present invention to a sufficient amount of animal feed and the amount of the compound in the feed. To be about 1 to 1000 ppm by mixing. Animal feed The supplement may comprise from about 75% to 95% by weight of a compound of the present invention from about 5% to about 25% by weight. % Of an appropriate carrier or diluent. feed Suitable carriers for the manufacture of a replenishment composition include: alpha Lufa meal, soy flour, cottonseed oil cake, linseed oil cake, sodium chloride, corn meal , Sugar cane molasses, urea, bone meal, corn cob powder and the like. Responsible The body promotes a uniform distribution of the active ingredient in the final feed with supplements You. Therefore, it can be achieved by properly distributing the active ingredient throughout the feed. Perform important functions. The supplement is used as a dressing for the feed, and likewise It is used to even out the distribution of active ingredients throughout the finished layer of dressed feed. Useful.   Preferred medicated feeds for pigs, cows, sheep and goats are generally feed 1 Contains 0.01-400 g of active ingredient per t and is optimal for these animals The amount is usually about 50-300 g per ton of feed. Poultry and domestic breeders The preferred feed for the feed is usually about 0.01 to 400 g / t of feed, preferably Or 10 to 400 active ingredients.   For parenteral administration, the compounds of the invention are prepared in the form of a paste or pellet. To the head of an animal that requires increased red meat attachment and increased lean meat-fat ratio. Or it may be administered as an insert under the skin of the ear. Generally, parenteral administration is A sufficient amount of the compound of the present invention is injected, and the animal is given 0.001 to 100 mg / body weight k. g / day of active ingredient. For pigs, cows, sheep and goats The preferred dose is in the range of 0.001 to 50 mg / kg body weight / day of active ingredient. Although within range, dose levels for poultry and domestic pets are typically It is in the range of 001 to 35 mg / kg of body weight / day.   Paste preparations may contain the active compound, for example, peanut oil, sesame oil, corn oil, etc. It can be manufactured by dispersing in a pharmaceutically acceptable oil. Effective amount A pellet containing the compound of the present invention may be prepared by adding the compound of the present invention to, for example, Carbowac. , Can be manufactured by mixing with diluents such as carnauba wax, For example, add a lubricant such as magnesium or calcium stearate to add The lithography process can be improved. Of course, more than one pellet Administered to animals to provide the desired increase in lean meat adhesion and increase in lean meat-fat ratio It will be appreciated that any desired dose level may be achieved. In addition, in the body of the animal Inserts should be made regularly during the animal treatment period to maintain appropriate drug levels in the animal. It has been found that the dosing may be performed. The method of the present invention has several advantages. I do. You want to make your pet animal thinner or remove unnecessary fat from your pet animal. For pet owners or veterinarians who are Provide the means that can be used. For poultry and swine breeders, use the method of the present invention. Use to provide leaner animals that can be sold at higher prices in the meat industry .   Further, according to the present invention, an effective amount of the compound of the present invention is combined with a pharmaceutically acceptable carrier. Administering an effective amount of the compound to the combined pharmaceutical composition and the edible animal A method for increasing the content of lean meat in a food animal, the method comprising: .   Further, according to the present invention, there is provided a method for producing the compound of the present invention.                               The method of the present invention   The compounds of the present invention may be prepared according to one of the general methods outlined below.   As outlined in Scheme I, disodium carboxylate 1 is converted to disilver carboxylate. And treated with iodine derivative 2 to give diester compound 3 (where R1, RFour, RFive, R6, R12And R13Is as defined above).   Scheme I  Alternatively, dicarboxylic acid 4 (Scheme II) is converted to alcohol R9OH and acid catalyst And diester compound 5 (where R1, RFour, RFive, R6And R9Is above And the same meaning).   Scheme II   As outlined in Scheme III, the diester compound 5 is a compound 6 A sil group and an amino group are each represented by RTwoGroup and RThreeProtected with ethyl group Is hydrolyzed with a base to convert the carboxyl group of compound 7 into an alkylating agent ZR.9In archi And the protecting group RTwoAnd RThreeCan be manufactured by removing And R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6And R9Is as defined above, Z is Cl, Br , I, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or p-toluenesulfonate).   Scheme III   As outlined in Scheme IV, dicarboxylate 1 is converted to aldehyde R'CHO To give the oxazaline compound 8 (where R1, RFour, RFive, R6And R ' As defined above).   Scheme IV   As outlined in Scheme V, the diester compound 5 is a monoester under basic conditions. Ter 9a and / or 9b (where R1, RFour, RFive, R6And R9Is the above (Equivalent). One of diastereomers 9a and 9b Or both may be produced by a hydrolysis reaction.   Scheme V   As outlined in Scheme VI, the diester compound 5 is converted to the amine HNR11R12And anti In response, the diamide compound 10 (where R1, RFour, RFive, R6, R9, R11And And R12Is as defined above).   Scheme VI   The compound of the present invention has anti-hyperglycemic activity and anti-obesity activity according to the following methods. Was tested.Human β-adrenergic receptor selectivity   The activity of the test compound on the human β-adrenergic receptor isTwoOr β1 Chinese hamster ovary transfected with adrenergic receptors ( CHO) cells. Agonist activity is determined by elevated cAMP in CHO cells. Indicated by level. βThreeThe selectivity of the test compound for the receptor is βTwoAnd β1 Compare results with cells transfected with adrenergic receptors And was evaluated by:   Method:   1) Human βTwoOr β1Chinai transfected with adrenergic receptors Hamster ovary (CHO) cells were used for analysis.   2) Cells were grown to confluence in 24-well plates.   3) The drug was dissolved in DMSO at a concentration of 10 μM.   4) The cells were incubated with the drug at a concentration of 10 μM at 37 ° C. for 10 minutes. Iso Using proterenol (standard substance 1) as a standard compound, all three cell types were used. The ip was analyzed at a concentration of 10 μM giving the highest cAMP rise.   5) Determine the cell cAMP concentration using a scintillation proximity analysis kit (Amersham Analysis (Amersham Corp .; Chicago, Ill.).   6) The activity of the test compound is expressed as a percentage (%) of the isoproterenol response.   Human βTwoOr β1Of CHO cells transfected with adrenergic receptors Manufacturing and testing of compounds using CHO cells are available from Emorine et al. Thesis "Molecular Characterization of the Human. betaThree-Adrenergic receptor (Molecular Characterization of the H uman BetaThree-Adrenergic Receptor), Science, 1989, 245 (8), 1118- 1121 and Muzzin et al. Specific BetaThree-Adrenergic receptor (An Adipose Tissue-S pecific BetaThree-Adrenergic Receptor), Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1991, 266, 24053-24058.Effects on free fatty acid levels in rats   Rats have β on the plasma membrane of adipocytesThreePlasma free fatty acids in response to receptor stimulation By increasing (FFA), a single oral dose of βThreeRespond to agonist. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -be Nzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diisopropyl ester (standard 2) was used as a standard compound. All test compounds were administered at 0.1 mg / kg. And compared with the response with standard 2.Method:   1) The drug was dissolved in DMSO at a concentration of 10 mg / mL.   2) 20 μL DMSO-drug solution in 10 mL methylcellulose: Tween In addition to 80 (0.5%: 0.1%), the final concentration was 20 μg / mL.   3) Met by forced nutrition (1 mL / 200 g body weight or 0.1 mg / kg) Lucellulose: Tween 80 drug suspension is given to rats and blood is collected after 50 minutes did.   4) Kit (Biochemical Diagnostics Inc.)  Diagnostics nc.); Rentwood, NY) Fatty acids were analyzed.   5) The drug response was calculated from the following formula. Effects on hyperglycemia in mice   On the morning of the first day (reference), 35 mice (male, db / db (C57BL / KsJ), jackson Jackson Laboratories, 2-7 months, 35-60 g) Fast for an hour, weigh, and then, without anesthesia, A reference blood sample, place it directly in a fluoride-containing tube, mix, and And kept on ice. The mice were then fed again. Separate plasma and measure blood sugar It was measured with an Abbot VP Analyzer. db / db The most extreme (ie, highest or lowest) blood because the mouse's blood sugar varies. Five mice with sugar levels were excluded, and the remaining 30 mice had similar blood sugar levels. There are seven groups (vehicle control, ciglitazone (standard 3) and And 5 test compounds). On the afternoon of the second, third and third day, Excipient (0.2 mL of 2% (w / v) Tween 80 / saline) or test compound The product was orally administered to mice fed ad libitum. On the morning of the fourth day, feed from the cage Remove for 3 hours, collect blood sample, then test compound or vehicle in mice A fourth dose of the agent was given. 2 hours and 4 hours after administration of test compound An additional blood sample was taken. Blood glucose was measured. Evaluate test compound activity Before the administration of the test compound, the blood glucose level of the mouse (the reference sample on the first day) Percentage of the blood glucose level (average of the values after 2 hours and 4 hours) of the mice on the fourth day The rate (%) was determined as follows.   A 50-60% drop in blood glucose levels in hyperglycemic db / db mice indicates that blood glucose levels Indicates normalization. aHuman β receptor expressed on Chinese hamster ovary cells. The compound is Tested at a concentration of 10 nM. The results show the isoproterenol activity at a concentration of 10 μM ( cAMP rise) as a percentage (%). EC50The value (μM) is Asked about the compound.   bElevated plasma free fatty acids in rats. Compounds were tested at a concentration of 0.1 mg / kg. Tested. The results show that 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)-at a concentration of 0.1 mg / kg. 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] -dioxole-2,2- Table as percentage of dicarboxylic acid diisopropyl ester response (78% increase) did. ED50Values (mg / kg) were determined for selected compounds.   cED that lowers blood sugar50Value (mg / kg / day).   The following non-limiting specific examples further illustrate the present invention. You.                                 Example 1   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-methoxy-ethyl)                             Ester hydrochloride   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid (1.0 g, 2.37 mmol) and To a stirred mixture of and 2-methoxy-1-ethanol (10 mL) was added excess HCl (g ) Was added. When the mixture became homogeneous, it was stirred at 23 ° C. 12 hours later, Is concentrated and chromatographed on silica gel with CHClThree/ MeOH ( 1/0, then 40/1, 20/1 and 10/1), eluting with 5- {2- [2- ( 3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] Contains dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-methoxy-ethyl) ester Fraction (Rf= 0.37 (10/1 CHClThree/ MeOH)) as viscous oil Obtained. This oil isTwoO (10 mL) and HCl (g) was added to this solution for 1 min. I blew it. The resulting solution was evaporated and 1.06 g (78%) of 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1 , 3] Dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-methoxy-ethyl) ester hydrochloride The salt was obtained as a white solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.33 (brm, 3H), 2.75- 2.88 (brm, 1H), 3.10-3.30 (brm, 2H), 3.35 (s, 6H) , 3.40-3.53 (brm, 2H), 3.63-3.68 (complex m, 4H), 4.4 0-4.48 (brm, 4H), 5.40-5.50 (brd, 1H), 5.50-5.75 (brs, 1H), 6.70-6.91 (complex m, 4H), 7.18-7.38 (m, 2 H), 7.43 (s, 1H), 8.60-8.85 (brs, 1H), 9.90-10.15 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 538 (M+-HCl, 100).                                 Example 2   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diphenethyl ester hydrochloride The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2 -Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dica Prepared as a colorless oil from rubonic acid and 2-phenylethanol.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.30-1.45 (brs, 3H), 2.80-2.90 (brm, IH), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.10 -3.30 (brm, 2H), 3.39-3.69 (brm, H), 4.40 (t, J = 6. 8Hz, 4H), 5.45-5.61 (brs, 2H), 6.70-6.91 (brm, 3 H), 7.10-7.35 (complex m, 13H), 7.40-7.51 (brs, 1H), 8.60-8.85 (brs, 1H), 9.91-10.20 (brs, 1H); MS (E S) m / z (relative intensity): 630 (M+-HCl, 40), 144 (100).                                 Example 3   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-butoxy-ethyl)                             Ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Prepared from carboxylic acid and 2-butoxyethanol as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.78-0.93 (m, 6H), 1. 15-1.78 (m, 12H), 2.70-3.62 (brm, 5H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.57-3.73 (m, 4H), 4.29-4.53 (m, 4H), 5.4 7-5.57 (brs, 1H), 6.70-6.95 (m, 3H), 7.20-7.49 (m , 4H); MS (ES) m / z (relative intensity): 622 (M+-HCl, 20), 214 (1 0), 158 (10).                                 Example 4   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-phenoxymonoethyl) ) Ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white gummy solid from carboxylic acid and 2-phenoxyethanol Manufactured as   11 H NMR (3000 MHz, CDClThree): Δ 1.23-1.40 (brs, 3H) , 2.70-2.90 (brm, 1H), 3.05-3.30 (brm, 2H), 3.31- 3.52 (brm, 2H), 4.12 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.38-5.60 (brs, 2H), 6.70-7.0 (complex m, 10H), 7.15-7.47 (complex m, 7H), 8.60-8.80 (brs, 1 H), 9.90-10.20 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 662. (M+-HCl, (100), 594 (20), 498 (35).                                 Example 5   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-ethoxy-ethyl)                             Ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} benzo [1,3] dioxol-2,2-di Oily, off-white gum solid from carboxylic acid and 2-ethoxyethanol It was manufactured as a shape.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.10-1.20 (t overlaps with d, J = 6.9 Hz, 9H), 1.31-1.41 (brm, 2H), 2.75-2.90 (b rm, 1H), 3.10-3.30 (brm, 2H), 3.50 (brq, J = 6.9H) z, 4H), 3.62-3.71 (brm, 4H), 4.37-4.47 (brm, 4H), 5.30-5.70 (brm, 2H), 6.70-6.90 (brm, 4H), 7.19-7 .50 (brm, 3H), 8.50-8.85 (brs, 1H), 9.90-10.30 (b rs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 566 (M+-HCl, (60).                         Example 6 and Example 7   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis- (2-tert-butoxy-ethyl) ester                                 and   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     (2-tert-butoxy-ethyl) ester   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid (1.0 g, 2.37 mmol) and P-toluene was added to a stirred mixture of and 2-t-butoxy-1-ethanol (10 mL). Rufonic acid (451 mg, 2.37 mmol) was added. Once this mixture is homogeneous And stirred at 23 ° C. After 12 hours, an additional amount of p-toluenesulfonic acid (351 mg) , 1.84 mmol). After a total of 90 hours, the solution was concentrated and Chromatographically, CHClThree/ MeOH (1/0) then 40 / 1,2 0/1 and 10/1) to give 100 mg (7%) of 5- {2- [2- (3-chloro -Phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxo 2,2-dicarboxylic acid bis- (2-tert-butoxy-ethyl) ester (Rf= 0.2 5 (10/1 CHClThree/ MeOH)) as a yellow oil and 320 m g (26%) of 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino]- Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2-tert-butoxy -Ethyl) ester (Rf= 0.09 (10/1 CHClThree/ MeOH)) Obtained as an orange solid.   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-tert-butoxy-ethyl Le) esters;11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.15 (d, 3H), 1.68 (s, 18H), 1.85-2.40 (brm, 2H), 2.50-2.75 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.56-3. 64 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 4H), 4.30-4.41 (m, 2H), 6 .61-6.87 (m, 4H), 7.15-7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 622 (M+, 90), 522 (M+-t-BuOCHTwo CHThree, 60), 352 (40), 266 (100).   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2-tert-butoxy-ethyl) Steal;11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.10 (brm, 12H) , 2.25-2.70 (brm, 2H), 3.00-3.30 (brm, 5H), 3.51- 3.61 (m, 2H), 4.25-4.47 (m, 2H), 5.20-5.35 (brm, 1 H), 6.50-6.70 (brm, 4H), 7.15-7.44 (m, 3H), 8.70- 9.70 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 522 (M+, 100).                                 Example 8   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (2-isobutoxy-ethyl) ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Prepared as a colorless oil from carboxylic acid and 2-isobutoxyethanol .   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.70-0.95 (m, 12H), 1.10-2.0 (complex m, 11H), 3.09-3.29 (m, 4H), 3.15-3. 58 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 4H), 4.31-4.48 (m, 2H), 6 .70-7.00 (m, 4H), 7.15-7.50 (m, 4H); MS (ES) m / z (phase Strength): 622 (M+-HCl, 100).                                 Example 9   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (benzyl) ester                             Ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Prepared as a gummy white solid from carboxylic acid and benzyl alcohol.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.26-1.32 (m, 3H), 2. 76 (brt, 1H), 3.01-3.21 (brm, 2H), 3.36-3.49 (br m, 2H), 5.24 (s, 4H), 5.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70- 6.88 (m, 3H), 7.12-7.44 (complex m, 14H), 8.70-8.83 (b rs, 1H), 9.95-10.10 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity). : 602 (M+, 100).                               Example 10   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-     Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (cyclohexyl)                             Ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} benzo [1,3] dioxol-2,2-di Prepared from carboxylic acid and cyclohexanol as yellow gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.10-1.40 (complex m, 7H) , 1.45-1.60 (brm, 4H), 1.63-1.18 (brm, 8H), 1.8 2-1.95 (brm, 4H), 2.72-2.90 (brm, 1H), 3.10-3.30 (brm, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 4.90-5.03 (m, 2H), 5 .37-5.52 (brs, 1H), 6.71-6.90 (complex m, 4H), 7.20-7 .32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.55-8.80 (brs, 1H), 9.9 0-10.20 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 585 (M+-HC l), 532 (10).                               Example 11   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                       Bis- (cyclopentyl) ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And cyclopentanol as a yellow gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H ), 1.50-2.00 (complex m, 16H), 2.52-2.70 (complex m, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.29-5.38 (m , 2H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8 1.0 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.37 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 558 (M+, 100), 518 (10), 490 (20).                               Example 12   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dioctyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-octanol as a gummy white solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.78-0.90 (m, 6H), 0. 95-1.40 (brm, 23H), 1.52-1.87 (m, 6H), 2.55-2.75 (brs, 1H), 2.89-3.30 (brm, 4H), 4.12-4.33 (m, 4H) , 5.15-5.35 (brs, 1H), 6.60-6.81 (m, 3H), 7.12-7. 45 (m, 4H); MS (EI) m / z (relative intensity): 645 (M+, 5), 504 (1 00), 348 (100), 319 (100), 180 (100).                               Example 13   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dipentyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-pentanol as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H ), 1.21-1.41 (brm, 10H), 1.67 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1. 80-2.10 (brs, 1H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.05-3 .19 (brm, 2H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 5.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.50-5.90 (br s, 1H), 6.71-6.90 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.43 ( s, 1H), 8.76 (brs, 1H), 1.05 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative strength): 562 (M+, 100).                               Example 14   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dihexyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-hexanol as a white solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.75-0.90 (m, 6H), 1. 00-1.41 (brm, 15H), 1.47-1.85 (m, 6H), 2.60-3.50 (brm, 5H), 4.15-4.30 (m, 4H), 5.18-5.35 (brs, 1H) , 6.67-6.82 (m, 3H), 7.15-7.45 (m, 4H); MS (ES) m / z. (Relative strength):                               Example 15               Carbonic acid 3-chloro-benzyl ester-2- (3-chloro-     Benzyloxycarbonyloxy) -4- {2- [2- (3-chloro-phenyl)-           2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -phenyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 3-chlorobenzyl alcohol as a tan solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H ), 1.80-2.40 (brs, 1H), 2.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3. 05-3.17 (brm, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 5.23 (s, 4H) , 5.43 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 3H), 7.10-7.44 (complex m , 12H), 8.76 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H); MS (ES) m / Z (relative strength): 670 (M+, 100).                               Example 16   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (1-phenyl-ethyl) ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-phenylethanol as a gummy tan solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.90-1.22 (m, 6H), 1. 30-1.61 (m, 6H), 2.39-2.70 (brm, 1H), 2.83-3.19 (brm, 2H), 3.20-3.50 (brm, 2H), 5.15-5.35 (brs, 1H), 5.90-6.02 (brm, 1H), 6.45-6.82 (m, 3H), 7.11 -7.40 (m, 4H), 8.64 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H); MS ( ES) m / z (relative intensity): 630 (M+, 100).                               Example 17   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diheptyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-heptanol as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.80-0.92 (m, 6H), 1. 23-1.40 (brm, 19H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.05-3.30 (brm, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.27 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 5.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 6.72-6.90 (m, 4H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1) H), 8.70 (brs, 1H), 10.10 (brs, 1H); MS (ES) m / z (phase Vs. strength): 618 (M+, 100).                               Example 18   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dinonyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-nonanol as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 9H ), 1.25-1.40 (m, 22H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.63-1.7 4 (m, 4H), 2.79 (brt, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08-3.30 (m, 4H) 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 5. 46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.15-7.3 5 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 674 (M+, 100), 548 (M+-C9H20 , 5).                               Example 19   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-     Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-decyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-decanol as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 9H ), 1.15-1.40 (m, 24H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.62-1.7 4 (m, 4H), 2.80 (brt, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 5. 45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.18-7.3 5 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.71 (brs, 1H), 10.02 (brs) , 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 702 (M+, 100).                               Example 20   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-       Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid didodecyl ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 1-dodecanol as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 9H ), 1.20-1.40 (m, 30H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.62-1. 73 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3 .35-3.52 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 5.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.90 (m, 3H), 7.17-7.40 (m, 3 H), 7.43 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 594 (M+, 100).                               Example 21   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis- (2-isopropoxy-ethyl) ester   The title compound is the final HCl (g) / EtTwoExcept for the process of forming the hydrochloride salt with O According to the method of Example 1, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and And 2-isopropoxyethanol as a brown solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.11 (d, J = 6.1 Hz, 12 H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.06-3.28 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.62-3.70 (m Complex m, 4H), 3.90-4.12 (brm, 2H), 4.35-4.45 (complex m , 4H), 5.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61-6.90 (m, 3H), 7 .11-7.32 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 8.70 (brs, 1H), 9.9 2 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 758 (M+, 30), 546 ( 100).                               Example 22   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-     Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid isopropyl ester   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-isopropyl ester salt To a stirred solution of the acid salt (3.0 g, 5.53 mmol) and 20 mL of i-PrOH was added 1 N NaOH (11.1 mL, 11.1 mmol) was added. Stir at 23 ° C for 3 days After this time, the mixture was concentrated to dryness and 10% MeOH / CHTwoClTwoDissolved in Filtered through a small pad of Kagel. The filtrate was concentrated to a colorless gum, Et.TwoO and Milled together, 1.0 g (39%) of 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydro Xy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic The acid isopropyl ester was obtained as a white solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3H ), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.30-2.53 (m, 2H), 2.67- 2.80 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 1H), 4.65-4.75 (brs, 1 H), 4.91 (7 lines, J = 6.3 Hz, 1H), 6.52-6.80 (complex m, 3 H), 7.17-7.45 (complex m, 4H); MS (ES) m / z (relative intensity): 46 4 (M+, 100).                               Example 23   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-         Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid ethyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 22 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- Prepared from dicarboxylic acid bis-ethyl ester hydrochloride as a brown solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H ), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90-3.22 ( m, 4H), 3.23-3.48 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.55-6.90 (m, 3H), 7.10-7.45 (m, 4H) MS (ES) m / z (relative intensity): 450 (M++1,50).                               Example 24   5- (2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-methoxycarbonyl methyl ester                                   Step 1   5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy -   Ethyl] amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                           Bis-ethyl ester   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester hydrochloride (5.0 g, 9.72 mmol) and THF (90 mL).TwoNEt ( 4.23 mL, 3.14 g, 24.3 mmol) and (Boc)TwoO (2.12 g, 9.72 mmol) was added. 6 hours later, additional (Boc)TwoO (200 mg, 0. 92 mmol). After a total of 22 hours, the solution was diluted with 10 mL of saturated NaHC OThreeQuench with aqueous solution and add 3 x 100 mL EtTwoExtracted with O. Combined organic matter Was washed with 1 × 150 mL of brine, MgSO 4Four, Filtered and concentrated As a yellow oil. Flash chromatography on silica gel Eluting with sun / EtOAc (2/1) gave 5.07 g (90%) of the product as a sticky product. Obtained as an off-white solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H ), 1.30-1.47 (m, 15H), 2.47-1.54 (m, 1H), 2.57-2.7 0 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 4. 08-4.18 (m, 1H), 4.29-4.42 (m, 4H), 4.75 (brs, J = 8.6Hz, 1H), 5.51 (brs, 1H), 6.55-6.88 (complex m, 4H) , 7.20-7.44 (m, 3H); MS (ES) m / z (relative intensity): 578 (M+, 1) , 504 (20), 336 (60), 298 (20), 198 (100), 180 (40). .                                 Step 2   5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy -Ethyl] amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid   5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy) [C-ethyl] amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid Bis-ethyl ester (4.42 g, 7.65 mmol), MeOH (100 mL) and And HTwoTo a stirred solution of O (25 mL) was added 5N NaOH (7.64 mL, 38.2 mm). Mol) was added. After 19 hours, the solution was concentrated to an aqueous mixture and 1N HC When acidified to pH = 1 with 1 aqueous solution, the solution turns milky white. 3x Extract with 100 mL of EtOAc and combine organics with 1 × 200 mL of brine Wash, NaTwoSOFour, Filtered and concentrated to yield 3.96 g (99%) Was a white solid.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): Δ 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 2H), 3.71-3.93 (m, 2H), 4.62-4. 87 (m, 2H), 5.30-5.90 (brs, 1H), 6.59-6.99 (complex m , 4H), 7.14-7.47 (complex m, 3H), 8.60-8.80 (brs, 1H) MS (ES) m / z (relative intensity): 522 (M++ H, 50).                                 Step 3 5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-methoxycarbonyl-methyl ester   5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy -Ethyl] amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid ( 500 mg, 0.96 mmol) and DMF (10 mL) to a stirred solution.TwoCOThree (132 mg, 0.96 mmol) and methyl 2-bromoacetate (0.23 mL, 3 (66 mg, 2.40 mmol). After stirring at 50 ° C for 4 hours, the reaction mixture was mixed. The mixture was cooled to 23 ° C and 5 mL of saturated NaHCOThreeQuench with aqueous solution, 3 × 3 Extracted with 0 mL of EtOAc. Wash the combined organics with 2 × 50 mL saline And MgSOFour, Filtered and concentrated to give a yellow oil. Silage Flash chromatography, hexane / EtOAc (4/1 to 2 / Elution with 1) gave 508 mg (79%) of the product as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H ), 1.41 (brs, 9H), 2.50-2.60 (brm, 1H), 2.60-2.75 (brm, 1H), 3.06-3.15 (brm, 1H), 3.45-3.60 (brm, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.05-4.20 (brm, 1 H), 4.70-4.79 (brm, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.80 (s, 2H) , 5.42-5.51 (brs, 1H), 6.60-6.91 (complex m, 4H), 7.2 0-7.43 (complex m, 3H); MS (ES) m / z (relative intensity): 666 (M+, (1 00), 610 (25).                                 Step 4 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-methoxycarbonyl methyl ester   5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy -Ethyl] amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid -Methoxycarbonyl-methyl ester (330 mg, 0.50 mmol) and CHTwoClTwo(10 mL) was added to a stirred solution of trifluoroacetic acid (0.08 mL, 113 ml). g, 0.99 mmol). After stirring at 23 ° C. for 1 hour, Loacetic acid (0.08 mL, 113 mg, 0.99 mmol) was added. After 22 hours in total The mixture is combined with 5 mL of saturated NaHCOThreeQuench with aqueous solution and add 3x30 mL EtTwoExtracted with O. Wash the combined organics with 1.times.50 mL of brine, SOFour, Filtered and concentrated to a yellow oil. Silica gel flat Chromatography, CHClThree/ MeOH (20/1 ~ 10/1) Elution provided 145 mg (52%) of the product as a white gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.33 (m, 3H), 1.70-2. 40 (brm, 2H), 2.73-1.90 (brt, 1H), 3.04-3.30 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.73-6.93 (Complex m, 4H), 7.15-7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H); MS (E S) m / z (relative intensity): 566 (M+, 80), 508 (M+-COTwoCHThree+ H, 10 0), 450 (M+-2COTwoCHThree+ 2H, 30).                               Example 25 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-propoxycarbonyl methyl ester                                 Step 1 5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethyl] amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-propoxycarbonyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Step 3 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] amino} -propyl ) -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and 2-bromoacetic acid Prepared from the pill as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H ), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.55-1.72 ( m, 4H), 2.47-2.70 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.46 -3.60 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 4.70-4.85 ( m, 4H), 5.47 (s, 1H), 6.60-6.92 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 722 (M+, 100).                                 Step 2 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-propoxycarbonyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Step 4 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] amino} -propyl B) -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-propoxyoxyca Prepared from rubonyl methyl ester as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 0.80-0.95 (m, 9H), 1. 40-1.80 (brm, 6H), 2.80-3.74 (brm, 7H), 4.05-4.2 0 (m, 4H), 4.70-4.85 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 6.70- 6.95 (brm, 3H), 7.15-7.40 (brm, 4H); MS (ES) m / z ( Relative strength): 622 (M+, 100).                               Example 26   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (1-methoxycarbonyl-ethyl) ester                                 Step 1 5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-methoxycarbonyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Step 3 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] amino} -propyl B) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and 1-bromopropio Prepared as a colorless oil from methyl phosphate.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H ), 1.38 (s, 9H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2. 96 (s, 3H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3 .70-3.83 (m, 8H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 8H) 1H), 5.22-5.32 (m, 1H), 6.60-6.90 (m, 3H), 7.20-7. 32 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 694 (M+ , 100), 638 (M+-t-Bu, 20), 594 (M+-Boc, 20).                                 Step 2 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (1-methoxycarbonyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Step 4 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] amino} -propyl B) -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-methoxycarbonyl- Prepared as colorless gum from 1-ethyl ester.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H ), 1.30-2.00 (brm, 2H), 1.55-1.65 (m, 6H), 2.70-2. 80 (m, 1H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.35-3.69 (m, 2H), 3 .6.8-3.80 (m, 6H), 5.10-5.18 (m, 1H), 5.22-5.31 (m, 6H) 2H), 6.70-6.95 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.36 (s , 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 594 (M+, 100).                               Example 27 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                 Bis-isopropoxycarbonyl methyl ester                                 Step 1 5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid               Bis-isopropoxycarbonyl-methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Step 3 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl L) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and 2-bromoacetic acid Prepared from propyl as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.15-1.30 (m, 15H), 1 .40 (s, 9H), 2.45-2.70 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3 .45-3.60 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H) 4H), 5.06 (7 lines, J = 6.3 Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 6. 60-6.90 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 722 (M+, 100).                                 Step 2 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis-isopropoxycarbonyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Step 3 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl B) -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-isopropoxycal Prepared from bonyl methyl ester as a brown gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.17-1.30 (m, 15H), 2 .72-2.82 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 3H), 3.38-3.50 (m, 1H) 1H), 4.70-4.80 (m, 4H), 4.95-5.18 (complex m, 3H), 6.7 2-6.95 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 8. 73 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 622 (M+, 100).                               Example 28 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-ethoxycarbonyl methyl ester                                 Step 1 5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-ethoxycarbonyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Step 3 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl L) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and ethyl bromoacetate Prepared as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.17-1.30 (m, 9H), 1. 39 (s, 9H), 2.48-2.54 (brm, 1H), 2.55-2.61 (brm, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.47-3.55 (brm, 1H), 4.05 -4.20 (brm, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.20-4. 33 (brm, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.45-5.5 0 (brm, 1H), 6.61-6.85 (m, 4H), 7.20-7.43 (m, 3H); MS (ES) m / z (relative intensity): 694 (M+, (100), 638 (15), 594 ( 15).                                   Step 2 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-ethoxycarbonyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Step 4 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl B) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-ethoxycarbonyl Prepared from methyl ester as white gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 1.15-1.27 (m, 3H), 1. 31-1.41 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.53-3.51 (m, 6H), 3.6 0-3.80 (m, 4H), 4.00-4.10 (brs, 1H), 4.15-4.30 (q , J = 6.7 Hz, 4H), 4.70-4.85 (brm, 1H), 6.60-6.95 ( m, 3H), 7.10-7.50 (m, 4H); MS (ES) m / z (relative intensity): 594. (M+, 10), 522 (80), 508 (80), 436 (100).                               Example 29 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-ethoxycarbonyl-ethyl) ester                                 Step 1 5- (2- {tert-butoxycarbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-ethoxycarbonyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Step 3 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl L) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and 2-bromopropio Prepared from ethyl phosphate as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ1.15-1.30 (complex m, 9H) , 1.40 (brs, 9H), 1.52-1.69 (m, 6H), 2.47-1.58 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.42-3. 54 (m, 1H), 4.05-4.30 (complex m, 5H), 4.77 (m, 1H), 5. 19-5.30 (m, 2H), 5.49 (brs, 1H), 6.57-6.67 (m, 1H) , 6.71-6.80 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.20-7.35 ( m, 2H), 7.41 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 722 (M+ , 100).                                 Step 2 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-ethoxycarbonyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Step 4 of Example 24 by using 5- (2- {tert-butoxy). Carbonyl- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl B) -Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethoxycarbonyl- Prepared from 1-ethyl ester as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): Δ 4 diastereomers exist More complex; MS (ES) m / z (relative intensity): 622 (M+, 40), 522 (M+ -CHThreeCHCOTwoEt, 100).                               Example 30 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-trimethylsilanyl methyl ester   Acetyl chloride (0.59 g, 7.5 mmol) was added to trimethylsilylmethanol ( (4.03 g, 37.5 mmol) at room temperature with stirring. 0.5 hours later, 5- { 2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -ben A little azo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid (1.05 g, 2.5 mmol) was added. Added one by one. The resulting solution was stirred for 3 days, then 50 mL of 50% sodium bicarbonate After treatment with a lithium solution, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). Organic extracts anhydrous Dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Residue is silica gel Through the pad until no trimethylsilylmethanol is detected. And ether-hexane / 1: 1. The filter pad is then removed Elute with chill and evaporate the solvent to afford 1.14 g of the desired product as a colorless gum Obtained as quality. Conversion to the HCl salt gave 1.16 g of a white foam.   1H NMR (CDClThree): Δ 0.06 (s, 18H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz) , 3H), 2.80 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.4 8 (m, 2H), 4.014 (s, 2H), 4.015 (s, 2H), 5.45 (bd, J = 9.7 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1763cm-1(C = O); MS (ES) m / z 594 (MH+); [Α]Two Five D -23 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C28H40ClNO7SiTwo・ As HCl)   Calculated: C, 53.32; H, 6.39; N, 2.22; Cl, 11.24; Si , 8.91   Found: C, 52.65; H, 6.70; N, 2.11; Cl, 11.47; Si. , 9.00                               Example 31 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (2-trimethylsilanyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- White foam (HCl salt) from dicarboxylic acid and 2-trimethylsilylethanol ).1H NMR (CDClThree): Δ 0.03 (s, 18H), 1.06 (t, J = 8.6H) z, 4H), 1.33 (bs, 3H), 1.90 (bs, 1H), 2.80 (bs, 1H) , 3.18 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 4.37 (t, J = 8.6 Hz, 4 H), 5.45 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.43 ( s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1 763cm-1(C = O); MS (ES) m / z 622 (MH+); [Α]twenty five D-23 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C30H44ClNO7SiTwo・ As HCl)   Calculated: C, 54.70; H, 6.88; N, 2.13; Cl, 10.76; Si , 8.53   Found: C, 53.96; H, 7.05; N, 1.86; Cl, 8.84; Si, 10.33                               Example 32 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (3-trimethylsilanyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- White foam (HCl) from dicarboxylic acid and 3-trimethylsilylpropanol Salt).   1H NMR (CDClThree): Δ 0.01 (s, 18H), 0.46 (m, 4H), 1.3 3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.70 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.1 8 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 5.4 7 (bd, J = 9.7 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7. 25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); MS (ES) m / z 650 ( MH+); [Α]twenty five D-22 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C32H48CINO7SiTwo・ As HCl)   Calculated: C, 55.96; H, 7.04; N, 2.04; Cl, 10.32; Si , 8.18   Found: C, 55.82; H, 7.21; N, 1.87; Cl, 10.22; Si. , 7.76                               Example 33 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis- (3,3-dimethyl-butyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- White foam (HCl salt) from dicarboxylic acid and 3,3-dimethylbutanol Manufactured.   1H NMR (CDClThree): Δ 0.09 (s, 18H), 1.33 (bs, 3H), 1. 62 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.80 (bs, 1H), 3.18 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 4.35 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 5.45 (bs, 1H) H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (b s, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); MS (ES) m / z 590 (MH+); [Α]twenty five D-24 ° (c, 1.0, CHClThree). Elemental analysis results (C32H44ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 61.34; H, 7.08; N, 2.24; Cl, 11.32.   Found: C, 60.79; H, 7.46; N, 2.09; Cl, 11.95.                               Example 34 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis-cyclohexyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- White foam (HCl salt) from dicarboxylic acid and cyclohexylmethanol Manufactured as   1H NMR (CDClThree): Δ 0.80-1.80 (m, 22H), 1.33 (bs, 3 H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (m , 4H), 5.50 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7. 43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr) : 1765cm-1(C = O); MS (CI) m / z 614 (MH+); [Α]twenty five D-22 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C34H44ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 62.77; H, 6.82; N, 2.15; Cl, 10.90.   Found: C, 61.83; H, 7.27; N, 2.07; Cl, 10.25.                               Example 35 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (4-methyl-phenyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- As a colorless gum (HCl salt) from dicarboxylic acid and 4-methylpentanol Manufactured.   1H NMR (CDClThree): Δ 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 12H), 1.33 ( bs, 3H), 1.10-2.0 (m, 10H), 2.80 (bs, 1H), 3.18 (b s, 2H), 3.48 (bs, 2H), 4.28 (m, 4H), 5.60 (bs, 2H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); MS (CI) m / z 590 (MH+); [Α]twenty five D-24 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C32H44ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 61.34; H, 7.08; N, 2.24; Cl, 11.32.   Found: C, 60.50; H, 7.36; N, 2.13; Cl, 11.66.                               Example 36 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (2-cyclohexyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- Off-white foam from dicarboxylic acid and 2-cyclohexylethanol ( HCl salt).   1H NMR (CDClThree): Δ 0.80-1.80 (m, 26H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H) ), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 5.45 (bd, J = 9.7 Hz, 1H) , 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs) , 1H), 10.0 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); MS (CI) m / z 642 (MH+); [Α]twenty five D-24 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C36H48ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 63.71; H, 7.13; N, 2.06; Cl, 10.45.   Found: C, 63.07; H, 7.54; N, 2.07; Cl, 12.81.                               Example 37 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (3-cyclopentyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- Colorless gum (HCl salt) from dicarboxylic acid and 3-cyclopentylpropanol ).   1H NMR (CDClThree): Δ 0.80-1.80 (m, 26H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H) ), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 5.45 (bd, J = 9.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (b s, 1H), 10.0 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); M S (CI) m / z 642 (MH+); [Α]twenty five D-21 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C36H48ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 63.71; H, 7.13; N, 2.06; Cl, 10.45.   Found: C, 63.69; H, 7.64; N, 2.00; Cl, 10.13.                               Example 38 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis-cyclopropyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2 A white solid (HCl salt) from dicarboxylic acid and cyclopropylmethanol Manufactured.   1H NMR (CDClThree): Δ 0.33 (m, 4H), 0.61 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 1.32 (bs, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.15 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 5.50 (bd, 1H) , 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s , 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 175 7,1778cm-1(C = O); MS (ES) m / z 530 (MH+); [Α]twenty five D-2 6 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C28H32ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 59.37; H, 5.69; N, 2.47; Cl, 12.53.   Found: C, 59.19; H, 5.88; N, 2.29; Cl, 12.87.                               Example 39 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-methyl-cyclopropylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenylene). L) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2, White solid (from 2-dicarboxylic acid and 1-methylcyclopropyl-methanol) HCl salt).1H NMR (CDClThree): Δ 0.39 (m, 4H), 0.52 (m, 4H), 1.10 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 5.50 (bd, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 176 3cm-1(C = O); MS (ES) m / z 558 (MH+); [Α]twenty five D-25 ° (c, 1 0.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C30H36ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 60.61; H, 6.10; N, 2.36: Cl, 11.94.   Found: C, 60.02; H, 6.58; N, 2.17; Cl, 11.20.                               Example 40 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis-cyclobutyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2 -Off-white solids (HC 1 salt).   1H NMR (CDClThree): Δ 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.85 (m , 8H), 2.05 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.1 9 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 5.50 (bd, 1H) , 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s , 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 17 59,1779cm-1(C = O); MS (ES) m / z 558 (MH+); [Α]twenty five D- 27 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C30H36ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 60.61; H, 6.10; N, 2.36; Cl, 11.94.   Found: C, 60.68; H, 6.30; N, 2.31; Cl, 11.71.                               Example 41 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (2-cyclopentyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 30 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl). ) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2- Amber gum (HCl salt) from dicarboxylic acid and 2-cyclopentylethanol ).   1H NMR (CDClThree): Δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.60 (m , 20H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3. 20 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 5 .50 (bd, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1 H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); MS (CI) m / z 614 (MH+); [Α]twenty five D-24 ° (c, 1. 0, CHClThree).   Elemental analysis results (C34H44ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 62.77; H, 6.82; N, 2.15; Cl, 10.90.   Found: C, 64.04; H, 8.24; N, 1.62; Cl, 8.99. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid             General method for producing bis-acetoxy-alkyl esters                                 Step 1                     Production of acyloxyalkyl iodides   These esters are available from Ulich, L.H. and Adam Adams, R. [Journal of American Chemical Society According to J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 660-666], an appropriate acid chloride is used as a catalyst. Of anhydrous ZnClTwoReacts with formaldehyde or acetaldehyde in the presence of Produced. The resulting acyloxyalkyl chloride is I (Fujimoto, K.), Ishihara, S., Yanagisawa, Yanag isawa, H.), Ide, J., Nakayama, E., Nakano , H (Nakano, H.), Sugawara, S (Sugawara, S.), Iwata, M (Iwata, M.) [Journal of Antibiotics, 1987, 19, 370] By reacting them with NaI in boiling benzene according to It was converted to an acyloxyalkyl uride derivative.                                   Step 2 5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino] -propyl}-             Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid disilver salt   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamido in distilled water [No] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid disodium salt (3.0 g, 6.0 mmol) in a stirred solution (in the dark) with AgNOThree(2.3 g) 12.0 Mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the separated solid matter was filtered. And washed with water and acetone. The solid is dried at room temperature in vacuo to give A colored solid was obtained. Yield 100%; mp 183-185 ° C; M + H422.1.                                 Step 3 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis-acetoxyalkyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). The appropriate substituted acyloxyalkyl iodide (9 mmol) was added. This reaction mixture Was stirred at room temperature in the dark for 16 hours. Filter the reaction mixture and place in distilled water. 5% NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourDry with And filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate. 0 mL of hexane was added. The separated solid was filtered and washed with hexane. under The compounds of Examples 42-58 above were prepared according to this general procedure.                               Example 42 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                       Bis-acetoxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Acetoxymethyl iodide (9 mmol) was added. Bring the reaction mixture to room temperature in the dark For 16 hours. The reaction mixture was filtered and 5% Na in distilled waterTwoSTwo OThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd filtered. Evaporate to dryness, dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, and add 60 mL of hexane. Was added. The separated solid is filtered and washed with hexane to give an ivory solid Was. 132-134 ° C; yield 97%; M + H566.                               Example 43 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-propionyloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform -Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid A stirred suspension of silver salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Propionyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. The reaction mixture is darkened. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and 5 in distilled water % NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd let it dry Filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, Of hexane was added. The separated solid is filtered, washed with hexane, colorless Was obtained. 118-120 ° C; 88% yield; M + H594.                               Example 44   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis-butyryloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Butyryloxymethyl iodide (9 mmol) was added. Place the reaction mixture in the dark Stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and 5% Na in distilled waterTwo STwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd filtered Was. Evaporate to dryness, dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, and add 60 mL of hexane. Sun added. The separated solid is filtered and washed with hexane to remove the white solid. Obtained. 70-72 ° C (decomposition); 85% yield; M + H622.                               Example 45   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-isobutyryloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Isobutyryloxymethyl iodide (9 mmol) was added. Place the reaction mixture in the dark At room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and 5% in distilled water NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd filtered. I have. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate and add 60 mL of Hexane was added. The separated solid is filtered and washed with hexane to give a white solid. I got something. 114-116 ° C (decomposition); 78% yield; M + H622.                               Example 46   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-heptanoyloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL) Heptanoyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. Place the reaction mixture in the dark At room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and 5% in distilled water NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd filtered. I have. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate and add 60 mL of Hexane was added. The separated solid is filtered and washed with hexane to give a white solid. I got something. 94-96 ° C (decomposition); 18% yield; M + H707.                               Example 47   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (4-methyl-pentanoyloxymethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Pentanoyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. Place the reaction mixture in the dark At room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and 5% in distilled water NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd filtered. I have. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate and add 60 mL of Hexane was added. The separated solid is filtered and washed with hexane to give a white solid. I got something. 105-108 ° C (decomposition); 19% yield; M + H679.                               Example 48   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-hexanoyloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy) in anhydrous chloroform Ciethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid A stirred suspension of silver salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Hexanoyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. The reaction mixture is darkened. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and 5 in distilled water % NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd let it dry Filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, Of hexane was added. The separated solid was filtered and washed with hexane to give a white solid. Shape was obtained. 106-109 ° C; yield 20%; M + H679.                               Example 49   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid           Bis- (2,2-dimethyl-propionyloxymethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 2,2-Dimethylpropionyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. This anti The reaction mixture was stirred at room temperature in the dark for 16 hours. The reaction mixture is filtered and distilled water 5% Na in waterTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFour And filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate Then, 60 mL of hexane was added. The separated solid is filtered, washed with hexane To give an ivory solid. Mp 72 ° C (decomposition); Yield 48%; M + H651.                               Example 50   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid             Bis-cyclohexanecarbonyloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Cyclohexanecarbonyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. This reaction The mixture was stirred in the dark at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and distilled water 5% Na inTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourso Dry and filter. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate. , 60 mL of hexane was added. The separated solid is filtered and washed with hexane To give a white solid. 86 ° C (decomposition); 52% yield; M + H703.                               Example 51   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-propionyloxy-ethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 1-propionyloxyethyl iodide (9 mmol) was added. This reaction mixture is The mixture was stirred at room temperature in the dark for 16 hours. The reaction mixture is filtered and distilled in distilled water. 5% NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourDry with And filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, L of hexane was added. The solid which separated was filtered, washed with hexane and A solid was obtained. 130-132 ° C (decomposition); 68% yield; M + H622.                               Example 52   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid         Bis- [1- (2,2-dimethyl-propionyloxy-ethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 1- (2,2-Dimethylpropionyloxy) ethyl iodide (9 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature in the dark for 16 hours. The reaction mixture is filtered, 5% Na in distilled waterTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was washed with anhydrous M gSOFourAnd filtered. Evaporate to dryness and remove the resulting residue with 5 mL of ethyl acetate. And 60 mL of hexane was added. The separated solid is filtered and hexane To give a white solid. Mp 92 ° C; 58% yield; M + H679.                               Example 53   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (3,3-dimethyl-butyryloxymethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate To a stirred suspension of salt (2.0 g, 3 mmol) was added a solution of chloroform dissolved in chloroform (30 mL). 3,3-Dimethylbutyryloxymethyl iodide (9 mmol) was added. This reaction mixture The material was stirred in the dark at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and placed in distilled water. 5% NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourDry with And filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate. 0 mL of hexane was added. The separated solid is filtered, washed with hexane, A colored solid was obtained. 104-105 ° C (decomposition); 98% yield; M + H678.                               Example 54   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid         Bis- [1- (3,3-dimethyl-butyryloxy-ethyl)} ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 3,3-Dimethylbutyryloxyethyl iodide (9 mmol) was added. This reaction mixture The mixture was stirred in the dark at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and placed in distilled water 5% Na inTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourDry Dry and filter. Evaporate to dryness, dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, 60 mL of hexane was added. The separated solid is filtered, washed with hexane, A white solid was obtained. 96-98 ° C (decomposition); yield 72%; M + H706.                               Example 55 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid         Bis- (3-cyclopentyl-propionyloxymethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 3-Cyclopentylpropionyloxy iodide (9 mmol) was added. This reaction The mixture was stirred in the dark at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and distilled water 5% Na inTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourso Dry and filter. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate. , 60 mL of hexane was added. The separated solid is filtered and washed with hexane To give a white solid. 155-157 ° C (decomposition); 98% yield; M + H73 0.                               Example 56 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-benzoyloxymethyl ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). Benzoyloxymethyl iodide (9 mmol) was added. Keep the reaction mixture in the dark And stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and 5% N in distilled water aTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd filtered did. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate. Xan is added. The separated solid is filtered and washed with hexane to give a white solid. I got 150-153 ° C (decomposition); 98% yield; M + H690.                               Example 57   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis- (benzoyloxy-ethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 1-Benzoyloxyethyl iodide (9 mmol) was added. The reaction mixture is darkened. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and 5 in distilled water % NaTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourAnd let it dry Filtered. Evaporate to dryness and dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, Of hexane was added. The separated solid is filtered, washed with hexane, and A solid was obtained. 82-83 ° C (decomposition); 96% yield; M + H718.                               Example 58   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyethylamino] propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (2,2-dimethyl-butyryloxymethyl) ester   5- {2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxy in anhydrous chloroform Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate A stirred suspension of the salt (2.0 g, 3 mmol) was dissolved in chloroform (30 mL). 2,2-Dimethylbutyryloxymethyl iodide (9 mmol) was added. This reaction mixture The mixture was stirred in the dark at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and placed in distilled water 5% Na inTwoSTwoOThreeWashed with solution. The chloroform layer was dried over anhydrous MgSOFourDry Dry and filter. Evaporate to dryness, dissolve the resulting residue in 5 mL of ethyl acetate, 60 mL of hexane was added. The separated solid is filtered, washed with hexane, An ivory solid was obtained. 121-123 ° C (decomposition); 37% yield; M + H67 9.                               Example 59       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid       Bis- [1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) -ethyl] ester   CHClThree(10 mL) in cyclohexyl carbonate / iodoethyl (5.6). g, 18.8 mmol) was converted to (R, R) -5- [2- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydro Xylethylamino] propyl] -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid Silver salt (4.0 g, 6.3 mmol) and CHClThree(100 mL) cold (0 ° C) suspension The solution was dropped. After the addition, the mixture was brought to room temperature and stirred for 24 hours. Dieci Toluene (300 mL) was added to the reaction mixture and the precipitated solid was filtered, Threw away. The filtrate is concentrated in vacuo at room temperature and the residue is quickly chromatographed on silica gel. And eluted with anhydrous solvent (EtOAc / hexane, 1/1) to give a pale yellow solid. The form (1.25 g, yield 26%) was obtained. Melting point 78-81 ° C; (+) FABm / e 7 62 (M + H)+.   Elemental analysis results (C38H48ClNO13As)   Calculated: C, 59.89; H, 6.35; N, 1.84.   Found: C, 60.88; H, 6.53; N, 1.99.                               Example 60 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                               Bis-amide   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethyl ester (2.4 g , 5 mmol) and ammonia (excess) was stirred for 48 h. This reaction The mixture was concentrated and the resulting residue was extracted with chloroform: methanol (3: 1). . Washed with water, anhydrous MgSOFourAnd dried. The organic layer was filtered and concentrated. Obtained The residue was chromatographed on silica gel with 9: 1 chloroform: methanol. And a brown solid was obtained. 98 ° C .; yield 1.0 g (45%); M + H420.                               Example 61 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                           Bis-2-propylamide   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethyl ester (2.4 g 5 mmol) and isopropylamine (10 mL, excess) in ethanol Refluxed for 48 hours. The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is : Extracted with methanol (3: 1). Washed with water, anhydrous MgSOFourAnd dried. The organic layer was filtered and concentrated. The residue obtained is subjected to silica gel chromatography. And eluted with 9: 1 chloroform: methanol to give a colorless spongy solid. M + H504, mp 60 ° C; yield 1.5 g (60%).                               Example 62 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                           Bis-n-butylamide   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethyl ester (2.4 g , 5 mmol) and n-butylamine (10 mL excess) in ethanol Refluxed for 48 hours. The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is chloroform: Extracted with ethanol (3: 1). Washed with water, anhydrous MgSOFourAnd dried. Organic The layers were filtered and concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography, Elution with 9: 1 chloroform: methanol gave a brown semi-solid. Yield 1. 6 g (61%); M + H532.                               Example 63 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                         Bis-phenylmethylamide   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethyl ester (2.4 g 5 mmol) and benzylamine (10 mL, excess) in ethanol For 48 hours. The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is chloroform: Extracted with methanol (3: 1). Washed with water, anhydrous MgSOFourAnd dried. Yes The organic layer was filtered and concentrated. The residue obtained is subjected to silica gel chromatography. And 9: 1 chloroform: methanol to give a colorless spongy solid. Fusion Point 101 ° C .; Yield 2.0 g (67%); M + H600.                               Example 64 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (2-furanylmethyl) amide   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis-ethyl ester (2.4 g , 5 mmol) and 2-furanylmethylamine (10 mL, excess). Refluxed in knol for 48 hours. The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is Extracted with form: methanol (3: 1). Washed with water, anhydrous MgSOFourDry with I let it. The organic layer was filtered and concentrated. The residue obtained is chromatographed on silica gel. And eluted with 9: 1 chloroform: methanol to give a brown solid. . Melting point 50 [deg.] C; yield 400 mg (14%); M + H581.                               Example 65 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis- (glycine ethyl ester) amide   Glycine ethyl ester HCl (1.1 g, 8 mmol) and sodium A mixture of toxide (424 mg, 8 mmol) was stirred in ethanol at room temperature for 15 minutes. Stirred. Then, 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamido [No] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-ethyl ester Steal (970 mg, 2 mmol) was added to the reaction mixture and refluxed for 48 hours. Thereafter, the ethanol was removed. The obtained residue is added to ice water, and the separated solid matter is separated. Filtered. Dry the solid and elute with 3: 1 chloroform: ethanol Purification by silica gel column chromatography gave a colorless solid. Yield 500 mg (42%); M + H592.                               Example 66     5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -3-oxazolidinyl] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid   5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid sodium salt (0.46 g, 1. (0 mmol) was dissolved in 4 mL of 37% formaldehyde and stirred at room temperature for 0.5 hours. did. Then trifluoroacetic acid (0.23 g, 2.0 mmol) was added dropwise to give The white suspension was stirred for 24 hours. The precipitate is filtered, washed with water and dried in vacuum Drying gave 0.40 g of a white solid.   1H NMR (CDClThree) δ 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.75 ( d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (s, 1H); IR (KBr): 1740 cm-1(C = O); MS (CI ) m / z 433 (M+).   Elemental analysis results (Ctwenty oneH20ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 58.14; H, 4.65; N, 3.23; Cl, 8.17.   Found: C, 57.08; H, 4.78; N, 3.32; Cl, 7.51.                               Example 67 5-((2R) -2- {tert-butoxycarbonyl-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-           Bis-diethylcarbamoyl methyl dicarboxylate   5-((2R) -2- {tert-butoxycarbonyl in anhydrous dimethylformamide -[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -prop Ru) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (0.26 g, 0.5 mmol ) And anhydrous potassium carbonate (0.28 g) in 2-bromo-N, N-diethyl alcohol. Treated with cetamide (0.39 g, 2 mmol) and stirred at room temperature for 3 days. Then , Water and hexane and the resulting suspension was filtered. Saturated bicarbonate precipitate Wash with sodium solution, water and hexane, then dry in vacuo to give 27 g of a white solid was obtained.   1H NMR (CDClThree) δ 1.0-1.5 (m, 24H), 2.6 (m, 2H), 3.0 -3.5 (m, 10H), 4.0 (m, 1H), 4.7-5.0 (m, 4H), 5.5, 6.0 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H); IR (KBr): 1772 , 1668cm-1(C = O); MS (ES) m / z 748 (MH+).                               Example 68 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamido         [No] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                 Bis-diethylcarbamoyl methyl ester   5-((2R) -2- {tert-butoxycarbonyl- [] in methylene chloride (2 mL) (2R) -2- (3-Chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -amino} -propyl)- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylate bis-diethyl-carbamoylmethyl A solution of the tyl ester (0.16 g, 0.2 mmol) was added to 0.08 mL of trifluoromethane. Treated with acetic acid at room temperature for 18 hours. The mixture was then evaporated and the residue Was washed with ether to give 0.12 g of a white solid (TFA salt).   11 H NMR (DMSO-d6) δ 1.0-1.2 (m, 15H), 2.6 (m, 2H), 3.0-4.0 (m, 11H), 5.0 (m, 4H), 6.1 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H); IR (KBr): 1765, 1654cm-1(C = O); MS (ES) m / z 648 (MH+ ).                               Example 69 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid cyclopropyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyldobenzo [1,3] dioxol-2,2-di As an off-white solid from carboxylic acids and cyclopropylmethanol Manufactured.   1H NMR (DMSO) δ 0.25 (q, 2H), 0.49 (q, 2H), 1.01 (d , 3H), 1.10 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.85-3.20 (m, 4H) , 3.94 (d, 2H), 4.85 (bt, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (m , 2H), 7.35 (m, 3H), 7.46 (s, 1H); IR (KBr): 1653 cm-1 (C = O), 1747cm-1(C = O); MS (CI) m / z 476 (MH+).   Elemental analysis results (Ctwenty fourH26ClNO7As)   Calculated: C, 60.57; H, 5.51; N, 2.94; Cl, 7.46.   Found: C, 56.38; H, 5.16; N, 2.61; Cl, 7.60.                               Example 70 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid cyclobutyl methyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Made as an off-white solid from carboxylic acid and cyclobutyl methanol Built.   11 H NMR (DMSO) δ 1.01 (d, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.92 (m , 2H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.85-3.20 (m, 4H) , 4.09 (d, 2H), 4.85 (bt, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (m , 2H), 7.35 (m, 3H), 7.46 (s, 1H); IR (KBr): 1652 cm-1(C = O), 1761cm-1(C = O); MS (CI) mlz 490 (MH+).   Elemental analysis results (Ctwenty fiveH28ClNO7As)   Calculated: C, 61.29; H, 5.76; N, 2.86; Cl, 7.24.   Found: C, 57.13; H, 5.15; N, 2.43; Cl, 6.83.                               Example 71 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                   Bis-2- (3-thienyl) ethyl-ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di As yellow crystals (HCl salt) from carboxylic acid and 2- (3-thienyl) ethanol Manufactured.   1H NMR (CDClThree) δ 1.33 (d, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.95 ( t, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.48 (bd, 2H), 4.45 (t, 4H), 5 .50 (bd, 1H), 5.60 (bs, 1H), 6.75-7.00 (m, 7H), 7.2 1-7.32 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765 cm-1(C = O); MS (CI) m / z 64 2 (MH+); [Α]twenty five D-21 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C34H32ClSTwoNO7・ As HCl)   Calculated: C, 56.63; H, 4.75; N, 2.06; S, 9.45; Cl, 1 0.46   Found: C, 55.89; H, 4.95; N, 1.87; S, 9.45; Cl, 9 .95                               Example 72 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     2- (3-thienyl) ethyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 22 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenylene). L) -2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2, 2-dicarboxylic acid bis-2- (3-thienyl) ethyl-ester to off-white Manufactured as a solid.11 H NMR (DMSO) δ 0.96 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.72-3 .10 (m, 6H), 4.25 (t, 2H), 4.80 (bt, 1H), 5.92 (bs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.17 ( s, 1H), 7.30-7.50 (5H); IR (KBr): 1652 cm-1(C = O), 1751cm-1(C = O); MS (CI) m / z 532 (MH+).   Elemental analysis results (C26H26ClSNO7As)   Calculated: C, 58.70; H, 4.93; N, 2.63; S, 6.01; Cl, 5 .98   Found: C, 54.17; H, 4.44; N, 2.24; S, 5.13; Cl, 5 .98                               Example 73 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl}-               Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid                     Bis-2- (chloro) ethyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Produced as yellow crystals (HCl salt) from carboxylic acid and 2- (chloro) ethanol did.   11 H NMR (DMSO) δ 1.13 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.15-3 .52 (m, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.60 (t, 4H), 5.55 (bd, 1 H), 6.40 (bs, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.40- 7.58 (m, 4H), 8.85 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H); IR (KBr ): 1770cm-1(C = O); MS (CI) m / z 548 (MH+); [Α]twenty five D9-2 8 ° (c, 1.0, DMSO).   Elemental analysis results (Ctwenty fourH26ClThreeNO7・ As HCl)   Calculated: C, 49.42; H, 4.67; N, 2.40; Cl, 25.9.   Found: C, 49.69; H, 4.38; N, 2.32; Cl, 23.20.                               Example 74       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (2-ethylbutyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white gum (HCl salt) from carboxylic acid and 2-ethylethanol Manufactured as   1H NMR (CDClThree) 0.80-0.95 (m, 12H), 1.25-1.45 (m , 10H), 1.50-1.65 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.10 -3.40 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 4.25 (d, 5H), 5.5 0 (d, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.2 0-7.45 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 10.06 ( bs, 1H); IR (KBr): 2964 cm-1(-OH), 1766cm-1(V = O ); MS (ES) m / z 590.4 (MH +);twenty five D-21 element (c, 1.0, CH ClThree).   Elemental analysis results (C32H44ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 61.34; H, 7.08; N, 2.24; Cl, 11.32.   Found: C, 61.09; H, 7.46; N, 2.12; Cl, 10.77.                               Example 75       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (3-methylbutyl) -ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white foam (HCl salt) from carboxylic acid and 3-methylethanol Manufactured as   1H NMR (CDClThree) δ 0.90 (d, 12H), 1.35 (d, 2H), 1.5 5-1.80 (m, 6H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 3 H), 4.30 (t, 4H), 5.45 (bd, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.7 0-6.80 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 3 H), 7.43 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H); IR (KBr): 3303cm-1(-OH), 1765cm-1(C = O); MS (ES) m / z562.4 (MH+); [Α]twenty five D-24 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C30H40ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 60.20; H, 6.74; N, 2.34; Cl, 11.85.   Found: C, 59.98; H, 7.04; N, 2.24; Cl, 12.09.                               Example 76       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                         (3-methylbutyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 22 using 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3- Chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dio Off-white from xol-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-methylbutyl) ester Manufactured as an orange solid.   11 H NMR (DMSO) δ 0.80-0.85 (m, 6H), 1.02-1.09 ( m, -H), 1.45 (q, 2H), 1.55-1.70 (m, 1H), 3.01-3.05 ( m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.45 (bs, 1H), 6.55-6. 65 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 5H), 7 .51 (s, 1H); IR (KBr): 3394 cm-1(-OH), 1651cm-1(C = O); MS (ES) m / z 492.0 (MH+); [Α]twenty five D-22 ° (c, 1.0, CH ClThree).   Elemental analysis results (Ctwenty fiveH30ClNO7As)   Calculated: C, 61.04; H, 6.15; N, 2.85; Cl, 7.20.   Found: C, 59.80; H, 6.10; N, 2.89; Cl, 7.10.                               Example 77       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                 Bis-adamantan-1-ylmethyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di White solid (HCl salt) from carboxylic acid and adamantan-1-ylmethanol Manufactured as   1H NMR (CDClThree) δ 1.25 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.51 ( s, 12H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 4H), 1.6. 7-1.75 (m, 6H), 1.97 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.42-3. 49 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 4.11-4.16 (q, 1H), 5.45 (b d, 1H), 5.65 (bd, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H) , 10.115 (bs, 1H); IR (KBr): 3418 cm-1(-OH), 1767 cm-1(C = O); MS (ES) m / z 718.4 (MH+); [Α]twenty five D-15 ° (c, 1. 0, CHClThree).   Elemental analysis results (C42H52ClNO7As)   Calculated: C, 68.94; H, 9.22; N, 1.90; Cl, 9.40.   Found: C, 67.48; H, 7.49; N, 1.48; Cl, 8.10.                               Example 78       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (2,2-dimethyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di From carboxylic acid and 2,2-dimethylpropanol, an off-white foam (H Cl salt).   1H NMR (CDClThree) δ 0.924 (s, 18H), 1.45 (d, 2H), 1. 75 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.45 (m, 1H) , 3.98 (s, 4H), 5.45-5.55 (bd, 1H), 5.63-5.67 (bs, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.25-7. 35 (m, 3H), 7.440 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H), 10.10 (bs , 1H); IR (KBr): 3355 cm-1(-OH), 1767cm-1(C = O); M S (ES) m / z 562.3 (MH+); [Α]twenty five D-23 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C30H40ClNO7As)   Calculated: C, 60.20; H, 6.90; N, 2.34; Cl, 11.85.   Found: C, 59.74; H, 6.97; N, 2.23; Cl, 11.60.                               Example 79       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                   Adamantane-1-ylmethyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 22 using 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3- Chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dio Xol-2,2-dicarboxylic acid bis-adamantan-1-ylmethyl ester Produced as a fluffy solid.   11 H NMR (DMSO) δ 1.03-1.09 (m, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.45-1.64 (m, 8H), 1.86 (s, 4H), 3.02-3.15 (m, 1H) , 3.25-3.55 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.58 (s, 2H) ), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.52-6.65 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.49 (s, 1H); IR (KBr): 3384cm-1(-OH), 1758cm-1(C = O), 1650cm-1(C = O); MS (ES) m / z 570.3 (MH+); [Α]twenty five D-29 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (C31H36ClNO7As)   Calculated: C, 65.31; H, 6.37; N, 2.46; Cl, 6.39.   Found: C, 64.19; H, 6.20; N, 2.33; Cl, 6.33.                               Example 80       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                     (2,2-dimethyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 22 using 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3- Chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dio Xol-2,2-dicarboxylic acid bis- (2,2-dimethyl-propyl) ester to white Manufactured as a colored solid.   11 H NMR (DMSO) δ 0.868 (s, 9H), 1.02-1.06 (m, 3H) , 3.00-3.02 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.35 (s, 5H ), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.48 ( s, 1H); IR (KBr): 3398 cm-1(-OH), 1748cm-1(C = O), 1654cm-1(C = O); MS (ES) m / z 492.3 (MH+); [Α]twenty five D-93 ° (c, 1.0, CHClThree).   Elemental analysis results (Ctwenty fiveH30ClNO7As)   Obituaries: C, 61.04; H, 6.15; N, 2.85; Cl, 7.21.   Found: C, 56.96; H, 5.65; N, 2.63; Cl, 7.05.                               Example 81       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                       (3,3-dimethylbutyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 22 using 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3- Chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dio Off-white from xol-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-methylbutyl) ester Manufactured as an orange solid.11 H NMR (DMSO) δ 0.87 (s, 9H), 1.04 (m, 3H), 1.50 ( t, 2H), 3.34 (s, 8H), 4.20 (t, 2H), 4.95-5.05 (m, 1 H), 6.35 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.34-7 .46 (m, 3H), 7.48 (s, 1H); IR (KBr): 3410 cm-1(-OH) , 1745cm-1(C = O), 1651cm-1(C = O); MS (ES) m / z 506 .4 (MH+).   Elemental analysis results (C26H32ClNO7As)   Calculated: C, 61.72; H, 6.37; N, 2.77; Cl, 7.01.   Found: C, 60.69; H, 6.20; N, 2.63; Cl, 7.06.                               Example 82       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (1-methyl-cyclohexylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white solid from carboxylic acid and 1-methylcyclohexylmethanol It was manufactured as a shape.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.84 (s, 6H, CHThree, CHThree ), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CHThree), 1.1-1.4 (m, 20H, Clohexyl), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCHTwo, OCHTwo), 5.05 ( m, 1H, CH), 6.35 (d, J = 4.17 Hz, 1H, OH), 6.85 (dd , J = 7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 7 0.09 (d, J = 8.35 Hz, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H) , 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1 H, NH); IR (KBr, cm)-1): 3400 (OH), 2900 (NH), 176 0 (CO); MSm / e641 (M+).   Elemental analysis results (C36H48ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 63.71; H, 7.28; N, 2.06.   Found: C, 63.72; H, 7.03; N, 1.91.                               Example 83       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid           Bis- (2-cyclohexyl-2-methyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white from carboxylic acid and 2-cyclohexyl-2-methylpropanol Manufactured as a colored solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.1 (s, 6H, CH)Three, CHThree) , 1.45 (s, 6H, CHThree, CHThree), 1.5 (s, 6H, CHThree, CHThree), 2.6 ( m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, C H), 4.04 (s, 4H, OCHTwo, OCHTwo), 5.05 (m, 1H, CH), 6.3 5 (d, J = 4.17 Hz, 1 H, OH), 6.85 (dd, J = 7.9, 1.32 H z, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H , Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 ( brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 2900 (NH ), 1760 (CO); MS m / e 698 (M + H).+.   Elemental analysis results (C40H56ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 65.38; H, 7.82; N, 1.91.   Found: C, 65.32; H, 7.96; N, 1.94.                               Example 84       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (2-methyl-2-nitro-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl] benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white solid from carboxylic acid and 2-methyl-2-nitropropanol It was manufactured as a product.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.78 (s, 12H, 4 × CH)Three) , 0.8-1.0 (m, 4H, CHTwo), 1-1.2 (m, 11H, cyclohexyl, C HThree), 1.5-1.65 (m, 10H, cyclohexyl), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCHTwo, OCHTwo), 5.05 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J = 4.1) 7Hz, 1H, OH), 6.83 (dd, J = 7.9, 1.32Hz, 1H, Ar-H ), 7.06 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (d, J = 8.35 Hz), 7.38-7. 42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO).   Elemental analysis results (C28H34ClNThreeO11・ As HCl)   Calculated: C, 50.92; H, 5.34; N, 6.36.   Found: C, 50.72; H, 5.42; N, 5.96.                               Example 85       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid               Bis- (2,2,4-trimethyl-pentyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-di Off-white solid from carboxylic acid and 2,2,4-trimethylpentanol It was manufactured as a product.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.65-0.9 (m, 24H, 8 × CHThree), 1.9 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CHTwo), 1.1-1.4 (m, 4H, C HTwo, CHTwo), 2.62 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCHTwo, OCHTwo), 5.05 ( m, 1H, CH), 6.34 (d, J = 3.95 Hz, 1H, OH), 6.85 (dd , J = 7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7. 38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.7 (brs , 1H, NH), 9.1 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3300 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m / e 646 (M + H).+.   Elemental analysis results (C36H52ClNO7・ HCl)   Calculated: C, 63.33; H, 7.83; N, 2.05.   Found: C, 62.96; H, 7.71; N, 2.44.                               Example 86       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (2,2-dimethyl-pentyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white solid from carboxylic acid and 2,2-dimethylpentanol Manufactured.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.8 (m, 18H, 6 × CH)Three), 1.1-1.2 (m, 11H, CHTwoCHThree), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m , 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.0 (s, 4H, OCH)Two , OCHTwo), 5.09 (m, 1H, CH), 6.36 (d, J = 4.17 Hz, 1H, OH), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (s , 1H, Ar-H), 7.09 (d, J = 8.35 Hz, Ar-H), 7.35-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.84 (brs, 1H, NH), 9.48 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3300 (OH) , 2900 (NH), 1760 (CO); MS m / e 617 (M+).   Elemental analysis results (C34H48ClNO7・ HCl)   Calculated: C, 62.38; H, 7.55; N, 2.14.   Found: C, 62.47; H, 7.51; N, 2.31.                               Example 87       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white from carboxylic acid and tetrahydrofuran-3-ylmethanol Manufactured as a solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.03 (d, J = 6.37 Hz, 3H, CHThree), 1.5 (m, 2H, CHTwo), 1.9 (m, 2H, CHTwo), 2.6 (m, 3H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH) , 3.6-3.7 (m, 6H, CHTwo), 4.1-4.15 (m, 6H, CHTwo), 5.09 ( m, 1H, CH), 6.36 (brs, 1H, OH), 6.86 (m, 1H, Ar-H). , 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.4 7 (s, 1H, Ar-H), 8.84 (brs, 2H, NH, NH); IR (KBr, cm-1): 3300 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m / e 5 90 (M + H)+.   Elemental analysis results (C30H36ClNO9・ HCl)   Calculated: C, 57.51; H, 5.95; N, 2.24.   Found: C, 57.80; H, 6.30; N, 2.21.                               Example 88       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid         Bis- (3-hydroxy-2,2,4-trimethyl-pentyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di As an off-white solid from carboxylic acids and cyclopropylmethanol Manufactured.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.7-0.95 (m, 27H, 9 × CHThree), 1.8 (m, 1H, CH), 2.1 (m, 1H, CH), 2.6 (m, 1H, CH). CH), 3-3.4 (m, 6H, OH, CH, CHTwo), 3.6-3.8 (brs, 2H, CH), 4.04 (m, 2H, OCHTwo, OCHTwo), 4.6 (m, 1H, CH), 4.8 5 (m, 1H, CH), 5.05 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.0 9 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1 H, Ar-H), 8.78 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); I R (KBr, cm-1): 3400 (OH), 2900 (NH), 1750 (CO); MS  m / e 678 (M + H)+.   Elemental analysis results (C36H52ClNO9・ HCl)   Calculated: C, 60.50; H, 7.47; N, 1.95.   Found: C, 60.30; H, 8.09; N, 1.62.                               Example 89       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid           Bis- (2,2-dimethyl-3-phenyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white color from carboxylic acid and 2,2-dimethyl-3-phenylpropanol As a solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.82 (s, 12H, 4 × CH)Three) , 1.08 (d, J = 6.37 Hz, 3H, CHThree), 2.6 (m, 1H, CH), 3- 3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 3.96 (s, 4 H, OCH2, OCH2), 5.04 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J = 4.1 7 Hz, 1 H, OH), 6.89 (dd, J = 8.13, 1.53 Hz, 1 H, Ar -H), 7.05 (m, 4H, Ar-H), 7.14 (m, 8H, Ar-H), 7.38- 7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.81 (brs, 1H, NH), 9.38 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3400 (0 H), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m / e 714 (M + H).+.   Elemental analysis results (C42H48ClNO7・ HCl)   Calculated: C, 67.19; H, 6.58; N, 1.87.   Found: C, 66.69; H, 6.53; N, 1.83.                               Example 90       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (tetrahydropyran-2-ylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white from carboxylic acid and tetrahydropyran-2-ylmethanol Manufactured as a solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.10 (d, J = 6.37 Hz, 3H, CHThree), 1.1-1.2 (m, 2H, CHTwo), 1.3-1.6 (m, 8H, CHTwo) , 1.7-1.8 (m, 2H, CHTwo), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.5 (m, 9H , CH, CHTwo), 3.8 (m, 2H, CH), 4.19-4.2 (s, s, 4H, OC HTwo, OCHTwo), 5.04 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J = 4.17 Hz, 1 H, OH), 6.85 (d, J = 8.13, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, A r-H), 7.36-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.76 (brs, 1H, NH), 9.18 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m / e 61 8 (M + H)+.   Elemental analysis results (C32H40ClNO9・ HCl)   Calculated: C, 58.72; H, 6.31; N, 2.14.   Found: C, 57.97; H, 6.46; N, 2.08.                               Example 91       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white from carboxylic acid and tetrahydrofuran-2-ylmethanol Manufactured as a solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.1 (d, J = 6.37 Hz, 3 H, CHThree), 1.43-1.6 (m, 2H, CHTwo), 1.65-1.8 (m, 4H, CHTwo ), 1.98-2.0 (m, 2H, CHTwo), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 3.57-3.7 (m, s, 4 H, CHTwo), 4.05 (m, 2H, CHTwo), 4.2 (m, 2H, CHTwo), 4.3 (m, 2H, CHTwo), 5.04 (m, 1H, CH), 6.34 (d, J = 3.95 Hz, 1H OH), 6.84 (dd, J = 8.13, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.36-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1 H, Ar-H), 8.77 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); I R (KBr, cm-1): 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); M S m / e 590 (M + H)+.   Elemental analysis results (C30H36ClNO9・ As HCl)   Calculated: C, 57.51; H, 5.95; N, 2.24.   Found: C, 56.37; H, 5.90; N, 2.20.                               Example 92       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid         Bis- (5-methyl- [1,3] dioxan-5-ylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-carboxylic acid and 5-methyl- [1,3] dioxan-5-ylmethanol Manufactured as a whitish solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.7 (s, 3H, CHThree), 0.7 4 (s, 3H, CHThree), 1.1 (d, J = 6.59 Hz, 3H, CHThree), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 8H, CH, CHTwo), 3.6-3.7 (m, 4H, CHTwo ), 4.6-4.8 (m, 4H, CHTwo), 5.04 (m, 1H, CH), 6.34 (br s, 1H, OH), 6.84 (dd, J = 8.13, 1.32 Hz, 1H, Ar-H) , 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.36-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.4 8 (s, 1H, Ar-H), 8.77 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm)-1): 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (C O); MS m / e 650 (M + H)+.   Elemental analysis results (C32H40ClNO11・ HCl)   Calculated: C, 55.98; H, 6.02; N, 2.04.   Found: C, 54.67; H, 6.58; N, 2.05.                               Example 93     5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid         Bis- (1-methyl-cyclohex-3-enylmethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white from carboxylic acid and 1-methylcyclohex-3-enylmethanol Manufactured as an orange solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.84 (s, 6H, 2 × CH)Three), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CHThree), 1.25-1.4 (m, 4H, CHTwo) , 1.6-1.65 (m, 2H, CHTwo), 1.8-2.0 (m, 6H, CHTwo), 2.6 (m , 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH ), 4.04 (m, 4H, OCHTwo, OCHTwo), 5.05 (m, 1H, CH), 5.55 −5.65 (m, 4H, CH), 6.35 (d, J = 4.17 Hz, 1H, OH), 6. 85 (dd, J = 7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, A r-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8 .8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) : 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m / e 638 (M + H )+.   Elemental analysis results (C36H44ClNO7・ As HCl)   Calculated: C, 64.09; H, 6.72; N, 2.08.   Found: C, 64.69; H, 7.19; N, 1.67.                               Example 94       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid           Bis- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Off-white from carboxylic acids and 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanol Manufactured as an orange solid.   11 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.78 (s, 12H, 4 × CH)Three) , 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CHThree), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3. 3 (m, 7H, CH, CHTwo), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (m, 4H, OCHTwo, OCHTwo), 4.65 (m, 2H, OH), 5.05 (m, 1H, CH), 6. 34 (d, J = 4.17 Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J = 7.9, 1.53 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.37-7.42 (m, 3 H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.78 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 290 0 (NH), 1760 (CO); MS m / e 594 (M + H).+.   Elemental analysis results (C30H40ClNO9・ As HCl)   Calculated: C, 57.14; H, 6.55; N, 2.22.   Found: C, 56.44; H, 6.62; N, 2.38.                               Example 95       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                       (2-ethoxy-ethyl) ester   8.0 g (0.019 mol) of 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and (G) was added to a stirred room temperature solution of 2-ethoxyethanol and 30 mL for 5 minutes. I blew it. After heating at 100 ° C. for 12 hours, TLC (9/1 CHTwoClTwo/ MeOH) is 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino ] -Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-ethoxy (S-ethyl) ester (Rf= 0.8; CH on 9/1TwoClTwo/ MeOH) and 5-{( 2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -p Ropyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2-ethoxy-ethyl) Ester (Rf= 0.2; CH in 9/1TwoClTwo/ MeOH). At room temperature After cooling, the excess 2-ethoxyethanol was removed by Kugelrohr distillation (0%). . 05 mm, furnace temperature = 95 ° C), and the brown residue was removed by silica gel chromatography. CHGTwoClTwoEluting with 0-10% MeOH in 1.0 g (0 (0.002 mol, 10% yield) of the title compound as an off-white solid.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (m, J = 6.3 Hz, 3 H), 2.5 (m, 3H), 3.35 (m, 8H), 5.06 (m, 1H), 6.3 (s, 1) H, OH), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 1H). 1H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 1H, NH), 9.2 (m, 1H, COOH ); MS (ES) m / z (relative intensity): 494 (M++ H, 100).                               Example 96       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid           Bis- [2- (3-bromo-phenyl) -ethyl] ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Made from carboxylic acid and 2- (3-bromophenyl) ethanol as a brown oil Built.11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.12 (m, J = 6.3 Hz, 3H) , 2.79 (m, 8H), 3.5 (m, 2H), 4.18 (s, 1H, OH), 5.56 ( m, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.0 (m, 4H), 7.33 (m, 4H), 7.5 (m , 4H), 8.5 (m, 1H, NH); MS (ES) m / z (relative intensity): 788 (M+ + H, 100).                               Example 97       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (2-m-tolyl-ethyl) ester hydrochloride   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Made from carboxylic acid and 2- (3-methylphenyl) ethanol as a brown oil Built. Yield 81%.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.12 (m, J = 6.3 Hz, 3H) , 2.27 (s, 6H), 2.79 (m, 7H), 3.19 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.29 (m, J = 6.6 Hz, 4H), 5.49 (m, 1H), 6.75 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.05 (m, 8H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H); MS (ES) m / z (relative intensity): 658 (M++ H, 100).                               Example 98       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                           Diallyl ester                                 Step 1     (R, R) -5- {2-[[2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl]- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3 ]             Dioxole-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester   3.0 g (5.83 mmol) of (R, R) -5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2- Hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-dica Rubonic acid diethyl ester hydrochloride and 60 mL CHTwoClTwoIn a 0 ° C solution of .54 mL (1.88 g, 14.57 mmol) of i-PrTwoAfter addition of NEt, 0. 84 mL (1.30 g, 6.12 mmol) of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate Added. After stirring at room temperature for 6 hours, the reaction mixture was washed with 10 mL of saturated NaH COThreeQuench with aqueous solution and add 3 x 100 mL EtTwoExtracted with O. Organic combined Wash the material with 1 × 100 mL of 1N HCl, 1 × 100 mL of brine, and add MgSO 4 OFour, Filtered and evaporated to give a yellow oil. silica gel Chromatography eluting with hexane / EtOAc (4/1 to 2/1) 3.46 g (5.30 mmol, 91% yield) of the title compound (Rf= 0.32; 2 / 1 hexane / EtOAc) to give an oily off-white solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.20-1.39 (complex m, 9H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.01-3.19 (m , 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 4.10- 4.23 (m, 1H), 4.30-4.42 (complex m, 4H), 4.70-4.89 (m, 1H) 3H), 6.65-6.88 (complex m, 4H), 7.15-7.39 (complex m, 3H) MS (ES) m / z (relative intensity): 654 (M++ H, 100).                                 Step 2 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-dimethyl-siloxy) -2- (3-chloro-   Phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino]- Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester   3.75 g (5.47 mmol) of (R, R) -5- {2-[[2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino]- Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester And 60 mL CHTwoClTwo1.27 mL (1.17 g, 10.9 g) After adding 4 mmol) of 2,6-lutene, 1.38 mL (1.59 g, 6.03 ml) was added. Lmol) of TBSOTf. After stirring at -78 ° C for 1.5 hours, the reaction mixture was mixed. The mixture is combined with 50 mL of saturated NaHCOThreeQuench with aqueous solution and warm to room temperature. 3x 150 mL EtTwoAfter extraction with O, the combined organics were washed with 1 × 200 mL of saturated C uSOFourSolution, washed with 1 × 200 mL of brine, MgSO 4FourAnd filtered And evaporated to a cloudy white oil. Silica gel flash chromatography Chromatography, eluting with hexane / EtOAc (8/1 to 4/1), 3.4 2 g (4.46 mmol, 82% yield) of the title compound (Rf= 0.31; 4/1 hex (Sun / EtOAc) to give a gummy colorless solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ−0.13-(− 0.08) (m, 3H), 0 .00-0.06 (m, 3H), 0.85-0.91 (m, 9H), 1.05 (d, J = 6. 7Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.60-2.75 (m, 1 H), 2.77-1.96 (m, 1H), 3.00-3.31 (m, 2H), 3.77-4.0. 0 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.65-4.88 (m, 2H) ), 5.02-5.20 (m, 1H), 6.60-6.85 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 3H); MS (ES) m / z (relative intensity): 790 (M++ Na, 100), 7 68 (M++ H, 20).                                 Step 3 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-dimethyl-siloxy) -2- (3-chloro-   Phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino]-         Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid   3.31 g (4.31 mmol) of 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-di- Methyl-siloxy) -2- (3-chloro-phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-e Toxylcarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dica Rubonic acid diethyl ester, 100 mL of MeOH and 25 mL of HTwoO room To the warm solution was added 4.31 mL (21.56 mmol) of a 5N NaOH solution. Room After stirring at room temperature for 80 hours, the solvent was evaporated and the resulting slurry was Acidified to pH 1 with Cl. The reaction mixture was extracted with 3.times.100 mL EtOAc. And the combined organics were washed with 2 × 30 mL of brine,TwoSOFourDry with , Filtered and evaporated, 3.01 g (4.23 mmol, 98% yield) of the table The title compound (Rf= 0.0; 10/1 CHClThree/ MeOH) off-white solid Obtained as a form.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ−0.19-(− 0.11) (m, 3H), 0 .01-0.09 (m, 3H), 0.81-0.91 (m, 9H), 0.93-0.97 (m, 3H) 3H), 2.55-2.97 (complex m, 3H), 3.07-3.35 (m, 2H), 3.8 0-4.40 (brm, 2H), 4.60-4.83 (m, 2H), 5.03-5.18 (m , 1H), 6.60-6.92 (m, 4H), 7.15-7.39 (m, 3H); MS (ES ) m / z (relative intensity): 734 (M++ Na, 30), 712 (M++ H, 100).                                 Step 4 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-dimethyl-siloxy) -2- (3-chloro-   Phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino]- Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diallyl ester   950 mg (1.34 mmol) of 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-di- Methyl-siloxy) -2- (3-chloro-phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-e Toxylcarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dica To a room temperature solution of rubonic acid and 15 mL of DMF, 267 mg (2.67 mmol) KHCOThreeAnd 0.26 mL (471 mg, 2.80 mmol) of allyl iodide Was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction was quenched with 10 mL of saturated NaHCOThree Quench with aqueous solution and add 3 x 100 mL EtTwoExtracted with O. Combined organic matter Wash with 1 × 150 mL brine, MgSO 4Four, Filtered and evaporated To give a colorless oil. Silica gel flash chromatography Eluting with hexane / EtOAc (8/1 to 4/1) to afford 670 mg (0.85 mm Mol, yield 63%) of the title compound (Rf= 0.62; 2/1 hexane / EtOA c) was obtained as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ−0.19-(− 0.11) (m, 3H), 0 .00-0.08 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.77-2.98 (m, 1H), 3.03-3. 17 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.75-3.98 (m, 1H), 4 . 65-4.87 (m, 6H), 5.03-5.18 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17. 3Hz, 2H), 5.34 (d, J = 23.7Hz, 2H), 5.82-5.97 (complex) M, 2H), 6.60-6.88 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 3H); MS ( ES) m / z (relative intensity): 814 (M++ Na, 100).                                 Step 5 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl]- (2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3 ]             Dioxol-2,2-dicarboxylic acid diallyl ester   650 mg (0.82 mmol) of 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-di- Methyl-siloxy) -2- (3-chloro-phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-e Toxylcarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dica To a 0 ° C solution of diallyl ribonate and 20 mL of DMF was added 1.0 mL of HF.pyridine was added and the reaction mixture was warmed to room temperature. After 22 hours, TLC Indicated that some starting material remained (Rf= 0.62; 2/1 recess Sun / EtOAc). An additional 1.0 mL of HF.pyridine was added. 26 hours in total Later, TLC showed disappearance of starting material and formation of the title compound (Rf= 0.28; Hexane / EtOAc 2/1). The reaction is combined with 30 mL of saturated NaHCOThreeWater soluble Quench slowly with liquid and add 2 x 75 mL EtTwoExtract with O, then 1 × 75 mL Extracted with EtOAc. Wash the combined organics with 1 × 100 mL of brine, MgSOFour, Filtered, and evaporated to a colorless oil. Siri Kagel flash chromatography with hexane / EtOAc (2/1) Eluting, 460 mg (0.68 mmol, 83% yield) of the title compound (Rf= 0. 28; 2/1 hexane / EtOAc) as a colorless oil.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.20-1.37 (m, 3H), 2.6 0-2.78 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.98-3.18 (m, 1 H), 3.23-3.40 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 2H), 4.10-4.2 6 (brm, 1H), 4.73-4.92 (5H), 5.22-5.40 (complex m, 4H) , 5.18-5.98 (complex m, 2H), 6.62-6.87 (m, 4H), 7.17-7. . 41 (m, 3H); MS (ES) m / z (relative intensity): 700 (M++ Na, 100) .                                 Step 6       5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                             Diallyl ester   370 mg (0.55 mmol) of 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro- Nyl) -2-hydroxy-ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -a Mino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diallyles A mixture of tellurium, 10 mL of glacial acetic acid and 357 mg (5.46 mmol) of zinc dust Was stirred at room temperature for 40 hours. The reaction mixture was filtered through celite and 50 mL Poured into saline and extracted with 3 × 50 mL of EtOAc. Combined organic matter , 3 x 75 mL of saturated NaHCOThree, Washed with 1 x 75 mL saline, NaTwoSOFour , Filtered, and evaporated to a colorless oil. Silica gel Rash chromatography, CHClThree/ MeOH (20/1 to 10/1 ) To give 180 mg (0.36 mmol, 66% yield) of the title compound (Rf= 0 .35; 10/1 CHClThree/ MeOH) was obtained as a colorless gum.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.20-1.33 (m, 3H), 2.7 0-2.81 (m, 1H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2 H), 4.50-5.50 (brs, 2H), 4.70-4.80 (m, 4H), 5.10- 5.20 (m, 1H), 5.25-5.40 (m, 4H), 5.82-6.00 (complex m, 1H) 2H), 6.70-6.91 (m, 3H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.41 (s , 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 502 (M+, 100).                               Example 99       5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (3-phenyl-allyl) ester                                 Step 1 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-dimethyl-siloxy) -2- (3-chloro-   Phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino]-         Propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (3-phenyl-allyl) ester   The title compound was run except for using cinnamyl bromide instead of allyl iodide. Prepared as a colorless oil according to the method of Example 4, Step 4. Yield 66%; Rf = 0.68 (2/1 hexane / EtOAc).   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ-0.19-(-0.11) (m, 3H),-0 .01-0.05 (m, 3H), 0.83-0.90 (m, 9H), 1.02 (d, J = 6. 7Hz, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.77-2.96 (m, 1H), 3. 04-3.33 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 1H), 4.65-4.85 (m, 2H) 2H), 4.90-4.98 (m, 4H), 5.02-5.20 (m, 1H), 6.20-6. 33 (m, 2H), 6.60-6.85 (m, 5H), 7.15-7.45 (m, 14H); MS (ES) m / z (relative intensity): 944 (M+, 100).                                 Step 2 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl]- (2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3 ]     Dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-phenyl-allyl) ester   The title compound is 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-dimethyl-siloxy) ) -2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl Di) -Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (tert-butyl-dimethyl-siloxy) C) -2- (3-Chloro-phenyl) -ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbo Nyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis The procedure of Example 4, step 5 was followed except that-(3-phenyl-allyl) ester was used. Therefore, it was prepared as a colorless oil. Yield 78%; Rf= 0.31 (2/1 Xan / EtOAc).   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.20-1.35 (m, 3H), 2.5 8-2.80 (m, 1H), 2.8-3.20 (m, 2H), 3.22-3.56 (m, 2 H), 4.10-4.31 (m, 3H), 4.70-4.95 (m, 5H), 6.17-6.4 3 (m, 2H), 6.60-6.90 (m, 5H), 7.15-7.45 (m, 14H); M S (ES) m / z (relative intensity): 830 (M++ H, 100).                                 Step 3       5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                     Bis- (3-phenyl-allyl) ester   The title compound is 5-{(2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydro [Xy-ethyl]-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino] -propyl}- 5- {instead of diallyl benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylate (2R) -2-[[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl]-(2,2, 2-trichloro-ethoxycarbonyl) -amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxy The use of sole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-phenyl-allyl) ester Except for this, it was produced as a colorless oil according to the method of Step 6 of Example 4. Yield 59 %; Rf= 0.35 (10/1 CHClThree/ MeOH).   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 2.50-3.70 (brs, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.81-2. 92 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 5H), 5 .25-5.40 (m, 4H), 6.08-6.30 (complex m, 2H), 6.66-6.9 1 (m, 5H), 7.15-7.40 (m, 14H); MS (ES) m / z (relative intensity) : 654 (M+, 100).                               Example 100       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                         Dicyclooctyl ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- [2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Prepared from carboxylic acid and cyclooctanol as white gum. Yield 8 4%; Rf= 0.30 (10/1 CHClThree/ MeOH).   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ1.30-1.39 (brd, 3H), 1 .40-1.92 (m, 28H), 2.72-2.87 (m, 1H), 3.06-3.30 (m , 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 5.02- 5.13 (m, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 6.71-6.89 (m, 4H) , 7.21-7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.73 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 679 (M+, 10 0).                               Example 101       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid             Bis- (4-benzyloxy-but-2-enyl) ester   110 mg (0.25 mmol) of 5- [2- [2- (3-chloro-phenyl) -3-oxa Zolidinyl] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid and To a 5 mL room temperature solution of DMF was added 69 mg (0.69 mmol) of KTwoCOThreeAdded Thereafter, 195 mg (0.76 mmol) of cis-4-benzyloxy-2-butene-1-me Tansulfonate was added. After heating at 50 ° C. for 20 hours, the reaction mixture was Cool to warm, pour into 50 mL saline and extract with 2 × 50 mL EtOAc did. Combine organics with 1 × 50 mL of saturated NaHCO 3ThreeAqueous solution, 1 × 50mL And washed with salineTwoSOFour, Filtered, evaporated and yellowish Oily. Silica gel flash chromatography, CHClThree/ Elution with MeOH (40/1 to 10/1) gave 89 mg (0.12 mmol, yield 4). 7%) of the title compound (Rf= 0.30; 10/1 CHClThree/ MeOH) with yellow oil Obtained as a solid.11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 0.98-1.10 (m, 3H), 2.4 4-2.78 (m, 3H), 2.82-2.00 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 4 H), 4.40-4.70 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 4H), 5.70-5.7 9 (m, 2H), 5.81-5.92 (m, 2H), 6.72-6.90 (m, 3H), 7. 17-7.47 (m, 14H); MS (ES) m / z (relative intensity): 742 (M+, 10 0).                               Example 102       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                           Phenethyl ester   12 mL CHThree0.630 g (1.0 mmol) of 5-{(2R) -2- in CN [(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} be Of bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-phenethyl) ester To the 0 ° C. solution was added 5.6 mL of 1N NaOH (5.6 mmol) and the resulting solution was added. Was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was concentrated and 10 mL of water and 10 mL of Ether was added and the pH of the mixture was adjusted to saturated NHFourAdjust to pH 8 with Cl aqueous solution, The resulting white precipitate was collected by filtration. Saturated NaHCOThreeAqueous solution, water and After washing with water and ether, the resulting solid was dried in vacuo to give 0.4 g (0.4 g). 76 mmol, yield 76%) of the title compound (Rf= 0.39; 9/1 CHClThree/ MeOH) was obtained as a tan solid. 75-82 ° C.   11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (d, 3H), 2.5 (br m, 4H), 2.84-3.10 (m, 5H), 3.35 (br, water), 4.28 (t, 2 H), 4.90 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.21 (br) s, 6H), 7.36 (m, 3H), 7.46 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative Strength): 526 (M+, 100).                               Example 103       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                       (1-phenyl-ethyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 102 using 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3 -Chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl} benzo [1,3] di Oxol-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-phenylethyl) ester to yellow brown Manufactured as a colored solid. Yield 22%; Rf= 0.39 (9/1 CHClThree/ M MeOH);   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.00 (d, 3H), 1.5 (brm, 3H), 2.4-2.75 (m, 1H), 3.15-3.45 (brm, 5H), 4.90 ( (brd, 1H), 5.20 (brd, 1H), 5.90 (q, 1H), 6.6 (d, 1H) , 6.76 (d, 2H), 7.21 (brs, 6H), 7.36 (m, 3H), 7.46 ( s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 526 (M+, 100).                               Example 104       5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-   Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid                 Bis- (3-benzyloxy-propyl) ester   The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 5- [2- [2- (3-chloro-phenyl)- 2-hydroxy-ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-di Produced as yellow gum from carboxylic acid and 3-benzyloxy-propanol did. Yield 38%; Rf= 0.52 (9/1 CHClThree/ MeOH).   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) δ 1.32 (d, 3H), 2.00 (m, 4 H), 2.75 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.40 (b rm, 12H), 5.49 (s, 1H), 6.68-6.85 (m, 3H), 7.27-7. 40 (m, 13H), 7.43 (s, 1H); MS (ES) m / z (relative intensity): 51 8 (M+-HCl, 100).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07D 413/06 C07D 413/06 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ ,MD,RU,TJ,TM),AL,AU,BA,BB ,BG,BR,CA,CN,CU,CZ,EE,GE, GH,HU,IL,IS,JP,KP,KR,LC,L K,LR,LT,LV,MG,MK,MN,MX,NO ,NZ,PL,RO,RU,SG,SI,SK,TR, TT,UA,UZ,VN,YU (72)発明者 グロス,ジョージ・セオドア アメリカ合衆国10965ニューヨーク州 パ ール・リバー、プロスペクト・プレイス 117番 (72)発明者 マラマス,マイケル・ソティリオス アメリカ合衆国18929ペンシルベニア州 ジャミソン、オーリアンダー・サークル 2443番 (72)発明者 スム,フク―ワー アメリカ合衆国10970ニューヨーク州 ポ モナ、チェンバレン・コート16番 (72)発明者 ベンカテサン,アラナパカム・ミデュムバ イ アメリカ合衆国11374ニューヨーク州 レ ゴ・パーク、シックスティサード・ロード 97―07番、アパートメント・9ケイ (72)発明者 フランシスコ,ジェラルド・デ・ラ・クル ツ アメリカ合衆国10962ニューヨーク州 オ レンジバーグ、ヘンリー・ストリート23番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 413/06 C07D 413/06 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, K, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TR, TT, UA, UZ, VN, YU (72) Inventor Gross, George Theodore Pall, NY 10965 USA River, Prospect Place 117 (72) Inventor Malamas, Michael Sotirios 18929 Pennsylvania, USA Jamison, Auriander Circle 2443 (72) Inventor Sum, Fukuwa United States 10970 Pomona, NY 10970 Chamberlain Court, New York No. 16 (72) Inventor Bencatesan, Alanapakam Midumbay, Sixty-third Road, Lego Park, NY 11374, USA 97-07, Apartment 9K (72) Inventor Francisco, Gerald de la Cruz United States 10962 New York, Orange Hague, Henry Street # 23

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1.式: [式中: R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、 シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン; R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル; R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル; あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環: [式中、R'は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール] を形成し; R4およびR5は、独立して、水素またはC1−C6アルキル; R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011; R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリル アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール 、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、- CHR12OCOOR13または-CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およ びR8の両方において、水素であることはない; R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリー ル、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル; R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはア ラルキル] で示される化合物、あるいは、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、 そのラセミ混合物またはそのジアステレオマー混合物。 2.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビスー(2-メトキシ-エチ ル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 3.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジフェネチルエステルまた はその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 4.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-ブトキシ-エチル )エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 5.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-フェノキシ- エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 6.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-エトキシ-エチル )エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 7.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-tert-ブトキシ- エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 8.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2-tert-ブトキシ-エチル )エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 9.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロピ ル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-イソブトキシ-エ チル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 10.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(ベンジル)エステ ルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 11.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(シクロヘキシル) エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 12.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(シクロペンチル) エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 13.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジオクチルエステルまた はその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 14.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジペンチルエステルまた はその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 15.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジヘキシルエステルまた はその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 16.炭酸3-クロロ-ベンジルエステル・2-(3-クロロ-ベンジルオキシカル ボニルオキシ)-4-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ ]-プロピル}-フェニルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記 載の化合物。 17.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-フェニル-エチ ル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 18.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジヘプチルエステルまた はその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 19.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジノニルエステルまたは その医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 20.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-デシルエステルま たはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 21.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ドデシルエステルまたは その医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 22.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-イソプロポキ シ-エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物 。 23.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸イソプロピルエステルま たはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 24.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸エチルエステルまたはそ の医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 25.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-メトキシカルボニ ルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 26.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-プロポキシカルボ ニルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物 。 27.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-メトキシカル ボニルエチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化 合物。 28.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-イソプロポキシカ ルボニルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化 合物。 29.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-エトキシカルボニ ルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 30.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-エトキシカル ボニルエチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化 合物。 31.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-トリメチルシラニ ルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 32.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-トリメチルシ ラニルエチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化 合物。 33.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-トリメチルシ ラニルプロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の 化合物。 34.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3,3-ジメチル- ブチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 35.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロヘキシルメ チルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 36.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(4-メチル-ペンチ ル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 37.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-シクロヘキシ ル-エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物 。 38.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-シクロペンチ ル-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合 物。 39.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロプロピルメ チルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 40.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-メチル-シクロ プロピル-メチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の 化合物。 41.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロブチルメチ ルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 42.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-シクロペンチ ル-エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物 。 43.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-アセトキシメチルエ ステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 44.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-プロピオニルオキシ メチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 45.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ブチリルオキシメチ ルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 46.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-イソブチリルオキシ メチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 47.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ヘプタノイルオキシ メチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 48.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(4-メチル-ペンタ ノイルオキシ-メチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記 載の化合物。 49.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ヘキサノイルオキシ メチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 50.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2,2-ジメチル-プ ロピオニルオキシメチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項 1記載の化合物。 51.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-シクロヘキサンカル ボニルオキシメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載 の化合物。 52.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1-プロピオニルオ キシ-エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合 物。 53.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビスー[1-(2,2-ジメチ ル-プロピオニルオキシエチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請 求項1記載の化合物。 54.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3,3-ジメチル-ブ チリルオキシ-メチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記 載の化合物。 55.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-[1-(3,3-ジメチ ル-ブチリル-オキシ)エチル)}エステルまたはその医薬上許容される塩である請 求項1記載の化合物。 56.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロピ ル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3-シクロペンチル- プロピオニル-オキシメチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求 項1記載の化合物。 57.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ベンゾイルオキシメ チルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 58.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(ベンゾイルオキシ- エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 59.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]プロ ピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2,2-ジメチル-ブ チリルオキシ-メチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記 載の化合物。 60.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-アミドまたはその 医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 61.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-2-プロピルアミド またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 62.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-n-ブチルアミドま たはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 63.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-フェニルメチルア ミドまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 64.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2-フラニルメチ ル)アミドまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 65.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(グリシンエチルエ ステル)アミドまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 66.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-3-オキサゾリジニル]-プロピル}- ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸またはその医薬上許容される塩 である請求項1記載の化合物。 67.5-((2R)-{tert-ブトキシカルボニル-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニ ル)-2-ヒドロキシ-エチル]-アミノ}-プロピル)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2 ,2-ジカルボン酸ビス-ジエチルカルバモイルメチルエステルまたはその医薬上 許容される塩である請求項1記載の化合物。 68.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ジエ チル-カルバモイルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項 1記載の化合物。 69.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸シクロプロピルメチルエ ステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 70.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸シクロブチルメチルエス テルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 71.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-2-(3-チエニル) エチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 72.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸2-(3-チエニル)エチル エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 73.5-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-プロ ピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-2-(クロロ)エチル エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 74.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-2- (2-エチルブチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載 の化合物。 75.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3 -メチルブチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化 合物。 76.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(3-メチ ルブチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物 。 77.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-ア ダマンタン-1-イルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項 1記載の化合物。 78.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2 ,2-ジメチル-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1 記載の化合物。 79.55-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸アダマ ンタン-1-イルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記 載の化合物。 80.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2,2- ジメチル-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載 の化合物。 81.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(3,3- ジメチルブチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の 化合物。 82.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(1 -メチル-シクロヘキシルメチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である 請求項1記載の化合物。 83.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2 -シクロヘキシル-2-メチル-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩 である請求項1記載の化合物。 84.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2 -メチル-2-ニトロ-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩である 請求項1記載の化合物。 85.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2 ,2,4-トリメチル-フェニル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請 求項1記載の化合物。 86.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2 ,2-ジメチル-フェニル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1 記載の化合物。 87.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-( テトラヒドロフラン-3-イルメチル)エステルまたはその医薬上許容される塩で ある請求項1記載の化合物。 88.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(3 -ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-ペンチル)エステルまたはその医薬上許容さ れる塩である請求項1記載の化合物。 89.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(2 ,2-ジメチル-3-フェニル-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩で ある請求項1記載の化合物。 90.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(テ トラヒドロピラン-2-イルメチル)エステルまたはその医薬上許容される塩であ る請求項1記載の化合物。 91.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-(テ トラヒドロフラン-2-イルメチル)エステルまたはその医薬上許容される塩であ る請求項1記載の化合物。 92.5−{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-( 5-メチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)エステルまたはその医薬上許容さ れる塩である請求項1記載の化合物。 93.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-( 1-メチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)エステルまたはその医薬上許容され る塩である請求項1記載の化合物。 94.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-( 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される 塩である請求項1記載の化合物。 95.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(2-エ トキシ-エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化 合物。 96.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-[ 2-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]エステル塩酸塩である請求項1記載の化合物 。 97.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス-( 2-m-トリル-エチル)エステル塩酸塩である請求項1記載の化合物。 98.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エ チルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジアリ ルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 99.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチ ルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス- (3-フェニル-アリル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記 載の化合物。 100.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ジシ クロオクチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合 物。 101.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}-ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス -(4-ベンジルオキシ-ブタ-2-エニル)エステルまたはその医薬上許容される塩 である請求項1記載の化合物。 102.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸フェ ネチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 103.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸(1- フェニル-エチル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の 化合物。 104.5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-プロピル}ベンゾ[1,3]ジオキソール-2,2-ジカルボン酸ビス- (3-ベンジルオキシ-プロピル)エステルまたはその医薬上許容される塩である請 求項1記載の化合物。 105.哺乳動物の糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動 物に、有効量の式:[式中: R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、 シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン; R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル; R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル; あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環: [式中、R’は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール] を形成し; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-C6アルキル; R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011; R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリル アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール 、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、- CHR12OCOOR13または-CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およ びR8の両方において、水素であることはない; R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリー ル、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル; R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはアラ ルキル] で示される化合物、あるいは、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、 そのラセミ混合物またはそのジアステレオマー混合物を投与することからなる方 法。 106.哺乳動物の肥満症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動 物に、有効量の式: [式中: R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、 シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン; R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル; R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル; あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環: [式中、R’は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール] を形成し; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-C6アルキル; R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011; R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリル アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール 、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、- CHR12OCOOR13または-CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およ びR8の両方において、水素であることはない; R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリー ル、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル; R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはアラ ルキル] で示される化合物、あるいは、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、 そのラセミ混合物またはそのジアステレオマー混合物を投与することからなる方 法。 107.哺乳動物の高血糖症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳 動物に、有効量の式: [式中: R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、 シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン; R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル; R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル; あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環: [式中、R'は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール] を形成し; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-C6アルキル; R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011; R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリル アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール 、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、- CHR12OCOOR13または-CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およ びR8の両方において、水素であることはない; R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリー ル、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル; R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはア ラルキル] で示される化合物、あるいは、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、 そのラセミ混合物またはそのジアステレオマー混合物を投与することからなる方 法。 108.有効量の式: [式中: R1およびR6は、独立して、水素、C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、 シアノ、C1-C6アルコキシまたはハロゲン; R2は、水素またはC1-C6トリアルキルシリル; R3は、水素またはC1-C6アルコキシカルボニル; あるいは、R2およびR3は、一緒になって、環: [式中、R'は、水素、C1-C6アルキルまたはアリール] を形成し; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-C6アルキル; R7およびR8は、独立して、OR9またはNR1011; R9は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12シリル アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール 、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10-R11、- CHR12OCOOR13または-CHR12OC(O)R13;ただし、R9は、R7およ びR8の両方において、水素であることはない; R10およびR11は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アラルキル、アリ ール、フラニルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル; R12およびR13は、独立して、水素、C1-C12アルキル、アリールまたはアラ ルキル] で示される化合物、あるいは、その医薬上許容される塩、そのエナンチオマー、 そのラセミ混合物またはそのジアステレオマー混合物を医薬上許容される担体と 組み合わせてなる医薬組成物。 109.請求項1記載の式IIで示される化合物を製造する方法であって、以下 のうちの1つからなる製造方法: a)式: [式中、R2-R6は請求項1と同意義OH、R8はOAgまたは上記と同意義のR8 (ただし、OHを除く)] で示される化合物を、式: I-CHR12OC(O)R13 [式中、R12およびR13は請求項1と同意義] で示される化合物と反応させて、式II[式中、R9は -CHR12OC(O)R13] で示される化合物を得るか、または、 b)式:[式中、R1-R6およびR8は請求項1と同意義] で示される化合物を、式R9OH[式中、R9は上記と同意義(ただし、水素を 除く)]で示される化合物と反応させて、式IIで示される対応化合物を得るか、 または、 c)式: [R1、R4、R5、R6、R7およびR8は請求項1と同意義であり、R2はトリア ルキルシリル、R3は(C1-C6アルコキシ)-カルボニル] で示される化合物を加水分解して、式I[式中、R2およびR3は共に水素]で示 される対応化合物を得るか、または、 d)式I[式中、R2およびR3は共に水素]で示される化合物を、式: R'CHO [式中、R'は請求項1と同意義] で示されるアルデヒドと反応させて、式II[式中、R2およびR3は、一緒になっ て、環: を形成する] で示される対応化合物を得るか、または、 e)式:[式中、R1、R4、R5およびR8は請求項1と同意義(ただし、R2およびR3 はいずれも水素ではない)] で示される化合物を、式: Z-R9 [式中、ZはCl、Br、I、メタンスルホネートまたはp−トルエンスルホネ ート、R9は請求項1と同意義(ただし、水素を除く)] で示される化合物と反応させて、式IIで示される対応化合物を得るか、または、 f)式: [式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1と同意義、R8はO-R9' またはNR1011、R9'はC1-C12アルキル、C1-C12シクロアルキル、C1-C12 シリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキルまたはヘ テロアリール] で示される化合物を加水分解して、式: [式中、R1-R6およびR8は上記と同意義(ただし、R2およびR3は共に水素で あるか、あるいは、一緒になって、環:を形成する)] で示される化合物を得るか、または、 g)式: [式中、R1-R6およびR8は請求項1と同意義、R9'は上記と同意義] で示される化合物を、式: HNR1112 [式中、R11およびR12は請求項1と同意義] で示される化合物と反応させて、式: [式中、R1-R6、R8、R11およびR12は請求項1と同意義] で示される化合物を得ること。[Claims]   1. formula: [In the formula:   R1And R6Is independently hydrogen, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Cyano, C1-C6Alkoxy or halogen;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Trialkylsilyl;   RThreeIs hydrogen or C1-C6Alkoxycarbonyl; Alternatively, RTwoAnd RThreeTogether, ring: Wherein R ′ is hydrogen, C1-C6Alkyl or aryl] Form;   RFourAnd RFiveIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl;   R7And R8Is independently OR9Or NRTenR11;   R9Is hydrogen, C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12Cyril Alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl , -CHR12COOR13, -CHR12C (O) R13, -CHR12CONRTen-R11,- CHR12OCOOR13Or -CHR12OC (O) R13Where R9Is R7And And R8Cannot be hydrogen in both;   RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aralkyl, ally , Furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl;   R12And R13Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aryl or a Ralkir] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, The racemic mixture or the diastereomer mixture.   2. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl } -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-methoxy-ethyl C) The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   3. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl } -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diphenethyl ester or The compound according to claim 1, wherein is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   4. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl Bis- (2-butoxy-ethyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate 2. The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   5. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-phenoxy- The compound according to claim 1, which is ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   6. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl Bis- (2-ethoxy-ethyl) -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate 2. The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   7. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-tert-butoxy- The compound according to claim 1, which is ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   8. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl } -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2-tert-butoxy-ethyl 2. The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   9. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -propyl } -Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-isobutoxy-e The compound according to claim 1, which is a tyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   10. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (benzyl) ester Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   11. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (cyclohexyl) The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   12. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (cyclopentyl) The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   13. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dioctyl ester or The compound according to claim 1, wherein is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   14. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dipentyl ester or The compound according to claim 1, wherein is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   15. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dihexyl ester or The compound according to claim 1, wherein is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   16. Carbonic acid 3-chloro-benzyl ester ・ 2- (3-chloro-benzyloxycal Bonyloxy) -4- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino ] -Propyl} -phenyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.   17. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-phenyl-ethyl C) The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   18. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diheptyl ester or The compound according to claim 1, wherein is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   19. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dinonyl ester or The compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   20. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-decyl ester Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   21. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid dodecyl ester or The compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   22. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-isopropoxy The compound according to claim 1, which is (cy-ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   23. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid isopropyl ester Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   24. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid ethyl ester or The compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt of   25. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-methoxycarbonate 2. The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   26. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-propoxycarbo 2. The compound according to claim 1, which is nylmethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   27. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-methoxycal 2. The compound according to claim 1, which is (bonylethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   28. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-isopropoxy The compound according to claim 1, which is rubonyl methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   29. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-ethoxycarbonate 2. The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   30. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-ethoxycal 2. The compound according to claim 1, which is (bonylethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   31. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-trimethylsilani 2. The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   32. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-trimethylsi (Ranylethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   33. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-trimethylsi (Ranylpropyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   34. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3,3-dimethyl- The compound according to claim 1, which is a butyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   35. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-cyclohexylme The compound according to claim 1, which is a til ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   36. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (4-methyl-pentyne C) The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   37. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-cyclohexyl (R-ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   38. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-cyclopentene (R-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. object.   39. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate The compound according to claim 1, which is a til ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   40. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-methyl-cyclo (Propyl-methyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   41. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate bis-cyclobutylmethyl 2. The compound according to claim 1, which is a thioester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   42. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-cyclopentene (R-ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   43. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-acetoxymethyl ester The compound according to claim 1, which is stele or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   44. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-propionyloxy The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   45. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-butyryloxymethyl 2. The compound according to claim 1, which is a thioester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   46. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-isobutyryloxy The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   47. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate bis-heptanoyloxy The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   48. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (4-methyl-pentane (Noyloxy-methyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.   49. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-hexanoyloxy The compound according to claim 1, which is a methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   50. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2,2-dimethyl-propyl (Lopionyloxymethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to 1.   51. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-cyclohexanecar 2. The composition according to claim 1, which is bonyloxymethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   52. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1-propionyloxy) The compound according to claim 1, which is (xy-ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. object.   53. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- [1- (2,2-dimethyl) (Propionyloxyethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1.   54. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3,3-dimethyl-butyl (Tyryloxy-methyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.   55. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- [1- (3,3-dimethyl) Ru-butyryl-oxy) ethyl)} ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1.   56. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] propyl Benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-cyclopentyl- (Propionyl-oxymethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Item 7. The compound according to Item 1.   57. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-benzoyloxime The compound according to claim 1, which is a til ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   58. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (benzoyloxy- The compound according to claim 1, which is ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   59. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] pro Pyr} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2,2-dimethyl-butyl (Tyryloxy-methyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.   60. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill @ -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-amide or the same The compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt.   61. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-2-propylamide Or the compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   62. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pill} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-n-butylamide Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   63. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-phenylmethyla The compound according to claim 1, which is a mide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   64. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2-furanylmethyl C) The compound according to claim 1, which is amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   65. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (glycine ethyl ester The compound according to claim 1, which is (ster) amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   66. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -3-oxazolidinyl] -propyl}- Benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof The compound according to claim 1, which is   67. 5-((2R)-{tert-butoxycarbonyl-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) L) -2-Hydroxy-ethyl] -amino} -propyl) -benzo [1,3] dioxole-2 , 2-Dicarboxylic acid bis-diethylcarbamoylmethyl ester or pharmaceutical thereof The compound of claim 1, which is an acceptable salt.   68. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl Bis- [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid Claims: Cyl-carbamoylmethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to 1.   69. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate The compound according to claim 1, which is stele or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   70. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate cyclobutylmethyles The compound according to claim 1, which is ter or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   71. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate bis-2- (3-thienyl) The compound according to claim 1, which is ethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   72. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate 2- (3-thienyl) ethyl The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   73. 5- {2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -pro Pyr} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-2- (chloro) ethyl The compound according to claim 1, which is an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   74. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl 2-amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-2- 2. The (2-ethylbutyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   75. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3 -Methylbutyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   76. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl Ruamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (3-methyl 2. The compound according to claim 1, which is a (rbutyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   77. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis-a Claims: Damantan-1-ylmethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to 1.   78. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2 , 2-Dimethyl-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound as described.   79. 55-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Tylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid 2. The compound according to claim 1, which is tan-1-ylmethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.   80. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl Ruamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2,2- The compound according to claim 1, which is dimethyl-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   81. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl Ruamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (3,3- 2. The compound according to claim 1, which is dimethylbutyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   82. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (1 -Methyl-cyclohexylmethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof A compound according to claim 1.   83. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2 -Cyclohexyl-2-methyl-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof The compound according to claim 1, which is   84. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2 -Methyl-2-nitro-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof A compound according to claim 1.   85. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2 , 2,4-trimethyl-phenyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1.   86. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2 , 2-dimethyl-phenyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound as described.   87. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl Bis- (amino) -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate Tetrahydrofuran-3-ylmethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof A compound according to claim 1.   88. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3 -Hydroxy-2,2,4-trimethyl-pentyl) ester or its pharmaceutically acceptable 2. The compound according to claim 1, which is a salt.   89. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (2 , 2-Dimethyl-3-phenyl-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof A compound according to claim 1.   90. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (te Trahydropyran-2-ylmethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1, wherein   91. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl [Amino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (te Trahydrofuran-2-ylmethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1, wherein   92. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Butylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- ( 5-methyl- [1,3] dioxan-5-ylmethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2. The compound according to claim 1, which is a salt obtained.   93. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Butylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- ( 1-methyl-cyclohex-3-enylmethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2. The compound according to claim 1, which is a salt.   94. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Butylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- ( 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl) ester or its pharmaceutically acceptable The compound according to claim 1, which is a salt.   95. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Tylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (2-E 2. The compound according to claim 1, which is (toxyl-ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   96. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Butylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- [ 2. The compound according to claim 1, which is 2- (3-bromo-phenyl) -ethyl] ester hydrochloride. .   97. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Butylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- ( The compound according to claim 1, which is 2-m-tolyl-ethyl) ester hydrochloride.   98. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-e Tylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid diali 2. The compound according to claim 1, which is a thioester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   99. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-ethyl Ruamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxol-2,2-dicarboxylic acid bis- 2. The (3-phenyl-allyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Listed compound.   100. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid 2. The compound according to claim 1, which is crooctyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. object.   101. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} -benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis -(4-Benzyloxy-but-2-enyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof The compound according to claim 1, which is   102. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylate The compound according to claim 1, which is a netyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   103. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid (1- (Phenyl-ethyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound.   104. 5-{(2R) -2-[(2R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy- Ethylamino] -propyl} benzo [1,3] dioxole-2,2-dicarboxylic acid bis- (3-benzyloxy-propyl) ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1.   105. A method of treating diabetes in a mammal, comprising the step of treating a mammal in need thereof. To the object, the effective amount formula:[In the formula:   R1And R6Is independently hydrogen, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Cyano, C1-C6Alkoxy or halogen;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Trialkylsilyl;   RThreeIs hydrogen or C1-C6Alkoxycarbonyl; Alternatively, RTwoAnd RThreeTogether, ring: [Wherein R ′ is hydrogen, C1-C6Alkyl or aryl] Form;   RFourAnd RFiveIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl;   R7And R8Is independently OR9Or NRTenR11;   R9Is hydrogen, C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12Cyril Alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl , -CHR12COOR13, -CHR12C (O) R13, -CHR12CONRTen-R11,- CHR12OCOOR13Or -CHR12OC (O) R13Where R9Is R7And And R8Cannot be hydrogen in both;   RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aralkyl, ally , Furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl;   R12And R13Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aryl or ara Lucil] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, One comprising administering the racemic mixture or the diastereomeric mixture Law.   106. A method for treating obesity in a mammal, the method comprising: To the object, the effective amount formula: [In the formula:   R1And R6Is independently hydrogen, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Cyano, C1-C6Alkoxy or halogen;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Trialkylsilyl;   RThreeIs hydrogen or C1-C6Alkoxycarbonyl; Alternatively, RTwoAnd RThreeTogether, ring: [Wherein R ′ is hydrogen, C1-C6Alkyl or aryl] Form;   RFourAnd RFiveIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl;   R7And R8Is independently OR9Or NRTenR11;   R9Is hydrogen, C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12Cyril Alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl , -CHR12COOR13, -CHR12C (O) R13, -CHR12CONRTen-R11,- CHR12OCOOR13Or -CHR12OC (O) R13Where R9Is R7And And R8Cannot be hydrogen in both;   RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aralkyl, ally , Furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl;   R12And R13Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aryl or ara Lucil] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, One comprising administering the racemic mixture or the diastereomeric mixture Law.   107. A method for treating hyperglycemia in a mammal, comprising the step of treating a mammal in need thereof. For animals, an effective amount of formula: [In the formula:   R1And R6Is independently hydrogen, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Cyano, C1-C6Alkoxy or halogen;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Trialkylsilyl;   RThreeIs hydrogen or C1-C6Alkoxycarbonyl; Alternatively, RTwoAnd RThreeTogether, ring: Wherein R ′ is hydrogen, C1-C6Alkyl or aryl] Form;   RFourAnd RFiveIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl;   R7And R8Is independently OR9Or NRTenR11;   R9Is hydrogen, C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12Cyril Alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl , -CHR12COOR13, -CHR12C (O) R13, -CHR12CONRTen-R11,- CHR12OCOOR13Or -CHR12OC (O) R13Where R9Is R7And And R8Cannot be hydrogen in both;   RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aralkyl, ally , Furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl;   R12And R13Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aryl or a Ralkir] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, One comprising administering the racemic mixture or the diastereomeric mixture Law.   108. Effective amount formula: [In the formula:   R1And R6Is independently hydrogen, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Cyano, C1-C6Alkoxy or halogen;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Trialkylsilyl;   RThreeIs hydrogen or C1-C6Alkoxycarbonyl; Alternatively, RTwoAnd RThreeTogether, ring: Wherein R ′ is hydrogen, C1-C6Alkyl or aryl] Form;   RFourAnd RFiveIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl;   R7And R8Is independently OR9Or NRTenR11;   R9Is hydrogen, C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12Cyril Alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl, heteroaryl , -CHR12COOR13, -CHR12C (O) R13, -CHR12CONRTen-R11,- CHR12OCOOR13Or -CHR12OC (O) R13Where R9Is R7And And R8Cannot be hydrogen in both;   RTenAnd R11Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aralkyl, ant Or furanylalkyl or alkoxycarbonylalkyl;   R12And R13Is independently hydrogen, C1-C12Alkyl, aryl or ara Lucil] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer thereof, Combining the racemic mixture or the diastereomeric mixture with a pharmaceutically acceptable carrier Pharmaceutical compositions in combination.   109. A method for producing a compound represented by formula II according to claim 1, wherein A manufacturing method comprising one of the following:   a) Formula: [Wherein, RTwo-R6Is OH, R as defined in claim 18Is OAg or R as defined above.8 (However, except OH)] A compound of the formula:                         I-CHR12OC (O) R13 [Wherein, R12And R13Is as defined in claim 1] And reacting with a compound of the formula II wherein R9Is                         -CHR12OC (O) R13] To obtain a compound represented by   b) Formula:[Wherein, R1-R6And R8Is as defined in claim 1] With a compound of formula R9OH [wherein R9Is as defined above (except for hydrogen Excluding)] to give the corresponding compound of formula II, Or   c) Formula: [R1, RFour, RFive, R6, R7And R8Is as defined in claim 1, and RTwoIs tria Lequilsilyl, RThreeIs (C1-C6Alkoxy) -carbonyl] Is hydrolyzed to give a compound of formula I wherein RTwoAnd RThreeAre both hydrogen] To obtain the corresponding compound, or   d) Formula I wherein RTwoAnd RThreeAre both hydrogen] with the formula:                                 R'CHO [Wherein, R ′ is as defined in claim 1] With an aldehyde of the formula II wherein RTwoAnd RThreeBecome together And ring: Form) To obtain the corresponding compound represented by   e) Formula:[Wherein, R1, RFour, RFiveAnd R8Is the same as defined in claim 1 (provided that RTwoAnd RThree Are not hydrogen) A compound of the formula:                                 Z-R9 Wherein Z is Cl, Br, I, methanesulfonate or p-toluenesulfone. , R9Is as defined in claim 1 (excluding hydrogen)] Reacting with a compound of formula II to obtain the corresponding compound of formula II, or   f) Formula: [Wherein, R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Is as defined in claim 1, R8Is OR9 ' Or NRTenR11, R9 'Is C1-C12Alkyl, C1-C12Cycloalkyl, C1-C12 Silylalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxyalkyl or Teloaryl] Is hydrolyzed to give a compound of the formula: [Wherein, R1-R6And R8Is as defined above (provided that R isTwoAnd RThreeAre both hydrogen There or together, rings:Form)) To obtain a compound represented by   g) Formula: [Wherein, R1-R6And R8Is as defined in claim 1, R9 'Is as defined above] A compound of the formula:                               HNR11R12 [Wherein, R11And R12Is as defined in claim 1] Reacting with a compound represented by the formula: [Wherein, R1-R6, R8, R11And R12Is as defined in claim 1] To obtain a compound represented by the formula:
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