JP2000504718A - 骨吸収を予防するための局所用ビスホスホネート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ビスホスホネートは、骨に局所適用すると、歯周外科又は整形外科手術に係わる骨吸収を抑制する。新規な局所用製剤は、骨吸収の抑制に有効な量のビスホスホネート又はその医薬上許容し得る塩を含む溶液に浸したゼラチン基剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 骨吸収を予防するための局所用ビスホスホネート発明の分野 本発明は、外科手術後又は歯周病の場合の骨吸収の子防におけるビスホスホネ ートの局所適用、及び局所用ビスホスホネート製剤に関する。発明の背景 歯周炎を治療するためには、粘膜骨膜弁を用いて骨面及び歯根面を露出する。 創傷清拭、歯周ポケットの除去、尚根膜欠損の管理、インプラント外科及び再生 処置にも粘膜骨膜弁が用いられる。剥離処置の際には、通常、特に粘膜歯肉接合 部の背後に伸びる付着歯肉領域の歯槽骨から骨膜を分離する。内張り細胞層は骨 面に付着したままの状態を保ち、残りの線維組織層は折り曲げられた弁の一部と して保持される。多くの論文により、歯周外科手術が破骨細胞活性を刺激して変 動量の歯槽稜線が失われ、予測不能に骨裂開や歯欠損が生じることが示されてい る。 整形外科手術の場合も歯周外科手術の場合も、損傷部位の周辺で顕著な骨の再 造形活性が生じる。この反応は、「局所加速 現象」〔regional accelerated phenomenon（ＲＡＰ）〕と称されている。（骨 を吸収する）破骨細胞と（新骨を形成する）造骨細胞が外科手術後の骨を治癒す るに十分な数で存在しないためにＲＡＰが生じることが示唆された。 これまで、骨吸収の抑制には数種のビスホスホネートが用いられてきた。これ らのビスホスホネートには、クロドロナート、パミドロナート、エチドロナート 及びアレンドロナートが含まれる。アレンドロナートは現在閉経後骨粗鬆症の治 療剤として経口形態で市販されており、他のものは、ページェット病や骨ガンに 係わる症状の全身性治療薬として市販されている。多くのビスホスホネートには 、生体内利用率が低いという欠点があり、生物学的作用を得るために投与すべき ビスホスホネートの量を有害な副作用が生じ得るほど高くしなければならない場 合もある。 以前は、歯周病の予防及び治療にはビスホスホネートアレンドロナート（４− アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン、１，１−ビスホスホン酸）を静脈内投与 した（米国特許第５，２７０，３５６号参照）。 米国特許第５，４０３，８２９号は、口腔外科又は整形外科 手術後の骨形成を促進するためのビスホスホネート、特にクロドロナートの使用 を検討している。クロドロナートはテスト動物に筋肉内投与された。 Ｙｆｆｅら，１９９５ Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ６６（１１）：９ ９９−１００３は、外科手術後の歯槽骨吸収に及ぼすアレンドロナートの作用を 研究した。アレンドロナートは静脈内投与するか又は局所適用された。静脈内投 与により歯槽骨の吸収量が減少することが示されたが、局所適用されたアレンド ロナート液剤は骨吸収の抑制に有効でないことが知見された。 骨損傷部位に直接適用して骨吸収を予防し得、それによって一般的なビスホス ホネート全身性投与の使用を不要とする局所用ビスホスホネートを開発すること が望ましい。発明の詳細な説明 本発明は、骨に局所用ビスホスホネート製剤を適用することを含む、整形外科 又は歯周骨外科手術後の骨吸収を予防又は最小限にする方法に関し、該局所用ビ スホスホネート製剤は、予防上又は治療上有効量のビスホスホネート又はその医 薬上許容し得る塩を含む。 本発明のさらに別の態様は、歯周外科又は整形外科手術後の骨吸収を抑制する ための局所用製剤の使用であり、該製剤は、徐放性基剤（matrix）とビスホスホ ネート又はその医薬上許容し得る塩とを含む。 本発明の別の態様は、歯周外科又は整形外科手術後の骨吸収を抑制するための 局所用製剤であって、該製剤は、徐放性基剤とビスホスホネート又はその医薬上 許容し得る塩とを含む。 本発明の好ましい態様において、ビスホスホネート化合物は、単独又は組み合 わされた、アレンドロナート、パミドロナート、チマドロナート、イバンドロナ ート及びエチドロナート、並びにそれらの医薬上許容し得る塩形態物からなる群 から選択される。特に好ましい実施態様において、ビスホスホネートはアレンド ロナートであり、最も好ましいのはアレンドロナートナトリウムである。 本発明の別の態様は、外科手術又は歯周病治療時に適用するのに都合の良い局 所用ビスホスホネート製剤である。該局所用製剤は、活性形態のビスホスホネー ト（アニオン、酸若しくは塩）、又はビスホスホネートと徐放性製剤物質との混 合物を含む。 徐放性製剤物質は、比較的長期問にわたって有効成分を放出することが知られ ている任意の物質であってよい。さらに、該徐放性製剤は可溶性であり且つ骨に 接着し得ることが好ましい。好ましい徐放性物質は、歯周外科及び整形外科手術 に一般的に用いられており、しばしば吸収性滅菌スポンジと称されるゼラチン基 剤である。そのような物質の１種が商標名ＧＥＬＦＯＡ ビスホスホネートは、任意の既知方法で徐放性物質中に組み込み得る。本発明 の好ましい実施態様においては、水溶液が子防上又は治療上有効量のビスホスホ ネートを含むように、ヒスホスホネートを生理食塩液などの水溶液に溶解する。 徐放性基剤を実質的に飽和状態になるまでビスホスホネート液に浸し、次いで骨 に適用する。 本発明により、生理食塩液に溶解したビスホスホネートを短時間局所適用して も骨吸収の抑制に有効ではないが、徐放性物質中のビスホスホネートは骨吸収の 抑制に極めて有効であり、且つ驚くべきことには、大量のビスホスホネートを全 身投与するよりも良好な結果が得られることが見出された。 アレンドロナートは、米国特許第５，０１９，６５１号、同 第４，９９２，００７号及び１９９５年３月２日公開のＷＯ９５／０６０５２号 （これらの特許文献は全て本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の 方法のいずれかに従って製造し得る。アレンドロナートの医薬上許容し得る塩に は、アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ）の塩、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ ）の塩、無機酸（例えばＨＣｌ）の塩や、有機酸（例えば、クエン酸及びアミノ 酸）の塩が含まれる。ナトリウム塩の形態、特に、一ナトリウム塩三水和物形態 が好ましい。 一般に、徐放性製剤が含有するビスホスホネートの量は、骨吸収の治療又は予 防用の経口又は静脈内製剤に要求される量より少ない。ビスホスホン酸溶液は、 体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２．０ｍｇのビスホスホネートを含むのが好まし いが、該量は、選択されるビスホスホネートの比活性に応じて異なる。例えば、 アレンドロナートの場合、その溶液は体重１ｋｇ当たり約０．１〜１．０ｍｇ、 より好ましい実施態様においては、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇを構成する。 局所用製剤は、徐放性基剤及びビスホスホネートの他に、他の適当な医薬稀釈 剤、賦形剤又は担体（本明細書では集合的に「担体物質」と称する）をさらに含 み得る。 また、所望又は 必要な場合には、有効成分と不活性担体物質との混合物中に、適当な結合剤、崩 壊剤などを組み込むこともできる。適当な結合剤としては、スターチ、ゼラチン 、天然糖類（例えば、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β− ラタトース及びコーン甘味剤）、天然及び合成ガム類（例えば、アカシア、トラ ガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチ レングリコール、ろうなどを挙げることができる。 以下の非限定的実施例は本発明をより良く説明するために提供されている。 実施例１ 以下の実験には２５匹のＷｉｓｔａｒラットを用いた。実験部分として下顎骨 の右側を用い、対照部分として下顎骨の左側を用いた。 外科手術の前に、体重１ｋｇ当たり２５ｍｇのＫＥＴＡＬＡＲ（Ｍａｌｇｅｎ ｅ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）と体重１ｋｇ当たり４２ｍｇのＸＹＬＡＺＩＮＥ （Ｒａｍｐｕｎ Ｂａｙｅｒ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）との混 合物を腹腔内（ＩＰ）で用いてラットを麻酔した。 ラット１匹当たり２つの４半部、下顎骨の両側の小臼歯と大臼歯の間の頬面と 舌面の両方に粘膜骨膜弁を作った。特殊な小型骨膜剥離子を用いて弁を持ち上げ た。０．０２５ｍｌアレンドロナート溶液（下記）に浸したＦＥＬＦＯＡＭ（Ｕ ｐｊｏｈｎ Ｃｏ．，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）の直径１ｍｍの小片を実験（ 右）部分の頬面と舌面の両方の歯槽骨に適用し、次いで、弁を縫合せずにそのま ま適所に再適合させた。 アレンドロナート溶液は、１ｍｌの生理食塩液に２０ｍｇのアレンドロナート を溶解して調製した。 アレンドロナートに浸したペレットと同一であるがアレンドロナートに浸して いない直径１ｍｍのＧＥＬＦＯＡＭペレットを対照部分の歯槽骨に適用した。全 処置に約２０〜４０秒かかった。麻酔が利いている間にＧＥＬＦＯＡＭペレット をインシトゥで少なくとも２時間維持した。ラットに、手術後の２４時間は軟質 食を与えて弁の偏位を回避した。手術後２１日目にラットを殺した。 高分解マイクロＸ線撮影法で分析を行った。下顎骨の小臼歯と大臼歯の間で頬 −舌方向に行った下塗りセクション（groundsection）（下顎骨の各側面に４〜 ５筒所のセクション）は厚 さ１〜１．５ｍｍであった。ＦＡＸＩＴＲＯＮキャビネットＸ線システム（ＦＡ ＸＩＴＲＯＮシリーズ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）にＫＯＤＡＫ Ｅｋ ｔａｓｐｅｅｄ Ｅセーフティーフィルムを用いて、５秒間、２０ＫＶＰで近心 遠心方向でＸ線分析を行った。 対照部分では、特に稜線とその歯周囲靭帯面での尚槽骨の典型的な吸収により 、歯槽骨の過度の欠損が生じた。他に傷害が発生しなければ、骨は約３カ月後に はその初期の形状及び体積を回復する。 アレンドロナートを局所適用した実験部分では、骨吸収が抑制された。 比較実施例 この実験には６３匹のＷｉｓｔａｒラットを用い、該ラットを４つのグループ ：グループＡ：体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇのアレンドロナートを受容した１ ５匹のラット；グループＢ：体重１ｋｇ当たり０．２５ｍｇのアレンドロナート を受容した１５匹のラット；グループＣ：体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇのアレン ドロナートを受容した１５匹のラット；ループＤ：生理食塩液を受容した１８匹 の対照ラットに分けた。手術 の１週間前、手術当日の手術前及び手術の１週間後に、アレンドロナートナトリ ウム又は生理食塩液を投与した。薬剤は陰茎背動脈に静脈内投与した。 １つの実験では、手術前又はアレンドロナート投与前に、体重１ｋｇ当たり２ ５ｍｇのＫＥＴＡＬＡＲ（Ｍａｌｇｅｎｅ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）と体重１ ｋｇ当たり４２ｍｇのＸＹＬＡＺＩＮＥ（Ｒａｍｐｕｎ Ｂａｙｅｒ，Ｌｅｖｅ ｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）との混合物を腹腔内に用いて１グループのラッ トを麻酔した。これらのラットの一部には、体重１ｋｇ当たり２５ｍｇのアレン ドロナートも腹腔内投与した。ラット１匹当たり１つの４半部、下顎骨の右側の 小臼歯と大臼歯の間の頬面と舌面で弁の手術を行った。特殊な小型骨膜剥離子を 用いて弁を持ち上げ、縫合せずにそのまま適所に再適合させた。ラットには手術 後２４時間軟質食を与えて弁の偏位を回避した。 別セットの実験では、実験部分の露出骨には、０．１５、０．７５及び１．５ ｍｇ／ｍｌの溶液をしみ込ませた湿ガーゼスポンジを用い、３種の用量レベルで アレンドロナートを局所適用し、対照部分の露出骨には生理食塩液を１０秒間適 用した。スポンジは０．１ｍｌを吸収し得るので、適用された薬剤の極大 計算量は体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇであった。 ラットを弁処置の３週問後に殺し、下顎骨の小臼歯と大臼歯の間の頬−舌方向 の厚さ１〜１．５ｍｍの下塗りセクションの高分解マイクロＸ線撮影法分析を行 った。 アレンドロナートを全く受容しなかったラットでは、前記セクションの８０％ 以上で歯槽骨が欠損するという重度の骨吸収が認められた。あるグループのラッ トでは、手術中に歯槽骨に直接３種の濃度（０．１５、０．７５及び１．５ｍｇ ／ｍｌ）のアレンドロナートを１０秒間局所適用したが、骨吸収の低下には注目 すべき効果は認められなかった。アレンドロナート（全用量）を静脈内投与した ラットでは、歯槽骨吸収が低下した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１月１７日（１９９８．１．１７） 【補正内容】 請求の範囲 １． 整形外科又は歯周骨外科手術後の骨吸収を予防又は最小限にする方法であ って、徐放性基剤と、予防上又は治療上有効な量のビスホスホネート又はその医 薬上許容し得る塩とを含有する局所用製剤を適用することを特徴とする方法。 ２． ビスホスホネートが、アレンドロナート、パミドロナート、チマドロナー ト、イバンドロナート及びエチドロナート、それらの医薬上許容し得る塩並びに その混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法 。 ３． ビスホスホネートがアレンドロナート又はアレンドロナートナトリウムで あることを特徴とする、請求項２に記載の方法。 ４． 徐放性基剤がゼラチン基剤であることを特徴とする、請求項１に記載の方 法。 とする、請求項４に記載の方法。 ６． 基剤にアレンドロナート含有溶液をしみ込ませることを特徴とする、請求 項４に記載の方法。 ７． 溶液が体重１ｋｇ当たり０．１〜１．０ｍｇを構成することを特徴とする 、請求項６に記載の方法。 ８． 歯周外科又は整形外科手術後の骨吸収を抑制するための局所用製剤であっ て、徐放性ゼラチン基剤と、ビスホスホネート又はその医薬上許容し得る塩とを 含むことを特徴とする局所用製剤。 ９． ビスホスホネートが、アレンドロナート、パミドロナート、チマドロナー ト、イバンドロナート及びエチドロナート、それらの医薬上許容し得る塩並びに その混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の局所 用製剤。 １０． 基剤をビスホスホネート含有溶液に浸すことを特徴とする、請求項８に 局所用製剤。 １１． ゼラチン基剤と、骨吸収の抑制に有効な量のアレンドロナート又はその 医薬上許容し得る塩とを含む局所用製剤。 １２． 徐放性ゼラチン基剤を製造する方法であって、該基剤を、整形外科又は 歯周骨外科手術後の骨吸収の抑制に有用なアレンドロナート水溶液に浸すことを 特徴とする方法。 １３． アレンドロナート溶液が約５〜約１００ｍｇのアレンドロナートを含む ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 骨に局所用ビスホスホネート製剤を適用することを含む、整形外科又は歯 周骨外科手術後の骨吸収を子防又は最小限にする方法であって、該局所用ビスホ スホネート製剤が、子防上又は治療上有効量のビスホスホネート又はその医薬上 許容し得る塩を含むことを特徴とする方法。 ２． ビスホスホネートが、アレンドロナート、パミドロナート、チマドロナー ト、イバンドロナート及びエチドロナート、それらの医薬上許容し得る塩並びに その混合物からなる郡から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法 。 ３． ビスホスホネートがアレンドロナート又はアレンドロナートナトリウムで あることを特徴とする、請求項２に記載の方法。 ４． 局所用製剤がさらにゼラチン基剤を含むことを特徴とする、請求項１に記 載の方法。 とする、請求項４に記載の方法。 ６． 基剤にアレンドロナート含有溶液をしみ込ませることを 特徴とする、請求項４に記載の方法。 ７． 溶液が体重１ｋｇ当たり０．１〜１．０ｍｇを構成することを特徴とする 、請求項６に記載の方法。 ８． 徐放性基剤とビスホスホネート又はその医薬上許容し得る塩とを含む、歯 周外科又は整形外科手術後の骨吸収を抑制するための局所用製剤。 ９． 基剤がゼラチン基剤であることを特徴とする、請求項８に記載の局所用製 剤。 １０． ビスホスホネートが、アレンドロナート、パミドロナート、チマドロナ ート、イバンドロナート及びエチドロナート、それらの医薬上許容し得る塩並び にその混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の局 所用製剤。 １１． 基剤をビスホスホネート含有溶液に浸すことを特徴とする、請求項８に 記載の局所用製剤。 １２． ゼラチン基剤と、骨吸収の抑制に有効な量のアレンドロナート又はその 医薬上許容し得る塩とを含む局所用製剤。 １３． 徐放性ゼラチン基剤を製造する方法であって、該基剤を整形外科又は歯 周骨外科手術後の骨吸収の抑制に有用なアレンドロナート水溶液に浸すことを特 徴とする方法。 １４． アレンドロナート溶液が約５〜約１００ｍｇのアレンドロナートを含む ことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。