JP2000507952A - ｍｅｔａ―置換フェニレンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式で表される化合物群及びそれらの医薬適合性塩に関する。 さらに、本発明は、前式化合物を含む医薬組成物及びα_vβ₃インテグリンを選択的に阻害するか拮抗する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ｍｅｔａ−置換フェニレンスルホンアミド誘導体 発明の分野 本発明は、α_vβ₃インテグリン拮抗剤又は阻害剤として有用な医薬（化合物） に関する。これら医薬（化合物）は、α_vβ₃インテグリンを阻害するかきっ抗す るので、α_vβ₃に媒介される症状用の医薬組成物及びその治療に有効に利用でき る。 発明の背景 インテグリンは細胞表面糖蛋白質に属するもので、細胞接着を仲介する。その ため、種々の生物学的プロセス中に起こる細胞接着相互作用の有用な媒介物質と なっている。インテグリンは非共有結合で連結されたα及びβポリペプチドサブ ユニットからなるヘテロ二量体であり、現在、１１種のαサブユニットと６種類 のβサブユニットが同定されている。種々のαサブユニットは、種々のβサブユ ニットと組合わさって、性質が異なるインテグリンを形成できる。 α_vβ₃として同定されたインテグリン（ビトロネクチン受容体として知られて いる）は、腫瘍転移、固形腫瘍生長（新生物質）、骨粗しょう症、パジェット病 、悪性体液高カルシウム症、腫瘍脈管生成を含む脈管生成、網膜症、リュウマチ 性関節炎を含む関節炎、歯周病疾患、乾せん症及び平滑筋細胞移行などの、種種 の症状又は疾患中で何らかの役割を果たしていると認識されている。さらに、本 発明のような薬剤は、抗ウイルス薬、抗菌薬及び抗微生物剤として有用であるこ とが見いだされてきており、選択的にα_vβ₃を阻害し、きっ抗する化合物は、こ のような病状を治療するのに有益な効果をもたらすと考えられている。 α_vβ₃インテグリン及び他のα_v含有インテグリンは、多くのArg-Gly-Asp（RG D）含有マトリックス巨大分子と結合することが知られている。ＲＧＤ配列を持 つ化合物は細胞外マトリックス配位子を模倣し、細胞表面受容体に結合する。し かしながら、一般的には、ＲＧＤペプチドはＲＧＤ依存インテグリンに対しては 非選択的であることも知られている。例えば、α_vβ₃に結合するＲＧＤペプ チドの大部分は、α_vβ₅、α_vβ₁及びα_IIbβ₃とも結合する。血小板α_IIbβ₃（ フィブリノーゲン受容体としても知られている）のきっ抗作用で、人の血小板凝 集がブロックされることが知られている。インテグリンα_IIbβ₃に関係する疾病 状態治療時の出血副作用を避けるために、α_IIbβ₃と対抗するような、α_vβ₃の 選択的拮抗化合物を開発することは有益と考えられる。 腫瘍細胞侵入は、1)細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の付着;2）マトリックス の蛋白質分解性溶解;3)溶解されたバリヤーからの腫瘍細胞の移動、の三段階工 程で進行する。このプロセスが繰り返し起こり、その結果、元の腫瘍から離れた 位置に転移する。Seftor et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.89(1992)1557 ‐1561)は、α_vβ₃インテグリンがメラノーマ細胞侵入で生物学的機能を持つこ とを明らかにしている。Montogomery et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.91 (1994)8856‐60)は、人メラノーマ細胞で発現したインテグリンα_vβ₃が生存信 号を促進して、細胞をアポプトーシスから保護することを明らかにした。腫瘍転 移を妨害するのに、α_vβ₃インテグリン細胞接着受容体を妨害することで腫瘍細 胞転移経路を仲介することは有効と考えられる。 Brooks et al.(Cell,Vol．79（1994）1157‐1164)は、体系的なα_vβ₃きっ抗 剤の投与により、種々の組織学的に明白な人腫瘍の劇的な退化が起きたことから 、α_vβ₃拮抗剤で新生物処置（固形腫瘍生長の阻害）治療ができることを明らか にした。接着受容体インテグリンα_vβ₃はニワトリ及びヒトの脈管形成性血管マ ーカーとして認められている。このような受容体は脈管形成又は新生血管形成で 決定的役割を果たしている。脈管形成は平滑筋及び内皮細胞の侵入、転移及び増 殖により特徴づけられる。 α_vβ₃の拮抗剤は血管系内での細胞消滅を選択的に促進することで、このプロセ スを阻害する。新血管の生長、又は脈管形成はまた、糖尿病性網膜症(Adonis et al.，Amer.J．Ophthal.，Vol.118,（1994）445-450)及びリュウマチ性関節炎（ Peacock et al.，J.Exp．Med.，Vol.175,(1992),1135-1138）のような病理学的 状態に寄与している。そのため、α_vβ₃拮抗剤は、このように血管新生が関連す る症状を治療するための有用な治療法目標と考えられる(Brooks et al.， Science，Vol．264,(1994)，569-571)。 細胞表面受容体α_vβ₃が砕骨細胞が骨に取り付く際の主要インテグリンである ことが報告されている。砕骨細胞が骨再吸収を引き起こし、また、この骨再吸収 活性が骨形成活性よりも過剰になると、骨粗しょう症（骨損失）になり、多数の 骨ひび割れ、インカパシテーション(incapacitation)及び死亡率の増加につなが る。α_vβ₃拮抗剤が砕骨細胞性活性の強力な阻害剤であることが、in vitroで示 されており[Sato et al.,J.Cell.Biol.，Vol．111(1990)1713-1723]、また in vivoでも示されている[Fisher et al.,Endocrinology，Vol.132(1993)1411 -1413]。α_vβ₃のきっ抗作用により、骨再吸収が減少し、そのため、正常な骨形 成と再吸収活性バランスに回復する。そのため、骨再吸収の効果的阻害剤である 砕骨細胞α_vβ₃拮抗剤を供給することは有益なことであり、また、骨粗しょう症 の治療及び予防面からも有用である。 平滑筋細胞移動におけるα_vβ₃インテグリンの役割も、血管手術後の再狭窄の 原因になっている新生内膜増殖の予防又は阻害をするための治療法目標となって いる(Choi et al.，J．Vasc．Surg．Vol．19(1)(1994)125-34)。医薬により新生 内膜増殖を予防又は阻止して、再狭窄を予防もしくは阻止することは有益なこと である。White（Current Biology，Vol.3(9)(1993)596-599）は、アデノウイル スがホスト細胞に侵入するのにα_vβ₃を使用することを報告している。ウイルス 粒子のエンドサイトーシスにインテグリンが必要とされているように見えるが、 これはインテグリンがホスト細胞の細胞質へのウイルスゲノムの浸透に必要とさ れるからであろう。α_vβ₃を阻害する化合物は抗ウイルス剤としてもその有用性 が期待できる。 発明の概要 本発明は、式１で表される化合物群、 又は、それらの医薬適合性塩に関する。 式中、Ｂは、−ＣＯＮＲ⁵⁰−及び−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁰−からなる群から選択され；Ａ は、 であり、式中、Ｙ¹はＮ−Ｒ²,Ｏ，及びＳからなる群から選択される。Ｒ²はＨ； アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アル ケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、 シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール又は一以上のハ ロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニ ル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸 、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合単環複素環 からなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリールからな る群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアルキル；ハロゲン、 ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エ チレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホ ン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール 、単環複素環及び縮合単環複素環からなる群から選択される一以上の置換基で、 随意的に置換されたアリール；単環複素環；及びハロゲン、ハロアルキル、低級 アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シ アノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール又は縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で、随意的に置 換された単環複素環；又は、Ｒ⁷と一緒になって、随意的に、一以上の低級アル キル、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される置換基で置換された ４〜１２員二窒素含有複素環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、五員 ヘテロ芳香族環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、フェニル基と縮合 した五員ヘテロ芳香族環を形成する残基、からなる群から選択される。 Ｒ⁷(Ｒ₂と一緒になっていない場合)及びＲ⁸は、それぞれ独立して、Ｈ；アル キル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；シクロアルキル：ビシクロアル キル；アリール；アシル；ベンゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チ オ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキ ル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキ ルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル 誘導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、 アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、 アリール、縮合アリール、単環複素環、縮合単環複素環からなる群から選択され る一以上の置換基で随意的に置換されたアリールから選択される一以上の置換基 を有するアルキル；ハロゲン、ハロアルキル，低級アルキル、アルコキシ、メチ レンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒ ドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、ア シルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合複素環からなる群 から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリール；ハロゲン、ハロ アルキル，低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ア リール、縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換 された単環複素環；単環及び二環複素環アルキル；Ｒ¹⁰がアルキル、アリール及 び単環複素環及び、随意的に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ 、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、ア ルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアル コキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、ア ルキルチオ及び単環複素環からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換さ れたアルキル、アリール及び単環複素環からなる群から選択される −ＳＯ₂Ｒ¹⁰；及び （Ｒ¹⁰は先に定義された残基である。）；又は、ＮＲ⁷とＲ⁸が一緒になって、随 意的に低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールかヒドロキシから選ばれた 一つ以上の置換基で置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原 子を含む、４−１２員単一窒素含有単環又は二環を形成する残基、からなる群か ら選択される。 Ｒ⁵はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル及びフェネチルから なる群から選択される。 又は、Ａが、 であり、 式中、Ｙ²は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール； 単環複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、又は縮合アリールから選択される一以上の置換基 で随意的に置換されたアリールで、随意的に置換されたアルキル；ハロ、ハロア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、 ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はアルキルから選択される一以 上の置換基で随意的に置換されたアリール；アルキニル；アルケニル；Ｒ⁹がＨ ；アルキル；アラルキル；アリール；アルケニル；及びアルキニル；又はＲ⁷と 一緒になって、４−１２員単一窒素含有の硫黄又は酸素を含有した複素環を形成 する残基から選択される、−Ｓ−Ｒ⁹、及び、−Ｏ−Ｒ⁹からなる群から選択され る。また、ここでは、Ｒ⁵とＲ⁷は先に定義された残基である。 又は、Ｙ²（Ｙ²が炭素であるとき）は、Ｒ⁷と一緒になって形成した、随意的 にアルキル、アリール又はヒドロキシで置換した、４−１２員単一窒素含有環で ある。 Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ⁴とＺ⁵は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリール オキシ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；ア ミノ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキル チオ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；アセトアミド；アリール；縮 合アリール；シクロアルキル；チオ:単環ヘテロ環；及び先に定義されたＡから なる群から、それぞれ独立して選択される。 Ｒ⁵⁰は、Ｈとアルキルからなる群から選ばれる； Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びハロゲン、ハロ アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、 アミノアルキル、カルボキル誘導体、シアノ及びニトロからなる群から選択され る一以上の置換基で随意的に置換されたアリール、からなる群から選択される。 また、ｔは、整数０，１又は２である。 Ｒは、Ｘ−Ｒ³で表され、ＸはＯ，Ｓ及びＮＲ⁴からなる群から選択される。また 、前記式中、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素；アルキル；アルケニル； アルキニル；ハロアルキル；アリール；アリールアルキル；糖；ステロイド及び それが遊離酸である場合には、それらの医薬適合性塩、からなる群から選択され る。 Ｙ³とＺ³は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからな る群から選択される。 本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供することを、もう一つの目的とし ている。このような化合物及び医薬製剤はα_vβ₃インテグリンを選択的に阻害す るか、それときっ抗するのに有用である。したがって、本発明は他の実施態様で は、選択的にα_Vβ₃インテグリンを阻害し、きっ抗する方法に関する。 本発明には、さらに、α_vβ₃インテグリンが関与する治療を必要とする病理学 的状態、例えば骨粗しょう症、悪性体液高カルシウム症、パジェット病、腫瘍転 移、固体腫瘍成長（新形成）、腫瘍性脈管形成を含む脈管形成、糖尿病性網膜症 を含む網膜症、慢性関節リューマチを含む関節炎、歯周病、乾癬、平滑筋細胞移 行及び再狭窄、を治療し、阻害することも含まれる。さらに、そのような治療薬 は、抗ウィルス薬及び抗菌薬として有用である。 発明の詳細な説明 この発明は、先述した式Iで表わされる化合物類に関する。本発明の好ましい 実施態様での化合物類は、式IIで表されるものである。 本発明のもう一つの好ましい実施態様例は、式IIIの化合物である。 本発明は、さらに式I-IIIの化合物を治療上有効量を含んだ医薬組成物に関す る。また、本発明は選択的にα_Vβ₃インテグリンを阻害するか、きっ抗する方法 、特に、骨再吸収、歯周病、骨粗しょう症、悪性体液高カルシウム症、パジェッ ト病、腫瘍転移、固体腫瘍成長（新形成）、腫瘍性を含む脈管形成、糖尿病性を 含む網膜症、慢性関節リューマチを含む関節炎、平滑筋細胞移行と再狭窄を含む 脈管形成を阻害するために、治療上効果的な量の式I〜IIIの化合物を、医薬適合 性のキャリヤーと共に投与して、このような疾患を阻害する方法に関する。 以下は、本明細書中で使われるいろいろな用語の定義リストである。本明細書 で使用された用語「アルキル」又は「低級アルキル」は、約１〜１０個の炭素原 子、更に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖炭化水素基 を意味する。そのようなアルキル基例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びその類が挙げられる。 本明細書で使用された用語「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、二重結 合炭素の置換基により、アルケニル残基部にcis又はtransの幾何構造のいずれか を持つことができる二重結合を一以上含んだ、炭素原子個数２〜６の不飽和非 環状炭化水素を意味する。そのような基の例として、エテニル、プロペニル、ブ テニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル及びその類の基が例示される。 本明細書で使用された用語「アルキニル」又は「低級アルキニル」は、２〜６ 個の炭素原子を有し、一つ以上の三重結合を含む非環状炭化水素基を意味する。 そのような基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニルペンチニル、ヘキシ ニル及びその類が挙げられる。 本明細書で使用された用語「シクロアルキル」は、３〜８個、さらに好ましく は４〜６個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和環状炭素基を意味する。その ようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロプロペニル、シク ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イル及 びその類が例示される。 本明細書で使用される用語「アリール」は、一つ以上の芳香族環から成る芳香 族環系を示す。好ましいアリール基は、それらが１，２又は３個の芳香族環から 構成された基であり、この用語には、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェ ン、フラン、ビフェニル及びその類の芳香族基が含まれる。 本明細書で使用される用語「シアノ」は、式−ＣＮの基として表わされる。 本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は同義語であ 本明細書で使用される用語「アルキレン」又は「低級アルキレン」は、炭素原 子個数１〜６個の、二価の線形又は分岐された飽和炭化水素基を意味する。 本明細書で使用される用語「アルキニレン」又は「低級アルキニレン」は、炭 素原子間結合の一以上が不飽和で、三重結合不飽和結合を形成しているアルキレ ン基を意味する。 本明細書で使用される用語「アルケニレン」又は「低級アルケニレン」は、炭 素原子間の少くとも１つの結合が不飽和であり、この不飽和結合により、cis又 はtrans立体配座にある二重結合が生成するアルキレン基を意味する。 本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ²⁰（Ｒ²⁰は先に定義さ れたアルキル基である）で表される、直鎖又は分岐鎖オキシ含有基を意味する。 これらアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブ トキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及び その類が含まれる。 本明細書で使用される用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、式 あり、Ｒ²²は先に定義したアルキレンである。アラルキル基の例として、ベンジ ル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチル及びその類が挙げられる。 本明細書で使用される用語「アラルコキシ」又は「アリールアルコキシ」は、 本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フ ルオロ又はヨードを意味する。 本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、同一か異なるハロ基で一つ以 上の炭素原子が置換された、先に定義したアルキル基を意味する。ハロアルキル 基の例として、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピル及びそ の類が例示される。 本明細書で使用される用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、式−ＣＯ ＯＨ基を意味する。 本明細書で使用される用語「アミノアルキル」は、式−Ｒ⁵⁴−ＮＨ₂で表され る基を意味し、式中、Ｒ⁵⁴は先に定義された低級アルキレンである。 表わされる基を意味し、式中、Ｙ⁶とＹ⁷はＯ、Ｎ又はＳからなる群から、それぞ れ独立して選択され、Ｒ²³はＨ、先に定義したアルキル、アラルキル又はアリー ルからなる群から選択される。 本明細書で使用される用語「アミノ」は、式−ＮＨ₂の基で表される。本発明 で使用される用語「アルキルスルホニル」又は「アルキルスルホン」は、次式 で表される基を意味し、Ｒ²⁴は先に定義したアルキルを示す。 本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、式-SＲ²⁴で表される基を意味 し、Ｒ²⁴は先に定義したアルキルを示す。 で表される基を意味し、Ｒ²⁵はＨ、先に定義したアルキル又はアリールである。 で表される基を意味し、Ｒ⁷及びＲ⁸は先に定義した残基である。 本明細書で使用される用語「縮合アリール」は、先に定義したアリール基のよ うな芳香族環が一以上のフェニル環に縮合したものを意味する。「縮合アリール 」に包含されるものにナフチル基がある。 本明細書で使用される用語「単環複素環」又は「単環複素環型」は、４〜１２ 原子、好ましくは５〜１０原子を含みその原子の内、１〜３原子が酸素、窒素、 及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である単環を意味し、その環に２ 個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の一個以上は窒素原子である 。このような単環複素環の代表例として、イミダゾール、フラン、ピリジン、オ キサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チ アジアゾール、及びその類が挙げられる。 本明細書で使用される用語「縮合単環複素環」は、先に定義された単環複素環 類にベンゼンが縮合した単環複素環類を意味し、これら縮合単環複素環の例とし て、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベ ンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、及びその類が例示される。 本明細書で使用される用語「メチレンジオキシ」は、次式で表される基 を意味し、用語「エチレンジオキシ」は、次式で表される基 を意味する。 本明細書で使用される用語「４〜１２員二窒素含有複素環」は、次式 うな環を含む４〜９員環を意味する。式中のｍは１又は２であり、Ｒ¹⁹は、Ｈ、 アルキル、アリール、又はアラルキルを示す。 本明細書で使用される用語「五員複素環」には、例えば、次式で表される基 芳香族環」は、それに縮合したフェニル基を持つ「五員芳香族環」を意味する。 フェニルと縮合した五員ヘテロ芳香族環の代表例として、ベンゾイミダゾールが 例示される。 本明細書で使用される用語「ビシクロアルキル」は、６〜１２個の炭素原子を 含む飽和又は部分不飽和の二環炭化水素基を意味する。 本明細書で使用される用語「アシル」は、次式 たアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルを示す。このよ うな基の例として、アセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。 で表される基を意味する。 で表される基を意味し、式中、Ｒ²⁷は先に定義したアルキル、アリール又はアラ ルキルを示す。 本明細書で使用される用語「ハロアルキルチオ」は、式−Ｓ−Ｒ²⁸で表される 基を意味し、式中、Ｒ²⁸は先に定義したハロアルキルを示す。 で表される基を意味し、式中、Ｒ²⁹は先に定義したアリールを示す。 で表される基を意味し、式中、Ｒ³⁰は先に定義されたアルキル、アラルキル、又 はアリールを示す。 で表される基を意味し、式中、Ｒ³¹は結合又は先に定義したアルキレンを示す。 本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲ³²で表される基 で、式中、Ｒ³²は先に定義したアルキルを示す。 本明細書で使用される用語「ジアルキルアミノ」は、式−ＮＲ³³Ｒ³⁴で表され る基を意味し、式中、Ｒ³³及びＲ³⁴は、先に定義した、同一又は異なった、アル キルを示す。 で表される基を意味する。 で表される基を意味し、式中、Ｒ³⁵は結合又は先に定義したアルキレンを示す。 で表される基を意味し、式中、Ｒ³⁶は先に定義したアルキルを示す。 本明細書で使用される用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式 で表される基を意味し、式中、Ｒ³⁶は先に定義したアルキルを示す。で表される基を意味する。 本明細書で使用される用語「トリフルオロメチルスルホニル」は、式 で表される基を意味する。 本明細書で使用される用語「４〜１２員一窒素含有単環又は二環」は、４〜１ ２個の原子、好ましくは４〜９個の原子からなり、その原子中、１個が窒素原子 である飽和又は部分不飽和の単環又は二環を意味する。このような環は、随意的 に、さらに、Ｎ，Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を有する。このような化合 物に、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プ ロリン、アザシクロヘプテン及びその類が含まれる。 で表される基を意味する。 で表される基を意味する。 本明細書で使用される用語「４〜１２員一窒素含有硫黄又は酸素含有複素環」 は、４〜１２原子、好ましくは４〜９原子からなり、１個以上の窒素原子、及び 一個以上の酸素又は硫黄原子を有する環を意味する。この定義に包含される環と して、チアゾリンなどが例示される。 本明細書で使用される用語「アリールスルホニル」又は「アリールスルホン」 で表される基を意味し、式中、Ｒ³⁷は先に定義したアリールを示す。 本明細書で使用される用語「アルキルスルホキシド」又は「アリールスルホキシで表される基を意味し、式中、Ｒ³⁸は、それぞれ、先に定義したアルキル又はア リールを示す。 で表される基を意味し、式中Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は同一又は異なったＨ，アルキル、ア リール又はアラルキルを示す。 で表される基を意味し、式中、Ｒ⁴¹はＨ、先に定義したアルキル、アリール又は アラルキルを示す。 で表される基で、式中、Ｒ⁴²は先に定義したアリールを示す。 で表される基で、式中、Ｒ⁴³は先に定義した単環複素環基を示す。 本明細書で使用される用語「単環複素環スルホキシド」及び「単環複素環スル で表される基を意味し、式中、Ｒ⁴³は単環複素環を示す。 本明細書で使用される用語「組成物(composition)」は、一種以上の要素又は 成分を混合又は組み合わせて得られる製品を意味する。 本明細書で使用される用語「医薬適合性キャリヤー」は、液体又は固体充填剤 、希釈剤、賦型剤、溶媒又はカプセル化剤のような、薬剤を輸送又は移送するの に関与する医薬適合性原料、製剤、又はビヒクルを意味する。 用語「治療上有効量」は、研究者又は臨床医が研究対象としている組織、器官 系又は動物に対して、生物学的又は医学的反応を引き出す薬物又は治療薬の量を 意味する。 以下に、本明細書中で代替使用する略称と対応する意味をリストする。¹ Ｈ−ＮＭＲ＝陽子核磁気共鳴 ＡｃＯＨ＝酢酸 ＢＨ₃−ＴＨＦ＝ボラン−テトラヒドロフラン錯体 ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｃａｔ．＝触媒量 ＣＨ₂Ｃｌ₂＝ジクロロメタン ＣＨ₃ＣＮ＝アセトニトリル ＣＨ₃Ｉ＝よう化メチル ＣＨＮ ａｎａｌｙｓｉｓ＝炭素／水素／窒素元素分析 ＣＨＮＣＩ ａｎａｌｙｓｉｓ＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析 ＣＨＮＳ ａｎａｌｙｓｉｓ＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析 ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ＝４−（１，２−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝１，１−ジメチルホルムアミド ＤＳＣ＝炭酸ジスクシニル ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩 Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ ＭＳ＝高速原子衝撃質量分光分析 ｇ＝グラム（ｓ） ＧＩＨＡ ＨＣＩ＝ｍｅｔａ−グアジニノ−馬尿酸塩酸塩 ＧＩＨＡ＝ｍｅｔａ−グアジニノ−馬尿酸 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＢＣＦ＝クロロぎ酸イソブチル Ｋ₂ＣＯ₃＝炭酸カリウム ＫＯＨ＝水酸化カリウム ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸又はｍ−クロロ過安息香酸 ＭｅＯＨ＝メタノール ＭｅｓＣｌ＝メタンスルホン酸クロリド ｍｇ＝ミリグラム ＭｇＳＯ₄＝硫酸マグネシウム ｍｌ＝ミリリットル ｍＬ＝ミリリットル ＭＳ＝質量分光分析 Ｎ₂＝窒素 ＮａＣＮＢＨ₃−シアノヒドリドほう酸ナトリウム Ｎａ₂ＰＯ₄＝りん酸ナトリウム Ｎａ₂ＳＯ₄＝硫酸ナトリウム ＮａＨＣＯ₃＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＮＨ₄ＨＣＯ₃＝炭酸水素アンモニウム ＮＨ⁴⁺ＨＣＯ₂＝ぎ酸アンモニウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー ＲＴ＝室温 ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム Ｂｎ＝ベンジル Ｅｔ＝エチル Ｍｅ＝メチル ｐｈ＝ｐｈｅｎｙｌ ＮＥｔ₃＝トリエチルアミン ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Δ＝反応混合液加熱 本明細書で使用されるＨＰＬＣ法１は、９５%０．６%ＴＦＡ/水：５%ＣＨ₃Ｃ Ｎ〜６０%０．６%ＴＦＡ/水：４０% ＣＨ₃ＣＮ溶媒系で、流速８０ml/分の線状 グラジエントを用いた逆相Ｃ−１８官能化シリカゲルカラム（５０×３００mm） を意味する。 式I〜IIIで表される化合物は、種々の異性体形で存在でき、これらの異性体全 てが本発明に包含される。また、これら異性体及び互変異性体の医薬適合性塩と 同様に、互変異性体が本発明に含まれる。本明細書中の構造及び式において、環 の結合を横切って描かれた結合は環上で利用されているなんらかの原子を示す。 用語「医薬適合性塩」は、式Iの化合物を、そのアニオン部が人の消費に対し 一般に適当と考えられる酸と接触させて調製した塩を意味する。医薬適合性塩の 例として、塩酸、臭化水素、よう化水素、硫酸、りん酸、酢酸、プロピオン酸、 乳酸、マレイン酸、こはく酸、酒石酸等の塩が例示でき、これら全ての薬理学適 合性塩は、従来法で調製可能である。（追加的な医薬適合性塩については、 Berge et al.,J.Pharm.Sci.66(1),1-19(1977)を参照） 本発明の化合物は、α_vβ₃インテグリンの選択的阻害又は拮抗のため、経口、 非経口又は吸入スプレーで投与されるが、最近では、従来の医薬適合性キャリヤ ー、補助薬及びビヒクルを含むユニット投与処方でも投与される。 本明細書中で使用される用語の非経口投与には、例えば、皮下、静脈内、筋肉 内、胸骨内、浸剤テクニック、あるいは、腹腔内投与などが挙げられる。本発明 の化合物は、いずれかの適当なルートにより、そのルートに採用された医薬製剤 の形で、意図する治療に有効な投与量が投与される。医学的状態の治療や、病状 の進行を防止又は停止するに必要とされる治療上効果的な化合物の投与量は、当 該分野の熟達者により、医療分野では良く知られている前臨床的及び臨床的方法 で容易に決定される。 本発明は、選択的にα_vβ₃細胞表面受容体を阻害又はきっ抗することを仲立ち とした、疾病状態の治療法を提供する。この方法は、式I〜IIIで示された化合物 群から選択される化合物を、治療上有効量、投与することを含む。この方法では 式I〜IIIの化合物の一種以上が、一種以上の非毒性の医薬適合性キャリヤー及び /又は希釈剤及び/又は補助薬(本明細書中では、一括して、キャリャー剤を意味 する。)及び、必要に応じて、他成分と一緒に投与される。 さらに具体的には、この発明はα_vβ₃セル表面受容体の阻害方法を提供する。 最も好ましくは、この発明は、骨再吸収阻害、骨粗しょう症治療、悪性体液高 カルシウム症阻害、パジェット病治療、腫瘍転移阻害、新形成（固形物腫瘍成長 ）阻害、腫瘍脈管形成を含む脈管形成阻害、糖尿病網膜症治療、関節炎、乾癬、 歯周病阻害、再狭窄を含む平滑筋細胞移行阻害の方法を提供する。 当該分野の熟達者らに良く知られ、評価されている標準的な研究室実験テクニ ックと操作並びに既知の有用化合物との比較に基づいて、式Iの化合物を上記の 病理学的状態に苦しんでいる患者の治療に使用できる。 当該分野熟練者は、本発明化合物の最も適切な選択が、当該分野の通常の熟練 者の能力内ででき、標準アッセイ及び動物モデルを用いて得た結果の評価を含む 多くの要因にそれが依存することを認識するであろう。 前記した病理学的状態の一つを患った患者の治療は、式Iの化合物を、そのよ うな患者へ、それら状態を制御し患者の生存率を治療を施さない時に予想される 生存率よりも引き延ばすに効果的な量、投与することからなる。 本明細書中で使用される用語「阻害」は、病状の遅延、中断、停止を意味し、 必ずしも、病状の完全除去を意味しない。患者の生存率延長は、それが有意的な 有効性を越えているならば、病状がある程度有益に制御されたことを示す。 先述したように、本発明の化合物は、いろいろな生物学的分野、病気予防又は 治療分野に使用でき、これら化合物がα_vβ₃インテグリンが役割を演ずる疾病状 態の防止又は治療面で役立つことが期待できる。本発明の化合物及び／又はこれ ら化合物を含む組成物の投薬量摂生は、基型、年齢、体重、性と患者の医学的 状態、病状の厳しさ；投与ルート；採用した特定化合物の活性などが関与する諸 要因に基づいて変化する。先に指摘した病状を治療するための投与量レベルは、 体重kg当たり一日、約０．０１mgから１０００mg、好ましくは一日当たり、約０ ．０１mg/kg体重〜１００mg/kg体重である。注射で投与される活性成分は、例え ば、食塩水、デキストロース又は水を適当なキャリヤーとした組成物として処方 さる。一日当たりの適当な投与量は、典型的には、０．０１mg/kg体重から１０ ０mg/kg体重であり、先述した要因に応じて、多重回に分けて、好ましくは約０ ．０１mg/kg体重から約１０mg/kg体重で投与される。このような治療を必要とす るほ乳類への投与のため、治療上有効量の本発明化合物は、通常、指示された投 与方法に適した一種以上の補助薬と組み合わせて使用される。本発明化合物はラ クトース、スクロース、澱粉、脂肪族酸のセルロースエステル、セルロースアル キルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネ シウム、りん酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、 アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコー ルと混合され、投与に便利なように錠剤化又はカプセル化される。代わりに、該 当化合物を水、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エタノー ル、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩及び/又 は種々の緩衝液に溶解することも可能である。他の補助薬及び投与モードが、治 療技術面では、広く、良く知られている。 本発明で有用な医薬製剤は、滅菌のような現行の製薬操作にかけても良く、及 び／又は現行の賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの医薬補助薬を含 むことも可能である。 本発明において有用な化合物の一般的合成シーケンスを、スキームＩ〜IVで概 説する。本発明の種々の面の説明及び実際操作は両方共に概略であり、以下のス キームと実施例は本発明の単なる説明のためのものであり、本発明の範囲と精神 を制約するものではない。当該分野の熟達者は、本発明のスキームと実施例で述 べる条件及びプロセスが、既知方法で変更できることを容易に理解できる。 特に指定しない限り、使用した全ての出発原料及び機器装置は市販品を意味す る。 スキームＩ−VIは、本発明の様々な化合物の合成方法を説明するものであり、 このような方法論は後述の実施例中で、より具体的に定義される。この発明の方 法は、目的化合物を製造するため、当該分野の熟達者により、従来法由来の既知 試薬や条件で置換する修飾が可能である。 スキームＩは、Ｒ¹がピリジルである本発明化合物の合成に使用できる、ピリ ジルβ−アミノ酸の合成を記述したものである。ピリジルカルボアルデヒドを他 の適切なアルデヒドに置換することで、従来法を用いて反応を修正し、他の芳香 族、アルキル又は複素環置換β−アミノ酸を合成することが可能である。 スキームＩの概略を説明する。ピリジン−カルボアルデヒドのイソプロパノール 溶液に酢酸アンモニウムを加え、引き続いて、マロン酸を加えた。反応混合物を 還流下攪拌し、得られた沈殿物をろ過し、加熱イソプロパノールで洗浄後、乾燥 し、3-アミノ-3-(3-ピリジル)プロピオン酸を得た。この酸を、過剰ＨＣ１ガス 存在下、過剰エタノール中で加熱して、対応するエチルエステルを合成した。さ らに、本発明で有用なβ−アミノ酸は、修飾Knoevenagel反応(Secor，H.V.； Edwards，W.B.J．J.Org.Chem ．1979，44，3136-40;Bellasoued，M.;Arous- Chtar，R.；Gaudemar，M.J.;J ．Oraganometal．Chem.1982, 231，185-9)、Shiff塩基を用いたReformatski反応(Furukawa，M.；Okawara， T.；Noguchi，Y.;Terawaki，Y.Chem ．Pharm．Bull. 1978，26，260)、アクリル 誘導体へのMichael付加(Davies，S.G.;Ichihara，O.Tetrahedron:Asymmetry 199 1，2，183-6;Furukawa，M.；okawara，TR.；Terawaki，Y．Chem ．Pharm．Bull， 1977，25，1319-25)で入手可能であった。さらに最近では、β−ケトエステルの 還元アミノ化のような伝統的方法を相補する、Ｐｂ又はＺｎ介在カップリング反 応で有機金属試薬を使用する方法がある(Konopelski，J.；Chu，K.S.；Negrete, G.R．J ．Org．Chem．1991，56，1355;Mokhallalati，M.K.；Wu，M.J.； Prigden，L.N.Tetrahedron Lett ．1993，34，47-50)。 ラセミ体のβ−アルキルβ−アミノエステル類も、対応するβ−ラクタムをエタ ノール中で無水ＨＣ１ガスで処理することで簡便に合成できた。また、β−ラク タムは、対応するアルケンとクロロスルホニルイソシアナートから合成した （Szabo，W.A.Aldrichimica Acta，1977，23及びそこに引用された引用文献）。 後者の方法はα及びβ-置換β-アミノ酸の合成法として有用である(Manhas，M.S .；Wagle，D.R.；Chong，J.；Bose，A.K．Heterocycles，1988，27，1755.)。 α−置換β−アミノ酸の別途合成法として、温度２０〜８０℃、圧力２０〜１０ ０気圧下で、シアノ酢酸エステルをRaneyニッケル還元する方法がある(Testa, E.；Fontanella，L.；Fava，F.Fermaco Ed ．Sci.，1958，13,152;Testa，E.； Fontanella，L．Annalen 1959，625，95)。また、ケト酸類のヒドラゾン （Gottijes，J.；Nomte，W.Th．Rec ．Trav．Chem. 1953，72，721）、オキシム( Anziegin，A.；Gulewivich，W．Z.Physiol ．Chem.，1926，158，32)、ニトロプ ロピオン酸の還元でβ−アミノ酸を合成する多くの方法が利用できる。最終化合 物の精製は、通常、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP HPLC)［High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry，F． Lottspeich，A.Henscher，K.P．Hupa，（eds.）Walter DeGruyter，New York， 1981］又は結晶化で行った。 スキームIII 化合物でな保護基で保護されている。Ｒ¹基がさらに異なる化合物の合成方法は以下の通 りである。 同様にして、Ｒ₁が置換アルキルである本発明化合物が、以下の方法で合成で きる。 スキームIII（続） 同様にして、Ｒ¹が置換アルキルである本発明の化合物を以下のようにして合 成できる。 スキーム IVは、容易に開環してortho-ヒドロキシフェニル残基であるＲ¹を 生成するアミノヒドロクマリン類(J.Rico，Tett．Let.，1994,35，6559-6602)の 合成法を示している。 特に、スキームＶで：（Ａ１６）を経由して中間体安息香酸類（Ａ１）を合成 する方法において、出発原料のアミノ安息香酸類 は、商業的に入手可能か、対応するニトロ安息香酸類を還元してアミノ安息香酸 類に変換できた。また、このニトロ安息香酸類は、商業的に入手するか適当な安 息香酸のニトロ化で合成し、引き続いて、所望のアミノ安息香酸に還元した。こ れらは全てＲ⁵がＨの場合であるが、Ｒ⁵がＨ以外の場合は、アミノ官能基のアル キル化を従来法で行った。さらに、中間体（Ａ２）の合成は、ＵＳ ３，２０２ ，６６０で開示された、適当なアミノ安息香酸を出発原料とする方法で達成でき た。さらに、中間体（Ａ２）及び（Ａ１５）並びに複素環、オキサゾリジン類、 チアゾリジン類、ベンゾイミダゾール類などの環上での置換による（Λ２）及び （Ａ１５）類似体の合成を、 1）Chem.Pharm.Bull．41(1)117-125（1993） 2）Chem.Pharm.Bull．33(10)4409-4421（1985） 3）J．Med．Chem．18(1)，90‐99（1975） で開示された方法で達成した。 中間体（Ａ３）の合成で使用する ＭｅＯＨ（１当量）とＨＣｌガス（１当量の）の反応で合成した。スキームＩで 使用する全ての試薬は、商業的に入手可能か既知方法で熟達した当業者により容 易に合成できる。Ｒ⁵⁰がＨでない場合、適当な窒素原子は、熟達した当業者には 既知の方法で、アルキル化が可能である。代替酸誘導体Ｒは、熟達した当業者に 既知の方法で合成される。するには、 さらに誘導体化した。 本発明の化合物は以下の方法で合成される。 3-ニトロフェニルスルホニルクロリドＢと、β−アミノ酸（スキームＩ〜IVで 合成されたもの）をカップリングさせ、得られた付加生成物Ｃを還元 （ＳｎＣｌ₂，ＥｔＯＨ，ＨＣｌ，Ｈ₂Ｏ，１００℃）して、アニリン誘導体Ｄを 得る。このアニリン誘導体をスキームＶで合成した中間体（Ａ１−１６）と、良 く知られた標準的なカップリング法でカップリングさせ、引き続いて、得られた エステルの水素化(又は脱保護基)を行うことで、本発明の化合物が得られる。 実施例Ａ （3-グアジニノ安息香酸塩酸塩） ジオキサン(２０ml)及びＨ２０（１０ml）中の、3,5-ジメチルピラゾール-1‐ カルボアミジン硝酸塩(６g,０．０３mole)(Aldrich)とジイソプロピルアミン(３ .g，０．０３mole)に、3-アミノ安息香酸（２．７g,０．０２mole）を添加した 。還流下、２．５時間、攪拌した後、室温で一晩放置した。得られた沈殿物をろ 過し、ジオキサン/Ｈ₂Ｏで洗浄した後、乾燥した。得られた沈殿物を水に懸濁さ せ、溶液になるまで濃塩酸を加え、酸性化した。溶媒を真空除去し、残留物をエ ーテル中に二回懸濁させ、エーテルをデカンテーション分離した。生成物を真空 乾燥し、3-グアジニノ安息香酸塩酸塩(１．７７g)を白色固体として得た。ＭＳ 及びNＭＲは所望の構造と一致した。 実施例Ｂ 3-(1-アザ-2-アミノ-1-シクロヘプテニル)安息香酸塩酸塩 無水エタノール（２０ml）中の1-アザ-2-メトキシ-1-シクロヘプテン (３．６７g,０．０２８８mole)(Aldrich)に、3-アミノ安息香酸塩酸塩（５g,０ ．０２８８mole）を添加した。溶液が迅速に生成した。この反応混合液を室温で 一晩攪拌した後、生成した沈殿物をろ過した。エーテルで洗浄した後、真空乾燥 し、3-(1-アザ-2-アミノ-1-シクロヘプテン）安息香酸（４．９ｇ）を得た。 実施例Ｃ 3-(1-アザ-2-アミノ-1-シクロヘプテニル)-5- トリフルオロメチル安息香酸塩酸塩 標題化合物を、実施例Ｂの方法において3-アミノ安息香酸に代えて、当量の3- アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸(3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香 酸(Lancaster)を、エタノール中で、５０ｐｓｉ １０%Ｐｂ/Ｃで４時間還元す ることによってで還元することによって合成された)を用いて実施例Ｂと同様に して合成した。 実施例Ｄ 3-グアジニノ-5-トリフルオロメチル安息香酸、塩酸塩 標題化合物を、実施例Ａの方法に従って合成した。3-アミノ安息香酸の代わり に、当量の3-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸（実施例Ｃ参照）を用いた 。実施例Ｅ 窒素雰囲気下の乾燥フラスコ中で、塩化メチレン（２５ml）に3-ニトロベンゼ ンスルホニルクロリド(２．２g)(Aldrich)を、０℃で溶解した。β−フェニルア ラニンエチルエステル塩酸塩(２．３g)、トリエチルアミン(２．３g)及び塩化メ チレン（２５ml）の溶液を、温度が２０℃以上にならない速度で添加した。反応 混合液を室温で1時間攪拌し、しかる後、塩化メチレンと水間に分配させた。水 相部を追加の塩化メチレンで数回抽出し、一緒に合わせた有機抽出液を飽和食塩 水で洗浄し，しかる後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、４０％酢酸エチル−６ ０％ヘキサンを溶離液としてシリカゲルカラムを用いて精製した。目的化合物を 白色固体として３．３g得た。ＮＭＲは提起した構造と一致した。 実施例Ｆ 実施例Ｅの生成物(３．２g)をジメチルホルムアミド（３０ml）に溶解し、こ の溶液を炭素に４％のパラジウムを担持した触媒（３００mg）を用い、水素雰囲 気下、室温で１６時間、水素化した。反応混合液を濃縮してからシリカゲルカラ ム上で、１：１酢酸エチル:ヘキサンを溶離液として精製し、１．６gの粘度のあ る金色油状物を得た。ＮＭＲは、提起された構造と一致した。 実施例Ｇ 3-ビス-boc-グアニジン安息香酸（２６６mg）とＮ−メチルモルホリン(７６mg )(Fluka)のＤＭＦ（３ml）溶液に、０℃、窒素雰囲気下、クロロぎ酸イソブチル (９６mg)(Aldrich)のＤＭＦ（２ml）溶液を一時に加えた。反応混合液を３０分 間攪拌した後、さらに実施例Ｆの生成物（２５０mg）のＤＭＦ（２ml）溶液を、 一時に加えた。反応混合液を室温で２日間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残留 物を、３０％酢酸エチル−７０％ヘキサンを溶離液として、シリカゲルカラムで 精製した。９５mgの白色固体として上式で表される化合物を得た。この化合物の ＮＭＲは提起された構造と一致していた。 実施例１ β-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]フ ェニル]スルホニル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例Ｇの生成物（９０mg）、1,4-ジオキサン（２．５ml）及び６Ｎ塩酸（２ ．５ml）の溶液を、室温で１７時間攪拌した。溶媒を真空除去した後、水（０． ５％ ＴＦＡ）とアセトニトリルグラジエントを溶離液として、残留物を逆相Ｈ ＰＬＣで精製し、６４mgの白色固体を得た。この生成物のＮＭＲは、上記構造式 と一致した。 分析 計算値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・２．５ ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ Ｃ，４３．８７；Ｈ，３．３５；Ｎ，９．１４；Ｓ，４．１８ ． 実測値；Ｃ，４３．４５；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．１６；Ｓ，４．４７ ． 本発明の化合物で、以下の実施例２〜９の化合物は以下の方法で合成された。 実施例Ｈ 下式のアミノエステル合成の一般的操作 3-ピリジンカルボアルデヒド（５．０mg，４６．７mmol）、マロン酸（５．８３ g，５６mmol）、及び酢酸アンモニウム（４．３２g，５６mmol）のイソプロパノ ール（５０ml）懸濁液を、窒素雰囲気下、２〜３時間還流させ、しかる後、反応 混合液を室温まで冷却して、固形物を真空ろ過捕集した。フイルター上で固形物 を加熱イソプロパノール（５０ml）及びジエチルエーテル（５０ml）で洗浄し、 真空下、一晩乾燥した。得られた粗製酸をエタノール（５０ml）に溶解し、その 溶液に無水塩化水素ガスを３０分間通した。反応混合液を真空濃縮し、残留した 白色固体をジエチルエーテル（５０ml）で粉砕洗浄した。白色固体を捕集、真空 乾燥して、目的とするアミノエステル（５．８５gm）（７０％）を得た。得られ た化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致した。 実施例Ｉ 次式アミノエステルの合成操作： 2-ピリジル酢酸塩酸塩（１０gm，５７．６mmol）を水素化条件下（ＰｔＯ₂酢酸 溶媒、６０ｐｓｉ，４０℃）に置き、ピペリジル生成物８．０gm(８０%)を得た 。得られたアミノ酸を前述したエステル化条件下（実施例Ｈ）に置き、生成物８ ．３２gm(９０%)を得た。得られた化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致し た。実施例Ｊ 上式の化合物を実施例Ｈで述べた方法で合成した。 実施例Ｌ 次式アリールニトロ化合物の一般的合成操作： ３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．６５mg，２．９３mmol）と、実 施例Ｈ−Ｊで述べた方法で調製した対応するアミノエステル[J.Med.Chem.,1995, 38,2378に記載された方法で調製したか、商業的に入手可能]の塩化メチレン （１０ml）溶液を、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。得られた冷却懸濁液にトリ エチルアミン（０．８２ml，５．８６mmol）を加え、その反応混合液を０℃で１ 時間攪拌した。しかる後、２時間で室温まで昇温した。反応混合液を分液ロート に移し、２０mlの水で希釈した。抽出後、分離した水層を塩化メチレン（２０ml ）で再抽出し、抽出溶媒の塩化メチレンを一緒にした。この有機抽出溶液をブラ イン（２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、真空ろ過し、ろ液の真空濃 縮 を行った。得られた粗製白色固体を２５％酢酸エチル/ヘキサン（５０ml）で粉 砕洗浄し、残留した白色結晶を捕集して、真空下、一晩、乾燥した。生成物の最 終収量は０．７６gm(７９%)であった。得られた化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生 成物と一致した。 実施例Ｍ 次式スルホンアミド化合物の一般的合成操作： 実施例Ｌで得られたニトロスルホンアミド（０．４０gm，１．２３mmol）と塩化 すず(II)・２Ｈ₂Ｏのエタノール（２５ml）溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で２ 時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を氷水（４０ml）に注ぎ、飽和 炭酸水素溶液（４０ml）をゆっくりと加えて、ｐＨを塩基側に調節した。得られ た混合液を酢酸エチルで二度抽出（２×３０ml）し、一緒に合わせた有機抽出液 をＭｇＳＯ⁴上で乾燥した。この抽出液を真空ろ過後、真空濃縮し、アミノスル ホンアミド(０．３６gm，９５%)を油状生成物として得た。これ以上の精製は必 要としなかった。得られた化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致した。実施例Ｎ 次式エステルの一般的合成操作： 実施例Ａの化合物（２４０mg，１．１１mmol）のＤＭＡＣ（５ml）溶液を、窒 素雰囲気下、−１０℃に冷却し、この溶液に逐次、クロロぎ酸イソブチル（０． １５ml，１．１７mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ml，１．１７mmol） を添加した。得られた反応混合液を、−１０℃で３０分間攪拌した。別のフラス コに前述したスルホンアミドをＤＭＡＣ（５ml）に溶解しておき、シリンジで反 応混合液に添加した。得られた反応混合液の温度を室温まで上げる一方、攪拌を 18時間継続した。この反応混合液を真空濃縮し、残留した粗生成物をHPLCで精製 して、上記エステルを得た（４５%，２８４mg）。得られた化合物の¹Ｈ ＮＭＲ は、期待生成物と一致した。 実施例２−８の化合物を、以下のようにして製造した。 実施例Ｎのエチルエステル（２３０mg，０．４０mmol）のメタノール（２ml） 、ＴＨＦ（２ml）及び１Ｎ ＮａＯＨ（５ml）溶液を、２０℃で２時間攪拌した 。反応混合液を真空濃縮し、白色固形物を得、その粗生成物をＨＰＬＣ(方法１) で精製して、白色結晶性固体の酸を得た。収率： 実施例２ ５５% 実施例３ ５７% 実施例４ ７３% 実施例５ ４５% 実施例６ ５２% 実施例７ ５８% 実施例８ ６０% 実施例２ （±）-3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]カルボニ ル]アミノフェニル]スルホニル]アミノ]-4-ペンチン酸 Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ−１．１５ＴＦＡの分析値 計算値 Ｃ，４６．４１；Ｈ，３．７１；Ｎ，１２．８９ 実測値 Ｃ，４５．６７；Ｈ，３．５９；Ｎ，１２．４０ 実施例３ （±）-3-[[[3-[[[3-[(アミノメチル)アミノ]フェニル]カルボニル]ア ミノ]フェニル]スルホニル]アミノ]-4-ペンテン酸、トリフルオロ 酢酸塩 Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・１．３ＴＦＡの分析値 計算値 Ｃ，４４．７５；Ｈ，３．８８；Ｎ，１２．０８ 実測値 Ｃ，４４．９４；Ｈ，３．６５；Ｎ，１２．０７ 実施例４ （±）β-[[[3-[[[-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]カルボ ニル]アミノ]フェニル]スルホニル]アミノ]-3,5-ジクロロベンゼ ンプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・１．２ＴＦＡの分析値 計算値 Ｃ，４４．３９；Ｈ，３．２６；Ｎ，１０．１９ 実測値 Ｃ，４４．３９；Ｈ，２．９２；Ｎ，１０．１９ 実施例５ β-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]フェ ニル]スルホニル]アミノ]ピリジン-3-プロパン酸、トリス（トリフルオロ酢酸） 塩 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・３．０ＴＦＡ・１．０Ｈ₂Ｏの分析値 計算値 Ｃ，３９．８７；Ｈ，３．３５；Ｎ，９．９６ 実測値 Ｃ，３９．８４；Ｈ，３．０２；Ｎ，１０．２４ 実施例６ 1-[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]フェニ ル]スルホニル]ピペリジン-2-酢酸、トリフルオロ酢酸塩 Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・１．４ＴＦＡの分析値 計算値 Ｃ，４６．１７；Ｈ，４．３０；Ｎ，１１．３１ 実測値 Ｃ，４６．０２；Ｈ，４．３０；Ｎ，１１．３２ 実施例７ 3S-[[[3-[[[3-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]フェニル]カル ボニル]アミノ]フェニル]スルホニル]アミノ]-4-ペンチン酸、トリフルオロ酢酸 塩 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・１．３ＴＦＡの分析値 計算値 Ｃ，４６．９５；Ｈ，３．７２；Ｎ，１１．６０ 実測値 Ｃ，４６．８７；Ｈ，３．６１；Ｎ，１１．８３実施例８ 3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]フ ェニル]スルホニル]アミノ]-4-ペンチン酸、トリフルオロ酢酸塩 Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ５₆Ｏ₅Ｓ・１．３ＴＦＡの分析値 計算値 Ｃ，４４．９１；Ｈ，３．５４；Ｎ，１２．１２ 実測値 Ｃ，４４．９０；Ｈ，３．４０；Ｎ，１２．３４ 実施例ＡＡ 実施例Ｅで記述したのと同様の操作で、実施例Ｆ由来生成物を3-ニトロベンゼ ンスルホニルクロリドとカップリングさせ、上記式で表される化合物を合成した 。得られた化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致した。 実施例ＢＢ 実施例ＡＡ由来生成物を水素化し、実施例Ｆで記述したのと同様の操作で精製 した。得られた化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致した。 実施例ＣＣ 実施例ＢＢ由来生成物、ビス-t-ブトキシカルボニルチオ尿素（１．２当量） 及びトリエチルアミン（２．２当量）のＤＭＦ溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、 １．２当量の塩化水銀を一時に加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、し かる後、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチルで反応をクエンチし、３０分間攪 拌を継続し、しかる後、ろ過及び濃縮を行った。粗生成物をシリカゲルカラムを 用い、２５％酢酸エチル−７５％ヘキサンを溶離液として、精製した。得られた 化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致した。 実施例９ β-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ]フェニル]スルホニル]アミノ]フ ェニル]スルホニル]アミノ]フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例ＣＣ由来生成物を実施例１で記述した方法で処理、精製した。得られた 化合物の¹Ｈ ＮＭＲは、期待生成物と一致した。 Analysis Calc'd for Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ₂・１．５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ：の分析値 計算値 Ｃ，４３．６１；Ｈ，３．５９；Ｎ，１０．１７；Ｓ，９．３１ 実測値 Ｃ，４３．７１；Ｈ，３．４６；Ｎ，１０．３４；Ｓ，９．６５ 本発明の化合物の活性を、以下のアッセイで評価した。アッセイでの評価結果 を表１に表示した。 ビトロネクチン粘着アッセイ 材料 ヒトビトロネクチン受容体(α_vβ₃)を、最近報告された方法[Pytela et al.,Methods in Enzymology ，144:475-489(1987)]で、ヒト胎盤から精製した。ヒト ビトロネクチンは新鮮凍結血しょうから、最近報告された方法[Yatohgo et al., Ce 11 Structure and Function，13:281-292(1988)]で精製した。ビオチニル化 ヒトビトロネクチンは、Pierce Chemical社(Rockford，IL)製のＮＨＳ−ビオチ ンを精製ビトロネクチンにカップリングさせて調製した[Charo et al.，J. Biol ．Chem.，266(3):1415-1421(1991)]。アッセイバッファー、ＯＰＤ基質錠剤、及 びＲＩＡグレードＢＳＡはSigma社(St.Louis,MO)から入手した。抗ビオチン抗体 は、Calbiochem(La Jolla,CA)から入手した。Linbroマイクロ滴定プレートをFlo w Labs(McLean,VA)から入手し、ＡＤＰ試薬はSigma社(St.Louis,MO)製を用いた 。方法 固相受容体アッセイ このアッセイは最近報告されたアッセイ[Niiya et al.,Blood，70:475-483(19 87)]と本質的には同じである。精製ヒトビトロネクチン受容体（α_vβ₃）を、貯 蔵溶液から、１．０mM Ｃａ⁺⁺，Ｍｇ⁺⁺，及びＭｎ⁺⁺含有、ｐＨ７．４のTris− 緩衝食塩水（ＴＢＳ⁺⁺⁺）中、１．０μg/mLに希釈した。希釈受容体を直ちにLin broマイクロ滴定プレートに１００μL/ウエル（１００ng受容体/ウエル）で移し た。プレートを密閉し、４℃で一晩インキュベートし、受容体をウエルに結合さ せた。他の工程は全て室温で行った。アッセイプレートを空にし、２００μＬの 、ＴＢＳ⁺⁺⁺中1％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ）を加え、暴露プラ スチック表面をブロックした。２時間のインキュベーションを行ってから、９６ ウエルプレート洗浄機を用い、ＴＢＳ⁺⁺⁺でアッセイプレートを洗浄し た。試験化合物の対数的連続希釈と制御は、貯蔵濃度２mMから始めて、ＴＢＳ^{++ +} /ＢＳＡを希釈剤とした２nMビオチニル化ビトロネクチンを用いて行った。標識 リガンドと試験リガンド（又は、対照リガンド）との予備混合及び引き続いての アッセイプレートへの５０μL量の移動はCEFTUS Propetteロボットを用いて行っ た。標識化リガンドの最終濃度は１nMで、試験化合物の最高濃度は１．０×１０^-4 Mであった。２時間、競争を行った後、全てのウエルを、前と同様、プレート 洗浄機で洗浄した。親和性精製したわさびペルオキシダーゼで標識化されたやぎ 抗ビオチン抗体をＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡで１：３０００に希釈し、１２５μLを各ウ エルに加えた。30分後に、プレートを洗浄し、pH５．０のクエン酸緩衝液中、１ ００mM/LのＯＤＰ/Ｈ₂Ｏ₂基質とともに、インキュベートした。マイクロ滴定プ レート読みとり機で、４５０nm波長でプレートを読み、最高結合対照ウエルが吸 収で１．０に達した時、最終Ａ₄₅₀を分析値として記録した。データ解析は、EXC ELL^TMスプレッドシートプログラムで使用できるように書かれたマクロを用いて 行った。平均、標準偏差及び％CVを重複濃度に対して決定した。平均Ａ₄₅₀値を ４個の最高結合対照（無競合添加）（B-Max）の平均に対して規準化した。規準 化値を４パラメーター曲線フィットアルゴリズム[Rodbard et al.,Int.Atomic E nergy Agency，Vienna，pp469(1977)］に当てはめ、半対数スケールでプロット し、ビオチニル化ビトロネクチンの最高結合の５０%を阻害する濃度に相当する 計算濃度値（ＩＣ₅₀）と、対応するＲ²を、試験した最高濃度で５０％以上の阻 害を示す化合物について報告した。さもないと、ＩＣ₅₀は試験した最高濃度より ずっと大きくなってしまう。強力なα_vβ₃拮抗剤（ＩＣ₅₀が３〜１０nM）のβ-[ [2-[[5-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-オキソペンチル]アミノ]-1-オキソエ チル]アミノ]-3-ピリジンプロパン酸[USSN08/375,338,Example l]を、各プレー トに、ポジティブ対照として含ませた。 精製IIb/IIIa受容体アッセイ 材料 ヒトフイブリノーゲン受容体(α_IIbβ₃)を古い血小板から精製した(Pytela, R.，Pierschbacher，M.D.，Argraves，S.，Suzuki，S.，及びRouslahti，E． ”Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors"，Methods in Enzymology 144(1987):475-489.)。ヒトビトロネクチンはYatohgo，T.，Izumi, M.，Kashiwagi，H.,及びHayashi，M.,”ヘパリン親和クロマトグラフィーによる ヒト血しょうからのビトロネクチンの新規精製法”Cell Structure and Function 13(1988):281-292の方法で、新鮮凍結血しょうから精製した。 ビオチニル化ヒトビトロネクチンを、Pierce Chemical社(Rockford,IL)製NHS- ビオチンと精製ビトロネクチンを、最近報告された方法でカップリングさせて調 製した(Charo，I.F.，Nannizzi，L.，Phillips，D.R.，Hsu，M.A.， Scarborough，R.M.，”Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP IIIa peptide”,J．Biol.Chem 266(3)(1991):1415-1421.)。アッセイバッ ファー、ＯＰＤ基質錠剤、及びＲＩＡクレードＢＳＡはSigma社(St．Louis，MO) から入手した。抗-ビオチン抗体は、Calbiochem（La Jolla，CA）から入手した 。Linbroマイクロ滴定プレートは、Flow Labs(McLean，VA)から入手した。ＡＤ Ｐ試薬はSigma社(St．Louis，MO)から入手した。方法 固相受容体アッセイ このアッセイは、実質的には、Niiya，K.，Hodson，E.，Bader，R.，Byers- Ward，V．Koziol，J.A.，Plow，E.F．及びRuggeri，Z.M.，”Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation:Relation ships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation”，Blood 70(1987):475-483で報告された方法と同じであ る。精製ヒトフィブリノーゲン受容体(α_IIbβ₃)を貯蔵溶液濃度から、１．０mM Ｃａ⁺⁺,Ｍｇ⁺⁺，及びＭｎ⁺⁺を含むｐＨ７．４（ＴＢＳ⁺⁺⁺）のTris−緩衝食塩 水中、１．０μg/mLに希釈した。希釈された受容体を直ちに、Linbroマイクロ滴 定プレートに１００μL/ウエル（１００ng受容体/ウエル）で移した。このプレ ートを密閉して、４℃で一晩、インキュベートし、受容体をウエルに結合させた 。他の残りの工程は室温で行った。アッセイプレートを空にし、 ＴＢＳ⁺⁺⁺（ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ）中に希釈された１％ＲＩＡクルードＢＳＡ２０ ０μLを加えて、プラスチック暴露表面をブロックした。 ２時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６ウエルプレート洗浄 機を用い、ＴＢＳ⁺⁺⁺で洗浄した。試験化合物の対数的連続希釈と制御は、貯蔵 濃度２mMから始めて、ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡを希釈剤とした２nMビオチニル化ビトロ ネクチンを用いて行った。標識リガンドと試験リガンド（又は、対照リガンド） との予備混合及び引き続いてのアッセイプレートへの50μL量の移動はCEFTUS Propetteロボットを用いて行った。標識化リガンドの最終濃度は１nMで、試験化 合物の最高濃度は１．０×１０^-4Mであった。２時間、競争を行った後、全ての ウエルを、前と同様、プレート洗浄機で洗浄した。親和性精製したわさびペルオ キシダーゼで標識化されたやぎ抗ビオチン抗体をＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡで１：３０ ００に希釈し、１２５μLを各ウエルに加えた。３０分後に、プレートを洗浄し 、pH５．０のクエン酸緩衝液中、１００mM/LのＯＤＰ/Ｈ₂Ｏ₂基質とともに、イ ンキュベートした。マイクロ滴定プレート読みとり機で、４５０nm波長でプレー トを読み、最高結合対照ウエルの吸収が１．０に達した時、最終Ａ₄₅₀を分析値 として記録した。データ解析は、EXCELL^TMスプレッドシートプログラムで使用で きるように書かれたマクロを用いて行った。平均、標準偏差及び％ＣＶを重複濃 度に対して決定した。平均Ａ₄₅₀値を４個の最高結合対照（無競合添加）（B-Max ）の平均に対して規準化した。規準化値を４パラメーター曲線フィットアルゴリ ズム[Rodbard et al.,Int．Atomic Energy Agency,Vienna,pp469(1977)]に当て はめ、半対数スケールでプロットし、ビオチニル化ビトロネクチンの最高結合の ５０%を阻害する濃度に相当する計算濃度値（ＩＣ₅₀）と、対応するＲ²を、試験 した最高濃度で５０％以上の阻害を示す化合物について報告した。さもないと、 ＩＣ₅₀は試験した最高濃度よりずっと大きくなってしまう。強力なα_vβ₃拮抗剤 （ＩＣ₅₀が３〜１０nM）のβ-[[2-[[5-[(アミノイミノメチル)アミノ]-1-オキソ ペンチル]アミノ]-1-オキソエチル]アミノ]-3-ピリジンプロパン酸[USSN08/375, 338,Example 1]を、各プレートに、ポジティブ対照として含ませた。ヒト血小板富化血しょうアッセイ ボランティア集団から健康でアスピリンフリーな提供者を選択した。血小板富 化血しょうの取得及び引き続いてのＡＤＰ誘起血小板凝集アッセイを、Zucker, M.B．”Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method”，Method s in Enzymology 169(1989):117-133．の方法で行った。ちょうを用いた標準的 静 脈穿刺技法で、３．８%のくえん酸三ナトリウムを５mL含む６０mL注射筒に４５m Lの全血が吸引できた。注射筒内で良く混合してから、抗凝集全血を５０mLのコ ニカルポリエチレン管に移し、室温、２００xgで１２分間、遠心分離を行い、非 血小板細胞を沈降させた。血小板富化血しょうをポリエチレン管に移し、使用す るまで室温で保存した。残留血を用いて、２００xgで１５分間、二回目の遠心分 離を行い血小板欠乏血しょうを得た。血小板個数は、典型的には３００，０００ 〜５００，０００個/μLであった。血小板富化血しょう（０．４５mL）をシリコ ーン化キュベットに分け入れ、５０μLの予備希釈された試験化合物を加えるの に先立ち、３７℃で１分間、攪拌（１１００ｒｐｍ）した。 ２００μM ＡＤＰを５０μL添加した１分後に、凝集が開始され、Payton 二チ ャンネルアグレゴメータ(Payton Scientific，Buffalo，NY)で凝集を３分間記録 できた。一連の試験化合物希釈の最高応答（食塩水）に対する阻害％を、投与量 応答曲線決定のために使用した。すべての化合物を二重試験し、最高濃度試験で ５０%以上の阻害を示した化合物の投与量応答曲線グラフから、最高阻害半値濃 度（ＩＣ₅₀）を計算で求めた。さもないと、ＩＣ₅₀は、試験した最高濃度よりも 大きくなってしまう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/195 31/195 31/4168 31/415 ６０８ 31/44 31/44 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 311/47 Ｃ０７Ｃ 311/47 Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 213/55 213/55 233/50 233/50 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 クレア，マイケル アメリカ合衆国60077 イリノイ州スコー キー，ウエスト ブラウン ストリート 5154 (72)発明者 ダブルデイ，ウエンデル アメリカ合衆国53181 ウイスコンシン州 ツイン レイクス，ワンハンドレッドアン ドトゥエンテイス ストリート 32835 (72)発明者 ガシーキイ，アラン，エフ. アメリカ合衆国60061 イリノイ州バーノ ン ヒルズ，アレクサンドリア ドライブ 105 (72)発明者 ラッセル，マーク，エイ. アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，クロス ロード 475

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 次式で表される化合物又はそれらの医薬適合性塩であり、 式中、Ｂは、−ＣＯＮＲ⁵⁰−及び−ＳＯ₂ ＮＲ⁵⁰−からなる群から選択され； Ａは、 であり、式中、Ｙ¹はＮ−Ｒ²,Ｏ，及びSからなる群から選択される。Ｒ²はＨ； アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アル ケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、 シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール又は一以上のハ ロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニ ル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸 、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合単環複素環 からなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリールからな る群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアルキル；ハロゲン、 ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エ チレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホ ン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール 、単環複素環及び縮合単環複素環からなる群から選択される一以上の置換基で、 随意的に置換されたアリール；単環複素環；及びハロゲン、ハロアルキル、低級 アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シ アノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール又は縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で、随意的に置 換された単環複素環；又は、Ｒ⁷と一緒になって、随意的に、一以上の低級アル キル、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される置換基で置換された ４〜１２員二窒素含有複素環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、五員 ヘテロ芳香族環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、フェニル基と縮合 した五員ヘテロ芳香族環を形成する残基、からなる群から選択される。 Ｒ⁷(Ｒ₂と一緒になっていない場合)及びＲ⁹は、それぞれ独立して、Ｈ；アル キル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキ ル；アリール；アシル；ベンゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハ ロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ 、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキル 、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル チオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘 導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、ア ルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、ア リール、縮合アリール、単環複素環、縮合単環複素環からなる群から選択される 一以上の置換基で随意的に置換されたアリールから選択される一以上の置換基を 有するアルキル；ハロゲン、ハロアルキル，低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒド ロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシ ルアアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合複素環からなる群 から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリール；ハロゲン、ハロ アルキル，低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ア リール、縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置 換された単環複素環；単環及び二環複素環アルキル；Ｒ¹⁰がアルキル、アリール 及び単環複素環及び、随意的に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキ シ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、 アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロア ルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、 アルキルチオ及び単環複素環からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換 されたアルキル、アリール及び単環複素環からなる群から選択される −ＳＯ₂Ｒ¹⁰；及び （Ｒ¹⁰は先に定義された残基である。）；又は、ＮＲ⁷とＲ⁸が一緒になって、随 意的に低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールかヒドロキシから選ばれた 一つ以上の置換基で置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原 子を含む、４−１２員単一窒素含有単環又は二環を形成する残基、からなる群か ら選択される。 Ｒ⁵はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル及びフェネチルから なる群から選択される。 又は、Ａが、 であり、 式中、Ｙ²は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール； 単環複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、又は縮合アリールから選択される一以上の置換基 で随意的に置換されたアリールで、随意的に置換されたアルキル；ハロ、ハロア ル キル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニ トロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はアルキルから選択される一以上 の置換基で随意的に置換されたアリール；アルキニル；アルケニル；Ｒ⁹がＨ； アルキル；アラルキル；アリール；アルケニル；及びアルキニル；又はＲ⁷と一 緒になって、４−１２員単一窒素含有の硫黄又は酸素を含有した複素環を形成す る残基から選択される、−Ｓ−Ｒ⁹、及び、−Ｏ−Ｒ⁹からなる群から選択される 。また、ここでは、Ｒ⁵とＲ⁷は先に定義された残基である。 又は、Ｙ²（Ｙ²が炭素であるとき）は、Ｒ⁷と一緒になって形成した、随意的 にアルキル、アリール又はヒドロキシで置換した、４−１２員単一窒素含有環で ある。 Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ⁴とＺ⁵は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールオキ シ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキルチオ ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；アセトアミド；アリール；縮合ア リール；シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環；及び先に定義されたＡからなる 群から、それぞれ独立して選択される。 Ｒ⁵⁰は、Ｈとアルキルからなる群から選ばれる； Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びハロゲン、ハロ アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、 アミノアルキル、カルボキル誘導体、シアノ及びニトロからなる群から選択され る一以上の置換基で随意的に置換されたアリール、からなる群から選択される。 また、ｔは、整数０、１又は２である。 Ｒは、Ｘ−Ｒ³で表され、ＸはＯ，Ｓ及びＮＲ⁴からなる群から選択される。また 、前記式中、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素；アルキル；アルケニル； アルキニル；ハロアルキル；アリール；アリールアルキル；糖；ステロイド及び それが遊離酸である場合には、それらの医薬適合性塩、からなる群から選択され る。 Ｙ³とＺ³は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからな る群から選択される。 2. 次式で表される請求項１の化合物。 3. β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸； （±）3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]-ア ミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンテン酸； （±）β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-3,5-ジクロロベンゼンプロパン酸； β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]-アミ ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］ピリジン-3-プロパン酸； 3S-[[[3-[[[3-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル］アミノ］フェニル]- カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸；及び 3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]-アミノ ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸 からなる群から選択される請求項２の化合物。 4. β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］ アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］フェニルプロパン酸であることを特徴 とする請求項1の化合物。 5.治療上有効量の次式化合物 （式中、Ｂは、−ＣＯＮＲ⁵⁰−及び−ＳＯ₂ ＮＲ⁵⁰−からなる群から選択され； Ａは、 であり、式中、Ｙ¹はＮ−Ｒ²,Ｏ，及びSからなる群から選択される。Ｒ²はＨ； アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アル ケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、 シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール又は一以上のハ ロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニ ル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸 、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合単環複素環 からなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリールからな る群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアルキル；ハロゲン、 ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エ チレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホ ン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミ人アリール、縮合アリール、 単環複素環及び縮合単環複素環からなる群から選択される一以上の置換基で、随 意的に置換されたアリール；単環複素環；及びハロゲン、ハロアルキル、低級ア ルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シア ノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリー ル又は縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で、随意的に置換 された単環複素環；又は、Ｒ⁷と一緒になって、随意的に、一以上の低級アル キル、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される置換基で置換された ４〜１２員二窒素含有複素環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、五員 ヘテロ芳香族環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、フェニル基と縮合 した五員ヘテロ芳香族環を形成する残基、からなる群から選択される。 Ｒ⁷(Ｒ₂と一緒になっていない場合)及びＲ⁸は、それぞれ独立して、Ｈ；アル キル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキ ル；アリール；アシル；ベンゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハ ロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ 、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキル 、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル チオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘 導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、ア ルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、ア リール、縮合アリール、単環複素環、縮合単環複素環からなる群から選択される 一以上の置換基で随意的に置換されたアリールから選択される一以上の置換基を 有するアルキル；ハロゲン、ハロアルキル，低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒド ロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシ ルアアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スル ホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合複素環からなる群 から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリール；ハロゲン、ハロ アルキル，低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ア リール、縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換 された単環複素環；単環及び二環複素環アルキル；Ｒ¹⁰がアルキル、アリール及 び単環複素環及び、随意的に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ 、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、 アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロア ルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、 アルキルチオ及び単環複素環からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換 されたアルキル、アリール及び単環複素環からなる群から選択される −ＳＯ₂Ｒ¹⁰；及び （Ｒ¹⁰は先に定義された残基である。）；又は、ＮＲ⁷とＲ⁸が一緒になって、随 意的に低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールかヒドロキシから選ばれた 一つ以上の置換基で置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原 子を含む、４−１２員単一窒素含有単環又は二環を形成する残基、からなる群か ら選択される。 Ｒ⁵はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル及びフェネチルから なる群から選択される。 又は、Ａが、 であり、 式中、Ｙ²は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール； 単環複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、又は縮合アリールから選択される一以上の置換基 で随意的に置換されたアリールで、随意的に置換されたアルキル；ハロ、ハロア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、 ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はアルキルから選択される一以 上の置換基で随意的に置換されたアリール；アルキニル；アルケニル；Ｒ⁹がＨ ； アルキル；アラルキル；アリール；アルケニル；及びアルキニル；又はＲ⁷と一 緒になって、４−１２員単一窒素含有の硫黄又は酸素を含有した複素環を形成す る残基から選択される、−Ｓ−Ｒ⁹、及び、−Ｏ−Ｒ⁹からなる群から選択される 。また、ここでは、Ｒ⁵とＲ⁷は先に定義された残基である。 又は、Ｙ²（Ｙ²が炭素であるとき）は、Ｒ⁷と一緒になって形成した、随意的 にアルキル、アリール又はヒドロキシで置換した、４−１２員単一窒素含有環で ある。 Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ⁴とＺ⁵は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールオキ シ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキルチオ ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；アセトアミド；アリール；縮合ア リール；シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環；及び先に定義されたＡからなる 群から、それぞれ独立して選択される。 Ｒ⁵⁰は、Ｈとアルキルからなる群から選ばれる； Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びハロゲン、ハロ アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、 アミノアルキル、カルボキル誘導体、シアノ及びニトロからなる群から選択され る一以上の置換基で随意的に置換されたアリール、からなる群から選択される。 また、ｔは、整数０、１又は２である。 Ｒは、Ｘ−Ｒ³で表され、ＸはＯ，Ｓ及びＮＲ⁴からなる群から選択される。また 、前記式中、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素；アルキル；アルケニル； アルキニル；ハロアルキル；アリール；アリールアルキル；糖；ステロイド及び それが遊離酸である場合には、それらの医薬適合性塩、からなる群から選択され る。 Ｙ³とＺ³は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからな る群から選択される。） 又は、それらの医薬適合性塩及び医薬適合性キャリヤーを含む医薬組成物。 6. 次式化合物を含むことを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。 7. 請求項６記載の医薬組成物であって、化合物が β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]-アミ ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸； （±）3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンテン酸； （±）β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ]-アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-3,5-ジクロロベンゼンプロパン酸； β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]-アミ ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］ピリジン-3-プロパン酸； 3S-[[[3-[[[3-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル］アミノ］フェニル]- カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸；及び 3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]-アミノ ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸 からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。 8. 請求項５記載の医薬組成物であって、化合物がβ-[[[3-[[[3-[（アミノイ ミノメチル）アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ］フェニル］スルホニル］ アミノ］フェニルプロパン酸であることを特徴とする請求項５記載の医薬組成物 。 9. α_v β₃を阻害するに有効な量の次式化合物（式中、Ｂは、−ＣＯＮＲ⁵⁰−及び−ＳＯ₂ ＮＲ⁵⁰−からなる群から選択され； Ａは、 であり、式中、Ｙ¹はＮ−Ｒ²,Ｏ，及びＳからなる群から選択される。Ｒ²はＨ； アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アル ケニル；アルキニル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、 シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール又は一以上のハ ロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニ ル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸 、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合単環複素環 からなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリールからな る群から選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアルキル；ハロゲン、 ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エ チレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホ ン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導体、アミノ、アリール、縮合アリール 、単環複素環及び縮合単環複素環からなる群から選択される一以上の置換基で、 随意的に置換されたアリール；単環複素環；及びハロゲン、ハロアルキル、低級 アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、シ アノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリ ール又は縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で、随意的に置 換された単環複素環；又は、Ｒ⁷と一緒になって、随意的に、一以上の低級アル キル、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される置換基で置換された ４〜１２員二窒素含有複素環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、五員 ヘテロ芳香族環を形成する残基；又は、Ｒ⁷と一緒になって、フェニル基と縮合 した五員ヘテロ芳香族環を形成する残基、からなる群から選択される。 Ｒ⁷(Ｒ₂と一緒になっていない場合)及びＲ⁸は、それぞれ独立して、Ｈ；アル キル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキ ル；アリール；アシル；ベンゾイル；低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハ ロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アミノ、アルコキシ、チオ 、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキル 、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル チオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘 導体、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、ア ルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、ア リール、縮合アリール、単環複素環、縮合単環複素環からなる群から選択される 一以上の置換基で随意的に置換されたアリールから選択される一以上の置換基を 有するアルキル；ハロゲン、ハロアルキル，低級アルキル、アルコキシ、メチレ ンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒド ロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導体、アリールオキシ、アミド、アシ ルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキ シ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホ ンアミド、アリール、縮合アリール、単環複素環、又は縮合複素環からなる群か ら選択される一以上の置換基で随意的に置換されたアリール；ハロゲン、ハロア ルキル，低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロ キシ、カルボキシル誘導体、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリ ール、縮合アリールからなる群から選択される一以上の置換基で随意的に置換さ れた単環複素環；単環及び二環複素環アルキル；Ｒ¹⁰がアルキル、アリール及び 単環複素環及び、随意的に、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、 シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アル キルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコ キシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アル キルチオ及び単環複素環からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換され たアルキル、アリール及び単環複素環からなる群から選択される −ＳＯ² Ｒ¹⁰；及び （Ｒ¹⁰は先に定義された残基である。）；又は、ＮＲ⁷とＲ⁸が一緒になって、随 意的に低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールかヒドロキシから選ばれた 一つ以上の置換基で置換され、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原 子を含む、４−１２員単一窒素含有単環又は二環を形成する残基、からなる群か ら選択される。 Ｒ⁵はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル及びフェネチルから なる群から選択される。 又は、Ａが、 であり、 式中、Ｙ²は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール； 単環複素環；ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ、アリール、又は縮合アリールから選択される一以上の置換基 で随意的に置換されたアリールで、随意的に置換されたアルキル；ハロ、ハロア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、 ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はアルキルから選択される一以 上の置換基で随意的に置換されたアリール；アルキニル；アルケニル；Ｒ⁹がＨ ； アルキル；アラルキル；アリール；アルケニル；及びアルキニル；又はＲ⁷と一 緒になって、４−１２員単一窒素含有の硫黄又は酸素を含有した複素環を形成す る残基から選択される、−Ｓ−Ｒ⁹、及び、−Ｏ−Ｒ⁹からなる群から選択される 。また、ここでは、Ｒ⁵とＲ⁷は先に定義された残基である。 又は、Ｙ²（Ｙ²が炭素であるとき）は、Ｒ⁷と一緒になって形成した、随意的 にアルキル、アリール又はヒドロキシで置換した、４−１２員単一窒素含有環で ある。 Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ⁴とＺ⁵は、Ｈ；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールオキ シ；アラルコキシ；ハロゲン；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ ；アミノアルキル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；アルキルチオ ；アルキルスルホニル；カルボキシル誘導体；アセトアミド；アリール；縮合ア リール；シクロアルキル；チオ；単環ヘテロ環；及び先に定義されたＡからなる 群から、それぞれ独立して選択される。 Ｒ⁵⁰は、Ｈとアルキルからなる群から選ばれる； Ｒ¹は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びハロゲン、ハロ アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノ、 アミノアルキル、カルボキシル誘導体、シアノ及びニトロからなる群から選択さ れる一以上の置換基で随意的に置換されたアリール、からなる群から選択される 。 また、ｔは、整数０、１又は２である。 Ｒは、Ｘ−Ｒ³で表され、ＸはＯ，Ｓ及びＮＲ⁴からなる群から選択される。また 、前記式中、Ｒ³及びR⁴は、それぞれ独立して、水素；アルキル；アルケニル； アルキニル；ハロアルキル；アリール；アリールアルキル；糖；ステロイド及び それが遊離酸である場合には、それらの医薬適合性塩、からなる群から選択され る。 Ｙ³とＺ³は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからな る群から選択される。）、又は、それらの医薬適合性塩を投与することを特徴と する、ほ乳類におけるα_v β₃インテグリンで仲介され、その治療を必要とする 病状の治療方法。 10．請求項９の方法であって、その化合物が β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]-アミ ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］ベンゼンプロパン酸； （±）3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸； （±）3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]- アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンテン酸； （±）β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル ]-アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-3,5-ジクロロベンゼンプロパン酸； β-[[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニル]-アミ ノ］フェニル］スルホニル］アミノ］ピリジン-3-プロパン酸； 3S-[[[3-[[[3-[(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル］アミノ］フェニル]- カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸；及び 3-[[[3-[[[3-[(アミノイミノメチル)アミノ］フェニル］カルボニル]-アミノ ］フェニル］スルホニル］アミノ]-4-ペンチン酸 からなる群から選択されることを特徴とする請求項９記載の方法。 11．請求項９記載の治療方法であって、治療される病状が腫瘍転移であること を特徴とする治療方法。 12．請求項１０記載の治療方法であって、治療される病状が腫瘍転移であるこ とを特徴とする治療方法。 13．請求項９記載の治療方法であって、治療される病状が固体腫瘍生長である ことを特徴とする治療方法。 14．請求項１０記載の治療方法であって、治療される病状が固体腫瘍生長であ ることを特徴とする治療方法。 15．請求項９記載の治療方法であって、治療される病状が脈管形成であること を特徴とする治療方法。 16．請求項１０記載の治療方法であって、治療される病状が脈管形成であるこ とを特徴とする治療方法。 17．請求項９記載の治療方法であって、治療される病状が骨粗しょう症である ことを特徴とする治療方法。 18．請求項１０記載の治療方法であって、治療される病状が骨粗しょう症であ ることを特徴とする治療方法。 19．請求項９記載の治療方法であって、治療される病状が悪性体液高カルシウ ム症であることを特徴とする治療方法。 20．請求項１０記載の治療方法であって、治療される病状が悪性体液高カルシ ウム症であることを特徴とする治療方法。 21．請求項９記載の治療方法であって、治療される病状が平滑筋移動であるこ とを特徴とする治療方法。 22．請求項１０記載の治療方法であって、治療される病状が平滑筋移動である ことを特徴とする治療方法。 23．請求項９記載の治療方法であって、再狭窄を阻害することを特徴とする治 療方法。 24．請求項１０記載の治療方法であって、再狭窄を阻害することを特徴とする 治療方法。 25．化合物1-[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］スルホニル］ピペリジン-2-酢酸又はその医薬適合性塩 。 26．化合物1-[[3-[[[3-[（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］カルボニ ル］アミノ］フェニル］スルホニル］ピペリジン-2-酢酸又はその医薬適合性塩 及び医薬適合性キャリヤーを含む医薬組成物。