JP2000507614A - 偏頭痛の改良治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトにおける偏頭痛を治療するための非血管作用性の、超血管作用性症候群（ＳＶＳ）を最小にする投与形態であって、（ｉ）少なくとも局所的胃腸有効量の急速利用可能性メトクロプラミドと、（ii）治療上有効量の少なくとも１種の長期作用性ＮＳＡＩＤを含み、（iii）その投与形態が共同作用性投与形態であり、（iv）その投与形態が５ＨＴアゴニスト血管作用剤を含まない、投与形態、およびその製剤を提供する。酸−塩基安定な投与形態を注目に値する。本発明はさらには偏頭痛の治療法、および経口用ＮＳＡＩＤを小腸に迅速に導入する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 偏頭痛の改良治療 発明の分野 本発明は、ヒトにおける偏頭痛を治療するための非血管作用性の、超血管作用 性症候群（ＳＶＳ）を最小にする投与形態であって、（ｉ）少なくとも局所的胃 腸有効量の急速利用可能性メトクロプラミドと；（ii）治療上有効量の少なくと も１種の長期作用性ＮＳＡＩＤ、例えばナプロキセナトリウムとからなり、 （iii）その投与形態が共同作用性投与形態であり、（iv）その投与形態が５Ｈ Ｔアゴニスト血管作用剤を欠いている、投与形態およびその製剤からなる。特に 酸−塩基の安定した投与形態について言及する。本発明はさらには偏頭痛の治療 法、およびＮＳＡＩＤ経口薬の小腸への急速導入方法を提供する。 背景 偏頭痛は片側のみの脈動性頭痛、吐気、嘔吐ならびに光および音への感受性に より特徴付けられる疼痛性症候群である。２千三百万人のアメリカ人が偏頭痛を 患っており、発病率は過去１０年間にわたって増加していると一般に認識されて いる。 偏頭痛治療薬であると認識されている多数の薬剤がある。偏頭痛の一の認識さ れている治療法は、エルゴタミン（ergotamine）またはエルゴタミン様薬剤を投 与することである。もう一つ別の治療法はセロトニン作動薬または５ＨＴ作動薬 として知られているより新しい治療薬を投与することである。さらにもう一つ別 の治療法は、麦角または薬物と共にカフェインを投与することからなる。ほんの 散発的に効果的であるが、これらの従来の認識されている偏頭痛薬はすべて、血 管収縮を生じさせることで、最初、偏頭痛を優勢的に軽減させると考えられる。 残念ながら、これら従来の認識されている偏頭痛薬は、偏頭痛の発生病理と関係 しない体の部分で過度の血管作用に結合した有意な負の副作用と関連している。 このほとんど無関係の血管作用は偏頭痛の治療に治療上何の利点もない作用であ る。実際、心臓血管疾患の共存する、または心臓血管疾患、例えば、高血圧、冠 状動脈疾患、もしくは末梢血管疾患の危険のある、患者はこれらの血管作用薬に 禁忌を示す。他に報告されている有意な副作用は、胸の痛みまたは圧迫、発赤、 全身性刺痛感覚、悪心、嘔吐、手足の痛み、無力症、眠気およびめまいである。 加えて、麦角およびカフェインなどの薬剤は、離脱症状を付加する可能性もある 。急性麦角中毒は麦角薬の特に有害な副作用であり、時に、患部の手足および／ または指の切断、悪心、嘔吐、下痢、疝痛、頭痛、めまい、感覚異常、およびあ るいは痙攣性発作をもたらす、重度の中枢および末梢血管収縮により特徴付けら れる。慢性麦角中毒は、断続的跛行、筋肉痛、麻痺および冷たい手足ならびに他 の胃腸およびＣＮＳ副作用により特徴付けられる。 その認識されている偏頭痛薬は非経口投与した場合に最も速く作用する。もち ろん、どのように投与されるかに関係なく、偏頭痛の治療的軽減が得られないこ とがよくある。経口投与されると、その認識されている偏頭痛薬は、非経口投与 された場合よりも有意にゆっくりと作用し、その結果、得られたとしても、投与 後２−３時間までは痛みの軽減が認められないかもしれない。麦角製剤および新 たなセロトニン作動薬の、経口投与した時の、禁忌、副作用の危険性および遅い 作用開始を考慮した場合、数百万の患者が改良された経口投与用偏頭痛薬処方を 必要としている。 ある種の偏頭痛においては、特定の患者は、アセトアミノフェン、アスピリン 、イブプロフェンならびにナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムを含む他 の非ステロイド系抗炎症薬などの非処方的鎮痛薬を使用して全体的または部分的 軽減を経験した。しかし、これらの薬剤は、単独で使用した場合、特に発作の徴 候がすでに悪心または嘔吐を含む場合、偏頭痛の症状すべてを完全かつ急速に軽 減するのにあまり効果的ではない。さらには、作用の開始はゆっくりで、その結 果、軽減が少なくとも数時間は生じないことがある。 K.M.A.Welch（New Engl J Med.、１９９３：３２９；１４７６−１４８３）に 記載されるように、偏頭痛の治療に有用な鎮痛剤の初期投与量は：アスピリンで ５００−６５０ｍｇ；アセトアミノフェンで５００ｍｇ；ナプロキセンナトリウ ムで７５０−８２５ｍｇ；トルフェナミン酸で２００−４００ｍｇおよびイブプ ロフェンで２００ｍｇである。経口投与後、偏頭痛発作を経験していない対象で の血漿中最高濃度は、アスピリンおよびアセトアミノフェンで１時間付近で得ら れ、ナプロキセンナトリウム、トルフェナミン酸およびイブプロフェンでは１− ２時間で生じる。 しかし、偏頭痛発作が無いとした場合の速度と比較して、偏頭痛発作の間のこ れらおよび他の薬剤の吸収速度が損なわれていることがわかったことに留意する のが特に重要である。特定の理論に拘束されることなく、観察される吸収の遅さ 、ならびに血漿中ピークに達するおよび治療作用の開始の遅さは、偏頭痛発作の 間の胃内容欝滞によると考えられる。 偏頭痛発作は偏頭痛患者を衰弱させる。偏頭痛薬処方であって、 （ｉ）（ｉ）（ａ）麦角中毒作用がなく、かつ （ｉ）（ｂ）超血管作用応答がなく、意図する軽減特性を示す 副作用の減少したまたは副作用のない； （ii）数群において、投与後１時間以内に応答する対象の割合が統計上有意に増 加する、 （iii）投与時間の経過後４ないし２４時間以内に再発が約３０％未満（好まし くは約２０％未満）である 処方は、偏頭痛療法の有意かつ意外な進歩を意味するものである。 かくして、非血管作用性副作用の減少した、または副作用のない療法は、麦角 、セロトニン作動薬、例えばスマトリプタン（sumatriptan）（Dowleらの米国特 許第４８１６４７０号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記 載されるような関連する５ＨＴアゴニスト複素環式化合物を含む）およびカフェ インのような血管作用剤を排除する必要がある。「連続的溶解方法」にて輸送さ れる偏頭痛薬処方が、胃内容鬱滞および偏頭痛発作と一緒に生じるとされている 悪心／嘔吐を減少させるか、防止するか、または排除し、現在認識されている偏 頭痛薬の吸収速度をより速くすることができる、ことは特に注目に値する。この 「副作用を減少させ／吸収を強化させる」処方は、鎮痛薬を単独で投与するのと 比較して治療効果を強化する。以下にさらに詳細に定義するように、「強化」と は、軽減がより速いか、またはより多数の偏頭痛患者にて観察されるか、あるい はより多数の偏頭痛の患者にて、発病率が有意に減少し、および／または副作用 の重篤度またはより広い範囲の症状が軽減されるであろうことを意味する。強化 はまた、初期の偏頭痛発作の早期克服も含むものである。 悪心を軽減する胃吸収作用および胃運動作用の強化剤の一つがメトクロプラミ ド（metoclopramide）である。メトクロプラミドは最低レベルの５ＨＴ−３アン タゴニスト特性を有すると記載されている。かかる特性が治療剤の鎮痛作用のレ ベルを上昇させるとは考えられない。メトクロプラミドの非経口投与が偏頭痛の 症状の軽減に関連することは注目に値する。しかし、メトクロプラミドを経口投 与しても偏頭痛の軽減が得られるとはわかっていなかった。すなわち、偏頭痛を 軽減するための単一の治療薬として、経口投与されたメトクトプラミドが治療上 効果的であるとは知られていなかった。メトクロプラミドは強力な抗悪心および 抗嘔吐特性を有する。悪心および嘔吐は偏頭痛発作に関連しているため、非経口 投与されたメトクロプラミドは偏頭痛のこれらの徴候を症候に基づいて軽減する ことができる。現在利用可能なメトクロプラミド処方を経口投与しても吸収が遅 すぎるため、偏頭痛に付随する悪心および嘔吐を適当かつタイムリーに軽減する ことができない。米国特許第４３８０５４０号（Poyserら）に記載の一の処方は 、ＮＳＡＩＤに言及することなく、メトクロプラミドを混合したアスピリンを開 示する。米国特許第４３８０５４０号は塩基性メトクロプラミド成分から酸性ア スピリン成分を分離することについて教示も示唆もしていない。事実、米国特許 第４３８０５４０号はメトクロプラミドのアスピリン全体への均一な分配を特に 述べている。メトクロプラミドは活性物質としてのプロトンアクセプター（塩基 ）であり、メトクロプラミドの一様な酸塩も溶解状態でプロトンアクセプター（ ルイス塩基）であると述べられている。錠剤中で化学的に接触した場合、メトク ロプラミドおよび酸鎮痛薬、例えば、アスピリンまたはＮＳＡＩＤは、外界温度 （約１５℃ないし約２０℃）で２ないし３週間で許容できない分解（５％より大 きく）を経験し、さらには３週間において約２５％の分解または脱活性化を経験 するであろう。 静脈内経路にて投与した場合、メトクロプラミドの血漿中最高レベルは５分で 得られる。経口投与した場合、メトクロプラミドの通常の錠剤では、さらにゆっ くりと血漿中最高レベルに達し、偏頭痛発作を経験している対象にて１および２ 時間の間で血漿中最高レベルに達する。治療学的文献は悪心を軽減するための最 低経口用量は偏頭痛症状の間で１０ｍｇであると示唆している。メトクロプラミ ドの抗悪心作用は、通常の錠剤を経口投与して開始から少なくとも４５−９０分 で表れるであろう。しかし、この度、胃運度の局所的改良が、約１ｍｇの低い経 口用量で、より一般的には約４ｍｇから約２０ｍｇの経口用量で、さらに言えば 、約５ｍｇないし約１０ｍｇ以下の用量で、数人の対象にて観察され、胃粘膜表 面に（通常、溶解形態にて）広く分布して依存し得ることが見出された。以下に 示すように、このように機能するメトクロプラミドの用量を有効な局所的胃中濃 度という。特定の理論により拘束されることなく、偏頭痛発作を有する偏頭痛患 者において、局所的に（すなわち、胃中および幽門括約筋で）利用可能なメトク ロプラミドは、弛緩しなければ定常状態にあり、ＮＳＡＩＤをＳＡＩＤの吸収部 位である、小腸に直ちに導入する、幽門の弛緩を促進する。かかる幽門の弛緩は 、胃腸管が全身性神経伝達物質に対して脱感作した結果である。 初期の治療に成功した後に頭痛の再発することが、現在利用可能な抗−偏頭痛 製剤のもう一つ別の欠点である。すなわち、一用量の治療剤を対象に偏頭痛発作 を初期効果的に治療する量にて投与し、偏頭痛の一次的軽減が観察された後、最 初の軽減から約１ないし８時間経過した後、約１２ないし２４時間経過するまで に偏頭痛の徴候が再び起こる。個々の偏頭痛患者は個別化された症候を示し、こ の現象に対するタイミングも個々の治療薬での治療で変化するであろう。 前記した環境下で生じる頭痛は、種々、互換的に、「リバウンド」、「ぶり返 し」、「再現性」、「フォロー・オン」または「二次的」頭痛と称される。該用 語は反抗するものではないが、この再発的頭痛が、最初の頭痛を引き起こした事 象の生理学的鎖の続きであるのか、または他のもしくは繰り返された、関係ない が、潜在する病状による新規な頭痛であるのかどうか現在のところ不明である。 フォロー・オン頭痛は、最初、初期の偏頭痛症状を治療するのに成功した治療薬 に対する応答であるとすることも可能である。「リバウンド」、「ぶり返し」、 「再発性」、「フォロー・オン」および「二次的」（以下に定義する）は、偏頭 痛の機構または原因をいうものではなく、本明細書で用いる場合、同意語である と考える。 ５ＨＴ作動薬を最初に投与してから２時間以内に偏頭痛症状の軽減を経験した ５０ないし７０％の患者のうち、３０−５０％がそれから１−２４時間以内に再 び偏頭痛症状を経験すると報告されている。極度の不安および偏頭痛を特徴付け る長期間の痛みを考慮した場合、リバウンド偏頭痛を減少または回避する治療法 が実質的に重要である。 本発明の実施において、上記した鎮痛薬のうち、ＮＳＡＩＤ、ナプロキセンナ トリウムが再発性偏頭痛を防止するのに特に有用である。以前には特に有用であ ることは分からなかったが、本発明の処方および方法において、特定の処方にて メトクロプラミドと組合わせた場合、その半減期が１３時間と長期間有用である ことが見出された。さらには、ナプロキセンナトリウムは、直接的血管作用を有 するという意味で非血管作用性である。このことは、The Pharmacological Basi s of Yherapeutics,L.S.GoodmanおよびA.Gilman編、第１８版（Pergamon Press ）New York １９９０）（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に 関して、血管作用を測定するのに利用される標準的薬理試験で確立される。 メトクロプラミドおよびナプロキセンナトリウムの活性成分を含有し、カフェ インおよび麦角薬物または他の５ＨＴ作動薬を含まない、新規な経口単位投与形 態は、副作用が減少し、再発性の発病率が減少した非血管作用性偏頭痛軽減用の 改良された治療剤を提供する処方である。ナプロキセン錠およびメトクロプラミ ド錠（およびこれら薬物の他の投与形態）は、商業上入手可能である。その利用 可能な形態は急速な連続的溶解、急速な吸収および、最終的に急速で完全な長期 持続的な偏頭痛症状の軽減を得るのに不適当である。 意図する治療結果、すなわち、急速で完全な長期持続的な偏頭痛症状の軽減は 、メトクロプラミド成分が、最初に、極めて迅速に、溶解し、つづいて２，３分 以内 にナプロキセンナトリウムの急速溶解および吸収がなされる。特定の成分、充填 圧および粒子がかかる移動に影響を及ぼし、粒径は急速吸収を可能とする補助と なるが、ナプロキセンナトリウム結晶は１０μｍないし２００μｍの範囲（さら には、約９０μｍないし約１５０μｍ）にあるように特に留意すべきである。そ のような投与形態は、偏頭痛の治療にて治療効果を強化する両方の活性成分の吸 収の速度を速める。 偏頭痛の治療態様を示す特定の刊行物に留意すべきである。その教示を出典明 示により本明細書の一部とする：１．”Treatment of the migraine attack．” Silberstein S.D.;Current Oenion in Neurology １９９４；７：２５８−２６ ３；２．”Drug therapy of migraine.”Welch，K.M.A.；New Engl J Med；１９ ９３；３２９：１４７６−１４８３；３．”Recent Advances in the acute management of migraine and cluster headaches.”Kumar K.L.；J Gen Int Med １９９４；９：３３９−３４８；４．”Abortive Migraine Therapy with Oral Naproxen Sodium Plus Metoclopramide Plus Ergotamine Tartrate With Caffeine”Saadah,H.,Headache，３２：９５−９７（１９９２）；および” Pharmacokinetic aspects of combination of metoclopramide and paracetamol .Results of human kinetic study and consequences for migraine patients. ”Becker,Arzneimittelforshung，４２（４），５５２−５５５（１９９２）。 発明の要約 本発明は、ヒトにおける偏頭痛を治療するための非血管作用性の、超血管作用 性症候群（ＳＶＳ）を最小にする投与形態であって、（ｉ）少なくとも局所的胃 腸有効量の急速な利用可能性メトクロプラミドと；（ii）治療上有効量の少なく とも１種の長期作用性ＮＳＡＩＤとからなり、（iii）その投与形態が共同作用 性投与形態であり、（iv）その投与形態が５ＨＴアゴニスト血管作用剤を欠いて いる、投与形態からなる。特にこの具体例においては、酸−塩基の貯蔵安定した 投与形態について言及する。ある具体例のおいては、その投与形態は、少なくと も約１ｍｇ、または少なくとも約５ｍｇ、もしくは少なくとも約１０ｍｇのメト ク ロプラミドを含有する。言い換えれば、その投与形態はメトクロプラミドが約１ ないし約１５０ｎｇ／ｍｌの最高血中濃度を確立する量にて配合されている形態 である。急速な利用可能性メトクロプラミドの投与形態に特に留意する。 ＮＳＡＩＤの投与形態に関して、それは、フルルビプロフェン、ケトプロフェ ン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク 、ナブメタン、メフェナム酸、ピロキシカム、またはその医薬上許容される塩か らなる群より選択されるが、特には、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウ ムに言及するものである。フェナム酸塩はさらに米国特許第４０２４２７９号（ Zorら）に開示されている。特定の具体例において、ナプロキセンまたはその医 薬上許容される塩を約１００ｍｇないし約１５００ｍｇの量で、特に約２００な いし約６００ｍｇの量で配合する。言い換えれば、ナプロキセンまたはその医薬 上許容される塩を約１０ないし約１５０ｍｃｇ／血液１ｍｌ、特に約３０ないし 約８０ｍｃｇ／ｍｌの最高血中濃度を確立する量にて配合する。顕著な投与形態 は、ナプロキセンナトリウムを約２００ないし約６００ｍｇ含み、メトクロプラ ミドを約３ないし約３０ｍｇ含んでいる。一の具体例において、その投与形態は 、さらには、結合剤；充填剤；崩壊剤；および湿潤剤からなる群より選択される 少なくとも１種の賦形剤を有してなる。特定の投与形態は、賦形剤で被覆されて いる、結晶形態のナプロキセンナトリウムが配合されている。投与形態（錠剤を 含む）は、実用的には、単層または二層構造である。一の二層投与形態は、第１ 層と第２層とからなり、第１層にはナプロキセンナトリウムだけが配合されてお り、第２層にはメトクロプラミドだけが配合されている。ある種の具体例におい て、第２層は外部だけにメトクロプラミドが含まれている内側部分および外側部 分を有する。具体的にはこの投与形態はさらには、（ｉ）医薬上許容される充填 剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤のマトリックス全体に均一に分配させ た顆粒形態のＮＳＡＩＤを含有する第１層と、それを覆う（ii）内側部分および 外側部分を有し、その第２層の外側部分全体に均一に分配させた結晶形態のメト クロプラミドを有する第２層とからなり、その内側部分は第２層の外側部分と第 １層の間に界面を構成し、（iii）その内側部分は第２層の錠剤コーティング全 体の約 １％ないし約１５％を構成する。第２層の外側部分が該外側部分の少なくとも約 ２０重量％のタルクを含んでなることに特に留意する。 本発明はさらには、非血管作用性の、ヒトにおける、超血管作用症候群を最小 にする偏頭痛の治療法であって、少なくとも略有効な局所的胃腸濃度のメトクト プラミドを投与し、さらには少なくとも１種の長期作用性ＮＳＡＩＤを治療上有 効量にて一緒に投与し、５ＨＴアゴニスト血管作用性剤を投与せず、単位投与形 態であってもよい、ことを特徴とする。この方法は、メトクロプラミドの投与が ＮＳＡＩＤの投与と共同作用的に作用することに特に留意する。該方法の一の具 体例として、メトクロプラミドの投与は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇまたは１ ０ｍｇのメトクロプラミドを投与することからなる。言い換えれば、該方法は、 少なくとも略有効な局所的胃腸濃度の、または約１ないし約１５０ｎｇ／ｍｌの 最高血中濃度が確立されるような濃度でメトクロプラミドを投与することからな る。この方法で、ＮＳＡＩＤは、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ キセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメタ ン、メフェナム酸、ピロキシカム、またはその医薬上許容される塩からなる群よ り選択され、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムに限定されるものでは ない。一の具体例において、該方法は、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ ウムなどの医薬上許容される塩を、約１００ｍｇないし約１５００ｍｇの量で、 特に約２００ないし約６００ｍｇの量で投与することからなる。言い換えれば、 この方法はナプロキセンまたはその医薬上許容される塩を約１０ないし約１５０ ｍｃｇ／血液１ｍｌの最高血中濃度を確立する濃度、特に約３０ないし約８０ｍ ｃｇ／ｍｌの最高血漿中濃度を確立する濃度まで投与することを包含する。 この方法は、約２００ないし約６００ｍｇのナプロキセンナトリウム、および 約５ないし約３０ｍｇのメトクロプラミドを投与し、さらにはその投与は経口的 、経鼻的、経直腸的または舌下的であって、そのメトクロプラミドの投与は急速 利用可能性投与であることからなる。 本発明の処方を投与する特定の方法は、結合剤；充填剤；崩壊剤；または湿潤 剤からなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を有する単位投与形態を包 含し、ナプロキセンナトリウムは結晶形態であってもよく、さらには該結晶は賦 形剤で被覆されていてもよい。本発明の投与形態として、例えば、第１層と第２ 層の２層式投与形態であって、ナプロキセンナトリウムは第１層にのみあり、メ トクロプラミドは第２層にのみ存在する投与形態が挙げられる。 生理学的に言えば、該方法は、対象の血中濃度を測定した場合に、投与して少 なくとも約６０分経過するまでに治療上有効量のＮＳＡＩＤに到達し、その濃度 を投与後少なくとも約８−１２時間維持することを包含する。 本発明はさらには、酸−塩基貯蔵安定性の均一に被覆された単位投与形態であ り、ヒトにおける偏頭痛の治療のための、メトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤを 含んでなる、非血管作用性の、超血管作用性症候群を最小にする投与形態の製法 であって、（ｉ）ＮＳＡＩＤ核（例えば、ナプロキセンナトリウム）上に、内側 部分および外側部分を有する被覆層を形成し；（ii）該層の内側部分として、核 重量の約１％ないし約８％（好ましくは１−４％、さらに好ましくは２−３％） に等しい重量の被覆剤を塗布し、その被覆材料にはメトクロプラミドが含まれて おらず；つづいて（iii）その内側部分を乾燥し；その後、（iv）その内側部分 上に、核重量の約６％ないし約１５％に等しい重量の被覆剤（該被覆剤は、少な くとも約２０％のタルク（該外側部分の乾燥重量）、特に約２３％ないし約２６ ％のタルク、とりわけ約２４％のタルクを含む）を有し、さらには該外側部分全 体に均一に分配された結晶形態のメトクロプラミドを有して外側部分を塗布する 段階からなる。バッチ式錠剤製造方法にて、その被覆錠剤の調製は、さらにはＮ ＳＡＩＤ核を塗布する内部被覆層と一緒に錠剤被覆パンにて回転させる工程で被 覆層の外側部分を塗布する工程（iv）からなっていてもよく、その回転速度は約 １０ないし約２５ｒｐｍの回転速度であり、その回転（特に振動回転）は、核の 重量が約１％ないし約１５％または２０％、特に約４％ないし約８％増加するま で、約１０ないし１２インチ離れ、回転式パンの錠剤の４ないし８インチ上方に て固定した１またはそれ以上のスプレーガンから被覆材料を噴霧することにより 達成される。 さらに別の具体例において、本発明は、経口投与されたＮＳＡＩＤを胃内容鬱 滞の対象の小腸に速やかに導入する方法であって、ＮＳＡＩＤを含む、同時共同 作用性非スパイク的な酸−塩基単位投与形態の、経口用メトクラプラミドを、有 効な局所的胃腸濃度にて投与することからなる方法を包含する。 図面の簡単な記載 図１は、本発明の単層投与形態の概略側面図である。 図２は、本発明の二層投与形態の概略側面図である。 図３は、本発明の別の二層投与形態の概略側面図である。 図４は、錠剤被覆層に配合したメトクロプラミドと、圧縮錠剤層に配合したメ トクロプラミドとの比較溶解性をプロットする。 図５ａは、錠剤実施例に開示されるように、本発明の錠剤を投与した後のメト クロプラミドの血漿中濃度をプロットする。 図５ｂは、錠剤実施例４に開示されるように、本発明の錠剤を投与した後のナ プロキセンナトリウムの血漿中濃度をプロットする。 図６は、バッフルおよびスプレーノズルを有する錠剤被覆パンの概略断面側面 図である。 発明の詳細な記載 この度、経口投与用の単層錠剤、二層錠剤または多層錠剤にて、より少量のメ トクロプラミドと長期作用性の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を治療上組 み合わせて、独特かつ特異的な処方および溶解特性を有する共同作用性の同時投 与物が、現在入手可能な生成物の従来通りの錠剤を使用し、単独の薬剤として投 与した個々の成分よりも優れた形式にて、患者の非血管作用性の治療効果を強化 し、限定するものではないが、頭痛および悪心を含む、偏頭痛の徴候を軽減する ことが見出された。ナプロキセンナトリウムは、そのような長期作用性ＮＳＡＩ Ｄの一つである。しかし、特定の具体例において、長期作用性ＮＳＡＩＤ以外の ＮＳＡＩＤも有用である。 以下の定義に関連して本発明がさらに理解されるであろう。 Ａ．ＮＳＡＩＤに関する「長期作用性」なる語は、薬物動態学的半減期が、少 なくとも約４−６時間、好ましくは約８−１４時間であること、作用期間が約６ −８時間以上であることを意味する。特に、半減期が約６時間であるフルルビプ ロフェン；半減期が約２ないし４時間であるケトプロフェン；半減期が、各々、 約１２ないし１５時間および約１２ないし１３時間であるナプロキセンおよびナ プロキセンナトリウム；半減期が約４２ないし５０時間であるオキサプロジン； 半減期が約７時間であるエトドラク；半減期が約４ないし６時間であるインドメ タシン；半減期が約８ないし９時間であるケトロラク；半減期が約２２ないし３ ０時間であるナブメタン；半減期が約４時間までであるメフェナム酸；および半 減期が約４ないし６時間であるピロキシカムに言及する。明瞭にすることを目的 として、ナプロキセンは（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢 酸である。 Ｂ．薬物用量に関する「治療上有効な量」とは、薬物を投与したことに対する 、治療を必要とする相当数の対象において特異的な薬理応答を付与する用量を意 味する。偏頭痛については十分に理解されておらず、個々の薬物に対して応答す るように、個々の偏頭痛の病因は異なっている。「薬物を投与したことに対する 、治療を必要とする相当数の対象における特異的な薬理応答」とは、個々の場合 に特定の対象に投与した「治療上有効な量」で、たとえ、かかる投与量が当業者 により「治療上有効な量」とみなされたとしても、いつもがいつも、偏頭痛の罹 患を阻止し、あるいは実際の偏頭痛による頭の痛みを軽減するものでないと理解 される。さらには、薬物用量は、個々の場合において、経口用量として、または 非経口用量もしくは吸入用量として測定され、あるいは血液にて測定した場合の 薬物濃度に言及することを認識すべきである。 特に、メトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤについて以下の用量に言及するもの であり、そのいずれの用量を一の投与形態に組み合わせるのも有用である。用量 に関しては、対象のその時の状態でかなり異なるため、当業者はそのような点を 考慮して用量を調節すると考えられる。 メトクロプラミド・一塩酸塩・一水和物は、通常、５および１０ｍｇの従来の 錠剤にて、５ｍｇ／５ｍｌの溶液として、および５ｍｇ／ｍｌの注射液として投 与される。ＦＤＡはメトクロプラミドを偏頭痛の有効な治療薬として承認してい ないが、当業者たちは、少なくとも１０ｍｇの用量を筋肉内または静脈内注射す ることが偏頭痛に伴う悪心の治療に特に有用であることが解るであろう。１０− ２０ｍｇの経口用量では、作用の罹患を遅らす治療的血中レベルに達するのに時 間がかかるため、あまり有効ではない。 ＮＳＡＩＤの用量に関しては、対象のその時の状態でかなり異なるため、当業 者はそのような点を考慮して用量を調節すると考えられる。にもかかわらず、イ ンドメタシンは、錠剤中約２５ないし７５ｍｇで、坐剤中約５０ｍｇで、および 経口用懸濁液中約２５ｍｇ／５ｍｌで含まれている場合に特に有用であることに 留意する。インドメタシンの典型的な一日用量は、一日に一定間隔で３ｘ２５ｍ ｇ用量、合計７５ｍｇの量であるが、ある対象においては、約１５０ｍｇまでの 一日用量も有用である。徐放性投与形態のインドメタシンも利用可能であり、通 常の錠剤よりも血中レベルを長く持続する。特に、別法として、２５ｍｇの徐放 性投与形態を２５ｍｇを一日に３回用いることができ、あるいは５０ｍｇを一日 に３回の代わりに７５ｍｇを一日に２回とすることもできる。 イブプロフェンは、通常、５０、１００、２００、３００、４００、６００お よび８００ｍｇの錠剤またはカプセル剤で、あるいは１００ｍｇ／５ｍｌの懸濁 液として投与される。一日の用量は３２００ｍｇを越えてはならず、その用量は 個別的に取り扱われるべきである。一日に３ないし４回投与する場合、２００ｍ ｇないし８００ｍｇの用量が特に有用である。 フルルビプロフェンは、約５０ないし１００ｍｇの錠剤に含まれる場合に特に 有用である。合計が約１００ないし５００ｍｇの、特に約２００ないし３００ｍ ｇの一日用量が有用である。 ケトプロフェンは、約２５ないし７５ｍｇのカプセルに含まれる場合に特に有 用である。６時間ないし８時間毎に約２５ないし約５０ｍｇ投与する、約１００ ないし５００ｍｇ、特に約１００ないし３００ｍｇの一日用量が有用である。 ナプロキセンは、約２５０ないし約５００ｍｇの錠剤中に、約１２５ｍｇ／５ ０ｍｌの経口懸濁液中に含まれる場合に特に有用である。ナプロキセンナトリウ ムの場合、約２７５ないし約５５０ｍｇの錠剤が特に有用である。特に約５５０ ｍｇの投与量では、約１００ないし１２５０ｍｇ、特に３５０ないし８００ｍｇ の初期用量が有用である。それは約７０μｇ／ｍｌの血漿中レベルを意味する。 オキサプロジンが４２−５０時間の薬物動態学的半減期および９５％の生物学 的利用能を有することは注目に値する。それは６００ｍｇのカプセルとして投与 するのが有用である。１２００ｍｇの一日用量が特に有用であり、１８００ｍｇ または２６ｍｇ／ｋｇを越えてはならないことがわかった。常に、最低用量を用 いるべきである。 エトドラクは２００ｍｇおよび３００ｍｇのカプセルおよび４００ｍｇの錠剤 にて投与するのが有用である。急な痛みに対して有用な用量は、１２００ｍｇ／ 日を越えないように、６−８時間毎に２００−４００ｍｇを投与する量である。 体重が６０ｋｇに満たない患者は２０ｍｇ／ｋｇを越えないように指導する。他 の用途の用量も分割投与、特に１日に２、３または４回に分割して、１２００ｍ ｇ／日に限定する。 ケトロラクは、１０ｍｇの錠剤にて、１５ｍｇ／ｍｌおよび３０ｍｇ／ｍｌの 投与形態の注射用滅菌非経口製剤として投与するのが有用である。特に１０−３ ０ｍｇ／日に言及するが、４０ｍｇまでの経口用量および１２０−１５０ｍｇ／ 日までの非経口用量も痛みの改善に有用である。 ナブメタンは５００ｍｇおよび７５０ｍｇの錠剤にて投与するのが有用である 。１０００ｍｇの初期用量の後、１５００−２０００ｍｇ／日までの一日用量が 特に有用である。 メフェナム酸は、約２５０ｍｇのカプセル中に含まれる場合に特に有用である 。偏頭痛などの急な痛みの場合、約１００ないし１０００ｍｇ、特に５００ｍｇ のの初期用量が有用であるが、対象によっては別の投与量が必要とされる。 メクロフェナム酸ナトリウムは、５０ｍｇおよび１００ｍｇのカプセルとして 投与するのに有用である。４００ｍｇまでの一日用量が有用であり、特に４−６ 時間毎に５０−１００ｍｇを投与するのが痛みの軽減に有用である。 ピロキシカムは、約１０ないし２０ｍｇの錠剤に含まれる場合に特に有用であ る。投与して７ないし１２日までに安定した状態の血漿中濃度に達しない場合、 ピロキシカムを予防的に使用することが約５ないし６ｍｇ／ｍｌ以上の血漿中濃 度を確立するための治療の達成手段である。そのような状況において、５ＨＴ− アゴニストの調整および同時投与は、偏頭痛の罹患と略同時に５ＨＴアゴニスト を投与することにより達成される。 Ｃ．「治療上有効量」の下位範疇にある「阻止有効量」なる語は、プラセボと 比較した場合に、悪心および／または光もしくは音に対する感受性を伴う中ない し重度の頭痛を患者が感じるようなその過程まで進行していない、統計学的に有 意な数の偏頭痛発作を示す用量を意味する。一の具体例において、少なくとも約 ５０％の初期偏頭痛発作が阻止される。 Ｄ．「有効な局所的胃腸濃度」は、特に幽門括約筋に、さらには偏頭痛発作に 耐えている対象の幽門括約筋に関して、胃運動の局所的改良をもたらす一定用量 のメトクロプラミドを意味することがわかるであろう。ＮＳＡＩＤと同時に投与 した時、ある場合には、メトクロプラミドの有効な局所的胃腸濃度が阻止有効量 と一部重複していることが解るであろう。対象の間で違いはあるが、有効な局所 的胃腸濃度は、最大血中濃度が、約１ないし約１５０ｎｇ／ｍｌであって、２０ 分で約５０ないし約９０μｇ／ｍｌである。 Ｅ．メトクロプラミド／ＮＳＡＩＤの組み合わせ薬物療法に関する「同時」投 与とは、メトクロプラミドが少なくとも有効な局所的胃腸濃度にて、可能性とし てより高い濃度で存在する一方で、ＮＳＡＩＤを投与することを意味する。両方 の薬物を単一経口用単位投与形態にて投与するのが、薬物の同時投与の好ましい 具体例である。 Ｆ．本発明の実施における「共同作用性」なる語は、メトクロプラミドと少な くとも１種のＮＳＡＩＤを投与することであって、メトクロプラミドは、投与後 少なくとも約１ないし３０分以内に、特に投与後約５分以内に、さらには約３分 以内に、対象の胃腸管内または胃腸管で少なくとも有効な局所的胃腸濃度にて利 用可能であり、少なくとも１種のＮＳＡＩＤは、最初、少なくとも約３０−６０ 分で、好ましくは少なくとも約５ないし６０分で、投与後約１２−２４時間継続 して対象にて治療上有効なレベルで利用可能であるが、該ＮＳＡＩＤの治療上有 効なレベルはメトクロプラミドが有効な局所的胃腸濃度で存在するまで得られな いことをいう。 特に共同作用性単位投与形態は、投与されると、本明細書に記載の用量を連続 してデリバリーする投与形態をいう。「共同作用性」は、「同時性」と、共同作 用性が特定の薬物レベルが得られる順序についてさらに特異的である点で異なる 。 共同作用性単位投与形態とは、投与されると、本明細書に記載の用量を連続的 にデリバリーする投与形態であることに特に注意する。 市販されている通常の経口用ＮＳＡＩＤ処方では、個々のＮＳＡＩＤに関して 最大血漿中レベルに至るまでの時間は以下のとおりである：フルルビプロフェン は約１ないし２時間でピークを示し；ケトプロフェンは約０．５ないし２時間で ピークを示し；ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムは、各々、約２ない し４時間および１ないし２時間でピークを示し；オキサプロジンは約３ないし５ 時間でピークを示し；エトドラクは約１ないし４時間でピークを示し；ケトロラ クは約０.５ないし１時間でピークを示し；ナブメタンは約２．５ないし４時間 でピークを示し；メフェナム酸は約２ないし４時間でピークを示し；メクロフェ ナメートは０.５−１時間でピークを示し；およびピロキシカムは約３ないし５ 時間でピークを示す。 Ｇ．経口投与形態におけるメトクロプラミドについての「急速利用可能性」と は、本質的には、対象による摂取から少なくとも約５分以内に、ある場合には、 約３分以内に、経口投与形態からメトクロプラミドが完全に溶解することと理解 される。投与する時に液体である経口投与形態のメトクロプラミドも急速利用可 能形態であることは明らかであろう。ＮＳＡＩＤを含む本発明の組み合わせ投与 形態である特定の具体例においては、ＮＳＡＩＤは一緒にした迅速な利用可能性 のメトクロプラミドと異なる速度で溶解するであろう。本発明の投与形態は、メ トクロプラミドの「急速利用可能性」の特性を示す以上に、メトクロプラミドが 非スパイク状のピークの形態で現れる血中レベルを提供するものであり、メトク ロプラミドの血中レベルは以下に記載するように安定性の高いピーク後の状体を 維持する。 Ｈ．偏頭痛にて効果的な薬物の作用機構に言及する「非血管作用性」なる語は 、治療的用量で局所的または全身的ないずれの動脈もしくは静脈血管に対しても 測定される直接的活性（拡張または収縮）が実質的にないことを意味する。偏頭 痛発作が頭部血管の拡張と関連しており、偏頭痛の軽減はそのような血管拡張の 減少に関連することは注目される。このことを考慮した場合、本発明の組成物お よび方法を記載するのに用いられる「非血管作用性」なる語が、血管床に対する 直接的作用でないとしても、間接的作用として、異常な血液流を正常化し、偏頭 痛のない状態と関連するジオメトリーに誘導する治療的作用方法を意図すること は明らかであろう。 Ｉ．「５ＨＴアゴニスト血管作用性物質」なる語は、５ＨＴ １−様アゴニス トおよびそのすべてのサブタイプに限定されるものではないが、包含する、血管 に対する選択的または非選択的血管作用を有する一連の５ＨＴアゴニストをいい 、例えば、スマトリプタン（sumatriptan）ならびに構造的および／または薬理 学的にそれと類似するすべての化合物、エルゴタミン（ergotamine）ならびに構 造的および／または薬理学的にそれと類似するすべての化合物、および血管作用 性効果を発揮する他のセロトニンアゴニストを包含する。メトクロプラミドは、 ５ＨＴアゴニスト活性をわずかながら有するが、治療的用量で血管に対して微々 たる活性しかないため、５ＨＴ血管作用性物質の定義からは排除される。 麦角は６−メチルエルゴリンの誘導体を意味する。天然に存在する形態におい ては、この化合物は８位にβ配置の置換基を有し、Ｄ環に二重結合を有する。ｄ −リセルグ酸のアミド誘導体、Ｃ９とＣ１０の間に二重結合を有する、すなわち 、９−エルゴレン化合物に属する一群の化合物に特に注目すべきである。この種 の多数の医薬上活性な化合物は８位にヒドロキシメチル基のメチルを有し、リセ ルゴルなどの９−エルゴレンおよびエリモクラビンなどの８−エルゴレンを含む クラビンアルカロイドを称される。加えて、エルゴコルニン、エルゴクリスチン 、α−エルゴクリプチンおよびβ−エルゴクリプチン、ならびにエルゴノビンも 注 目に値する。合成誘導体として、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴクリス チン、ブロモクリプチン、リセルグ酸のアミド（例えば、リセルグ酸ジエチルア ミド、リセルグ酸ヒドロキシブタミド）が挙げられる。さらに、リセルグ酸ヒド ロキシブタミドのインドール窒素をメチル化した化合物、メチセルギド （methysergide）も包含する。 セロトニンアゴニストは、セロトニンレセプター（例えば、５ＨＴ−１、５Ｈ Ｔ−２等）に結合し、刺激する一連の薬物を意味する。 メチルキサンチン誘導体に関して、特にカフェイン、テオフィリンおよびテオ ブロミン（アミノフィリンおよびオキソトリフィリンなどの可溶塩を含む）に言 及される。 上記に基づき、本発明の関連において、メトクロプラミドが治療的用量で非血 管作用性であることは明らかである。メトクロプラミドの非血管作用性は、５Ｈ Ｔアゴニスト血管作用性物質およびセロトニンアゴニスト、およびメチルキサン チン誘導体と比較することにより確立される。 Ｊ．特記しない限り、「偏頭痛」は、広い意味で、４−７２時間持続している 、通常の強度の片側のみのズキズキする頭痛により特徴付けられる下位群の頭痛 、および少なくとも１またはそれ以上の次の徴候、例えば、事前にある感覚的刺 激および視覚的「暗点」と共にまたはなしで、悪心、嘔吐、光および／または音 に対する敏感性を含むと理解される。 Ｋ．「超血管作用性症候群」またはＳＶＳは、意図する作用部位から遠く離れ た過剰な血管作用によると通常考られる有害な反応および臨床的知見を意味する 。ＳＶＳは−またはそれ以上の次の：高血圧、低血圧、心拍数の増減、冷たい手 足、刺痛、フラッシング、首または胸の圧迫感、緊張または胃もたれ、めまい、 のぼせまたは灼熱感、筋肉痛、極度の不安、および明白なアンギナまたは心臓の 痛み／不安で示される症候および臨床的知見を包含する。すなわち、「ＳＶＳ− 最小性」なる語は、治療上有効量の抗−偏頭痛製剤を投与してＳＶＳが実質的に ないことを意味する。 Ｌ．「初期偏頭痛の軽減」なる語は、偏頭痛発作または偏頭痛発作の前兆（す なわち、感覚的刺激および視野暗点）の最初の罹患から由来の偏頭痛の徴候を、 約２４時間の間、特に約６時間よりも少ない間、減少またはなくすことと理解さ れるであろう。 Ｍ．「リバウンド」、「ぶり返し」、「再現性」、「フォロー・オン」または 「二次的」頭痛などの互換性のあるいろいろな名称で称される「再発性頭痛」は 、抗偏頭痛薬の投与で、初期軽減（または前兆の治療がうまくいったケースでは 偏頭痛の回避）を経験するが、頭痛または頭痛の徴候を約１ないし２４時間以内 に繰返して経験する、偏頭痛患者集団の者が最も顕著に経験している頭痛をいう 。この頭痛が最初の頭痛の続きであるか、進行中の根元的な病理による新しいも のであるかまたは偏頭痛の徴候を処理するのに最初に用いた治療薬の投与に関連 するものであるかどうか現在のところ不明であるが、これらの用語は、前記した 二次的頭痛の機構または原因を推論することなく、本明細書で使用した場合、同 意語であると考えられる。 Ｎ．「単位投与形態」は単一の薬物投与物を意味する。例えば、メトクロプラ ミドおよびＮＳＡＩＤの両方を組み合わせた単一の錠剤、カプセル、糖衣錠、ま たはトローチ（経口単位投与形態）、坐剤、またはシリンジは単位投与形態であ る。単位投与形態の投与は、投与後約１時間以内に治療的効果を誘発するのに必 要なＮＳＡＩＤの血中レベルを生じさせ、初期投与から少なくとも約８−１２時 間、特定の場合には、投与後約２４時間の長さで存在するであろう。効果的な局 所的胃腸濃度を確立するメトクロプラミドの血中レベルが、最初の１時間（特定 の場合には、投与後の最初の１５分、さらには最初の３ないし５分）以内に得ら れ、少なくとも約２−６時間、適量を持続するであろう。図５ａおよび５ｂのデ ータより明らかな血中レベルの維持に注目すること。図５ａにおいて、メトクロ プラミドの血中レベルは、スパイク状でないピークを示し、極めて安定している 。 これらおよび他のＮＳＡＩＤとメトクロプラミドの別の組み合わも同様に前記 した時間にわたって効果的な血中レベルを付与する。その投与形態が迅速な偏頭 痛軽減と矛盾しない血中レベルを付与し、再発性頭痛の発病率を減少させること が好ましい。 特定の単位投与形態の型として、「酸−塩基貯蔵安定的」単位投与形態が挙げ られる。「酸−塩基貯蔵安定的」単位投与形態とは、錠剤中、メトクロプラミド （遊離塩基の形態であるか、または酸塩としてのルイス塩基）と、酸形態のＮＳ ＡＩＤを含み、どちらの有効成分の効能も、外界温度（１５−２０℃）で２１日 貯蔵しても約１５％以上は減少せず、１４日でも約５％以上は減少しない、乾燥 単位投与形態を意味する。好ましい具体例において、本発明の酸塩基貯蔵安定的 製品は、１年で約１％も減少せず、さらに好ましくは３年で約１％も減少しない 。酸−塩基安定性のさらなる驚くべき利点は、メトクロプラミドの初期溶解を維 持することにある。メトクロプラミド溶解は、酸−塩基を分離せず、５００ｍｇ のナプロキセンナトリウムと８ｍｇのメトクロプラミドを組み合わせた場合、そ の一体化錠剤として処方したわずか２週間後に有意に妨害される。 「均一に被覆した単位投与形態」は、メトクロプラミドを含有する被覆剤がわ ずか６.４の標準偏差で８５と１１５％の間にある単位投与形態を意味する。 Ｏ．本発明に関連して「治療作用の強化」とは、２種の薬剤の組み合わせを従 来の投与方法の各成分を単独で投与した同じ投与量と比較して、偏頭痛の徴候の 初期軽減が、より迅速および／またはより広く生じることを意味し、あるいは一 方または両方の成分を標準量よりも少ない用量で組み合わせて、速度および程度 において、いずれかの成分を標準量用いて得られる特性に少なくとも匹敵する、 偏頭痛の徴候を軽減することができることを意味する。 経験のある臨床医はモニターし、各対象について、偏頭痛発作の重篤度および 副作用の存在に対して相対的に投与量を調整することができるが、ＮＳＡＩＤの 一般的な最大投与量に関する通常の利用可能な情報は戒告的指針として有用であ る。しかしながら、特定の場合には、これらの「最大」投与量の限度を超えるこ とも、顧問医の治療的選択である。一日の最大用量（ｍｇ）の指標は次のとおり である；フルルビプロフェン（３００）；ケトプロフェン（３００）；ナプロキ セン（１５００）、ナプロキセンナトリウム（１３７５）；オキサプロジン（１ ８００）；エトドラク（１２００）；インドメタシン（１５０−２００）；ケト ロラク（１２０（筋肉内）および４０（経口））；ナブメタン（２０００）；メ フェナム酸（１０００）；およびピロシキカム（２０）。 Ｐ．「非−スパイク的」メトクロプラミドのピークとは、２またはそれ以上の 時点についてのその平均値の変動数の範囲内にあるメトクロプラミドの血漿中濃 度をいう。これは図５に開示されているとおりである。 図５に示されるように、本発明のメトクロプラミドの単位投与形態の投与は、 メトクロプラミドの非−スパイク的ピークを循環レベルを惹起した。 図５のデータは１０人の健康なボランティア対象より得た。１日目に、後記す る錠剤調製実施例４にて調製される、５００ｍｇのナプロキセンナトリウムと８ ｍｇのメトクロプラミドの錠剤を１錠対象に投与した。４日目に、かかる錠剤を ２錠投与した。静脈血サンプルを図示されている時間にＬｉ⁺ヘパリン管に収集 した。ついで、赤血球および白血球を分離し、上澄からタンパク質を除去した。 ついで該上澄をナプロキセンおよびメトクロプラミドについてアッセイし、４０ 回再結晶した標体を用いて確認した。 Ｑ．持続したメトクロプラミドの血漿中レベルについての「高安定性」とは、 投与後の６時間の範囲内で１５分間にわたって平均値から１０％未満の偏差（po st−t_max）であることを意味する。 図５のデータを得るにおいて、酸−塩基貯蔵安定単位投与形態を用いた。いず れの理論にも拘束されることなく、メトクロプラミドと錠剤被覆処方のＴｉＯ₂ との結合は、錠剤調製実施例４に開示されている処方にて、メトクロプラミドが 血漿中に侵入することを調整すると考えられる。 いずれか特定の理論に拘束されることなく、メトクロプラミドをＮＳＡＩＤ、 特に長期作用性ＮＳＡＩＤと組み合わせることにより、投与後最初の６時間以内 で強化された治療効果が得られ、初期投与の最初の２４−４８時間以内で再発性 頭痛の発病率を低下させることができると考えられる。さらには、この効果は一 方または両方のこれらの治療薬の標準用量よりも少ない量で達成され、いずれか または両方の薬剤に付随する副作用の危険性が低くなるというさらなる利点を提 供する。例えば、標準用量未満のメトクロプラミドとナプロキセンナトリウムを 組み合わせることで、ナプロキセンナトリウムによる、出血、潰瘍形成、消化不 良、胸やけ、便秘、およびめまい、眠気、および頭痛などの胃腸合併症はほとん ど生じないであろうし、メトクロプラミドによる、傾眠、興奮、不安、疲労、お よび手足の不随意運動、しかめ面、斜頚などの錐体外路形徴候も減少するであろ う。 いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、ナプロキセンナトリウムな どのＮＳＡＩＤは、その公知の鎮痛作用を介して偏頭痛の痛みを軽減すると考え られるが、その公知抗炎症作用に付随的な神経原性および血管性炎症を減少させ ることにより徴候を軽減するかもしれず、あるいは、限定されるものではないが 、血小板阻害またはプロスタグランジン合成の阻害のような他の機構により徴候 を減少させるかもしれない。加えて、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウ ムは１２−１５時間のオーダーで半減期を有し、長期持続作用をもたらす。 このような状況において、メトクロプラミドと長期作用製ＮＳＡＩＤの単一層 錠剤または他の固形投与形態、あるいは本発明に記載の型の二層または多層錠剤 における組み合わせは、胃腸運動を改良し、ＮＳＡＩＤの吸収の速度を速め、患 者における偏頭痛徴候に対する治療作用を強化する。 特定の形状または製法に拘束されるものではないが、一の具体例において、メ トクロプラミドとナプロキセンナトリウムの組み合わせに関するデリバリーシス テムは、単一層錠剤または固形投与形態または適当な賦形剤、溶解を助成する物 質、滑沢剤、充填剤等と、適量の活性成分を含有するキャプレットである。二層 構造において、その錠剤の一部は必要な用量のメトクロプラミドと適当な賦形剤 、溶解を助成する物質、滑沢剤、充填剤等を含有し、約３分未満で胃中で９０％ まで完全に溶解し、そうして胃腸運動を増大させて悪心を制御するように設計さ れている。メトクロプラミドの迅速な利用可能性の効果は、ナプロキセン（また はいずれか他のＮＳＡＩＤ）の、最も迅速にナプロキセンを吸収する部位である 、小腸へのデリバリーを促進することである。二層錠の具体例において、錠剤の 第２の部分は必要量のナプロキセンナトリウムと、適当な賦形剤、溶解を助成す る物質、滑沢剤、充填剤等を含有し、１０分よりも長くなることはないが、錠剤 のメトクロプラミド部分の後で、９０％までが完全に溶解するように設計される 。 二層錠製剤の一具体例において、２つの錠剤成分を製造した後、単一の錠剤に組 み合わせる。この方法は、効率のよい方法にて、各錠剤成分（すなわち、メトク ロプラミド成分またはナプロキセンナトリウム成分）を種々の投与量で単一の錠 剤に組み合わせるのに有用である。特定の具体例において、実質的には、各ナプ ロキセンナトリウム結晶を、通常、打錠する前に、迅速に溶解する賦形剤で被覆 する。 本発明の投与形態の連続溶解態様を確立するため、標準的なＵＳＰ溶解方法お よび装置が有用である。ヒトにおいて、本発明により製造されたメトクロプラミ ドおよびナプロキセンナトリウムの両方の最高血中濃度は、それぞれ別々の錠剤 にあるメトクロプラミドおよびナプロキセンナトリウムの標準的なＵＳＰ錠剤よ りも、より速く、少なくとも１５〜３０分でしばしば生じる。さらに、偏頭痛症 状軽減が、メトクロプラミドおよびナプロキセンナトリウムのそれぞれの標準的 な錠剤よりも、統計的により速く、よりしばしば起こる。 粉末フロー特性および粉末圧縮性は、錠剤をうまく製造するための主な基準で ある。迅速な錠剤崩壊が、溶解を増すために必要である。圧縮性のため、ナプロ キセンナトリウムを顆粒化する。このことは、結合特性ならびに崩壊特性を提供 する賦形剤の添加により顆粒サイズを増加させることを包含する。顆粒化は乾燥 または湿潤状態で行うことができる。顆粒化方法は、「スラッギング」、乾燥顆 粒化法；低−せん断顆粒化、高−せん断顆粒化、湿潤顆粒化法；および流動床顆 粒化、湿潤顆粒化法を包含する。 これらのプロセスのうち、硬度が小さく、破砕性の大きな錠剤を製造するスラ ッギングが特定の適用において適当である。低−せん断、高−せん断顆粒化、湿 潤顆粒化および流動床顆粒化により、より硬く、より壊れやすい錠剤が製造され る。 特定の処方において、フロー特性を不都合に変える崩壊剤の使用を避けるか、 または、フローに不都合に作用する量でのかかる崩壊剤の使用を避けることが有 用である。例えば、約３０〜３５％のクロスカルメロースナトリウム、ＮＦを含 む混合物は、適当でないフローｆ特性を示し、重量制御を減少させ、錠剤圧縮に 際 し空気取りこみ（「キャッピング」）を増加させることになる。いずれの特定の 理論に拘束されることなく、混合した材料のホッパーおよびビンを通って流れる 能力をクロスカルメロースの繊維質性が減少させものと考えられる。同様に、ク ロスポビドン、ＮＦおよびナトリウムスターチグリコラート、ＮＦは、あまり好 ましくない崩壊剤である。 錠剤実施例１ メトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤの種々の組み合わせを、錠剤、カプセル、 坐剤、注射または他のいずれかの、単一投与形態に作成でき、これは、単一層ま たは単一以上の層からなる。この実施例において、５００ｍｇのナプロキセンナ トリウムと組み合わせた８ｍｇのメトクロプラミドの連続して迅速に溶解する単 一層錠剤が、都合よく使用に利用可能である。図1を参考にすると、この単一層 錠剤は、医薬上許容される充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤（総じ て「担体材料」）のマトリックス（６）の全体に均一に分配される、結晶形態の ナプロキセンナトリウム（２）および結晶形態のメトクロプラミド（４）を含む 。医薬上許容される錠剤被覆（８）が活性成分および担体材料を取り囲む。一具 体例において、担体材料の全重量は、約５００〜１，０００ｍｇである。特定の 具体例において、担体材料は、５０ｍｇ〜２０００ｍｇまたはそれ以上を含む。 一具体例において、錠剤に圧縮する前に、ナプロキセンナトリウムの各々の結晶 を賦形剤で被覆する。微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの使 用が特に注目される。特定の具体例において、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース２９１０およびポリエチレン８０００でナプロキセンナトリウムを被覆する ことが注目される。ラクトースのコアバルキング剤、または、被覆懸濁液中の、 録商標）などのラクトースおよびポリマーフィルム被覆が注目される。加えて、 ポビドンおよびタルクが、錠剤コアの有用なバルキング剤である。 錠剤安定性は、例えばメトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤ間に「酸−塩基不適 合性」がある場合に、低下する。例えば、ナプロキセンナトリウム（鎮痛薬のよ り容易に吸収される形態）は、中性ｐＨの水中に自由に溶解する結晶固体である 。メトクロプラミド塩酸塩は、水に自由に溶解する白色結晶物質である。メトク ロプラミド一塩酸塩基は、胃腸管でより容易に吸収される。酸性ナプロキセンナ トリウムと密接に混合されたメトクロプラミドの塩基性塩は、数日で相互反応し 、周囲温度にて２週間で少なくとも約５％、３週間で約２０〜２５％またはそれ 以上、錠剤の効力を減少させる。それゆえ、活性成分間の分離を、いずれかまた は両方の活性成分をバリア被覆形態中に存在させることにより得ることができる 。治療上有効な投薬におけるメトクロプラミドの迅速な利用能を考慮して、ＮＳ ＡＩＤのみがバリア被覆される具体例が注目される。ナプロキセンナトリウムの 適当なバリアタイプ被覆材料には、注流用の水およびタルクとの組み合わせで適 用するＯｐａＤｒｙが包含される。他の材料は、セラック、ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレートおよびセルロー スアセテートフタレートである。約２５〜２５０ミクロンのオーダーの薄い被覆 は、わずか５分、ナプロキセンの利用能を遅らせるが、組み合わせ処方の貯蔵時 間を実質的に長くする。 錠剤実施例２ 図２は、５００ｍｇのナプロキセンナトリウムと組み合わせた１６ｍｇのメト クロプラミドの連続して迅速に溶解する二層性錠剤の一例である。図２を参照し て、この二層錠剤は、第１の層（１１）および第２の層（１３）からなる。第１ の層（１１）は、医薬上許容される充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢 剤（総じて「第１の担体材料」）のマトリックス（１６）の全体に均一に分配さ れる結晶形態（１２）にあるナプロキセンナトリウムを含む。第２の層（１３） は、医薬上許容される充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤（総じて「 第２の担体材料」）のマトリックス（１７）の全体に均一に分配される結晶形態 （１４）にあるメトクロプラミドを含む。医薬上許容される錠剤被覆（１８）が 活性成分および担体材料を取り囲む。点線１５は、別々に成形され、注がれ、圧 縮されるかまたはさもなければ圧縮または他の錠剤形成手段により形成され、 連結された２つの層間の界面を表す。特定の具体例において、第１の担体材料お よび第２の担体材料は、同じであるかまたは異なる。 メトクロプラミドがＮＳＡＩＤとは異なるマトリックス中にある二層性錠剤の 一具体例において、メトクロプラミド部分は、水の添加時に、液体となり、ナプ ロキセンなどのＮＳＡＩＤが固体形態で残る、発泡性の処方中にあってもよい。 発泡性溶液中においてスラリーとして作用する単一ロゼンジ、ならびに種々の被 覆化ビーズまたは顆粒（４〜１２シーブ範囲内の大きさに特に言及される）とし て、ＮＳＡＩＤ錠剤が残ることが注目される。多くの錠剤化技術が、 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Ansel et al.， Sixth Ed．(Williams & Wilkins，MediaPenn.，1995)に記載され、その教示を、 出典明示により本明細書中に含める。 錠剤実施例３ メトクロプラミドがＮＳＡＩＤと別の発泡性マトリックス中にある錠剤の特定 の具体例は以下のとおりである： Ａ．メトクロプラミド：酸性塩の形態のメトクロプラミドを、混合した粉末を湿 らし、スクリーンまたは造粒機を通すことにより形成した約４〜１０メッシュサ イズ（４．７６ｍｍ〜２．００ｍｍ）の粒子サイズに調製する。この方法におい て、６０ｍｇのメトクロプラミドを２５０ｍｇの ２００ｇｍ 乾燥二塩基性リン酸ナトリウム ４７７ｇｍ 乾燥粉末の重炭酸ナトリウム ２５２ｇｍ 乾燥粉末の酒石酸 １６２ｇｍ クエン酸一水和物 の混合物と合する。 Ｂ．ナプロキセン：５００ｍｇのナプロキセンナトリウムを、ポビドンｋ−２９ ／３２、２３．６ｍｇ；微結晶セルロース、ＮＦ、１０５．９ｍｇ；クロスカル メロースナトリウム、ＮＦ、１３．５；タルク、２７ｍｇ；ステアリン酸マグネ シウム、５ｍｇと、顆粒として圧縮する。 Ｃ．上記のように調製したメトクロプラミド顆粒およびナプロキセンをついで錠 剤実施例２において記載したように二層性錠剤中に合する。 図３は、５００ｍｇのナプロキセンナトリウムと合した８ｍｇのメトクロプラ ミド塩酸塩の連続して迅速に溶解する二層性錠剤の他の例である。図３を参照し て、この二層性錠剤は、第１の層（３１１）、および、外側部分（３１７）およ び内側部分（３１９）を有する第２の層（３１３）からなる。第１の層（３１１ ）は、総じてコアである、医薬上許容される充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤お よび滑沢剤（総じて「第１の担体材料」）のマトリックス（３１６）の全体に均 一に分配される結晶形態（３１２）にあるナプロキセンナトリウム顆粒を含む。 第２の層（３１３）は、層（３１３）の外側部分全体に均一に分配される結晶形 態（３１４）のメトクロプラミド塩酸塩を含み、（３１７）は医薬上許容される 錠剤被覆のマトリクスを有する。この錠剤被覆（３１７）はまた、ナプロキセン および担体物質の層（３１１）を取り囲む。点線（３１５）は、（３１３）の外 側部分および内側部分（３１９）間の界面を表し、ある具体例における界面は、 二酸化チタン、カルナウバワックス、セラック、セルロースアセテートホスフェ ートなどである。この具体例において、内側部分（３１９）は、約２〜３％の（ ３１３）を含む被覆材料を含み、特にナプロキセン層またはコアをメトクロプラ ミドと分離する。図３に図示したように、被覆層の下のライン（３１５）は、マ トリックス（３１７）と同じ医薬被覆材料からなる。この構造は、酸性ナプロキ センをメトクロプラミドの塩基性形態と分離する。 一具体例において、ナプロキセン含有部分は、別に成形され、注がれ、圧縮さ れ、さもなければ圧縮または他の錠剤形成手段により形成され結合され、ついで 、メトクロプラミドを含まない被覆材料でスプレー被覆される。水性スプレーに おいて用いられる、ＨＰＭＣ、クエン酸トリエチルおよびＴｉＯ₂を含むＮＳＡ ＩＤコア上のコア被覆剤が特に言及される。全被覆重量の１〜１０％、より詳細 には、２〜３％の被覆が、コア被覆に有用である。ついで、メトクロプラミド塩 酸塩を包含する被覆材料の後のスプレー被覆を行う。後の被覆は、さらに、塩基 性形態にあるメトクロプラミドをナプロキセンなどのＮＳＡＩＤの酸性形態から 分離す る。一具体例において、水性スプレーにおいて用いられるＨＰＭＣ、クエン酸ト リエチル、ＴｉＯ₂およびタルクを含むコア被覆剤が用いられる。 約３５〜約５５％、特に約４２〜約４７％、特に約４５％のＨＰＭＣ； 約３〜約８％、特に約４％〜約６％、特に約５％の二酸化チタン； 約０．０５〜約０．３％、特に約０．０７〜約０．２％、特に約０．１％のク エン酸トリエチル; 少なくとも約１７％、特に約２０〜約３５％、特に約２１〜約２７％、特に約 ２４％のタルク； 約１０〜約４０％、特に約２０〜約３０％、特に約２６％のメトクロプラミド ； （乾燥状態、すなわち水が存在しない、後のまたは外側の被覆剤の全重量の重量 で）を含む後の被覆剤が特に注目される。 図３の錠剤を調製する一具体例において、メトクロプラミド塩酸塩を、約１０ ０〜１０００ｍｇ、特に約５００ｍｇのナプロキセンナトリウムからなるコアに 適用する被覆溶液中に懸濁する。 図３の錠剤の調製は、許容される錠剤投薬均一性（「均一−被覆単位投与形態 」）を維持するため、メトクロプラミドの適用に特に注意を必要とする。ここで 、６．４またはそれ以下の標準偏差で、目的の投薬の８５％および１１５％の間 で均一な被覆が許容される。パン被覆方法では、パンスピード、錠剤床を通る錠 剤の移動、スプレー温度および全体のパンに対するスプレー適用範囲に注意する ことが重要である。被覆に際し相互にまたはパンに粘着する錠剤は、均一性を減 少させる。それゆえ、錠剤が互いに粘着しないように、被覆に際し、パンにおよ び撹拌錠剤（「撹拌錠剤」）に容易に粘着しない被覆材料を用いることが有利で ある。バッフルを有する被覆パンを用い、被覆すべき錠剤を撹拌回転させる。被 覆パンにおいて、撹拌回転間に、錠剤を互いに粘着させない被覆剤を、「付着減 少」被覆と称する。タルクが、付着減少被覆を提供するのに有用な添加剤である 。メトクロプラミド含有外側部分の乾燥重量の少なくとも約１８％、詳細には約 ２０％、最も詳細には、少なくとも約２４％のタルクが付着減少として注目さ れる。 図６は、錠剤被覆の装置の図式を示す。正常な操作において回転被覆パン（６ ０２）は、被覆すべき錠剤コアで部分的に充填されている。示した具体例におい て、スクリーンパネル（６０４）は空気循環を促進し、被覆パン壁上に置かれた バッフル（６０８）は回転に際して錠剤コアを撹拌する。スプレー混合物貯蔵器 、およびポンプ手段（いずれも示さない）から、入口（６１０）をとおって伸び るスプレーノズル（６１２）および（６１４）は、錠剤コアをスプレー被覆する 。空気源（６１８）は、加熱およびポンプ源（示さない）から被覆パンへ乾燥空 気を導入する。空気は、真空出口（６２０）ならびにスクリーンパネル（６０４ ）をとおって外に出る。被覆パンは、回転手段（６２２）により回転する。 コアが回転パンにある間、噴霧化被覆混合物でＮＳＡＩＤコア、特にナプロキ センコアを被覆することの効率に注意する。種々の装置が利用可能であるが、Dr iacoater/Vario 500/600(Driam USA，Spartanburg，PA)および460 Bink spray g un(Binks Manufacturing Company，Franklin Park IL)などのスプレーガンに言 及される。約１０〜１２インチ離れ、錠剤床上４〜８インチにある、２つのスプ レーガンを用いることが有用である。パンの約１４〜１６ｒｐｍの回転速度が有 用である。錠剤が粘着するのを避け、被覆均一性を増すために、パン中での錠剤 移動の必要性が言及される。 錠剤調製実施例４ メトクロプラミドフィルム被覆錠剤 この酸−塩基貯蔵安定均一−被覆単位投与形態は、メトクロプラミドを錠剤の 最も外側部分にフィルムとして存在させ、ナプロキセンナトリウムと分離する。 最終錠剤処方（重量） メトクロプラミド塩酸塩 ８ｍｇ （ｉ）メトクロプラミド含有被覆剤（全量メトクロプラミド含有被覆剤の乾燥 重量の％) ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５％±５％ 二酸化チタン ５％±２％ クエン酸トリエチル ０．１％±０． ５％ メトクロプラミド ２６％±１％ タルク ２４％±１％ （ii）メトクロプラミドを含まない被覆剤（全錠剤の乾燥重量の％） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９％ 二酸化チタン １％ クエン酸トリエチル ２％ ナプロキセンコア ナプロキセンナトリウム ５００ｍｇ ポビドンｋ−２９／３２ ２３．６ｍｇ 微結晶セルロース、ＮＦ １０５．９ｍｇ クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ １３．５ タルク ２７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 図３に示すような二層性錠剤を調製するために、フィルム被覆の適用に特に注 意する。ナプロキセンコアを、適切な位置にバッフルを有し、回転速度が約１４ 〜１６ｒｐｍである被覆パン中に置いた。約４〜８インチ離れ、錠剤床の１０〜 １２インチ上に置かれた２つのスプレーガンから、噴霧化されたメトクロプラミ ドを含まない被覆剤混合物を、コアの重量が約２％〜約３％増加し、界面が形成 されるまで、回転パン上にスプレーした。続けて、約６５℃±５°の空気投入に より、約４５℃±５°の排気温度で、乾燥させた。噴霧器が２．０〜４．０バー ルにセットされている場合の圧力でのスプレーにより、約１０ｐｍ〜約２００μ ｍ、平均約５０μｍの大きさのスプレー粒子が得られる。 初期被覆工程の後、錠剤を回転バッフルパン中で再度スプレー被覆するが、今 回は、メトクロプラミド含有被覆材料を用い、錠剤重量がナプロキセンコアの重 量から約８％〜約１０％増加するまで行う。この具体例において、スプレー処理 を各錠剤に８ｍｇのメトクロプラミドを適用するように行った。 ついで、「均一−被覆単位投与形態」の要求を保つ、均一なメトクロプラミド 含量について、錠剤を試験した。メトクロプラミドＨＣｌの含量試験により、各 錠剤の被覆剤中のメトクロプラミドは、６．４以下の標準偏差で、計算される量 の８５％〜１１５％の間であった。 錠剤溶解 単位投与形態間の溶解時間の比較を行った。溶解をＵＳＰ装置＃２により調べ た。かかる装置により、７０〜８０％が本質的にすべて溶解することが示される （撹拌速度を著しく増加させることなく）。データは、 （ｉ）ナプロキセンナトリウムとメトクロプラミドＨＣｌが、それぞれ別個の 層中にあり、メトクロプラミドが被覆フィルム中にある（錠剤実施例４の錠剤） （ii）ナプロキセンナトリウムとメトクロプラミドＨＣｌが、酸−塩基安定で なく、新たに作成された単一マトリックス中にある （iii）ナプロキセンナトリウムとメトクロプラミドＨＣｌが、周囲温度（１ ５〜２０℃）にて１４日貯蔵後、酸−塩基安定でなく、単一マトリックス中にあ ることを示す。 対象に投与後少なくとも約５分以内に、経口投与形態からメトクロプラミドが 本質的に完全に可溶化する、経口投薬におけるメトクロプラミドとしての迅速な 利用能が、錠剤調製実施例４の錠剤について、インビトロモデル（０．０１Ｍ〜 ０．１Ｍ ＨＣｌを使用）において観察された。図４に見られるように、メトク ロプラミドフィルム被覆錠剤は、少なくとも５分の開始点において全量のメトク ロプラミドを有することが観察された。 治療実施例１ 成人女性偏頭痛患者は、典型的な偏頭痛による頭の痛み、吐き気、および、光 と音に対する感受性からなる偏頭痛発作を訴える。患者に、メトクロプラミド８ ｍｇおよびナプロキセンナトリウム２５０ｍｇを含む単一経口（単一層）錠剤を 投与する。患者の症状は、１時間以内に少なくなり始め、３時間までに症状が完 全に消失する。次の４８時間にわたり、再発は報告されない。患者の痛みの軽減 は、過去におけるよりも早く起こり、軽減は長く連続する。 治療実施例２ 成人女性偏頭痛患者は、典型的な偏頭痛による頭の痛み、吐き気、および、光 と音に対する感受性からなる偏頭痛発作を訴える。該患者に、メトクロプラミド １６ｍｇおよびナプロキセンナトリウム５００ｍｇを含む単一経口（二層）錠剤 を投与する。患者の症状は、１時間以内に少なくなり始め、３時間までに症状が 完全に消失し、次の４８時間にわたり、再発しない。８７５ｍｇのナプロキセン ナトリウムを単独で摂取する場合よりも、副作用、特に胃腸管副作用が少なくな る。 治療実施例３ 治療実施例２において見られたのと同じ病歴および徴候が、２５歳の男性によ り示される。１６ｍｇのメトクロプラミドおよび１０００ｍｇのナプロキセンナ トリウムを含む単一層錠剤の経口投与時に、同じ結果が得られる。 本発明のメトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤ組み合わせ組成物を、本明細書に 示したものを含め、種々の薬剤により作成できる。一例として、ナプロキセンナ トリウムおよびメトクロプラミドの場合、いくつかの単位投与形態強度が利用可 能であり、限定するものではないが、８ｍｇメトクロプラミド／５００ｍｇナプ ロキセンナトリウム、１６ｍｇメトクロプラミド／５００ｍｇナプロキセンナト リウム、８ｍｇメトクロプラミド／２５０ｍｇナプロキセンナトリウム、１６ｍ ｇメトクロプラミド／２５０ｍｇナプロキセンナトリウムを含む。各投与形態は 、すでに記載した溶解特性を有する。 治療実施例４ 成人女性偏頭痛患者は、典型的な偏頭痛による頭の痛み、吐き気、および、光 と音に対する感受性からなる偏頭痛発作を訴える。患者に、メトクロプラミド８ ｍｇおよびナプロキセンナトリウム５００ｍｇを含む錠剤調製実施例４の錠剤を 投与する。投薬後５分以内に、ナプロキセンは、胃から十二指腸へ移動する。患 者の症状は、１時間以内に少なくなり始め、３時間までに症状が完全に消失し、 次の４８時間にわたり、再発しない。８７５ｍｇのナプロキセンナトリウムを単 独で摂取する場合よりも、副作用、特に胃腸管副作用が少なくなる。 本発明のメトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤ組み合わせ組成物は、優れた薬物 動態学的特性を有する。それらは、用いる各薬剤の濃度に応じて、より少ない副 作用および／またはより大きい効果で、偏頭痛の非−血管作用性初期軽減を提供 する。薬物治療に対する患者内応答性を考慮しなければならないが、本発明の処 方の偏頭痛治療の強い効果は、例えば、Plosker and McTavish，（Drugs 1994; 47:622-651),Wilkinson et al．(Cephalagia 1995;15:337-357)および Visser et al．(Cephalalgia 1996;16:264-269)（これらの教示を出典明示によ り本明細書に含める）により記載される臨床研究に用いられる方法を使用して、 調べることができる。 本発明の薬理学的に活性な組成物を、ガレノス調剤法の慣用の方法により、処 理し、患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物に投与するための医薬剤を製造するこ とができる。 個々のまたは組み合わせの本発明の組成物を、慣用の賦形剤、すなわち、活性 組成物と有害な反応をしない、非経口、腸（例えば、経口または吸入）用に適し た、医薬上許容される有機または無機担体物質との混合物として用いる。適当な 医薬上許容される担体には、限定するものではないが、水、塩溶液、アルコール 、アラビアガム、食用油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラ チン、炭水化物（ラクトース、アミロースまたはデンプンなど）、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香料油、脂肪酸エステル、ヒド ロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが包含される。医薬調製物 を、滅菌でき、所望ならば、例えば、、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳 化剤、 浸透圧を調整するための塩、バッファー、着色剤、香味剤および／または芳香性 物質などの、活性組成物と有害な反応をしない助剤と混合できる。これらをまた 、所望ならば、他の活性剤、例えばビタミンと組み合わせることができる。 本発明のいくつかの具体例において、投与形態は、かかる組成物の使用のため の指示書を含む。 非−非経口適用に、錠剤、ドラジェー、液体、滴剤、坐剤、またはカプセル剤 が特に適当である。甘味ビヒクルを用いるシロップまたはエリキシルなどを用い ることができる。舌下およびバッカル形態もまた注目される。 持続または制御放出組成物を、例えば、リポソーム、または、活性成分が、例 えばマイクロカプセル封入、多重被覆などにより、別々に崩壊できる被覆剤で保 護されるものなどに処方できる。新たな組成物を凍結−乾燥し、例えば、注射用 製品の調製用に得られた凍結乾燥物を用いることもできる。 一般に、本発明の組成物を、単位投薬当たり、医薬上許容される担体中、約１ 〜３０ｍｇのメトクロプラミドおよび約２００〜１０００ｍｇのナプロキセンナ トリウムまたは他のＮＳＡＩＤの等価量を含む単位投与形態中に分配する。 特定の場合における活性組成物の実際の好ましい量が、用いられる特定の組成 物、処方された特定の組成物、投与の形態、治療される特定の位置および生物に 応じて変わることが認識されるであろう。所定の宿主に対する投薬量を、例えば 、目的の組成物、および公知の薬剤の異なる活性の通例の比較により、例えば、 適当な、慣用の薬理学的プロトコールにより、慣用的に考慮して決定できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/5415 31/5415 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトにおける偏頭痛を治療するための非血管作用性の、超血管作用性症候 群（ＳＶＳ）を最小にする投与形態であって、 （ｉ）少なくとも局所的胃腸有効量の急速利用可能性メトクロプラミドと、 （ii）治療上有効量の少なくとも１種の長期作用性ＮＳＡＩＤ を含み、 （iii）その投与形態が共同作用性投与形態であり、 （iv）その投与形態が５ＨＴアゴニスト血管作用剤を含まない、 投与形態。 ２．投与形態が酸−塩基貯蔵安定的である請求項１記載の投与形態。 ３．メトクロプラミドが少なくとも約５ｍｇ含まれる請求項１記載の投与形態 。 ４．メトクロプラミドが約１〜約１５０ｎｇ／ｍｌの最高血中濃度が確立され る量で含まれる請求項１記載の投与形態。 ５．ＮＳＡＩＤが、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オ キサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメタン、メフェ ナム酸、ピロキシカム、またはその医薬上許容される塩からなる群より選択され る請求項１記載の投与形態。 ６．ＮＳＩＡＤがナプロキセンまたはその医薬上許容される塩である請求項５ 記載の投与形態。 ７．ナプロキセンまたはその医薬上許容される塩がナプロキセンナトリウムで ある請求項６記載の投与形態。 ８．ナプロキセンナトリウムが約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの量で含まれる 請求項７記載の投与形態。 ９．ナプロキセンナトリウムが約１０〜約１５０ｍｃｇ／血液１ｍｌの最高血 中濃度が確立される量で含まれる請求項７記載の投与形態。 １０．約２００〜約６００ｍｇのナプロキセンナトリウムおよび約３〜約３０ ｍｇのメトクロプラミドを含む請求項７記載の投与形態。 １１．ナプロキセンナトリウムが結晶形態にあり、さらに該結晶が賦形剤で被 覆されている請求項７記載の投与形態。 １２．ヒトにおける偏頭痛を治療するための非血管作用性の、超血管作用性症 候群（ＳＶＳ）を最小にする、酸−塩基貯蔵安定性の均一に被覆された単位投与 形態であって、 （ｉ）少なくとも局所的胃腸有効量の急速利用可能性メトクロプラミドと、 （ii）治療上有効量の少なくとも１種の長期作用性ＮＳＡＩＤを含み、 （iii）その投与形態が共同作用性投与形態であり、 （iv）その投与形態が５ＨＴアゴニスト血管作用剤を含まない、 単位投与形態。 １３．（ｉ）医薬上許容される充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤 のマトリックス全体に均一に分配させた顆粒形態のＮＳＡＩＤを含有する第１層 と、それを覆う（ii）内側部分および外側部分を有し、その第２層の外側部分全 体に均一に分配させた結晶形態のメトクロプラミドを有する第２層とからなり、 その内側部分は第２層の外側部分と第１層の間に界面を構成し、（iii）その内 側部分は第２層の錠剤コーティング全体の約１％ないし約１５％を構成する、 請求項１２記載の投与形態。 １４．第２層の外側部分が該外側部分の乾燥成分の少なくとも約２０重量％の 量のタルクを含む請求項１３記載の投与形態。 １５．ヒトにおける、非血管作用性の、超血管作用症候群を最小にする偏頭痛 の治療法であって、少なくとも略有効な局所的な胃腸量のメトクトプラミドを投 与し、 さらには少なくとも１種の長期作用性ＮＳＡＩＤを治療上有効量にて一緒に投 与し、５ＨＴアゴニスト血管作用性剤を投与しない、治療法。 １６．メトクロプラミドの投与がＮＳＡＩＤの投与と共同作用する請求項１５ 記載の方法。 １７．メトロプラミドの投与が、少なくとも約５ｍｇのメトクロプラミドを投 与することを含む請求項１５記載の方法。 １８．少なくとも略有効な局所的胃腸濃度にてメトクロプラミドを投与するこ とを含む請求項１５記載の方法。 １９．約１〜約１５０ｎｇ／ｍｌの最高血中濃度が確立される濃度にてメトク ロプラミドを投与することを含む請求項１５記載の方法。 ２０．ＮＳＡＩＤが、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、 オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメタン、メフ ェナム酸、ピロキシカム、またはその医薬上許容される塩からなる群より選択さ れる請求項１５記載の方法。 ２１．ＮＳＡＩＤ塩がナプロキセンナトリウムである請求項２０記載の方法。 ２２．ナプロキセンナトリウムを、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの量にて投 与することを含む請求項２１記載の方法。 ２３．ナプロキセンナトリウムを約１０〜約１５０ｍｃｇ／血液１ｍｌの最高 血中濃度を確立する濃度まで投与することを含む請求項２１記載の方法。 ２４．約２００〜約６００ｍｇのナプロキセンナトリウム、および約５〜約３ ０ｍｇのメトクロプラミドを投与することを含む請求項１２記載の方法。 ２５．投与が経口的であって、メトクロプラミドが迅速に利用可能な形体で投 与される請求項２０記載の方法。 ２６．対象の血中濃度を測定した場合に、投与後少なくとも約６０分までに治 療上有効量のナプロキセンナトリウムに到達し、その濃度を投与後少なくとも約 ８−１２時間維持することを含む請求項２１記載の方法。 ２７．酸−塩基貯蔵安定性の均一に被覆された単位投与形態であり、ヒトにお ける偏頭痛の治療のための、メトクロプラミドおよびＮＳＡＩＤを含んでなる、 非血管作用性の、超血管作用性症候群を最小にする投与形態の製法であって、 （ｉ）ＮＳＡＩＤ核上に、内側部分および外側部分を有する被覆層を形成し； （ii）該層の内側部分として、核重量の約１％ないし約８％に等しい重量の被 覆剤を塗布し、ここで、その被覆剤は医薬上許容される被覆材料であり、その被 覆材料にはメトクロプラミドが含まれておらず；つづいて （iii）その内側部分を乾燥し；その後、 （iv）その乾燥した内側部分上に、核重量の約６％ないし約１５％に等しい重 量の被覆剤を含む外側部分を塗布する、ここで該被覆剤は、少なくとも約２０％ のタルク（該外側部分の乾燥重量）を含む医薬上許容される錠剤付着減少被覆材 料であり、さらに該外側部分全体に均一に分配された結晶形態のメトクロプラミ ドを含む、 段階を含む方法。 ２８．ＮＳＡＩＤがナプロキセンナトリウムである請求項２７記載の方法。 ２９．少なくとも２つの錠剤を、ＮＳＡＩＤ核を、塗布する内部被覆層と一緒 に錠剤被覆パンにて回転させる工程で被覆層の外側部分をスプレー被覆により塗 布する工程（iv）をさらに含む方法で製造する方法であって、その回転速度は約 １０〜約２５ｒｐｍの回転速度であり、その回転は、核の重量が約４％ないし約 ８％増加するまで、約１０ないし１２インチ離れ、回転式パンの錠剤の４ないし ８インチ上方にて固定する１〜複数のスプレーガンより被覆材料を噴霧すること により行う、請求項２９記載の方法。 ３０．回転が振動回転である請求項２９記載の方法。 ３１．少なくとも２つの錠剤を、ＮＳＡＩＤ核を、塗布する内部被覆層と一緒 に錠剤被覆パンにて回転させる工程で被覆層の外側部分をスプレー被覆により塗 布する工程（iv）をさらに含む方法で製造する方法であって、その回転速度は約 １０〜約２５ｒｐｍの回転速度であり、その回転は、少なくとも約５ｍｇのメト クロプラミドが各錠剤に塗布されるまで、約１０ないし１２インチ離れ、回転式 パンの錠剤の４ないし８インチ上方にて固定する１〜複数のスプレーガンより被 覆材料を噴霧することにより行う、請求項３０記載の方法。 ３２．回転が振動回転である請求項３１記載の方法。 ３３．経口投与されたＮＳＡＩＤを胃内容欝滞の対象の小腸に速やかに導入す る方法であって、ＮＳＡＩＤを含む、同時に折りよく相互に整合的に作用する非 スパイク性酸−塩基単位投与形態の、経口用メトクラプラミドを、有効な局所的 胃腸濃度にて投与することからなる方法。