JP2000505063A - アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 - Google Patents
アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）：
［式中、Ｒ0は、ＣＲ4Ｒ5−Ｘ1−Ｙ1、ＣＲ4Ｒ5−Ｘ2−Ｙ2または(ＣＨ2)pＸ3(ＣＨ2)qＹ3であり；Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲンまたはＣ(1-8)アルキルから選択され;Ｒ4およびＲ5は、同一または異なっていてよく、各々、水素およびＣ(1-6)アルキルから選択されるか、または、Ｒ4およびＲ5は、一緒に結合してＣ(3-7)シクロアルキル環の残基を形成してよく；Ｘ1は、連結基であり、Ｙ1は、所望により置換されていてもよいＣ(1-12)アルキルＣ(2-12)アルケニル、Ｃ(2-12)アルキニル、Ｃ(3-7)シクロアルキルＣ(1-8)アルキルであり；Ｘ2は、連結基であり、Ｙ2は、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり；Ｘ3は、ヘテロアリール基であり、Ｙ3は、所望により置換されていてもよいアリール基であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０または１〜６の整数であり；Ｚは、Ｏであり、Ｒ3は、Ｃ(1-8)アルキル、アリールＣ(1-4)アルキルまたはアリール（ここで、各々、所望により置換されていてもよい）であるか、またはＺは、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０、１または２である）であり、Ｒ3は、Ｃ(1-8)アルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキルＣ(1-6)アルキル、アリール、アリールＣ(1-4)アルキルまたはヘテロアリールＣ(1-4)アルキル（ここで、各々、所望により置換されていてもよい）である］で示される化合物は、ホスホリパーゼＡ２酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害薬であり、治療、例えばアテローム性動脈硬化症の治療において有用なものである。
Description
【発明の詳細な説明】
アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
本発明は、ある種の新規な単環式β−ラクタム化合物、その製造方法、その製
造における有用な中間体、それを含有する医薬組成物、および、治療、特にアテ
ローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。
特許出願WO 95/00649（SmithKline Beecham plc）には、ホスホリパーゼＡ２
酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ2(Ｌｐ-ＰＬＡ2)、その配列、単離お
よび精製、該酵素をコードしている単離核酸、該酵素をコードしているＤＮＡで
形質転換された組換え宿主細胞が開示されている。該酵素の阻害薬について示唆
された治療用途としては、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ
、発作、心筋梗塞、再灌流損傷ならびに急性および慢性炎症が挙げられていた。
同グループからのその後の刊行物には、さらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ2と記されてい
るこの酵素が開示されていた(Tew D et al.，Arterioscler Thromb Vas Biol199
6:16;591-9)。後の特許出願（WO 95/09921，Icos Corporation）およびNature（
Tjoelker et al.，vol 374，6April 1995，549）における関連文献には、Ｌｐ−
ＰＬＡ2と同一の配列を本質的に有する酵素ＰＡＦ−ＡＨが開示されており、病
理学的炎症事象を調節するための治療用タンパク質としての能力を有することが
示唆されている。
Ｌｐ−ＰＬＡ2は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のその酸化形態への転換
の間のホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの転換の原因である
。該酵素は、酸化ホスフアチジルコリンのsn−２エステルを加水分解して、リゾ
ホスファチジルコリンおよび酸化的修飾脂肪酸が得られることが知られている。
Ｌｐ−ＰＬＡ2作用の両方の生成物は、単球を循環させるために有効な化学誘因
物質であることが知られている、酸化ＬＤＬの成分であるリゾホスファチジルコ
リンについて生物学的に活性である。そのままで、リゾホスファチジルコリンは
、動脈中でのコレステロールエステルを負荷した細胞の蓄積の原因であることに
よ
り、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考えられる。したが
って、Ｌｐ−ＰＬＡ2酵素の阻害は、(リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離
脂肪酸の形成の阻害により)これらのマクロファージ富化病変の確立を停止させ
ることが予想され、そこで、アテローム性動脈硬化症の治療において有用である
。
酸化的修飾ＬＤＬの増加したリゾホスファチジルコリン含量は、また、アテロ
ーム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全の原因であるとも考えら
れる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害薬は、この現象の治療において有益で
あることを証明することができる。Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害薬は、糖尿病、高血圧症
、狭心症を含む内皮機能不全を示す他の病状において、ならびに虚血および再灌
流後において有用性を見出すこともできる。
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害薬は、また、活性単球、マクロファージまたはリ
ンパ球に関係するいずれの障害においても一般的な用途を有する。というのは、
これらの細胞型の全ては、Ｌｐ−ＰＬＡ2を発現するからである。かかる障害の
例としては、乾癬が挙げられる。
さらにまた、Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害薬は、また、２つの有害な生成物、すなわち
リゾホスファチジルコリンおよび酸化的修飾脂肪酸を生成するためのＬｐ−ＰＬ
Ａ2活性に関連する脂質過酸化に関係するいずれの障害においても一般的な用途
を有する。かかる症状としては、前記症状、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、
慢性関節リウマチ、発作、心筋梗塞、再灌流損傷ならびに急性および慢性炎症が
挙げられる。さらに、かかる症状としては、精神分裂病などの種々の神経精神病
が挙げられる(Psychopharmacology Bulletin,31，159-165，1995を参照)。
国際特許出願WO 96/13484、WO 96/19451およびPCT/EP96/02765（SmithKline B
eecham plc）には、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害薬である一連のアゼチジノン誘導体が
開示されている。
本発明者らは、今、環窒素の置換基による従来のシリーズとは区別され、かつ
、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害薬として作用する別のシリーズのアゼチジノン化合物を
同定した。
したがって、本発明は、式(Ｉ)：［式中、
Ｒ0は、ＣＲ4Ｒ5−Ｘ1−Ｙ1、ＣＲ4Ｒ5−Ｘ2−Ｙ2または
(ＣＨ2)pＸ3(ＣＨ2)qＹ3であり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲンまたは
Ｃ(1-8)アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、同一または異なっていてよく、各々、水素およびＣ(1-6)ア
ルキルから選択されるか、または、Ｒ4およびＲ5は、一緒に結合してＣ(3-7)シ
クロアルキル環の残基を形成してよく；
Ｘ1は、連結基であり、Ｙ1は、所望により置換されていてもよいＣ(1-2)アル
キルＣ(2-12)アルケニル、Ｃ(2-12)アルキニル、Ｃ(3-7)シクロアルキルＣ(1-8)
アルキルであり；
Ｘ2は、連結基であり、Ｙ2は、所望により置換されていてもよいヘテロアリー
ル基であり；
Ｘ3は、ヘテロアリール基であり、Ｙ3は、所望により置換されていてもよいア
リール基であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０または１〜６の整数であ
り；
Ｚは、Ｏであり、Ｒ3は、Ｃ(1-8)アルキル、アリールＣ(1-4)アルキルまたは
アリール（ここで、各々、所望により置換されていてもよい）であるか、または
Ｚは、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０、１または２である）であり、Ｒ3は、Ｃ(1 -8)
アルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキルＣ(1-6)アルキル
、アリール、アリールＣ(1-4)アルキルまたはヘテロアリールＣ(1-4)アルキル（
ここで、各々、所望により置換されていてもよい）である］
で示される化合物を提供するものである。
式(Ｉ)で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害薬であり、そのままで、ア
テローム性動脈硬化症および他の病状の治療において有用なものであると子想さ
れる。
Ｒ1およびＲ2の代表的な例年手は、水素、ブロモ、メチルおよびエチルが挙げ
られる。好適には、Ｒ1およびＲ2は、各々、水素であるか、または、Ｒ1および
Ｒ2の一方は、水素であり、Ｒ1およびＲ2の他方は、メチルである(trans-メチル
が得られる)。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、各々、水素である。
Ｒ3についてのＣ(1-8)アルキルの代表的な例としては、メチル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルが
挙げられ、好適には、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシルが挙
げられる。アルキルまたはシクロアルキル基についての好適な置換基としては、
ハロ、ヒドロキシならびにカルボキシおよびそのエステルが挙げられる。
Ｒ3についてのアリールＣ(1-4)アルキルの代表的な例としては、アリール
Ｃ(1-3)アルキルが挙げられ、好ましくは、アリールＣＨ2が挙げられる。アリー
ル基の代表的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、好ましくは、
フェニルである。適切な例としては、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−
フェニルプロピル（ここで、各々、フェニル環は、所望により、置換基２個まで
により置換されていてもよい）が挙げられる。適切な置換基としては、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、アリールＣ(1-6)アルコキシ
、カルボキシおよびそのエステル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスル
フィニル、および(Ｃ1-6)アルキルスルホニルが挙げられる。
Ｒ3についてのアリールの代表的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙
げられる。好ましくは、該アリール基は、所望により置換されていてもよいフェ
ニルである。フェニル環またはナフチル環についての適切な置換基としては、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、アリールＣ(1-6)アル
コキシ、カルボキシおよびそのエステル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキ
ルスルフィニル、および(Ｃ1-6)アルキルスルホニルが挙げられる。
Ｒ3への一体化についてのヘテロアリール基の代表的な例としては、ピリジン
、ピリジルＮ−オキシド、フラニル、チエニルおよびチアゾリルが挙げられる。
好
適には、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールＣ(1-3)アルキルであり
、より好適には、ヘテロアリールメチルである。好ましい意義としては、所望に
より置換されていてもよいピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチルま
たはチアゾリルメチルが挙げられる。ヘテロアリール環についての好適な置換基
としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、アリール
Ｃ(1-6)アルコキシ、カルボキシおよびそのエステル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(
Ｃ1-6)アルキルスルフィニルおよび(Ｃ1-6)アルキルスルホニルが挙げられる。
好ましくは、ＺがＳ(Ｏ)nである場合、ｎは、１または２、より好ましくは１
である。
好ましくは、Ｚは、ＳＯであり、Ｒ3は、アリールメチルまたはヘテロアリー
ルメチルであり、特に、ベンジルまたはフラニルメチル、特にベンジルである。
Ｒ3への一体化についての好適なエステルとしては、式ＣＯ2Ｒの医薬的に許容
されるエステルが挙げられる。かかるエステルは、それ独自で活性であり、およ
び／または、人体中でin vivo条件下で加水分解可能である。Ｒにおける一体化
についての好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解可能なエステル基として
は、人体中で素早く分解して親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。
Ｒについての好適な意義の例としては、(Ｃ1-6)アルキル、例えば、メチル、
エチルおよびプロピル、(Ｃ2-6)アルケニル、例えば、アリルが挙げられる。
Ｒについての好適な意義のさらなる例としては、以下のものが挙げられる：
−ＣＨ(Ｒa)Ｏ.ＣＯ.Ｒb；
−ＣＨ(Ｒa)Ｏ.ＣＯ.ＯＲc；
−ＣＨ(Ｒa)ＣＯ.ＮＲeＲf；
−ＲdＮＲeＲf；
−ＣＨ2ＯＲg；
ＣＨ(Ｒa)Ｏ.ＣＯ.Ｃ6Ｈ4Ｙ3ＣＯＣＨ(Ｒi)ＮＨ2、
ここで、
Ｒaは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、特にメチル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、また
はフェニルであり；
Ｒbは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、ベ
ンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１
−アミノ(Ｃ1-6)アルキル、または１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6)アルキル
であるか；あるいは
ＲaおよびＲbは、一緒になって、所望によりメトキシ基１または２個により置
換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；
ＲCは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル(Ｃ3-7)
シクロアルキルであり；
Ｒdは、所望によりメチル基またはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1-6)ア
ルキレンであり；
ＲeおよびＲfは、同一または異なっていてよく、各々、所望により例えばヒド
ロキシで置換されていてもよい、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルキ
ルであり；
Ｒgは、(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒhは、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ1は、水素、または所望によりハロゲン、(Ｃ1-6)アルキルもしくは(Ｃ1-6)
アルコキシから選択される基３個までにより置換されていてもよいフェニルであ
り；
Ｙ3は、酸素またはＮＨであり；
例えば、
（ａ）アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、イソブチリルオキ
メチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエ
チル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エ
チル、および(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチル；
（ｂ）アルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エ
トキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
およびα−エトキシカルボニルオキシエチル；
（ｃ）ジアルキルアミノアルキル、特に、ジ−低級アルキルアミノアルキル基、
例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル
またはジエチルアミノエチル；
（ｄ）アセトアミド基、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ
，Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノカルボニルメチル；
（ｅ）ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジル；および
（ｆ）(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチル。
他の例の群における意義としてアンピシリンなどの種々のペニシリン抗生物質
についてのプロドラッグエステルとしての使用について以前に提案されたものが
挙げられることは、当業者に明らかであろう。
アルキル基の場合のＲ4およびＲ5の代表的な例としては、メチルが挙げられる
。(Ｃ3-7)シクロアルキル環の代表的な例としては、シクロプロピルが挙げられ
る。好適には、Ｒ4およびＲ5が共に水素であるか、または、Ｒ4が水素であり、
Ｒ5がメチルである。
好適には、Ｘ1は、直接結合または基(ＣＨ2)xＸ4であり、ここで、Ｘ4は、
ＣＨ2Ｏ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＯＮＲ6ＣＯ、またはＣＯＮＨＯであり
、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ(1-6)アルキルであり、Ｘは、０（Ｘ4＝ＣＯＯ
を除く）または１〜６の整数である。好適には、Ｘ4は、ＣＯＮＨである。好適
には、Ｘは、０である。好ましくは、Ｘ1は、ＣＯＮＨである。
好適には、Ｙ1において、アルキル鎖は、非分枝鎖状である。Ｙ1の有用なかか
る意義は、Ｃ(6-10)アルキル、好ましくはＣ(8-10)アルキル、または
Ｃ(3-7)シクロアルキルＣ(5-7)アルキル、好ましくはシクロヘキシルＣ(5-7)ア
ルキルが挙げられる。Ｙ1の代表的な例としては、ノニルおよびシクロヘキシル
ヘキシルが挙げられる。
好適には、Ｘ2は、
（ａ）直接結合;
（ｂ）基Ｘ5(ＣＨ2)y(ここで、Ｘ5は、ＣＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＯＯ、
ＣＯＮＲ6ＣＯまたはＣＯＮＨＯであり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ(1-6)ア
ルキルであり、ｙは、０または１〜１２の整数である)；
（ｃ）所望によりＸ5により中断されていてもよいＣ(1-12)アルキレン鎖；
（ｄ）基Ａ−Ｂ（ここで、Ａは、直接結合またはＸ5であり、Ｂは、Ｏ、
Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ6、アルケンまたはアルキンから選択される１個以上の基Ｍにより
中断されているかおよび／またはＡから遠位の末端で終わっているＣ(1-12)アル
キレン鎖であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ(1-6)アルキルであり、ｎは、０
、１または２である）
である。
Ｘ2の代表的な例としては、ＣＯ(ＣＨ2)y、ＣＯＮＨ(ＣＨ2)y、
ＣＯ０(ＣＨ2)y、ＣＯＮＨＣＯ(ＣＨ2)y、ＣＯＮＨＯ(ＣＨ2)yおよび
Ｃ(1-12)アルキレンが挙げられる。好ましくは、Ｘ3は、ＣＯまたはＣＯＮＲ6で
あり、より好ましくは、ＣＯＮＨである。好ましくは、ｙは、１、２、５、６、
７または９であり、好ましくは、６である。好ましくは、Ｘ2は、
ＣＯＮＨ(ＣＨ2)6である。
Ｙ2への一体化についてのヘテロアリール環の代表的な例としては、ピリジル
およびピリジルＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロアリール環についての好適な
置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ(1-8)アルキルおよびＣ(1-8)アルコキシ
が挙げられる。好適には、Ｙ2は、好ましくはＣＯＮＨ（ＣＨ2）6であるＸ1と組
み合わせた、２−ピリジルまたは４−ピリジルである。
Ｘ3の代表的な例としては、チアゾリルおよびオキサゾリルが挙げられ、特に
、
である。
好適には、ｐは、１である。ｑの代表的な意義としては、０および５が挙げら
れる。
Ｙ3への一体化についてのアリール環の代表的な例としては、フェニルおよび
ナフチルが挙げられる。アリール環についての好適な置換基としては、ハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ(1-8)アルキルおよびＣ(1-8)アルコキシが挙げられる。好適には、
Ｙ3は、フェニルである。
Ｘ3−Ｙ3の代表的な例としては、
が挙げられる。
好適には、Ｒ0は、ＣＨ2ＣＯＮＨＹ1であり、ここで、Ｙ1は、Ｃ(8-10)アルキ
ルまたはシクロヘキシルＣ(5-7)アルキルであり、特に、ノニルまたはシクロヘ
キシルヘキシルである。
β−ラクタム環のＣ−４が、立体異性体の存在を生じるであろうキラル中心で
あることは、当業者には容易に明らかであろう。本発明は、全てのかかる立体異
性体を包含する。さらなるキラル中心は、Ｚ1がＳＯである式(Ｉ)で示される化
合物において導入されるであろう。本発明は、全てのかかる立体異性体を包含す
る。さらなるキラル中心は、Ｒ4およびＲ5が同一ではない場合に導入されるであ
ろう。これは、特別立体異性体の存在を生じるであろう。本発明は、全てのかか
る立体異性体を包含する。式(Ｉ)で示される好ましい化合物において、Ｃ−４お
よびＳＯ部分での絶対配置は、各々、ＲおよびＳである。Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅの
場合の式(Ｉ)で示される好ましい化合物において、α−炭素（Ｒ5を結合してい
る）での絶対配置は、Ｓである。
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語および「アルコキシ」などの類
似の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を含む。その代表的な例としては、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、is
o−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
アルキル基についての好適な置換基としては、例えば、他に定義しない限り、
ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルカルバモイル、スルホ
、スルファモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルスルファモイル、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、(Ｃ1-6
)アルコキシカルボニルアミノ、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ、アリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、アシル
オキシ、オキソ、アシル、２−チエノイル、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アル
キルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、(Ｃ1-6)ア
ルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジ
ノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語としては、他に定義しない限り、
所望により５個まで、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチルが挙げられる。
アリール基について好適な置換基としては、例えば、他に定義しない限り、ハ
ロン、シアノ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ
、ハロ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アル
キルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニ
ル、(Ｃ1-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6
)アルキル、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、
カルボキシ(Ｃ1-6)アルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アル
コキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ1-6)アルキ
ルスルホニル、スルファモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルスルファ
モイル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-6)アルキルカ
ルバモイル、およびヘテロサイクリルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語としては、環中に酸素、
窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子４個までを含有してなり、所望により
３個までの置換基で置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環または縮
合環が挙げられる。好適には、該複素環式環は、４〜７個、好ましくは５〜６個
の環原子を含有してなる。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでいてもよく
、１個の複素環式環を含むことのみを必要とする。
置換されている場合、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、３個まで
の置換基を有してよい。適切なかかる置換基としては、アリール基について前記
したものおよびオキソが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語としては、各々
、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードが挙げられる。
式(Ｉ)で示される好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：
Ｎ−(６−Ｎ−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−
オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体２)；
Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルホニル−２−オキソ
アゼチジン−１−イル)アセトアミド；
Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル)アセトアミド(ジアステレオ異性体２)；および
Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル)
アセトアミド。
Ｒ0においてＹ2がヘテロアリールである式(Ｉ)で示される化合物としては、以
下のものが挙げられる：
Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキサ
ソアゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体２)；および
Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ
アゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体２)。
Ｒ0が(ＣＨ2)pＸ3(ＣＨ2)qＹ3である式(Ｉ)で示される好ましい化合物として
は、以下のものが挙げられる：
(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)−４−ベンジルス
ルフィニル−２−オキソアゼチジン。
本発明化合物、特に、式(Ｉ)で示される化合物は、医薬組成物における使用に
関するので、それらは、各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度
５０％、より好適には、少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度９５
％で提供されると解されるであろう(％は、ｗｔ／ｗｔに基づく)。式(Ｉ)で示さ
れる化合物の不純物を含有する調製物は、医薬組成物において用いられるより純
粋な形態を調製するために用いてもよい。本発明の中間化合物の純度は、あまり
重要ではないが、式(Ｉ)で示される化合物に関しては、実質的に純粋な形態が好
ましいことは、容易に理解されるであろう。好ましくは、可能な場合はいつでも
、本発明化合物は、結晶形で得られる。
本発明化合物のいくつかが結晶化させられるかまたは有機溶媒から再結晶する
場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、その範囲内
にかかる溶媒和物を含む。同様に、本発明化合物のいくつかは、結晶化されるか
、または水を含有する溶媒から再結晶されてよい。かかる場合、水和物の水が形
成されてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物および凍結乾燥など
のプロセスにより生成される可変量の水を含有する化合物を含む。さらに、異な
る結晶化条件により、結晶生成物の異なる多形体を形成する。本発明は、その範
囲内に式(Ｉ)で示される化合物の全ての多形体を含む。
本発明化合物は、酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ2(Ｌｐ-ＰＬＡ2)
の阻害薬であり、そのままで、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におい
て有用なものであると予想される。したがって、さらなる態様では、本発明は、
治療において用いるための式(Ｉ)で示される化合物を提供するものである。式(
Ｉ)で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2によるリゾホスファチジルコリン生産の
阻害薬であり、したがって、内皮機能不全に関係するいずれの障害、例えば、ア
テローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧症、狭心症においても、ならびに虚血
および再灌流後に一般的な用途を有する。さらに、式(Ｉ)で示される化合物は、
酵素活性に関連する脂質過酸化に関係するいずれの障害、例えば、アテローム性
動脈硬化症および糖尿病などの症状に加えて、慢性関節リウマチ、発作、アルツ
ハイマー病などの脳の炎症症状、心筋梗塞、再灌流損傷、敗血症、ならびに急性
および慢性炎症などの他の症状においても一般的な用途を有する。さらに、かか
る症状としては、精神分裂病などの種々の神経精神病が挙げられる
(Psychopharmacology Bulletin,31，159-165,1995を参照)。
さらなる用途としては、活性単球、マクロファージまたはリンパ球（これらの
細胞型の全ては、Ｌｐ−ＰＬＡ2を発現する）に関連するいずれの障害をも挙げ
られる。かかる障害の例としては、乾癬が挙げられる。
したがって、さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする患者を該酵素の
阻害薬の治療上有効量で処置することを含む酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の活性に関連す
る病状の治療方法を提供するものである。該病状は、単球、マクロファージまた
はリンパ球の増加する関係;リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の
形成；Ｌｐ−ＰＬＡ2活性に関連する脂質過酸化;または内皮機能不全に関連する
。
本発明化合物は、また、抗高脂血症薬または抗アテローム性動脈硬化症薬また
は抗糖尿病薬または抗アンギナ薬または抗炎症薬または抗高血圧症薬と組み合わ
せて前記病状を治療する際に有用なものでもある。上記の例としては、スタチン
などのコレステロール合成阻害薬、プロブコルなどの抗酸化剤、インスリン感作
物質、カルシウムチャネル拮抗薬、およびＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬が挙げられ
る。
治療的使用においては、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与さ
れる。したがって、本発明は、さらなる態様では、式(Ｉ)で示される化合物およ
び医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
好適な医薬組成物としては、経口もしくは非経口投与について適しているもの
または座剤として適しているものが挙げられる。
経口投与する場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物は、液剤、例えば、シ
ロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤
化することができる。
液体製剤は、一般に、該化合物または医薬的に許容される塩の、例えば、懸濁
化剤、保存剤、フレーバリング剤または着色料を含有するエタノール、グリセリ
ン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または水などの適切な液
体担体中懸濁液または溶液からなるであろう。
錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用的に用いられるいずれ
の適切な医薬担体を用いても製造することができる。かかる担体の例としては、
ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロー
スが挙げられる。
カプセルの形態の組成物は、慣用の被包化方法を用いて調製することができる
。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで
、ゼラチン硬カプセル中に充填することができる;別法としては、分散液または
懸濁液を好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油
を用いて調製し、次いで、該分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填
することができる。
典型的な非経口組成物は、式(Ｉ)で示される化合物の、無菌水性担体または非
経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レチシン、落花生油またはゴマ油中の溶液または懸濁液からなる。別法とし
ては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適切な溶媒で復元することが
できる。
典型的な坐剤は、この方法で投与する場合に活性である式(Ｉ)で示される化合
物を、高分子グリコール、ゼラチンもしくはカカオ脂または他の低融点植物もし
くは合成ワックスまたは脂質などの結合剤および／または滑沢剤と一緒に含有し
てなる。
好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位投与形態である。
経口投与のための各投与単位は、式(Ｉ)で示される化合物１〜５００mgを含有
するのが好ましい(非経口投与のためには、０．１〜２５ｍｇを含有するのが好
ましい)。
成人患者のための日用量方針は、例えば、式(Ｉ)で示される化合物１mg〜１０
００mg、好ましくは、１mg〜５００mgの経口投与量、または０.１mg〜１００mg
、好ましくは、０.１mg〜２５mgの静脈内、皮下もしくは筋肉内投与量であり、
該化合物は、１日１〜４回投与される。好適には、該化合物は、連続治療の間、
例えば、１週間以上投与されるであろう。
式(Ｉ)で示される化合物は、国際特許出願WO 96/13484、WO 96/19451およびPC
T/EP96/02765(SmithKline Beecham plc)において類似の化合物について以前に開
示された方法を適用することにより製造してもよい。かかる方法は、以下の工程
を含む：アルキル化条件下、式(ＩＩ)：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、前記定義と同じである］
で示されるアゼチジンを式(ＩＩＩ)：
Ｒ7Ｒ0 (ＩＩＩ)
［式中、Ｒ7は、ハロゲンまたはトリフラートなどの好適な離脱基であり；
Ｒ0は、前記定義と同じである］
で示されるアルキル化剤で処理する。
好適なアルキル化条件は、当該技術分野でよく知られており、所望により臭化
テトラブチルアンモニウムなどの第四アンモニウム塩を用いて、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）などの好適なアルキル化溶媒中、−１０〜０℃の範囲の温度で、
水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下で該反応を行
うことを含む。
都合のよいことには、ＺがＳ(Ｏ)nである式(Ｉ)で示される化合物において、
ｎが０である化合物に対して、前記アルキル化反応が行われる。
ｎが１または２である式(Ｉ)で示される化合物は、ｍ−クロロ過安息香酸など
の好適な酸化剤でｎが０である式(Ｉ)で示される化合物を処理することにより、
ｎが０である式(Ｉ)で示される化合物から容易に製造することができる。(＋)−
または(−)−１,１’−ビ−２−ナフトール／チタンイソプロボキシドなどのキ
ラル酸化剤の使用(N Komatsu et al，J Org Chem，1993，58，7624-7626)は、キ
ラル的に純粋な化合物ではない場合、ジアステレオ異性体選択性を提供すること
ができる。
Ｒ4およびＲ5の一方がアルキルである式(Ｉ)で示される化合物は、また、Ｒ4
およびＲ5の両方が水素である式(Ｉ)で示される対応する化合物を、前記条件下
、アルキル化剤で処理することによりＲ4およびＲ5の両方が水素である式(Ｉ)で
示される対応する化合物から製造することもできる。かかる化合物は、Ｒ4およ
びＲ5の両方が水素である式(ＩＩ)で示される化合物を、前記アルキル化条件下
、式(ＩＩＩ)で示されるアルキル化剤で処理することにより得られてもよい。
Ｒ4／Ｒ5についての第２のアルキル基は、水素化ナトリウム、水酸化カリウム
またはリチウムヘキサメチルジシルアジドなどの好適な塩基の存在下、テトラヒ
ドメフラン（ＴＨＦ）などの好適なアルキル化溶媒中、−８０〜０℃の範囲の温
度で、Ｒ4およびＲ5の両方が水素である式(Ｉ)で示される最初に得られた化合物
をアルキル化剤で処理することにより導入される。
Ｚが０である式(ＩＩ)で示される化合物は、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩
基の存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０〜５℃の範囲の温度で、４−アセト
キシアゼチジノン、４−ベンゾイルオキシアゼチジノンまたは４−フェニルスル
ホニルアゼチジノンをフェノール／アルコールＨＯＲ3で処理することにより得
られる。ＺがＳである式(ＩＶ)で示される化合物は、ナトリウムエトキシドなど
の塩基の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中、０〜５℃の範囲の温度で、４
−アセトキシアゼチジノンをチオールＨＳＲ3で処理することにより得られる。
式(ＩＩＩ)で示される化合物は、Ｘ1/2の比価(specific value)に従って、公
知の合成方法を適用することにより容易に製造してよい。好都合な出発物質は、
適切に置換されたアリール化合物であり、次いで、側鎖Ｒ7ＣＲ4Ｒ5Ｘ1/2を導入
するように合成される。
好都合には、Ｘ1が基ＣＯＮＲ6またはＣＯＮＲ6Ｏである式(Ｉ)で示される化
合物は、クロロギ酸エチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）な
どの活性化剤の存在下、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドなどの好適な
溶媒中、−１０〜２０℃の範囲の温度で、式(１Ｖ)：［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＺは、前記定義と同じである］
で示される酸を式(Ｖ)：
ＮＨＲ6Ｙ1 （Ｖ）
で示されるアミンまたは式(ＶＩ)：
ＮＨ2ＯＹ1 （ＶＩ）
［式中、Ｒ6およびＹ1は、前記定義と同じである］
で示されるヒドロキシルアミンで処理することにより製造してもよい。
Ｘ2が基ＣＯＮＲ6(ＣＨ2)yまたはＣＯＮＲ6Ｏ(ＣＨ2)yである式(Ｉ)で示され
る化合物の製造のために、アミンＮＨＲ6(ＣＨ2)yＹ1またはヒドロキシルアミン
ＮＨ2Ｏ(ＣＨ2)yＹ1を用いる以外は同様の方法が用いられる。
Ｒ4およびＲ5の一方が水素である式(ＩＶ)で示される酸は、前記アルキル化条
件下、式(ＩＩ)で示される化合物を対応する(Ｃ1-7)アルカン酸２−ブロモエス
テルで処理し、次いで、標準的な条件下、形成された中間エステルを加水分解す
ることにより得られる。第２のアルキル基は、最初に形成されたモノアルキルエ
ステルのアルキル化により導入される。
Ｘ1が基(ＣＨ2)xＣＯＯであり、Ｘが１〜６の整数である式(Ｉ)で示される化
合物は、好都合には、かかる反応についての技術分野でよく知られている条件を
用いて、例えば、触媒量のナトリウムメトキシドおよびアルコールの存在下、ト
ルエン中で加熱して、式(ＶＩＩ)：
［式中、
Ｒ7は、メチルであり、
ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＺは、前記定義と同じである］
で示される化合物をトランスエステル化することにより製造される。
Ｒ4およびＲ5の一方が水素である式(ＶＩＩ)で示される化合物は、前記アルキ
ル化条件下、式(ＩＩ)で示される化合物を２−ブロモアルカン酸メチルで処理す
ることにより得られる。
別法としては、Ｘ1が基(ＣＨ2)xＣＯＯであり、Ｘが１〜６の整数である式(Ｉ
)で示される化合物は、Ｒ7が水素である式(ＩＶ)で示される化合物をアルコール
Ｙ1ＯＨまたはその活性誘導体、例えば、トシラートで処理することにより製造
される。
Ｘ1がＣＨ2Ｏである式(Ｉ)で示される化合物は、好適なエーテル結合反応によ
り、例えば、式(ＶＩＩＩ)：
［式中、Ｒ8は、ハロゲンまたはトリフラートもしくはトシラートなどの他の好
適な離脱基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＸおよびＺは、前記定義と同じ
である］
で示される化合物をアルコールＹ1ＯＨまたはその好適な塩で処理することによ
り製造される。
ＺがＳ(Ｏ)nであり、ｎが０である式(Ｉ)で示される化合物は、好適なアルキ
ル化条件下、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、２５℃の温度で、式(ＩＸ)
：［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＹ1は、前記定義と同じである］
で示される化合物を式(Ｘ)：
Ｒ8Ｒ3 （Ｘ）
で示されるアルキル化剤で処理することからなる方法により製造される。
式(ＩＸ)で示される化合物は、メタノールなどの好適な溶媒中、硝酸銀および
塩基での処理により対応する４−アセチルチオアゼチジノンから得られる。
式(Ｉ)で示されるジアステレオ異性体化合物の混合物は、所望により、当該技
術分野でよく知られている方法に従って、分割される。例えば、スルホキシド(
ｎ＝１)は、クロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離される。キラ
ル的に純粋な化合物は、キラル的に純粋な中間体からキラルクロマトグラフィー
により、または、キラル試薬を用いるキラル合成もしくは触媒作用により製造さ
れる。好適なキラル中間体は、当業者によく知られている方法に従って、分割も
しくはキラル誘発により、または、キラル試薬、特に、天然キラル分子を用いて
得られる。キラル合成については、好都合なキラル出発物質は、β−ラクタム環
のＣ−４で好ましい配座を有するペニシリン誘導体である。これは、以下のスキ
ームで説明される：出発物質（４−メトキシベンジル−６−ブロモペニシリネート−１−オキシド）
の製造は、J.Chem．Soc.,Perkin Trans．1，1994，179-188に開示されている。
本発明は、以下の実施例により説明されるであろう。これらの実施例では、「
ジアステレオ異性体１」および「ジアステレオ異性体２」なる用語は、スルホキ
シド化合物のために用いられ、各々、Ｒ,Ｒ／Ｓ，ＳおよびＲ，Ｓ／Ｓ，Ｒ配座
を有するジアステレオ異性体を表す。かかる配座は、まず、限定された数の化合
物のＸ線分析により得られ、次いで、それらの1Ｈ ｎｍｒスペクトルに基づいて
残りの化合物について推定した。他に特記しない限り、全ての化合物は、ラセミ
化合物である。キラル化合物は、４がアゼチジノンにおけるＣ４位の中心を示す
場合、４ＲまたはＳ、ＳＲまたはＳで記載する。
製造例１ (４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸メチル
ａ． ４−(ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン
エタノール（２５０ml）にナトリウム（８.１g、０.３５mol）を溶解し、該混
合物に窒素を通気させつつ、温度を２０℃〜２５℃に維持しつつ、ベンジルメル
カプタン（４５.２ｇ、０.３７mol）を２０分間かけて滴下した。１５分後、該
反応を５℃に冷却し、温度を５℃に維持しつつ、４−アセトキシアゼチジン−２
−オン（４５.０ｇ、０.３５mol）のエタノール（５０ml）中溶液を１５分間か
けて滴下した。該混合物を室温で６０分間撹拌し、減圧下、蒸発乾固させた。水
（４
０0ml）を添加し、該混合物をジクロロメタン（２×３００ml）で抽出し、該抽
出物を乾燥させ(ＭgＳＯ４)、減圧下、油状物に蒸発させた。該油状物を−２０
℃に冷却し、エーテル（４００ml）と一緒に摩砕して、白色固体を得、これを濾
過により単離した(５０.２g、７９％)。融点５０−５１.０℃。
ｂ．(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸メチル
４−(ベンジルチオ)アゼチジン−２-オン(５.０g、２５mmol)、ブロモ酢酸メ
チル（４.６g、３０mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０.９g、
０.２８mmol)の乾燥ＴＨＦ（１５０ml）中溶液に水酸化カリウム粉末（１.７g、
３０mmol）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水（５０ml
）を添加した。該溶液を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出し、合わせた抽出物
を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、蒸発させた。残留物を石油エーテル６０°−８０°：
酢酸エチル(４：１)で溶離したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
に付すことにより精製して、黄色油状物として(４−ベンジルチオ−２−オキソ
製造例２ ４−(ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸
０℃で、(４−ベンジルチオ−２−オキソーアゼチジン−１−イル)酢酸メチル
（２.５ｇ、９.４mmol）のメタノール（８０ml）中溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム
の溶液（９.９ml、９.９mmol）を滴下した。該反応を１時間撹拌し、蒸発乾固さ
せた。水（５０ml）を添加し、該溶液を希塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル
（３×１００ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、蒸発させ
、残留物を再結晶（ヘキサン／エーテル）により精製して、白色固体として(４
−ベンジルチオ−２−オキソーアゼチジン−１−イル)酢酸を得た（１.３g、５
製造例３ (４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸
ａ． ４−(ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン
エタノール（２５０ml）にナトリウム（８.１g、０.３５mol）を溶解させ、該
混合物に窒素を通気しつつ、温度を２０℃〜２５℃に維持しつつ、ベンジルメル
カプタン（４５.２g、０.３7mol）を２０分間かけて滴下した。１５分後、該反
応を５℃に冷却し、温度を５℃に維持しつつ、４−アセトキシアゼチジン−２−
オン（４５.０g、０.３５mol）のエタノール（５０ml）中溶液を１５分間かけて
滴下した。該混合物を室温で６０分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。水（４
００ml）を添加し、該混合物をジクロロメタン（２×３００ml）で抽出し、該抽
出物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧下、油状物に蒸発させた。該油状物を−２０℃
に冷却し、エーテル（４００ml）と一緒に摩砕して、白色固体を得、これを濾過
により単離した（５０,２g、７９％)。融点５０−５１.０℃。
ｂ． （４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸メチル
４−(ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン（５.０g、２５mmol)、ブロモ酢酸
メチル（４.６g、３０mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０.９g
、０.２８mmol)の乾燥TＨＦ（１５０ml）中溶液に水酸化カリウム粉末（１.７g
、３０mmol）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水（５０
ml)を添加した。該溶液を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出し、合わせた抽出
物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、蒸発させた。残留物を、石油エーテル６０°−８０°
：酢酸エチル（４：１）で溶離したシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーに付すことにより精製して、黄色油状物として(４−ベンジルチオ−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル)酢酸メチルを得た（５g、７０％)。1Ｈ ＮＭＲ δ ｃ．(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸
０℃で、(４−ベンジルチオ−２−オキソーアゼチジン−１−イル)酢酸メチル
(２.５g、９.４mmol)のメタノール（８０ml）中溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムの
溶液（９.９ml、９.９mmol）を滴下した。該反応を１時間撹拌し、蒸発乾固させ
た。水（５0ml）を添加し、該溶液を希塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（
３×１００ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、蒸発させ、
残留物を再結晶（ヘキサン／エーテル）により精製して、白色固体として(４−
ベンジルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル)酢酸を得た（１.３ｇ、５
製造例４ ６−(４−ピリジル)ヘキシルアミン
液体アンモニウム（１００ml）にソーダミド（６.６３g）を懸濁させ、カード
アイス（cardice）／アセトン浴中で冷却させた。４−ピコリン（７.３ml）を添
加し、冷却浴を取り外し、該混合物を還流させながら２時間撹拌した。該混合物
を再度冷却し、５−ブロモペンチルアミン・臭化水素酸塩（１８．５３ｇ）を添
加し、該混合物を５時間還流させた。該混合物を再度冷却し、塩かアンモニウム
（１０g）で急冷し、溶媒を一夜蒸発させた。残留物を水（１００ml）に溶解さ
せ。ＮａＯＨで強アルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ml）で抽出した。合
わせた有機物をｐＨ７で水に分配させ、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で洗浄
し、ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し(２×１００ml)、Ｋ2ＣＯ3で乾
燥させ、橙色の油状物に蒸発させた。これを真空蒸留により精製して、無色油状
物と
して標記化合物を得た(４.９４g、収率３７％;沸点１１０−１２０℃/０.５mm)。
製造例５ ６−(２−ピリジル)ヘキシルアミン
６−(４−ピリジル)ヘキシルアミンについての方法を用いて、２−ピコリンを
液体アンモニア中でソーダアミドで処理し、次いで、５−ブロモペンチルアミン
で処理して、標記化合物を収率３８％で得た。０.３mmHgでの沸点２５０℃。
製造例４ ２−ブロモメチル−４−(５−フェニルペンチル)チアゾール
ａ． ２−ベンゾイルオキシ−４−（５−フェニルペンチル）チアゾール
ベンゾイルオキシチオアセトアミド（ＣＡ８９２３ｆ）（２.０g、０.０１０
２mol）および１−ブロモ−６−フェニル−２−ヘキサノン（２.５ｇ、０.００
９２9mol）の無水アルコール（２.５ml）中混合物を還流させながら１５分間撹
拌した。該反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）中に注ぎ、酢酸エチル（
２×５００ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ
(ＭgＳＯ4)、橙色の油状物に蒸発させた。Ｐ.Ｅ.：酢酸エチル（２０：１〜１０
：１）で溶離したカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製して、無色油
状物として２−ベンゾイルオキシ−４−(５−フェニルペンチル)チアゾールを得
た（２.３９g、７１％)。
ｂ． ２−ヒドロキシメチル−４−(５−フェニルペンチル)チアゾール
２−ベンゾイルオキシ−４−(５−フェニルペンチル)チアゾール（２.２９g、
０.００６２７mol）を５％エタノール性水酸化カリウム（１００ml）で処理し、
該混合物を蒸気浴上で１０分間加熱した。減圧下、該混合物の体積を２５mlに減
少させ、水（１００ml）を添加し、次いで、減圧下、該混合物の体積を５０mlに
減少させた。残留物を希ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ジエチルエーテル（×２）
で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させ
(ＭgＳＯ4)、黄色油状物に蒸発させた。Ｐ.Ｅ.：酢酸エチル（１：１）で溶離し
たカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製して、黄色油状物として
２−ヒドロキシメチル−４−(５−フェニルペンチル)チアゾールを得た(１.５５
ｇ、９４％)。
ｃ． ２−ブロモメチル−４−(５−フェニルペンチル)チアゾール
２−ヒドロキシメチル−４−(５−フェニルペンチル)チアゾール(１.４７g、
０.００５６２mol)およびトリフェニルホスフィン(１.５９g、０.００６０６mol
)の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(２５ml）中混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しつつ
、固体Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.０８g、０.００６０mol）で数回に別けて
１０分間処理した。冷却浴を取り外し、該反応を１時間撹拌した。Ｐ.Ｅ.：酢酸
エチル（１０：１〜５：１）で溶離したカラムクロマトグラフィーに付すことに
より精製して、無色油状物として生成物を得た。該油状物をジエチルエーテルに
溶解させ、飽和ＮaＨＣＯ3(水溶液)、食塩水で洗浄市、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、蒸
発させて、無色油状物として２−ブロモメチル−４−(５−フェニルペンチル)チ
アゾール（１.５２ｇ、８３％）を得た。
実施例１ Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４-ベンジルチオ−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル)アセトアミド
(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸(２.０６ｇ)、６
−(シクロヘキシル)ヘキシルアミン(１.５０ｇ)、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１.６９g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.１１g）の乾燥
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ml）中混合物を２０℃で３時間撹拌した
。酢酸エチル（５０ml）を添加し、該混合物を濾過し、濾液を油状物に蒸発させ
た。この油状物を酢酸エチル中に取り、ＮaＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し
、
ＭgＳＯ4で乾燥させ、油状物に蒸発させ、これをシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（４０−６０石油エーテル／酢酸エチル）に付すことにより精製して、無色
油状物として標記化合物（２．８９ｇ、収率８５％）を得た。
実施例２ Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−
２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド（ジアステレオ異性体１）
Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イルアセトアミド（２.７６g）をジクロロメタン（６０ml）に溶解させ
、−６０℃に冷却し、ジクロロメタン（８０ml）中５５−６０％ｍ−クロロ過安
息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１.８４ｇ;約６.６2mＭ）溶液を１５分間かけて滴下し
、次いで、該混合物を２０℃で３時間撹拌した。該溶液をＮaＨＣＯ3水溶液／Ｎ
a2ＳＯ3、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、無色固体に蒸発させた。これを（
２０℃に冷却しつつ）ＥｔＯＡｃから３回再結晶させて、無色固体として標記化
合物（７３５mg、２６％）を得た。融点１５０−１℃。
測定値：Ｃ，６６.４；Ｈ，８.１；Ｎ，６.６％；Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値:Ｃ
，６６.６；Ｈ，８.４；Ｎ，６.５％。
実施例３ Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルフィニル
−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
前記実施例２における最初の２回の再結晶による母液を合わせ、固体に蒸発さ
せ、これをＥｔＯＡｃから再結晶させ、室温に冷却させ、濾過して、最初に形成
された固体を除去し、冷凍して、固体を得、これを再度ＥｔＯＡｃから再結晶さ
せて、無色固体として標記化合物(１.３２g、４６％)を得た。融点１３５−７℃
。 測定値：Ｃ，６６.２；Ｈ，８.２；Ｎ，６.５％；Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値:Ｃ
，６６.６；Ｈ，８.４；Ｎ，６.５％。
実施例４ Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルホニル−
２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド
Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル)アセトアミド（０.９５g）をジクロロメタン（４０ml
）に溶解させ、ジクロロメタン（４０ml）中５５−６０％ｍＣＰＢＡ(０.８３g)
溶液を添加し、２０℃で１.５時間撹拌した。該溶液をＮａＨＣＯ3水溶液／
Ｎａ2ＳＯ3および食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、固体に蒸発させた。こ
れをシリカゲル上でクロマトグラフィー（４０−６０石油エーテル／Ｅｔ０Ａｃ
）に付すことにより精製して、無色固体として標記化合物を得た(６３０mg、６
４％)。融点１２９−３０℃。
測定値:Ｃ，６４.２;Ｈ，７.９;Ｎ，６.４％;Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値:
Ｃ，６４.３；Ｈ，８.１；Ｎ，６.２％。
実施例５ Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−
イル)アセトアミド
実施例１について記載した条件下、(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル)酢酸をノニルアミンで処理して、無色固体として標記化合物を得
た。融点６４−６５℃。収率８８％。
測定値:Ｃ，６７.０;Ｈ，８.４;Ｎ，７.６％;Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：Ｃ
，６７.０；Ｈ，８.６；Ｎ，７.４％。
実施例２および３について記載したとおり、Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルチ
オ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドをｍＣＰＢＡで処理し、結
晶化による分離後、以下の２つの化合物（実施例６および７）を得た。
実施例６ Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル)アセトアミド（ジアステレオ異性体１）
無色固体。融点１６２−１６４℃。収率２２％。
測定値：Ｃ，６４.０；Ｈ，７.８;Ｎ，７.４％;Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値：
Ｃ，６４.３；Ｈ，８.２；Ｎ，７.１％。
実施例７ Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル)アセトアミド（ジアステレオ異性体２）
無色固体。融点１０７−１０8℃。収率３４％。
測定値：Ｃ，６３.９;Ｈ，８.０：Ｎ，７.２％；Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値：
Ｃ，６４.３；Ｈ，８.２；Ｎ，７.１％。
実施例８ Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルホニル−２−オキソアゼチジン
−１−イル)アセトアミド
実施例４について記載したとおり、Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルフィニ
ル−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドをｍＣＰＢＡで処理して、
無色固体として標記化合物を得た。融点１２５−１２6℃。収率７６％。
測定値:Ｃ，６１.４;Ｈ，７.６;Ｎ，７.０％;Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ
，６１.７；Ｈ，７.９；Ｎ，６.９％。
実施例１１ Ｎ−(６−(４−ビリジル)ヘキシル)−４−ベンジルチオ−２−オ
キソアゼチジン−１−イルアセトアミド
４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸(２.２６g)、６−(
４−ピリジル)ヘキシルアミン(１.６０g)、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
１．８６g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.２２g）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（２０ml）中混合物を２０−２５℃で３時間撹拌した、酢酸エ
チル（５0ml）を添加し、該混合物を濾過し、濾液を油状物に蒸発させた。この
油状物をＥｔＯＡｃ中に取り、ＮaＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、橙色の油状物に蒸発させ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー
(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）に付すことにより精製して、無色油状物として標記化
合物（３．２２ｇ、収率８７％）を得た。
実施例１２ Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル
−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド（ジアステレオ異性体１）
Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イルアセトアミド（３.０４g）をＣＨ2Ｃｌ2(５０ml）に溶解させ、−
６０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中５５−６０％ｍ−クロロ過安息香酸
（ｍＣＰＢＡ）（２.１１g）溶液を１５分間かけて滴下した。該溶液を２０−２
５℃で３時間撹拌し、次いで、ＮaＨＣＯ3水溶液／Ｎa2ＳＯ3、食塩水で洗浄し
、ＭgＳＯ4で乾燥させ、粘着性固体に蒸発させた。これを酢酸エチルから２回再
結晶して、無色固体として標記化合物を得た(０.９０g;３０％)。融点１６７−
８℃。
測定値:Ｃ，６４.４;Ｈ，６.７;Ｎ，９.８％;Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値:Ｃ，
６４.６；Ｈ，６.８；Ｎ，９.８％。
実施例１３ Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４-ベンジルスルフィニル
−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド(９５％ジアステレオ異性体２)
実施例１２における上記再結晶による母液を固体に蒸発させ、これを酢酸エチ
ルから２回再結晶させて、無色固体として標記化合物（１．４１ｇ、収率４６％
）を得た。融点１０９−１０℃。
測定値:Ｃ，６４.３;Ｈ，６.６;Ｎ，９.８％;Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値:Ｃ，
６４.６；Ｈ，６.８；Ｎ，９.８％。
実施例１４ Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−
２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド
Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ
アゼチジン−１−イルアセトアミド（ジアステレオ異性体１）（１.１５g）を
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中５５−６０％ｍＣＰ
ＢＡ（１.１０g;約３.５mＭ）溶液を添加し、２０−２５℃で３時間撹拌し、２
０−２5℃で１６時間静置した。ｍＣＰＢＡ（０.１３g）を添加し、該溶液をさ
らに３時間撹拌し、次いで、ＮaＨＣＯ3水溶液／Ｎa2ＳＯ3、食塩水で洗浄し、
ＭgＳＯ4で乾燥させ、油状物に蒸発させた。この油状物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）に付して、固体として標記化合物を得、
これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから再結晶させて、無色固体（０.３８g、３1％）を
得た。融点１０６−８℃。
測定値:Ｃ，６２.０;Ｈ，６.５;Ｎ，９.５％;Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ
，６２.３；Ｈ，６.６；Ｎ，９.５％。
実施例１５ Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４-ベンジルスルホニル−
２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミドＮ−(ピリルジル)オキシド
Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ
アゼチジン−１−イルアセトアミドのｍＣＰＢＡ（前記実施例１４において詳述
した）での酸化において、Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルス
ルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミドＮ−(ピリジル)オキシ
ドもまた製造され、クロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの再結晶の後無色
固体（０.４４ｇ、３５％）を得た。融点１３２−４℃。 測定値:Ｃ，５９.６；Ｈ，６.２;Ｎ，９.1％;Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値:
Ｃ，６０.１；Ｈ，６.４；Ｎ，９.１％。
実施例１６ Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルチオ−２−オ
キソアゼチジン−１−イルアセトアミド
実施例１１について記載したとおり、乾燥ジメチルホルムアミド中で４−ベン
ジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸を６−(２−ビリジル)ヘキシル
アミン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ルを処理して、収率９０％で無色固体として標記化合物を得た。
実施例１２および１３について記載した方法により実施例１７および１８を製
造し、実施例１４および１５について記載した方法により実施例１９および２０
を製造した。
実施例１７ Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル
−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド（ジアステレオ異性体１）
無色固体。融点１２６−３０℃収率３０％。 測定値:Ｃ，６４.５;Ｈ，６.６;Ｎ，９.８％;Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ
，６４.６；Ｈ，６.８；Ｎ，９.８％。
実施例１８ Ｎ−(６−(２−ピリル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−
２-オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド（９２％ジアステレオ異性体）
無色固体。融点９３−６℃。収率２０％。
実施例１９ Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−
２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド
無色固体。融点１１６−８℃。収率９％。 測定値:Ｃ，６２.２；Ｈ，６.５;Ｎ，９.４％;Ｃ23Ｈ28Ｎ3Ｏ4Ｓの理論値:Ｃ
，６２.３；Ｈ，６.６；Ｎ，９.５％。
実施例２０ Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−
２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミドＮ−(ビリジル)オキシド
無色固体。融点１５３−４℃。収率６1％。
測定値:Ｃ，６０.０;Ｈ，６.３;Ｎ，９.１％;Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値:Ｃ，
６０.１；Ｈ，６.４；Ｎ，９.１％。
実施例２１ １−(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)
−４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン
１０℃に冷却した、２−ブロモメチル−４−(５−フェニルペンチル)チアゾ−
ル(０．５ｇ)、４−ベンジルチオアゼチジン−２−オン（０．３ｇ）およびテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０.０５g）の乾燥テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）中混合物に水酸化カリウム粉末（０.０９６g）を添加した。該混合物を
２０℃に加温し、４時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を添加し、有機溶液
を分離し、洗浄し、蒸発させて、茶色の油状物を得た。石油エーテル／酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、薄黄色油状物として
標記化合物（０．４８ｇ、収率６８％）を得た。
実施例２２ １−(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)
−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン（ジアステレオ異性体１：
ジアステレオ異性体２ ２２：７８）
１−(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)−４−ベンジ
ルチオ−２−オキソアゼチジン（１.１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解さ
せ、−６０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中５５−６０％ｍ−クロロ過安息
香酸（ｍＣＰＢＡ）（２.１１g）溶液を１５分間かけて滴下した。該溶液を２０
−２５℃で３時間撹拌し、次いで、ＮaＨＣＯ3水溶液／Ｎa2ＳＯ3、食塩水で洗
浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧下、溶媒を除去して、収率８７％で無色油状物
の形態でジアステレオ異性体の混合物として標記化合物を得た。νC=O１７８５c
m-1。
測定値:Ｃ，６６.２;Ｈ，６.２;Ｎ，５.９％;Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値:Ｃ，
６６.３；Ｈ，６.２；Ｎ，６.２％。
実施例２３ １−(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)
−４−ベンジルスルホニル−２−オキソアゼチジン
実施例２について記載した条件下、１−(４−(５−フェニルベンチル)チアゾ
ール−２−イルメチル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジンを
ｍＣＰＢＡ（１.１当量）で処理して、収率９１％で無色油状物の形態で標記化
合物を得た。
測定値:Ｃ，６４.１；Ｈ，６.２;Ｎ，６.０％;Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値：Ｃ
，６４.１；Ｈ，６.０；Ｎ，６.０％。
実施例２４ ４−メチルチオ−１−((５−フェニルオキサゾール−２−イル)
メチル)アゼチジン−２−オン
−７０℃で、ＴＨＦ中、リチウムヘキサメチルジシルアジドの存在下、４−メ
チルチオアゼチジン−２−オンを２−ブロモメチル−５−フェニルオキサゾール
で処理して、黄色のガム状物として標記化合物を得た。
測定値:Ｃ，６１.３；Ｈ，５.２；Ｎ，１０.２％；Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値
:Ｃ，６１.３；Ｈ，５.１；Ｎ，１０.２％。
実施例２５ ４−メチルスルフィニル−１−((５−フェニルオキサゾール−２
−イル)メチル)アゼチジン−２−オン
実施例２の方法に従って、−７８℃で、ジクロロメタン中、４−メチルチオ−
１−((５−フェニルオキサゾール−２−イル)メチル)アゼチジン−２−オンをｍ
ＣＰＢＡで処理して、黄色のガム状物としてジアステレオ異性体の混合物として
標記化合物を得た。ｍ／ｚ ２９０(Ｍ+)、２２７、１５８、１０３、７７。
測定値:Ｃ，５６.３；Ｈ，４.９；Ｎ，９.５％；Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ(＋０.４Ｈ2
Ｏ＋０.０２ＣＨ2Ｃｌ2)の理論値:Ｃ，５６.２；Ｈ，５.０;Ｎ，９.４％（溶媒
は、ｎｍｒにより同定した)。
実施例２６ ４−メチルスルフィニル-１−((５−フェニルオキサゾール−２
−イル)メチル)アゼチジン−２−オン
２０℃で、ジクロロメタン中、４−メチルチオ−１−((５−フェニルオキサゾ
ール−２−イル)メチル)アゼチジン−２−オンをｍＣＰＢＡ（２当量）で処理し
て、クリーム色の固体として標記化合物を得た。
測定値:Ｃ，５４.８;Ｈ，４.７;Ｎ，９.２％;Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ
，５４.９；Ｈ，４.６；Ｎ，９.１％。
生物学的データ
Ｌｐ−ＰＬＡ2阻害についてのスクリーン
１５０mＭ ＮａＣｌを含有する５０mＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒトセロキシエ
チルピペリジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７.４）中、３７℃で
、人工基質（Ａ）のターンオーバ一率を測定することにより、酵素活性を判定し
た。
アッセイは、９６ウエルタイタープレート中で行った。
ヒト血漿の密度勾配遠心分離により、Ｌｐ−ＰＬＡ2を部分精製した。活性な
フラクシヨンをプールし、Ｌｐ−ＰＬＡ2の供給源として用いた。該酵素を、全
体積１８０μｌで、１０分間、ビヒクルまたは試験化合物と一緒に３７℃でプレ
インキュベートした。次いで、最終基質濃度２０μＭが得られるように１０ｘ基
質（Ａ）２０μｌを添加することにより、該反応を開始させた。該反応を、自動
的に混合させつつ、プレートリーダーを用いて４０５mnで２０分間追跡した。吸
光度の変化率として反応速度を測定した。
結果：
実施例３、７、８、１３、１８および２２の化合物は、５〜２００nＭの範囲
のＩＣ50値を有した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５
25/04 ６２６
29/00 ６２９
43/00 ６４３Ｄ
Ａ６１Ｋ 31/397 31/395 ６０２
31/422 31/42 ６０２
31/427 31/425 ６０２
31/4427 31/44 ６０９
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
401/14 401/14
413/06 413/06
417/06 417/06
(31)優先権主張番号 ９５２５１５０．０
(32)優先日 平成７年12月８日(1995．12．8)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ
(72)発明者 ヒッキー，ディアードレ・メアリー・ベル
ナデット
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ダナック，ダシュヤント
アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ
ア州 カレッジビル、ポスト・オフィス・
ボックス5089、サウス・カレッジビル・ロ
ード1250番、スミスクライン・ビーチャ
ム・ファーマシューティカルズ
(72)発明者 イフェ，ロバート・ジョン
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 リーチ，コリン・アンドリュー
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 テュー，デイビッド・グラハム
イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ
ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・
フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ
ァーマシューティカルズ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ0は、ＣＲ4Ｒ5−Ｘ1−Ｙ1、ＣＲ4Ｒ5−Ｘ2−Ｙ2または (ＣＨ2)pＸ3(ＣＨ2)qＹ3であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲンまたは Ｃ(1-8)アルキルから選択され； Ｒ4およびＲ5は、同一または異なっていてよく、各々、水素およびＣ(1-6)ア ルキルから選択されるか、または、Ｒ4およびＲ5は、一緒に結合してＣ(3-7)シ クロアルキル環の残基を形成してよく； Ｘ1は、連結基であり、Ｙ1は、所望により置換されていてもよいＣ(1-12)アル キルＣ(2-12)アルケニル、Ｃ(2-12)アルキニル、Ｃ(3-7)シクロアルキルＣ(1-8) アルキルであり； Ｘ2は、連結基であり、Ｙ2は、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル基であり； Ｘ3は、ヘテロアリール基であり、Ｙ3は、所望により置換されていてもよいア リール基であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０または１〜６の整数であ り； Ｚは、Ｏであり、Ｒ3は、Ｃ(1-8)アルキル、アリールＣ(1-4)アルキルまたは アリール（ここで、各々、所望により置換されていてもよい）であるか、または Ｚは、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０、１または２である）であり、Ｒ3は、Ｃ(1 -8) アルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキル、Ｃ(3-8)シクロアルキルＣ(1-6)アルキル 、アリール、アリールＣ(1-4)アルキルまたはヘテロアリールＣ(1-4)アルキ ル（ここで、各々、所望により置換されていてもよい）である］ で示される化合物。 ２． Ｒ1およびＲ2が各々水素である請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物 。 ３． ＺがＳＯであり、Ｒ3がアリールメチルまたはヘテロアリールメチルで ある請求項１または２記載の式(Ｉ)で示される化合物。 ４． Ｒ3がベンジルまたはフラニルメチルである請求項３記載の化合物。 ５． Ｒ3がカルボキシまたはエステル置換基を含む請求項４記載の化合物。 ６． Ｒ4およびＲ5が共に水素であるか、または、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がメ チルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７． Ｘ1が直接結合または基(ＣＨ2)xＸ4であるか（ここで、Ｘ4は、 ＣＨ2Ｏ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＯＮＲ6ＣＯ、またはＣＯＮＨＯであり 、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ(1-6)アルキルであり、ｘは、０（Ｘ4＝ＣＯＯ を除く）または１〜６の整数である）；または （ｉｉ）Ｘ2が、 （ａ）直接結合； （ｂ）基Ｘ5(ＣＨ2)y(ここで、Ｘ5は、ＣＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＯＯ、 ＣＯＮＲ6ＣＯまたはＣＯＮＨＯであり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ(1-6)ア ルキルであり、ｙは、０または１〜１２の整数である)； （ｃ）所望によりＸ5により中断されていてもよいＣ(1-12)アルキレン鎖； （ｄ）基Ａ−Ｂ（ここで、Ａは、直接結合またはＸ5であり、Ｂは、Ｏ、 Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ6、アルケンまたはアルキンから選択される１個以上の基Ｍにより 中断されているかおよび／またはAから遠位の末端で終わっているＣ(1-12)アル キレン鎖であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ(1-6)アルキルであり、ｎは、０ 、１または２である）である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８． Ｘ1がＣＯＮＨであるか、またはＸ2がＣＯＮＨ(ＣＨ2)6である請求項７ 記載の化合物。 ９． Ｙ1が、Ｃ(6-10)アルキルまたはＣ(3-7)シクロアルキルＣ(5-7)アルキ ルであるか、Ｙ2がピリジルまたはピリジルＮ−オキシドである請求項１〜８の いずれか１項記載の化合物。 １０． Ｘ3が であり、ｐが１であり、ｑが０または５であり、Ｙ3が所望により置換されてい てもよいフェニルおよびナフチルである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合 物。 １１． Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルチオ−２−オキ ソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ アゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体１)； Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキ ソアゼチジン−１−イル)アセトアミド(ジアステレオ異性体２)； Ｎ−(６−シクロヘキシルヘキシル)−(４−ベンジルスルホニル−２−オキソ アゼチジン−１−イル)アセトアミド； Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセト アミド； Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イ ル)アセトアミド(ジアステレオ異性体１)； Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イ ル)アセトアミド(ジアステレオ異性体２)； Ｎ−(ノニル)−(４−ベンジルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル) アセトアミド； Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジ ン−１−イルアセトアミド； Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフイニル−２−オキソ アゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体１)； Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ アゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体２)； Ｎ−(６−(４−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−２−オキソア ゼチジン−１−イルアセトアミド； Ｎ−(６−(４−ビリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−２−オキソア ゼチジン−１−イルアセトアミドＮ−(ピリジル)オキシド； Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジ ン−１−イルアセトアミド； Ｎ−(６−(２−ビリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ アゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体１)； Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルフィニル−２−オキソ アゼチジン−１−イルアセトアミド(ジアステレオ異性体２)； Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−２−オキソア ゼチジン−１−イルアセトアミド； Ｎ−(６−(２−ピリジル)ヘキシル)−４−ベンジルスルホニル−２−オキソア ゼチジン−１−イルアセトアミドＮ−(ピリジル)オキシド； １−(４−（５−フェニルペンチル）チアゾール−２−イルメチル)−４−ベン ジルチオ−２−オキソアゼチジン； １−(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)−４−ベンジ ルスルフィニル−２−オキソアゼチジン； １−(４−(５−フェニルペンチル)チアゾール−２−イルメチル)−４−ベンジ ルスルホニル−２−オキソアゼチジン； ４−メチルチオ−１−((５−フェニルオキサゾール−２−イル)メチル)アゼチ ジン−２−オン； ４−メチルスルフィニル−１−((５−フェニルオキサゾール−２−イル)メチ ル)アゼチジン−２−オン；および ４−メチルスルフィニル−１−((５−フェニルオキサゾール−２−イル)メチ ル)アゼチジン−２−オン から選択される式(Ｉ)で示される化合物。 １２． 式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体を含有してな る医薬組成物。 １３． 治療用の式(Ｉ)で示される化合物。 １４． アテローム性動脈硬化症の治療薬の製造における請求項１記載の式( Ｉ)で示される化合物の使用。 １５． 糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血後、再灌流、慢性関節リウマチ、発 作、心筋梗塞、再灌流損傷、敗血症、ならびに急性および慢性炎症、アルツハイ マー病などの脳の炎症症状、精神分裂病などの神経精神病、および乾癬の治療薬 の製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。 １６． 処置を必要とする患者を酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害薬の治療上有効量 で処置することを特徴とする、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の活性に関連する病状の治療 方法。 １７． 病状が （ａ） 単球、マクロファージまたはリンパ球の増加した関係； （ｂ） リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成； （ｃ） Ｌｐ−ＰＬＡ2活性に関連する脂質過酸化；または （ｄ） 内皮機能不全 に関連する請求項１５記載の方法。 １８． アルキル化条件下、式(ＩＩ)： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは、前記定義と同じである］ で示されるアゼチドンを式(ＩＩＩ)： Ｒ7Ｒ0 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ7は、ハロゲンまたはトリフラートなどの好適な離脱基であり；Ｒ0は 、前記定義と同じである］ で示されるアルキル化剤で処理することを特徴とする、請求項１記載の式(Ｉ)で 示される化合物の製造方法。
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