JP2000509389A - Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ノルボルネンを含有するペプチド類似体はＨＩＶプロテアーゼのインヒビターである。これらの化合物は、他の抗ウイルス薬や、免疫調節物質、抗生物質、あるいはワクチンと組み合わせるか否かに関わらず、化合物や医薬的に許容されるそれらの塩として、または医薬的な組成成分として、ＨＩＶによる感染の予防または治療、及びＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤＳの治療法及び、ＨＩＶ感染の予防法または治療法についても開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＩＤＳの治療に有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビター 本出願は、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９、Ｍｅｒｃｋ Ｃａｓｅ １８４１６ 、ＥＰＯ ５５０９２４に関連している。 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によりエンコードされたプロテア ーゼを阻害する化合物、または医薬的に許容されるそれらの塩であって、ＨＩＶ による感染の予防や、ＨＩＶ感染の治療、及び感染結果として生じる後天性免疫 不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用な化合物に関する。更に、本発明は、その 化合物を含有する医薬的組成物及び、本発明の化合物とＡＩＤＳ及びＨＩＶによ るウイルス感染を治療するための他の薬剤との使用方法に関する。発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系の進行 性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢神経系及び末梢神経系 の変性を含む複雑な疾患の病因物質である。以前、このウイルスは、ＬＡＶや、 ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、あるいはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の 共通の特徴は、ウイルスによりエンコードされたプロ テアーゼによる前駆体ポリタンパク質の広範囲にわたる翻訳後プロセシングによ り、ウイルスの構築及び機能に必要な成熟ウイルスタンパク質が生成されること である。このプロセシングを阻害することにより、通常の感染性ウイルスの生成 を妨げることができる。例えば、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．,８５、４６８６(１９８８)）は、ＨＩＶでエンコードさ れたプロテアーゼを遺伝的に不活化することにより、未熟な非感染性ウイルス粒 子が生成されることを示した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡ ＩＤＳの治療やＨＩＶによる感染の予防または治療にとって有望な方法であるこ とを表している。 ＨＩＶのヌクレオチド配列は、１つのオープンリーディングフレーム（読み取 り枠）にｐｏｌ遺伝子が存在することを示している［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら、Ｎ ａｔｕｒｅ，３１３、２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ 配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをエンコード する証拠を示している［Ｔｏｈ，Ｈ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．，４、１２６７（１９ ８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１、１５６７（１９８ ６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３２９、３５１（１９８７）］ 。出願 人は、本発明の化合物がＨＩＶプロテアーゼのインヒビターであることを示す。 出願人は、ペプチド類似体のノルボルネン誘導体が有力なＨＩＶプロテアーゼ インヒビターであることを発見した。発明の簡単な説明 ここに、以下に定義する式ＩまたはＩＩの化合物が開示される。これらの化合 物は、他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質またはワクチンと組み合わせ るか否かに関わらず、化合物、医薬的に許容されるそれらの塩または医薬的な組 成成分として、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶに よる感染の治療及びＡＩＤＳの治療に有用である。また、ＡＩＤＳの治療法や、 ＨＩＶによる感染の予防法、及びＨＩＶによる感染の治療法についても開示され る。 本明細書では幾つかの略語が使用されるが、それらを以下に示す。活性化グループ 呼称 ＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物カップリング試薬 ＥＤＣ：塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドその他 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド Ｅｔ³Ｎ：トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル発明の詳細な説明及び好適な実施態様 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防または治療、 及び感染結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用な、 式ＩもしくはＩＩの化合物、それらの混合物、または医薬的に許容されるそれら の塩に関するものである。式ＩまたはＩＩの化合物は以下のように定義される： または ここで、Ｒ及びＲ¹は、独立して ａ）水素、 ｂ）以下の１つもしくはそれ以上のもので置換された、または置換されていな い−Ｃ_1-4アルキル、 ｉ）ハロ、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、 ｉｖ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボ キシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以上のも ので置換された、または置換されていないアリール； ｖ）−Ｗ−アリールまたはＷ−ベンジル（Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ Ｈ−である）； ｖｉｉ）Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、もしくはハロのうちの１つもしくは それ以上のもので置換された、または置換されていない複素環； ｖｉｉｉ）カルボキシル； ｃ）３−位置がＣ_1-4アルキルで置換された、または置換されていない−Ｃ_3-5 シクロアルキル； ｄ）ハロ、Ｃ_1-4アルキル（１回もしくはそれ以上のヒドロキシで置換された 、または置換されていない）で置換された、または置換されていないアリール； または ｅ）ＲとＲ¹が互いに結合し、４−６員からなるシクロアルキルまたは複素環 を形成している；及び Ｒ²は、 ａ）水素； ｂ）−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシのうちの１つもしくはそれ以上のもので 置換された、または置換されていないフェニル； ｃ）−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシのうちの１つもしくはそれ以上のもので 置換された、または置換されていないＣ_5-7シクロアルキル；または ｄ）Ｃ_1-4アルキル；及び Ｒ³は、−ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、または ；及び Ｒ⁴は、 ａ）５から７員からなり、−Ｃ_1-4アルキル、オキソ、アミノ、もしくはハロ のうちの１つもしくはそれ以上のもので置換された、または置換されていない複 素環； ｂ）−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アミド、 カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以 上のもので置換された、または置換されていないアリール； ｃ）アリール、またはＣ_1-4アルキル（５から７員からなる複素環で一回置換 された、もしくは置換されていない）；または ｄ）３−位置がＣ_1-4アルキルで置換された、または置換されていないＣ_3-5シ クロアルキル；及び Ｒ⁵は、 ａ）−Ｖ−Ｒ⁴（Ｖは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−もしくは−ＳＯ₂−Ｑ− であって、Ｑは存在しないか、−Ｏ−、もしくは−ＮＨ−である）；及び Ｒ⁶は、 ａ）水素、 ｂ）以下の１つもしくはそれ以上のもので置換された、または置換されていな い−Ｃ_1-4アルキル ｉ）ハロ、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、 ｉｖ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボ キシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以上のも ので置換された、または置換されていないアリール； ｖ）−Ｗ−アリールまたはＷ−ベンジルであって、ここで、Ｗは−Ｏ−、− Ｓ−、または−ＮＨ−である； ｖｉ）Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、もしくはハロのうちの１つもしくはそ れ以上のもので置換された、または置換されていない複素環； ｖｉｉ）カルボキシル； ｃ）３−位置がＣ_1-4アルキルで置換された、または置換されていない−Ｃ_3-5 シクロアルキル；または ｄ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルホキシ 、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以上のもので 置換された、または置換されていないアリール；及び Ｊは、 またはそれらの医薬的に許容可能な塩。 本発明の好適な化合物は以下のものを含む：化合物Ａ 化合物Ｂ もしくは化合物Ｃ またはそれらの医薬的に許容可能な塩。 本発明の化合物は、非対称中心を持っていてもよく、また、ラセミ化合物、ラ セミ混合物として生じてもよく、更に、本発明に包含される全ての異性体形態を 有する個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として生じてもよい。 ある構成要素または式ＩもしくはＩＩにおいて何らかの変化（例えば、アリー ル、複素環、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²等）が２回以上ある場合、各変化についての定義は、 他の変化の定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変化の組み合わせは 、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。 特に断りのない限り、ここで使用する「アルキル」という用語は、特定の数の 炭素原子を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素グループと直鎖飽和脂肪族炭化水素 グループの両方を含むものとする（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、 Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」という用語は、 酸素ブリッジにより結合された指定した数の炭素原子を有するアルキル基を表し ている；また、「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）、及びシクロヘプチル等の飽和 環状グループを含むものとする。ここで用いる「ハロ」という用語は、フルオロ 、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味している。 特に断りのない限り、ここで用いる「アリール」という用語は、フェニル（Ｐ ｈ）またはナフチルを意味するものとする。 また、特に断りのない限り、ここで用いる「複素環」あるいは「複素環式」と いう用語は、安定な５から７員からなる単環式あるいは二環式の複素環式環状シ ステム、あるいは安定な７から１０員からなる二環式の複素環式環系を表してい る。これらを構成する環は飽和型でも不飽和型でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、 及びＳからなるグループから選択される１つから３つまでのヘテロ原子とから成 っている。ここで、窒素と硫黄のヘテロ原子は任意的に酸化されていてもよく、 また、窒素ヘテロ原子は任意的に第四級化されていてもよい。更に、上記用語は 、以上で定義した複素環式の環のいずれかがベンゼン環に融合しているあらゆる 二環式グループも含む。複素環式の環は、安定な構造をもたらすどんなヘテロ原 子あるいは炭素原子に結合していてもよい。そのような複素環式構成要素の例は 、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジ ニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、 アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソ オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジ ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キ ノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、 テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルを 含む。 式ＩまたはＩＩで表される化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油 溶性、または分散性生成物の形態における）は、例えば無機もしくは有機の酸ま たは塩基から形成される通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩を含む。そ のような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン 酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸 水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シク ロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン 酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプ タン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ キシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ フタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩 、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩 、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及び ウンデカン酸塩を含む。また、塩基付加塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土 類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基を有する塩、Ｎ−メチル−Ｄ −グルカミン、及びアルギニンやリジン等のアミノ酸を有する塩を含む。また、 塩基性の窒素含有グループを、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、 臭化物、及びヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジ ブチル 等のジアルキル硫酸塩；及び、ジアミル硫酸塩や、デシル、ラウリル、ミリスチ ル、及びステアリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、ベン ジル及びフェネチル臭化物及びその他等のアラルキルハロゲン化物等の物質によ り、第四級化してもよい。他の医薬的に許容される塩は、エタノール硫酸塩や硫 酸塩を含む。 本発明の新規化合物を調製するための反応図式１−６が以下に示されている。 反応図式中で使用されている特定の置換基は例示のために用いたものであり、反 応図式はそれらに限定されるものではない。また、特定の化合物に対する以下の 反応図式の適用を例証するため、特に幾つかの例が示されている。 本発明の化合物を形成するために使用されるアミドカップリングは、典型的に は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチル− アミノプロピル）カルボジイミド等の試薬を用いたカルボジイミド法により行わ れる。アミドまたはペプチド結合を形成するための他の方法は、これに限定する ものではないが、酸塩化物、アジド、混合無水物、あるいは活性エステルを経る 合成経路を含む。典型的には液 相のアミドカップリングが行われるが、代替的に、古典的なＭｅｒｒｉｆｉｅｌ ｄ法による固相合成法を用いてもよい。１つもしくはそれ以上の保護基の添加及 び除去も慣例的によく行われる。 関連する合成法のバックグラウンドに関する更なる情報が、ＥＰＯ ０３３７ ７１４に記載されている。 反応図式１は、特にＮＲＲ¹基がモルホリンを形成する場合の、本発明の化合 物の合成法を例示している。ジカルボン酸塩「１」はペプチドカップリング試薬 ＥＤＣの存在下においてモルホリンに結合され、「２」を生じる。ついで、ＤＢ Ｕとの反応で「３」が生じ、塩基と反応させることにより、このエステルがカル ボン酸「４」に転化される。次に、ＥＤＣを用いて「４」を「５」（ＥＰ ５５ ０９２４に従って調製したもの）とカップリングさせることにより、「６」が得 られる。反応図式１ また、様々なアミドが置換された鏡像異性体的に純粋なノルボルネニルカルボ ン酸「６」の合成法の概略が反応図式２に示されている。Ｈａｍａｎａｋａら（ Ｎ．Ｈａｍａｎａｋａ）Ｔ．Ｓｅｋｏ、Ｔ．Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｍ．Ｎａｋａ、 Ｋ．Ｆｕｒｕｔａ、及びＨ．Ｙａｍａｍｏｔｏ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ ｔｔ．，１９８９、３０、２３９９−２４０２）の手順に従って、ヨードラクト ン「７」を調製した。エチルアルコール中における触媒量の濃硫酸を用いて加熱 することにより、化合物「７」をエステル化してエチルエステル「８」を得た。 その後、酢酸中において「８」を亜鉛で処理することにより、化合物「９」を得 た。化合物「９」の酸部分を対応する酸塩化物（１０）に転化し、次いで、その 酸塩化物を様々なアミンに結合させることにより、アミド「１１」を得た。更に 、ＤＭＥ−水中におけるＬｉＯＨで処理することにより、化合物「１１」のエチ ルエステル部分を加水分解して対応する酸「１２」を得た。反応図式２ 反応図式３は、ノルボルネン−ヒドロキシエチルピペラジンクラスのインヒビ ターにおけるインヒビター分子のピペラジンサイドの調製を示している。化合物 「１３」（Ｄ．Ａｓｋｉｎ、Ｋ．Ｋ．Ｅｎｇ、Ｋ．Ｒｏｓｓｅｎ、Ｒ．Ｍ．Ｐｕ ｒｉｃｋ、Ｋ．Ｍ．Ｗｅｌｌｓ、Ｒ．Ｐ．Ｖｏｌａｎｔｅ、及びＰ．Ｊ．Ｒｅｉ ｄｅｒ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４、３５、６７３−６７ ６）を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、ｍ−ニトロフェニル− スルホン酸（Ｓ）−グリシジルと反応させることにより、エポキシド「１５」を 得た。イソプパノール中におけるＬｉＮ₃で化合物「１５」のエポキシド部位を 開くことにより、化合物「１６」を得た。触媒Ｐｄの存在下において水素雰囲気 中で化合物「１６」を還元することにより、遊離アミン「１７」を得た。反応図式３ 反応図式４に示されているように、化合物「１２」と「１７」を、ＤＭＦ中の ＨＯＢＴ、ＥＤＣ、及びトリエチルアミンを用いて、ペプチドカップリング条件 下で結合させることにより、化合物「１８」を得た。化合物「１８」を気体状の ＨＣｌで処理してＢｏｃ基を脱保護することにより、遊離アミン「１９」が生成 した。「２０」または「２１」等の置換された化合物の調製は、反応図式４に示 されているように行った。反応図式４ 反応図式５は、ノルボルネン−ヒドロキシエチルスルホンアミドクラスのイン ヒビターの合成法を示している。イソブチルアミンを塩化アレ−ンスルホニルに 結合させ、化合物「２２」を得た。化合物「２２」のスルホンアミドグループを 、まずｎＢｕＬｉで脱プロトン化し、次いで、エピクロロヒドリン等の適当なア ルキル化剤を付加することにより、アルキル化した。化合物「２３」のエポキシ ド部位をアジドグループで開き、対応するアジドアルコール（化合物「２４」） を還元してアミン「２５」を得た。次いで、カップリング試薬としてＨＯＢＴ及 びＥＤＣを用いてアミン「２５」をノルボルネニル酸（化合物「１２」）に結合 させることにより、化合物「２６」を得た。ノルボルネニル側鎖に様々なアミド が結合した種々の化合物を調製した。反応図式５ 反応図式６は、ノルボルネン−ペンタンアミドクラスのインヒビターの一般的 な合成法の概略を示している。エポキシド「２７」（Ｄ．Ａｓｋｉｎ、Ｋ．Ｋ． Ｅｎｇ、Ｋ．Ｒｏｓｓｅｎ、Ｒ．Ｍ．Ｐｕｒｉｃｋ、Ｋ．Ｍ．Ｗｅｌｌｓ、Ｒ． Ｐ．Ｖｏｌａｎｔｅ、及びＰ．Ｊ．Ｒｅｉｄｅｒ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔ．，１９９４、３５、６７３−６７６）を、イソプロパノール中で加熱す ることによりＬｉＮ₃で開き、アジドアルコール「２８」を得た。次いで、水素 雰囲気下で触媒Ｐｄを用いて、そのアジド部位を、対応するアミンに還元するこ とにより、化合物「２９」を得た。その後、気体状のＨＣｌを通すことにより化 合物「２９」の保護基を除去し、化合物「３０」を得た。次に、ＨＯＢＴ及びＥ ＤＣカップリング条件下において化合物「３０」を酸「１２」に結合させること により、化合物「３１」を得た。ノルボルネニル側鎖に様々なアミドが結合した 種々の化合物を調製した。反応図式６ 本発明の化合物は、抗ウイルス化合物の調製及びスクリーニング検定を行う上 で有用である。例えば、本発明の化合物は、酵素の突然変異体を単離するのに有 用であり、より強力な抗ウイルス化合物を得るための優れたスクリーニング手段 となる。更に、本発明の化合物は、例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス薬 のＨＩＶプロテアーゼへの結合部位を確定または決定するのに有用である。従っ て、本発明の化合物は、これらの目的で市販製品である。 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害や、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈ ＩＶ）による感染の予防または治療、及び、ＡＩＤＳ等の結果として生じる病的 状態の治療、及びそのような病的状態の発現の遅延に有用である。ＡＩＤＳの治 療、またはＨＩＶによる感染の予防あるいは治療は、これに限定するものではな いが、以下に示すような広い範囲に亘るＨＩＶ感染の状態を治療することを含む ものとして定義される：症候性のものも無症候性のものもどちらも含む、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、及び、ＨＩＶに対する実際の被曝、または 潜在的可能性としての被曝。例えば、本発明の化合物は、輸血 や、臓器移植、体液の交換、咬傷、事故による針の穿刺、あるいは手術中におけ る患者血液への被曝等により、過去にＨＩＶに被曝した疑いがある場合のＨＩＶ による感染を治療するのに有用である。 これらの目的のため、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に（皮下注射や 、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、あるいは注入法を含む）、吸入スプレーに より、あるいは経直腸的に、通常の非毒性の医薬的に許容可能な担体や、添加剤 、及び賦形剤を含む薬用量単位の処方で投与することができる。 従って、本発明により、更に、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳを治療するための治 療法や医薬的組成物が提供される。本発明に基づく治療は、そのような治療が必 要な患者に、医薬的な担体と、治療上有効量の本発明の化合物あるいは医薬的に 許容可能なその塩とからなる医薬的組成物を投与することを含んでいる。 これらの医薬的組成物は、経口的に投与可能な懸濁液や錠剤；鼻用スプレー； 例えば滅菌注射用の水性もしくは油脂性の懸濁液等の滅菌注射用製剤、または坐 剤の形態であってよい。 懸濁液として経口的に投与する場合、これらの組成物は、薬 剤の処方に関する技術分野で良く知られた方法により調製され、嵩上げするため の微晶質セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、 粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び当分野で知られている甘味剤／香味 剤を含むことができる。即時放出型の錠剤として使用する場合、これらの組成物 は、微晶質セルロースや、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネ シウム、もしくはラクトース及び／又は当分野で知られている他の賦形剤、結合 剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び潤滑剤を含んでいてもよい。 鼻用エアロゾルまたは吸入により投与する場合、これらの組成物は、薬剤の処 方に関する技術分野で良く知られた方法により調製され、ベンジルアルコールあ るいは他の適当な保存剤、生体内有効利用率を高めるための吸収促進剤、フルオ ロカーボン、及び／又は当分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用い 、生理食塩液中の溶液として調製することができる。 注射用の溶液もしくは懸濁液は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水 、リンゲル液、もしくは等張食塩水等の適当な無毒で非経口的に使用することが できる希釈剤もしくは溶剤、 または、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む滅菌された温和な脂肪 油、及びオレイン酸を含む脂肪酸等の適当な分散剤もしくは湿潤剤、及び懸濁剤 を用いて、既知の技術により処方することができる。 坐剤の形態で経直腸的に投与する場合、これらの組成物は、その薬剤に、通常 の温度では固体であるが、薬剤を放出するため直腸腔で液化及び／又は溶解する カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール等の適 当な非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができる。 以上に指示された状態の治療または予防には、一日当たり、約０．０２グラム から５．０グラムあるいは１０．０グラムの用量レベルが有用である。但し、経 口的に投与する場合は、用量が２倍から５倍高くなる。例えば、ＨＩＶによる感 染は、体重１キログラム当たり１．０ミリグラムから５０ミリグラムの本発明の 化合物を１日に１回から４回投与することにより、効果的に治療することができ る。１つの好適な投与計画では、６時間毎に１００ｍｇから４００ｍｇの用量が 各患者に経口的に投与される。しかし、個々の患者に対する特定の用量レベル及 び投薬の頻度は、使用する特定の化合物の活性や、その化合物の代謝の安定性及 び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、摂食状態、投与方法及び 投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、個々の状態の重症度、及び投与される 患者が受けている治療法等により、変わり得ることが理解されよう。 また、本発明は、本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を、ＡＩＤＳの治療 に有効な１つもしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて用いる場合にも指向される 。例えば、本発明の化合物は、被曝前及び／又は被曝後のいずれの時期において も、当分野における通常の技術を有する者に知られている有効量のＡＩＤＳ抗ウ イルス薬や、免疫調節物質、抗感染薬、あるいはワクチンと組み合わせて効果的 に投与することができる。 本発明の化合物を他のＡＩＤＳ抗ウイルス薬や、免疫調節物質、抗感染薬、あ るいはワクチンと組み合わせの範囲は、上記の表に列記されているものに限らず 、原則的には、ＡＩＤＳの治療に有効なあらゆる医薬的化合物との組み合わせを 含むことが理解されよう。 ｄｄＣや、ｄｄＩ、及びＡＺＴの合成もＥＰＯ ４８４０７１ に開示されている。 好適な組み合わせは、ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターと、ＡＺＴや、ｄｄ Ｃ、またはｄｄＩ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシドインヒビターを同時ある いは交互に用いることである。好適なＨＩＶプロテアーゼのインヒビターは化合 物Ａ−Ｄであり、最も好適なものは化合物Ｅ及びＦである。 微生物発現ＨＩＶプロテアーゼの阻害検定 大腸菌に発現されたプロテアーゼとペプチド基質［反応開始時におけるＶａｌ −Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナプチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａ ｌの濃度、０．５ｍｇ／ｍＬ］の反応の阻害試験を、３０℃で１時間、ｐＨ５． ５の５０ｍＭ酢酸Ｎａ条件下で行った。１．０μｌのＤＭＳＯ中における様々な 濃度のインヒビターを、２５μｌのペプチド水溶液に添加した。ｐＨ５．５の０ ．１３３Ｍ酢酸Ｎａと０．１％ウシ血清アルブミンの溶液中における１５μｌの ０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１１ｎｇ）を加えることにより反応を開始させ 、１６０μｌの５％リン酸を用いて反応を停止させた。反応生成物は、ＨＰＬＣ （ＶＹＤＡＣワイドポア５ｃｍ Ｃ−１８逆相、アセトニトリル勾配、０．１％ リン酸）により分離した。反応 の阻害の程度は、その生成物のピーク高さから決定した。それとは別に合成した それらの生成物のＨＰＬＣにより、定量的な基準を設け、生成物の組成を確定し た。化合物Ａ−Ｃは、以下の表にあげられているＩＣ₅₀値を示した。 表 化合物 ＩＣ₅₀（ｎＭ） Ａ ０．０５５ Ｂ ８２．８ Ｃ ０．０２５ 実施例１ ラセミ体シス−メチル−３−（モルホリニル）カルボニルビシクロ−（２．２． １．）ヘプト−５−エン−２−カルボン酸、化合物２の合成 ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中におけるシス−５− ノルボルネン−エンド−２、３−ジカルボン酸メチル「１」（３．００ｇ、１５ ．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．８５ｇ、２．５５ｍＬ、 １８．３ｍｍｏｌ）と、水和１−ヒドロキシ−べンゾトリアゾール（２．４７ｇ 、１８．３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド（３．５１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１．５９ ｇ、１．６０ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時 間攪拌した。その溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ₃（ ２×２５ｍＬ）及びブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ Ｎａ₂ＳＯ₄）させて濃縮し粗製油として化合物「２」（４．０１ｇ）を得、更に 精製することなく使用した。ｐｐｍ単位における、部分¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）δ： 実施例２ ラセミ体トランス−メチル−３−モルホリニルカルボニルビシクロ−２．２．１ ．ヘプト−５−エン−２−カルボン酸、化合物３の合成 メタノール（１４ｍＬ）中における「２」の攪拌溶液に、１，８−ジアザビシ クロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．２９ｇ、３．２３ｍＬ、２１．６ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、還流により１６時間加熱した。その溶液 を室温にまで冷却し、濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、次いで、１ＮのＨＣｌ （２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて濃縮し、 粗製油として化合物「３」（２．９ｇ）を得、更に精製することなく使用した。 ｐｐｍ単 実施例３ ラセミ体トランス−３−（モルホリニル）カルボニルビシクロ−（２．２．１． ）ヘプト−５−エン−２−カルボン酸、化合物４の合成 水酸化リチウム一水和物（９０６ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（ ２０ｍＬ）中における化合物「３」の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１６ 時間攪拌した。その溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、１ＮのＨＣｌ（２ ×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて濃縮し、白色 の固体として化合物「４」（２．５ｇ）を得た。以降のステップでは、化合物「 ４」を加工せずそのまま使用した。 実施例４ Ｎ’−［２（Ｓ）−シクロペンチル−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−メチル ］−３（Ｓ）−［［（Ｎ−（トランス−３（ＲＳ）−（モルホリニル）カルボニ ル］ビシクロ（２．２．１．）ヘプト−５−エン−２（ＲＳ）−カルボキシレー ト）アミノ ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−３（Ｓ）−フェ ニルメチル−ピロリジン−２−オン、化合物６の合成 ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中における化合物「４」（５００ｍｇ、１． ９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４４３ｍｇ、０．６６３ｍＬ 、４．３８ｍｍｏｌ）と、水和１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ ）２．３８ ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（４５６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び化合物「５」（ＥＰＯ ５５０９２ ４に開示されている方法により調製した）（９１３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を 加えた。得られた溶液を室温で７時間攪拌した。その溶液を濃縮し、酢酸エチル で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２５ｍＬ）及びブラィン（１×２５ｍＬ ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮した。その結果得ら れた白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ヘキサン／酢酸エチル ）で精製することにより、化合物「６」の極性の低い単一のジアステレオマー（ ７０ｍｇ）と、「６」のジアステレオマーの混合物（８７５ｍｇ）、及び「６」 の極性の高い単一のジアステレオマー（８５ｍｇ）を全て白色の固体として得た 。化合物「６」の極性の低い単一のジアステレオマー： 「６」のジアステレオマーの混合物：融点＝１０２℃−１０４℃。「６」の極性 の高い単一のジアステレオマー：融点 実施例５ ４（Ｒ）−エトキシカルボニル−６（Ｓ）−ヨード−２−オキソ−３（Ｒ）５（ Ｓ），７（Ｓ），８（Ｓ）−１−オキサトリシクロ［３．２．１．１^5、8］ノナ ン、化合物８の調製 無水エタノール（２１ｍＬ）中の化合物「７」（３．７６６ｇ、１２．２ｍｍ ｏｌ）に３滴の濃硫酸を加え、その混合物を還流により１５時間加熱した。溶媒 を除去し、残さを酢酸エチルに溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブライ ンで洗浄し、次いで、その有機溶液を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を濾過 及び蒸発させることにより、薄い黄色の油（３．８９７ｇ、収率９５％）を得た 。 実施例６ ３（Ｒ）−エトキシカルボニル−１（Ｓ），４（Ｒ）−ビシクロ−［２．２．１ ］ヘプト−５−エン−２（Ｒ）−イルカルボン酸、化合物９の調製 酢酸（２５ｍＬ）中の化合物「８」（３．８９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の磁 気攪溶液に亜鉛末（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．５８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた混合物を、攪拌しながら、４時間、６０℃で加熱した。その混合物を室 温にまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残さをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ） に溶解した後、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その 水性層をＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、２．５０７ｇの薄黄色の油 （収 実施例７ Ｎ−２’−フェニルエチル３（Ｒ）−エトキシカルボニル−１（Ｓ），４（Ｒ） −ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−エン−２（Ｒ）−イルカルボキサミド 、化合物１１（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）の調製 ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の化合物「９」（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の 磁気攪拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ） とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。こ の混合液を、室温に暖めながら、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そ の残さを乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン （０．６６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）と、フェニルエチルアミン（０．４５ｍＬ 、３．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。この混合液を室温 で１８時間攪拌した。更にＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を、１ ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍ Ｌ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濃 縮することにより、茶色がかった油（０．５１０ｇ、収率６９％）を得た。 実施例８ Ｎ，Ｎ−ビス（２’−フェニルエチル）３（Ｒ）−エトキシカルボニル−１（Ｓ ），４（Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２（Ｒ）−イルカル ボキサミド、化合物１１（ＲＲ₁＝（ＣＨ₂ＰＨ）₂）の調製 上記の化合物「１１」（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）に対する手順と同じ。 実施例９ ３（Ｒ）−（Ｎ−２’−フェニルエチル）アミドカルボキシ−１（Ｒ），４（Ｓ ）−ビシクロ［２．２．１］へプト−５−エン−２（Ｒ）−イルカルボン酸、化 合物１２（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）の調製 ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物「１１」（ＲＲ’＝Ｈ，Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂Ｐｈ、５１０ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液にＬｉＯＨ・ Ｈ₂Ｏ（０．３４２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合液を周囲温度で６ ０時間攪拌した。溶媒の容量を回転蒸発により３分の１まで減らし、濃塩酸を加 えて混合物のｐＨを２〜３に調整した。水溶液をＥｔＯＡＣ（１０×２０ｍＬ） で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。濾過後、濃縮することにより 、０．４１１ｇ（収率８８％）の薄茶色の固体を得た。 実施例１０ Ｎ，Ｎ−ビス（２’−フェニルエチル）アミドカルボキシ−１（Ｒ），４（Ｓ） −ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２（Ｒ）−イルカルボン酸、化合 物１２（ＲＲ₁＝（ＣＨ₂Ｐｈ）₂）の調製 上記の化合物「１２」（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）に対する手順と同じ。 実施例１１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２’（Ｓ），３’−エポキシプロピル）−４−ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、化合物 １５の調製 ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の化合物「１３」（５．２２５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ ）と化合物「１４」（４．７４６ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液にＤ ＩＥＡ（３．５０８ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、 最初に８０℃に加熱し、７時間、６５℃に維持した。その後、その混合液を室温 で１５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３５ｍＬ）を加え、得られた混 合液を５０℃で０．５時間攪拌した。室温にまで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ ０ｍＬ）を加え、その有機溶液を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ） で抽出した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮 した。その残さをシリカゲルクロマト グラフィーカラムで精製することにより、４．７０８ｇの薄黄色の固体（収率７ ５％）を得た。 実施例１２ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−アジド−２’（Ｓ）−ヒドロキシプロピル） −４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミ ド、化合物１６の調製 イソプロパノール（３０ｍＬ）中の化合物「１５」（４．７０８ｇ、１３．７ ９ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液にＬｉＮ₃（１．３５０ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ） を加え、得られた混合液を７５℃まで５時間加熱した。その混合液を室温にまで 冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、その残さをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶 解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ） で洗浄した。その有機溶液を無水ＮＡ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。そ の残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３．６ ６１ｇ（収率６９％）の薄黄色の油を得た。 実施例１３ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−アミノ−２’（Ｓ）−ヒドロキシプロピル） −４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミ ド、化合物１７の調製 １００ｍＬのＥｔＯＡｃ中におけるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−アジド −２’（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、化合物「１６」（１．６６２ｇ、４． ４４ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、炭素に混合したＰｄ（４００ｍｇ）を加えた 。得られた混合物を水素の大気圧下において、周囲温度で１８時間攪拌した。そ の混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その残さをシリカゲルクロマトグ ラフィーで精製することにより、１．２９１ｇの薄黄色の固体（収率８１％）を 得た。 実施例１４ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛３’−［３”−（２'''−フェニルエチル−アミド ）カルボキシ−１”（Ｒ），４”（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５” −エン−２”（Ｒ）−イルカルボニル］アミノ−２’（Ｓ）−ヒドロキシ｝プロ ピル−４−（１’，１’−ジメチル）エチルオキシカルボニルピペラジン−２（ Ｓ）−カルボキサミド、化合物１８（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）の調製 ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の化合物「１２」（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、 ７９．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と化合物「１７」（１００ｍｇ、０．２７ ９ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、ＨＯＢＴ（３７．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ ）と、ＥＤＣ（５３．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ ３８．９μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。得ら れた混合液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、その 残さをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。得られたＥｔＯＡＣ溶液を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥させた。濾過後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂中における１.５％−２.５％のＭｅＯＨで溶離した)で 精製することにより、０．１２５ｇの白色の固体（収率７２％）を得た。ＨＰＬ Ｃ（２１５ｎｍにおける）純度９７．１％（λｍａｘ＝２５５ｎｍ）。 Ｃ₃₄Ｈ₅₁Ｏ₆Ｎ₅・０.６Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ:64.14,Ｈ:8.26,Ｎ:11.00 実測値：Ｃ:64.19,Ｈ:8.22,Ｎ:10.75 実施例１５ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛３’−［３”−（２'''−フェニルエチルアミド） カルボキシ−１”（Ｒ），４”（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５”− エン−２”（Ｒ）−イルカルボニル］アミノ−２’（Ｓ）−ヒドロキシプロピル ｝ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、化合物１９（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｐｈ）の調製 乾燥ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の化合物「１８」（ＲＲ₁＝Ｈ，Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂Ｐｈ）（１０８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分攪 拌した。Ａｒを１５分間通気することにより過剰なＨＣｌガスを追い出し、その 溶液を濃縮した。得られた残さをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎの ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄 した。その有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮する ことにより、５４ｍｇの薄茶色の固体を得た。ＨＰＬＣ（２１５ｎｍにおける） 純度９６.２％ （計算値 ５２６．３３９３）実施例１６ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛３’−［３”−（２'''−フェニルエチル−アミド ）カルボキシ−１”（Ｒ），４”（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５” −エン−２”（Ｒ）−イル］カルボキシアミノ−２’（Ｓ）−ヒドロキシ｝プロ ピル−４−シクロブチル−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、化合物２０ （ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₂Ｒ₃＝−（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）−）の調製 ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中の化合物「１９」（１９ｍｇ、０．０３６ １ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液にシクロブタン（５．４μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ ）と、ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ（１１．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及び酢酸 （２．５μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を周囲温度で６ ０時間攪拌した。その混合液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨ ＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（０．５：３： ９７ ＮＨ₄ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製することにより、９．７ｍｇ （収率４６％）の白色の固体を得た。ＨＰＬ Ｃ（２１５ｎｍにおける）純度９６．１％（λｍａｘ＝３３６ｎｍ）、ＭＳ（Ｆ ＡＢ，Ｍ＋１）５８０，ＨＲＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）計算値５８０．３８６３，実 測値５８０．３８６０。 実施例１７ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛３’−［３”−（２'''−フェニルエチル−アミド ）カルボキシ−１”（Ｒ），４”（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５” −エン−２”（Ｒ）−イル］カルボキシアミノ−２’（Ｓ）−ヒドロキシ｝プロ ピル−４−（２’，６’−ジメチル−ピリジル）メチルピペラジン−２（Ｓ）− カルボキサミド、化合物２１（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ａｒ＝４−（２， ６−ジメチルピリジル））の調製 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物「１９」（２６．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏ ｌ）の磁気攪拌溶液に塩酸４−クロロメチル−２，６−ジメチルピリジン（１４ ．７ｍｇ、０．０７７ｍｍ ｏｌ）とトリエチルアミン（１７．８μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得 られた混合液を周囲温度で１８時間攪拌した。その混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍ Ｌ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ） で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィーカラム（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離した）で精製することにより 、１８．９ｍｇの白色の固体（収率５７％）を得た。ＨＰＬＣ（２１５ｎｍ）純 度９８．５％Ｃ₃₇Ｈ₅₂Ｎ₆Ｏ₄・０．７ＥｔＯＡｃの分析 計算値： Ｃ:67.66,Ｈ:8.22,Ｎ:11.89 観測値： Ｃ:67.80,Ｈ:8.34,Ｎ:11.54 実施例１８ ３−［Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）イソブチルアミノ］プロパン−１ （ＲＳ），２−オキシド、化合物２３の調製 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．８１３ｇ 、２０．０ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中における イソブチルアミン（２．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４ ８５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の０℃の混合液を加えた。得られた混合液を室温にま で暖めながら３時間攪拌した。その反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍ Ｌ、次いで２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。その 有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過した後、回転蒸発により濃縮した。そ の残さを一晩吸引することにより、４．３０４ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、収率９５ ％）の白色の固体を得た。 −７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中におけるこの白色の固体の溶液に、ｎＢｕＬ ｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の終了時には、 溶液が黄色くなった。得られた混合液を２０分間攪拌した後、蒸留したばかりの エピクロロヒドリン（２．３５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加 えた。その混合液を１時間以上かけて室温にまで暖め、２３℃で３時間攪拌を続 けた。得られた反応混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、Ｅ ｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、１ＮのＨＣｌ（２×３０ ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で 洗浄した。次いで、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。その残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）で精製することにより、 実施例１９ ３−アジド−１−（Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）イソブチルアミノ） −２（ＲＳ）−プロパノール、化合物２４の調製 イソプロパノール中の３−［Ｎ−（４−メチルフェニルスル ホニル）イソブチルアミノ］プロパン−１，２−オキシド、化合物「２３」（２ ．２８９ｇ、８．０７７ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化リチウム（０．７９１ｇ、１ ６．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃まで５時間加熱した。溶媒を除 去し、その残さを水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。 水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次いで、合わせ た有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄 した。その後、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過した後、回転蒸発で濃縮するこ とにより、２．６１５ｇ（収率９９％）の無色の油を得た。 実施例２０ １−アミノ−３−（Ｎ−（４−メチルフェニル−スルホニル）イソブチルアミノ ）−２（ＲＳ）−プロパノール、化合物２５の調製 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物「２４」（２．６１５ｇ、 ８．０１１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。得 られた混合物を、水素雰囲気下において、周囲温度で１日間攪拌した。その混合 液を濾過し、濾液を濃縮することにより、２．０３６ｇ（収率８５％）の無色の 油を得た。 実施例２１ ４−アザ−１−［３’（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミドカルボキシル−１’（Ｒ ），４’（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５’−エン−２’（Ｒ）−イ ルカルボニル］アミノ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−６−メチル−４−（４’−メ チルベンゼンスルホニル）−ヘプタン、化合物２６、（ＲＲ₁＝Ｈ，ｔ−Ｂｕ） の調製 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中における化合物「２５」（５０．４ｍｇ、０．１６８ ｍｍｏｌ）と、「１２」（ＲＲ’＝Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃、２５．３ｍｇ、０．１０ ７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴ（２２．２ ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、 及びＥｔ₃Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で ２日間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、その残さをＥｔＯＡｃ（２０ｍ Ｌ）に溶解した後、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）と、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮することにより、薄黄色の固 体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（１％メタノール− ジクロロメタンで溶離した）で精製することにより、１：１のジアステレオマー 混合物として、３１．９ｍｇ（収率５５％）の白色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋１ ）＝５２０，ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．２８５２，Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₃Ｏ₅Ｓの計算 値５２０．２８４５； Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．４ＣＨ₂Ｃｌ₂の分析 計算値：Ｃ:59.44,Ｈ:7.61,Ｎ:7.59 実測値：Ｃ:59.61,Ｈ:7.63,Ｎ:7.48 実施例２２ ４−アザ−１−［３’（Ｒ）−ベンジルアミドカルボキシル−１’（Ｒ），４’ （Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５’−エン−２’（Ｒ）−イルカルボ ニル］アミノ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−６−メチル−４−（４’−メチルベン ゼンスルホニル）−ヘプタン、化合物２６、（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ）の調製 収率４７％、ＨＰＬＣ（２１５ｎｍにおける）純度９８％（λｍａｘ＝２２９ ｎｍ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５４，ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５５４．２６９２，Ｃ₃₀ Ｈ₄₀Ｎ₃Ｏ₅Ｓの計算値５５４．２６８９；Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．６０Ｈ₂Ｏの分析 計算値： Ｃ:63.83,Ｈ:7.18,Ｎ:7.44 実測値： Ｃ:63.84,Ｈ:6.98,Ｎ:7.42 実施例２３ ４−アザ−１−［３’（Ｒ）−（２”−フェニルエチルアミド）カルボキシル− １’（Ｒ），４’（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５’−エン−２’（ Ｒ）−イルカルボニル］アミノ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ ４’−メチルベンゼンスルホニル）ヘプタン、化合物２６、（ＲＲ₁＝Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｐｈ）の調製 収率５５％；ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６８，ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６８．２８４ １，Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₃Ｏ₅Ｓの計算値 Ｃ₃₁Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏの分析 計算値： Ｃ;64.06,Ｈ:7.37,Ｎ:7.23 実測値： Ｃ:64.02,Ｈ:7.13,Ｎ:7.16 実施例２４ ４−アザ−１−［３’（Ｒ）−（Ｎ’，Ｎ’−ビスフェニルメチル−アミド）カ ルボキシル−１’（Ｒ）４’（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５’−エ ン−２’（Ｒ）−イルカルボニル］アミノ−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−６−メチ ル−４−（４’−メチル−ベンゼンスルホニル）ヘプタン、化合物２６、（ＲＲ ₁＝（ＣＨ₂Ｐｈ）₂）の調製 収率２３％；ＵＶ（λｍａｘ）＝２２５ｎｍ；ＭＳ（Ｍ＋１）＝６６４；ＨＲ ＭＳ（Ｍ＋１）＝６４４．３１５１， Ｃ₃₇Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．９５Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ:67.24,Ｈ:7.15,Ｎ:6.36 実測値：Ｃ:66.92,Ｈ:6.91,Ｎ:6.07 実施例２５ Ｎ−１’（Ｓ）−（２’（Ｒ）−ヒドロキシインダニル）５−アミノ−３（Ｓ） −ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチルペタンアミド、化合物３０の調製 ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物「２７」（３．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と アジ化リチウム（４．９０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで１５時 間加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、溶媒を除去した。次いで、その残 さをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥させ、濾過した。その後、得られた濾液を回転蒸発で濃縮することにより、 粗生成物、化合物「２８」を得た。次いで、この粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）に溶解した後、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（０．８ｇ）を加えた。次に、その混 合物を、水素雰囲気下において、室温で１８ とにより、粗化合物「２９」を得た。ＨＣｌガス飽和ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中 の化合物「２９」（０．９５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間攪 拌した。過剰なＨＣｌガスをＡｒを通気することにより除去した後、その混合液 を回転蒸 発により濃縮した。次いで、その残さをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した後、 １ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた水性層をＥｔＯＡｃ（ ４×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。次に、合わせた有機層を無水Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮することにより、０．９１５ｇの 粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ −４．７５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）にかけることにより、０．１６ｇ（収率 １９％）の純粋な生成物を得た。 実施例２６ Ｎ−１’（Ｓ）−（２’（Ｒ）−ヒドロキシインダニル）５−［３’−（２”− フェニルエチルアミド）カルボキシ−１’（Ｒ），４’（Ｓ）−ビシクロ［２． ２．１］ヘプト−５’−エン−２’（Ｒ）−イル］カルボキシ−アミノ−３（Ｓ ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチルペタンアミド、化合物３１（ＲＲ’ ＝Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）の調製 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−２’−フェニルエチルアミドカルボキシ−１（Ｒ ），４（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２（Ｒ）−イルカル ボン酸、化合物「１２」（３２．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−１（Ｓ ）−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダニル）５−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ− ２（Ｒ）−フェニルメチルペタンアミド、化合物「３０」（４０ｍｇ、０．１１ ３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１ ．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５．７μＬ、０． １１３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１５時間攪拌した。溶媒を回転蒸発で 除去した後、その残さをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨ ＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を無 水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後、濾過し、回転蒸発により濃縮した。その残さをシ リカゲルクロマトグラフィー（２．５％−２．７５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶 離した）で精製することにより、２７．３ｍｇの白色の固体（収率３９％）を得 た。融点１８８−１９０℃，ＭＳ（Ｍ＋１）６２２，ＨＲＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１） 計算値６２２．３２８１，実測値６２２．３２８７． 実施例２７ Ｎ−１’（Ｓ）−（２’（Ｒ）−ヒドロキシインダニル）５−［３’−ｔｅｒｔ −ブチルアミド−カルボキシ−１’（Ｒ），４’（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１ ］ヘプト−５’−エン−２’（Ｒ）−イルカルボニル］アミノ−３（Ｓ）−ヒド ロキシ−２（Ｒ）−フェニル−メチルペタンアミド、化合物３１（ＲＲ’＝Ｈ， Ｃ（ＣＨ₃）₃）の調製 融点１８７℃−１９０℃、ＨＰＬＣ（２１５ｎｍにおける）純度９７．２％（ ｌｍａｘ＝２６１ｎｍ），Ｃ₃₄Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₅・１．２Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ:68.59,Ｈ:7.69,Ｎ:7.06, 観測値：Ｃ:68.64,Ｈ:7.40,Ｎ:7.00 以上に詳述した記載は、例証の目的で開示した幾つかの例を含め、本発明の原 理を教示しているが、本発明の実施は、以下に示す請求の範囲及びその同等物の 範囲内で行われるあらゆる通常の変形や、適用、または修飾を包含するものであ ることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/535 ６０５ Ｃ０７Ｃ 311/18 Ｃ０７Ｃ 311/18 Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 241/04 241/04 307/93 307/93 401/06 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 キム，バイオン・ムーン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バツカ，ジヨウジフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の式 または の化合物、または医薬的に許容されるその塩であって、 ここで、Ｒ及びＲ¹は、独立して ａ）水素、 ｂ）以下の１つもしくはそれ以上のもので置換された、または置換されていな い−Ｃ_1-4アルキル、 ｉ）ハロ、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、 ｉｖ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボ キシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以上のも ので置換された、または置換されていないアリール； ｖ）−Ｗ−アリールまたはＷ−ベンジル（Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ Ｈ−である）； ｖｉｉ）Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、もしくはハロのうちの１つもしくは それ以上のもので置換された、または置換されていない複素環； ｖｉｉｉ）カルボキシル； ｃ）３−位置がＣ_1-4アルキルで置換された、または置換されていない−Ｃ_3-5 シクロアルキル； ｄ）ハロ、Ｃ_1-4アルキル（１回もしくはそれ以上ヒドロキシで置換された、 または置換されていない）で置換された、または置換されていないアリール；ま たは ｅ）ＲとＲ¹が互いに結合し、４−６員からなるシクロアルキルまたは複素環 を形成している；及び Ｒ²は、 ａ）水素； ｂ）−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシのうちの１つもしくはそれ以上のもので 置換された、または置換されていないフェニル； ｃ）−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシのうちの１つもしくはそれ以上のもので 置換された、または置換されていないＣ_5-7シクロアルキル；または ｄ）Ｃ_1-4アルキル；及び Ｒ³は、−ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、または ；及び Ｒ⁴は、 ａ）５から７員からなり、−Ｃ_1-4アルキル、オキソ、アミノ、もしくはハロ のうちの１つもしくはそれ以上のもので置換された、または置換されていない複 素環； ｂ）−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アミド、 カルホキシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以 上のもので置換された、ま たは置換されていないアリール； ｃ）アリール、またはＣ_1-4アルキル（５から７員からなる複素環で一回置換 された、もしくは置換されていない）；または ｄ）３−位置がＣ_1-4アルキルで置換された、または置換されていないＣ_3-5シ クロアルキル；及び Ｒ⁵は、 ａ）−Ｖ−Ｒ⁴、（Ｖは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−もしくは−ＳＯ₂−Ｑ−であって、Ｑ は存在しないか、−Ｏ−、もしくは−ＮＨ−である）；及び Ｒ⁶は、 ａ）水素、 ｂ）以下の１つもしくはそれ以上のもので置換された、または置換されていな い−Ｃ_1-4アルキル ｉ）ハロ、 ｉｉ）ヒドロキシ、 ｉｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、 ｉｖ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボ キシ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以上のも ので置換された、または 置換されていないアリール； ｖ）−Ｗ−アリールまたはＷ−ベンジル（Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ Ｈ−である）； ｖｉ）Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、もしくはハロのうちの１つもしくはそ れ以上のもので置換された、または置換されていない複素環； ｖｉｉ）カルボキシル； ｃ）３−位置がＣ_1-4アルキルで置換された、または置換されていない−Ｃ_3-5 シクロアルキル；または ｄ）Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシ 、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアリールのうちの１つもしくはそれ以上のもので 置換された、または置換されていないアリール；及び Ｊは、 である。 ２． 以下の構造の化合物、 または、医薬的に許容されるその塩。 ３． 以下の構造の化合物、 または、医薬的に許容されるその塩。 ４． 以下の構造の化合物、または、医薬的に許容されるその塩。 ５． 請求項１から４のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とからなる 医薬的組成物。 ６． ＡＩＤＳの治療及びＡＩＤＳの発現の遅延、ＨＩＶによる感染の予防、Ｈ ＩＶによる感染の治療、またはＨＩＶプロテアーゼの阻害に使用するための、請 求項１から４のいずれかの医薬的組成物。 ７． ＡＩＤＳの治療法及びＡＩＤＳの発現を遅延させる方法であって、そのよ うな治療が必要な哺乳動物に、請求項１から４のいずれかの化合物を有効量投与 することからなる方法。 ８． ＨＩＶによる感染を予防する方法であって、そのような治療が必要な哺乳 動物に、請求項１から４のいずれかの化合物を有効量投与することからなる方法 。 ９． ＨＩＶによる感染を治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳 動物に、請求項１から４のいずれかの化合物を有効量投与することからなる方法 。 １０． ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療が必要な 哺乳動物に、請求項１から４のいずれかの化合物を有効量投与することからなる 方法。