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JP2000502050A - New macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors - Google Patents

New macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

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Publication number
JP2000502050A
JP2000502050A JP9519119A JP51911997A JP2000502050A JP 2000502050 A JP2000502050 A JP 2000502050A JP 9519119 A JP9519119 A JP 9519119A JP 51911997 A JP51911997 A JP 51911997A JP 2000502050 A JP2000502050 A JP 2000502050A
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JP
Japan
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alkyl
aryl
oxa
oxo
substituted
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Pending
Application number
JP9519119A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
シユー，チユ−ビエイオウ
チヤーニ，ロバート・ジヨウゼフ
デチツコ，カール・ピーター
デグラード，ウイリアム・フランク
ヘー，シヤオホワイ
ホツジ，カール・ニコラス
ジエイコブスン，アイリーナ・シーポラ
マゴウルダ，ロナルド・ルイス
アーナー，エリザベス・カサリン
デユアン，ジンウー
ネルスン，デイビツド・ジエイ
Original Assignee
ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー filed Critical ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アグレカナーゼを包含するメタロプロティナーゼおよび腫瘍壊死因子(TNF)の産生を阻害するマクロ環状分子に関するものである。特に、これらの化合物は、組織破壊に関与するメタロプロティナーゼの阻害剤および腫瘍壊死因子の放出の阻害剤である。本発明は、またこのような化合物を含有する医薬組成物および炎症疾患を処理するためにこれらの化合物を使用する方法に関するものである。   (57) [Summary] The present invention relates to metalloproteinases, including aggrecanase, and macrocyclic molecules that inhibit the production of tumor necrosis factor (TNF). In particular, these compounds are inhibitors of metalloproteinases involved in tissue destruction and of tumor necrosis factor. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing such compounds and methods of using these compounds to treat inflammatory diseases.

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 メタロプロテアーゼ阻害剤としての 新規なマクロ環状化合物 先行特許出願に対する相互参照 本出願は、1995年11月14日に出願された米国仮特許出願60／006,684の一部継 続出願である。この先行特許出願の開示は、参照によって本明細書中に加入する 。 発明の分野 本発明は、アグレカナーゼを包含するメタロプロティナーゼおよび腫瘍壊死因 子(TNF)の産生を阻害するマクロ環状分子、該化合物を含有する医薬製剤および 医薬剤としての該化合物の使用に関するものである。特に、化合物は、組織分解 とかかわり合いをもっているメタロプロティナーゼの阻害剤および腫瘍壊死因子 の放出の阻害剤である。 発明の背景 メタロプロティナーゼは、細胞外マトリックスの吸収を招く、プロテオグリカ ンおよびコラーゲンを包含する結合組織の制御されない破壊において重要である という多数の証拠がある。これは、多くの病理学的状態、例えばリウマチ様およ び骨関節炎；角膜、表皮または胃潰瘍化；腫瘍転移または侵入；歯周疾患および 骨疾患の特徴である。通常、これらの異化作用酵素は、MPsと不活性複合体を形 成するアルファ−２−マクログロブリンおよびTIMP（メタロプロティナーゼの組 織阻害剤）のような特異的阻害剤の作用によって、その合成のレベルならびにそ の細胞外活性のレベルにおいて強固に調節されている。 骨−およびリウマチ様関節炎（それぞれ、OAおよびRAと呼称する）は、 軟骨表面の局在化侵食により特徴づけられる関節軟骨の破壊疾患である。知見は 、例えばOAの患者の大腿骨頭からの関節軟骨は、比較対照以上の放射線標識サル フェートの減少された取り込みを有し、OAにおいては増加された割合の軟骨分解 があるべきことを示唆するものであることを示している(Mankin等、J.Bone Join t Surg．52A，1970，424-434)。哺乳動物の細胞には、４種の級の蛋白分解酵素 ：セリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロティナーゼがある。入 手できる証拠は、OAおよびRAにおいて関節軟骨の細胞マトリックスの分解の原因 であるのは、メタロプロティナーゼであるということを支持している。コラゲナ ーゼおよびストロメリシンの増加した活性が、OA軟骨において見出されておりそ してその活性度は、病変の程度と関係がある（Mankin等、Arthritis Rheum．21 ，1978,761-766，Woessner等、Arthritis Rheum．26，1983，63-68および同書27 ,1984，305-312）。さらにRAおよびOA患者において見出されたプロテオグリカン の特異的開裂生成物を与えるアグレカナーゼ（新しく確認されたメタロプロティ ナーゼ酵素活性）が確認されている（Lohmander L.S.等、Arthritis Rheum．36 ，1993，1214-1222）。 それ故に、メタロプロティナーゼ（MP）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊に おける重要な酵素として関連づけられている。このような疾患の発病は、MP阻害 剤の投与によって有利な方法で変性することができるということを予測すること ができそして多くの化合物がこの目的に対して示唆されている（Wah1等、Ann．R ep．Med．Chem．25，175-184，AP．San Diego,1990参照）。 本発明はアグレカナーゼおよび他のメタロプロティナーゼを阻害するマクロ環 状分子に関するものである。これらの新規な分子は軟骨保護治療剤として提供さ れる。これらの新規な分子によるアグレカナーゼおよび他の メタロプロティナーゼの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を阻止し、それ によって骨−およびリウマチ様関節炎の病理学的状態を軽減する。 腫瘍壊死因子(TNF)は、26kdプレカーサー形態から17kd活性形態にプロセシン グされる細胞関連サイトカインである。TNFは、急性感染およびショック中に観 察されるものと同様な、ヒトおよび動物における炎症、熱病および急性相反応の 主たるメジエターであることが証明されている。過剰のTNFは、死をきたすこと が証明されている。特異的抗体によるTNFの作用の遮断は、リウマチ様関節炎（F eldman等、Lancet，1994，344，1105）および非−インスリン依存性糖尿病（Loh mander L.S.等、Arthritis Rheum.36，1993，1214-1222）およびクローン病（Ma cdona1d T.等、Clin．Exp.Immunol．81，1990，301）のような自己免疫疾患を包 含する種々な状況において有利であるということを示すかなりの数の証拠がある 。 それ故に、TNFの産生を阻害する化合物は、炎症性疾患の治療に対して治療的 に重要である。最近、マトリックスメタロプロティナーゼまたは以下TNF−コン バーターゼ（TNF-C）として知られているメタロプロティナーゼのファミリーな らびに他MPsは、TNFを不活性形態から活性形態に開裂することができるというこ とが証明されている（Gearing等、Nature，1994,370，555）。本発明は、この変 換を阻害しそしてそれ故に細胞からの、活性なTNF-αの分泌を阻害するマクロ環 状分子に関するものである。これらの新規な分子は、限定するものではないが、 敗血症性ショック、血流力学的ショック、敗血症症状、虚血後再灌流障害、マラ リア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ 血性不全、線維症疾患、悪液質、移植拒絶、癌、脈管形成にかかわり合った疾患 、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、放射損傷 、高酸素肺胞障害、HIVおよび非−インスリン依存性糖尿病を包含する疾患 に対する機構に基づく治療的介入の手段を提供する。 過度なTNF産生が、また、MMP−媒介組織分解により特徴づけられるいくつかの 疾患状態においてみられるので、MMPsおよびTNF産生の両方を阻害する化合物は 、これらの両機構がかかわり合っている疾患に特に有利である。 ヒドロキサメートおよびカルボキシレートを基にしたMMP阻害剤を開示するい くつかの特許が存在する。 PCT国際特許出願公開W0 92／213260は、マトリックスメタロプロティナーゼ仲 介疾患の阻害剤として、一般式 （式中、AAは、アミノ酸である）のＮ−カルボキシアルキルペプチジル化合物を 記載している。 PCT国際特許出願公開W0 90／05716は、一般式 を有するヒドロキサム酸を基にしたコラゲナーゼ阻害剤を開示している。 PCT国際特許出願公開W0 92／13831は、一般式 のコラゲナーゼ阻害活性を有するヒドロキサム酸を記載している。 PCT国際特許出願公開W0 94／02446は、一般式 の天然アミノ酸誘導体であるメタロプロティナーゼ阻害剤を開示している。 WO 95／09841は、ヒドロキサム酸誘導体でありそしてサイトキン産生の阻害剤 である化合物を記載している。 欧州特許出願公開No.574,758は、一般式を有するコラゲナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体を開示している。 GB 2 268934AおよびWO 94／24140は、TNF産生の阻害剤としてのMMPsのヒドロ キサメート阻害剤を請求している。 本発明の化合物は、MMPs、特にアグレカナーゼおよびTNF-Cの阻害剤として作 用し、それによって軟骨の喪失および破壊およびTNFがかかわり合っている炎症 性疾患を予防する。ヒドロキサム酸およびカルボン酸および誘導体は、環状であ りそして性質において非−ぺプチドである。これらの化合物は、すぐれた薬動力 学的パラメータを有しているために、既存の阻 害剤以上の明確な利点を与える。これらの分子の選択された化合物は、水溶性で ありそしてすぐれた経口的バイオアベイラビリティを有している。 発明の要約 本発明は、アグレカナーゼおよびTNF-Cのようなメタロプロティナーゼの阻害 剤として有用である以下に記載する式（Ｉ）の新規なヒドロキサム酸およびカル ボン酸およびその誘導体を提供する。本発明は、また、式（Ｉ）のこのような化 合物を含有する医薬組成物および上述したような関節炎および他の炎症性疾患を 処理するために、このような化合物を患者に使用する方法を包含する。 本発明は、また、上述したような関節炎および他の炎症性疾患を処理するため の式（Ｉ）の化合物からなる医薬投与単位を含有する１個または２個以上の容器 からなる医薬キットを包含する。 本発明は、またアグレカナーゼおよびTNF-Cのようなメタロプロティナーゼの 他の阻害剤および（または）関節炎および炎症を処理するための治療剤から選択 された１種または２種以上の第２の治療剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を投 与することによって、アグレカナーゼおよびTNF-Cのようなメタロプロティナー ゼを阻害するおよび関節炎を処理する方法を包含する。 発明の詳細な説明 本発明は、アグレカナーゼおよびTNF-Cのようなメタロプロティナーゼの阻害 剤として有用である以下に記載する式（Ｉ）の新規なヒドロキサム酸およびカル ボン酸およびその誘導体を提供する。本発明は、また式（Ｉ）のこのような化合 物を含有する医薬組成物および上述した関節炎および他の炎症性疾患を処理する ためにこのような化合物を患者に使用する方法を包含する。 本発明は、また、上述したような関節炎および他の炎症性疾患を治療するため の式（Ｉ）の化合物からなる医薬投与単位を含有する１個または２個以上の容器 からなる医薬キットを包含する。 本発明は、また、アグレカナーゼおよび腫瘍壊死因子アルファのようなメタロ プロティナーゼの他の阻害剤および（または）関節炎および炎症を処理するため の治療剤から選択された１種または２種以上の第２の治療剤と組み合わせて式（ Ｉ）の化合物を投与することによって、アグレカナーゼおよび腫瘍壊死因子アル ファのようなメタロプロティナーゼを阻害するおよび関節炎を処理する方法を包 含する。 以下の説明において、（−）は、結合点を表す。 またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 上記式において、 Ｕは、-CO2H、-CONHOH、-CONHOR11、-SH、-NH-COR11、-N(OH)COR11、-SN2H2R6 、-SONHR6、CH2CO2H、PO(OH)2、PO(OH)NHR6、CH2SH、-C(O)NHOR12、-CO2R12およ び普通のプロドラッグ誘導体から選択されたものであり； R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)ｐ-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)ｐ-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0−C6)アルキル-O-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のア ルキル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ 、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カ ルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)ｐ-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)ｐ-(C0−C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(O)ｐ-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)ｐ-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)ｐ-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔O-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである）か ら選択されたものであり； R2は、Ｈ、-CO2R5、-CONR6R5、-CONR6(OR5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは一複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリ ールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル 、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カル ボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択され た１個または２個以上の置換分によって置換されている）から選択されたもので あり； R3は、-H、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6 )アルキル−アリール、-SR6、ハライドまたはニトリルから選択されたものであ り； あるいはまた、R2およびR3は、３〜８員の飽和、不飽和のアリール、ヘテロア リールまたは複素環式基を形成することができ； R4は、Ｈ、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6 )アルキル−アリール、-S(O)ｐ-(C1〜C6)アルキル、ハライドまたはニトリルか ら選択されたものであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mCONR7R8、 -C(R7R8)m-置換されたヘテロアリール、 -C(R7R8)m-置換された複素環式基 （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R6は、Ｈ、アルキル、-(C1〜C6)アルキル−アリール、-(C1〜C6)アルキル−ヘ テロアリール、-(C1〜C6)アルキル−複素環式基、-(C1〜C8)アルキル−アシルか ら選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い-O、-NR6、-S(O)ｐまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員の環を形成することができ； R7およびR8は、独立して、ＨまたはR1から選択されたものであるかまたは場合 によっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキ シ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリー ルから選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-0-、-S( O)ｐ、NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換され た環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオア ルキル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） を形成することができ； R9は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(O)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-OH 、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換 されたものであり； R10は、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11は、 水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10個の炭素原 子のアルキル、置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボ キシ、カルボキサミド、カルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択された ものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C4)アルキル-(C1〜C8)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 置換された-(C1〜C8)アルキル−アリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボ キシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシまたはスルホンアミドから選択され たものである）であり； R11aは、Ｈ、-SO2-C1〜C6-アルキル、-SO2-C1〜C6アルキル−置換されたアリ ール、-SO2-アリール、-SO2-置換されたヘテロアリール、-COR9、CO2t-Bu、-CO2 Bnまたは−アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12は、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)−、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)−、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)OC(=O)R14、 -CH(R13)OC(=O)OR15または から選択されたものであり； R13は、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14は、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル 〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立してハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、-S( C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N(R1 7 )(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３であ りそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基で置換され たアリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、 独立してハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、-S( C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N(R17 )(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３であ りそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置換 されたアリールから選択されたものであり； R15は、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル 〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、 -C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３ でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により 置換されたアリールから選択された１〜２個の基によって置換されている〕、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、 -C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３ でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によっ て置換されたアリールから選択されたものであり； R16は、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； R17およびR17aは、独立して、Ｈ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜 C11シクロアルキルアルキルおよびアリール(C1〜C6アルキル)から選択されたも のであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書において定義されるような）を与える場合にのみ可能 であり； Ａは、存在しないか、-(CHR6)m-、-O(CHR6)m-、-NR6(CHR6)m-、 -S(O)p(CHR6)m-であるか、または分枝鎖状、環状および不飽和アルキル基を包含 する１〜10個の炭素原子のアルキルまたは-(C1〜C6)アルキル−アリールから選 択することができ； Ｂは、単一の結合であるかまたは-NH-、-NR11-、-NR11a-、-O-、-S(O)p-(C1− C6)アルキル-NH-(C1〜C6)アルキル-、(C1〜C6)アルキル-NR11-(C1〜C6)アルキル -、-C1〜C6-NH-アリール-、-O-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルキル-O-アリ ール-、-S-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルキル-S-アリール-、-(C1〜C6)ア ルキル-、-(C1〜C6)アルケニル-、-(C1〜C6)アルキニル-、-CONH-、-CONR11、-N HCO-、−NR11CO-、-OCO-、-COO-、-OCO2-、-R11NCONR11-、HNCONH-、-OCONR11- 、-NR11COO-、-HNSO2-、-SO2NH-、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア ルキル、-R11NCSNR11-、-HNCSNH、-OCSNR11-、-NR11CSO-、-HNCNNH-、およびペ プチド結合凝態基 から選択することができ； Ｄは、存在しないかまたは分枝鎖状および環状および不飽和のアルキル基を包 含する、場合によってはＯ、ＳまたはNR6を含有していてもよい１〜10個の炭素 原子のアルキルおよびアリールC1〜C6アルキル−であることができ； ｐは、０、１または２であるこができ； ｍは、０〜５の整数であり； ｎは、１〜５の整数であり； Ｗは、-O-、-S(O)p-または-NR10-であり； Ｙは、-CONR10-、-NR10CO-、-SO2NR10-、-NR10SO2-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成するために11個より少なくない原子そして22個より多く ない原子によって連結されている。 〔２〕 本発明によって、式(II) の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態が提供される 。 上記式において、 Ｘは、CH2、NH、NR5、S(O)pまたはＯから選択され； Ｕ、Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R17aおよびｐ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｗは、式Ｉにお いて上述した通りでありそして安定な化合物として定義され；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-によって式IIに包含されるマク ロ環の大きさは、環を形成するために11個より少なくない原子そして22個より多 くない原子によって連結されている。 〔３〕 本発明によって、式(III) の化合物が提供される。 上記式において、 Ｕは、-CO2H、-CONHOH、-CONHOR11、-SH、-NH-COR11、-N(OH)COR11、-SN2H2R6 、-SONHR6、CH2CO2H、PO(OH)2、PO(OH)NHR6、CH2SH、および普通のプロドラッグ 誘導体-C(O)NHOR12および-CO2R12から選択されたものであり； Ｚは、ＮまたはCHから選択されたものであり； R1、R4、R6、R11、R11a、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R17a、 A、Ｂ、Ｄ は、式Ｉにおいて上述した通りでありそして安定な化合物として定義される。 〔４〕 本発明の好ましい化合物は、式Ｉ ｛式中、 Ｕは、-CONHOH、-CONHOR11、-N(OH)COR11、-SN2H2R6、-SONHR6、-CO2H、-CH2S H、-C(O)NHOR12、および普通のプロドラッグ誘導体から選択されたものであり； R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和アルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のアル キル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ 、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カ ルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(O)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔O-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R2は、Ｈ、-CO2R5、-CONR6R5、-CONR6(OR5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリ ールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル 、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カル ボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択され た１個または２個以上の置換分によって置換されている）から選択されたもので あり； R3は、Ｈ、-OHおよび-NH2から選択されたものであり； あるいはまた、R2およびR3は、３〜６員の飽和、不飽和のアリール、ヘテロア リールまたは複素環式環を形成することができ； R4は、Ｈ、-OHおよびNH2から選択されたものであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mCONR7R8、 -C(R7R8)m-置換されたヘテロアリール、 -C(R7R8)m-置換された複素環式基 （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R6は、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基 から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-O、-NR6、-S(O)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員の環を形成することができ； R7およびR8は、独立して、Ｈ、R1から選択されたものであるか、または場合に よっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリール から選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-O-、-S(O)p 、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキ ル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボアミドま たはアリールから選択されたものである）を形成することができ； R9は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(O)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-OH 、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換 されたものであり； R10は、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11は、水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10個 の炭素原子のアルキル、置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボ キシ、カルボキサミド、カルボーアルコキシまたはスルホンアミドから選択され たものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C4)アルキル-(C1〜C8)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 置換された-(C1〜C8)アルキル−アリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミ ダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェ ニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシまたはスルホンア ミドから選択されたものである） であり； R11aは、Ｈ、-SO2-C1〜C6-アルキル、-SO2-C1〜C6アルキル−置換されたアリ ール、-SO2-アリール、-SO2-置換されたヘテロアリール、-COR9、-C02t-Bu、-CO2 Bnまたは−アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12は、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル−、 アリール(C1〜C6)アルキル−、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)−、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)−、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)OC(=O)R14、 -CH(R13)OC(=O)OR15、または であり； R13は、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14は、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立してハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、-S( C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N(R17 )(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３であ りそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基で置換され たアリールから選択された１〜２個の基により置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、 NO2、-S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、- OH、-N(R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１ 〜３でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基に より置換されたアリール から選択されたものであり； R15は、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R16は、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； R17およびR17aは、独立して、Ｈ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、 C4〜C11シクロアルキルアルキルおよびアリール(C1〜C6アルキル)から選択され たものであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書において定義されるような）を与える場合にのみ可能 であり； Ａは、存在しないか、-(CHR6)m-、-O(CHR6)m-、-NR6(CHR6)m-、-S(O)p(CHR6)m -であるか、または分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10 個の炭素原子のアルキルから選択されたものであるかまたは-(C1〜C6)アルキル −アリールであることができ； Ｂは、単一結合であるかまたは-NH-、-NR11-、-NR11a-、-O-、-S(O)p-(C1〜C6 )アルキル-NH-(C1〜C6)アルキル-、(C1〜C6)アルキル-NR11-(C1〜C6)アルキル- 、-C1〜C6-NH-アリール-、-O-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルキル-O-アリー ル-、-S-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルキル-S-アリール-、-(C1〜C6)アル キル-、-(C1〜C6)アルケニル-、-(C1〜C6)アルキニル-、-CONH-、-CONR11、 -NH CO-、-NR11CO-、-OCO-、-COO-、-OCO2-、-R11NCONR11-、HNCONH-、-OCONR11-、- NR11COO-、-HNSO2-、-SO2NH-、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、-R11NCSNR11-、-HNCSNH、-OCSNR11-、-NR11CSO-、-HNCNNH-、およびペプチ ド結合凝態基 から選択されたものであることができ； Ｄは、存在しないかまたは分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含す る、場合によってはＯ、ＳまたはNR6によって中断されていてもよ い１〜10個の炭素原子のアルキル基および-(C1〜C6)-アルキル-アリールである ことができ； ｐは、０、１または２であるこができ； ｍは、０〜５の整数であり； ｎは、１〜５の整数であり； Ｗは、-O-、-S(O)p-または-NR10-であり； Ｙは、-CONR10-、-NR10CO-、-SO2NR10-、-NR10SO2-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原 子によって連結されている｝の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプ ロドラッグ形態である。 〔５〕 本発明の好ましい化合物は、式II｛式中、 Ｘは、CH2、NH、ＳおよびＯから選択されたものであり； Ｕ、Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R17aおよびｐ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＷは、式Ｉにお いて上述した通りでありそして安定な化合物として定義されるものであり；そし て、 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-により式IIに包含される マクロ環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多く ない原子によって連結されている｝の化合物またはその医薬的に許容し得る塩ま たはプロドラッグ形態である。 〔６〕 本発明のより好ましい化合物は、式Ｉ ｛式中、 Ｕは、-CONHOH、-C(O)NHOR12、-CO2Hおよび普通のプロドラッグ誘導体から選 択されたものであり； R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和アルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のアル キル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えば、フェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル アミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジ ノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキ ルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド 、カルボアルコキシまたはスルホンアミドか ら選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(O)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔O-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R2は、Ｈ、CO2R5、-CONR6R5、-CONR6(OR5)、−アルキル、−アルキルアリール 、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロア リールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミノ、モノ アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセトアミドおよ びベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イ ミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例え ばフェニルチオ）、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまたはカルボ アルコキシから選択された１個または２個以上の置換分によって置換されている ）から選択されたものであり； R3およびR4は、Ｈであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mCONR7R8、 -C(R7R8)m-置換されたヘテロアリール、 -C(R7R8)m-置換された複素環式基 （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R6は、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基、 -(C1〜C6)アルキル−アシル から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合してい てもよい、-O、-NR6、-S(O)pまたはアシル基を含有している場合によっては不飽 和の３〜８員環を形成することができ； R7およびR8は、独立してＨ、R1から選択されたものであるか、または、場合に よっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリール から選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-O-、-S(O)p 、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） を形成することができ； R9が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(O)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-OH 、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アシル-アルキル、NHR10、またはアリールで置換さ れたものであり； R10が、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11が、水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10個 の炭素原子のアルキル、置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ （例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシおよ びスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシおよびスルホンアミドから選択さ れたものである） であり； R11aは、Ｈ、-SO2-C1〜C6-アルキル、-SO2-C1〜C6アルキル−置換されたアリ ール、-SO2-アリール、-SO2-置換されたヘテロアリール、-COR9、-CO2t-Bu、-CO2 Bn （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12は、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル−、 アリール(C1〜C6)アルキル−、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)−、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)−、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)OC(=O)R14、 -CH(R13)OC(=O)OR15、または であり； R13は、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14は、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖは１〜３で ありそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリールから選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリールから選択されたものであり； R15は、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、 NO2、-S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、O H、-N(R17)(R17a)、-CO2R17a、 -C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１ 〜３でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基に よって置換されたアリール から選択されたものであり； R16は、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； R17およびR17aは、独立して、Ｈ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜 C11シクロアルキルアルキルおよびアリール(C1〜C6アルキル)から選択されたも のであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書において定義されるような）を与える場合にのみ可能 であり； Ａは、存在しないか、-(CHR6)m-、-O(CHR6)m-、-NR6(CHR6)m-、-S(O)p(CHR6)m -であるか、または分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10 個の炭素原子のアルキルから選択することができるまたは-(C1〜C6)アルキル− アリールであることができ； Ｂは、単一の結合であるかまたは-NH-、-NR11-、-NR11a-、-O-、-S(O)p-C1〜C6 アルキル-NH-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-NR11-C1〜C6アルキル-、C1〜C6 -NH-アリール-、-O-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-O-アリール-、-S-C1〜C6 アルキル-、C1〜C6アルキル-S-アリール-、C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルケニ ル-、C1〜C6アルキニル-、CONH-、-CONR11、-NHCO-、-NR11CO-、-OCO-、-COO-、 -OCO2-、-R11NCONR11-、HNCONH-、-OCONR11-、-NR11COO-、-HNSO2-、-SO2NH-、 アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-R11NCSNR11-、-HNCSNH、- OCSNR11-、-NR11CSO-、-HNCNNH-、およびペプチド結合凝態基； から選択されたものであることができ； Ｄは、存在しないかまたは分枝鎖状および環状および不飽和のアルキル基を包 含する１〜６個の炭素原子のアルキルまたは-(C1〜C6)アルキル−アリールであ ることができ； ｐは、０、１または２であるこができ； ｍは、０〜３の整数であり； ｎは、１〜４の整数であり； Ｗは、-O-、S(O)pまたはNR10であり； Ｙは、-CONR10-、-NR10CO-、-SO2NR10-、-NR10SO2-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員の複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原 子によって連結されている｝の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプ ロドラッグ誘導体である。 安定な化合物を形成する置換分のみが、式Ｉに対して請求される。 〔７〕 本発明のより好ましい化合物は、式II 〔式中、 Ｘは、CH2、NH、ＳおよびＯから選択されたものであり； Ｕは、-CO2H、CO2R12および普通プロドラッグ誘導体から選択されたものであ り； Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、 R16、R17、R17aおよびｐ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＷは、式Ｉにおいて上述し た通りでありそして安定な化合物として定義され；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1）-X-C(U)(R4)-によって式IIに包含されるマ クロ環は、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原子に よって連結されている〕の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロド ラッグ形態である。 〔８〕 本発明のより好ましい化合物は、式Ｉ ｛式中、 Ｕは、-CONHOH、-C(O)NHOR12、-CO2Hおよび普通のプロドラッグ誘導体から選 択されたものであり； R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜20個の炭素原 子のアルキル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ 、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カ ルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(O)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔O-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキ シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チ オアルキル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものであ る） から選択されたものであり； R2は、Ｈ、-CO2R5、-CONR6R5、-CONR6(OR5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、 アリールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インド リル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、 カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択 された１個または２個以上の置換分によって置換されている）から選択されたも のであり； R3およびR4は、Ｈであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)m-ヘテロアリール、 -C(R7R8)m-複素環式基 から選択されたものであり； R6は、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基、 -(C1〜C6)アルキル−アシル から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-O、-NR6、-S(O)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員の環を形成することができ； R7およびR8は、独立して、Ｈ、R1から選択されたものであるか、または、場合 によっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキ シ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリー ルから選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-O-、-S( O)p、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換され た環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオア ルキル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） を形成することができ； R9が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(O)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-OH 、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換 されたものであり； R10が、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11は、 水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜６個の 炭素原子のアルキル、置換された低級アルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボーアルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである） であり： R11aは、Ｈ、 -SO2-(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル−置換された アリール、-SO2-アリール、-SO2-置換されたヘテロアリール、-COR9、-CO2t-Bu 、-CO2Bn （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12は、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル−、 アリール-(C1〜C6)アルキル、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)OC(=O)R14、 -CH(R13)OC(=O)OR15、または から選択されたものであり； R13は、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14は、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R15は、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、SO2(C1〜C5アルキ ル)、-OH、-N(R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、 ｖは１〜３でありそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個 の基により置換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NO2、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=O)(C1〜C5アルキル)、-SO2(C1〜C5アルキル)、-OH、-N (R17)(R17a)、-CO2R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw（式中、ｖは１〜３で ありそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R16は、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書に定義されたような）を与える場合にのみ可能であり ； Ａは、-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR6-(CH2)m-であることができ； Ｂは、単一の結合であるか、または-NH-、-NR11-、-NR11a-、-O-、-S(O)p-C1 〜C6アルキル-NH-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-NR11-C1〜C6アルキル-、C1 〜C6-NH-アリール-、-O-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-O-アリール-、-S-C1 〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-S-アリール-、C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルケ ニル-、C1〜C6アルキニル-、-CONH-、-CONR11、-NHCO-、-NR11CO-、-OCO-、-COO -、-OCO2-、-R11NCONR11-、HNCONH-、-OCONR11-、-NR11COO-、-HNSO2-、-SO2NH- 、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-R11NCSNR11-、-HNCSNH 、-OCSNR11-、-NR11CSO-、-HNCNNH-、およびペプチド結合凝態基； から選択されることができ； Ｄは、-(CH2)m-であり； ｐは、０、１または２であるこができ； ｍは、０〜３の整数であり； ｎは、１〜４の整数であり； Ｗは、-O-、S(O)pまたはNR10であり； Ｙは、-CONR10-、-NR10CO-、-SO2NR10-、-NR10SO2-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員の複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原 子によって連結されている｝の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプ ロドラッグ形態である。 安定な化合物を形成する置換分のみが、式Ｉに対して請求される。 〔９〕 本発明のもっとも好ましい化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび Ｉｄ 式IVの化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態である。 上記式において、 R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のア ルキル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えば、フェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル アミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニ ジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アル キルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド 、カルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール−(C0〜C8)アルキル−アリール−〔S(O)p−(C0 〜C8)アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(O)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール−(C0〜C8)アルキル−アリール-〔O-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-O-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択さ れたものである） から選択されたものであり； R2は、Ｈ、-CO2R5、-CONR6R5、-CONR6(OR5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、ア リールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、 カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択 された１個または２個以上の置換分によって置換されている） から選択されたものであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mCONR7R8、 -C(R7R8)m-ヘテロアリール、 -C(R7R8)m-複素環式基 から選択されたものであり； R6は、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基、 -(C1〜C6)アルキル−アシル から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-O、-NR6、-S(O)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員環を形成することができ； R7およびR8は、独立して、Ｈ、R1から選択されたものであるか、または場合に よっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリール から選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-O-、-S(O)p 、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである）を 形成することができ； R9が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(O)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-0H 、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換 されたものであり； R10が、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11が、 水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜６個の炭素原 子のアルキル、置換された低級アルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである） であり； R11aは、 Ｈ)、-SO2-(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル−置換されたアリール 、-S02-アリール、-S02-置換されたヘテロアリール、-COR9、-C02t-Bu、-CO2Bn （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； ｍは、０〜５の整数であり； ｎは、１〜５の整数であり； ｐは、０、１または２であることができ； Ｗは、-O-、S(O)pまたはNR10であり； Ｚは、CH2またはＯであり； Ｙは、-CONR10-、-NR10CO-、-SO2NR10-、-NR10SO2-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員の複素環式環から選択されたものであり； 安定な化合物を形成する置換分のみが、式Ｉａ〜Ｉｄに対して請求される。 〔10〕 本発明のもっとも好ましい化合物は、以下の化合物から選択された式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態を包含する。 ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−メチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （カルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−ベンジルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （ヒドロキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｌ−（Ｏ−第３−ブチル）セリン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−セリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （グリシン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｄ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （ベータ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｄ−（Ｏ−第３−ブチル）セリン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル −２−（Ｄ−セリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−リジン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−バリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（２−ピリジル）エチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（４−メチル）ピペラジニルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （２−ベンズイミダゾリル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（２−イミダゾリル）カルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（２−ベンズイミダゾリル）メチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（３−イミダゾリル）プロピルカルボキサミド〕−〔10〕パラシ クロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルカルボキサミド〕−〔10〕パラ シクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （グリシン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （１−アダマンチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（４−アミノインダゾリル）カルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （N,N−ジエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−イソプロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−第３−ブチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−イソプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−エチル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−シクロプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−第３−ブチル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−シクロブチル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−モルホリノ）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−２−ヒドロキシジメチルエチル）アミド〕−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−エチルメチルプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル −２−〔グリシン−（Ｎ−ジメチルプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−（ジ−２−ヒドロキシメチル）エチルアミド〕−〔10〕パラ シクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（４−ヒドロキシピペリジン）アミド〕−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （２−ベンズイミダゾールカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｓ−（メチル）−２−フェニルメチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２− （カルボキシメチル）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ４Ｓ，７Ｒ,８Ｓ−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２ −（Ｎ−メチルカルボキサミド）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２− （グリシン−Ｎ−メチルアミド）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ−10−ｔ−ブトキシカルボニル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド） −１−オキサ−４−オキソ−３−（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロテト ラデカン； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）−６ −（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ−４−オキソ−３−（３−フェニ ルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−10−アセチル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ−４−オキソ−３ −（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン； ２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ−10−ベンゼンスルホニル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ−４ −オキソ−３−（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ,12(R,S)−10−アセチル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−12−メチル−１−オ キサ−４−オキソ−３−（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロトリデカン； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ カルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ヒドロキシカルボキシル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ，６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （（２−メトキシエチルオキシ）カルボキシル）−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ （２−フェニルエチルオキシ）カルボキシ）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ １−（ｎ−メチルカルボキシイミド）メチルカルボキシル）−〔10〕パラシクロ ファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシ クロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）ブチルカルボキサミド）−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）ヘキシルカルボキサミド）−〔10〕パラシ クロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（カメボメトキシ）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（ヒドロキシカルボニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチン（４−ｔ−ブトキシカルボニル）カルボキシメチル）−〔10〕パ ラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチンカルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチン（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕 パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−リジンカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−セリン（Ｏ−第３−ブチル）−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ，６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （Ｄ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ グリシン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル− ２−（ベンジルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ フェニルエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ジフェニルエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（２−ピリジル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（４−スルホニルアミノフェニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシ クロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ，６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（４−モルホリノ）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （３−（４−モルホリノ）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ３−（１−イミダゾリル）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラ シクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （３−（１−イミダゾリル）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ シクロヘキシルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドキロ シカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ４−メチルピペラジン−１−イルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン− ６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ジメチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−シクロペンタデカン−13 −Ｎ−ヒドキロシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔Ｎ−（２−ピリジル）メチルカルボキサミド〕−シクロ ペンタデカン−13−Ｎ−ヒドキロシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔２−（５−メチルチアゾリル）カルボキサミド〕−シク ロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔（２−ピリジル）カルボキサミド〕−シク ロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔（３−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔（４−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔４−（Ｎ−エトキシカルボニル）ピペリジンカルボキサ ミド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキサミド〕−シク ロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−（グリシン−Ｎ−メチルアミド）−シクロペンタデカン− 13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−（グリシン−N,N−ジメチルアミド）−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−（グリシン−２−ピリジルアミド）−シクロペンタデカン −13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−２−(3,4,5,6−テトラヒドロピ リジル）アミド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−Ｎ−（４−ヒドロキシ）ピペリジンアミド〕 −シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−Ｎ−ピロリジンアミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−Ｎ−モルホリノアミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−（４−メチル）Ｎ−ピペラジニルアミド〕− シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−２−（５−メチル）チアゾリルアミド〕−シ クロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−２−〔グリシン−Ｎ−モルホリノアミド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（グリシンＮ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｎε−Ｈ−Ｌ−リシン−α−Ｎ−Ｈ−アミドトリフルオロアセテ ート）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−アラニン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（β−アラニンＮ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−メシチレンスルホニル−12−イソブチルシクロトリデカン− 11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−12−イソブチルシクロトリデ カン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド）塩酸塩； ５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ−６−アザ−2,7−ジオキソ−５−（Ｎ−メチルカルボキサ ミド）−１−オキサ−８−イソブチルシクロドデカン−９−（Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−７−Ｎ−ベンゼンスルホニル−1,7−ジアザ−8,13− ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−12−イソブチルシクロトリデカ ン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−（ｐ−アミノ−Ｎ−ベンゼンスルホニル）−12−イソブチルシク ロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−12−イソブチルシクロトリ デカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−（Ｎ−メチル−イミダゾールスルホン−４−イル）−12−イ ソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−ノルロイシン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−セリン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（グリシンＮ−ジメチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12（Ｒ）−イソブチルシク ロトリデカン−２（Ｓ）−（グリシンＮ−１，２−エチレンジアミン−N',N'− ジメチルアミド）−11（Ｓ）−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシク ロトリデカン−２−（グリシンＮ−モルホリノアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−ロイシン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−スレオニン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド）。 本発明において、上記化合物は、アグレカナーゼおよびTNF-Cを包含するメタ ロプロティナーゼの阻害剤として有用でありそして上述したようなリウマチ様関 節炎、骨関節炎および関連した炎症性疾患を処理するのに有用であるということ が発見された。これらの化合物は、動物モデルにおいてTNFの産生を阻害しそし てTNFによって仲介される疾患の処理に有用である。 本発明は、また上述したような式（Ｉ〜IV）の化合物の医薬的にまたは治療的 に有効なまたは利用し得る量を宿主に投与することによって、上述したような骨 関節炎およびリウマチ様関節炎および関連した疾患を処理する方法を提供する。 治療的に有効な量なる用語は、宿主における標的酵素を阻害するのにまたは骨関 節炎またはリウマチ様関節炎または関連した疾患を処理するのに有効な本発明の 化合物の量を意味する。 本発明の化合物は、また、１種または２種以上の追加的な治療剤と組み合わせ て投与することもできる。このような追加的な治療剤と組み合わされた本発明の 式Ｉ〜IVの化合物の投与は、化合物および剤単独以上の効能の利点を与えそして それぞれの成分の低投与量の使用を可能にする。低投与量は、副作用の可能性を 最小にし、それによって安全の増加された限界 を与える。 “治療的に有効な量”なる用語は、細胞または哺乳動物に単独でまたは追加的 な治療剤と組み合わせて投与した場合に、炎症性疾患状態または疾患の進行を防 止または改善するように標的酵素を阻害するのに有効である式Ｉ〜IVの化合物の 量を意味する。 “組み合わせて投与する”または“組み合わせ治療”なる用語は、式Ｉ〜IVの 化合物および１種または２種以上の追加的な治療剤を、処理される哺乳動物に同 時に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合は、それぞれの成分は 、同時に投与するかまたは時間的に異なる点において任意の順序において連続的 に投与することができる。すなわち、それぞれの成分は、別個に、しかし望まし い治療効果を与えるように十分に接近した時間内に投与することができる。 “安定な化合物”または“安定な構造”なる用語は、反応混合物からの有用な 程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に対して残存するのに十分に強 固である化合物を意味する。 何れかの変数が、何れかの構成成分または式Ｉ〜IV（または本明細書中の何れ かの他の式）において、１回より多く存在する場合は、それぞれの存在における その定義は、それぞれの他の存在におけるその定義とは無関係である。すなわち 、例えば、基が０〜２個のR5で置換されていることを示す場合、該基は場合によ っては２個までのR5によって置換されていてもよくそしてそれぞれの存在におけ るR5は、可能なR5の定義されたリストから独立して選択される。また、置換分お よび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を与 える場合にのみ可能である。 本明細書に記載した化合物は、不斉中心を有することができる。とくにことわ らない限り、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態 が、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ、二重結合などの多くの幾何学的 異性体も、また、本明細書に記載した化合物において存在することができ、そし てすべてのこのような安定な異性体が本発明に包含される。理解されるように、 本発明の化合物は、不斉的に置換された炭素原子を含有することができそして光 学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。ラセミ形態の分割 または光学的に活性な出発物質からの合成によるような光学的に活性な形態を製 造する方法は、当該技術において公知である。特定の立体化学または異性形態が 具体的に示されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態 およびすべての幾何学的異性形態の構造が企図される。 置換分に対する結合が、環中の２個の原子を連結する結合を横切って示されて いる場合は、このような置換分は環上の何れかの原子に結合することができる。 置換分が式Ｉ〜IVの化合物の残基に結合している原子を示すことなしに置換分 がリストされている場合は、このような置換分はこのような置換分中の何れかの 原子を経て結合することができる。例えば、置換分がピペラジニル、ピペリジニ ルまたはテトラゾリルである場合は、とくにことわらない限り、該ピペラジニル 、ピペリジニルまたはテトラゾリル基は、このようなピペラジニル、ピペリジニ ルまたはテトラゾリル基中の何れかの原子を経て式Ｉの化合物の残基に結合する ことができる。 置換分および（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な 化合物を与える場合にのみ可能である。安定な化合物または安定な構造なる用語 は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に 対して残存するのに十分に強固である化合物を意味する。 本明細書において使用されている“置換された”なる用語は、示された原子上 の１個または２個以上の水素が示された基によって置換さてれいることを意味す る。但し、示された原子の原子価を超えずそして置換が安定な化合物を与えるこ とを条件とする。置換分がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合は、原子上の２個 の水素が置換される。 本明細書において使用されている“アルキル”なる用語は、特定の数の炭素原 子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を包含し（例えば、 “C1〜C10”は１〜10個の炭素原子を有するアルキルを示す）；さらに、低級ア ルキルは、１〜８個の炭素原子の分枝鎖状および（または）分枝鎖状でないアル キル鎖を示し；“ハロアルキル”は、１個または２個以上のハロゲンで置換され た特定の数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基 〔例えば、-CvFw(式中、ｖは１〜３でありそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である〕 を包含し、“アルコキシ”は、酸素ブリッジを経て結合した特定の数の炭素原子 のアルキル基を示し；“シクロアルキル”は、一、二または多環式環系を包含す る飽和環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルを包含し；そして “ビシクロアルキル”は、飽和二環式環基、例えば〔3.3.0〕ビシクロオクタン 、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリン）、 〔2.2.2 〕ビシクロオクタンなどを包含する。“アルケニル”は、直鎖状または分枝鎖状 の配置および鎖に沿った何れかの安定な点において存在する１個または２個以上 の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニルなど を包含し；そして“アルキニル”は、直鎖状または分枝鎖状の配置および鎖に沿 った何れかの安定な点において存在する１個または２個以上の三重炭素−炭素結 合を有する炭化水素鎖、例えばエ チニル、プロピニルなどを包含する。 “アルキルカルボニル”は、カルボニル基を経て示された位置において化合物 の残基に結合した特定の数の炭素原子のアルキル基を包含する。“アルキルカル ボニルアミノ”は、ブリッジが示された位置において化合物の残基に結合してい るアミノブリッジにカルボニル基を経て結合された特定の数の炭素原子のアルキ ル基を包含する。“アルキルカルボニルオキシ”は、示された位置において化合 物の残基に酸素原子を経て結合しているカルボニル基に結合された特定の数の炭 素原子のアルキル基を包含する。 “アルキレン”、“アルケニレン”、“フェニレン”などの用語は、式Ｉ〜II Iの構造の残基に２個の結合によって連結されているそれぞれのアルキル、アル ケニルおよびフェニルなどを意味する。このような“アルキレン”、“アルケニ レン”、“フェニレン”などは、また、“−（アルキル）−”、“−（アルケニ ル）−”および“−（フェニル）−”などとして示すことができる。 本明細書中において使用されている“ハロ”または“ハロゲン”は、弗素、塩 素、臭素および沃素を意味しそして“対イオン”は、小さな陰性に帯電した種類 、例えばクロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェートな どを示すために使用される。 本明細書中において使用されている“炭素環”または“炭素環式基”または“ 炭素環式環系”は、飽和、部分的に不飽和または芳香族性の何れかの安定な３〜 ７員の一環式または二環式炭素環または７〜14員の二環式または三環式炭素環ま たは26員までの多環式炭素環を意味する。このような炭素環の例は、限定するも のではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、 ビフェニル、ナフチル、インダニル、ア ダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。 本明細書中において使用されている“アリール”または“芳香族基”は、フェ ニルまたはナフチルを包含するように企図され、ならびに、普通、“複素環”、 または“ヘテロアリール”、または“複素環式”化合物を意味する。“アリール アルキル”なる用語は、アルキルブリッジを経て結合したアリール基を示す。 本明細書において使用される“複素環”または“ヘテロアリール”または“複 素環式基”なる用語は、部分的に不飽和または芳香族性であってもよくそして炭 素原子および独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択された１〜４個の異種 原子からなる安定な５〜７員の一環式または二環式環または７〜10員の二環式環 （窒素および硫黄異種原子は、場合によっては酸化されていてもよく、そして窒 素は場合によっては四級化されていてもよくそして上述した複素環式環の何れか がベンゼン環に縮合している何れかの二環式基を包含する）を意味する。複素環 式環は、安定な構造を与える何れかの異種原子または炭素原子におけるそのペン ダント基に結合することができる。本明細書に記載した芳香族環は、得られた化 合物が安定である場合は、炭素または窒素原子において置換されることができる 。アリール基の例は、限定するものではないが、ピリジル（ピリジニル）、ピリ ミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル 、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、 テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル 、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリ アジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジ アジニル、２Ｈ，６Ｈ−1,5,2−ジチアジニル、チオフェニル、チアントレニル 、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイ ニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル 、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ リダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル 、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノ リニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シン ノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾール、カルバゾール、βーカルボリ ニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル 、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキ サジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾ リジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、インドリニル、イソインドリニル、キ ヌクリジニル、モルホリニルまたはオキサゾリジニルを包含する。また、例えば 上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。 本明細書において使用される“アリール”なる用語は、部分的に不飽和または 芳香族性であってもよくそして炭素原子および独立して、Ｎ、ＯおよびＳからな る群から選択された１〜４個の異種原子からなる安定な５〜７員の一環式または 二環式環または７〜10員の二環式環（窒素および硫黄異種原子は場合によっては 酸化されていてもよくそして窒素は、場合によっては四級化されていてもよくそ して上述した複素環式環の何れかがベンゼン環に縮合している何れかの二環式基 を包含する）を意味する。複素環式環は、安定な構造を与える何れかの異種原子 または炭素原子におけるそ のペンダント基に結合することができる。本明細書に記載した芳香族環は、得ら れた化合物が安定である場合は、炭素または窒素原子において置換されることが できる。 アリール基の例は、限定するものではないが、ピリジル（ピリジニル）、ピリ ミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル 、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インド リル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペ リジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、 テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル 、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリ アジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−1,5,2−ジチアジニル、 チオフェニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、 キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル 、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、 ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、 ３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリ ジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキ サリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾール 、カルバゾール、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリ ミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチア ジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリ ジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピ ラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、インド リニル、イソイン ドリニル、キヌクリジニル、モルホリニルまたはオキサゾリジニルを包含する。 また、例えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。 本明細書において使用される“アミノ酸”なる用語は、塩基性アミノ基および 酸性カルボキシル基を含有する有機化合物を意味する。この用語には、天然のア ミノ酸、変性されたおよび異常なアミノ酸ならびに普通蛋白質中に存在しないけ れども生物学的に遊離または結合形態で存在することが知られているアミノ酸が 包含される。この用語には、例えば、RobertsおよびVel1accio（1983）The Pept ides、５：342：429に記載されているような変性されたおよび異常なアミノ酸が 包含される。この文献の教示は、参照によって本明細書に記載する。発明を実施 するために使用することのできる変性されたまたは異常なアミノ酸は、限定する ものではないが、Ｄ−アミノ酸、ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、 Ｎ−Cbz−保護されたアミノ酸、オルニチン、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニ ン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシ ン、β−フェニルプロリン、tert−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニ ン、Ｎ−メチルーノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノ グリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸 、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカ ルボン酸、２−、３−および４−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシク ロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸および２−ベンジ ル−５−アミノペンタン酸を包含する。 本明細書において使用される“アミノ酸残基”の用語は、ペプチド中に存在す るアミノ酸（本明細書において定義されたような）の部分を意味す る。 本明細書において使用される“ペプチド”なる用語は、ペプチド結合によって 連結されている２個または３個以上のアミノ酸（本明細書において定義されたよ うな）からなる化合物を意味する。“ペプチド”なる用語は、また、プソイドペ プチドまたはペプチド凝態残基または他の非アミノ酸成分のようなペプチドおよ び非ペプチド成分の両方を含有する化合物を包含する。ペプチドおよび非ペプチ ド成分の両方を含有するこのよなう化合物は、また、“ペプチド類似体”として 参照される。 “ペプチド結合”なる用語は、第１のアミノ酸のカルボキシル基と第２のアミ ノ酸のアミノ基との間の水の分子の喪失によって形成された共有アミド結合を意 味する。 “プロドラッグ”は、このようなプロドラッグを哺乳動物に投与したときに、 生体内において式Ｉ〜IIIによる活性なもとの薬剤を放出する何れかの共有的に 結合したキャリヤーであるとみなされる。式Ｉ〜IIIの化合物のプロドラッグは 、変性が通常の操作または生体内においてもとの化合物に開裂されるような方法 で、化合物中に存在する官能基を変性することによって製造される。プロドラッ グは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基が、哺乳動 物に投与したときに開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリ ルまたはカルボキシル基を形成する何れかの基に結合している式Ｉ〜IVの化合物 を包含する。プロドラッグの例は、限定するものではないが、式Ｉ〜IVの化合物 中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエー ト誘導体、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびフェノール官能基の燐酸エス テル、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノア ルキルエステルおよびカルボキシアルキルエステルなどを包含する。 本明細書において使用される“医薬的に許容し得る塩”なる用語は、式Ｉ〜IV のもとの化合物を、式Ｉ〜IVの化合物の酸塩または塩基塩を製造することにより 変性した開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、 限定するものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カ ルボン酸のような酸性残基のアルカリ金属または有機塩を包含する。 式Ｉ〜IVの化合物の医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有 機酸から形成された式Ｉ〜IVの化合物の普通の非毒性塩または第４級アンモニウ ム塩を包含する。例えば、このような普通の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸、サルファミン酸、燐酸、硝酸などから誘導された塩、および 有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、 乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル 酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン 酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等から製造さ れた塩を包含する。 本発明の医薬的に許容し得る塩は、普通の化学的方法によって、塩基性または 酸性部分を含有する式Ｉ〜IIIの化合物から合成することができる。一般に、塩 は、適当な溶剤または溶剤の種々な組み合わせ中において、遊離の塩基または酸 を化学量論的な量または過剰な量の所望の塩−形成する無機または有機の酸また は塩基と反応させることによって製造される。 式Ｉ〜IVの酸と適当な量の塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属 の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネ シウムの水酸化物、または有機塩基、例えばアミン、例えば ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベ ンジルアミンなどまたは第４級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチル アンモニウムなどとの医薬的に許容し得る塩を製造することができる。 上述したように、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、水中においてま たは有機溶剤中においてまたはこれらの２種の溶剤の混合物中において、遊離酸 または塩基形態のこれらの化合物を化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応 させることによって製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エ タノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好まし い。適当な塩のリストは、Remington'ｓPharmaceutical Sciences，17th ed.，M ack Publishing Company，Easton，PA 1985，p.1418において見出される。この 文献の開示を、参照により本明細書に記載する。合 成 本発明の化合物は、有機合成の技術に精通せし者によく知られている多数の方 法において製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術にお いて知られている合成方法または当該技術に精通せし者によって理解されるその 変形方法と一緒に、以下に記載した方法を使用して合成することができる。好ま しい方法は、限定するものではないが、以下に記載した方法を包含する。本明細 書に引用したすべての参照文献を、参照により本明細書に記載する。 本発明の新規な化合物は、この項に記載した反応および技術を使用して製造す ることができる。反応は、使用される試薬および物質に適したおよび行われる変 換に適した溶剤中で遂行される。また、以下に記載する合成方法の説明において 、溶剤、反応雰囲気、反応温度、実験の時間および処 理操作の選定を包含するすべての提案された反応条件は、反応に対して標準の条 件であるように選択されることは理解されるべきでありそしてこれは、当該技術 に精通せし者によって容易に認識されなければならない。有機合成の技術に精通 せし者によって理解されるように、分子の種々な部分に存在する官能基は提案さ れた試薬および反応と合致しなければならない。反応条件と合致する置換分に対 するこのような限定は、当該技術に精通せし者に明らかでありそして合致しない ときは、代替方法を使用しなければならない。 式21の一連の化合物は、スキーム１〜５に記載した方法によって製造される。 ジ保護された2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、オルニチンまた はリジン（スキーム１、化合物１）を、BOPのようなカップリング剤を使用して 相当するアミド２に変換する。１をジアミノベンゼンとカップリングさせ次いで 60℃で酢酸中で反応させて、ベンズイミダゾール類似体３を生成させる。１は、 またアルデヒド４に変換し、これをアンモニアおよびグリオキザールトリマーと 反応させてイミダゾール類似体５を得る。ジオキサン中における４Ｎ HClのよう な酸を使用した２、３および５のNα-Boc基の脱保護によって、化合物６を得た 。水素添加を使用した２、３および５の側鎖保護基の除去によって、化合物７を 得た。 スキーム１ 2,3-ジ置換されたコハク酸部分の合成は、以下のスキーム２において説明され る。ｎ−ブチルリチウムを使用して、酸クロライド（例えば、Ｘ＝Cl）を、その オキサゾリジノン誘導体８に変換する。グリオキシレートを使用したエバンスの アルドール反応（JACS，1982，104，1737）によっ て、８を中間体９に変換する。H2O2／LiOHを使用してオキサゾリジノン基を除去 しそして得られた酸をベンジルエステル11に変換する。ブロモ酢酸ｔ-ブチルに よる11のアルキル化によって、化合物12を得る。12のベンジルエステルを水素添 加によって除去して13を得る。12のｔ-ブチル基の除去によって14を得た。 スキーム２ この一連の化合物のマクロ環状環の形成は、以下のスキーム３および４に記載 した２つの経路を経て達成することができる。中間体６および13のカップリング は中間体15を生成する。水素添加次いで酸脱保護は化合物16を与える。BOPのよ うなカップリング剤を使用した16の環化は、マクロ環状中間体17を与えるこのよ うにする代わりに、化合物17は、スキーム４に記載したような、７および14のカ ップリング次いで脱保護および環化によって合成することができる。17の鹸化次 いで逆相HPLC分離は、２種の異性体20aおよび20bを与える。最終の２種の生成物 21aおよび21bは、20aまたは20bをＯ-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とカッ プリングし次いで水素添加することによって得られる。 スキーム３ スキーム４ スキーム５ 式30の他の一連の化合物は、以下のスキーム６および７に示したようにして合 成される。側鎖トリフルオロアセチル保護した2,3-ジアミノプロピオン酸、2,3- ジアミノ酪酸、オルニチンまたはリジン22を、アルキルアミンとカップリングさ せ次いでアルキル化して23aを得る。このアミノ酸誘導体22はまた、メチルエス テルに変換しそしてこれをアルキル化して24を得ることもできる。24のTFA基の 除去次いでクロロギ酸ベンジルを使用して得られたアミンの保護は25を与える。 25は、ベンズイミダゾール誘導体23bまたはイミダゾール誘導体23cに変換するこ とができる。LiOHを使用した23aのTFA基の除去または水素添加を使用した23bお よび23cのCbz基の除去は、中間体26を生成する。標的化合物30は、化合物21の最 初の一連の化合物の合成（上記スキーム４〜５）に対して使用した方法と同様で あるスキーム７に記載した操作を使用して得られる。 スキーム６ スキーム７ 式43の他の一連の化合物は、以下のスキーム８〜９に記載した方法によって製 造される。Nα-Cbz-セリンまたはホモセリンを、その相当するアミドに変換しそ してこれを、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して31を得る。異なる出発物質Nα- Boc-セリンまたはホモセリンを、ベンジルエステルに変換しそしてこれを、ブロ モ酢酸エチルでアルキル化して32を得る。32のベンジルエステルを水素添加によ り除去して33を得、そしてこれを、ベンズイミダール誘導体34またはイミダゾー ル誘導体35に変換することがで きる。水素添加による31のCbz基の脱保護または酸を使用した34および35のBoc基 の脱保護は、中間体36を生成する。 スキーム８ スキーム９ ジ置換されたコハク酸誘導体39の合成は、上記スキーム９において記載される 。ブロモ酢酸ｔ-ブチルによる８のアルキル化は、中間体37を合成する。37の補 助基を除去しそして得られた酸38をブロモアセトニトリルでアルキル化して、２ 種の異性体の混合物39を得る。39を36とカップリングさせ次いで水素添加および 鹸化を行って41を得る。BOPを使用して環化を実施して、環状化合物42を得る。 ｔ-ブチル基を酸を使用して除去しそして２種の異性体を逆相HPLCを使用して分 離する。それぞれの異性体のカルボン酸を、その相当するＯ-ベンジルヒドロキ サミドに変換しそして次に水素添加して、標的生成物43aおよび43bを得る。 式51の他の一連の化合物は、以下のスキーム10〜11において記載したようにし て製造される。システインまたはホモシステインとハロ-ニトロベンゼンとの反 応次いでジ-ｔ-ブチルジカーボネートによる得られた中間体の処理は、Nα-Boc- Ｓ-２-ニトロフェニル-システインまたはホモシステイン44を生成する。44はア ミド46またはベンズイミダゾール誘導体45に変換する。酸を使用した45および46 の脱保護は、中間体47を生成する。 47と酸成分８とのカップリングは、中間体48を生成する。酢酸／水中の亜鉛を 使用してニトロ基を還元しそしてジオキサン中の４Ｎ HClを使用してｔ-ブチル 基を除去する。BOPを使用して49をマクロ環化して２種の異性体50aおよび50bを 得そしてこれらをシリカゲルカラム上で分離する。それぞれの異性体を鹸化し、 次いでヒドロキシルアミンとカップリングさせて標的生成物51aおよび51bを得る 。 スキーム１０ スキーム１１ 式61の他の一連の化合物は、以下のスキーム12〜13において記載した方法によ って合成される。Nα-Boc-アスパラギン酸ベンジルエステルまたはNα-Boc-グル タミン酸ベンジルエステルの側鎖カルボン酸を、ボランを使用してアルコールに 還元しそしてアルコールを、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを使用し てブロマイドに変換する。53をアセトキシフェノールと反応させて中間体54を得 る。ベンジルエステルを水素添加によって脱保護しそして得られたカルボン酸を アミド、ベンズイミダゾールまたはイミダゾールに変換する。56a〜56cを鹸化し てアセチル基を除去し次いでジオキサン中の４Ｎ HClで処理してｔ-ブチル基を 除去して化合物57を得る。 中間体38をトリフレートと反応させて58を得る。酸成分58を57とカップリング させて59を得る。59のベンジル基を水素添加によって除去しそして得られたアル コールを、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを使用してブロマイドに変 換する。得られた中間体のマクロ環化を、炭酸カリウムを使用して実施して環状 生成物60を得る。ｔ-ブチル基をTFAを使用して脱保護しそして得られたカルボン 酸を、ヒドロキシルアミンとカップリングさせることによってヒドロキサム酸に 変換して、標的生成物61を得る。 スキーム１２ スキーム１３ 式67bの他の一連の化合物は、以下のスキーム14に記載したようにして製造さ れる。アスパラギン酸またはグルタミン酸誘導体の側鎖を、アルコールに還元し 、これをブロマイド62に変換する。62をナトリウムアセチリドと反応させて63を 得、これを上述したようにしてアミド、ベンズイミダゾールまたはイミダゾール 誘導体64に変換する。 ブロモアセタールによる11のアルキル化次いで酸処理およびヒドロキシルアミ ンとの反応は、中間体65を生成する。漂白剤（bleach）を使用した65と64との反 応は、イソキサゾール誘導体66を生成する。酸を使用した Bocの脱保護および水素添加によるBn基の脱保護次いでBOPを使用した環化によっ て環状化合物67aを得る。鹸化次いでヒドロキシルアミンとのカップリングによ って、標的化合物67bを生成させる。 スキーム１４ 式71の他の一連の化合物は、以下のスキーム15に示されたようにして合成され る。ジハロアルカンによる中間体11のアルキル化は68を生成する。68とトリプト ファン誘導体との反応は69を与える。Boc基およびBn基を脱 保護しそしてマクロ環化を、BOPを使用して実施して環状化合物70を得る。 鹸化次いでヒドロキシルアミンとのカップリングによって、標的化合物71aおよ び71bを得る。 スキーム１５ 式75の化合物は、以下のスキーム16において示した経路によって製造すること ができる。サクシネート61を、BOP試薬を使用して、チロシン誘導体とカップリ ングさせてアミド72を得ることができる。水素添加条件下におけるベンジルエー テルの脱保護によってアルコールを得、そしてこれをブロマイド73に変換するこ とができる。マクロ環化は化合物74を与える。第３ブチルエステルを脱保護して 酸を得そしてこれをベンジル保護されたヒドロキサム酸に変換する。水素添加に よる脱保護後、所望の化合物75が得られる。 スキーム１６ 式79の化合物は、以下のスキーム17において示した経路によって製造すること ができる。サクシネート61をBOP試薬を使用して、ヒスチジン誘導体とカップリ ングさせてアミド76を得ることができる。水素添加条件下におけるベンジルカル バメートおよびベンジルエーテルの脱保護によってアルコールを得そしてこれを ブロマイド77に変換することができる。マクロ環化は、化合物78を与える。第３ ブチルエステルを脱保護して酸を得そしてこれをベンジル保護されたヒドロキサ ム酸に変換する。水素添加による脱保護後、所望の化合物79が得られる。 スキーム１７ 式84の化合物は、以下のスキーム18に示した経路によって製造することができ る。サクシネート38を、LDAを使用してエノレートに変換しそしてトリフレート でアルキル化して80を得ることができる。この物質をBOP試薬を使用して、フェ ニルアラニン誘導体とカップリングさせてアミド81を得る。水素添加条件下にお けるベンジル基の脱保護によってアミノ酸82を得る。マクロ環化は化合物83を与 える。第３ブチルエステルを脱保護して酸を得そしてこれを、ベンジル保護され たヒドロキサム酸に変換する。水素添加による脱保護後、所望の化合物84を得る 。 スキーム１８ 式98の化合物は、以下のスキーム21に示した経路によって製造することができ る。サクシネート38を、LDAを使用してエノレートに変換しそしてトリフレート でアルキル化して95を得ることができる。この物質をBOP試 薬を使用してリジンとカップリングさせてアミド96を得る。水素添加条件下にお けるベンジルカルバメートの脱保護およびエチルエステルの鹸化によってアミノ 酸を得る。マクロ環化は化合物96を与える。第３ブチルエステルを脱保護して酸 を得そしてこれを、ベンジル保護されたヒドロキサム酸に変換する。水素添加に よる脱保護後、所望の化合物98を得る。 スキーム２１ 式102の化合物は、以下のスキーム22に示した経路によって製造することがで きる。サクシネート58を、BOP試薬を使用して、トリプトファン誘導体とカップ リングさせてアミド99を得ることができる。ベンジル基の脱保護およびトシレー トへの変換によって100を得る。マクロ環化は化合物101を与える。第３ブチルエ ステルを脱保護して酸を得そしてこれをベンジル保護されたヒドロキサム酸に変 換する。水素添加による脱保護後、所望の化合物102を得る。 スキーム２２ 式108の化合物は、以下のスキーム23に示された経路によって製造することが できる。イミド８を、LDAを使用してエノレートに変換しそしてトリフレートで アルキル化して103を得ることができる。それから、キラル補助基を鹸化して酸1 04を得る。上述したように、この物質をLDAを使用してエノレートに変換しそし てトリフレートでアルキル化することができる。得られた105を、BOP試薬を使用 してチロシン誘導体とカップリングさせてアミド106をえることができる。水素 添加条件下におけるベンジルエーテルの脱保護によってアルコールを得そしてこ のアルコールを、ブロマイドに変換することができる。マクロ環化は化合物107 を与える。それから第３ブチルエステルを脱保護して所望の酸108を得る。 スキーム２３ スキーム２４ 式131の他の一連の化合物は、以下のスキーム25〜27に示された方法によって 製造される。3S-４-ベンジルオキシ-３-ヒドロキシ酪酸メチル(119)は、公表さ れた操作（Abood N.A.Synth．Commun．1993，23，811）によって製造される。臭 化アリル120による119の立体選択的アリル化によって、化合物121を得る。エス テル加水分解後得られた酸122を、適当に官能されたリジン（123、ｎ＝２）、オ ルニチン（123、ｎ＝１）または1,4-ジアミノ酪酸（123、ｎ＝０）とカップリン グさせる。124をＥ-1,4-ジブロモ−２−ブテンと反応させてブロマイド125を得 る。 BOC基の除去後、マクロ環化をジイソプロピルエチルアミンのようなおだやか な塩基を使用して達成する。得られた環状アミンを、ワンポット （one pot）においてジ−ｔ−ブチルジカーボネートで保護する。127を水素下 でPd(OH)2で処理して、オレフィン結合の還元ならびにベンジルエーテルの開裂 を行う。アルコール128の酸化、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミンとのカ ップリングによって130を得る。この点において、BOC基の酸加水分解およびR4− Clとの反応によって、R4基を導入する。最後に、水素化分解によって131を得る 。 スキーム２５ スキーム２６ スキーム２７ 式133の他の一連の化合物は、以下のスキーム28に記載した方法によって製造 される。アルコール124と水素化ナトリウムおよび３-ブロモ-２-ブロモメチル- １-プロペンとの反応によって132を得る。132はスキーム26および27に記載した 方法と同様な順序によって133に変換する。 スキーム２８ 本発明はまた、スキーム29に記載したような環状ヒドロキサメートを包含する 。第１の工程においては、サクシネート134をＬ-リジン（Nε-Cbz）-NHMeとカッ プリングさせてアミド135を得る。135の第１級アルコールを、RuCl3-H2Oで酸化 して酸136を得る。カルバメート基の除去後、マクロ環化によってラクタム138を 得る。それから138のｔ-ブチルエステルを、酸139に変換する。この酸をBnONH2 とカップリングさせて保護されたヒドロキサメート140を得る。140の水素添加は 、標的ヒドロキサメート141を与える。 スキーム２９ 本発明はまた、共通の中間体145aからのR3の簡単な変化を可能にする、スキー ム30に記載された方法によって入手できる化合物を包含する。第１の工程におい ては、サクシネート134をＬ-リジン(Nε-Cbz)-CO2Meとカップリングさせてアミ ド142を得る。142の第１級アルコールを、RuCl3・H2Oで酸化して酸143を得る。 カルバメート基の除去後、マクロ環化はラクタム144を得る。144のｔ-ブチルエ ステルを、標準プロトコール下において、保護されたヒドロキサメート145に変 化する。145のメチルエステルを、LiOHで加水分解する。得られた酸145aを操作 して所望のR3を得る。146の水素添加は、標的ヒドロキサメート147を与える。 スキーム３０ 本発明はまた、U=-C02H、R4=H、X=-NH、R1＝アルキルアリール、Y=-C(O)NH-、 R2=H、R3=-C(O)NHMe、Ｃ＝アルキル、B=-C(O)NH、Ａ＝アルキルである式IIの環 状アミノカルボキシレートを包含する。スキーム31は、標準ペプチド化学によっ て、この型の化合物をＤ-グルタミン酸-Ｎ-Fmocｔ-ブチルエステルまたはＤ-ア スパラギン酸-Ｎ-Fmocｔ-ブチルエステルから入手することができる方法を示す 。この物質と７との標準B0Pカップリングは、アミド148を与える。Fmoc基を脱保 護して第１級ア ミン149を得次いでトリフレートでアルキル化して第２級アミン(150)を得る(Kog an T.P.，Somers T.C.，Venuti M.C.，Tetrahedron 1990，46,6623)。 水素添加による二重の脱保護によってアミノ酸151を得、そしてこれを環化し てマクロラクタム152を得ることができる。TFAによる簡単な脱保護によって、所 望の環状アミノカルボキシレート153を得る。 スキーム３１ 本発明はまた、U=-C02H、R4=H、X=-NH、R1＝アルキルアリール、Y=-NHC(O)-、 R2=H、R3=-C(O)NHMe、Ｃ＝アルキル、B=-C(O)NH、Ａ＝アル キルである式IIの環状アミノカルボキシレートを包含する。スキーム32は、標準 ペプチド化学によって、この型の化合物をＤ-リジン-Ｎ-Fmocｔ-ブチルエステル またはＤ-オルニチン-Ｎ-Fmocｔ-ブチルエステルから入手することができる方法 を示す。この物質とＬ-グルタミン酸-Nα-CbzメチルエステルまたはＬ-アスパラ ギン酸-Nα-Cbzメチルエステルとの標準BOPカップリングは、アミド154を与える 。Fmocの脱保護は、第１級アミン155を与える。この第１級アミンを、上述した ようにトリフレートでアルキル化して第２級アミン156を得ることができる。水 素添加による二重脱保護によって、アミノ酸157を得る。マクロ環化を、BOPを使 用して遂行してラクタム158を得ることができる。158の鹸化次いでBOPおよびメ チルアミンを使用した標準カップリングによってアミド159を得る。TFAによる簡 単な脱保護は、環状アミノカルボキシレート160を与える。 スキーム３２ 本発明はまた、U=-C02H、R4=H、X=-NH、R1＝アルキルアリール、Y=-C(O)NH-、 R2=H、R3=-C(O)NHMe、Ｃ＝アルキル、B=-C6H4C02-、Ａ＝アルキルである式IIの 環状アミノカルボキシレートを包含する。スキーム33は、この型の化合物を標準 ペプチド化学によって、Ｄ-アスパラギン酸-Ｎ-Boc-(α)-ｔ-ブチルエステルま たはＤ-グルタミン酸-Ｎ-Boc-(α)-ｔ-ブチルエステルから入手することができ る方法を示す。Weinreb化学（Wernic D.，DiMaio J.，Adams J.，J．Org．Chem ．1989,54，4224）を使用して、β-酸をアルデヒド161に変換することができる 。この物質は、４-カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロ マイド（Lancaster）を使用して、Wittig2反応によってオレフィン162に変換す ることができる。セリンアミドを163とカップリングさせて、エステル164を製造 する。164のBoc保護されたアミンを、HClで脱保護して第１級アミン165を得る。 この第１級アミンを上述したように、トリフレートでアルキル化して第２級アミ ン166を得ることができる。水素添加による二重脱保護によって、アミノ酸167を 得ることができる。マクロ環化を遂行してラクタム168を得ることができる。TFA による簡単な脱保護は、環状アミノカルボキシレート169を与える。 スキーム３３ 本発明はまた、U=-C02H、 R4=H、X=-NH、R1＝アルキルアリール、Y=-C(O)NH- 、R2=H、R3=-C(O)NHMe、Ｃ＝アルキル、B=-C6H4O-、Ａ＝アルキルである式IIの 環状アミノカルボキシレートを包含する。スキーム34は、この型の化合物を標準 ペプチド化学によって、Ｄ-ホモセリン-Ｎ-Fmoc-(α)-ｔ-ブチルエステルから入 手することができる方法を示す。Mitsunobu反応によって、セリン誘導体の第１ 級アルコールをチロシン誘導体のフェノールにカップリングすることにより170 を得ることができる(Hughes D.I.，Org．React．1992，42，335)。FmocをEt2NH で脱保護して第１級アミン171を得る。上述したように、第１級アミンをトリフ レートでアルキル化して第２級アミン172を得る。二重脱保護によって、アミノ 酸173を得る。BOPによる173のマクロ環化はラクタム174を与える。TFAによる簡 単な脱保護は、所望のアミノカルボキシレートを与える。 スキーム３４ 本発明はまた、U=-CO2H、R4=H、X=-NH、R1＝アルキルアリール、Y=-C(O)NH-、 R2=H、R3=-C(O)NHMe、Ｃ＝-アルキルCO2-、B=-C(O)NH-、Ａ＝アルキルである式I Iの環状アミノカルボキシレートを包含する。スキーム35は、この型の化合物を 標準ペプチド化学によって、Ｌ-グルタミン酸-Ｎ-Cbz-(α)-メチルエステルまた はＬ-アスパラギン酸-Ｎ-Cbz-(α)-メチルエステルから入手することができる方 法を示す。この物質は、DCCおよびDMAPを使用して２-Ｎ-Boc-アミノエタノール にカップリングさせて、エステル176を得ることができる。標準化学によって官 能基を操作して、酸次いでアミド177を得る。それから177のBoc基を、TFAで除去 し て178を得る。この物質を、Ｄ-グルタミン酸-Ｎ-Fmoc-(α)-ｔ-ブチルエステル またはＤ-アスパラギン酸-Ｎ-Fmoc-(α)-ｔ-ブチルエステルとカップリングさせ てアミド179を得ることができる。Fmocをジエチルアミンで除去して第１級アミ ン180を得る。上述したように、この第１級アミンをトリフレートでアルキル化 して181を得る。水素添加およびBOPによるこのアミノ酸のマクロ環化は182を与 える。TFAによる簡単な脱保護は、所望のアミノカルボキシレート183を与える。 スキーム３５ 本発明はまた、U=-CO2H、R4=H、X=-NH、R1＝アルキルアリール、Y=-C(O)NH-、 R2=H、R3=-C(O)NHMe、Ｃ＝-アルキル、B=-NR-、Ａ＝アルキルである式IIの環状 アミノカルボキシレートを包含する。スキーム36は、この型の化合物を標準ペプ チド化学によって、Ｌ-アスパラギン酸-Ｎ-Fmoc-(α)-ｔ-ブチルエステルまたは Ｌ-グルタミン酸-Ｎ-Fmoc-(α)-ｔ-ブチルエステルから入手することができる方 法を示す。上述したように、Weinreb化合物を使用して、酸をアルデヒド184に変 換することができる。このアルデヒドはリジン誘導体との還元的アミノ化に関与 して、アミン185を生成する。(Boc)2Oによる保護後、Fmocをジエチルアミンで除 去して、第１級アミン185を得る。上述したように、第１級アミン185をトリフレ ートでアルキル化して第２級アミン188を得ることができる。水素添加による物 質の二重脱保護はアミノ酸189を与える。BOPによるこのアミノ酸のマクロ環化は ラクタム188を与える。TFAによる簡単な脱保護は、所望のアミノカルボキシレー ト189を与える。 スキーム３６ 他の一連の化合物は、スキーム37に示したようにして合成される。サクシネー ト134を、Ｌ-リジン(Nε-Mts)-NHMeとカップリングさせてアミド190を得る。こ の物質をMitsunobu条件下において環化してマクロ環191を得る。191のｔ−ブチ ルエステルを酸192に変換する。この酸をBOPを使用してH2NOBnにカップリングさ せて保護されたヒドロキサメート193を得る。ベンジル基の水素添加除去は、標 的ヒドロキサメート194を与える。 スキーム３７ 他の一連の化合物は、スキーム38に示されたようにして合成される。スキーム 37からのメシチレンスルホンアミド191を、HBrでアミン195に変換する。アミン1 95を、(Boc)2Oと反応させて、カルバメート196を得る。196の酸をBOPを使用して H2NOBnにカップリングさせて、保護されたヒドロキサメート197を得る。この物 質を水素添加してヒドロキサメート198を得る。それからカルバメートをHClでア ミン199に変換する。 スキーム３８ 式205の他の一連の化合物は、スキーム39に示されたようにして製造される。 サクシネート134を、Ｌ-グルタメート(γ-CO2Bn)Ｎ−メチルアミドとカップリン グさせて、アミド200を得る。ベンジル除去後、化合物をMitsunobu条件下で環化 して202を得る。202のｔ-ブチルエステルを酸203に変換する。この酸をBnONH2と カップリングさせて、保護されたヒドロキサメート204を得る。204の水素添加は 、標的ヒドロキサメート205を与える。 スキーム３９ ＺがＮ-アルキルアミド、イミダゾールまたはベンズイミダゾールである式300 4の化合物は、以下のスキーム40に示された経路によって製造することができる 。強塩基（例えばLDA）による８の脱保護次いでａ-ケトエステルによる処理は、 中間体3000を与える。標準ペプチド化学を使用した3000と中間体７とのカップリ ングは3001を与える。キラル補助基の除去、次いでアミノ基の脱保護は、式3002 のアミノ酸を与える。マクロ環化は化合物3003を与える。エステルの加水分解、 次いでＯ-ベンジル保護されたヒドロキシルアミンの形成および最後の水素添加 によって、所望の化合物3004を得る。 スキーム４０ ＺがＮ-アルキルアミド、イミダゾールまたはベンズイミダゾールである式301 0の化合物は、以下のスキーム41に示された経路によって製造することができる 。スキーム40に示したと同じ方法で製造された中間体3005を、おだやかな塩基で 処理してアルコール3006を得る。適当に置換されたチロシン誘導体を使用したMi tsunobu反応は、化合物3007を与える。キラル補助基の除去およびアミノ基の脱 保護は、アミノ酸3008を与える。マクロ環 化は、式3009の化合物を与える。所望の最終生成物3010への変換は、上記スキー ム40に示した方法と同様な方法で実施する。 スキーム４１ ＺがＮ−アルキルアミド、イミダゾールまたはベンズイミダゾールである式30 14の化合物は、以下のスキーム42に示されたようにして製造することができる。 CDIを使用して７を3006とカップリングさせて、カルバメート120を得る。キラル 補助基の加水分解およびアミノ基の脱保護によって、アミノ酸3012を得、これを マクロ環化にうけしめて化合物3013を得る。それから、スキーム40に示した方法 と同様な方法で、式3014の所望の化合物を得る。 スキーム４２ ＺがＮ-アルキルアミド、イミダゾールまたはベンズイミダゾールである式301 9の環状尿素は、以下のスキーム43に示されたようにして製造する ことができる。８をα-ケト-アミノカルボン酸エステルと反応させることによっ て中間体3015を得る。キラル補助基の除去、次いでリジンまたはオルニチン誘導 体６との標準ペプチドカップリングによって3017を得るまたは保護基の水素化分 解およびCDIによる処理によって環状尿素3018を得る。最終化合物3019への変換 は、スキーム40に記載した方法と同様な方法で実施される。 スキーム４３ ＺがＮ-アルキルアミド、イミダゾールまたはベンズイミダゾールである式302 3の環状ラクタムは、スキーム44に示されたようにして製造することができる。 中間体3015を水素添加してアミン3019を得る。標準ペプチドカップリング条件下 において、3019をアスパラギン酸またはグルタミン酸誘導体とカップリングさせ て、3020を得る。キラル補助基の除去および水素化分解によってアミノ酸3021を 得る。マクロ環化によって、環状ラクタム3022を生成させそしてこの化合物を、 スキーム40に記載した条件を使用して、所望の化合物3023に変換する。 スキーム４４ ＺがＮ-アルキルアミド、イミダゾールまたはベンズイミダールである式141の 化合物の製造は、スキーム29に記載したようにして達成することができる。アル デヒドへのアミノ酸の適当に置換されたエステルの二重還元次いでシアノヒドリ ンの形成、その加水分解によって酸134を得る。この酸をベンジルエステル135に 変換し、これをMitsunobu反応にうけしめて136を得る。ｔ−ブチルエステルの脱 保護次いでリジンまたはオルニチン誘導体とのペプチドカップリングによって、 138を得る。塩基加水分解によってアミノ酸を得そしてこれを、マクロ環化して1 39を得る。139の水素化分解はカルボン酸140を与える。140とＯ-ベンジルヒドロ キシルアミンとのカップリング次いで水素添加は最終化合物141を与える。 本発明の化合物は、有機合成の技術に精通せし者によく知られている多数の方 法において製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術にお いて知られている合成方法または当該技術に精通せし者によって知られているそ の変形方法と一緒に、以下に記載する方法を使用して合成することができる。好 ましい方法は、限定するものではないが、以下に記載する方法を包含する。本明 細書において引用した参照文献は、すべて参照により本明細書に記載する。 式Ｉの新規な化合物は、この項において記載した反応および技術を使用して製 造することができる。反応は、使用した試薬および物質に対して適したおよび実 施する変換に適した溶剤中において遂行される。また以下に記載する合成方法の 説明において、溶剤、反応雰囲気、反応温度、実験の時間および処理操作の選定 を包含するすべての提案された反応条件は、反応に対して標準である条件である ように選定されるということは理解されるべきでありそしてこれは、当該技術に 精通せし者によって容易に認められなければならない。有機合成の技術に精通せ し者に理解されるように、 分子の種々な部分に存在する官能基は、提案された試薬および反応と合致しなけ ればならない。与えられた級に包含される式Ｉの化合物のすべてが、記載した方 法の若干において必要な反応条件の若干と合致することはできない。反応条件と 合致することができる置換分に対するこのような限定は、当該技術に精通せし者 に明らかでありそして合致しない場合は、他の方法を使用しなければならない。 実施例 実施例において使用した略号は、以下の通り定義される。“１×”は１回であ り、“２×”は２回であり、“３×”は３回であり、“bs”はブロード単一線で あり、“℃”は摂氏度であり、“Cbz”はベンジルオキシカルボニルであり“ｄ ”は二重線であり、“dd”は二重線の二重線であり、“eq”は当量であり、“ｇ ”はグラムであり、“mg”はミリグラムであり、“ml”はミリリットルであり、 “Ｈ”は水素であり、“1Hはプロトンであり、“hr”は時間であり、“ｍ”は多 重線であり、“Ｍ”はモルであり、“min”は分であり、“mp”は融点であり、 “MHz”はメガヘルツであり、“MS”は質量スペクトロスコピーであり、“nmr” または“NMR”は核磁気共鳴スペクトロスコピーであり、“ｔ”は三重線であり 、“tlc”は薄層クロマトグラフィーであり、“v／v”は容量対容量比であり、 “α”、“β”、“Ｒ”および“Ｓ”は、当該技術に精通せし者に知られている 立体化学指示である。 1(a)．3R-アリル-３-ｔ-ブトキシカルボニル-2(R)-イソブチルプロパン酸 無水のTHF 400ml中の３-ｔ-ブトキシカルボニル-2(R)-イソブチルプロパン酸 （予めトルエンと一緒に共沸した）20ｇ（87ミリモル）の撹拌冷却（−78℃）溶 液に、カニューレを経て30分にわたって、LDA 180ミリ モルを加えた。１時間撹拌した後に、臭化アリル8.3ml（96ミリモル）を滴加し た。反応混合物を撹拌しながら一夜にわたって、室温に徐々に加温した。反応を 10％水性クエン酸でクエンチし次いで減圧下で揮発性物質を除去した。残留物質 を酢酸エチルにとりそしてH2Oで洗浄した。それから水性相を、酢酸エチルで３ 回抽出しそして合した有機フラクションを、10％クエン酸、飽和NaHCO3（２×） 、H2O（２×）そしてブラインで洗浄し、それからMgSO4上で乾燥した。溶剤を減 圧下で除去して23.3ｇ(収率99％)を得、これをさらに、精製することなしに使用 した。MS(M＋Na)+＝293。 1(b)．3S-アリル-３-ｔ-ブトキシカルボニル-2(R)-イソブチルプロパン酸 無水のTHF 25ml中の酸1(a)（予めベンゼンと一緒に２回共沸した）２ｇの撹拌 冷却(−78℃)溶液に、カニューレを経て15分にわたって、LDA 16.3ミリモルを加 えた。反応混合物を−78℃で15分そしてそれから室温(24℃)の水浴中で15分撹拌 した。それから、反応混合物を15分−78℃冷却し次いで１Ｍジエチルアルミニウ ムクロライド（ヘキサン）15.6mlを添加した。反応混合物を−78℃で10分、室温 の水浴中で15分、それから再び−78℃で15分撹拌し、次いでメタノールの急速な 添加によってクエンチした。反応混合物を、減圧下でもとの容量の〜1/4に濃縮 しそして得られた物質を酢酸エチル200mlに溶解しそして１Ｎ HCl 70m1および氷 100ｇの混合物で洗浄した。水性層を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機 フラクションを、水100mlに溶解したKF 3.5ｇの溶液および１Ｎ HCl（pH３〜４ ）の15mlで洗浄した。有機相を、ブラインで洗浄し、MgS04で乾燥し、濾過しそ して溶剤を減圧下で除去して、92％の質量回収率を得た。アセトン(d-6)中の1H NMRは、〜８：１のアンチシン比を示す。MS(M＋Na)+＝293。 1(c)．3S-アリル-３-ｔ-ブトキシカルボニル-2(R)-イソブチルプロ パン酸ベンジル ベンゼン75ml中の粗製の平衡化酸1(b)（８：１混合物）20.6ｇ(76ミリモル)の 撹拌冷却（０℃）溶液に、DBU 11.4ml（76ミリモル）次いで臭化ベンジル9.98m1 （84ミリモル）を加えた。10分後に、反応混合物を４時間還流した。それから反 応混合物を、酢酸エチルでもとの容量の３倍にうすめそして10％水性クエン酸で ３回洗浄した。合した水性層を酢酸エチルで３回抽出した。それから合した有機 フラクションを、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして揮発性物質を減圧 下で除去した。得られた物質を溶離剤として2.2％酢酸エチル／ヘキサンを使用 して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、ベンジルエステル16.9ｇ（ 収率62％）を得た。 MS(M＋NH4)+＝378。 1(d)．3S-（３-ヒドロキシプロピル）-３-ｔ-ブトキシカルボニル-2(R)-イソブ チルプロパン酸ベンジル 無水のTHF 100ml中のオレフィン1(c)5.2ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、THF中 の0.5Ｍ 9-BBN 72.2mlを１時間にわたって加えた。反応混合物を撹拌しながら12 時間室温に加温した。反応混合物を０℃に冷却し次いでH2O2.9mlを、泡立ちに注 意しながら５分にわたって滴加した。さらに20分撹拌した後、NaOAc 3.21ｇを含 有するH2O ８mlを、30％H2O2 ８m1と同時的に５分にわたって加えた。混合物を さらに20分撹拌し次いで減圧下で揮発性物質を除去した。残留物質を酢酸エチル に溶解しそしてブラインで洗浄した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合し た有機フラクションを、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで減圧 下で揮発性物質を除去した。得られた物質を溶離剤として１：20〜１：10〜１： ５の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィ ー処理して3.5ｇ（収率64％）を得た。MS(M＋H)+＝379。 1(e)．3S-（３-ブロモプロピル）-３-ｔ-ブトキシカルボニル−2(R)-イソブチル プロパン酸ベンジル 無水のCH2Cl2 60ml中のトリフェニルホスフィン8.32ｇ、イミダゾール2.15ｇ および四臭化炭素10.54ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、無水のCH2Cl260mlに溶解 したアルコール1(d)8.0ｇの溶液を15分にわたって滴加した。反応混合物を０℃ で30分撹拌しそしてそれからCH2Cl2 30ml中の追加的な1／2当量のトリフェニル ホスフィン、イミダゾールおよび四臭化炭素を一度に加えた。反応混合物をさら に０℃で2.5時間、室温（24℃）で20分撹拌し、それからヘキサン320mlでうすめ そして25％酢酸エチル／ヘキサンですすいだ短シリカゲルプラグを通して濾過す る。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として１〜10％ 酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理 して、ブロマイド6.1ｇ（収率65％）を得た。M＋H=442。 1(f)．3S-（３-ブロモプロピル）-３-ｔ-ブトキシカルボニル-2(R)-イソブチル プロパン酸 メタノール250ml中のベンジルエステル1(e)10.５ｇに、10％Pd-C １ｇを加え た。混合物をH2（バルーン）下で３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去しそ して溶剤を減圧下で除去して物質8.3ｇを得た。 1(g)．3S-（３-ブロモプロピル）-３-ｔ-ブトキシカルボニル-2R-イソブチルプ ロパノイル-〔チロシン-メチルエステル〕 DMF 200ml中の酸8.4ｇに、チロシンメチルエステル塩酸塩5.5ｇおよびNMM 9.1 mlを加えた。この混合物にDMF 120mlに溶解したTBTU 9.52ｇを30分にわたって加 えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し次いで減圧下で揮発性物質を除去した 。得られた物質を、酢酸エチルに溶解しそして冷１Ｎ HClで洗浄した。水性相を 酢酸エチルで３回抽出した。合した有機 フラクションを順次にH2O、飽和NaHCO3、H2Oブラインで洗浄しそしてMgSO4上で 乾燥した。溶剤を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として25〜33％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して 、カップリングした物質9.5ｇ（収率75％）およびH0Bt付加生成物2.35ｇを得た 。H0Bt付加物をDMF 25mlに溶解しそしてこれに、NMM 0.57mlおよびチロシンメチ ルエステル塩酸塩1.2ｇを加えた。反応混合物を60℃で30分加熱し、この時間に おいて、NMM 1.4mlおよびエステル2.4ｇを加え次いで60℃でさらに30分加熱した 。これを初期反応に対すると同様な方法で処理して、追加的な生成物2.6ｇを得 た。 M＋H＝329。 1(h)．2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２-（カルボキシ メチル）-〔10〕パラシクロファン-６-ｔ-ブトキシカルボニル 無水のDMF 130mlおよび無水のDMSO 32.5ml中のCs2CO3 5.2ｇの撹拌加熱（60℃ ）懸濁液に、DMF 25mlに溶解したブロマイド1(g)3.25ｇの溶液を15分にわたって 加えた。それから反応混合物をさらに80℃で30分加熱した。それからそれを氷浴 中で冷却し、そして10％水性クエン酸でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除 去しそして得られた物質を、酢酸エチル／H2O中で分配した。水性相を酢酸エチ ルで４回抽出しそして合した５回の抽出液を、H2Oで４回そしてブラインで１回 洗浄し、MgSO4上で乾燥し次いで減圧下で揮発性物質を除去した。得られた物質 を溶離剤として1.5％MeOH／CH2Cl2を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ ィ一処理してマクロ環2.0ｇ（収率74％）を得た。M＋H＝448。 1(i)．2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２-（カルボキシ メチル）-〔10〕パラシクロファン-６-カルボン酸 ｔ-ブチルエステル1(h)0.77ｇに、TFA 25mlを加えた。反応混合物を室温で１ 時間撹拌した。TFAを減圧下で除去して酸0.67ｇを得た。M＋H＝392。 1(j)．2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２-（カルボキシ メチル）-〔10〕パラシクロファン-６-〔Ｎ-（Ｏ-ベンジル）カルボキサミド〕 CH2Cl2 150ml中の酸1.8ｇに、HOBt 0.75ｇ、NMM 2ml、Ｏ-ベンジルヒドロキシ ルアミン塩酸塩0.81ｇおよびEDC 1.06ｇを加えた。反応混合物を室温で３時間撹 拌した。10％MeOH／CHCl3中のTLCは、出発酸の存在を示す。そこでTBTU 50mgを 加えそして反応混合物をさらに30分撹拌した。TLCが酸の消費を示したときに、 溶剤を減圧下で除去しそして残留物質にDMF 50mlおよびＯ-ベンジルヒドロキシ ルアミンの遊離塩基4.3ｇを加えた。反応混合物を１時間80℃に加熱した。揮発 性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、酢酸エチルに溶解しそして１Ｎ HCl、H2O、飽和水性NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した 。それから揮発性物質を、減圧下で除去して、1H NMRによって測定してHOBt付加 物により僅かに不純化された物質を得た。僅黄色の固体を沸騰Et2O中ですりつぶ し次いで濾過して白色の固体2.18ｇ（95％）を得た。 または、上記カップリングをHATUを使用して実施した。 無水のDMF 75ml中の酸2.4ｇの溶液に、NMM 3.37ml、HATU 5.24ｇおよびＯ-ベ ンジルヒドロキシルアミン3.77ｇを加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物 を30分60℃に加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物 質を酢酸エチルに溶解しそして10％水性クエン酸で洗浄した。水性層を酢酸エチ ルで３回抽出した。４回の合した有機抽出液を、H2Oで３回、ブラインで１回洗 浄し、MgSO4上で乾燥しそして揮発性物質を 減圧下で除去した。得られた物質を、１：１：２の酢酸エチル：ヘキサン：エー テルの混合物で４回すりつぶして生成物1.4ｇを得た。母液を濃縮しそして得ら れた物質を、溶離剤として25〜90％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、シ リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、生成物1.05ｇを得た。合した収率81 ％。 1(k)．2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２-（カルボキシ ）-〔10〕パラシクロファン-６〔Ｎ-（Ｏ-ベンジル）カルボキサミド〕 THF 65mlおよびH2O 15m1中のメチルエステル1(j)0.7ｇに、飽和水性LiOH 2.23 mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌しそして１Ｎ HCl10mlでクエンチし た。大部分の溶剤を減圧下で除去し、酢酸エチルでうすめそしてH2Oおよび１Ｎ HCl 20mlで洗浄した。水性相を酢酸エチルで４回抽出した。合した酢酸エチルフ ラクションを、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤を減圧下で 除去して、白色の固体0.67ｇ（収率99％）を得た。M＋H＝483。 実施例15 2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２-（ヒドロキシメチル ）-〔10〕パラシクロファン-６-Ｎ-ヒドロキシカルボキサミド 無水のTHF ２ml中の酸0.031ｇ（0.064ミリモル）の撹拌冷却（０℃）溶液に、 THF中の１Ｍ B2H6 0.19mlを加え次いで２時間以内に、さらに１ＭB2・6 0.19ml を加えた。反応混合物を撹拌しながら一夜徐々に室温に加温した。過剰のボラン を、H2Oの滴加によりクエンチした。物質をEtOAcおよびH2O中で分配し、分離し それから水性相をEtOAcでさらに３回抽出した。すべての４回の抽出液を合しそ してH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾 燥しそして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた物質を上述したと同様な方 法で分取用−プレート（prep-plate）クロマトグラフィーによって精製して物質 l9mgを得た。 MeOH 10ml中のアルコールl8mgに、５％Pd／BaSO4 25mgを加えた。50psiのH2下 で４時間振盪し、濾過しそして減圧下で揮発性物質を除去してヒドロキサム酸15 mgを得た。M＋H＝379。 実施例20 2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２-〔(３-イミダゾリル )プロピルカルボキサミド〕-〔10〕パラシクロファン-６-Ｎ-ヒドロキシカルボ キサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.024ml、アミノプロピルイミダゾール 17mlおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で30分加熱 した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として５％Me OH／CHCl3を２回使用して、分取用-プレートクロマトグラフィー（0.25mmの濃縮 帯域を有する１mm）によって精製して、生成物0.042ｇを得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝590 HPLC逆相 70〜５％ H2O／CH3CN（0.1％ TFA）30分 ramp：RT＝4.96分 MeOH 10ml中の0.040ｇに、５％Pd／BaSO4 0.065ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして得られた物質を逆相HPLC（45分にわたる0.1 TF Aを有する90％〜30％ H2O／CH3CN）によって精製して、ヒドロキサム酸0.025ｇ を得た。LRMS実測値(M＋H)+＝500。 実施例23 2S,5R,6S-３-アザ-４-オキソ-10-オキサ-５-イソブチル-２- （２−ピリジル−２−エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド CH2Cl2 ２ml中の酸0.037ｇの撹拌混合物に、NMM 0.020ml、アミノエチルピリ ジン10mlおよびTBTU 0.032ｇを加えた。反応を上述したと同様な方法で実施して 、精製後20mgを得た。 MeOH 10ml中の20mgに、５％Pd／BaS04 35mgを加えた。50psiのH2下で４時間振 盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去する。残った物質を逆相HPLC（30 分にわたる0.1％のTFAを有する90％〜30％ H2O／CH3CN）によって精製して、TFA 塩としてヒドロキサム酸15mgを得た。M＋H=497。 実施例27 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２ー（４−メ チル−ピペラジニルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド CH2CL2 ２ml中の酸0.030ｇに、NMM 0.016mlおよびＮ−メチルピペラジン14ml を加えた。反応を上記と同様な方法で実施して、精製後25mgを得た。 Me0H 10ml中の25mgに、５％Pd／BaS04 45mgを加えた。50psiのH2下で４時間振 盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、ヒドロキサム酸15mgを得た 。M＋H＝475。 実施例41 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（２−イ ミダゾリル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド DMF ４ml中の酸0.061ｇの溶液に、NMM 0.096ml、２−アミノイミダゾール0.03 3ｇおよびTBTU 0.053ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃ で30分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤と して５％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0 .25mmの濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、カップリングした生成物0.0 18ｇを得た。 MeOH ５ml中の0.015ｇに、５％Pd／BaSO4 0.020ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして得られた物質を、逆相HPLC（30分にわたる0.1 ％のTFAを有する90％〜30％H2O／CH3CN）によって精製して、TFA塩としてヒドロ キサム酸0.007ｇを得た。M＋H＝457。 実施例50 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｎ−メ チルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド 1(k)のＮ−メチルアミドを上述したようにして製造して50(a)を得た。 MeOH 14m1中の50(a)0.139ｇに、５％Pd／BaSO4 0.19ｇを加えた。混合物をパ ールびん中において45psiのH2下で２時間振盪した。それから混合物を0.45mM PT FE膜フィルターを通して濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、白色の固 体0.12ｇを得た。融点350〜352℃（分解）。M＋H＝406。 実施例55 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（２−ベ ンズイミダゾリル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド CH2Cl2 ３ml中の酸0.050ｇの溶液に、NMM 0.028ml、フェニルアミンジアミン0 .022ｇおよびTBTU 0.043ｇを加え、室温で一夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で 除去しそして得られた物質を溶離剤として５％MeOH／ CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mmの濃縮帯 域を有する１mm）によって精製して、生成物0.025ｇを得た。 THF ３ml中の上記物質0.022ｇの溶液に、H0Ac ３mlを加えた。反応混合物を１ 時間還流し、それから揮発性物質を減圧下で除去してベンズイミダゾール生成物 0.021ｇを得た。 MeOH 10ml中の0.020ｇに、５％Pd／BaSO4 0.035ｇを加えた。反応混合物を50p siで４時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、生成物0.012 ｇを得た。M＋H＝465。 実施例61 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２ー（グリシ ン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド DMF ２ml中の酸0.030ｇの溶液に、NMM0.030ml、グリシン−Ｎ−メチルアミド 塩酸塩0.015ｇおよびTBTU 0.026ｇを加え、室温で18時間撹拌し、それから80℃ で15分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤と して５％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−TLC（0.25mmの濃縮帯域を有する １mm）によって精製して、生成物0.030ｇを得た。 MeOH 10ml中の0.025ｇに、５％Pd／BaSO4 0.035ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、生成物0.020 ｇを得た。M＋H＝463。 実施例63 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｌ−ア ラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド CH2Cl2 ２ml中の酸0.030ｇ（0.062ミリモル）の撹拌溶液に、NMM 0.034mlおよ びＬ−アラニンメチルアミド塩酸塩17mgおよびTBTU 26mgを加えた。反応混合物 を室温で一夜撹拌した。それを10％水性クエン酸に注加しそしてCHCl3で３回抽 出した。すべてのCHCl3を合しそしてH2O、飽和水性NaHCO3、H2O、ブラインで洗 浄しそしてMgSO4で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質 を、溶離剤として５％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマト グラフィー（0.25mmの濃縮帯域を有する１mm）によって精製する。主バンドを除 去し、粉末にしそして10％MeOH／CHCl3 150mlで洗浄して所望の生成物20mgを得 た。 MeOH 10ml中の上記物質20mgの溶液に、５％Pd／BaSO4 30mgを加えた。これを5 0psiで４時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して所望のヒドロ キサム酸15mgを得た。M＋H＝477。 実施例65 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｄ−ア ラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド DMF ２ml中の酸0.036ｇの溶液に、NMM 0.037ml、Ｄ−アラニンＮ−メチルアミ ド0.021ｇおよびTBTU 0.031ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で15分 加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として５ ％Me0H／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mm の濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、カップリングした生成物0.050ｇ を得た。 Me0H 10m1中の0.040ｇに、５％Pd／BaSO4 0.050ｇを加えた。反応混合物を50p siで４時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して生成物0.029ｇ を得た。M＋H＝477。 実施例67 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｌ−バ リン−Ｎ−メチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−ー６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.039ml、Ｌ−バリン−Ｎ−メチルアミ ド0.022ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で30分 加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として５ ％Me0H／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mm の濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、カップリングした生成物0.038ｇ を得た。 MeOH 10ml中の0.035ｇに、５％Pd／BaSO4 0.050ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、生成物0.030 ｇを得た。M＋H＝505。 実施例70 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｌ−（ Ｏ−メチル）チロシン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド DMF ３m1中の酸0.030ｇ（0.062ミリモル）に、NMM 0.030mlおよびＯ−メチル チロシンＮ−メチルアミド0.029ｇおよびTBTU 0.026ｇを加えた。反応混合物を2 0分80℃に加熱した。DMFを減圧下で除去しそして得られた物質を、EtOAcにとり そして10％水性クエン酸で洗浄した。水相をEt0Acで３回抽出し、合しそしてH2O 、飽和水性NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤を減圧 下で除去して生成物0.033ｇを得、これを精製することなしに使用する。 MeOH 10ml中の上記物質0.030ｇに、５％Pd／BaSO4 0.040ｇを加えた。 反応混合物を50psiで６時間振盪し、濾過しそして得られた物質を、逆相HPLC（3 0分にわたる0.1％TFAを有する90％〜30％ H2O／CH3CN）によって精製して、ヒド ロキサム酸19mgを得た。M＋H＝583。 実施例71 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｌ−セ リン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド 上記ｔ−ブチルエーテル75の0.025ｇにTFA ３mlを加えた。反応混合物を室温 で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して生成物0.020ｇを得た。M＋H ＝493。 実施例72 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（β−ア ラニン−Ｎ−メチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.039ml、β−アラニン−Ｎ−メチルア ミド0.020ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で15 分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として ５％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25m mの濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、カップリングした生成物0.043ｇ を得た。 MeOH 10ml中の上記物質0.040ｇに、５％Pd／BaSO4 0.050ｇを加えた。 反応混合物を50psiで６時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去し て、生成物0.030ｇを得た。M＋H＝499。 実施例73 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｄ−セリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド エーテル0.020ｇにTFA ３mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。 揮発性物質を減圧下で除去して生成物0.015ｇを得た。 LRMS 実測値 (M＋H)+＝493、(M＋Na)+=515 HPLC逆相 90〜20％ H2O／CH3CN（0.1％ TFA）30分 ramp：RT＝11.67分 実施例75 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｌ−（ Ｏ−第３ブチル）セリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド DMF ３ml中の酸0.062ｇの溶液に、NMM 0.035ml、Ｏ−ｔ−ブチルセリン−Ｎ− メチルアミド0.045ｇおよびTBTU 0.054ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから8 0℃で15分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離 剤として５％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィ ー（0.25mmの濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、生成物0.080ｇを得た 。 MeOH 10ml中の上記物質0.075ｇに、５％Pd／BaSO4 0.100ｇを加えた。 反応混合物を50psiで４時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去し て生成物0.050ｇを得た。M＋H＝549。 実施例77 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−〔Ｄ−（ Ｏ−第３ブチル）セリン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.024ml、Ｏ−ｔ−ブチル-Ｄ− セリン−Ｎ−メチルアミド0.033ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌 し、それから80℃で30分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた 物質を、溶離剤として３％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロ マトグラフィー（0.25mmの濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、生成物0. 040ｇを得た。 MeOH 10ml中の0.035ｇに、５％Pd／BaS04 0.050ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して生成物0.030ｇ を得た。 LRMS 実測値 (M＋H)+＝549。 実施例90 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（Ｌ−リ ジン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.024ml、Ｌ−リジン−Ｎ−メチルアミ ド0.035ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で30分 加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として５ ％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mm の濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、カップリングした生成物0.035ｇ を得た。 LRMS 実測値 (M＋H)+＝744、(M＋Na)+＝766。 MeOH 10ml中の0.030ｇに、５％Pd／BaS0，0.040ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して生成物0.026ｇ を得た。LRMS実測値(M＋H)+＝520。 実施例95 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−ベンジルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド CH2Cl2 ２ml中の酸0.030ｇ（0.06ミリモル）のスラリーに、NMM 0.015mlおよ びTBTU 24mgを加えた。反応混合物を30分撹拌し、この時間においてベンジルア ミン10mlを加えそして反応混合物を１時間撹拌した。混合物をCHCl3でうすめそ して１Ｎ HClで１回そしてH2Oで１回洗浄した。両水性相を合しそしてCHCl3で３ 回抽出した。すべての４つのCHCl3抽出液を合しそしてH2O、飽和水性NaHCO3、水 、ブラインで洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。溶剤を減圧下で除去して、ベン ジルアミド30mg（収率85％）を得た。M＋H＝572；M＋Na＝594。 MeOH 10ml中の上記化合物25mgに、５％Pd／BaSO4 35mgを加えた。混合物を50p siのH2下で５時間振盪した。反応混合物を0.45mM PTFE膜フィルターを通して濾 過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、ヒドロキサム酸15mgを得た。M＋H＝ 482。 実施例106 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−〔２−( ４−アミノスルホニルフェニル)エチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.024ml、（４−アミノスルホニルフェ ニル）エチルアミン0.029ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、そ れから80℃で30分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を 、溶離剤として５％Me0H／CHCl3を２回使用しそして10％MeOH／CHCl3を１回使用 して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mmの濃縮帯域を有する１mm） によって精製して、カップリングした生成物0.040ｇを得た。 LRMS 実測値 (M＋H)+＝665、(M＋Na)+＝687 HPLC 逆相 70〜５％ H2O／CH3CN(0.1％ TFA）30分 ramp：RT=11.39分 MeOH 10ml中の0.035ｇに、５％Pd／BaSO4 0.050ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して、生成物0.030 ｇを得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝575、(M＋Na)＝597。 実施例107 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−〔(２− ベンズイミダゾリル)メチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 0.024ml、アミノメチルベンズイミダゾ ール0.021ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で30 分加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として ３％MeOH／CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25m mの濃縮帯域を有する１mm）によって精製して、生成物0.030ｇを得た。 LRMS 実測値 (M＋H)+＝612 HPLC 逆相90〜20％ H2O／CH3CN（0.1％ TFA）30分 ramp：RT＝13.01分 MeOH 10ml中の0.025ｇに、５％Pd／BaSO4 0.035ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして得られた物質を逆相HPLC（45分にわたる0.1％ のTFAを有する90％〜30％H2O／CH3CN）によって精製して、ヒドロキサム酸0.020 ｇを得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝522。 実施例108 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２−（２−ベ ンズイミダゾールカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド DMF ２ml中の酸0.035ｇの溶液に、NMM 24ml、アミノベンズイミダゾール0.019 ｇおよびTBTU 0.030ｇを加え、室温で一夜撹拌し、それから80℃で30分加熱した 。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として３％MeOH／ CHCl3を２回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mmの濃縮帯 域を有する１mm）によって精製して、カップリングした生成物0.036ｇを得た。 MeOH 10ml中の0.030ｇに、５％Pd／BaSO4 0.045ｇを加えた。反応混合物を50p siで６時間振盪し、濾過しそして得られた物質を逆相HPLC（45分にわたる0.1％ のTFAを含有する90％〜30％ H2O／CH3CN）によって精製して、ヒドロキサム酸0. 020ｇを得た。M＋H＝508。 120(a) 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（カルボキ シメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボキサミド 上記において使用した合成順序によって、120(a)を白色の固体として製造した 。 ESI-MS(M＋H)+：計算値525.3、実測値525.6。 実施例120 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（カルボキ シメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、120(a)(122.1mg、0.233ミ リモル)の水素化分解は、ヒドロキサメート（102mg、100％）を与えた。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 435.3、実測値 435.3。 実施例126 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−((２−メト キシルエチルオキシ)カルボキシル)−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、126(a)(50.6mg、0.0890ミ リモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート126(42.6mg、100％)を与えた。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 479.3、実測値 479.4。 実施例126(a) 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−((２−メト キシルエチルオキシ)カルボキシル)−〔10〕パラシクロファンー６−Ｎ−ベンジ ルオキシカルボキサミド N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの1.0Ｎ ジクロロメタン溶液(0.2ml、 １当量)を、室温でテトラヒドロフラン(６m1)中の212(a)(100.6mg、0.197ミリモ ル)、２−メトキシエタノール(0.020ml、1.3当量)、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（0.0266ｇ、１当量）の溶液に加えた。室温で20時間および還流 下で４時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチしそして酢酸エ チルで抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮 した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：98それから４：96それから６：94の メタノールージクロロメタン）によって、白色の固体として126(a)(51.2mg、46 ％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 569.4、実測値 569.5。 実施例128 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−((２−フェ ニルエチルオキシ)カルボキシ)〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(32.3mg、0.063ミリ モル)を２−フェニルエタノール（9.3mg、1.2当量）と反応させて、所望のカッ プリング生成物（34.6mg、89％）を得た。それからカップリング生成物（34.6mg 、0.0563ミリモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート（26.0mg、88％）を与え た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値525.3、実測値525.4。 実施例129 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ジメチル カルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(40.8mg、0.0800ミ リモル）をジメチルアミン塩酸塩（16mg、2.45当量）と反応させて、所望のカッ プリング生成物（36.0mg、84％）を得た。カップリング生成物（31.7mg、0.0590 ミリモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート（26.2mg、99％）を与えた。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 448.3、実測値 448.5。 実施例132 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（１−（Ｎ −メチルカルボキシイミド）メチルカルボキシ）−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(32.9mg、0.0644ミ リモル)を２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（8.6mg、1.5当量）と反応 させて、所望のカップリング生成物（25.3mg、68％）を得た。それからカップリ ング生成物（25.1mg、0.0431ミリモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート（21 .1mg、99％）を与えた。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 429.3、実測値 429.4。 実施例139 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10-オキサ−５−ヘキシル−２−（３−（１ −イミダゾリル）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(97.2mg、0.190ミリ モル)を、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（0.0273ml、1.2当量）と反 応させて、所望のカップリング生成物（96.0mg、82％）を得た。このカップリン グ生成物（92.9mg、0.150ミリモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート（76.0m g、96％）を与えた。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 528.3、実測値 528.5。 実施例139．TFA 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（３−（１ −イミダゾリル）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（１滴）を、ジクロロメタン（６ml）中の139（38.5mg、0.0 730ミリモル）の懸濁液に加えた。室温で数分撹拌した後に、均質な溶液を濃縮 して白色の固体として34（48mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 528.3、実測値 528.6。 実施例142 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（２ −ピリジル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(35.2mg、0.0689ミ リモル)を２−（２−アミノエチル）ピリジン（10.9mg、1.3当量）と反応させて 、所望のカップリング生成物（36.1mg、85％）を得た。それからこのカップリン グ生成物（35.8mg、0.0582ミリモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート（31.3 mg、100％）を与えた。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 525.4、実測値 525.5。 実施例146 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(43.5mg、0.0852ミ リモル)を、１−メチルピペラジン（0.0142ml、1.5当量）と反応させて、所望の カップリング生成物（43.5mg、86％）を得た。それからこのカップリング生成物 （43.5mg、0.0734ミリモル）の水素化分解は、ヒドロキサメート（38.2mg、99％ ）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 503.3、実測値 503.6。 実施例156 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（Ｎ −メチルアミノスルホニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(34.9mg、 0.0683ミリモル)を、エチレンジアミン（0.050m1、11当量）と反応させそしてそ れから、メタンスルホニルクロライド（0.145ml、27.5当量）と反応させて、所 望のカップリング生成物（35.6mg、83％）を得た。このカップリング生成物（46 .9mg、0.0743ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（40.3mg、10 0％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 541.3、実測値 541.5。 実施例157 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（４−（Ｎ −メチルアミノスルホニル）ブチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(35.2mg、0.0689ミ リモル)を、1,4−ジアミノブタン（84.6mg、14当量）そしてそれから、メタンス ルホニルクロライド（0.186ml、35当量）と反応させて、所望のカップリング生 成物（24.2mg、５％）を得た。このカップリング生成物（24.0mg、0.0364ミリモ ル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（20.0mg、97％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 569.3、実測値 569.5。 実施例158 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（シクロヘ キシルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(40.8mg、0.0689ミ リモル)を、シクロヘキシルアミン（0.012ml、1.3当量）と反応させて、所望の カップリング生成物（41.7mg、88％）を得た。それからこのカップリング生成物 （35.4mg、0.0598ミリモル）を水素化分解して、ヒ ドロキサメート（30.5mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 502.4、実測値 502.5。 実施例159 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（Ｎ −メチルアミノスルホニル）ヘキシルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(35.2mg、0.0689ミ リモル)を、1,6−ジアミノヘキサン（89.6mg、11当量）そしてそれから、メタン スルホニルクロライド（0.150m1、28当量）と反応させて、所望のカップリング 生成物(28.lmg、59％)を得た。このカップリング生成物（28.1mg、0.0409ミリモ ル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（25.0mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 597.3、実測値 597.6。 実施例165 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ−オル ニチン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド塩酸塩 ヒドロキサメート205（25mg、0.0386ミリモル）を、塩化水素の４Ｎ ジオキサ ン溶液（１ml）で40分処理しそしてそれから濃縮して所望の生成物（18.2mg、81 ％）を白色の固体として得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 548.4、実測値 548.5。 実施例169 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（メチルカ ルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 50の製造において使用した順序と同様な順序によって、169を白色の固体とし て合成した。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 434.3、実測値 434.4。 実施例180 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（グリシン −Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(40.8mg、0.080ミリ モル)を、グリシン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（15.0mg、1.5当量）と反応させて 、所望のカップリング生成物（42.2mg、91％）を得た。それからカップリング生 成物（33.1mg、0.057ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（27. 1mg、97％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 491.3、実測値 491.5。 実施例182 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ−アラ ニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(40.8mg、0.080ミリ モル）をＬ−アラニン−Ｎ−メチルアミド（12.2mg、1.5当量）と反応させて、 所望のカップリング生成物（40.9mg、86％）を得た。それからこのカップリング 生成物（33.0mg、0.0555ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（ 28.0mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 505.4、実測値 505.6。 実施例184 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｄ −アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(40.8mg、0.080ミリ モル)をＤ−アラニン−Ｎ−メチルアミド(12.2mg、1.5当量）と反応させて、所 望のカップリング生成物（39.0mg、82％）を得た。それからカップリング生成物 （32.0mg、0.054ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（27.9mg 、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 505.4、実測値 505.5。 実施例194 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ−セリ ン（Ｏ−第３ブチル）−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(81.6mg、0.160ミリ モル)を、Ｏ−第３ブチル−Ｌ−セリン−Ｎ−メチルアミド（41.8mg、1.5当量） と反応させて、所望のカップリング生成物（82.8mg、77.6％）を得た。それから カップリング生成物（76.0mg、0.114ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロ キサメート（66.7mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 577.4、実測値 577.6。 実施例199 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（カ ルボメトキシ）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(35.2mg、0.0689ミ リモル)を３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（12.4mg、1.3当量）と反応させ て、所望のカップリング生成物（36.9mg、90％）を得た。 それからカップリング生成物（36.9mg、0.0620ミリモル）の水素化分解によって 、ヒドロキサメート（31.0mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 506.3、実測値 506.4。 実施例201 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（ヒ ドロキシカルボニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(35.2mg、0.0689ミ リモル）を３−アミノプロピオン酸ベンジル（31.5mg、1.3当量）と反応させて 、所望のカップリング生成物（40.6mg、90％）を得た。それからカップリング生 成物（40.6mg、0.0617ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（30 .5mg、100％）を白色の固体として得た。 ESI-MS(M＋H)+： 計算値492.3、実測値 492.3。 実施例203 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ−オル ニチン（４−ｔ−ブトキシカルボニル）カルボキシメチル）−〔10〕パラシクロ ファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(50.2mg、0.0983ミリ モル）をNδ−B0C−オルニチンメチルエステル塩酸塩（36.2mg、1.3当量）と反応 させて、所望のカップリング生成物（58.2mg、80％）を得た。それからカップリ ング生成物（28.0mg、0.0379ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメー ト（24.6mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 649.4、実測値 649.5。 実施例205 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10-オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ −オルニチン（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パ ラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(60mg、0.118ミリモ ル）をNδ−B0C−オルニチンＮ−メチルアミド塩酸塩(42.9mg、1.3当量）と反応 させて、所望のカップリング生成物(52.2mg、60％)を得た。それからカップリン グ生成物（21.0mg、0.0285ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート （18.6mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 648.4、実測値 648.6。 実施例207 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ−オル ニチンカルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド塩酸塩 203の製造に対するアミドカップリング生成物（31.1mg、0.0421ミリモル）を 、塩化水素の４Ｎ ジオキサン溶液で１時間処理してBOC基を除去した。それから 粗製物質を水素化分解して、ヒドロキサメート（24.8mg、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 549.4、実測値 549.5。 実施例209 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（Ｌ−リジ ンカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(105.6mg、0.207ミ リモル）をNε−Cbz−Ｌ−リジンアミド塩酸塩（85.0mg、1.3当量）と反応させ て、所望のカップリング生成物（130mg、82％）を得た。それからカップリング 生成物（113.2mg、0.147ミリモル）の水素化分解によっ て、ヒドロキサメート（74.5mg、93％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 548.4、実測値 548.5。 実施例211 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（フェニル エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(44.6mg、0.0873ミ リモル)をフェネチルアミン（0.0219ml、２当量）と反応させて、所望のカップ リング生成物（46.5mg、87％）を得た。それからカップリング生成物（46.5mg、 0.0758ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（39.2mg、99％）を 得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 524.4、実測値 524.5。 実施例212 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ヒドロキ シカルボキシル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(205mg、0.401ミル) の水素化分解によって、ヒドロキサメート(168mg、99％)を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 421.3、実測値 421.4。 212(a) 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ヒドロキ シカルボキシル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボキ サミド 水酸化リチウムの１Ｎ 水溶液（7.5ml、4.23当量）を、０℃のテトラヒ ドロフラン（20ml）中の120(a)(930mg、1.77ミリモル)の溶液に加えた。室温で2 5分後に、混合物を１Ｎ 塩酸で中和しそして酢酸エチル(３×40ml)で抽出した。 合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮して、白色の固 体として212(a)(840mg、93％)を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 511.3、実測値 511.4。 実施例213 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（3, 4−ジメトキシフェニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン− ６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(29.2mg、0.0572ミ リモル）を、２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミン(14.7mg、1.2当量) と反応させて、所望のカップリング生成物（31.8mg、83％）を得た。それからカ ップリング生成物（31.6mg、0.0469ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキ サメート（24.6mg、90％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 584.4、実測値 584.6。 実施例214 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ベンジル カルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(40.8mg、0.080ミリ モル）をベンジルアミン（0.0114m1、1.3当量）と反応させて、所望のカップリ ング生成物（43.0mg、90％）を得た。それからカップリング生成物（33.0mg、0. 055ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（28.2mg、100％）を得 た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 510.3、実測値 510.5。 実施例215 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（２−（４ −モルホリノ）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(41.2mg、0.0807ミ リモル)を、４−（２−アミノエチル）モルホリン（0.015ml、1.4当量）と反応 させて、所望のカップリング生成物（40.0mg、80％）を得た。それからカップリ ング生成物（39mg、0.0626ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート （30.4mg、91％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 533.4、実測値 533.5。 実施例217 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（３−（４ −モルホリノ）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド塩酸塩 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(44.4mg、0.0870ミ リモル)を４−（３−アミノプロピル）ピリジン（0.0254m1、２当量）と反応さ せて、所望のカップリング生成物（40.0mg、72％）を得た。それから塩化水素（ １当量）の存在下におけるカップリング生成物（40.0mg、0.0628ミリモル）の水 素化分解によって、ヒドロキサメート（34.2mg、93％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 547.4、実測値 547.5。 実施例224 2S,5R,6S-３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ジフェニ ルエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(29.8mg、0.0584ミ リモル)を、2,2−ジフェニルエチルアミン(11.5mg、1.2当量）と反応させて、所 望のカップリング生成物（32.2mg、80％）を得た。それからカップリング生成物 （32.0mg、0.0464ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロキサメート（27.6mg 、100％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 600.4、実測値 600.6。 実施例225 2S,5R,6S−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−へキシル−２−（２−（４ −スルホニルアミノフェニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド 上記において使用した操作と同様な操作によって、212(a)(70.0mg、0.137ミリ モル)を、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（33.0mg、1.2当量 ）と反応させて、所望のカップリング生成物（80.7mg、85％）を得た。それから カップリング生成物（76.6mg、0.111ミリモル）の水素化分解によって、ヒドロ キサメート（65.4mg、98％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+：計算値 603.3、実測値 603.6。 実施例710 4S,7R,8S−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２ー（カルボ キシメチル）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドホモ−ホモチロシンの合成 710(a)．無水のCH2Cl2 100ml中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパ ノール5.0ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン4.3mlを加え、次いで 10分内にメタンスルホニルクロライド1.76mlを加えた。反応混合物を１時間撹拌 し、それから飽和水性NaHCO3に注加した。水性相を CH2Cl2で２回抽出した。すべての３つのCH2C12を合し、H2O、10％水性クエン酸 、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去して、白 色の固体として定量的収率のメシレートを得た。 LRMS M＋H＝338。 710(b)．アセトン100ml中の上記メシレートに、NaI 3.9ｇを加えた。室温で一 夜撹拌した後に、Nalの追加的な量3.9ｇを加えそして反応混合物を１時間還流し た。反応混合物を濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去した。直ぐに黄色に変 わる固体をヘキサンに溶解しそしてH2O、５％水性チオ硫酸ナトリウムで２回、H2 O、ブラインで洗浄し、MgS04上で乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発して、白色 の固体としてアイオダイド6.79ｇを得た。 LRMS M＋H＝370。 710(c)．無水のTHF 30ml中のLiCl（真空下フラスコ中でフレーム乾燥した）1. 15ｇおよびMeyers試薬（Meyers等、JACS，1995，117，8488）0.99ｇの撹拌冷却( −78℃)スラリーに、THF／ヘキサン中の1M LDA 8.7mlを10分にわたって加えた。 混合物を−78℃で20分および０℃で30分撹拌し、それから無水のTHF 10ml中のア イオダイド1.57ｇを10分にわたって滴加した。反応混合物を撹拌しながら一夜徐 々に室温に加温した。それを10％水性クエン酸でクエンチしそして揮発性物質を 減圧下で除去した。残留物質をEtOAcに溶解し、H2O、５％水性チオ硫酸ナトリウ ム、H2O、飽和水性NaHC03、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして溶 剤を減圧下で除去した。得られた物質を溶離剤として４：100のMeOH／CHCl3を使 用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、生成物710(c)0.9ｇを得 た。 LRMS M＋H＝447。プソイドエフェドリンアミドの加水分解 710(d)．H2O 40mlおよびMeOH 25ml中のアルキル化生成物710(c)3.5ｇに、１Ｎ 水性NaOH 15.7mlを加えた。反応混合物を１時間還流しこの時間においてさらにM eOH 25mlを加えた。反応混合物をさらに３時間還流し、それから揮発性物質を減 圧下で除去した。固体をCH2Cl2と一緒にすりつぶしそして濾過して水酸化ナトリ ウムおよび生成物のナトリウム塩5.5ｇを得た。濾液中のCH2Cl2を減圧下で除去 しそして残留する固体をEt2Oと一緒にすりつぶし、生成物710(d)の追加的量1.1 ｇを得た。 LRMS sM＋H＝298。メチルエステルの形成 710(e)．MeOH 150ml中の上記のNaOHおよびナトリウム塩に、濃HCl ３m1に加え た。反応混合物を一夜還流し、この時間において揮発性物質を減圧下で除去しそ して得られた物質を、EtOAcにとりそして飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄しそ してMgSO4上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去してメチルエステル2.4ｇを 得た。 LRMS 実測値 (M＋H)+=314。サクシネートフラグメントに対するホモ−ホモチロシンのカップリング 710(f)．無水のDMF 20ml中の酸0.90ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、アミノ酸メ チルエステル710(e)0.79ｇ、NMM 1.14mlおよびTBTU 0.884ｇを加えた。反応混合 物を０℃で20分および室温で２時間撹拌した。反応混合物をEtOAc 300mlでうす めそして10％水性クエン酸で５回洗浄した。すべての水性洗液を合しそしてEtOA cで５回抽出した。すべての６つの有機相を合しそして飽和水性NaHCO3で５回、 ブラインで１回洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去し そして得られた物質を、溶離剤としてヘキサン中の15〜20％EtOAcの勾配を使用 して、シリカゲル上でクロ マトグラフィー処理して、カップリングした物質1.2ｇを得た。 LRMS M＋H＝674。 710(g)．MeOH 50ml中のベンジルエーテル1.2ｇの撹拌溶液に、酢酸５mlおよび IPAスラリーとしてのパラジウム黒0.15ｇを加えた。混合物を１気圧のH2下で３ 時間撹拌した。触媒を濾過によって除去しそして揮発性物質を減圧下で除去して 、脱保護した生成物0.76ｇを得た。 710(h)．無水のCH2Cl2 20ml中のアルコール 710(i)0.40ｇの撹拌溶液に、四臭 化炭素0.89ｇおよびトリフェニルホスフィン0.70ｇを加えた。反応混合物を１時 間撹拌しそれから10％水性クエン酸に注加し、分離しそして水性相をCH2Cl2で３ 回抽出した。すべての４つのCH2Cl2を合しそしてH20、ブラインで洗浄しそしてM gSO4上で乾燥した。溶剤を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として ヘキサン中の25〜50％EtOAcの勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理してブロマイド710(h)0.32ｇを得た。 LRMS 実測（M＋H)+＝558。 710(j)．無水のDMF 60ml中のブロマイド0.29ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、Cs2 CO3 0.21ｇを一度に加えた。２時間撹拌した後に、混合物をEtOAcに注加しそし て10％水性クエン酸で２回そしてH2Oで３回洗浄した。すべての水性相を合しそ してEtOAcで５回抽出した。すべての６つのEtOAcを合しH2O、ブラインで２回洗 浄しそしてMgSO4上で乾燥した。溶剤を減圧下で除去しそして得られた物質を、 溶離剤として20％EtOAc／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理して、マクロ環0.08ｇ（収率32％）を得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝476;(M＋Na)+＝498。 710(k)．710(j)0.150ｇに、TFA ５mlを加えた。２時間撹拌した後に、 揮発性物質を減圧下で除去して酸0.125ｇを得た。 LRMS(M＋H)+＝420。 710(l)．無水のCH2Cl2 ８ml中の710(k)0.073ｇの撹拌溶液に、HOBT0.024ｇ、N MM 0.077ml、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩0.033ｇおよびDEC 0.043ｇ を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、それから揮発性物質を減圧下で除去した 。残留物質に無水のDMF ３mlおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン0.16ｇを加 えた。反応混合物を80℃で45分加熱し、それからEtOAcに注加しそして10％水性 クエン酸で５回洗浄した。合した水性相をEtOAcで５回抽出しそして６つの合し た抽出液を、H2O２回、ブラインで２回洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。得られ た物質を溶離剤として３％MeOH／CHCl3を使用して、シリカゲル上でクロマトグ ラフィー処理して、Ｏ−ベンジルヒドロキサメート0.079ｇを得た。 実施例710 4S,7R,8S−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２−（カルボ キシメチル）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド MeOH ５ml中の10mgに、５％Pd／BaSO4 25mgを加えた。50psiのH2下で２時間振 盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去してヒドロキサム酸７mgを得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝435。 759(a)．THF ３mlおよびH2O 1ml中のメチルエステル710(1)0.035ｇに、飽和水 性LiOH 0.13mlを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しそして１Ｎ HCl ２ml でクエンチした。混合物をEtOAcでうすめそして１Ｎ HClで酸性化しそしてEtOAc で３回抽出した。すべての３回のEtOAcを合しそしてH2O、ブラインで洗浄し、Mg SO4上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去して、 酸0.025ｇを得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝511；(M＋Na)+＝533。 実施例759 4S,7R,8S−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２−（Ｎ−メ チルカルボキサミド）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド DMF １ml中の酸759(a)0.023ｇの溶液に、NMM 15mlおよびTBTU 0.016ｇを加え た。５分撹拌した後に、40％水性MMA 16mlを加えそして反応混合物を室温で15分 撹拌し、EtOAcでうすめそして10％水性クエン酸で４回洗浄した。すべての５つ のEtOAcを合しそしてH2O、ブラインで洗浄しそしてMgS04上で乾燥した。揮発性 物質を減圧下で除去しそして得られた物質を、溶離剤として３％MeOH／CHCl3を １回使用して、分取用−プレートクロマトグラフィー（0.25mm濃縮帯域を有する １mm）によって精製して、生成物0.011ｇを得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝524；(M＋Na)+=546。 MeOH 10ml中の11mgに、５％Pd／BaSO4 30mgを加えた。45psiのH2下で３時間振 盪し、濾過しそして揮発性物質を減圧下で除去して実施例759のヒドロキサム酸 を得た。 LRMS 実測値(M＋H)+＝434。 実施例869 2S,13S,14R−1,７−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−シクロペンタデカン−13−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド 869(a)．氷浴中で冷却したCH2Cl2 50ml中のアルコール中間体1(d)(11.４ｇ、3 3.1ミリモル)およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（10.0ｇ、50ミ リモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（4.4ml、40ミリモル）を徐々に加え そして混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をEtOA c 200mlにとる。この溶液をブラインで３回洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮 した。10％Et0Ac／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラム上で精製して、淡黄 色の固体として所望の生成物(15.0ｇ、91％)を得た。 DCI-MS：計算値(M＋NH4)+＝561；実測値561。 869(b)．869(a)(15.20ｇ、27.28ミリモル）およびNα−Cbz−Nδ−メチル−Ｌ −リジンメチルエステルHCl塩（11.22ｇ、32.78ミリモル）の溶液に、炭酸カリ ウム（15ｇ、109ミリモル）を加えそして混合物を50℃で１時間加熱した。不溶 性物質を濾去しそしてEtOAcを加えた。溶液を10％クエン酸、ブライン、NaHCO3 およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。15％EtOAC／ヘキサ ンを使用して、シリカゲルカラム上で精製して、油状の生成物（17.0ｇ、91％） を得た。 ESI-MS：計算値 M＋1＝713.5；実測値713.7。 869(c)．869(b)(10.0ｇ、14.02ミリモル)を、MeO 30mlに溶解しそして溶液を 触媒として10％Pd-C(1.0g)を使用して、大気圧下で１時間水素添加した。触媒を 濾去しそして溶液を濃縮して油状生成物（6.8ｇ、100％）を得た。 ESI-MS：計算値 M＋1＝489.4；実測値 489.6。 869(d)．氷浴中で冷却したCHCl3 600ml中のBOP（9.2ｇ、20.8ミリモル）およ びジイソプロピルエチルアミン(12ml、70ミリモル)の溶液に、CHCl350m1中の869 (c)(6.8ｇ)13.9ミリモル)の溶液を２時間にわたって加えそして混合物を室温で 一夜撹拌した。CHCl3を真空中で除去しそしてEtOAcを加えた。溶液を５％クエン 酸、ブライン、NaHCO3およびブラインで洗浄し、 乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。４％MeOH／CH2Cl2を使用して、シリカゲルカラ ム上で精製して、粉末として環状生成物（3.4ｇ、46％）を得た。ESI-MS：計算 値 M＋1=471.4；実測値 471.5。 869(e)．869(d)(2.6ｇ、5.5ミリモル）を、CH2Cl2中の50％TFA 20mlで１時間 処理しそして溶液を濃縮して油状生成物（2.3ｇ、100％）を得た。ESI-MS：計算 値 M＋1＝415.3；実測値 415.4。 869(f)．氷浴中で冷却したDMF 10ml中の869(e)（2.2ｇ、5.3ミリモル）および Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.96ｇ、6.15ミリモル）の溶液に、ジ イソプロピルエチルアミン（4.3ml、24.6ミリモル）次いでBOP（2.72ｇ、6.15ミ リモル）を加えそして溶液を一夜撹拌した。EtOAcを加えそして溶液を５％クエ ン酸、ブライン、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮 して粗製生成物を得、これをエーテルで洗浄して、純粋な固体として所望の生成 物（2.9ｇ、90％）を得た。 ESI-MS：計算値 M＋1＝520.5；実測値 520.5。 869(g)．869(f)(0.5ｇ、0.96ミリモル)を、THF ５mlおよび１Ｎ Li0H４mlで１ 時間処理しそして溶液をTFAで酸性にしそして濃縮した。EtOAcを加えそして溶液 をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮して固体として酸（0.3ｇ、63 ％）を得た。 ESI-MS：計算値 M＋1＝506.5；実測値 506.5。 869(h)．氷浴中で冷却したDMF ２ml中の869(g)(0.2ｇ、0.396ミリモル)および メチルアミン塩酸塩(0.11ｇ、1.58ミリモル)の溶液に、BOP（0.18ｇ、0.4ミリモ ル）次いでジイソプロピルエチルアミン（0.52ml、３ミリモル）を加えた。混合 物を室温で２時間撹拌した。EtOAcを加えそして生成物を沈澱させた。この沈澱 を、濾過しそしてEtOAcおよび水で洗浄して固体として標記化合物（0.15ｇ、73 ％）を得た。 ESI-MS：計算値 M＋1＝519.4；実測値 519.5。 実施例869 MeOH ５ml中の869(h)(120mg、0.23ミリモル）を、触媒として10％Pd-C（40mg ）を使用して、大気圧で30分水素添加した。触媒を濾去しそして溶液を濃縮した 。逆相HPLC上で精製して粉末として最終生成物(81mg、82％)を得た。 ESI-MS：計算値 M＋1=429.3；実測値 429.4。 実施例871 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−（グリシン−N,N−ジメチルアミド）−シクロペンタデカン−13 −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝500.5；実測値 500.5。 実施例880 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−（グリシン−Ｎ−メチルアミド）−シクロペンタデカン−13−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝486.3；実測値 486.5。 実施例904 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔グリシン−（４−メチル）Ｎ−ピペラジニルアミド〕シクロペ ンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオ ロ酢酸塩 この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝555.6；実測値 555.5。 実施例908 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔グリシン−Ｎ−モルホリノアミド〕−シクロペンタデカン−13 −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝542.4；実測値 542.5。 実施例910 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔（２−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカン−13 −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：実測値 555.7。 実施例916 2S,13S,14R−1,７−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔（２−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカン−13 −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1=492.5；実測値 496.5。 実施例919 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−（グリシン−２−ピリジルアミド）−シクロペンタデカン−13− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝549.4；実測値 549.5。 実施例926 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔２−（５−メチルチアゾリル）カルボキサミド〕−シクロペン タデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝512.3；実測値 512.4。 実施例927 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔グリシン−２−（3,4,5,6−テトラヒドロピリジル）アミド〕 −シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1=553.6;実測値553.6。 実施例928 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔グリシン−２−（５−メチル）チアゾリルアミド〕−シクロペ ンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ 酢酸塩 この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝569.3；実測値 569.3。 実施例929 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチル−７ −メチル−２−〔Ｎ−（２−ピリジル）メチルカルボキサミド〕−シクロペンタ デカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 この化合物は、実施例869に対する操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝506.3；実測値 506.5。 実施例1175 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−（３−フェニル プロピル）−７−メチル−２−（Ｎ−モルホリンカルボキサミド）−シクロペン タデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、上記操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS：計算値 M＋1＝547.4；実測値 547.4。 実施例1176 2S,13S,14R−1,７−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−（３−フェニル プロピル）−７−メチル−２−((４−メチル)Ｎ−ピペラジニルアミド)−シクロ ペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 この化合物は、上記操作と同様な操作を使用して製造した。 M＋1＝560.4；実測値 560.6。 実施例1228 2S,13S,14R−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−（３−フェニル プロピル）−７−メチル−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−シクロペンタデ カン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、上記操作と同様な操作を使用して製造した。 計算値 M＋1＝491.3；実測値 491.5。 実施例1442 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリデカン −２−（グリシンＮ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 1442(a)．DMF(10ml)中のサクシネート1(c)(2.7ｇ、9.4ミリモル）およびNε− ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル（4.6ｇ、14.0ミリモル ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（4.1ml、23.4ミリモル）およびBOP（ 4.9ｇ、11.2ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、酢酸エチルを加えそして 溶液を10％クエン酸、飽和NaHC03溶液およびブラインで洗浄した。酢酸エチル相 を乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ フィーによって精製して、白色のフォーム状物質としてアミド（4.1ｇ、77％） を得た。 ES-MS(M＋H)+565.5。 1442(b)．化合物1442(a)(2.0ｇ、3.5ミリモル）を、CH3CN（8.3ml）、CCl4（8 .3ml）およびH2O（12.3ml）の混合物に溶解した。室温でH5IO6（3.7ｇ、16.2ミ リモル）およびRuCl3・H2O（16.4mg、0.08ミリモル）を加えた。1.5時間後に、1 0％クエン酸を加えそして層を分離した。有機層を乾燥しそして濃縮した。得ら れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色のフォーム 状物質として酸（1.1ｇ、56％）を 得た。 ES-MS(M＋H)+ 579.5。 1442(c)．実施例1442(b)の化合物(500mg、0.8ミリモル)を、５％Pd／C−Degus saを使用して、水素雰囲気（40psi）下、MeOH（10ml）中で水素添加した。一夜 撹拌した後、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、白色のフォーム状物質として アミノ酸（370mg、97％）を得た。 ES-MS(M＋H)+445.5。 1442(d)．60℃のDMF(５ml)中のHBTU（375mg）1.0ミリモル）およびNMM（0.07m l、0.7ミリモル）の溶液に、DMF（５ml）中の化合物1442(c)(100.0mg、0.2ミリ モル）を加えた。添加完了後に混合物をさらに30分撹拌した。溶液を濃縮しそし てシリカゲルクロマトグラフィー処理して、白色の固体としてラクタム（60mg、 63％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 427.5。 1442(e)．実施例1442(d)の化合物(250mg、0.6ミリモル)を、CHCl2（２ml）お よびTFA（２ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して粗製の酸（220 mg）を得これをDMFに溶解した。DMFにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(157mg、 1.3ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml、 1.1ミリモル）およびB0P （334mg、0.7ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生成物を溶液から 濾過してＯ−ベンジルヒドロキサメート（165mg、60％）を得た。 ES-MS(M＋H)+476.4 1442(f)．実施例1442(e)の化合物(50mg、0.1ミリモル)を、１：１のTHF／MeOH （８ml）に溶解しそして1Ｍ LiOH（0.5ml、0.5ミリモル）を加えた。２時間後に さらに１Ｍ Li0H(0.5ml、0.５ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに1.5時間 撹拌し次に溶剤を除去した。残留H2Oを、１Ｎ HCl で酸性にしそしてCHCl3で抽出した。CHCl3を乾燥（MgS04）しそして濃縮して、 白色のフォーム状物質として酸（52mg、86％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 317.4。 1442(g)．DMF中の化合物1442(f)(70mg、0.15ミリモル)およびグリシンＮ−メ チルアミド（29mg、0.25ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0. 06ml、0.37ミリモル）およびHBTU（85mg、0.25ミリモル）を加えた。一夜撹拌し た後に、固体生成物を溶液から濾過して、白色の固体としてカップリングしたグ リシン（60mg、75％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 532.4。 実施例1442 実施例1442(g)の化合物（60mg、0.1ミリモル）を、５％Pd／BaSO4(120mg)を使用 して、水素雰囲気(40psi)下でMeOH-CHCl3混合物(３：１、15ml)中で水素添加し た。3.5時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、白色の固体と して標記ヒドロキサメート（20mg、41％）を得た。ES-MS(M＋H)+ 442.4。 実施例1443 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリデカン −２−（Ｌ−アラニン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド） 1443(a)：DMF中の実施例1442(f)の化合物（80mg、0.17ミリモル）およびＬ− アラニンＮ−メチルアミド（23mg、0.22ミリモル）の溶液に、NMM（0.06ml、0.5 2ミリモル）およびHBTU（256mg、0.69ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、 固体の生成物を溶液から濾過して、カップリングした物質（66mg）を得、そして これをMeOH-CHCl3混合物（３：１、30ml）に溶解した。これを５％Pd／BaS04（1 50mg）を使用して水素雰囲気（50psi） 下で水素添加した。３時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して帯 黄色の固体として標記ヒドロキサメート（27mg、45％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 456.4。 実施例1447 2S,11S,12R-1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリデカン− ２−（Ｌ−セリン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド） 1447(a)：DMF中の実施例1442(f)の化合物(700mg、1.5ミリモル)およびＬ−セ リンＮ−メチルアミド(234mg、1.9ミリモル)の溶液に、NMM（0.5ml、5.4ミリモ ル）およびHBTU（2.2mg、5.9ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生 成物を溶液から濾過してカップリングした物質(640mg)を得、これをMeOH-CHCl3 混合物（３：１、300ml）に溶解した。これを５％Pd／BaSO4（1.6ｇ）を使用し て水素雰囲気（50psi）下で水素添加した。３時間撹拌した後に、触媒を濾去し そして溶液を濃縮して帯黄色の固体として標記ヒドロキサメート（250mg、47％ ）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 472.4。 実施例1462 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド ）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 1462(a)：DMF（６ml）中のサクシネート1(c)(170mg、0.6ミリモル)およびNε −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンＮ−メチルアミド（224.6mg、0.8ミリ モル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml、1.5ミリモル）およびBO P（286.9mg、0.6ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、酢酸エチルを加えそ して溶液を10％クエン酸、飽和NaHCO3溶液およ びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。得ら れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色のフォーム 状物質としてアミド（255mg、77％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 564.4。 1462(b)：実施例1462(a)の化合物(813mg、1.4ミリモル)を、CH3CN（３ml）、C Cl4（３ml）およびH2O(4.5ml)の混合物に溶解した。室温でH5IO6(1.3ｇ、5.9ミ リモル)およびRuCl3・H2O（６mg、0.03ミリモル）を加えた。1.5時間後に、10％ クエン酸を加えそして層を分離した。有機層を乾燥しそして濃縮した。得られた 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色のフォーム状物 質として酸（504mg、60％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 578.5。 1462(c)：実施例1462(b)の化合物(45mg、0.08ミリモル）を、５％Pd／C−Degu ssa（15mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH（５ml）中で水素添加し た。一夜撹拌した後、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、白色のフォーム状物 質としてアミノ酸（32mg、90％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 444.4。 1462(d)：60℃のDMF(10ml)中のHBTU（769mg、2.0ミリモル）およびNMM(0.15ml 、6.0ミリモル)の溶液に、DMF(10ml)中の化合物1462(c)(200.0mg、0.4ミリモル ）を滴加した。添加完了後に混合物をさらに30分撹拌した。溶液を濃縮しそして シリカゲルクロマトグラフィー処理して、明るい黄色の固体としてラクタム（13 5mg、70％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 426.3。 1462(e)：実施例1462(d)の化合物(85mg、0.2ミリモル)を、CH2C12（２ml）お よびTFA（２ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して、白色のフォ ーム状物質として酸（80mg、定量的）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 370.3。 1462(f)：DMF(1.5ml)中の実施例1462(e)の化合物(75.0mg、0.2ミリモル）およ びＯ−べンジルヒドロキシルアミン(78.8mg、0.6ミリモル）の溶液に、ジイソプ ロピルエチルアミン（0.07ml、0.4ミリモル）およびBOP（97.3mg、0.2ミリモル ）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生成物を溶液から濾過してＯ−ベンジル ヒドロキサメート（58mg、61％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 475.3。 1462:実施例1462(f)の化合物（50mg、0.1ミリモル）を、10％Pd／C(20mg）を 使用して、水素雰囲気（バルーン）下でMeOH-CHCl3混合物(３：１、40ml)中で水 素添加した。６時間撹拌した後、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、白色のフ ォーム状物質として標記ヒドロキサメート（38mg、93％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 385.4。 実施例1473 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリデカン −２−（β−アラニンＮ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド） 1473(a)：DMF中の実施例1442(f)の化合物（100mg、0.22ミリモル）およびβ− グリシンＮ−メチルアミド（29mg、0.28ミリモル）の溶液に、NMM（0.07m1、0.6 6ミリモル）およびHBTU（320mg、0.84ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、 固体の生成物を溶液から濾過してカップリングした物質(80mg)を得、これをMeOH -CHCl3混合物（１：１ 30ml）に溶解した。これを５％Pd／BaS04（180mg）を使 用して水素雰囲気（バルーン）下で水素添加した。３時間撹拌した後に、触媒を 濾去しそして溶液を濃縮して、白色の固体として標記ヒドロキサメート（70mg、 定量的）を得た。 ES-MS(M＋H)+456.4。 実施例1491 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリデカン −２−（Ｎε−Ｈ−Ｌ−リシン−α−Ｎ−Ｈ−アミドトリフルオロアセテート） −11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 1491(a)：DMF中の実施例1442(f)の化合物(50mg、0.11ミリモル)およびNε−ベ ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンアミド(41mg、0.13ミリモル）の溶液に、 ジイソプロピルエチルアミン（0.05ml、0.27ミリモル）およびB0P（57mg、0.13 ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生成物を溶液から濾過して、白 色の固体としてカップリングしたリシン（58mg、72％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 723.4。 1491：実施例1491(a)の化合物(60mg、0.1ミリモル)を、５％Pd／BaSO4(150mg) を含有するTFA(1ml）を有するMeOH-CHCl3混合物（３：１ 15ml）中で、水素雰 囲気(40psi)下で水素添加した。５時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液 を濃縮して、白色の固体として標記ヒドロキサメート（21mg、45％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 499.5。 実施例1930 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド ）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 塩酸塩 1930(a)：実施例7(c)の化合物（56mg、0.12ミリモル）を、室温で４ＭHCl／ジ オキサン（２ml）に溶解した。３時間後に溶剤を除去して、淡黄色の固体として アミン塩（45mg)、定量的）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 471.4。 実施例2038 2S,11S,12R−７−Ｎ−ベンゼンスルホニル−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２ −（Ｎ−メチルカルボキサミド）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド） 2038(a)：DMF中のサクシネート1(c)(460.0mg、1.6ミリモル)、Nε−ベンゼン スルホニル−Ｌ−リジンＮ−メチルアミド（696.5mg、2.1ミリモル）およびジイ ソプロピルエチルアミン(0.84ml、4.8ミリモル)の溶液に、BOP（849.6mg、1.9ミ リモル）を加えた。一夜撹拌した後に、酢酸エチルを加えそして溶液を10％クエ ン酸、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。酢酸エチルを乾燥（MgSO4） しそして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精 製して、白色のフォーム状物質としてアミド（833mg、90％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 570.3。 2038(b)：実施例2038(a)の化合物（875.0mg、1.5ミリモル）およびPPh3（1.21 ｇ、4.6ミリモル）を、THF（137ml）に溶解した。THF（27ml）中のDIAD（0.88m1 、4.5ミリモル）を混合物に滴加した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそして 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として環 状物質（470mg、55％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 552.3。 2038(c)：実施例2038(b)の化合物(473.0mg、0.86ミリモル）を、C・2CI,（６m l）およびTFA（５ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して白色の固 体として酸(500mg)定量的）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 496.3。 2038(d)：DMF中の実施例2038(c)の化合物(260.0mg)0.52ミリモル）、 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（192.0mg、1.6ミリモル）、およびジイソプロ ピルエチルアミン（0.18ml、1.0ミリモル）の溶液に、B0P（278.0mg、0.63ミリ モル）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生成物を溶液から濾過して、Ｏ−ベ ンジルヒドロキサメート（172mg、57％）を得た。 CIMS-NH3 (M＋H)+ 601.2。 2038:実施例2038(d)の化合物（150.0mg、0.25ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（ 300mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下MeO-CHCl3混合物（３：１、50ml） 中で水素添加した。３時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、 白色の固体として標記ヒドロキサメート（52mg、41％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 511.3。 実施例2135 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド ）−７−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−12−イソブチルシクロトリデカン −11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 2135(a)：DMF（８ml）中のサクシネート1(c)(608.0mg、2.1ミリモル)、Nε− トリフルオロメタンスルホニル−Ｌ−リジンＮ−メチルアミド(900.0mg、2.7ミ リモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.09ml、6.3ミリモル)の溶液に、BO P(1.12ｇ、2.5ミリモル)を加えた。一夜撹拌した後に、DMFを除去しそしてCH2Cl2 を加えた。CH2Cl2を10％クエン酸、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した 。CH2Cl2を乾燥（MgS04）しそして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロ マトグラフィーによって精製して粗製アミド（1.30ｇ）を得、これをTHF(100ml) に溶解した。PPh3（1.84ｇ、7.0ミリモル）を加え次いでTHF（35ml）中のDIAD（ 1.33ml、6.8ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそして残留 物をシリカゲルク ロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として環状物質（600mg、52％ ）を得た。 2135(b)：実施例2135(a)の化合物(300.0mg、0.55ミリモル）を、CH2Cl2（４ml ）およびTFA（４ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して酸を得、 これをDMF（６ml）に溶解した。この溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（1 46.0mg、1.18モル）およびジイソプロピルエチルアミン(0.19ml、1.0ミリモル) 次いでBOP(270.0mg、0.61ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、DMFを除去し てＯ−ベンジルヒドロキサメート（190mg、58％）を得た。 ES-MS(M＋H)+593.4。 2135：実施例2135(b)の化合物（180.0mg、0.3ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（ 210mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH（35ml）中で水素添加した。 2.5時間撹拌した後、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、固体として標記のヒ ドロキサメート（150mg、98％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 503.3。 実施例2227 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド ）−７−（ｐ−アミノ−Ｎ−ベンゼンスルホニル）−12−イソブチルシクロトリ デカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 2227(a)：DMF中のサクシネート1(c)(850.0mg、2.95ミリモル）、Nε−ｐ−ニ トロ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−リジンＮ−メチルアミド（1.45ｇ、3.80ミリモ ル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.54ml、8.80ミリモル）の溶液に、BO P（1.56ｇ、3.50ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、酢酸エチルを加えそ して溶液を、10％クエン酸、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄する。酢酸エ チルを乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色のフォ ーム状物質としてアミド（1.37ｇ、75％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ **570.3。 2227(b)：実施例2227(a)の化合物（547.0mg、0.89ミリモル）およびPPh3（700 .1ｇ、2.67ミリモル）を、THF（30ml）に溶解した。THF（６ml）中のDIAD（0.50 ml、2.5ミリモル）を混合物に滴加した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそし て残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色のフォーム状 物質として環状物質（0.14ｇ、26％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 597.4。 2227(c)：実施例2227(b)の化合物（24.0mg、0.04モル)を、10％Pd／c(12mg)を 使用して、水素雰囲気（30psi）下でMeOH-CHCl3混合物（１：１、２ml）中で水 素添加した。一夜撹拌した後、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、白色のフォ ーム状物質としてアミノ化合物(20mg、90％)を得た。ES-MS(M＋H)+ 567.4。 2227(d)：実施例2227(c)の化合物（226.0mg、0.40ミリモル）を、CH2Cl2（２m l）およびTFA（２ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して粗製の酸 を得、これをDMF（４ml）に溶解した。このDMF溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシ ルアミン（108.0mg、0.88ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.2 ミリモル)およびBOP(230.0mg、0.52ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、溶 剤を除去してＯ−ベンジルヒドロキサメート（170mg、69％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 616.4。 2227:実施例2227(d)の化合物（150.0mg、0.24ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（ 200mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH-CHCl3混合物（1.7：１、19m 1）中で水素添加した。４時間撹拌した後に、触媒を濾去 しそして溶液を濃縮して、白色の固体として標記ヒドロキサメート（107mg、84 ％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 526.3。 実施例2323 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド ）−７−Ｎ−メシチレンスルホニル−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（ Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド） 2323(a)：DMF中のサクシネート1(c)(990mg、3.4ミリモル)およびNε−メシチ レンスルホニル−Ｌ−リシンＮ−メチルアミド塩酸塩（1.7ｇ、4.5ミリモル）の 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、10.2ミリモル）およびBOP（1.8mg 、4.1ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、DMFを除去しそしてCH2Cl2を加え た。溶液を10％クエン酸、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。CH2Cl2を 乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィーによって精製して粗製のアミド（２ｇ）を得、これをTHF（158ml）に溶解し た。このTHFにPPh3（2.8mg、10.6ミリモル）次いでTHF中のDIAD（2ml、10.1ミリ モル）を加えた。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそして残留物をシリカゲルク ロマトグラフィーによって精製して、帯黄色の固体として環状物質（680mg、30 ％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 594.5。 2323(b)：実施例2323(a)の化合物（280mg、0.47ミリモル）を、CH2Cl2（3.5ml ）およびTFA（3.5ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して粗製の酸 を得、これをDMFに溶解した。このDMF溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン （118mg、0.9ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.15ml、0.8ミリモル ）およびBOP（218mg、0.5ミリモル）を加えた。 一夜撹拌した後に、溶剤を除去してＯ−ベンジルヒドロキサメート（70mg、25％ ）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 643.5。 2323：実施例2323(b)の化合物（120mg、0.19ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（1 80mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH-CHCl3混合物（３：１、28ml ）中で水素添加した。４時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して 、白色のフォーム状物質として標記ヒドロキサメート（100mg、96％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 533.3。 実施例2413 5S,8R,9S−６−アザ−2,7−ジオキソ−５−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１ −オキサ−８−イソブチルシクロドデカン−９−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド） 2413(a)：DMF(６m1)中のサクシネート1(c)(200mg、0.69ミリモル)および(L)− γ−ベンジルエステルグルタメート−α−Ｎ−メチルアミド（200mg、0.70ミリ モル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.25ml、1.5ミリモル）およびBOP （305mg、0.69ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後にDMFを除去した。得られた 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油としてアミド（25 5mg、70％）を得た。 ES-MS(M＋H)+521.3。 2413(b)：実施例2413(a)の化合物（240.0mg、0.46ミリモル）を、10％Pd／C（ 25mg）を使用して、水素雰囲気（バルーン）下でMeOH（５m1）中で水素添加した 。一夜撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して酸を得、これをTHF（4 0ml）に溶解した。このTHFにPPh3（364.0mg、1.4ミリモル）次いでTHF（９ml） 中のDIAD（0.27ml、1.4ミリモル）を加えた。 一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー によって精製して、白色の固体として環状物質（45mg、24％）を得た。 ES-MS(M＋H)+ 413.3。 2413(c)：実施例2413(b)の化合物(200mg、0.49ミリモル)を、CH2Cl2(５ml）お よびTFA（５ml）に溶解した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮して酸を得、これ をDMF（50ml）に溶解した。この溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（122.0 mg、0.93ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.16ml、0.92ミリモル ）次いでBOP（226.0mg、0.5ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生 成物を溶液から濾過してＯ−ベンジルヒドロキサメート（110mg、48％）を得た 。 CIMS-NH3(M＋H)+ 462。 2413：実施例2413(c)の化合物（105mg、0.23ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（1 50mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH-CHCl3混合物（３：１、40ml ）中で水素添加した。2.5時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮し て、白色の固体として標記ヒドロキサメート(100mg)を得た。 ES-MS(M＋H)+ 372.3。 2518(a)．Nα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Nε−ベンジルオキシカルボニ ル−Ｌ−リジンＮ−メチルアミド 氷浴中で冷却したDMF 30ml中のNα−ブチルオキシカルボニル−Nε−ベンジル オキシカルボニル−Ｌ−リジン（12.39ｇ、32ミリモル）およびメチルアミン塩 酸塩（4.4ｇ、65ミリモル）の溶液に、BOP（14.16ｇ、32ミリモル）次いでジイ ソプロピルエチルアミン（25ml、128ミリモル）を加えた。溶液を室温で一夜撹 拌した。酢酸エチル（150ml）を加えそして溶液 を10％クエン酸、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4) しそして濃縮した。80％EtOAc／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラム上で精 製して、生成物12.92ｇ（95％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 394.3;実測値 394.4。 2518(b)．Nε-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-リジンＮ-メチルアミド塩酸塩 実施例2518(a)の化合物（６ｇ、15.26ミリモル）を、ジオキサン中の４Ｎ HCl 25mlに溶解した。室温で１時間撹拌した後に溶液を濃縮した。残留物をエーテ ルと一緒にすりつぶして生成物5.2ｇ（100％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 294.2;実測値 294.3。 2518(c)．４−メチルペンタン酸4(S)-フェニルメチル-２-オキサゾリジノンア ミド −78℃に冷却したTHF 50ml中の4(S)-フェニルメチル-２-オキサゾリジノン（4 8.3ｇ、272ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の2.5Ｍ ｎ-ブチルリチウム131ml（ 327ミリモル）を20分にわたって加えそして溶液を−78℃で45分撹拌した。それ に４−メチルペンタノイルクロライド(44ｇ、327ミリモル)を加えそして溶液を 室温で2.5時間撹拌しそして酢酸エチルでクエンチした。溶剤を濃縮によって除 去して小量となしそして酢酸エチル500mlを加えた。この溶液を10％クエン酸、 水、NaHC03およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。溶離剤 としてヘキサン中の10％酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラム上で精製して 、油状生成物68.53ｇ（91.5％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 276.2;実測値 276.3。 2518(d)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ヒドロキシ-2(R)-イソブチルプ ロピオン酸4(S)-フェニルメチル-２-オキサゾリジノンア ミド −78℃に冷却したTHF 20ml中のジイソプロピルエチルアミン（3.25ml）23.25 ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の2.5Ｍ ｎ-ブチルリチウム9.3ml（23.25ミリ モル）を加えそして溶液を30分０℃に加温しそしてそれから−78℃に冷却した。 得られた溶液を、−78℃に冷却した乾燥THF 50ml中の実施例2518(c)(5.82ｇ、21 .13ミリモル)の溶液に20分にわたって加えそして混合物を−78℃で１時間撹拌し た。それに−78℃に冷却した乾燥THF10ml中のグリオキザル酸ｎ-ブチル（4.12ｇ 、31.69ミリモル）の溶液を20分にわたって加えそして混合物を−78℃で３時間 撹拌した。反応を氷水でクエンチした。酢酸エチル次いで10％クエン酸を加えた 。有機層を分離し、水、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそし て濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチル、10％酢酸エチルおよび 20％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状生成物3.1ｇ（3 6％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 406.3;実測値 406.2。 2518(e)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ヒドロキシ-2(R)-イソブチルプ ロピオン酸 氷浴中で冷却したTHF／H2O（４：１）250ml中の実施例2518(d)の化合物(5.1ｇ 、12.57ミリモル)の溶液に、過酸化水素（7.84ml、50.3ミリモル）次いで水８ml 中のLiOH（791mg、18.85ミリモル）の溶液を加えた。１時間後に反応をNa2SO3（ 6.33ｇ、50.28ミリモル）の溶液でクエンチした。THFを減圧下における濃縮によ って除去しそして溶液を酢酸エチルで２回抽出した。水層を冷濃HClでpH３に酸 性化しそしてCH2Cl2で３回抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾 燥（MgSO4）しそして濃縮した。溶離剤としてCHCl3、５％MeOH／CHCl3そしてそ れから10％MeOH／CHCl3を 使用して、シリカゲルカラム上で精製することによって、油状生成物2.29ｇ（74 ％）を得た。 CI-MS(M＋NH4)+:計算値 264.1;実測値 264.0。 2518(f)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ヒドロキシ-2(R)-イソブチルプ ロピオン酸ベンジル ベンゼン100ml中の実施例2518(e)(8.33ｇ、33.82ミリモル)、臭化ベンジル（7 .0ｇ、37.2ミリモル）およびDBU（6.07ml、40.58ミリモル）の溶液を、50℃で３ 時間加熱しそして濃縮した。酢酸エチルを加えそして溶液をブラインで３回洗浄 し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサン を使用してシリカゲルカラム上で精製して油状生成物９ｇ（79％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 337.3;実測値 37.3。 2518(g)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ｔ-ブトキシカルボニルメトキシ -2(R)-イソブチルプロピオン酸ベンジル THF 50ml中の実施例2518(f)(8.95g、26.64ミリモル）およびブロモ酢酸ｔ-ブ チル（4.33ml、29.3ミリモル）の溶液を、０℃に冷却しそしてそれに、NaH（1.5 ｇ、60％油分散液、32ミリモル）を加えた。混合物を０℃で30分そして室温で２ 時間撹拌した。THFを濃縮によって除去した。酢酸エチルを加えそして溶液を10 ％クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。シリカ ゲルカラム上で精製して生成物8.6ｇ（71％）を得た。 ES-MS(M＋H)+：計算値 451.3;実測値 451.4。 2518(h)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ｔ-ブトキシカルボニルメトキシ -2(R)-イソブチルプロピオン酸 実施例2518(g)の化合物（５ｇ、11.11ミリモル）を、触媒として10％ Pd／Cを使用して、大気圧で４Ｎ HCl／ジオキサン1.4mlの存在下でイソプロパノ ール25ml中で３時間水素添加した。触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、生成物 3.96ｇ（99％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 361.3;実測値 361.4。 2518(i)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ｔ-ブトキシカルボ ルボニル-Ｌ-リジンＮ-メチルアミド 実施例2518(h)の化合物（1.76ｇ、4.88ミリモル）および実施例１(b)の化合物 （1.61ｇ、4.88ミリモル）を、DMF 10m1に溶解しそして溶液を氷浴中で冷却した 。それにB0P（2.16ｇ、4.88ミリモル）次いでジイソプロピルエチルアミン(3.42 ml、10.58ミリモル)を加えた。室温で４時間撹拌した後に、酢酸エチルを加えそ して溶液を10％クエン酸、ブライン、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Mg SO4）しそして濃縮した。溶離剤として10％MeOH／CHCl3を使用して、シリカゲル カラム上で精製して、生成物2.32ｇ（75％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 636.4;実測値 636.6。 2518(j)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-カルボキシメトキシ-2(R)-イソ ブチルプロピオノイル-Ｌ-リジンＮ-メチルアミド 実施例2518(i)の化合物（2.21ｇ、3.47ミリモル）を、触媒として10％Pd／C（ 0.35ｇ）を使用して、４Ｎ HCl／ジオキサン（１ml）の存在下においてイソプロ パノール15ml中で２時間水素添加した。触媒を濾去しそして溶液を濃縮した。残 留物を４Ｎ HCl／ジオキサン（30ml）にとった。この溶液を２時間撹拌しそして 濃縮して生成物1.78ｇ（99％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 446.3;実測値 446.4。 2518(k)．B0P（1.64ｇ、3.7ミリモル）を、CHCl3 30mlに溶解しそして 溶液を氷浴中で冷却した。それにCHCl3 50ml中の実施例2518(j)の化合物(1.78ｇ 、3.7ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン（2.6ml、14.6ミリモル）を ２時間にわたって加えた。溶液を室温で一夜撹拌しそして濃縮した。残留物を酢 酸エチルにとりそして溶液を10％クエン酸、ブライン、NaHCO3およびブラインで 洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。溶離剤として15％MeOH／CH2Cl2を使用 して、シリカゲルカラム上で精製して生成物0.8ｇ（50％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 428.3;実測値 428.3。 2518(l)．実施例2518(k)の化合物(0.77ｇ、1.8ミリモル)を、THF 20ml中の１ Ｎ LiOH ４mlで２時間処理しそして溶液を４Ｎ HCl／ジオキサンで酸性にしてpH ３にする。ｔ-ブタノールを加えそして溶液をブラインで３回洗浄し、乾燥(MgSO4 )しそして濃縮して生成物0.49ｇ（73％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 372.3:実測値 372.2。 2518(m)．氷浴中で冷却したDMF ５ml中の実施例2518(l)の化合物（0.47ｇ、1. 27ミリモル）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.2ｇ、1.27ミリ モル）の溶液に、BOP（0.56ｇ、1.27ミリモル）次いでジイソプロピルエチルア ミン（1.0ml、5.２ミリモル）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。酢酸エチ ルを加えそして溶液を10％クエン酸、ブライン、NaHCO3およびブラインで洗浄し 、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。５％MeOH／CH2Cl2を使用して、シリカゲル カラム上で精製して、第１の異性体0.13ｇ（21％）および第２の異性体80mg（14 ％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 477.3;実測値 477.3（両異性体）。 実施例2518:実施例2518(m)の化合物、異性体１（100mg、0.21ミリモル）を触 媒として10％Pd／C（15mg）を使用して、大気圧下でMeOH ５ml中で２時間水素添 加した。触媒を濾去しそして溶液を濃縮して生成物50mg(62％) を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 387.3;実測値 387.3。 実施例2518(m)の化合物、異性体２（50mg、0.105ミリモル）を、同様な方法で 水素添加して生成物20mg(50％)を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 387.3;実測値 387.3。 実施例2519 この化合物は、上述した方法と同様な方法で合成した。 ES-MS(M＋H)+：計算値 449.3:実測値 449.3。 実施例2708 リジンＮ-メチルアミド トリフルオロ-Ｌ-リジン（10.27ｇ、30ミリモル）およびメチルアミン塩酸塩（4 .05ｇ、60ミリモル）の溶液に、B0P（13.27ｇ、30ミリモル）次いでジイソプロ ピルエチルアミン（23.5ml、135ミリモル）を加えそして混合物を室温で一夜撹 拌した。酢酸エチルを加えそして溶液をクエン酸、ブライン、NaHCO3およびブラ インで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。酢酸エチル-エーテルから結晶化 させて生成物10.1ｇ(94.8％)を得た。融点95〜98℃。 ES-MS(M＋H)+:計算値 356.2;実測値 356.3。 ルオロ-Ｌ-リジンＮ-メチルアミド DMF 50ml中の化合物2708(a)、ヨードメタン（14ml、223ミリモル）および炭酸 カリウム（7.7ｇ、56ミリモル）の混合物を、100℃で一夜撹拌しそして不溶性物 質を濾去した。酢酸エチルを加えそして溶液をクエン酸、ブ ライン、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。シ リカゲルカラム上で精製して、生成物4.45ｇ（43％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 370.2;実測値 370.3。 Ｎ−メチルアミド 化合物2708(b)(4.35ｇ、11.78ミリモル)を、MeOH 20ml中の１Ｎ NaOH14.5mlで 30分処理しそして溶液を濃縮した。残留物をクロロホルムにとりそして不溶性物 質を濾去した。濾液を濃縮して生成物3.65ｇ（100％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 274.3;実測値 274.5。 ｛〔(1(R,S)-ｎ-ブトキシカルボニル-2(R)-ベンジルオキシカルボニル-３-メチ ル)ペンチルオキシ〕アセチル｝-Ｌ-リジンＮ-メチルアミド 化合物2518(g)(3.5ｇ、7.77ミリモル)を、ジオキサン中の４Ｎ HCl 25mlで２ 時間処理しそして溶液を濃縮した。残留物をDMF 15mlにとりそして溶液を氷浴中 で冷却した。それに化合物４(c)(2.4ｇ、7.77ミリモル)次いでBOP（3.44ｇ、7.7 7ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（4.74m1、27ミリモル）を加え た。混合物を室温で一夜撹拌した。EtOAcを加えそして溶液をクエン酸、ブライ ン、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。シリカ ゲルカラム上で精製して、生成物4.46ｇ（93％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 650.7;実測値 650.7。 -カルボキシ-３-メチル）ペンチルオキシ〕アセチル｝-Ｌ-リジンＮ -メチルアミド 化合物2708(d)（4.31ｇ、6.98ミリモル）を、ジオキサン中の４Ｎ HCl50mlで １時間処理しそして溶液を濃縮した。残留物をイソプロパノール60mlにとりそし て溶液を触媒として10％Pd-C（0.5ｇ）を使用して、大気圧で２時間水素添加し た。触媒を濾去しそして溶液を濃縮して生成物3.15ｇ（91％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 460.4;実測値 460.5。 2708(f)．氷浴中で冷却したクロロホルム20ml中のB0P(2.68ｇ、6.05ミリモル) の溶液に、クロロホルム20ml中の化合物(e)(３ｇ)6.05ミリモル)およびクロロホ ルム20m1中のジイソプロピルエチルアミン（3.69ml,，21.2ミリモル）を、同時 的に１時間にわたって徐々に加えた。混合物を室温で一夜撹拌しそして濃縮した 。残留物をEtOAcにとりそして溶液を、クエン酸、ブライン、NaHCO3およびブラ インで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮した。シリカゲルカラム上で精製し て、生成物２ｇ（75％）を得た。ES-MS(M＋H)+:計算値 442.3;実測値 442.5。 2708(g)．化合物2708(f)(1.8g、４ミリモル)を、THF 10ml中の１ＮLiOH 4.9ml で1時間処理しそして溶液を濃縮した。HPLC上で精製して、生成物390mg（25％） を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 386.3;実測値 386.3。 実施例2708：氷浴中で冷却したDMSO ２m1中の化合物４(g)（0.17ｇ、0.48ミリ モル）およびＯ-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（91mg、0.576ミリモル）の 溶液に、B0P（254mg、0.576ミリモル）次いでジイソプロピルエチルアミン（0.3 3ml、1.92ミリモル）を加えそして溶液を室温で１時間撹拌した。逆相HPLC上で 精製して、異性体１ 30mgおよび異性体２140mgを得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 491.5;実測値 491.6（両異性体）。 実施例2708：化合物2708(h)、異性体１および異性体２を、1(n)に記載した方 法と同様な方法で水素添加した。 ES-MS(M＋H)+：計算値 401.5;実測値 401.6。 実施例2809 ２-クロロ-ニトロベンゼン（7.88ｇ、50ミリモル）、Ｌ−システィン（6.66ｇ 、55ミリモル）および炭酸カリウム（7.6ｇ、55ミリモル）を、DMF 30mlに懸濁 しそして溶液を80℃で４時間撹拌しそして室温に冷却した。水（20ml）を加えそ して溶液を氷浴中で冷却した。それにジ-ｔ-ブチルジカーボネート（10.9ｇ、50 ミリモル）を加えた。２時間撹拌した後に、水を加えそして溶液をエーテルで３ 回抽出した。水層を０℃でHClで酸性にしそして溶液を酢酸エチルで３回抽出し た。合した抽出液をブラインで浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮して生成物8.2 1ｇ（48％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 343.3;実測値 343.2。メチルアミド 氷浴中で冷却した化合物2518(a)(8.lｇ、23.66ミリモル）およびメチルアミン 塩酸塩（2.03ｇ、30ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルア ミン（16.5ml、95ミリモル）次いでB0P（10.47ｇ、23.66ミリモル）を加えた。 室温で２時間撹拌した後に、酢酸エチルを加えそして溶液をクエン酸、ブライン 、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。溶離剤とし て塩化メチレン中の５％メタノールを使用して、シリカゲルカラム上で精製して 、生成物6.24ｇ（82％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 356.2;実測値 356.3。 2809(c)．Ｓ-２-ニトロフェニル-Ｌ-システインＮ-メチルアミド 化合物2518(b)(6.0ｇ、17ミリモル）を、ジオキサン中の４Ｎ HClで１時間処 理しそして溶液を濃縮した。残留物をエーテルで処理して生成物3.88ｇ(71％)を 得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 256.1;実測値 256.1。 2809(d)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-ｔ-ブトキシカルボニルメトキシ -2(R)-イソブチルプロピオノイル-Ｓ-（２-ニトロフェニル）-Ｌ-システインＮ- メチルアミド 氷浴中で冷却したクロロホルム15ml中の化合物2518(h)(2.36ｇ、6.5ミリモル ）および化合物３(c)(1.91ｇ、6.５ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチル アミン（4.53ml、26ミリモル）次いでB0P（2.88ｇ、6.5ミリモル）を加えそして 溶液を室温で一夜撹拌しそして濃縮した。残留物を酢酸エチルにとりそして溶液 をクエン酸、ブライン、NaHO3およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃 縮した。溶離剤として３％MeOH-25％EtOAc-72％CH2Cl2を使用して、シリカゲル カラム上で精製して、生成物3.21ｇ（83％）を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 598.3;実測値 598.6。 2809(e)．３-ｎ-ブトキシカルボニル-3(R,S)-カルボキシメトキシ-2(R)-イソ ブチルプロピオノイル-Ｓ-（２-アミノフェニル）-Ｌ- システインＮ-メチルアミド 化合物2809(d)（3.05ｇ、5.1ミリモル）を、酢酸15mlおよび水0.5ml中で亜鉛 ３ｇで30分処理した。メタノール30mlを加えそして固体を濾去した。濾液を濃縮 しそして残留物を酢酸エチルにとった。溶液をNaHCO3で３回洗浄し、乾燥(MgSO4 )しそして濃縮した。残留物をジオキサン中の４Ｎ HCl30mlおよび水0.5mlで１時 間処理しそして溶液を濃縮して、生成物2.2ｇ(84％)を得た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 512.5;実測値 512.5。 2809(f)．B0P（1.36ｇ、3.06ミリモル）を、DMF 10mlに溶解しそして溶液を氷 浴中で冷却した。それに化合物2809(e)（1.４ｇ、2.55ミリモル）およびジイソ プロピルエチルアミン（1.78m1、10.2ミリモル）を徐々に２時間にわたって加え た。溶液を室温で一夜撹拌した。酢酸エチルを加えそして溶液をクエン酸、ブラ イン、NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。粗製生 成物を逆相HPLC上で精製して、異性体１ 250mgおよび異性体２ 620mg(69％)を得 た。 ES-MS(M＋H)+:計算値 494.3;実測値 494.3（両異性体）。 2809(g)，化合物2809(f)，異性体１(0.2ｇ、0.4ミリモル)または異性体２(0.5 5ｇ、1.11ミリモル)をTHF中て1.1当量のLiOHと１時間処理し、両方の生成物をHP LCで精製した。収量 異性体１ 0.15ｇ、異性体２ 0.41ｇES-MS(M＋Na)+:計算値 460.2;実測値 460.3（両異性体）。 2809，DMF ３ml中の化合物2809(g)，異性体１（100mg、0.228ミリモル）およ び塩酸ヒドロキシルアミン(20mg、0.274ミリモル）の溶液に、水浴中でジイソプ ロピルエチルアミン（0.15ml、１ミリモル）およびB0P(0.12ｇ、0.274ミリモル) を添加し、溶液を２時間室温で撹拌した。HPLCで精製して生成物85mg(82％)を得 た。ES-MS(M＋H)+:計算値 453.2;実測値 453.3。 化合物2809(g)、異性体２を同様にして同様の生成物に転換した。ES-MS (M＋Na)+ :計算値 475.2;実測値 475.3。 実施例2880 2S,11S,12R−1,7−ジアザ−8,13＝ジオン−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド） −７−Ｎ−ｔ−ブチルカルボニル−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド） 2880(a) フェノール（63mg、0.67ミリモル）を含有する33％ HBr／AcOH（6.8ml ）中に実施りい2323(a)の化合物(300mg、0.5ミリモル)を溶解した。５時間撹拌 の後、溶液を濃縮し、固体分をCH2Cl2／Et2Oを用いて濾去した。こうして粗製の アミノ酸塩（500mg、quant）を得た。 ES-MS(M＋Na)+:356.4 2880(b) 実施例2880(a)の化合物(140mg、0.32ミリモル)をTHF（４ml）／H2O(0. 6ml)中に溶解し、Et3N（0.38ml、2.６ミリモル）を添加した。次いMで(Boc2O（4 52mg、206ミリモル）を室温で添加した。一夜撹拌の後、溶を除去し、CH2Cl2を 加えた。CH2Cl2を10％HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して粗製のカルバメートを得、これをDM F（５ml）に溶解した。この溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（108mg、0. 87ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.15ml、0.82ミリモル）およびB0 P（214mg、0.48ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、固体の生成物をCH2Cl2 を使用して溶液から濾過して、Ｏ-ベンジルヒドロキサメート（120mg、67％）を 得た。 ES-MS(M＋H)+561.5。 2880：実施例2880(b)の化合物（160mg、0.29ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（2 40mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH（40m1）中で水素添加した。 ３時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、 淡黄色の固体として標記ヒドロキサメート（140mg、定量的）を得た。 ES-MS(M＋H)+471.5。 実施例2890 2S,11S,12R-1.7-ジアザ-8,13-ジオキソ-２-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-７-Ｎ -（Ｎ-メチル-イミダゾールスルホン-４-イル）-12-イソブチルシクロトリデカ ン-11-（Ｎ-ヒドロキシカルボキサミド）-（Ｎ-メチル）イミダゾールスルホニル-Ｌ-リジン-Ｎ-メチルアミド（1.73ｇ、 5.70ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（3.19ml、17.6ミリモル）の 溶液に、B0P（2.34ｇ、5.27ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後に、DMFを除去 しそしてCH2Cl2を加えた。CH2Cl2を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。 CH2Cl2を乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマト グラフィーによって精製して、白色のフォーム状物質としてアミド（1.73ｇ、69 ％）を得た。 ES-MS(M＋H)+574.5。 2890(b):実施例2890(a)の化合物（200.0mg、0.35ミリモル）およびPPh3（274. 0ｇ、1.05ミリモル）を、THF（15.5ml）に溶解した。THF（５ml）中のDIAD（0.2 0ml、 1.05ミリモル）を混合物に滴加した。一夜撹拌した後に、溶液を濃縮しそ して残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色のフォー ム状物質として環状物質（100mg、52％）を得た。 ES-MS(M＋H)+556.5。 2890(c):実施例2890(b)の化合物（400.0mg、0.72ミリモル）を、CH2Cl2（5.5m l）およびTFA（5.5ml）に溶解した。一夜撹拌した後に溶液を濃縮して酸を得、 これをDMF（6.4ml）に溶解した。この溶液にＯ-ベンジルヒド ロキシルアミン（172.0mg、1.40ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン （0.24ml、1.38ミリモル）次いでB0P（341.0mg、0.77ミリモル）を加えた。一夜 撹拌した後に、DMFを除去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー処理して、Ｏ- ベンジルヒドロキサメート(140mg、33％)を得た。 ES-MS(M＋H)+605.5。 2890:実施例2890(c)の化合物（135.0mg、0.22ミリモル）を、５％Pd／BaSO4（ 202mg）を使用して、水素雰囲気（50psi）下でMeOH（25ml）中で水素添加した。 ３時間撹拌した後に、触媒を濾去しそして溶液を濃縮して、固体として標記ヒド ロキサメート（98mg、85％）を得た。 ES-MS(M＋H)+515.4。 実施例2900 2900(a)．2R,3S-４-ベンジルオキシ-３-ヒドロキシ-２-（2E-３-フェニル-２- プロペン-１-イル）酪酸メチル ｎ-ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液（140.4ml、2.1当量）を、15分にわた って０℃のテトラヒドロフラン（650ml）中のジイソプロピルアミン（29.48m1、 2.1当量）の溶液に加えた。混合物を０℃で15分撹拌しそして−78℃に冷却した 。テトラヒドロフラン（40m1）中の４-ベンジルオキシ-3S-ヒドロキシ酪酸メチ ル（24.00ｇ、107ミリモル）を、カニューレを経て20分にわたって加えそして残 留物をテトラヒドロフラン（２×20ml）ですすいだ。得られた混合物を−45℃で １時間、−20℃で0.5時間撹拌しそして−78℃に冷却した。臭化シンナミル（31. 69ml、2.0当量）のテトラヒドロフラン（90ml）溶液および正味のN,N,N′,N'-テ トラメチルエチレンジアミン（32.33m1、2.0当量）を、連続的に加えた。−40℃ で15分および−20℃で４時間後に、飽和塩化アンモニウム（500ml）およびヘキ サン(400ml)を加えた。エーテル（３×800ml）による水性相の抽出後に、 合した有機抽出液を水(50ml)、ブライン（50ml）で洗浄し、乾燥(MgSO4)しそし て濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（20：80、それから30：70それから 50：50の酢酸エチル-ヘキサン）によって、黄色の油として生成物（28.78ｇ、73 ％、d.s.＝８：１）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値341.2;実測値341.2。 2900(b)．2R,3S-４-ベンジルオキシ-３-ヒドロキシ-２-（2E-３-フェニル-２- プロペン-１-イル）酪酸 水酸化ナトリウムの1.0Ｍ水溶液(450ml)を、０℃のメタノール(450ml)中の290 0(a)（28.08ｇ、82.6ミリモル）の溶液に加えそして得られた混合物を、室温で ２時間撹拌した。メタノールを真空下で除去した後に、水性残留物を１Ｎ硫酸で pH５に調節しそして酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、 乾燥(MgSO4)しそして濃縮して、固体として生成物（27.06ｇ、100％）を得た。 DCI-MS(M＋NH4)+:計算値344.2;実測値340。 2900(c)．2R,3S-４-ベンジルオキシ-３-ヒドロキシ-２-（2E-３ボニル-Ｌ-オルニチンＮ-メチルアミド ジイソプロピルエチルアミン（12.18ml、４当量）を、０℃のN,N-ジメ ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-オルニチンＮ-メチルアミド（7.49ｇ、1.5当量、HCl 塩）およびベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホス ホニウムヘキサフルオロホスフェート（7.97ｇ、1.03当量）の溶液に加えた。０ ℃で２時間後に酢酸エチル（200ml）を加えた。混合物を10％クエン酸（２×25m l）、ブライン（25ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×25ml）、ブライン（25ml ）で洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして 濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（５：95それから８：92のメタノ ール-ジクロロメタン）によって、固体として生成物（7.16ｇ、74％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 554.4;実測値 554.4。 2900(d)．2R,3S-４-ベンジルオキシ-３-（2E-４-ブロモ-２-ブテン-１-イル） -２-（2E-３-フェニル-２-プロペン-１-イル）ブチリル-Nδ-ｔ-ブトキシカルボ ニル-Ｌ-オルニチンＮ-メチルアミド 水素化ナトリウム（0.28ｇ、1.8当量、鉱油中60％分散液）を、０℃のN,N-ジ メチルホルムアミド(100ml)中の2900(c)（2.13ｇ、3.85ミリモル）および2E-1,4 -ジブロモ-２-ブテン（8.00ｇ、9.7当量）の溶液に加えた。2E-1,4-ジブロモ-２ -ブテン（それぞれ４ｇ）および水素化ナトリウム（それぞれ0.23ｇ）の追加量 を、20分毎に加えそして出発物質の消失を、TLC分析によって監視した。全体で1 .5時間後に、反応は完了するように思われる。飽和塩化アンモニウム（40ml）お よび酢酸エチル（120ml）の添加後、水性相を分離しそして酢酸エチル（６×60m l）で抽出した。合した抽出液を乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。シリカゲルクロ マトグラフィー処理（３：９７それから４：９６のメタノールークロロホルム） によって所望の生成物（1.86ｇ、70％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 688.3;実測値 688.2。 2900(e)．2S,3R,6S,11E-２-ベンジルオキシメチル-10-ｔ-ブトキシカルボニル -5,10-ジアザ-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３-（2E- ３-フェニル-２-プロペン-１-イル）シクロテトラデカン 塩化水素の４Ｎ ジオキサン溶液（20ml）を、2900(e)（1.86ｇ、2.707ミ リモル）に加えた。室温で1.5時間後に、溶剤を真空中で除去した。固体の残留 物を小量のエーテルで洗浄し、ポンプ乾固して生成物（1.64ｇ）を得た。 ジイソプロピルエチルアミン（2.33ml、５当量）を、０℃のアセトニトリル（ 1.3Ｌ）中のこの粗製物質の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌 した。ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（2.33ｇ、４当量）を加えた。室温で20分後 に混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。合 した有機抽出液を乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。２回のシリカゲルクロマトグ ラフィー処理（はじめに、３：97それから４：96それから６：94、次に５：95の イソプロパノールークロロホルム）によって生成物（２回の工程に対して0.73ｇ 、45％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 606.4:実測値 606.4。 2900(f)．2S,3R,6S-10-ｔ-ブトキシカルボニル-5,10-ジアザ-２-ヒドロキシメ チル-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３-（３-フェニル プロプ-１-イル）シクロテトラデカン メタノール（200ml）中の2900(e)（0.73ｇ、1.205ミリモル）およびPearlman 触媒（0.35ｇ）の懸濁液を、バルーン圧の水素下で１時間20分撹拌した。触媒を 濾過によって除去した。濾液を濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（３ ：97それから５：95のメタノール-クロロホルム）によって精製して、生成物（0 .35ｇ、56％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値520.4;実測値520.3。 2900(g)．2S,3R,6S-10-ｔ-ブトキシカルボニル-5,10-ジアザ-２-ヒドロキシカ ルボニル-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３-（３-フェ ニルプロプ-１-イル）シクロテトラデカン 塩化ルテニウム(III)(7.2mg、0.04当量)および過沃素酸ナトリウム（0.74ｇ、 ４当量）を、2900(f)（0.45、0.866ミリモル）、アセトニトリル（８ml）、四塩 化炭素（８ml）および水（12m1）の混合物に連続的に加えた。室温で２時間後に 、クロロホルム（60ml）を加えた。水性層を分離しそしてクロロホルム（５×30 ml）で抽出した。合した有機相を乾燥(MgO4)しそしてセライトの床を通して濾過 して、所望のカルボン酸（0.43ｇ、93％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 534.4;実測値 534.3。 2900(h)．2S,3R,6S-２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボキサミド）-10-ｔ-ブトキ シカルボニル-5,10-ジアザ-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オ キソ-３-（３-フェニルプロプ-１-イル）シクロテトラデカン ジシクロヘキシルカルボジイミドの1.0Ｍ ジクロロメタン溶液(0.038ml、１当 量)を、テトラヒドロフラン(２m1)中の2900(g)（20.lmg、0.0377ミリモル）、Ｏ -ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.2mg、1.2当量)、１-ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（5.lmg、1.0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0.00 79ml、1.2当量）の溶液に加えた。混合物を出発物質がTLCにより監視して消失す るまで、撹拌し、それから飽和塩化アンモニウムでクエンチした。酢酸エチルで 抽出した後、合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮した 。分取用薄層クロマトグラフィー処理（５：95のメタノール-クロロホルム）に よって、白色の固体として所望の生成物（12.8mg、53％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値639.4;実測値639.3。 2900:2S,3R,6S-10-ｔ-ブトキシカルボニル-5,10-ジアザ-２-（Ｎ-ヒドロキシ カルボキサミド）-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド） -１-オキサ-４-オキソ-３-（フェニルプロプ-１-イル）シクロテトラデカン エタノール（４ml）中の2900(h)（34.0mg、0.0532ミリモル）および５％Pd／B aSO4（56.7mg）の混合物を、室温でバルーン-圧水素下で撹拌した。１時間後に さらにPd付BaSO4（115.3mg）を加えた。全体で２時間後に、触媒を濾過によって 除去した。濾液を濃縮して、白色の固体として所望のヒドロキサメート（26.7mg 、91％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 549.3;実測値 549.3。 実施例2910 2910(a)．2S,3R,6S-２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボキサミド）-5,10-ジアザ- ６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３-（３-フェニルプロ プ-１-イル）シクロテトラデカン塩酸塩 2900（36.lmg、0.0565ミル）およびHClの４Ｎ ジオキサン溶液（1.0ml）の混 合物を、室温で30分撹拌した。溶剤を真空中で除去して、白色の固体として所望 の生成物を得た。この粗製の物質を精製することなしに、次の工程に使用した。 ESI-MS(M＋H)+ :計算値 539.3;実測値 539.3。 2910(b)．2S,3R,6S-5,10-ジアザ-２-（Ｎ-ヒドロキシカルボキサミド）-６-（ Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３-（３-フェニルプロプ-１- イル）シクロテトラデカン塩酸塩 2900(i)への2900(h)の変換と同様な操作によって、2900(a)を所望の生成物(26 .3mg(２工程に対して９５％))に変換した。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 449.3;実測値 449.4。 実施例2920 2920(a)．2S,3R,6S-10-アセチル-２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボ キサミド）-5,10-ジアザ-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキ ソ-３-（３-フェニルプロプ-１-イル）シクロテトラデカン 2900(h)から誘導された2910(a)の粗製物質（45.4mg、0.071ミリモル）を、無 水酢酸（1.5ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.040ml、3.2当量）で処 理した。10分後に反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチしそして酢酸エ チルで抽出した。合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾 燥(MgSO4)しそして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（５：95それ から7.5：92.5のメタノール-クロロホルム）によって、所望の生成物（32.9mg、 ２工程に対して80％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 581.4;実測値 581.5。 2920：2S,3R,6S-10-アセチル-5,10-ジアザ-２-（Ｎ-ヒドロキシカルボキサミ ド）-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３-（３-フェニル プロプ-１-イル）シクロテトラデカン 2900(i)への2900(h)の変換と同様な操作によって、2920(a)（31.8mg、0.0548 ミリモル）を所望の生成物（24.0mg、89％）に変換した。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 491.3;実測値 491.4。 実施例2930 2S,13S,14R-l,7-ジアザ-8,15-ジオキソ-９-オキサ-14-イソブチル-２-〔グリシ ン-Ｎ-ヒドロキシピペリジン〕-シクロペンタデカン-13-Ｎ-ヒドロキシカルボキ サミド この化合物は、上記操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS:実測値 527.6。 実施例2931 2S,13S,14R-1,7-ジアザ-8,15-ジオキソ-９-オキサ-14-イソブチ ル-２-〔グリシン-Ｎ-（４-ヒドロキシピペリジン)〕-シクロペンタデカン-13- Ｎ-ヒドロキシカルボキサミド この化合物は、上記操作と同様な操作を使用して製造した。 ESI-MS:実測値 541.7。 実施例2940 2940(a)．2S,3R,6S-２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボキサミド）-10-ベンゼンス ルホニル-5,10-ジアザ-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ- ３-（３-フェニルプロプ-１-イル）シクロテトラデカン ベンゼンスルホニルクロライド(0.13m1、25当量)を、ピリジン（1ml）中の291 0(a)（23.2mg、0.0403ミリモル）および４-（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（0 .5mg、0.1当量）に加えた。室温で30分後に飽和塩化アンモニウム（２ml）を加 えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を、水、ブラインで洗浄 し、乾燥(MgSO4)しそして濃縮した。分取用 薄層クロマトグラフィー処理(10:90 のメタノール-塩化メチレン)によって、所望の生成物（11.lmg、41％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 679.4;実測値 679.3。 実施例2940:2S,3R,6S-10-ベンゼンスルホニル-5,10-ジアザ-２-（Ｎ-ヒドロキ シカルボキサミド）-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-１-オキサ-４-オキソ-３ -（３-フェニルプロプ-１-イル）シクロテトラデカン 2900(i)への2900(h)の変換と同様な操作を使用して、2940(a)（14mg、0.021ミ リモル）を所望の生成物（12.7mg、100％）に変換した。白色の固体。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 589.3;実測値 589.4。 実施例2950 2950(a)．2R,3S-４-ベンジルオキシ-３-（２-ブロモメチル-２-プロペン-１- イル）-２-（2E-３-フェニル-２-プロペン-１-イル）ブチリル-Nδ-ｔ-ブトキシ カルボニル-Ｌ-オルニチンＮ-メチルアミド 2900(d)への2900(c)の変換と同様な操作によって、2900(c)（1.12ｇ、2.03ミ リモル）を３-ブロモ-２-ブロモメチルプロペンと反応させて、白色の固体とし て所望のブロマイド（0.93ｇ、67％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 688.3;実測値 688.2。 2950(b)．2R,3S-４-ベンジルオキシ-３-（２-ブロモメチル-２-プロペン-１- イル）-２-（2E-３-フェニル-２-プロペン-１-イル）ブチリル-Ｌ-オルニチンＮ -メチルアミド塩酸塩 2900(e)の合成と同様な操作によって、2950(a)（0.33ｇ、0.48ミリモル）を脱 保護して所望の生成物を得た。この粗製の白色の固体は、精製することなしに次 の工程に使用した。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 588.3;実測値 588.1。 2950(c)．2S,3R,6S-10-アセチル-２-ベンジルオキシメチル-5,10-ジアザ-６- （Ｎ-メチルカルボキサミド）-12-メチレン-１-オキサ-４-オキソ-３-（2E-３- フェニル-２-プロペン-１-イル）シクロトリデカン 2900(e)への2900(d)の変換と同様な操作によって、粗製の2950(b)を環化しそ して無水酢酸と反応させて、白色の固体として所望の生成物（0.202ｇ、２工程 に対して76％）を得た。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 548.3;実測値 548.4。 2950(d)．2S,3R,6S,12(R,S)-10-アセチル-5,10-ジアザ-２-ヒド ロキシメチル-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-12-メチル-１-オキサ-４-オキ ソ-３-（３-フェニルプロプ-１-イル）シクロトリデカン 2900(f)への2900(e)の変換と同様な操作によって、2950(c)（0.20ｇ、0.365ミ リモル）を水素と反応させて所望の生成物（0.14ｇ、83％）を得た。これは２種 のジアステレオマーの分離できない１：１混合物であった。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 462.3;実測値 462.4。 2950(e)．2S,3R,6S,12(R,S)-10-アセチル-5,10-ジアザ-２-ヒドロキシカルボ ニル-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-12-メチル-１-オキサ-４-オキソ-３-（ ３-フェニルプロプ-１-イル）シクロトリデカン 2900(g)への2900(f)の変換と同様な操作によって、2950(d)（0.14ｇ、0.303ミ リモル）を所望の酸（0.113ｇ、78％）に酸化した。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 476.3;実測値 476.3。 2950(f)．2S,3R,6S,12(R,S)-10-アセチル-２-（Ｎ-ベンジルオキシカルボキサ ミド）-5,10-ジアザ-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-12-メチル-１-オキサ-４ -オキソ-３-（３-フェニルプロプ-１-イル）シクロトリデカン 2900(h)への2900(g)の変換と同様な操作によって、2950(e)(0.113ｇ、0.237ミ リモル)を白色の固体として所望の酸（46mg、33％）に変換した。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 581.3;実測値 581.2。 2950(g)．2S,3R,6S,12(R,S)-10-アセチル-5,10-ジアザ-２-（Ｎ-ヒドロキシカ ルボキサミド）-６-（Ｎ-メチルカルボキサミド）-12-メチル-１-オキサ-４-オ キソ-３-（３-フェニルプロプ-１-イ ル）シクロトリデカン 2900(i)への2900(h)の変換と同様な操作によって、2950(f)（51mg、0.088ミリ モル）を所望の生成物（33mg、76％）に変換した。 ESI-MS(M＋H)+:計算値 4913;実測値 491.2。 実施例2960 2S,5S,12R-12-カルボキシ-3,10-ジオキソ-５-Ｎ-メチルカルボキサミド-２-フェ ネチル-1,4,9-トリアザ-シクロトリデカントリフルオロ酢酸塩 2960．2S,5S,12R-12-カルボキシ-3,10-ジオキソ-５-Ｎ-メチルカルボキサミド -２-フェネチル-1,4,9-トリアザ-シクロトリデカントリフルオロ酢酸塩 化合物2960(d)（100mg、0.2ミリモル）を、塩化メチレンに溶解しそしてTFA（ 1.7ml）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して標記 化合物（80mg、75％）を得た。 MS(CI)m／e 419 (M＋1)+。 2960(a)．Ｎ-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-Ｄ-(β)-アスパラギン 酸-ｔ-ブチルエステルNα-（ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-(ε)-リジンＮ-メ チルアミド Ｎ-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-Ｄ-アスパラギン酸-α-ｔ-ブチ ルエステル（５ｇ、12.1ミリモル）を、塩化メチレンに溶解しそして０℃に冷却 した。連続的に、HOBt（1.8ｇ、13.3ミリモル）、４-メチルモルホリン（4.4ml 、39.9ミリモル）、Nα-（ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-リジンＮ-メチルア ミド（4.8ｇ、14.5ミリモル）およびEDC（3.0ｇ、15.7ミリモル）を加えた。反 応混合物を室温に加温しそして15時間撹拌した。溶液を水性重炭酸ナトリウム、 10％水性クエン酸および ブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。得られた物質をクロ マトグラフィーによって精製して所望のアミド（3.1ｇ、47％）を得た。 MS(CI)m／e 687(M＋1)+。 2960(b)．Ｄ-(β)-アスパラギン酸-ｔ-ブチルエステルNα-（ベンジルオキシ カルボニル）-Ｌ-(ε)-リジンＮ-メチルアミド 2960(a)の化合物（3.1ｇ、4.6ミリモル）を、DMFに溶解しそしてジエチルアミ ン（７ml）を添加した。反応混合物を20分撹拌した。溶液を濃縮しそしてクロマ トグラフィーによって精製して所望のアミン(1.9ｇ、86％)を得た。 MS(CI)m／e 465(M＋1)+。 2960(c)．Ｎ-2′-（ベンジル４′-フェニルブタノエート）-Ｄ-(β)-アスパラ ギン酸-ｔ-ブチルエステルNα-（ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-(ε)-リジン Ｎ-メチルアミド 2960(b)の化合物（220mg、0.5ミリモル）を、塩化メチレンに溶解しそしてそ の後ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)（0.09ml、0.5ミリモル）および(R)−ベン ジル２-（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ-４-フェニルブタノエート(19 0mg、0.5ミリモル)（BennionC．;BrownR.C．;Cook A.R.;Manners C.N.;Payling D.W.;Robinson D.H.:J．Med．Chem.1991，34，439）を加えた。15時間後に溶液 を濃縮しそしてクロマトグラフィーによって精製して所望の第２級アミン（290m g、86％）を得た。 MS(CI)m／e 717(M＋1)+。 2960(d)．2S,5S,12R-12-ｔ-ブチルカルボキシ-3,10-ジオキソ-５-Ｎ-メチルカ ルボキサミド-２-フェネチル-1,4,9-トリアザ-シクロトリデカン 化合物2960(c)（270mg、0.4ミリモル）を、10％Pd／C（60mg）を使用して、水 素雰囲気下でメタノール中に入れた。５時間後に溶液を濾過しそして濃縮した。 得られた物質をDMFに溶解しそしてDMF中のB0P（150mg、0.4ミリモル）およびヒ ューニッヒ塩基（0.1ml、0.8ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を24時間撹 拌した。溶液を濃縮しそしてクロマトグラフィーによって精製して所望のトリア ミド（55mg、30％）を得た。 MS(CI)m／e 475(M＋1)+。 実施例2961 2S,5S,13R-13-カルボキシ-3,10-ジオキソ-５-Ｎ-メチルカルボキサミド-２-フェ ネチル-1,4,9-トリアザ-シクロトリデカントリフルロ酢酸塩 2961．2S,5S,13R-13-カルボキシ-3,10-ジオキソ-５-Ｎ-メチルカルボキサミド -２-フェネチル-1,4,9-トリアザ-シクロトリデカントリフルオロ酢酸塩 化合物2961(d)（60mg、0.1ミリモル）を、塩化メチレンに溶解しそしてその後 TFA（１ml）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して標 記化合物（50mg、74％）を得た。 MS(CI)m／e 433(M＋1)+。 2961(a)．Ｎ-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-Ｄ-(β)-グルタミン酸 -ｔ-ブチルエステルNα-（ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-(ε)-リジンＮ-メチ ルアミド Ｎ-Fmoc-Ｄ-グルタミン酸-α-ｔ-ブチルエステル（５ｇ、11.8ミリモル）を、 DMFに溶解しそして０℃に冷却した。連続的に、HOBt（1.８ｇ、13.3ミリモル） 、４-メチルモルホリン（4.0ml、36.6ミリモル）、Nα-Cbz-Ｌ-リジン-Ｎ-メチ ルカルボキサミド・HCl（５ｇ、12.9ミリモル） およびB0P（6.8ｇ、15.3ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に加温しそして 15時間撹拌した。溶液を酢酸エチルでうすめそして水性重炭酸ナトリウム、10％ 水性クエン酸およびブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥しそして濃縮した。 得られた物質をクロマトグラフィーによって精製して所望のアミド（８ｇ、定量 的）を得た。 MS(CI)m／e 701 (M＋1)+。 2961(b)．Ｄ-(β)-グルタミン酸-ｔ-ブチルエステルNα-（ベンジルオキシカ ルボニル）-Ｌ-(ε)-リジンＮ-メチルアミド 化合物2961(a)（８ｇ、11.8ミリモル）を、DMFに溶解しそしてその後ジエチル アミン（36ml）を添加した。反応混合物を45分撹拌した。溶液を濃縮しそしてク ロマトグラフィーによって精製して所望のアミン（2.9ｇ、49％）を得た。 MS(CI)m／e 479(M＋1)+。 2961(c)．Ｎ-2′-（ベンジル４′-フェニルブタノエート）-Ｄ-(β)-グルタミ ン酸-ｔ-ブチルエステルNα-（ベンジルオキシカルボニル）-Ｌ-(ε)-リジンＮ- メチルアミド 化合物2961(b)（１ｇ、2.1ミリモル）を、塩化メチレンに溶解しそしてその後 ヒューニッヒ塩基（0.4m1、2.1ミリモル）および(R)-ベンジル２-トリフルオロ メチル）スルホニルオキシ-４-フェニルブタノエート(0.6m1、2.1ミリモル)（Be nnion C.;Brown R.C.:Cook A.R.:MannersC.N.;Payling D.W.;Robinson D.H.:J.M ed.Chem.1991,34,439）を加えた。15時間後に溶液を濃縮しそしてクロマトグラ フィーによって精製して所望の第２級アミン（2.3ｇ、78％）を得た。 MS(CI)m／e 731 (M＋1)+。 2961(d)．2S,5S,13R-13-ｔ-ブチルカルボキシ-3,10-ジオキソ-５ -Ｎ-メチルカルボキサミド-２-フェネチル-l,4,9-トリアザ-シクロトリデカン 化合物2961(c)（2.1ｇ、2.9ミリモル）を、10％Pd／C（430mg）を使用して、 水素雰囲気下でメタノール中に入れた。4.5時間後に溶液を濾過しそして濃縮し た。得られた物質の一部（400mg、0.8ミリモル）をDMFに溶解しそしてDMF中のB0 P（454mg、１ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（0.3ml、1.6ミリモル）の溶液 に加えた。この混合物を24時間撹拌した。溶液を濃縮しそしてクロマトグラフィ ーによって精製して所望のトリアミド（60mg、16％）を得た。 MS(CI)m／e 489(M＋1)+。 有用性 式Ｉの化合物は、メタロプロティナーゼおよびアグレカナーゼおよびTNF阻害 活性を有している。本発明の化合物のMMP-3阻害活性は、MMP-3活性の検査を使用 して、例えば以下に記載するようなMMP-3活性の阻害剤を検査する検査を使用し て証明される。本発明の化合物は、例えば以下に記載した生体外検査を使用して 証明されるように、生体内で生物学的利用能がある。式Ｉの化合物は、例えば以 下に記載した急性軟骨破壊の動物モデルを使用して証明されるように、生体内に おける軟骨破壊を抑制／阻害する能力を有している。 本発明によって提供される化合物は、また、MPｓを阻害する可能な薬剤の能力 を測定する標準薬および試薬としても有用である。これらは、本発明の化合物を 含有する商業的キットにおいて提供される。 メタロプロティナーゼは、また、腫瘍転移を招く循環への癌細胞の浸潤および 他の組織への次の浸透を可能にする基底膜の破壊に関連している。（Stetler-St evenson，Cancer and Metastasis Reviews，9, 289-303,1990）。本発明の化合 物は、この見地の転移を阻害することによって侵入腫瘍を予防および処理するの に有用である。 本発明の化合物は、また、骨粗鬆症の患者において起こる軟骨および骨のマト リックスメタロプロティナーゼ媒介破壊に関連したオステオペニアの予防および 治療に有用である。 TNFおよび（または）アグレカナーゼおよび（または）MP'sの産生または作用 を阻害する化合物は、潜在的に、種々な炎症性、感染性、免疫学的または悪性の 疾患の処理または予防に有用である。これらは、限定するものではないが、炎症 、発熱心臓血管作用、出血、凝固および急性フェーズ応答、急性感染、敗血症性 ショック、血流力学的ショックおよび敗血症症状、 虚血後再灌流障害、マラリア、クローン病、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾 癬、歯根膜炎、歯肉炎、うっ血性心不全、線維症疾患、悪液質、およびアネロキ シア（aneroxia）、移植拒絶、癌、角膜潰瘍または二次的転移による腫瘍侵入、 自己免疫疾患、皮膚炎症疾患、多発性骨およびリウマチ様関節炎、多発性硬化症 、放射損傷、HIVおよび高酸素肺胞障害を包含する。 本発明の化合物は、例えば以下に記載するようなマウスにおけるTNF産生に対 する検査を使用してリポ糖類刺激マウスにおけるTNF産生およびヒトの全血にお けるTNF産生を阻害することが証明された。 本発明の化合物は、以下に記載したアグレカナーゼ検査によって測定されるよ うに、軟骨破壊における重要な酵素であるアグレカナーゼを阻害することが証明 された。 本明細書において使用される用語“μg”はマイクログラムを示し、“mg”は ミリグラムを示し、“ｇ”はグラムを示し、“μl”はマイクロリットルを示し 、“ml”はミリリットルを示し、“Ｌ”はリットルを示し、“nM”はナノモルを 示し、“μM”はマイクロモルを示し、“mM”はミリモルを示し、“Ｍ”はモル を示しそして“nm”はナノメーターを示す。“Sigma”は、St．Louis MOのSigma -Aldrich Corp.を示す。 化合物は、MMP-3の阻害に対して約1mM以下のIC50またはKi値を有する場合に、 活性であるとみなされる。アグレカナーゼ酵素検査 アグレカナーゼの潜在的な阻害剤を検出する新規な酵素検査を開発した。この 検査は、剌激をうけた牛の鼻の軟骨(BNC)または関連した軟骨源から培地中にお いて蓄積された活性アグレカナーゼおよび基質としての精製された軟骨アグレカ ンモノマーまたはそのフラグメントを使用する。 ウエスタン分析に対して負荷される基質濃度、アグレカナーゼの量、インキュ ベーションの時間および生成物の量は、推定上のアグレカナーゼ阻害剤のスクリ ーニングにおけるこの検査の使用を最適のものにする濃度、量および時間とした 。アグレカナーゼは、インターロイキン−１（IL-1）、腫瘍壊死因子アルファ(T NFα)または他の刺激薬による軟骨スライスの刺激によって産生される。マトリ ックスメタロプロティナーゼ（MMPs）は、活性酵素がマトリックス中において存 在するけれども、剌激後不活性な酵素前駆体形態で軟骨から分泌される。本発明 者等は、細胞外アグレカンマトリックスの減耗後、活性MMPsが培地中に放出され るということを証明した。（Tortorella M.D.等、Trans．0rtho．Res．Soc．20 ，341，1995）。それ故に、培地中のBNCアグレカナーゼを蓄積するために、はじ めに、培地を２日毎に変化して６日間500ng／mlのヒトの組み換えIL-βによる刺 激によって軟骨から内因性アグレカンを減耗させた。それから、軟骨を、培地中 の可溶性の活性なアグレカナーゼの蓄積を可能にするために、培地を変えないで さらに８日間刺激した。アグレカナーゼ蓄積中に培地に放出される他のマトリッ クスメタロプロティナーゼの量を減少させるために、MM-1、-2、-3および-9生合 成を阻害する薬剤を、含ませた。それから、アグレカナーゼ活性を含有するこの BNC調節培地を試験に対するアグレカナーゼの源として使用した。アグレカナー ゼ酵素活性は、モノクローナル抗体BC-3(Hughes CE等、Biochem J 306: 799-804 ，1995)を使用したウエスターン分析によって、もっぱらアグレカンコア蛋白質 中のGlu373-Ala374結合における開裂によって生成されるアグレカンフラグメン トの生成を監視することによって、検出される。この抗体は、アグレカナーゼに よる開裂によって生成されるＮ−末端374 ARGSVILを有するアグレカンフラグメ ントを認識する。BC-3抗体は、それがＮ−末端にある場合にのみこのネオ エピトープを認識しそしてそれがアグレカンフラグメント内または蛋白質コア内 に内部的に存在する場合は認識しない。IL-1に対する応答において軟骨により産 生される他のプロティアーゼは、Glu373-Ala374アグレカナーゼ部位においてア グレカンを開裂しない。それ故に、アグレカナーゼによる開裂により生成される 生成物のみが検出される。この検査を使用した動力学的研究は、アグレカナーゼ に対して1.5＋／−0.35μMのKmを与える。 アグレカナーゼの阻害を評価するために、化合物を、DMS0、水または他の溶剤 中の10mM原液として製造しそして水中で適当な濃度に希釈する。薬剤（50μl） を、アグレカナーゼ−含有培地50μlおよび２mg／mlのアグレカン基質50μ1に加 えそして0.4 Ｍ NaClおよび40mM CaCl2を含有する0.2Ｍトリス（pH7.6）中で200 μlの最終容量にする。検査を37℃で４時間実施し、20mM EDTAでクエンチしそし てアグレカナーゼ−産生生成物について分析する。薬剤なしの酵素および基質を 含有する試料を、ポジティブコントロール（positive control）として包含させ そして基質の不存在下でインキュベートした酵素をバックグラウンドの測定値と して使用する。 コア蛋白質上のARGSVILエピトープを認識するBC-3抗体に対して、アグレカン からのグリコサミノグリカン側鎖の除去が必要である。それ故に、Glu373-Ala37 4部位における開裂により産生されるアグレカンフラグメントの分析に対して、5 0mM酢酸ナトリウム、0.1Ｍトリス／HC1を含有する緩衝液（pH6.5）中で、37℃で ２時間のコンドロイチナーゼABC（0.1単位／10μg GAG）を使用しそしてそれか ら、37℃で２時間のケラタナーゼ（0.1単位／10μg GAG）およびケラタナーゼII （0.002単位／10μg GAG）を使用してプロテオグリカンおよびプロテオグリカン フラグメントを酵素的に脱グリコシル化する。消化後、試料中のアグレカンを５ 容量のアセトンで沈 澱させそして2.5％のベータメルカプトエタノールを含有するトリスグリシンSDS 試料緩衝液(Novex)30μlに再懸濁する。４〜12％グラジエントゲルを使用した還 元条件下におけるSDS-PAGEによって試料を負荷および分離し、ニトロセルローズ に移しそして抗体BC-3の１：500希釈液で免疫位置を決定する。次に、膜を、や ぎ抗−マウスIgGアルカリ性ホスファターゼ第２抗体の１：5000希釈液と一緒に インキュベートしそしてアグレカン異化産物を、適当な基質と一緒に10〜30分イ ンキュベートして最適の発色を達成することによって可視化する。ブロットを、 走査デンシトメトリーによって定義化しそして化合物の存在下対化合物の不存在 下において生成された生成物の量を比較することによってアグレカナーゼの阻害 を測定する。ビスアセチル化サブスタンスＰ／MMP-3蛍光検査 MMP-3の潜在的な阻害剤を検出する高容量酵素検査を開発した。この検査は、 ペプチド物質、サブスタンスＰ（Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-G1y-Leu-Me t)の誘導体を使用する。この物質は、もっぱら、グルタミン−フェニルアラニン 結合においてMMP-3によって開裂される。高処理量スクリーニングに対してこの 検査を使用するために、本発明者等は、生成物を検出する蛍光法を開発した。加 水分解生成物、サブスタンスＰ 7-11の生成は、このフラグメントの第１級アミ ンと反応する蛍光性化合物であるフルオレスカミンとの反応によって測定する。 サブスタンスＰ基質は、本基質の第１級アミンをブロックするためにビスアセチ ル化する。すなわち、得られた蛍光は、MMP-3による開裂により形成された生成 物（7-11ペプチド）の産生を示しそして7-11ペプチドの既知濃度を使用して得ら れた標準曲線を使用して定量化する。ビスアセチル化基質を使用した動力学的研 究は、MMP-3に対して次のパラメーターを与えた。Km＝769＋／−52μM; Vmax＝0.090＋／−0.003ｎモル7-11ペプチド／分。 MMP-3の阻害を評価するために、化合物を、100％メタノール中の10mMの濃度で 製造しそしてそれから、さらに、20×モル原液に希釈した。それぞれの薬剤原液 ５マイクロリットルを、20nMの短縮されたMMP-3の存在下において、67.5mMトリ シン(pH7.5)、10mM CaCl2、40mM NaClおよび0.005％のBrij 35に加えて100マイ クロリットルの最終容量にする。ビスアセチル化サブスタンスＰ（1000mM）を加 えそして検査を25℃で１時間実施した。反応を、EDTA（20mM）でクエンチしそし て生成物を、フルオレスカミン（0.075mg／ml）の添加後に、蛍光的に検出した 。それぞれの試料の蛍光は、サブスタンスＰ 7-11標準曲線を使用して、形成し た生成物の量に変換した。これらの条件下において、検査は、10ｐモルまでのMM P-3の量に関して直線的である。MMP-3の阻害は、化合物の存在および不存在にお いて得られた生成物の量を比較することによって測定した。 本発明の選択された化合物を、上記検査において試験しそして活性を有するこ とが証明された。MMP-3 阻害剤の生物学的利用能に対する生体外検査 存在する阻害剤のレベルを測定するために、化合物を静脈内的に、腹腔内的に または経口的に投与した後に異なる時間において、ラットから心臓穿刺によって 血液を集めた。血漿を、95％メタノール中の10％TCAで抽出しそして10分間氷上 においた。それから、血漿を、Eppendorfマイクロ遠心分離器中において14,000r pmで15分遠心分離した。上澄液を除き、再遠心分離しそして得られた上澄液を、 50mMトリイン(pH8.5)中で１：10に希釈した。試料のpHを7.5に調節しそしてそれ から、MMP-3サブスタンスＰ蛍光酵素検査において検査した。純真なラットから の血漿を同じ方法により抽出しそしてネガティブコントロール（negative contr ol）として使用し た。この血漿は、また、重要な化合物のスパイク（spiked）血漿曲線を得るため に使用した。既知の濃度の化合物を、コントロール血漿に加え、血漿を同じ方法 によって抽出しそしてそれから、MMP-3酵素検査において検査した。スパイク試 料に加えた薬剤の濃度に対するMMP-3検査における阻害％に関する標準曲線を得 た。投与したラットからの血漿の存在下における阻害％を基にして、化合物の濃 度を、標準曲線を使用して測定した。急性軟骨破壊ラットモデル ラットにおける急性軟骨破壊の新規な生体内モデルは、軟骨破壊の誘発後の滑 液中のプロテオグリカン含量を測定する方法として特徴づけられる。実験グルー プは、比較対照ラットに比較して、滑液中のプロテオグリカン含量の増加したレ ベルを示す。このモデルにおける化合物の活性を証明する基準は、化合物を投与 した後のラットの滑液中の増加したプロテオグリカン含量によって測定されるよ うな、軟骨破壊の証明(demonstration)を阻害する能力である。非−ステロイド 抗炎症薬剤であるインドメタシンは、このモデルにおいて不活性である。インド メタシン投与は、実験動物における軟骨破壊の証明を阻害しない。これに反して 、本発明の化合物は、このモデルにおける軟骨破壊の証明を有意に阻害する。TNF ヒト全血検査 血液を、正常な供血者から、ヘパリンの143 USP単位／10mlを含有する管にと る。血液225μlを、直接、滅菌したポリプロピレン管にうすくおおうように加え る。化合物を、DMS0／血清を含有していない培地中でうすめそして化合物の最終 濃度が50、10、５、１、0.5、0.1および0.01μMであるように、血液試料に加え る。DMS0の最終濃度は、0.5％を超えない。化合物を、LPS 100ng／mlの添加前に 、15分前インキュベートする。プレートを空気中の５％CO2の雰囲気中で５時間 インキュベートする。５時間の 終わりに、血清を含有していない倍地750μlをそれぞれの管に加えそして試料を 1200 RPMで10分回転する。上澄液を頂部から集めそして標準サンドイッチELISA によってTNF-α産生について検査する。DMS0処理した培地に比較してTNF-α産生 を50％まで阻害する化合物の能力を、IC50によって示す。マウスにおけるTNF誘発 試験化合物を、０の時間点において、マウスに腹腔内的にまたは経口的に投与 する。化合物を投与した直後に、腹腔内注入によって、Ｄ−ガラクトサミン20mg ＋リポ多糖類10μgをマウスに与える。１時間後に、動物を麻酔しそして心臓穿 刺によって採血する。血漿を、マウスTNFに対して特異的なELISAによって、TNF レベルについて評価する。マウスに対する本発明の代表的な化合物の投与は、上 記検査において１時間で血漿TNFの用量−依存性抑制を示す。投与量および処方 本発明の化合物は、投与に対して当該技術において知られている何れかの医薬 的に許容し得る投与形態を使用して、経口的に投与することができる。活性成分 は、乾燥粉末、顆粒、錠剤またはカプセルのような固体の投与形態で、またはシ ロップまたは水性懸濁液のような液状投与形態で供給することができる。活性成 分は、単独で投与することができるが、一般に医薬担体と一緒に投与される。医 薬投与形態に関する価値ある論文は、Remington's Pharmaceutical Sciences，M ack Publishingである。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらのそれぞれは、徐放性または定期 放出性処方を包含する）、ピル、粉末、顆粒、エリキサー、チンキ剤、懸濁液、 シロップおよびエマルジョンのような経口的投与形態で投与することができる。 同様に、本発明の化合物は、製薬技術に精通せし者に よく知られている投与形態を使用して、静脈内的（ボーラスまたは注入）、腹腔 内的、皮下的また筋肉内的形態で投与することもできる。所望の化合物の有効な そして非毒性な量を、抗炎症剤および抗関節炎症剤として使用することができる 。 本発明の化合物は、 哺乳動物の体内における活性剤と剤の作用部位、MMP-3と の接触を与える何れかの手段によって投与することができる。本発明の化合物は 、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせとして医薬として使用すること のできる何れかの普通の手段によって投与することができる。本発明の化合物は 、単独で投与することができるけれども、一般に、選定された投与の経路および 標準医薬プラクチスを基にして選択された医薬担体と一緒に投与される。 本発明の化合物の投与量は、勿論、既知の因子、例えば特定の剤の薬物動態学 的特性およびその投与の型および経路；患者の種類、年令、性別、健康、治療条 件および体重；症状の性質および程度；同時的処理の種類；処理の頻度：投与経 路、患者の腎および肝機能および望まれる効果によって変化される。普通の熟練 した医師または獣医は、疾患状態の進行を阻止、または防止するのに必要な薬剤 の有効な量を容易に決定することができる。 一般的なガイダンスとして、上述した作用に対して使用する場合、それぞれの 活性成分の一日当たりの経口的投与量は、体重１kg当たり約0.001〜1000mg、好 ましくは一日につき体重１kg当たり約0.01〜100mg、そしてもっとも好ましくは 約1.0〜20mg／kg／日の間の範囲にある。体重約70kgの普通の男性の成人に対し て、これは70〜1400mg／日の投与量に相当する。静脈内的には、もっとも好まし い投与量は、連続的速度の注入中約１〜約10mg／kg／分の範囲にある。有利には 、本発明の化合物は、一日当たり１ 回の投与量で投与することができる、または一日当たりの全体の投与量は、一日 に、２、３または４回の分割した投与量で投与することができる。 本発明の化合物は、適当な鼻内ベヒクルの局所的使用によって、または当該技 術に精通せし者によく知られている経皮皮膚パッチの形態を使用する経皮的経路 によって、鼻内的形態で投与することができる。経皮的デリバリーシステムの形 態で投与されるためには、投与量投与は、勿論、用法、用量を通じて断続的では なくて連続的である。 本発明の方法においては、明細書に詳述した化合物は、活性成分を形成するこ とができ、そして、典型的には、企図された投与形態、すなわち錠剤、カプセル 、エリキサー、シロップなどに関して適当に選択されたそして普通の医薬プラク チスと一致する適当な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（集合的に、本明細書に おいては担体物質と称す）との混合物として投与される。 例えば、錠剤またはカプセルの形態における経日的投与に対しては、活性薬剤 成分を、経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばラクトース、 澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム 、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと合す ることができ；液状形態における経口的投与に対しては、経口的薬剤成分を、何 れかの経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グ リセロール、水などと合することができる。さらに、望ましいかまたは必要であ る場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混入させるこ ともできる。適当な結合剤は、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまた はベータ−ラクトース、とうもろこし甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラ ビアゴムおよびトラガントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル ロ ース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの投与形態に 使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア リン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな どを包含する。崩壊剤は、限定するものではないが、澱粉、メチルセルロース、 寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含する。 本発明の化合物は、また小さな単層小包、大きな単層小包および多重層小包の ようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソー ムは、種々な燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファ チジルコリンから形成することができる。 本発明の化合物は、また標的部位指向性薬剤担体としての可溶性重合体とカッ プリングさせることもできる。このような重合体は、ポリビニルピロリドン、ピ ラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒ ドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシド−パルミ トイル基で置換されたポリリジンを包含することができる。さらに、本発明の化 合物は、薬剤の調節された放出を達成するのに有用な生分解性重合体の級、例え ばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、 ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポ リアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲル の交叉結合したまたは両親媒性ブロック共重合体にカップリングさせることがで きる。 投与に適した投与形態（医薬組成物）は、投与単位当たり活性成分約１mg〜約 100mgを含有することができる。これらの医薬組成物において、活性成分は、通 常、組成物の全重量を基にして約0.9〜95重量％の量で存在する。活性成分は、 カプセル、錠剤および粉末のような固体の投与形態に おいてまたはエリキサー、シロップおよび懸濁液のような液状の投与形態におい て経口的に投与することができる。それは、また、滅菌した液状の投与形態にお いて、非経口的に投与することもできる。 ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、澱粉 、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する ことができる。同様な希釈剤は、圧縮錠剤を製造するために使用することができ る。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわたって医薬の連続した放出を与える 徐放性生成物として製造することができる。圧縮した錠剤は、不快な味を隠蔽し および錠剤を大気から保護するために糖被覆またはフィルム被覆し、または胃腸 管中における選択的崩壊のためにエンテリック被覆することができる。 経口投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増加するために、着色剤およ び風味剤を含有することができる。一般に、水、適当な油、生理食塩液、水性デ キストロース（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコール、例えばプ ロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口的溶液に対する適 当な担体である。非経口的投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、 適当な安定剤および必要な場合は、緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば単独 または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコル ビン酸が、適当な安定剤である。また、クエン酸およびその塩およびナトリウム EDTAも使用される。さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウム クロライド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有 することができる。 適当な医薬担体は、この分野における標準参考テキストであるRemigton's Pha rmaceutical Sciences，Mack Publishing Companyに記載 されている。 本発明の化合物を投与するための有用な医薬投与形態は、以下の通り説明する ことができる。 カプセル カプセルは、投与単位が活性成分500mg、セルロース100mgおよびステアリン酸 マグネシウム10mgであるように、普通の操作よって製造される。 また、それぞれのカプセルが、粉末状の活性成分100mg、ラクトース150mg、セ ルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム６mgを含有するように、標準２− 片硬質ゼラチンカプセルに充填することになって、多数の単位カプセルを製造す ることができる。シロップ 重量％ 活性成分 10 液状糖 50 ソルビトール 20 グリセリン 5 風味剤、着色剤および防腐剤 必要な量 水 必要な量 蒸溜水の添加によって、最終容量を100％までにする。水性懸濁液 重量％ 活性成分 10 ナトリウムサッカリン 0.01 液状糖 5 風味剤、着色剤および防腐剤 必要な量 水 必要な量 キサンタンゴムを、蒸溜水に徐々に加えそしてその後、活性成分および残りの 処方成分を加える。最終懸濁液をホモゲナイザーを通して通過させて最終生成物 のエレガンスを確保する。再懸濁性粉末 重量％ 活性成分 50.0 ラクトース 35.0 糖 10.0 アラビアゴム 4.7 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.3 それぞれの成分を、微細に粉砕しそしてそれから一緒に均質に混合する。この ようにする代わりに、粉末を懸濁液として製造しそしてそれから噴霧乾燥するこ とができる。半−固体ゲル 重量％ 活性成分 10 ナトリウムサッカリン 0.02 ゼラチン 2 風味剤、着色剤および防腐剤 必要な量 水 必要な量 ゼラチンを、熱水に溶解する。微細に粉砕した活性成分をゼラチン溶液に懸濁 しそしてそれから残りの成分を混合する。この懸濁液を適当な充填容器に充填し そして冷却してゲルを形成させる。半−固体ペースト 重量％ 活性成分 10 ナトリウムサッカリン 0.01 ゼラチン ２ 風味剤、着色剤および防腐剤 必要な量 水 必要な量 状の活性成分を、この溶液に懸濁する。ナトリウムサッカリンおよび残りの処方 成分を、温かい間に、懸濁させる。この懸濁液を、均質化しそしてそれから、適 当な容器に充填する。乳化性ペースト 重量％ 活性成分 30 鉱油 63.5 すべての成分を、注意深く一緒に混合して均質なペーストを製造する。 軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を製 造しそして容量形ポンプによってゼラチンに注入して、活性成分100mgを含有す る軟質ゼラチンカプセルを形成させる。このカプセルを洗浄しそして乾燥する。 錠剤 投与単位が活性成分500mg、ラクトース150mg、セルロース50mgおよびステアリ ン酸マグネシウム10mgであるようにして、普通の操作によって錠剤を製造する。 また、投与単位が活性成分100mg、コロイド二酸化珪素0.2mg、ステアリン酸マ グネシウム５mg、微小結晶性セルロース275mg、澱粉11mgおよびラクトース98.8m gであるようにして、普通の操作によって多数の錠剤を製造することができる。 美味性を増加させそして吸収を遅延するために適当なコーティングを適用するこ とができる。 注射液 10容量％プロピレングリコールおよび水中の1.5重量％の活性成分を撹拌する ことによって、注射により投与するのに適した非経口的組成物を製造する。この 溶液を、塩化ナトリウムで等張性となしそして滅菌する。 懸濁液 それぞれの５mlが、微細な活性成分100mg）ナトリウムカルボキシメチルセル ロース200mg）安息香酸ナトリウム５mg）ソルビトール溶液U.S.P.1.0ｇおよびバ ニリン0.025mlを含有するようにして、経口的投与用の水性懸濁液を製造する。 本発明の化合物は、第２の治療剤、特に非−ステロイド抗炎症薬剤（NSAID'S ）と組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物およびこのような第２の 治療剤は、上述したような何れかの投与形態においておよび種々な投与経路によ って、別々にまたは単一の投与単位中の物理的混合物として投与することができ る。 式Ｉの化合物は、単一の投与単位において第２の治療剤と一緒に（すなわち、 １個のカプセル、錠剤、粉末または液体など中で一緒に合して）処方することが できる。式Ｉの化合物および第２の治療剤を単一の投与単位 中において一緒に処方しない場合は、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、本質 的に同時にまたは何れかの順序で投与することができる。例えば、はじめに式Ｉ の化合物を投与し、次いで第２の治療剤を投与することができる。同時に投与し ない場合は、式Ｉの化合物および第２の治療剤の投与は、約１時間より短い間隔 で、より好ましくは約５〜30分より短い間隔で行われる。 好ましくは、式Ｉの化合物の投与経路は、経口的投与である。式Ｉの化合物お よび第２の治療剤は、同じ経路（すなわち、例えば両者の何れも経口的に）によ って投与されることが好ましいけれども、必要に応じて、これらの化合物は、異 なる経路によりそして異なる投与形態で投与することができる（すなわち、例え ば組み合わせ生成物の一方の成分を経口的に投与しそして他の成分を静脈内的に 投与することができる）。 単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて投与する場合の式Ｉの化合物の投与 量は、上述したような種々な因子、例えば特定の剤の薬物動態学的特性およびそ の投与の型および経路、患者の年令、健康および体重、症状の性質および程度、 同時的処理の種類、処理の頻度および望まれる効果によって変化することができ る。 特に、単一の投与単位として与えられる場合は、合した活性成分の間に化学的 相互作用の可能性が存在する。このために、式Ｉの化合物および第２の治療剤を 単一の投与単位中において合する場合は、これらの活性成分は、活性成分が単一 の投与単位中において一緒にされるけれども、活性成分間の物理的接触が最小に される（すなわち、減少される）ように、処方される。例えば、一方の活性成分 をエンテリックコーティングすることができる。一方の活性成分をエンテリック コーティングすることによって、合した活性成分の接触を最小にすることができ るばかりでなく、これらの 成分の一方が胃において放出されないで腸において放出されるように胃腸管にお けるこれらの成分の一方の放出を調節することができる。活性成分の一方は、ま た、胃腸管を通じて徐放を行いそしてまた合した活性物質間の物理的接触を最小 化するのに役立つ徐放性物質で被覆することもできる。さらに、徐放性成分は、 この成分の放出が腸においてのみ起こるように、さらにエンテリックコーティン グすることができる。さらに活性成分を分離するための他の方法は、一方の成分 が持続および（または）エンテリック放出重合体で被覆されそしてまた他方の成 分が低粘度級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のような重合体ま たは当該技術において既知の他の適当な物質で被覆されている合した生成物の処 方からなる。重合体コーティングは、他の成分との相互作用に対する障壁を形成 するのに役立つ。 単一の投与形態において投与される場合または同時に同じ方法によって分離し た形態において投与される場合に、本発明の合した生成物の成分間の接触を最小 化するこれらのならびに他の方法は、本発明の開示を具備した場合に、当該技術 に精通せし者に明白である。 本発明は、また、式Ｉの化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物を含有 する１個または２個以上の容器を有することからなる、例えば骨関節炎またはリ ウマチ様関節炎の処理または予防に有用な医薬キットを包含する。このようなキ ットは、さらに必要に応じて、当該技術に精通せし者によって容易に理解される ような、例えば１種または２種以上の医薬的に許容し得る担体を有する容器、追 加的な容器などのような１種または２種以上の種々な普通の医薬キット成分を包 含することができる。投与される成分の量、投与に対するガイドライン、および （または）成分の混合に対するガイドラインを示す挿入物またはラベルとしての 使用説明書も、また キットに包含される。 本発明の開示において、具体的に記載された物質および条件が本発明の実施に おいて重要であるということは理解されなければならないけれども、本発明の利 点が妨げられない限り、具体的に記載されない物質および条件も除外されない。 本発明を特定の実施化に関して記載したけれども、これらの実施化の詳細は限 定として解釈されるべきではない。本発明の精神および範囲から離脱することな しに、種々な同等物、変化および変形が可能でありそしてこのような同等の実施 化は本発明の一部であるということは理解されるべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                             Title of invention                   As metalloprotease inhibitors                   New macrocyclic compounds Cross-reference to prior patent application   This application is a continuation-in-part of U.S. Provisional Patent Application 60 / 006,684, filed November 14, 1995. It is a continuation application. The disclosure of this prior patent application is incorporated herein by reference. . Field of the invention   The present invention relates to metalloproteinases, including aggrecanase, and tumor necrosis factors. Macrocyclic molecule that inhibits the production of nucleophiles (TNF), pharmaceutical preparations containing the compound and It relates to the use of said compounds as pharmaceutical agents. In particular, the compounds Inhibitors of metalloproteinases and tumor necrosis factor associated with Is an inhibitor of the release of Background of the Invention   Metalloproteinases cause proteoglyca Important in the uncontrolled destruction of connective tissue, including proteins and collagen There is a great deal of evidence. This can be due to many pathological conditions, such as rheumatoid and Osteoarthritis; corneal, epidermal or gastric ulceration; tumor metastasis or invasion; periodontal disease and It is a characteristic of bone disease. Usually, these catabolic enzymes form an inactive complex with MPs. A set of alpha-2-macroglobulin and TIMP (metalloproteinase The effect of specific inhibitors (such as tissue inhibitors) on the level of their synthesis as well as their Is tightly regulated at the level of extracellular activity.   Bone- and rheumatoid arthritis (designated OA and RA, respectively) A destructive disease of articular cartilage characterized by localized erosion of the cartilage surface. Knowledge For example, articular cartilage from the femoral head of patients with OA was Increased rate of cartilage degradation in OA with reduced uptake of fate (Mankin et al., J. Bone Join t Surg. 52A, 1970, 424-434). There are four classes of proteolytic enzymes in mammalian cells : Serine, cysteine, aspartic acid and metalloproteinase. Entering Available evidence suggests that the cell matrix of articular cartilage is degraded in OA and RA Support that it is a metalloproteinase. Collagena Increased activity of protease and stromelysin has been found in OA cartilage and And its activity is related to the extent of the lesion (Mankin et al., Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al., Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 and ibid 27 , 1984, 305-312). Proteoglycans found further in RA and OA patients Aggrecanase (a newly identified metalloprotein that gives a specific cleavage product of Enzyme activity) has been confirmed (Lohmander L.S. et al., Arthritis Rheum. 36). , 1993, 1214-1222).   Therefore, metalloproteinases (MPs) are involved in the destruction of mammalian cartilage and bone. It is related as an important enzyme. The onset of such a disease is MP inhibition To be able to modify in an advantageous way by administration of the agent And many compounds have been suggested for this purpose (Wah1 et al., Ann. R. ep. Med. Chem. 25, 175-184, AP. San Diego, 1990).   The present invention relates to macrocycles that inhibit aggrecanase and other metalloproteinases. It is related to dendritic molecules. These novel molecules are provided as cartilage protection therapeutics It is. Aggrecanase and other proteins by these novel molecules Inhibition of metalloproteinases prevents cartilage degradation by these enzymes, Reduces the pathological state of bone and rheumatoid arthritis.   Tumor necrosis factor (TNF) processes from a 26 kd precursor form to a 17 kd active form Is a cell-associated cytokine that is TNF is observed during acute infection and shock. Of inflammation, fever and acute phase reactions in humans and animals similar to Proven to be the main mediator. Excessive TNF can cause death Has been proven. Blockade of the action of TNF by specific antibodies is associated with rheumatoid arthritis (F eldman et al., Lancet, 1994, 344, 1105) and non-insulin dependent diabetes (Loh mander L.S. et al., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-1222) and Crohn's disease (Ma cdona1d T. et al., Clin. Exp.Immunol. 81, 1990, 301). There is considerable evidence that it is advantageous in various situations, including .   Therefore, compounds that inhibit the production of TNF are therapeutically useful for treating inflammatory diseases. Is important. Recently, matrix metalloproteinases or TNF-con A family of metalloproteinases known as vertases (TNF-C) In addition, other MPs can cleave TNF from an inactive to an active form. (Gearing et al., Nature, 1994, 370, 555). The present invention addresses this transformation. Macrocycle, which inhibits exchange and thus inhibits secretion of active TNF-α from the cell It is related to dendritic molecules. These new molecules include, but are not limited to, Septic shock, hemodynamic shock, septic symptoms, post-ischemia reperfusion injury, mala Rear, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, mycobacterial infection, meningitis, psoriasis, Blood dysfunction, fibrotic disease, cachexia, transplant rejection, cancer, diseases associated with angiogenesis , Autoimmune diseases, cutaneous inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, radiation damage Diseases, including hyperoxic alveolar injury, HIV and non-insulin dependent diabetes To provide a mechanism for therapeutic intervention based on   Excessive TNF production is also characterized by some MMP-mediated tissue degradation. As seen in disease states, compounds that inhibit both MMPs and TNF production It is particularly advantageous for diseases in which both of these mechanisms are involved.   To disclose MMP inhibitors based on hydroxamate and carboxylate There are several patents.   PCT International Patent Application Publication No. WO 92/213260 describes a matrix metalloproteinase As an inhibitor of mediated diseases, the general formula (Wherein AA is an amino acid) N-carboxyalkylpeptidyl compound It has been described.   PCT International Patent Application Publication W0 90/05716 has the general formula Disclosed are hydroxamic acid-based collagenase inhibitors having the formula:   PCT International Patent Application Publication WO 92/13831 has the general formula And a hydroxamic acid having a collagenase inhibitory activity.   PCT International Patent Application Publication WO 94/02446 has the general formula Discloses metalloproteinase inhibitors that are natural amino acid derivatives of   WO 95/09841 is a hydroxamic acid derivative and an inhibitor of cytokin production Are described.   European Patent Application Publication No. 574,758 has the general formulaDiscloses hydroxamic acid derivatives as collagenase inhibitors having the formula:   GB 2 268934A and WO 94/24140 disclose hydrodynamics of MMPs as inhibitors of TNF production. Claims for xamate inhibitors.   The compounds of the present invention act as inhibitors of MMPs, especially aggrecanase and TNF-C. Inflammation involving cartilage loss and destruction and TNF Prevent sexual illness. Hydroxamic acids and carboxylic acids and derivatives are cyclic. And are non-peptide in nature. These compounds have excellent pharmacodynamics Existing parameters, Gives distinct advantages over harmful agents. Selected compounds of these molecules are water-soluble Has good and excellent oral bioavailability. Summary of the Invention   The present invention relates to the inhibition of metalloproteinases such as aggrecanase and TNF-C The novel hydroxamic acids and carboxylic acids of formula (I) described below which are useful as agents Provided is boric acid and its derivatives. The invention also relates to such a compound of formula (I) Pharmaceutical compositions containing the compounds and arthritis and other inflammatory diseases as described above Methods of using such compounds in patients for treatment are included.   The invention also relates to treating arthritis and other inflammatory diseases as described above. One or more containers containing a pharmaceutical dosage unit consisting of a compound of formula (I) And a pharmaceutical kit comprising:   The present invention also relates to metalloproteinases such as aggrecanase and TNF-C. Select from other inhibitors and / or therapeutic agents to treat arthritis and inflammation The compound of formula (I) is administered in combination with one or more second therapeutic agents given. By providing metalloproteiners such as aggrecanase and TNF-C And methods for treating arthritis. Detailed description of the invention   The present invention relates to the inhibition of metalloproteinases such as aggrecanase and TNF-C The novel hydroxamic acids and carboxylic acids of formula (I) described below which are useful as agents Provided is boric acid and its derivatives. The invention also relates to such compounds of formula (I) For treating arthritis and other inflammatory diseases as described above And methods of using such compounds in patients.   The invention also relates to treating arthritis and other inflammatory diseases as described above. One or more containers containing a pharmaceutical dosage unit consisting of a compound of formula (I) And a pharmaceutical kit comprising:   The invention also relates to metalloproteins such as aggrecanase and tumor necrosis factor alpha. For treating other inhibitors of proteinases and / or arthritis and inflammation In combination with one or more second therapeutic agents selected from the group consisting of By administering the compound of I), aggrecanase and tumor necrosis factor al Methods for inhibiting metalloproteinases such as fa and treating arthritis Include.   In the following description, (-) indicates a bonding point. Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.   In the above equation,   U is -COTwoH, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N (OH) COR11, -SNTwoHTwoR6 , -SONHR6, CHTwoCOTwoH, PO (OH)Two, PO (OH) NHR6, CHTwoSH, -C (O) NHOR12, -COTwoR12And And selected from common prodrug derivatives;   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O) p- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O) p- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0−C6) Alkyl-O- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   A 1 to 20 carbon atom atom, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Lucil,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, Phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylua Mino (eg acetamide and benzamide), arylamino, guanidino , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl Thio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide, Selected from ruboalkoxy or sulfonamide),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O) p- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O) p- (C0−C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [S (O) p- (C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (O) p- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O) p- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [O- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from:   RTwoIs H, -COTwoRFive, -CONR6RFive, -CONR6(ORFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or monoheterocyclic group, wherein the group is hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, dia Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), ant Amino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Selected from boxy, sulfonamide, carboxamide or carboalkoxy Substituted by one or more substituents) Yes;   RThreeIs -H, -OH, -OR6, -NHTwo, -NHR6, -N (R6)Two,-(C1~ C6) Alkyl,-(C1~ C6 ) Alkyl-aryl, -SR6, Halides or nitriles R;   Alternatively, RTwoAnd RThreeIs a 3- to 8-membered saturated or unsaturated aryl or heteroaryl Capable of forming a reel or a heterocyclic group;   RFourIs H, -OH, -OR6, -NHTwo, -NHR6, -N (R6)Two,-(C1~ C6) Alkyl,-(C1~ C6 ) Alkyl-aryl, -S (O) p- (C1~ C6) Alkyl, halide or nitrile Selected from:   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mCONR7R8,   -C (R7R8)m-Substituted heteroaryl,   -C (R7R8)m-Substituted heterocyclic groups   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Selected from;   R6Is H, alkyl,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,-(C1~ C6) Alkyl- Teloaryl,-(C1~ C6) Alkyl-heterocyclic group,-(C1~ C8) Alkyl-acyl Selected from:   Alternatively, RFiveAnd R6May be optionally fused to an aryl ring -O, -NR6Containing 1 to 3 heteroatoms selected from -S (O) p or an acyl group Can form a 3- to 8-membered ring, which may be optionally unsaturated;   R7And R8Is independently H or R1Or if selected from An optionally substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy Si, halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Acylamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Or -S, in some cases. O) p, NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturation which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, Amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioa Selected from alkyl, carboxy, carboamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (O)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing -OH , -O- (C1~ C6) Alkyl, -O-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been done;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11Is   1-10 carbon atoms, including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Child alkyl, substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), carbo Selected from xy, carboxamide, carboalkoxy or sulfonamide Is)   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl- (C1~ C8) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   Substituted- (C1~ C8) Alkyl-aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), carbo Selected from xy, carboxamide, carbo-alkoxy or sulfonamide That is).   R11aIs H, -SOTwo-C1~ C6-Alkyl, -SOTwo-C1~ C6Alkyl-substituted ants , -SOTwo-Aryl, -SOTwo-Substituted heteroaryl, -COR9, COTwot-Bu, -COTwo Bn or -alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12Is   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl, aryl (C1~ C6) Alkyl-,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi -)-, Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl)-,   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) OC (= O) R14,   -CH (R13) OC (= O) OR15Or Selected from;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14Is   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   Wherein the alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo, -S ( C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R1 7 ) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)) and is substituted with 0-2 groups selected from Substituted by one or two groups selected from aryl.)   Independently halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo, -S ( C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17 ) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Selected from selected aryls;   R15Is   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   [The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 1 to (2v + 1)). Substituted with one or two groups selected from substituted aryl],   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 1 to (2v + 1)). Selected from substituted and substituted aryl;   R16Is C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   R17And R17aIs independently H, C1~ CTenAlkyl, CTwo~ C6Alkenyl, CFour~ C11Cycloalkylalkyl and aryl (C1~ C6Alkyl) Is;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) Is;   A is absent or-(CHR6)m-, -O (CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (O)p(CHR6)m-Or includes branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl of 1 to 10 carbon atoms or-(C1~ C6) Alkyl-aryl Can be selected;   B is a single bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S (O)p-(C1− C6) Alkyl-NH- (C1~ C6) Alkyl-, (C1~ C6) Alkyl-NR11-(C1~ C6) Alkyl -, -C1~ C6-NH-aryl-, -O- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-O-ant -, -S- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-S-aryl-,-(C1~ C6A) Lucil-,-(C1~ C6) Alkenyl-,-(C1~ C6) Alkynyl-, -CONH-, -CONR11, -N HCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCOTwo-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11- , -NR11COO-, -HNSOTwo-, -SOTwoNH-, aryl, cycloalkyl, heterocycloa Lucil, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, and Peptide-bonding group Can be selected from;   D represents an absent or branched and cyclic and unsaturated alkyl group. Including, optionally O, S or NR61 to 10 carbons which may contain Atomic alkyl and aryl C1~ C6Can be alkyl-;   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 5;   n is an integer from 1 to 5;   W is -O-, -S (O)p-Or-NRTen-   Y is -CONRTen-, -NRTenCO-, -SOTwoNRTen-, -NRTenSOTwo-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring is not less than 11 atoms and more than 22 to form the ring Are not connected by atoms. [2] According to the present invention, the compound represented by the formula (II) Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof is provided. .   In the above equation,   X is CHTwo, NH, NRFive, S (O)pOr selected from O;   U, Y, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17aAnd p, m, n, A, B, D and w are And is defined as a stable compound; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -X-C (U) (RFour)- The size of the ring must be not less than 11 atoms and more than 22 to form the ring. Are not connected by atoms. [3] According to the present invention, a compound represented by the formula (III): Are provided.   In the above equation,   U is -COTwoH, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N (OH) COR11, -SNTwoHTwoR6 , -SONHR6, CHTwoCOTwoH, PO (OH)Two, PO (OH) NHR6, CHTwoSH, and ordinary prodrugs Derivative-C (O) NHOR12And -COTwoR12Selected from;   Z is selected from N or CH;   R1, RFour, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D Is as defined above in formula I and is defined as a stable compound. [4] A preferred compound of the present invention is a compound of the formula I 中   U is -CONHOH, -CONHOR11, -N (OH) COR11, -SNTwoHTwoR6, -SONHR6, -COTwoH, -CHTwoS H, -C (O) NHOR12, And a common prodrug derivative;   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   Alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups kill,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, Phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylua Mino (eg acetamide and benzamide), arylamino, guanidino , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl Thio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide, Selected from ruboalkoxy or sulfonamide),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (O)p-(C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [O- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from;   RTwoIs H, -COTwoRFive, -CONR6RFive, -CONR6(ORFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, dia Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), ant Amino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Selected from boxy, sulfonamide, carboxamide or carboalkoxy Substituted by one or more substituents) Yes;   RThreeIs H, -OH and -NHTwoSelected from;   Alternatively, RTwoAnd RThreeIs a 3- to 6-membered saturated or unsaturated aryl or heteroaryl Can form a reel or a heterocyclic ring;   RFourIs H, -OH and NHTwoSelected from;   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mCONR7R8,   -C (R7R8)m-Substituted heteroaryl,   -C (R7R8)m-Substituted heterocyclic groups   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Selected from;   R6Is   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heterocyclic groups Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May be optionally fused to an aryl ring Yes, -O, -NR6, -S (O)pOr contains 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups Can form a 3- to 8-membered ring, which may be optionally unsaturated;   R7And R8Is independently H, R1Selected from or if Thus, a substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Selected from), optionally -O-, -S (O)p , -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveArchi , Hydroxy, halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dial Killamino, acylamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboamide Or selected from aryl).   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (O)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing -OH , -O- (C1~ C6) Alkyl, -O-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been done;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11Represents 1 to 10 hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl of carbon atom, substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), carbo Selected from xy, carboxamide, carboalkoxy or sulfonamide ),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl- (C1~ C8) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   Substituted- (C1~ C8) Alkyl-aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imi Dazolyl, indolyl, mercapto, alkylthio, arylthio (e.g. Nylthio), carboxy, carboxamide, carboalkoxy or sulfone Selected from mid) Is;   R11aIs H, -SOTwo-C1~ C6-Alkyl, -SOTwo-C1~ C6Alkyl-substituted ants , -SOTwo-Aryl, -SOTwo-Substituted heteroaryl, -COR9, -C0Twot-Bu, -COTwo Bn or -alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12Is   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-,   Aryl (C1~ C6) Alkyl-,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi -)-, Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl)-,   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) OC (= O) R14,   -CH (R13) OC (= O) OR15Or Is;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14Is   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo, -S ( C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17 ) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is substituted with 0 to 2 groups selected from 1 to (2v + 1). Substituted by one to two groups selected from aryl).   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo, -S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl),- OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 -3 and w = 1-2 (2v + 1)). More substituted aryl Selected from;   R15Is   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R16Is C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   R17And R17aIs independently H, C1~ CTenAlkyl, CTwo~ C6Alkenyl, CFour~ C11Cycloalkylalkyl and aryl (C1~ C6Alkyl) That is;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) Is;   A is absent or-(CHR6)m-, -O (CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (O)p(CHR6)m -Or 1 to 10 including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Selected from alkyl of carbon atoms or-(C1~ C6) Alkyl -Can be aryl;   B is a single bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S (O)p-(C1~ C6 ) Alkyl-NH- (C1~ C6) Alkyl-, (C1~ C6) Alkyl-NR11-(C1~ C6) Alkyl- , -C1~ C6-NH-aryl-, -O- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-O-ally -, -S- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-S-aryl-,-(C1~ C6) Al Kill-,-(C1~ C6) Alkenyl-,-(C1~ C6) Alkynyl-, -CONH-, -CONR11, -NH CO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCOTwo-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-,- NR11COO-, -HNSOTwo-, -SOTwoNH-, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, and pepti Bond group Can be selected from;   D includes absent or branched, cyclic and unsaturated alkyl groups O, S or NR in some cases6May be interrupted by Alkyl groups of 1 to 10 carbon atoms and-(C1~ C6) -Alkyl-aryl It is possible;   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 5;   n is an integer from 1 to 5;   W is -O-, -S (O)p-Or-NRTen-   Y is -CONRTen-, -NRTenCO-, -SOTwoNRTen-, -NRTenSOTwo-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring should be no less than 11 atoms and no more than 22 atoms forming the ring. Or a pharmaceutically acceptable salt or pharmacologically acceptable salt thereof. It is a form of lodrug. [5] A preferred compound of the present invention has the formula II中   X is CHTwo, NH, S and O;   U, Y, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17aAnd p, m, n, A, B, D and W are As defined above and defined as a stable compound; hand,   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -X-C (U) (RFour)-Encompassed by Formula II The size of the macroring can be no more than 11 atoms and more than 22 to form the ring Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is linked by no atoms. Or a prodrug form. [6] A more preferred compound of the present invention is a compound of the formula I 中   U is -CONHOH, -C (O) NHOR12, -COTwoChoose from H and common prodrug derivatives Selected;   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   Alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups kill,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, For example, phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acyl Amino (eg, acetamido and benzamide), arylamino, guanidinium , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alk Ruthio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide , Carboalkoxy or sulfonamide Selected from   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (O)p-(C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [O- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from;   RTwoIs H, COTwoRFive, -CONR6RFive, -CONR6(ORFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero A reel or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amino, mono Alkylamino, dialkylamino, acylamino (for example, acetamido and And benzamide), arylamino, guanidino, N-methylimidazolyl, i Midazolyl, indolyl, mercapto, lower alkylthio, arylthio (e.g. Phenylthio), carboxy, sulfonamide, carboxamide or carbo Substituted by one or more substituents selected from alkoxy ));   RThreeAnd RFourIs H;   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8) m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mCONR7R8,   -C (R7R8)m-Substituted heteroaryl,   -C (R7R8)m-Substituted heterocyclic groups   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Selected from;   R6Is   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6A) alkyl-heterocyclic group,   -(C1~ C6) Alkyl-acyl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6Is optionally fused to an aryl ring -O, -NR6, -S (O)pOr unsaturated in some cases containing acyl groups Be able to form a 3- to 8-membered ring of unions;   R7And R8Is independently H, R1Selected from or if Thus, a substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Selected from), optionally -O-, -S (O)p , -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (O)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing -OH , -O- (C1~ C6) Alkyl, -O-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been removed;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R111 to 10 including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl of carbon atom, substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (Eg, phenylthio), carboxy, carboxamide, carboalkoxy and And sulfonamides),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Selected from ruboxy, carboxamide, carboalkoxy and sulfonamide Has been Is;   R11aIs H, -SOTwo-C1~ C6-Alkyl, -SOTwo-C1~ C6Alkyl-substituted ants , -SOTwo-Aryl, -SOTwo-Substituted heteroaryl, -COR9, -COTwot-Bu, -COTwo Bn   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12Is   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-,   Aryl (C1~ C6) Alkyl-,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi -)-, Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl)-,   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) OC (= O) R14,   -CH (R13) OC (= O) OR15Or Is;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14Is   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v is 1-3 And w is from 1 to (2v + 1)) by 0 to 2 groups selected from Substituted by one or two groups selected from substituted aryl),   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 0-1 (2v + 1)), and 0-2 groups selected from Selected from substituted aryl;   R15Is   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 0-1 (2v + 1)), and 0-2 groups selected from Substituted aryl Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo, -S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), O H, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 -3 and w = 1-2 (2v + 1)). Aryl substituted accordingly Selected from;   R16Is C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   R17And R17aIs independently H, C1~ CTenAlkyl, CTwo~ C6Alkenyl, CFour~ C11Cycloalkylalkyl and aryl (C1~ C6Alkyl) Is;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) Is;   A is absent or-(CHR6)m-, -O (CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (O)p(CHR6)m -Or 1 to 10 including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Or-(C1~ C6) Alkyl- Can be aryl;   B is a single bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S (O)p-C1~ C6 Alkyl-NH-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-NR11-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6 -NH-aryl-, -O-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-O-aryl-, -S-C1~ C6 Alkyl-, C1~ C6Alkyl-S-aryl-, C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkene Le-, C1~ C6Alkynyl-, CONH-, -CONR11, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCOTwo-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSOTwo-, -SOTwoNH-, Aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -R11NCSNR11-, -HNCSNH,- OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, and peptide-binding covalent groups; Can be selected from;   D represents an absent or branched and cyclic and unsaturated alkyl group. Alkyl of 1 to 6 carbon atoms or-(C1~ C6) Alkyl-aryl Can be   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 1 to 4;   W is -O-, S (O)pOr NRTenIs;   Y is -CONRTen-, -NRTenCO-, -SOTwoNRTen-, -NRTenSOTwo-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring should be no less than 11 atoms and no more than 22 atoms forming the ring. Or a pharmaceutically acceptable salt or pharmacologically acceptable salt thereof. Lodrug derivatives.   Only those substituents that form stable compounds are claimed for Formula I. [7] A more preferred compound of the present invention has the formula II (In the formula,   X is CHTwo, NH, S and O;   U is -COTwoH, COTwoR12And usually selected from prodrug derivatives R;   Y, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17aAnd p, m, n, A, B, D and W are as described above in Formula I And defined as a stable compound; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -X-C (U) (RFour)- A black ring is composed of no more than 11 and no more than 22 atoms that form a ring. Or a pharmaceutically acceptable salt or prod thereof thereof. It is in the form of a rug. [8] A more preferred compound of the present invention is a compound of the formula I 中   U is -CONHOH, -C (O) NHOR12, -COTwoChoose from H and common prodrug derivatives Selected;   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   1-20 carbon atoms, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Child alkyl,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, Phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylua Mino (eg acetamide and benzamide), arylamino, guanidino , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl Thio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide, Selected from ruboalkoxy or sulfonamide),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (O)p-(C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [O- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy Si, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thio Selected from oalkyl, carboxy, carboamide or aryl ) Selected from;   RTwoIs H, -COTwoRFive, -CONR6RFive, -CONR6(ORFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, C, aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, di Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), Arylamino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, India Ryl, mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from carboxy, sulfonamide, carboxamide or carboalkoxy Substituted by one or more substituted moieties) Is;   RThreeAnd RFourIs H;   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)m-Heteroaryl,   -C (R7R8)m-Heterocyclic group Selected from;   R6Is   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6A) alkyl-heterocyclic group,   -(C1~ C6) Alkyl-acyl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May be optionally fused to an aryl ring Yes, -O, -NR6, -S (O)pOr contains 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups Can form a 3- to 8-membered ring, which may be optionally unsaturated;   R7And R8Is independently H, R1Selected from or if An optionally substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy Si, halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Acylamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Or -O-, -S ( O)p, -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturation which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, Amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioa Selected from alkyl, carboxy, carboamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (O)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing -OH , -O- (C1~ C6) Alkyl, -O-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been done;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11Is   1 to 6 hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl at carbon atom, substituted lower alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carboalkoxy and sulfonamide Has been done),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done) Is:   R11aIs H, -SOTwo-(C1~ C6) Alkyl, -SOTwo-(C1~ C6) Alkyl-substituted Aryl, -SOTwo-Aryl, -SOTwo-Substituted heteroaryl, -COR9, -COTwot-Bu , -COTwoBn   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12Is   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-,   Aryl- (C1~ C6) Alkyl,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi ), Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl),   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) OC (= O) R14,   -CH (R13) OC (= O) OR15Or Selected from;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14Is   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R15Is   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), SOTwo(C1~ CFiveArchi ), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v is 1 to 3 and w is 1 to (2v + 1)) Aryl substituted by a group of Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, NOTwo,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= O) (C1~ CFiveAlkyl), -SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -OH, -N (R17) (R17a), -COTwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v is 1-3 And w is 1 to (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R16Is C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) ;   A is-(CHTwo)m-, -O- (CHTwo)m-, -S- (CHTwo)m-, -NR6-(CHTwo)m-Can be;   B is a single bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S (O)p-C1 ~ C6Alkyl-NH-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-NR11-C1~ C6Alkyl-, C1 ~ C6-NH-aryl-, -O-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-O-aryl-, -S-C1 ~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-S-aryl-, C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Arche Nil-, C1~ C6Alkynyl-, -CONH-, -CONR11, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO -, -OCOTwo-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSOTwo-, -SOTwoNH- , Aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -R11NCSNR11-, -HNCSNH , -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, and peptide-binding covalent groups; Can be selected from;   D is-(CHTwo)m-   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 1 to 4;   W is -O-, S (O)pOr NRTenIs;   Y is -CONRTen-, -NRTenCO-, -SOTwoNRTen-, -NRTenSOTwo-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring should be no less than 11 atoms and no more than 22 atoms forming the ring. Or a pharmaceutically acceptable salt or pharmacologically acceptable salt thereof. It is a form of lodrug.   Only those substituents that form stable compounds are claimed for Formula I. [9] The most preferred compounds of the present invention are those of formulas Ia, Ib, Ic and   Id                                Formula IVOr a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.   In the above equation,   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   A 1 to 20 carbon atom atom, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Lucil,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, For example, phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acyl Amino (eg, acetamido and benzamido), arylamino, guani Zino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, al Kirthio, arylthio (eg phenylthio), carboxy, carboxamide , Carboalkoxy or sulfonamides),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (O)p− (C0 ~ C8) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (O)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [O- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-O- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl Has been Selected from;   RTwoIs H, -COTwoRFive, -CONR6RFive, -CONR6(ORFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, dia Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), Lilleamino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from carboxy, sulfonamide, carboxamide or carboalkoxy Substituted by one or more substituted moieties) Selected from;   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mCONR7R8,   -C (R7R8)m-Heteroaryl,   -C (R7R8)m-Heterocyclic group Selected from;   R6Is   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6A) alkyl-heterocyclic group,   -(C1~ C6) Alkyl-acyl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May be optionally fused to an aryl ring Yes, -O, -NR6, -S (O)pOr contains 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups To form a 3- to 8-membered ring, which may optionally be unsaturated;   R7And R8Is independently H, R1Selected from or if Thus, a substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Selected from), optionally -O-, -S (O)p , -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (O)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing 0H , -O- (C1~ C6) Alkyl, -O-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been done;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11But,   1 to 6 carbon atoms including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Child alkyl, substituted lower alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done) Is;   R11aIs   H), -SOTwo-(C1~ C6) Alkyl, -SOTwo-(C1~ C6) Alkyl-substituted aryl , -S0Two-Aryl, -S0Two-Substituted heteroaryl, -COR9, -C0Twot-Bu, -COTwoBn   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   m is an integer from 0 to 5;   n is an integer from 1 to 5;   p can be 0, 1 or 2;   W is -O-, S (O)pOr NRTenIs;   Z is CHTwoOr O;   Y is -CONRTen-, -NRTenCO-, -SOTwoNRTen-, -NRTenSOTwo-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings;   Only those substituents that form stable compounds are claimed for Formulas Ia-Id. [10] The most preferred compound of the present invention is a compound of formula I selected from the following compounds: Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-methylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Carboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Carboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-benzylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Hydroxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [L- (O-methyl) tyrosine-N-methylamide]-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [L- (O-tert-butyl) serine-N-methylamide]-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-serine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Glycine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Beta-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [D- (O-tert-butyl) serine-N-methylamide]-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl -2- (D-serine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-lysine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-valine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(2-pyridyl) ethylcarboxamide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(4-methyl) piperazinylcarboxamide]-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-benzimidazolyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Ruboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(2-imidazolyl) carboxamide]-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(2-benzimidazolyl) methylcarboxamide]-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(3-imidazolyl) propylcarboxamide]-[10] parasi Clophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [2- (4-aminosulfonylphenyl) ethylcarboxamide]-[10] para Cyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Glycine-N, N-dimethylamino)-[10] paracyclophan-6-N-h Droxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (1-adamantylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydride Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(4-aminoindazolyl) carboxamide]-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N, N-diethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-isopropylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydride Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-cyclopropylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-h Droxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-tert-butylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-isopropyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-ethyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-cyclopropyl) amide]-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-tert-butyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-cyclobutyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-morpholino) amide]-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-2-hydroxydimethylethyl) amide]-[10] parasic Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-ethylmethylpropyl) amide]-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl -2- [glycine- (N-dimethylpropyl) amide]-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N- (di-2-hydroxymethyl) ethylamide]-[10] para Cyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (4-hydroxypiperidine) amide]-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-benzimidazolecarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [S- (methyl) -2-phenylmethylcarboxamide]-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (Carboxymethyl)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxycarboxy Samide;   4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2 -(N-methylcarboxamide)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxy Cicarboxamide;   4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (Glycine-N-methylamide)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 3R, 6S-10-t-butoxycarbonyl-5,10-diaza-2- (N- Hydroxycarboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotet Ladecane;   2S, 3R, 6S-5,10-diaza-2- (N-hydroxycarboxamide) -6 -(N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenyl Ruprop-1-yl) cyclotetradecane hydrochloride;   2S, 3R, 6S-10-acetyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxycarbo Oxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3 -(3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane;   2S, 3R, 6S-10-benzenesulfonyl-5,10-diaza-2- (N-hydrido Roxycarboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4 -Oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane;   2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxy Cicarboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -12-methyl-1-o Oxa-4-oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotridecane;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Carboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxa Mid;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( (Hydroxycarboxyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycal Boxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ((2-methoxyethyloxy) carboxyl)-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( (2-phenylethyloxy) carboxy)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 1- (n-methylcarboximide) methylcarboxyl)-[10] paracyclo Fan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (N-methylaminosulfonyl) ethylcarboxamide)-[10] parasi Clophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 4- (N-methylaminosulfonyl) butylcarboxamide)-[10] paracyclic Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (N-methylaminosulfonyl) hexylcarboxamide)-[10] parasi Clophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (Camebomethoxy) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (hydroxycarbonyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithine (4-t-butoxycarbonyl) carboxymethyl)-[10] Lacyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithinecarboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide hydrochloride;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithine (4-t-butoxycarbonyl) -N-methylamide)-[10] Paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide hydrochloride;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-lysinecarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Ruboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-serine (O-tert-butyl) -N-methylamide)-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (D-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Glycine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Carboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl- 2- (benzylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Phenylethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Diphenylethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (2-pyridyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (4-sulfonylaminophenyl) ethylcarboxamide)-[10] parasi Clophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylcarboxamide)-[10] parasic Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (4-morpholino) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (4-morpholino) propylcarboxamide)-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide hydrochloride;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 3- (1-imidazolyl) propylcarboxamide)-[10] para Cyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (1-imidazolyl) propylcarboxamide)-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Cyclohexylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrikilo Cicarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 4-methylpiperazin-1-ylcarboxamide)-[10] paracyclophane- 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Dimethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycar Boxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- (N-methylcarboxamide) -cyclopentadecane-13 -N-hydrokilocycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [N- (2-pyridyl) methylcarboxamide] -cyclo Pentadecane-13-N-hydrokilocycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [2- (5-methylthiazolyl) carboxamide] -cycl Lopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2-[(2-pyridyl) carboxamide] -cycl Lopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2-[(3-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2-[(4-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [4- (N-ethoxycarbonyl) piperidinecarboxa Mido] -cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [4-hydroxycyclohexylcarboxamide] -cycl Lopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- (glycine-N-methylamide) -cyclopentadecane- 13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- (glycine-N, N-dimethylamido) -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- (glycine-2-pyridylamide) -cyclopentadecane -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-2- (3,4,5,6-tetrahydropi Lysyl) amide] -cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-N- (4-hydroxy) piperidinamide] -Cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-N-pyrrolidinamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-N-morpholinoamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine- (4-methyl) N-piperazinylamide]- Cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi 7-methyl-2- [glycine-2- (5-methyl) thiazolylamide] -cy Clopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi 2- (glycine-N-morpholinoamide) -cyclopentadecane-13-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -12-isobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxa Mid);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (glycine N-methylamide) -11- (N-hydroxycarboxa Mid);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (Nε-HL-Lysine-α-NH-amidotrifluoroacete ) -11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-alanine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxy Carboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (β-alanine N-methylamide) -11- (N-hydroxycarbo Oxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N-mesitylenesulfonyl-12-isobutylcyclotridecane- 11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N-t-butyloxycarbonyl-12-isobutylcyclotride Can-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -12-isobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxa Mido) hydrochloride;   5S, 8R, 9S-6-aza-2,7-dioxo-5- (N-methylcarboxa Mido) -1-oxa-8-isobutylcyclododecane-9- (N-hydroxyca Ruboxamide);   2S, 11S, 12R-7-N-benzenesulfonyl-1,7-diaza-8,13- Dioxo-2- (N-methylcarboxamide) -12-isobutylcyclotrideca 11-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7- (p-amino-N-benzenesulfonyl) -12-isobutylcyclyl Rotridecane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N-trifluoromethanesulfonyl-12-isobutylcyclotri Decane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N- (N-methyl-imidazolesulfon-4-yl) -12-i Sobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-norleucine-α-N-methylamide) -11- (N-hydro Xycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-serine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxyca Ruboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (glycine N-dimethylamide) -11- (N-hydroxycarboxy Samide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12 (R) -isobutylcycl Rotridecane-2 (S)-(glycine N-1,2-ethylenediamine-N ', N'- Dimethylamide) -11 (S)-(N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcycl Rotridecane-2- (glycine N-morpholinoamide) -11- (N-hydroxy Carboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-leucine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxy Carboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-threonine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxy Cicarboxamide).   In the present invention, the compound is a meta-protein that includes aggrecanase and TNF-C. Useful as inhibitors of loproteinases and rheumatoid Useful for treating arthritis, osteoarthritis and related inflammatory diseases Was found. These compounds inhibit and inhibit TNF production in animal models. And is useful in treating diseases mediated by TNF.   The invention also relates to the pharmaceutical or therapeutic use of a compound of formulas (I-IV) as described above. By administering an effective or available amount to the host, the bone as described above Methods for treating arthritis and rheumatoid arthritis and related disorders are provided. The term therapeutically effective amount is used to inhibit a target enzyme in a host or The present invention is useful for treating arthritis or rheumatoid arthritis or related disorders. Means the amount of the compound.   The compounds of the present invention may also be combined with one or more additional therapeutic agents. Can also be administered. The present invention in combination with such additional therapeutic agents. Administration of a compound of Formulas I-IV confers the benefit of efficacy over the compound and agent alone and It allows the use of lower doses of each component. Lower doses may have potential side effects Minimized, and thereby increased safety limits give.   The term “therapeutically effective amount” refers to cells or mammals, alone or in addition to Inflammatory disease states or disease progression when administered in combination with Compounds of Formulas I-IV that are effective to inhibit the target enzyme to stop or improve Means quantity.   The terms “administered in combination” or “combination therapy” refer to Formulas I-IV The compound and one or more additional therapeutic agents are administered to the mammal to be treated. It means sometimes administered. When administered in combination, each component Administered simultaneously or sequentially in any order at different points in time Can be administered. That is, each component is separate but desirable Can be administered within sufficiently close time to provide a therapeutic effect.   The terms “stable compound” or “stable structure” are useful compounds from a reaction mixture. Strong enough to survive isolation to a degree of purity and formulation into an effective therapeutic A compound that is solid is meant.   Any variable is selected from any of the components or Formulas I-IV (or any of the In other formulas), if more than one occurrence is present, Its definition is independent of its definition in each other entity. Ie For example, a group having 0 to 2 RFiveWhen it indicates that the group is substituted with Is up to two RFiveAnd may be replaced by RFiveIs possible RFiveAre independently selected from the defined list of In addition, replacement And / or combinations of variables may give rise to compounds where such a combination is stable. This is only possible if   The compounds described herein can have asymmetric centers. Especially saying Unless otherwise specified, all chiral, diastereomeric and racemic forms Are included in the present invention. Many geometries such as olefins, C = N, double bonds Isomers can also exist in the compounds described herein, and And all such stable isomers are included in the present invention. As will be understood, The compounds of the present invention can contain asymmetrically substituted carbon atoms and It can be isolated in a chemically active or racemic form. Racemic splitting Or to produce optically active forms, such as by synthesis from optically active starting materials. Methods for making are known in the art. A specific stereochemistry or isomeric form All chiral, diastereomeric, racemic forms unless otherwise indicated And structures of all geometric isomeric forms are contemplated.   A bond to a substituent is shown across a bond connecting two atoms in a ring When present, such substitutions can be attached to any atom on the ring.   Substituents without indicating the atom attached to the residue of the compound of Formulas I-IV Are listed, any such substitution is It can be linked via an atom. For example, if the substituted moiety is piperazinyl, piperidini Or tetrazolyl, unless otherwise specified, the piperazinyl , Piperidinyl or tetrazolyl groups are such piperazinyl, piperidinyl To the residue of the compound of formula I via any atom in the benzyl or tetrazolyl group be able to.   Combinations of substitutions and / or variables are such that such combinations are stable This is only possible when giving compounds. The term stable compound or stable structure Can be isolated from the reaction mixture to a useful degree of purity and formulated into effective therapeutic agents. A compound that is sufficiently strong to survive.   As used herein, the term "substituted" refers to Means that one or more hydrogens of the formula are replaced by the indicated groups You. Provided that the valency of the indicated atom is not exceeded and that the substitution gives a stable compound. And If the substitution is keto (ie, = O), then two Is replaced.   The term “alkyl,” as used herein, refers to a specific number of carbon atoms. Include branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having a substituent (eg, “C1~ CTen"Denotes alkyl having 1 to 10 carbon atoms); Alkyl is a branched and / or unbranched alkyl of 1 to 8 carbon atoms. Denotes a killed chain; "haloalkyl" is substituted by one or more halogens Branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon radicals having a specific number of carbon atoms [For example, -CvFwWhere v is 1-3 and w is 1- (2v + 1) Wherein "alkoxy" is a specific number of carbon atoms attached through an oxygen bridge "Cycloalkyl" includes mono-, bi- or polycyclic ring systems Saturated ring groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Xyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl; and “Bicycloalkyl” is a saturated bicyclic ring radical, eg, [3.3.0] bicyclooctane , [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane (decalin), [2.2.2 ] Bicyclooctane and the like. “Alkenyl” is straight or branched And one or more present at any stable point along the chain A hydrocarbon chain having an unsaturated carbon-carbon bond, for example, ethenyl, propenyl, etc. And "alkynyl" refers to linear or branched configurations and chains. One or more triple carbon-carbon bonds present at any stable point Hydrocarbon chains having union Includes tinyl, propynyl, and the like.   “Alkylcarbonyl” refers to a compound at a position indicated through a carbonyl group And an alkyl group of a specific number of carbon atoms attached to the residue of “Alkylcal Bonylamino "is attached to the residue of the compound at the position where the bridge is indicated. Of a certain number of carbon atoms attached to the amino bridge via a carbonyl group And a hydroxyl group. “Alkylcarbonyloxy” is a compound at the indicated position A specific number of carbon atoms attached to a carbonyl group attached to the residue of the product via an oxygen atom Includes alkyl groups of elementary atoms.   Terms such as "alkylene", "alkenylene", "phenylene" are of the formulas I-II Each alkyl, alky, linked by two bonds to the residues of structure I It means phenyl and phenyl. Such "alkylene", "alkenyl" And “-(alkyl)-”, “-(alkenyl)” )-"And"-(phenyl)-".   As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluorine, salt Means iodine, bromine and iodine and "counterion" is a small negatively charged species Such as chloride, bromide, hydroxide, acetate, sulfate, etc. Used to indicate throat.   As used herein, “carbocycle” or “carbocyclic group” or “ "Carbocyclic ring systems" are stable, partially unsaturated or partially unsaturated 7-membered mono- or bicyclic carbocycles or 7-14-membered bicyclic or tricyclic carbocycles Or a polycyclic carbocycle of up to 26 members. Examples of such carbocycles are limited But not cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, Biphenyl, naphthyl, indanyl, a Includes damantyl or tetrahydronaphthyl (tetralin).   As used herein, "aryl" or "aromatic group" is Intended to include nyl or naphthyl, and are commonly referred to as "heterocycles", Or "heteroaryl" or "heterocyclic" compounds. “Aryl The term "alkyl" refers to an aryl group attached through an alkyl bridge.   As used herein, "heterocycle" or "heteroaryl" or " The term "cyclic group" refers to a moiety that may be partially unsaturated or aromatic and 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of elementary atoms and independently N, O and S Stable 5-7 membered mono- or bicyclic ring or 7-10 membered bicyclic ring consisting of atoms (Nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized and nitrogen The prime may be optionally quaternized and any of the above heterocyclic rings Includes any bicyclic group fused to a benzene ring). Heterocycle The formula ring may be a pen at any heteroatom or carbon atom that provides a stable structure. Can be attached to a dant group. The aromatic ring described herein is a compound of the formula If the compound is stable, it can be substituted at a carbon or nitrogen atom . Examples of aryl groups include, but are not limited to, pyridyl (pyridinyl), pyridyl Midinyl, furanyl (furyl), thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl , Imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, India Ril, indolenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, pipet Lysinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl , Decahydroquinolinyl or octahydroisoquinolinyl, azocinyl, tri Azinyl, 6H-1,2,5-thiazi Azinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, thiophenyl, thianthrenyl , Pyranyl, isobenzofuranyl, chromenil, xanthenyl, phenoxatii Nil, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl , Isoxazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, Lidazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl , 1H-indazolyl, purinyl, 4H-quinolidinyl, isoquinolinyl, quino Linyl, phthalazinyl, naphthridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, syn Nolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazole, carbazole, β-carboxy Nil, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl , Phenazinyl, fenalsazinyl, phenothiazinyl, flazanil, phenoki Sadinyl, isochromanyl, chromanil, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazo Ridinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, Perazinyl, hexahydropyridazinyl, indolinyl, isoindolinyl, Includes nuclidinyl, morpholinyl or oxazolidinyl. Also, for example The condensed ring containing the heterocycle and the spiro compound are also included.   The term "aryl" as used herein refers to a partially unsaturated or It may be aromatic and may comprise carbon atoms and, independently, N, O and S. A stable 5- to 7-membered formula consisting of 1 to 4 heteroatoms selected from the group Bicyclic rings or 7-10 membered bicyclic rings (nitrogen and sulfur heteroatoms may be It may be oxidized and the nitrogen may optionally be quaternized. Any bicyclic group wherein any of the above heterocyclic rings is fused to a benzene ring ). A heterocyclic ring is any heteroatom that provides a stable structure. Or its carbon atom Pendant groups. The aromatic rings described herein can be obtained If the substituted compound is stable, it may be substituted at a carbon or nitrogen atom. it can.   Examples of aryl groups include, but are not limited to, pyridyl (pyridinyl), pyridyl Midinyl, furanyl (furyl), thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl , Imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, India Ril, indolenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, pipet Lysinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl , Decahydroquinolinyl or octahydroisoquinolinyl, azocinyl, tri Azinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, Thiophenyl, thianthrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenil, Xanthenyl, phenoxathiinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl , Pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridinyl, Pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-quinolyl Zinyl, isoquinolinyl, quinolinyl, phthalazinyl, naphthridinyl, quinoki Salinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazole , Carbazole, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, peri Midinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, fenalsazinyl, phenothia Dinyl, Frazanil, Phenoxazinyl, Isochromanil, Chromanil, Pylori Dinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, Lazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyridazinyl, India Linyl, isoin Includes dolinyl, quinuclidinyl, morpholinyl or oxazolidinyl. Further, for example, a condensed ring containing the above heterocycle and a spiro compound are also included.   As used herein, the term "amino acid" refers to a basic amino group and It means an organic compound containing an acidic carboxyl group. The term includes natural Amino acids, modified and unusual amino acids, and However, amino acids that are known to exist biologically in free or bound form Included. This term includes, for example, Roberts and Vel1accio (1983) The Pept ides, modified and unusual amino acids as described in 5: 342: 429. Included. The teachings of this document are described herein by reference. Practicing the invention Modified or unusual amino acids that can be used to Although not intended, D-amino acids, hydroxylysine, 4-hydroxyproline, N-Cbz-protected amino acid, ornithine, 2,4-diaminobutyric acid, homoarginine , Norleucine, N-methylaminobutyric acid, naphthylalanine, phenylglycine , Β-phenylproline, tert-leucine, 4-aminocyclohexylalanine , N-methyl-norleucine, 3,4-dehydroproline, N, N-dimethylamino Glycine, N-methylaminoglycine, 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid , 6-aminocaproic acid, trans-4- (aminomethyl) -cyclohexanecap Rubonic acid, 2-, 3- and 4- (aminomethyl) -benzoic acid, 1-aminocycline Lopentanecarboxylic acid, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid and 2-benzyl And l-5-aminopentanoic acid.   The term “amino acid residue” as used herein is present in a peptide Amino acid (as defined herein) You.   The term “peptide” as used herein is defined as a peptide bond Linked two or more amino acids (as defined herein) Una). The term “peptide” also refers to pseudopepe. Peptides and peptides, such as peptides or peptide residues or other non-amino acid components And compounds containing both non-peptide components. Peptides and non-pepti Such compounds, which contain both of these components, may also be referred to as "peptide analogs". Referenced.   The term "peptide bond" refers to the carboxyl group of a first amino acid and the second amino acid. A covalent amide bond formed by the loss of a water molecule between the amino acid To taste.   “Prodrugs” are those compounds that, when administered to a mammal, Any covalently releasing active parent drug according to formulas I-III in vivo It is considered a combined carrier. Prodrugs of compounds of Formulas I-III A method in which denaturation is cleaved to the original compound in normal operation or in vivo And is produced by modifying a functional group present in the compound. Prodora Hydroxyl, amino, sulfhydryl or carboxyl groups When administered to a substance, it is cleaved to free hydroxy, amino, and sulfhydryl, respectively. Or a compound of formulas I-IV attached to any group forming a carboxyl or carboxyl group Is included. Examples of prodrugs include, but are not limited to, compounds of formulas I-IV Acetate, formate and benzoate of alcohol and amine functions in Derivatives, phosphates of alcohol and phenol functions in compounds of formula (I) Ter, dimethyl glycine ester, aminoalkyl benzyl ester, amino And alkyl esters and carboxyalkyl esters.   The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to a compound of formulas I-IV By preparing an acid or base salt of a compound of Formulas I-IV Modified derivatives of the disclosed compounds are meant. Examples of pharmaceutically acceptable salts are Mineral acids or organic acid salts of basic residues such as, but not limited to, amines; Includes alkali metal or organic salts of acidic residues such as rubonic acid.   Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas I-IV include, for example, non-toxic inorganic acids or organic acids. Common non-toxic salts or quaternary ammonium salts of compounds of formulas I-IV formed from mechanical acids Salt. For example, such common non-toxic salts are inorganic acids such as hydrochloric acid, Salts derived from hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like, and Organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, Lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic Acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicyl Acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluene sulfone Manufactured from acids, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, etc. Including the salts prepared.   The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be used as basic or basic compounds by conventional chemical methods. It can be synthesized from compounds of formulas I-III containing an acidic moiety. Generally, salt Is the free base or acid in a suitable solvent or various combinations of solvents. A stoichiometric or excess amount of the desired salt-forming inorganic or organic acid or Is produced by reacting with a base.   An acid of formulas I-IV and a suitable amount of base, such as an alkali metal or alkaline earth metal Hydroxides, such as sodium, potassium, lithium, calcium or magne Hydroxides of calcium or organic bases, such as amines, for example Dibenzylethylenediamine, trimethylamine, piperidine, pyrrolidine, Benzylamine or the like or a quaternary ammonium hydroxide such as tetramethyl hydroxide Pharmaceutically acceptable salts with ammonium and the like can be prepared.   As mentioned above, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention can be dissolved in water. Or the free acid in an organic solvent or in a mixture of these two solvents. Or reacting these compounds in base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid It can be manufactured by doing. Generally, ether, ethyl acetate, d Non-aqueous media like tanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. No. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., M. ack Publishing Company, Easton, PA 1985, p. this The disclosure of the literature is described herein by reference.Synthesis   The compounds of the present invention can be used by a number of persons familiar with organic synthesis techniques. Can be produced in the process. The compounds of the present invention are useful in the art of synthetic organic chemistry. Synthetic methods known or understood by those skilled in the art. Along with the variant methods, they can be synthesized using the methods described below. Like New methods include, but are not limited to, those described below. This specification All references cited herein are hereby incorporated by reference.   The novel compounds of the present invention can be prepared using the reactions and techniques described in this section. Can be Reactions are performed in a manner appropriate and appropriate for the reagents and materials used. It is carried out in a suitable solvent. In the description of the synthesis method described below, Solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, experiment time and All proposed reaction conditions, including the choice of operation, are standard conditions for the reaction. It should be understood that this is not the case in the art. Must be easily recognized by savvy people. Familiar with organic synthesis technology As will be appreciated by the perpetrator, the functional groups present in the various parts of the molecule have been proposed. Must be consistent with the reagents and reactions used. For substitutions that match the reaction conditions Such limitations are obvious and inconsistent with those skilled in the art. Sometimes you have to use an alternative method.   A series of compounds of Formula 21 are prepared by the methods described in Schemes 1-5. Diprotected 2,3-diaminopropionic acid, 2,4-diaminobutyric acid, ornithine or Is prepared by coupling lysine (Scheme 1, compound 1) with a coupling agent such as BOP. Convert to the corresponding amide 2. 1 is coupled with diaminobenzene and then React in acetic acid at 60 ° C. to produce benzimidazole analog 3. 1 is It is also converted to aldehyde 4, which is combined with ammonia and glyoxal trimer. Reaction yields imidazole analog 5. Like 4N HCl in dioxane 2, 3 and 5 N using various acidsαCompound 6 was obtained by deprotection of -Boc group. . Removal of 2, 3 and 5 side-chain protecting groups using hydrogenation gave compound 7 Obtained.                              Scheme 1  The synthesis of the 2,3-disubstituted succinic moiety is illustrated in Scheme 2 below. You. Using n-butyllithium, the acid chloride (eg, X = Cl) is Converted to oxazolidinone derivative 8. Evans using glyoxylate Aldol reaction (JACS, 1982,104, 1737) To convert 8 to intermediate 9. HTwoOTwo/ Remove oxazolidinone group using LiOH And the resulting acid is converted to the benzyl ester 11. To t-butyl bromoacetate Alkylation of 11 with affords compound 12. Hydrogenation of benzyl ester of 12 Removal by addition yields 13. Removal of t-butyl group of 12 gave 14.                            Scheme 2   The formation of the macrocyclic ring of this series of compounds is described in Schemes 3 and 4 below. This can be achieved through two routes. Coupling of intermediates 6 and 13 Produces intermediate 15. Hydrogenation followed by acid deprotection gives compound 16. BOP Cyclization of 16 with such a coupling agent gives the macrocyclic intermediate 17 Instead, compound 17 is a compound of 7 and 14 as described in Scheme 4. It can be synthesized by coupling followed by deprotection and cyclization. 17 saponification next Alternatively, reverse phase HPLC separation gives the two isomers 20a and 20b. The final two products For 21a and 21b, add 20a or 20b with O-benzylhydroxylamine hydrochloride. Obtained by pulling and then hydrogenating.                            Scheme 3                            Scheme 4                           Scheme 5   Another series of compounds of Formula 30 are synthesized as shown in Schemes 6 and 7 below. Is done. Side chain trifluoroacetyl protected 2,3-diaminopropionic acid, 2,3- Diaminobutyric acid, ornithine or lysine 22 is coupled with an alkylamine. Followed by alkylation to give 23a. This amino acid derivative 22 is also It can also be converted to ter and alkylated to give 24. 24 TFA groups Removal followed by protection of the resulting amine using benzyl chloroformate gives 25. 25 can be converted to benzimidazole derivative 23b or imidazole derivative 23c. Can be. Removal of the TFA group of 23a using LiOH or 23b and 23b using hydrogenation And removal of the Cbz group of 23c produces intermediate 26. Target compound 30 is the best of compound 21 Similar to the method used for the synthesis of the first series of compounds (Scheme 4-5 above) Obtained using the procedure described in certain Scheme 7.                            Scheme 6                            Scheme 7   Another series of compounds of Formula 43 were prepared by the methods described in Schemes 8-9 below. Built. Nα-Cbz-serine or homoserine converted to its corresponding amide This is then alkylated with ethyl bromoacetate to give 31. Different starting materials Nα- Boc-serine or homoserine is converted to a benzyl ester and Alkylation with ethyl moacetate gives 32. Hydrogenation of benzyl ester of 32 To give 33, which is then converted to the benzimidal derivative 34 or imidazo Can be converted to derivative 35 Wear. Deprotection of 31 Cbz groups by hydrogenation or Boc groups of 34 and 35 using acids Deprotection yields intermediate 36.                            Scheme 8                            Scheme 9  The synthesis of the di-substituted succinic derivative 39 is described in Scheme 9 above. . Alkylation of 8 with t-butyl bromoacetate synthesizes intermediate 37. 37 complements The auxiliary group was removed and the resulting acid 38 was alkylated with bromoacetonitrile to give 2 A mixture 39 of the different isomers is obtained. 39 was coupled with 36 and then hydrogenated and Perform saponification to obtain 41. Cyclization is performed using BOP to give cyclic compound 42. The t-butyl group is removed using an acid and the two isomers are separated using reverse phase HPLC. Let go. The carboxylic acid of each isomer is converted to its corresponding O-benzylhydroxy Conversion to samide and then hydrogenation gives the target products 43a and 43b.   Another series of compounds of Formula 51 are as described in Schemes 10-11 below. Manufactured. The reaction between cysteine or homocysteine and halo-nitrobenzene Treatment of the resulting intermediate with di-t-butyl dicarbonate followed by Nα-Boc- Produces S-2-nitrophenyl-cysteine or homocysteine 44. 44 is a Converted to mid 46 or benzimidazole derivative 45. 45 and 46 with acid Deprotection produces intermediate 47.   Coupling of 47 with acid component 8 produces intermediate 48. Acetic acid / Zinc in water To reduce the nitro group and t-butyl using 4N HCl in dioxane. Remove the group. Macrocyclization of 49 using BOP to give two isomers 50a and 50b And separate them on a silica gel column. Saponify each isomer, It is then coupled with hydroxylamine to give target products 51a and 51b .                            Scheme 10                           Scheme 11  Another series of compounds of Formula 61 are prepared according to the methods described in Schemes 12-13 below. Is synthesized. Nα-Boc-aspartic acid benzyl ester or Nα-Boc-guru The carboxylic acid side chain of benzyl tamate is converted to an alcohol using borane. The alcohol is reduced using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. To convert to bromide. Reaction of 53 with acetoxyphenol to give intermediate 54 You. The benzyl ester is deprotected by hydrogenation and the resulting carboxylic acid is Convert to amide, benzimidazole or imidazole. Saponify 56a ~ 56c To remove the acetyl group and treat with 4N HCl in dioxane to remove the t-butyl group. Removal gives compound 57.   Intermediate 38 is reacted with triflate to give 58. Coupling acid component 58 with 57 Let's get 59. The benzyl group of 59 was removed by hydrogenation and the resulting Is converted to bromide using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. Replace. Macrocyclization of the resulting intermediate was performed using potassium carbonate to form a cyclic The product 60 is obtained. The t-butyl group is deprotected using TFA and the resulting carboxyl The acid is converted to hydroxamic acid by coupling with hydroxylamine Conversion yields the target product 61.                            Scheme 12                            Scheme 13  Another series of compounds of formula 67b were prepared as described in Scheme 14 below. It is. Reduction of the side chain of aspartic acid or glutamic acid derivative to alcohol This is converted to bromide 62. React 62 with sodium acetylide to form 63 Which is obtained as described above with an amide, benzimidazole or imidazole. Converted to derivative 64.   Alkylation of 11 with bromoacetal followed by acid treatment and hydroxylamido Reaction with the compound produces intermediate 65. Anti-reaction between 65 and 64 using bleach The reaction produces the isoxazole derivative 66. Using acid Deprotection of Boc and deprotection of Bn group by hydrogenation followed by cyclization using BOP To give cyclic compound 67a. Saponification followed by coupling with hydroxylamine Thus, the target compound 67b is generated.                            Scheme 14   Another series of compounds of Formula 71 were synthesized as shown in Scheme 15 below. You. Alkylation of intermediate 11 with a dihaloalkane produces 68. 68 and trypto Reaction with the fan derivative gives 69. Removes Boc and Bn groups Protection and macrocyclization is performed using BOP to give cyclic compound 70. By saponification and then coupling with hydroxylamine, target compounds 71a and 71a are obtained. And 71b.                           Scheme 15   The compound of formula 75 can be prepared by the route shown in Scheme 16 below Can be. Succinate 61 is coupled with tyrosine derivative using BOP reagent. To give the amide 72. Benzyl acetate under hydrogenation conditions The deprotection of ter gives the alcohol, which can be converted to bromide 73. Can be. Macrocyclization gives compound 74. Deprotection of the tertiary butyl ester The acid is obtained and is converted to the benzyl protected hydroxamic acid. For hydrogenation After deprotection, the desired compound 75 is obtained.                              Scheme 16   The compound of formula 79 can be prepared by the route shown in Scheme 17 below Can be. Succinate 61 is coupled with histidine derivatives using BOP reagent. To give amide 76. Benzylcarl under hydrogenation conditions Deprotection of the bamate and benzyl ether gave the alcohol and this It can be converted to bromide 77. Macrocyclization gives compound 78. Third Deprotection of the butyl ester affords the acid which is converted to a benzyl-protected hydroxa Convert to humic acid. After deprotection by hydrogenation, the desired compound 79 is obtained.                                Scheme 17  Compounds of formula 84 can be prepared by the route shown in Scheme 18 below. You. Succinate 38 is converted to enolate using LDA and triflate To give 80. This material can be purified using a BOP reagent. Coupling with a nylalanine derivative gives amide 81. Under hydrogenation conditions Amino acid 82 is obtained by deprotection of the benzyl group in Macrocyclization gives compound 83 I can. Deprotection of the tertiary butyl ester gave the acid which was benzyl protected. To hydroxamic acid. After deprotection by hydrogenation the desired compound 84 is obtained .                          Scheme 18  Compounds of formula 98 can be prepared by the route shown in Scheme 21 below. You. Succinate 38 is converted to enolate using LDA and triflate To give 95. Use this substance in a BOP Coupling with lysine using drugs gives amide 96. Under hydrogenation conditions Of benzyl carbamates and saponification of ethyl esters Obtain the acid. Macrocyclization gives compound 96. Deprotection of tertiary butyl ester to acid Which is converted to a benzyl protected hydroxamic acid. For hydrogenation After deprotection, the desired compound 98 is obtained.                               Scheme 21   Compounds of formula 102 can be prepared by the route shown in Scheme 22 below. Wear. Succinate 58 is coupled with tryptophan derivative using BOP reagent. Amide 99 can be obtained by ringing. Deprotection of benzyl group and tosylate You get 100 by converting to Macrocyclization gives compound 101. Tertiary butyl ether Deprotection of the stele gives the acid and converts it to a benzyl protected hydroxamic acid. Replace. After deprotection by hydrogenation, the desired compound 102 is obtained.                               Scheme 22  The compound of formula 108 can be prepared by the route shown in Scheme 23 below. it can. Imide 8 is converted to enolate using LDA and triflate Alkylation can give 103. Then, the chiral auxiliary is saponified to give the acid 1 Get 04. As described above, this material is converted to enolate using LDA and To alkylate with triflate. 105 obtained using BOP reagent Then, the amide 106 can be obtained by coupling with a tyrosine derivative. hydrogen Deprotection of the benzyl ether under addition conditions affords the alcohol and Can be converted to bromide. Macrocyclization of compound 107 give. The tert-butyl ester is then deprotected to give the desired acid 108.                            Scheme 23                           Scheme 24   Another series of compounds of Formula 131 are prepared according to the methods shown in Schemes 25-27 below. Manufactured. Methyl 3S-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrate (119) has been published. Manufactured by the following procedure (Abood N.A. Synth. Commun. 1993, 23, 811). Smell Compound 121 is obtained by stereoselective allylation of 119 with allyl halide 120. S The acid 122 obtained after the ter hydrolysis is converted to an appropriately functionalized lysine (123, n = 2), Lunitine (123, n = 1) or 1,4-diaminobutyric acid (123, n = 0) and coupling Cause 124 was reacted with E-1,4-dibromo-2-butene to give bromide 125 You.   After removal of the BOC group, the macrocyclization can be milder like diisopropylethylamine. Achieved using an appropriate base. The resulting cyclic amine is used in one pot  (One pot) protected with di-t-butyl dicarbonate. 127 under hydrogen With Pd (OH)TwoTo reduce olefinic bond and benzyl ether cleavage I do. Oxidation of alcohol 128 followed by oxidation with O-benzylhydroxylamine Get 130 by pulling. In this regard, acid hydrolysis of the BOC group and RFour− By reaction with Cl, RFourIntroduce a group. Finally, hydrocracking gives 131 .                            Scheme 25                            Scheme 26                              Scheme 27  Another series of compounds of Formula 133 were prepared by the methods described in Scheme 28 below. Is done. Alcohol 124 with sodium hydride and 3-bromo-2-bromomethyl- Reaction with 1-propene gives 132. 132 is described in Schemes 26 and 27 Convert to 133 in the same order as the method.                               Scheme 28  The invention also encompasses cyclic hydroxamates as described in Scheme 29 . In the first step, succinate 134 is converted to L-lysine (Nε-Cbz) -NHMe and parentheses Coupling affords amide 135. 135 primary alcohols with RuClThree-HTwoOxidation with O To give acid 136. After removal of the carbamate group, lactam 138 is obtained by macrocyclization. obtain. The t-butyl ester of 138 is then converted to the acid 139. This acid is converted to BnONHTwo To give protected hydroxamate 140. 140 hydrogenation To give the target hydroxamate 141.                            Scheme 29  The present invention also relates to R from common intermediate 145a.ThreeSkiing that allows easy change of the And compounds obtainable by the method described in Scheme 30. In the first step Succinate 134 with L-lysine (Nε-Cbz) -COTwoCoupling with Me Get 142. 142 primary alcohols, RuClThree・ HTwoOxidation with O gives acid 143. After removal of the carbamate group, macrocyclization gives lactam 144. 144 t-butyl ether The stele was converted to the protected hydroxamate 145 under standard protocols. Become The methyl ester of 145 is hydrolyzed with LiOH. Operate the obtained acid 145a And desired RThreeGet. Hydrogenation of 146 gives the target hydroxamate 147.                           Scheme 30  The present invention also provides U = -C0TwoH, RFour= H, X = -NH, R1= Alkylaryl, Y = -C (O) NH-, RTwo= H, RThree= -C (O) NHMe, C = alkyl, B = -C (O) NH, A = alkyl ring of formula II Aminocarboxylates. Scheme 31 is based on standard peptide chemistry. This type of compound is converted to D-glutamic acid-N-Fmoct-butyl ester or D- Shows a method available from Spartic acid-N-Fmoct-butyl ester . Standard BOP coupling of this material with 7 gives amide 148. Deprotect Fmoc group Protect and class 1 The amine 149 is obtained and then alkylated with triflate to give the secondary amine (150) (Kog an T.P., Somers T.C., Venuti M.C., Tetrahedron 1990, 46,6623).   Double deprotection by hydrogenation provided amino acid 151, which was cyclized. To obtain macrolactam 152. Easy deprotection by TFA The desired cyclic aminocarboxylate 153 is obtained.                           Scheme 31   The present invention also provides U = -C0TwoH, RFour= H, X = -NH, R1= Alkylaryl, Y = -NHC (O)-, RTwo= H, RThree= -C (O) NHMe, C = alkyl, B = -C (O) NH, A = Al A cyclic aminocarboxylate of formula II which is a kill. Scheme 32 is standard By peptide chemistry, this type of compound is converted to D-lysine-N-Fmoct-butyl ester Or a method obtainable from D-ornithine-N-Fmoct-butyl ester Is shown. This substance and L-glutamic acid-Nα-Cbz methyl ester or L-aspara Formic acid-NαStandard BOP coupling with -Cbz methyl ester gives amide 154 . Deprotection of Fmoc gives the primary amine 155. This primary amine is described above. The secondary amine 156 can be obtained by alkylation with triflate as described above. water Double deprotection by addition of element gives amino acid 157. Macro cyclization, BOP To obtain lactam 158. 158 saponification followed by BOP and Amide 159 is obtained by standard coupling using tylamine. Simple by TFA A simple deprotection gives the cyclic aminocarboxylate 160.                                 Scheme 32   The present invention also provides U = -C0TwoH, RFour= H, X = -NH, R1= Alkylaryl, Y = -C (O) NH-, RTwo= H, RThree= -C (O) NHMe, C = alkyl, B = -C6HFourC0Two-, Of the formula II wherein A = alkyl Cyclic aminocarboxylates. Scheme 33 uses this type of compound as a standard By peptide chemistry, D-aspartic acid-N-Boc- (α) -t-butyl ester Or D-glutamic acid-N-Boc- (α) -t-butyl ester Here's how to do it. Weinreb chemistry (Wernic D., DiMaio J., Adams J., J. Org. Chem. . 1989, 54, 4224) can be used to convert β-acids to aldehydes 161 . This material is 4-carbomethoxybenzyltriphenylphosphonium bromide Wittig using the LancasterTwoConverted to olefin 162 by reaction Can be Coupling of serine amide with 163 to produce ester 164 I do. The Boc protected amine at 164 is deprotected with HCl to give the primary amine 165. This primary amine is alkylated with triflate to form a secondary amine as described above. 166 can be obtained. Amino acid 167 is obtained by double deprotection by hydrogenation. Obtainable. Lactam 168 can be obtained by performing a macrocyclization. TFA Simple deprotection with affords the cyclic aminocarboxylate 169.                             Scheme 33   The present invention also provides U = -C0TwoH, RFour= H, X = -NH, R1= Alkylaryl, Y = -C (O) NH- , RTwo= H, RThree= -C (O) NHMe, C = alkyl, B = -C6HFourO-, of the formula II wherein A = alkyl Cyclic aminocarboxylates. Scheme 34 uses this type of compound as a standard Entry from D-homoserine-N-Fmoc- (α) -t-butyl ester by peptide chemistry Show how you can do it. By the Mitsunobu reaction, the first serine derivative By coupling the lower alcohol to the phenol of the tyrosine derivative. (Hughes D.I., Org. React. 1992, 42, 335). Et FmocTwoNH To give the primary amine 171. As mentioned above, primary amines are Alkylation at a rate gives the secondary amine 172. Double deprotection allows amino This gives the acid 173. Macrocyclization of 173 with BOP gives lactam 174. Simple by TFA A simple deprotection gives the desired aminocarboxylate.                               Scheme 34   The present invention also provides U = -COTwoH, RFour= H, X = -NH, R1= Alkylaryl, Y = -C (O) NH-, RTwo= H, RThree= -C (O) NHMe, C = -alkylCOTwoFormula I wherein-, B = -C (O) NH-, A = alkyl I cyclic aminocarboxylates. Scheme 35 illustrates this type of compound. By standard peptide chemistry, L-glutamic acid-N-Cbz- (α) -methyl ester or Can be obtained from L-aspartic acid-N-Cbz- (α) -methyl ester Show the law. This material is 2-N-Boc-aminoethanol using DCC and DMAP. To give ester 176. Government by standard chemistry Manipulation of the functional group gives the acid and then the amide 177. Then remove 177 Boc groups with TFA I To get 178. This substance is converted to D-glutamic acid-N-Fmoc- (α) -t-butyl ester Or by coupling with D-aspartic acid-N-Fmoc- (α) -t-butyl ester Thus, amide 179 can be obtained. Fmoc is removed with diethylamine to remove primary amino acids. Get 180. As described above, this primary amine is alkylated with triflate. And get 181. Macrocyclization of this amino acid by hydrogenation and BOP gives 182 I can. Simple deprotection with TFA gives the desired aminocarboxylate 183.                              Scheme 35  The present invention also provides U = -COTwoH, RFour= H, X = -NH, R1= Alkylaryl, Y = -C (O) NH-, RTwo= H, RThree= -C (O) NHMe, C = -alkyl, B = -NR-, A = alkyl cyclic of formula II Aminocarboxylates. Scheme 36 describes this type of compound as a standard peptide. Depending on the tide chemistry, L-aspartic acid-N-Fmoc- (α) -t-butyl ester or One that can be obtained from L-glutamic acid-N-Fmoc- (α) -t-butyl ester Show the law. As described above, the acid is converted to aldehyde 184 using the Weinreb compound. Can be exchanged. This aldehyde is involved in reductive amination with lysine derivatives To produce amine 185. (Boc)TwoAfter protection with O, Fmoc is removed with diethylamine. On leaving, the primary amine 185 is obtained. As mentioned above, primary amine 185 Secondary amine 188 can be obtained by alkylation with a salt. By hydrogenation Quality double deprotection gives amino acids 189. The macrocyclization of this amino acid by BOP Give lactam 188. Simple deprotection with TFA can Give 189.                               Scheme 36   Another series of compounds are synthesized as shown in Scheme 37. Sakine 134 to L-lysine (NεCoupling with -Mts) -NHMe gives amide 190. This Is cyclized under Mitsunobu conditions to give macrocycle 191. 191 t-butyl The ester is converted to the acid 192. This acid is converted to H using BOPTwoCoupled to NOBn To give protected hydroxamate 193. Hydrogen removal of the benzyl group is the standard To give hydroxamate 194.                           Scheme 37  Another series of compounds are synthesized as shown in Scheme 38. scheme The mesitylenesulfonamide 191 from 37 is converted to the amine 195 with HBr. Amine 1 95, (Boc)TwoReact with O to give carbamate 196. 196 acids using BOP HTwoCoupling to NOBn gives the protected hydroxamate 197. This thing Hydrogenate the product to give hydroxamate 198. The carbamate is then added with HCl. Convert to Min 199.                           Scheme 38   Another series of compounds of Formula 205 are prepared as shown in Scheme 39. Succinate 134 was converted to L-glutamate (γ-COTwoBn) N-methylamide and coupling To give amide 200. After removal of benzyl, the compound is cyclized under Mitsunobu conditions And get 202. The t-butyl ester of 202 is converted to the acid 203. This acid is converted to BnONHTwoWhen Coupling gives the protected hydroxamate 204. The hydrogenation of 204 Gives the target hydroxamate 205.                          Scheme 39   Formula 300 wherein Z is N-alkylamide, imidazole or benzimidazole Compound of 4 can be prepared by the route shown in Scheme 40 below . Deprotection of 8 with a strong base (eg, LDA) followed by treatment with an a-keto ester Give Intermediate 3000. Coupling of 3000 with intermediate 7 using standard peptide chemistry Give 3001. Removal of the chiral auxiliary, followed by deprotection of the amino group, can be accomplished by reacting with Formula 3002 Give amino acids. Macrocyclization gives compound 3003. Hydrolysis of esters, Then formation of O-benzyl protected hydroxylamine and final hydrogenation Gives the desired compound 3004.                             Scheme 40   Formula 301 wherein Z is N-alkylamide, imidazole or benzimidazole The compound of 0 can be prepared by the route shown in Scheme 41 below . Intermediate 3005, prepared in the same manner as shown in Scheme 40, was treated with a mild base. Treat to give alcohol 3006. Mi using appropriately substituted tyrosine derivatives The tsunobu reaction gives compound 3007. Removal of chiral auxiliary groups and removal of amino groups Protection gives amino acid 3008. Macro ring Embedded image gives the compound of formula 3009. Conversion to the desired end product 3010 This is performed in the same manner as the method shown in FIG.                               Scheme 41  Formula 30 wherein Z is N-alkylamide, imidazole or benzimidazole The 14 compounds can be prepared as shown in Scheme 42 below. Coupling of 7 with 3006 using CDI gives the carbamate 120. Chiral Hydrolysis of the auxiliary group and deprotection of the amino group gave amino acid 3012, which was Compound 3013 is obtained after macrocyclization. Then, the method shown in Scheme 40 In a similar manner to give the desired compound of formula 3014.                               Scheme 42  Formula 301 wherein Z is N-alkylamide, imidazole or benzimidazole 9 cyclic ureas are prepared as shown in Scheme 43 below be able to. 8 with α-keto-aminocarboxylic acid ester To give intermediate 3015. Removal of the chiral auxiliary followed by lysine or ornithine induction Standard peptide coupling with body 6 gives 3017 or hydrogenation of the protecting group The solution and treatment with CDI yield cyclic urea 3018. Conversion to final compound 3019 Is carried out in a manner similar to that described in Scheme 40.                           Scheme 43  Formula 302 wherein Z is N-alkylamide, imidazole or benzimidazole The cyclic lactam of 3 can be prepared as shown in Scheme 44. Hydrogenation of intermediate 3015 gives amine 3019. Standard peptide coupling conditions In which 3019 is coupled with an aspartic acid or glutamic acid derivative And get 3020. Amino acid 3021 by removal of the chiral auxiliary and hydrogenolysis obtain. Macrocyclization produces the cyclic lactam 3022 and this compound is Conversion to the desired compound 3023 using the conditions described in Scheme 40.                            Scheme 44  A compound of the formula 141 wherein Z is an N-alkylamide, imidazole or benzimidal Preparation of the compounds can be accomplished as described in Scheme 29. Al Double reduction of appropriately substituted esters of amino acids to aldehydes followed by cyanohydrid Formation of acid and hydrolysis thereof give acid 134. This acid to benzyl ester 135 This is subjected to Mitsunobu reaction to give 136. Removal of t-butyl ester Protection followed by peptide coupling with a lysine or ornithine derivative Get 138. Amino acids are obtained by base hydrolysis and are macrocyclized to give 1 Get 39. Hydrocracking of 139 gives carboxylic acid 140. 140 and O-benzylhydro Coupling with xylamine followed by hydrogenation gives the final compound 141.   The compounds of the present invention can be used by a number of persons familiar with organic synthesis techniques. Can be produced in the process. The compounds of the present invention are useful in the art of synthetic organic chemistry. Known synthesis methods or those known by those skilled in the art. Can be synthesized using the methods described below, along with variations of Good Preferred methods include, but are not limited to, those described below. Honcho All references cited in the specification are incorporated herein by reference.   The novel compounds of formula I have been prepared using the reactions and techniques described in this section. Can be built. Reactions are suitable and practical for the reagents and materials used. It is carried out in a solvent suitable for the conversion to be carried out. In addition, the synthesis method described below In the explanation, selection of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, experiment time and processing operation All proposed reaction conditions, including, are conditions that are standard for the reaction It should be understood that this is not the case in the art. Must be easily recognized by savvy people. Familiarity with organic synthesis technology As understood by those who Functional groups present in various parts of the molecule must be consistent with the proposed reagents and reactions. I have to. All of the compounds of formula I included in a given class are Some of the methods cannot meet some of the required reaction conditions. Reaction conditions and Such limitations on the substitutions that can be matched will be evident to those skilled in the art. If it is clear and does not match, another method must be used. Example   The abbreviations used in the examples are defined as follows. “1 ×” means one time “2 ×” is twice, “3 ×” is three times, and “bs” is a broad single line. "C" is degrees Celsius, "Cbz" is benzyloxycarbonyl and "d "Is a doublet," dd "is a doublet of a doublet," eq "is an equivalent," g "Is gram," mg "is milligram," ml "is milliliter, “H” is hydrogen, “1H is a proton, “hr” is time, “m” is many "M" is mole, "min" is minute, "mp" is melting point, “MHz” is megahertz, “MS” is mass spectroscopy, “nmr” Or "NMR" is nuclear magnetic resonance spectroscopy, "t" is a triplet , “Tlc” is thin layer chromatography, “v / v” is the volume to volume ratio, “Α”, “β”, “R” and “S” are known to those skilled in the art. Stereochemical instructions. 1 (a). 3R-allyl-3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobutylpropanoic acid   3-tert-Butoxycarbonyl-2 (R) -isobutylpropanoic acid in 400 ml of anhydrous THF 20 g (87 mmol) of stirred and cooled (-78 ° C) solution (previously azeotroped with toluene) LDA 180 mm into the solution via cannula for 30 minutes Mole was added. After stirring for 1 hour, 8.3 ml (96 mmol) of allyl bromide are added dropwise. Was. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature overnight with stirring. Reaction Quench with 10% aqueous citric acid and remove volatiles under reduced pressure. Residual material In ethyl acetate and HTwoWashed with O. The aqueous phase is then extracted with ethyl acetate The extracted and combined organic fractions are combined 10% citric acid, saturated NaHCOThree(2x) , HTwoO (2 ×) and brine, then MgSOFourDried on. Reduce solvent Removal under pressure gave 23.3 g (99% yield) which was used without further purification did. MS (M + Na)+= 293. 1 (b). 3S-allyl-3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobutylpropanoic acid   Stirring of 2 g of acid 1 (a) (previously azeotroped twice with benzene) in 25 ml of anhydrous THF 16.3 mmol LDA was added to the cooled (-78 ° C) solution via cannula over 15 minutes. I got it. The reaction mixture is stirred at -78 ° C for 15 minutes and then in a room temperature (24 ° C) water bath for 15 minutes did. The reaction mixture was then cooled at -78 ° C for 15 minutes and then 1M diethylaluminum 15.6 ml of muchloride (hexane) was added. Reaction mixture at -78 ° C for 10 minutes, room temperature In a water bath for 15 minutes and then again at -78 ° C for 15 minutes, then the methanol Quenched by addition. Concentrate the reaction mixture to ~ 1/4 of its original volume under reduced pressure And the material obtained is dissolved in 200 ml of ethyl acetate and 70 ml of 1N HCl and ice Washed with 100 g of the mixture. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. Combined organic The fraction was treated with a solution of 3.5 g of KF in 100 ml of water and 1N HCl (pH 3-4). ) Was washed with 15 ml. The organic phase was washed with brine and dried over MgS0FourAnd filtered. The solvent was then removed under reduced pressure to give a 92% mass recovery. In acetone (d-6)1H NMR shows an antisine ratio of ８8: 1. MS (M + Na)+= 293. 1 (c). 3S-allyl-3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobutylpro Benzyl panate   20.6 g (76 mmol) of crude equilibrated acid 1 (b) (8: 1 mixture) in 75 ml of benzene To a stirred, cooled (0 ° C.) solution, 11.4 ml (76 mmol) of DBU and then 9.98 ml of benzyl bromide (84 mmol) was added. After 10 minutes, the reaction mixture was refluxed for 4 hours. Then anti The reaction mixture was diluted to three times its original volume with ethyl acetate and diluted with 10% aqueous citric acid. Washed three times. The combined aqueous layers were extracted three times with ethyl acetate. Then combined organic The fraction was washed with brine and dried over MgSOFourAnd dry the volatiles under reduced pressure Removed below. Use 2.2% ethyl acetate / hexane as eluent with the obtained substance And chromatographed on silica gel to give benzyl ester 16.9 g ( Yield 62%). MS (M + NHFour)+= 378. 1 (d). 3S- (3-hydroxypropyl) -3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobu Benzyl tylpropanoate   To a stirred, cooled (0 ° C.) solution of 5.2 g of olefin 1 (c) in 100 ml of anhydrous THF was added THF. Was added over 1 hour. While stirring the reaction mixture 12 Warmed to room temperature for hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and HTwoPour O2.9ml into foam It was added dropwise over 5 minutes with care. After stirring for another 20 minutes, containing 3.21 g of NaOAc HTwoO 8 ml, 30% HTwoOTwo Added simultaneously with 8 ml over 5 minutes. The mixture Stir for an additional 20 minutes and then remove volatiles under reduced pressure. Residual material in ethyl acetate And washed with brine. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. Combination The organic fraction was washed with water, brine and dried over MgSOFourDry on, then vacuum The volatiles were removed underneath. Using the obtained substance as an eluent, 1:20 to 1:10 to 1: Chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate / hexane of 5 To give 3.5 g (64% yield). MS (M + H)+= 379. 1 (e). 3S- (3-bromopropyl) -3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobutyl Benzyl propanoate   Anhydrous CHTwoClTwo 8.32 g of triphenylphosphine and 2.15 g of imidazole in 60 ml And a stirred and cooled (0 ° C.) solution of 10.54 g of carbon tetrabromide and anhydrous CH.TwoClTwoDissolve in 60ml A solution of 8.0 g of the alcohol 1 (d) was added dropwise over 15 minutes. Reaction mixture at 0 ° C And stir for 30 minutes and then CHTwoClTwo Additional 1/2 equivalent of triphenyl in 30 ml Phosphine, imidazole and carbon tetrabromide were added all at once. Further pour the reaction mixture The mixture was stirred at 0 ° C for 2.5 hours and at room temperature (24 ° C) for 20 minutes, and then diluted with 320 ml of hexane. And filtered through a short silica gel plug rinsed with 25% ethyl acetate / hexane You. Volatile materials were removed under reduced pressure and the resulting material was eluted with 1-10% Chromatography on silica gel using an ethyl acetate / hexane gradient As a result, 6.1 g (yield 65%) of bromide was obtained. M + H = 442. 1 (f). 3S- (3-bromopropyl) -3-t-butoxycarbonyl-2 (R) -isobutyl Propanoic acid   1 g of 10% Pd-C was added to 10.5 g of benzyl ester 1 (e) in 250 ml of methanol. Was. H mixtureTwoStir under (balloon) for 3 hours. The catalyst is removed by filtration. The solvent was removed under reduced pressure to give 8.3 g of material. 1 (g). 3S- (3-bromopropyl) -3-t-butoxycarbonyl-2R-isobutyl Lopanoyl- [tyrosine-methyl ester]   To 8.4 g of acid in 200 ml of DMF are added 5.5 g of tyrosine methyl ester hydrochloride and NMM 9.1. ml was added. To this mixture, 9.52 g of TBTU dissolved in 120 ml of DMF was added over 30 minutes. I got it. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then the volatiles were removed under reduced pressure . The resulting material was dissolved in ethyl acetate and washed with cold 1N HCl. Aqueous phase Extracted three times with ethyl acetate. Combined organic Fractions sequentially HTwoO, saturated NaHCOThree, HTwoWash with O brine and MgSOFourAbove Dried. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting material was removed as eluent by 25-33% Chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane 9.5 g (yield 75%) of the coupled material and 2.35 g of the H0Bt addition product were obtained. . The H0Bt adduct was dissolved in 25 ml DMF and added to 0.57 ml NMM and tyrosine methyl. 1.2 g of ester hydrochloride was added. The reaction mixture is heated at 60 ° C. for 30 minutes, during which time Then, 1.4 ml of NMM and 2.4 g of ester were added, and the mixture was further heated at 60 ° C. for 30 minutes. . This was treated in the same way as for the initial reaction to give an additional 2.6 g of product. Was. M + H = 329. 1 (h). 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (carboxy Methyl)-[10] paracyclophane-6-t-butoxycarbonyl   Cs in 130 ml of anhydrous DMF and 32.5 ml of anhydrous DMSOTwoCOThree 5.2g stirring and heating (60 ℃ ) To the suspension was added a solution of 3.25 g of bromide 1 (g) in 25 ml of DMF for 15 minutes. added. The reaction mixture was then further heated at 80 ° C. for 30 minutes. Then ice bath it And quenched with 10% aqueous citric acid. Remove volatiles under reduced pressure Removed and obtained material is ethyl acetate / HTwoPartitioned in O. Aqueous phase with ethyl acetate Extracted four times with water and combined the five extracts with HTwo4 times with O and 1 time with brine Wash and MgSOFourDry over and remove the volatiles under reduced pressure. Obtained substance 1.5% MeOH / CH as eluentTwoClTwoChromatograph on silica gel using The mixture was subjected to a single treatment to obtain 2.0 g of a macrocycle (74% yield). M + H = 448. 1 (i). 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (carboxy Methyl)-[10] paracyclophane-6-carboxylic acid   To 0.77 g of t-butyl ester 1 (h), 25 ml of TFA was added. Bring the reaction mixture to room temperature for 1 hour. Stirred for hours. TFA was removed under reduced pressure to yield 0.67 g of the acid. M + H = 392. 1 (j). 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (carboxy Methyl)-[10] paracyclophan-6- [N- (O-benzyl) carboxamide]   CHTwoClTwo 1.8 g of acid in 150 ml, 0.75 g of HOBt, 2 ml of NMM, O-benzylhydroxy 0.81 g of luamine hydrochloride and 1.06 g of EDC were added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Stirred. 10% MeOH / CHClThreeTLC in indicates the presence of the starting acid. So TBTU 50mg Added and the reaction mixture was stirred for another 30 minutes. When TLC indicates acid consumption, The solvent was removed under reduced pressure and 50 ml of DMF and O-benzylhydroxy were added to the residual material. 4.3 g of the free base of luamine were added. The reaction mixture was heated to 80 C for 1 hour. Volatilization The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was dissolved in ethyl acetate and 1N  HCl, HTwoO, saturated aqueous NaHCOThree, HTwoO, washed with brine and MgSOFourDried on . The volatiles are then removed under reduced pressure,1HOBt addition measured by 1 H NMR A slightly impure material was obtained. Et boiling slightly yellow solidTwoO medium Followed by filtration to give 2.18 g (95%) of a white solid.   Alternatively, the coupling was performed using HATU.   To a solution of 2.4 g of acid in 75 ml of anhydrous DMF was added 3.37 ml of NMM, 5.24 g of HATU and O-be 3.77 g of benzylhydroxylamine were added. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture Was heated to 60 ° C. for 30 minutes. After cooling, the volatiles were removed under reduced pressure and the product obtained The material was dissolved in ethyl acetate and washed with 10% aqueous citric acid. Aqueous layer with ethyl acetate Extraction three times. The four combined organic extracts were washed with HTwoWash 3 times with O and 1 time with brine Purified, MgSOFourDried over and volatiles Removed under reduced pressure. The resulting material was purified in 1: 1: 2 ethyl acetate: hexane: A Trituration four times with a mixture of tellurides gave 1.4 g of product. Concentrate the mother liquor and obtain The separated material was screened using a gradient of 25-90% ethyl acetate / hexane as eluent. Chromatography on Rica gel gave 1.05 g of product. Combined yield 81 %. 1 (k). 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (carboxy )-[10] Paracyclophan-6 [N- (O-benzyl) carboxamide]   65 ml THF and HTwoO To 0.7 g of methyl ester 1 (j) in 15 ml, add saturated aqueous LiOH 2.23 ml was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and quenched with 10 ml of 1N HCl. Was. Most of the solvent was removed under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and HTwoO and 1N Washed with 20 ml of HCl. The aqueous phase was extracted four times with ethyl acetate. Ethyl acetate combined Traction, HTwoO, washed with brine, MgSOFourAnd dried under reduced pressure Removal gave 0.67 g (99% yield) of a white solid. M + H = 483. Example 15 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (hydroxymethyl )-[10] Paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide   To a stirred, cooled (0 ° C.) solution of 0.031 g (0.064 mmol) of the acid in 2 ml of anhydrous THF, 1 M B in THFTwoH6 Add 0.19 ml and then within 2 hours, add another 1 MB 2.6 0.19 ml Was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature overnight with stirring. Excess borane , HTwoQuenched by dropwise addition of O. The substances are EtOAc and HTwoDistribute and separate in O The aqueous phase was then extracted three more times with EtOAc. Combine all four extracts And HTwoO, washed with brine, MgSOFourDry on Dry and remove the volatiles under reduced pressure. Use the same material as above Purification by prep-plate chromatography l9mg was obtained.   5% Pd / BaSO to 18 mg of alcohol in 10 ml of MeOHFour 25 mg was added. 50psi HTwounder For 4 hours, filter and remove the volatiles under reduced pressure to give hydroxamic acid 15 mg was obtained. M + H = 379. Example 20 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(3-imidazolyl ) Propylcarboxamide]-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarbo Oxamide   In a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF, 0.024 ml of NMM, aminopropylimidazole Add 17 ml and 0.030 g TBTU, stir at room temperature overnight, then heat at 80 ° C for 30 minutes did. Volatile materials were removed under reduced pressure and the resulting material was purified with 5% Me as eluent. OH / CHClThreePreparative-plate chromatography (0.25 mm concentration) (1 mm with zone) to give 0.042 g of product.   LRMS measured value (M + H)+= 590   HPLC reverse phase 70-5% HTwoO / CHThreeCN (0.1% TFA) 30 minutes   ramp: RT = 4.96 minutes   5% Pd / BaSO in 0.040 g of MeOH in 10 mlFour 0.065 g was added. 50p reaction mixture Shake for 6 h. si, filter and filter the resulting material by reverse phase HPLC (0.1 TF over 45 min). 90% -30% with A HTwoO / CHThreePurified by CN) to give 0.025 g of hydroxamic acid I got LRMS measured value (M + H)+= 500. Example 23 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-pyridyl-2-ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide   CHTwoClTwo To a stirred mixture of 0.037 g of acid in 2 ml was added 0.020 ml of NMM, aminoethylpyri. 10 ml of gin and 0.032 g of TBTU were added. Perform the reaction in the same manner as described above After purification, 20 mg was obtained.   20% in 10 ml of MeOH to 5% Pd / BaSOFour 35 mg was added. 50psi HTwoShake for 4 hours under Shake, filter and remove volatiles under reduced pressure. The remaining material was subjected to reverse phase HPLC (30 90% -30% H with 0.1% TFA over minTwoO / CHThreePurified by CN) 15 mg of hydroxamic acid was obtained as a salt. M + H = 497. Example 27 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (4-meth Tyl-piperazinylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide   CHTwoCLTwo To 0.030 g of acid in 2 ml, 0.016 ml of NMM and 14 ml of N-methylpiperazine Was added. The reaction was performed in the same manner as above to give 25 mg after purification.   Me0H 25% in 10ml, 5% Pd / BaSOFour 45 mg was added. 50psi HTwoShake for 4 hours under Shake, filter and remove volatiles under reduced pressure to give 15 mg of hydroxamic acid . M + H = 475. Example 41 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-i Midazolyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide   To a solution of 0.061 g of acid in 4 ml of DMF was added 0.096 ml of NMM, 0.03 g of 2-aminoimidazole. Add 3 g and 0.053 g TBTU, stir at room temperature overnight, and then For 30 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was combined with the eluent. To 5% MeOH / CHClThreePreparative-Plate Chromatography (0 Purified by 1 mm with a .25 mm enrichment zone, the coupled product 0.0 18 g were obtained.   5% Pd / BaSO in 0.015 g of MeOH in 5 mlFour 0.020 g was added. 50p reaction mixture Shake with si for 6 hours, filter and filter the resulting material by reverse phase HPLC (0.1 over 30 minutes). 90% -30% H with% TFATwoO / CHThreeCN) and hydrolyzed as TFA salt 0.007 g of xamic acid was obtained. M + H = 457. Example 50 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-meth Tylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samid   1 (k) of N-methylamide was prepared as described above to give 50 (a).   To 0.139 g of 50 (a) in 14 ml of MeOH, 5% Pd / BaSOFour 0.19 g was added. Mix the mixture 45 psi H in vialTwoShake under for 2 hours. Then mix the mixture to 0.45mM PT Filter through a FE membrane filter and remove volatiles under reduced pressure to give a white solid. 0.12 g of a body was obtained. Melting point 350-352 ° C (decomposition). M + H = 406. Example 55 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-beta Nsimidazolyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxa Mid   CHTwoClTwo To a solution of 0.050 g of acid in 3 ml was added 0.028 ml of NMM and 0 phenylamine diamine. .022 g and 0.043 g of TBTU were added and stirred at room temperature overnight. Volatiles under reduced pressure Removed and the resulting material as 5% MeOH / CHClThreePreparative-plate chromatography (0.25 mm enrichment zone) using (1 mm with a zone) to give 0.025 g of product.   To a solution of 0.022 g of the above material in 3 ml of THF was added 3 ml of H0Ac. 1 reaction mixture Reflux for hours, then remove volatiles under reduced pressure to remove the benzimidazole product 0.021 g was obtained.   To 0.020 g of MeOH in 10 ml, add 5% Pd / BaSOFour 0.035 g was added. 50p reaction mixture Shake for 4 hours on si, filter and remove volatiles under reduced pressure to give product 0.012 g was obtained. M + H = 465. Example 61 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (glycyl -N-methylamido)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarbo Oxamide   In a solution of 0.030 g of acid in 2 ml of DMF, 0.030 ml of NMM, glycine-N-methylamide Add 0.015 g of hydrochloride and 0.026 g of TBTU, stir at room temperature for 18 hours, then For 15 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was combined with the eluent. To 5% MeOH / CHClThreeUsing preparative-TLC (with 0.25 mm enrichment zone) 1 mm) to give 0.030 g of product.   5% Pd / BaSO in 0.025 g of MeOH in 10 mlFour 0.035 g was added. 50p reaction mixture Shake with si for 6 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to give product 0.020 g was obtained. M + H = 463. Example 63 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (LA (Lanin-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Luboxamide   CHTwoClTwo To a stirred solution of 0.030 g (0.062 mmol) of the acid in 2 ml was added 0.034 ml of NMM and And 17 mg of L-alanine methylamide hydrochloride and 26 mg of TBTU were added. Reaction mixture Was stirred at room temperature overnight. Pour it into 10% aqueous citric acid and add CHClThreeExtracted 3 times with Issued. All CHClThreeAnd HTwoO, saturated aqueous NaHCOThree, HTwoO, wash with brine Purified and MgSOFourAnd dried. Volatile substances are removed under reduced pressure and the resulting material With 5% MeOH / CHCl as eluentThreeFor preparative-plate chromatography using Purify by chromatography (1 mm with 0.25 mm enrichment zone). Excluding the main band Remove, powder and 10% MeOH / CHClThree Wash with 150 ml to get 20 mg of desired product Was.   To a solution of 20 mg of the above material in 10 ml of MeOH was added 5% Pd / BaSOFour 30 mg was added. This is 5 Shake at 0 psi for 4 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to remove the desired hydro 15 mg of xamic acid were obtained. M + H = 477. Example 65 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-A (Lanin-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Luboxamide   To a solution of 0.036 g of acid in 2 ml of DMF was added 0.037 ml of NMM, D-alanine N-methylamido. 0.021 g of TBTU and 0.031 g of TBTU are added and stirred at room temperature overnight, and then at 80 ° C. for 15 minutes. Heated. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified using 5 % Me0H / CHClThreeFor preparative-plate chromatography (0.25 mm 0.050 g of coupled product purified by 1 mm with a concentration zone of I got   Me0H 5% Pd / BaSO to 0.040g in 10m1Four 0.050 g was added. 50p reaction mixture Shake with si for 4 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to give 0.029 g of product I got M + H = 477. Example 67 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-ba Phosphorus-N-methylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide   To a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF was added 0.039 ml of NMM, 0.022 g of TBTU and 0.030 g of TBTU are added and stirred at room temperature overnight, and then at 80 ° C. for 30 minutes. Heated. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified using 5 % Me0H / CHClThreeFor preparative-plate chromatography (0.25 mm 0.038 g of coupled product purified by 1 mm with a concentration zone of I got   5% Pd / BaSO to 0.035 g in 10 ml of MeOHFour 0.050 g was added. 50p reaction mixture Shake with si for 6 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to give product 0.030 g was obtained. M + H = 505. Example 70 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L- ( O-methyl) tyrosine-N-methylamido)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide   To 0.030 g (0.062 mmol) of acid in 3 ml of DMF was added 0.030 ml of NMM and O-methyl. 0.029 g of tyrosine N-methylamide and 0.026 g of TBTU were added. Add 2 reaction mixture Heated to 80 ° C. for 0 minutes. DMF was removed under reduced pressure and the resulting material was taken up in EtOAc. And washed with 10% aqueous citric acid. The aqueous phase was extracted three times with Et0Ac, combined andTwoO , Saturated aqueous NaHCOThree, HTwoO, washed with brine, MgSOFourDried on and decompressed solvent Removed below to give 0.033 g of product, which is used without purification.   To 0.030 g of the above substance in 10 ml of MeOH, add 5% Pd / BaSOFour 0.040 g was added. The reaction mixture was shaken at 50 psi for 6 hours, filtered and the resulting material was subjected to reverse phase HPLC (3. 90% -30% H with 0.1% TFA over 0 minutesTwoO / CHThreePurified by CN) Loxamic acid 19 mg was obtained. M + H = 583. Example 71 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-se Phosphorus-N-methylamido)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycal Boxamide   3 ml of TFA was added to 0.025 g of the above t-butyl ether 75. Bring the reaction mixture to room temperature For 2 hours. Volatiles were removed under reduced pressure to give 0.020 g of product. M + H = 493. Example 72 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (β- Lanin-N-methylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide   To a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF was added 0.039 ml of NMM, β-alanine-N-methyl Add 0.020 g of amide and 0.030 g of TBTU, stir at room temperature overnight, and then add Heated for a minute. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was used as eluent. 5% MeOH / CHClThreeWas used twice for preparative-plate chromatography (0.25m 0.043 g of the coupled product purified by 1 mm with a concentration zone of m I got   To 0.040 g of the above substance in 10 ml of MeOH, add 5% Pd / BaSOFour 0.050 g was added. The reaction mixture was shaken at 50 psi for 6 hours, filtered and the volatiles were removed under reduced pressure. Thus, 0.030 g of a product was obtained. M + H = 499. Example 73 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-serine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide   To 0.020 g of ether was added 3 ml of TFA. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed under reduced pressure to give 0.015 g of product.   LRMS measured value (M + H)+= 493, (M + Na)+= 515   HPLC reverse phase 90-20% HTwoO / CHThreeCN (0.1% TFA) 30 minutes   ramp: RT = 11.67 minutes Example 75 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L- ( O-tert-butyl) serine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide   To a solution of 0.062 g of acid in 3 ml of DMF was added 0.035 ml of NMM, Ot-butylserine-N- Add 0.045 g of methylamide and 0.054 g of TBTU, stir at room temperature overnight, then add Heated at 0 ° C. for 15 minutes. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was eluted. 5% MeOH / CHCl as agentThreePreparative-plate chromatography using -(1 mm with 0.25 mm enrichment zone) to give 0.080 g of product .   To 0.075 g of the above substance in 10 ml of MeOH, add 5% Pd / BaSOFour 0.100 g was added. The reaction mixture was shaken at 50 psi for 4 hours, filtered and the volatiles were removed under reduced pressure. This gave 0.050 g of the product. M + H = 549. Example 77 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [D- ( O-tert-butyl) serine-N-methylamide]-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide   To a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF was added 0.024 ml of NMM, Ot-butyl-D- Add 0.033 g of serine-N-methylamide and 0.030 g of TBTU and stir at room temperature overnight And then heated at 80 ° C. for 30 minutes. Volatiles were removed under reduced pressure and obtained Material was 3% MeOH / CHCl as eluentThreeFor preparative use-plate chromatography Purification by chromatography (1 mm with a 0.25 mm enrichment zone) gave the product 0.4. 040 g were obtained.   To 0.035 g in 10 ml of MeOH was added 0.050 g of 5% Pd / BaS04. 50p reaction mixture Shake with si for 6 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to give 0.030 g of product I got LRMS measured value (M + H)+= 549. Example 90 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-Li Gin-N-methylamide]-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycal Boxamide   To a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF was added 0.024 ml of NMM, L-lysine-N-methylamido. 0.035 g and 0.030 g of TBTU are added and stirred overnight at room temperature, then at 80 ° C. for 30 minutes Heated. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified using 5 % MeOH / CHClThreeFor preparative-plate chromatography (0.25 mm 0.035 g of the coupled product purified by 1 mm with a concentration zone of I got   LRMS measured value (M + H)+= 744, (M + Na)+= 766.   To 0.030 g in 10 ml of MeOH was added 0.040 g of 5% Pd / BaSO. 50p reaction mixture Shake with si for 6 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to give 0.026 g of product I got LRMS measured value (M + H)+= 520. Example 95 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-benzylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide   CHTwoClTwo To a slurry of 0.030 g (0.06 mmol) of acid in 2 ml was added 0.015 ml of NMM and And 24 mg of TBTU. The reaction mixture is stirred for 30 minutes, at which time the benzyl 10 ml of min were added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. CHCl mixtureThreeLight Once with 1N HCl and HTwoWashed once with O. Combine both aqueous phases and add CHClThree3 Extracted times. All four CHClThreeCombine the extracts and HTwoO, saturated aqueous NaHCOThree,water , Washed with brine and MgSOFourDried on. The solvent is removed under reduced pressure and the 30 mg (85% yield) of the diamide was obtained. M + H = 572; M + Na = 594.   To 25 mg of the above compound in 10 ml of MeOH was added 5% Pd / BaSOFour 35 mg was added. Mix 50p si hTwoShake underneath for 5 hours. Filter the reaction mixture through a 0.45 mM PTFE membrane filter. After filtration and removal of volatiles under reduced pressure, 15 mg of hydroxamic acid was obtained. M + H = 482. Example 106 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [2- ( 4-aminosulfonylphenyl) ethylcarboxamide]-[10] paracyclof 5-N-hydroxycarboxamide   To a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF was added 0.024 ml of NMM, (4-aminosulfonylphene). Nyl) ethylamine (0.029 g) and TBTU (0.030 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Then, the mixture was heated at 80 ° C. for 30 minutes. The volatiles are removed under reduced pressure and the resulting material is 5% Me0H / CHCl as eluentThreeTwice and 10% MeOH / CHClThreeUse once And preparative-plate chromatography (1 mm with 0.25 mm enrichment zone) To give 0.040 g of the coupled product.   LRMS measured value (M + H)+= 665, (M + Na)+= 687   HPLC reverse phase 70-5% HTwoO / CHThreeCN (0.1% TFA) 30 minutes   ramp: RT = 11.39 minutes   5% Pd / BaSO to 0.035 g in 10 ml of MeOHFour 0.050 g was added. 50p reaction mixture Shake with si for 6 hours, filter and remove volatiles under reduced pressure to give product 0.030 g was obtained. LRMS measured value (M + H)+= 575, (M + Na) = 597. Example 107 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(2- (Benzimidazolyl) methylcarboxamide]-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide   In a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF, 0.024 ml of NMM, aminomethylbenzimidazo 0.021 g of TBTU and 0.030 g of TBTU were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Heated for a minute. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was used as eluent. 3% MeOH / CHClThreeWas used twice for preparative-plate chromatography (0.25m Purification by 1 mm with a concentration zone of m) gave 0.030 g of product.   LRMS measured value (M + H)+= 612   HPLC reverse phase 90-20% HTwoO / CHThreeCN (0.1% TFA) 30 minutes   ramp: RT = 13.01 minutes   5% Pd / BaSO in 0.025 g of MeOH in 10 mlFour 0.035 g was added. 50p reaction mixture Shake for 6 hours on si, filter and filter the resulting material by reverse phase HPLC (0.1% over 45 minutes). 90% -30% H with TFATwoO / CHThreeCN) to give hydroxamic acid 0.020 g was obtained. LRMS measured value (M + H)+= 522. Example 108 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-beta Nsimidazolecarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide   To a solution of 0.035 g of acid in 2 ml of DMF was added 24 ml of NMM, 0.019 of aminobenzimidazole. g and 0.030 g of TBTU, stirred overnight at room temperature, then heated at 80 ° C. for 30 minutes . Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was purified with 3% MeOH / CHClThreePreparative-plate chromatography (0.25 mm enrichment zone) using (1 mm with an area) to give 0.036 g of the coupled product.   5% Pd / BaSO in 0.030 g of MeOH in 10 mlFour 0.045 g was added. 50p reaction mixture Shake for 6 hours on si, filter and filter the resulting material by reverse phase HPLC (0.1% over 45 minutes). 90% -30% H containing TFATwoO / CHThreePurified by CN) to give hydroxamic acid 0. 020 g were obtained. M + H = 508. 120 (a) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (carboxy Cimethyl)-[10] paracyclophan-6-N-benzyloxycarboxamide   According to the synthesis sequence used above, 120 (a) was produced as a white solid . ESI-MS (M + H)+: Calculated value 525.3, measured value 525.6. Example 120 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (carboxy Cimethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide   By the same procedure as used above, 120 (a) (122.1 mg, 0.233 mg) Hydromolysis gave the hydroxamate (102 mg, 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 435.3, measured value 435.3. Example 126 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-meth (Xylethyloxy) carboxyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide   By the same procedure as used above, 126 (a) (50.6 mg, 0.0890 mg) ) Yielded hydroxamate 126 (42.6 mg, 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 479.3, measured value 479.4. Example 126 (a) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-meth Xylethyloxy) carboxyl)-[10] paracyclophan-6-N-benzyl Luoxycarboxamide   N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 1.0 N dichloromethane (0.2 ml, 1 eq.) At room temperature with 212 (a) (100.6 mg, 0.197 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml). ), 2-methoxyethanol (0.020 ml, 1.3 equivalents), 1-hydroxybenzotri Added to a solution of azole hydrate (0.0266 g, 1 eq). 20 hours at room temperature and reflux After 4 hours under, the reaction mixture is quenched with saturated ammonium chloride and Extracted with chill. Wash the combined extracts with brine and dry (MgSOFour) And concentrate did. Silica gel chromatography (2:98 then 4:96 then 6:94 Methanol-dichloromethane) to give 126 (a) as a white solid (51.2 mg, 46 %). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 569.4, measured value 569.5. Example 128 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-fe Nylethyloxy) carboxy) [10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Luboxamide   212 (a) (32.3 mg, 0.063 mm Mol) with 2-phenylethanol (9.3 mg, 1.2 equiv.) The pulling product (34.6 mg, 89%) was obtained. Then the coupling product (34.6mg , 0.0563 mmol) gave hydroxamate (26.0 mg, 88%) Was. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 525.3, measured value 525.4. Example 129 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (dimethyl Carboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxami Do   212 (a) (40.8 mg, 0.0800 mg) by the same operation as used above. Lmol) with dimethylamine hydrochloride (16 mg, 2.45 equiv.) To give the desired cap. The pulling product (36.0 mg, 84%) was obtained. Coupling product (31.7 mg, 0.0590 (Mmol) of hydroxamate (26.2 mg, 99%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 448.3, measured value 448.5. Example 132 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (1- (N -Methylcarboximide) methylcarboxy)-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide   212 (a) (32.9 mg, 0.0644 mg) by the same procedure as used above. Remol) with 2-hydroxy-N-methylacetamide (8.6 mg, 1.5 equivalents) To give the desired coupling product (25.3 mg, 68%). And then The hydrocracking of the hydrolyzate (25.1 mg, 0.0431 mmol) was .1 mg, 99%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 429.3, measured value 429.4. Example 139 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (1 -Imidazolyl) propylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide   212 (a) (97.2 mg, 0.190 mm Mol) with 1- (3-aminopropyl) imidazole (0.0273 ml, 1.2 equivalents). Reaction gave the desired coupling product (96.0 mg, 82%). This coupling The hydrogenolysis of the product (92.9 mg, 0.150 mmol) was accomplished by hydroxamate (76.0 g, 96%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 528.3, measured value 528.5. Embodiment 139. FIG. TFA 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (1 -Imidazolyl) propylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide trifluoroacetate   Trifluoroacetic acid (1 drop) was added to 139 (38.5 mg, 0.09) in dichloromethane (6 ml). 730 mmol). After stirring at room temperature for several minutes, concentrate the homogeneous solution This gave 34 (48 mg, 100%) as a white solid. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 528.3, measured value 528.6. Example 142 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (2 -Pyridyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide   212 (a) (35.2 mg, 0.0689 mg) by a procedure similar to the procedure used above. Lmol) with 2- (2-aminoethyl) pyridine (10.9 mg, 1.3 equivalents) This afforded the desired coupling product (36.1 mg, 85%). Then this coupling The hydrogenolysis of the product (35.8 mg, 0.0582 mmol) was carried out with hydroxamate (31.3 mg). mg, 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 525.4, measured value 525.5. Example 146 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (4-methyl Lupiperazin-1-yl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycal Boxamide   212 (a) (43.5 mg, 0.0852 mg) by the same procedure as used above. Lmol) with 1-methylpiperazine (0.0142 ml, 1.5 equiv.) To give the desired The coupling product (43.5 mg, 86%) was obtained. Then this coupling product (43.5 mg, 0.0734 mmol) was hydroxamate (38.2 mg, 99% ) Got. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 503.3, measured value 503.6. Example 156 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (N -Methylaminosulfonyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide   By a similar operation to that used above, 212 (a) (34.9 mg, 0.0683 mmol) with ethylenediamine (0.050 ml, 11 equivalents) and Then, it was reacted with methanesulfonyl chloride (0.145 ml, 27.5 equivalents), The desired coupling product (35.6 mg, 83%) was obtained. The coupling product (46 Hydroxamate (40.3 mg, 107.3 mg, 0.0743 mmol) 0%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 541.3, measured value 541.5. Example 157 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (4- (N -Methylaminosulfonyl) butylcarboxamide)-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide   212 (a) (35.2 mg, 0.0689 mg) by a procedure similar to the procedure used above. Lmol) with 1,4-diaminobutane (84.6 mg, 14 equivalents) and then methane React with rufonyl chloride (0.186 ml, 35 eq.) To give the desired coupling product. The product (24.2 mg, 5%) was obtained. The coupling product (24.0 mg, 0.0364 mmol Hydrocramate afforded hydroxamate (20.0 mg, 97%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 569.3, measured value 569.5. Example 158 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (cyclohexyl Xylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarbo Oxamide   212 (a) (40.8 mg, 0.0689 mg) by a procedure similar to the procedure used above. Is reacted with cyclohexylamine (0.012 ml, 1.3 equivalents) to give the desired The coupling product was obtained (41.7 mg, 88%). Then this coupling product (35.4 mg, 0.0598 mmol) by hydrogenolysis Droxamate (30.5 mg, 100%) was obtained. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 502.4, measured value 502.5. Example 159 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (N -Methylaminosulfonyl) hexylcarboxamide)-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide   212 (a) (35.2 mg, 0.0689 mg) by a procedure similar to the procedure used above. Lmol) with 1,6-diaminohexane (89.6 mg, 11 equiv.) And then methane Reaction with sulfonyl chloride (0.150 ml, 28 equivalents) to obtain the desired coupling The product (28.lmg, 59%) was obtained. The coupling product (28.1 mg, 0.0409 mmol ) Afforded hydroxamate (25.0 mg, 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 597.3, measured value 597.6. Example 165 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-ol Nitin-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Luboxamide hydrochloride   Hydroxamate 205 (25 mg, 0.0386 mmol) was added to 4N dioxa Solution (1 ml) for 40 minutes and then concentrated to give the desired product (18.2 mg, 81 mg). %) As a white solid. ESI-MS (M + H)+: Calculated 548.4, measured 548.5. Example 169 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (methyl Ruboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide   169 was converted to a white solid in a similar order to that used in the manufacture of 50. And synthesized. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 434.3, measured value 434.4. Example 180 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (glycine -N-methylamido)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samid   212 (a) (40.8 mg, 0.080 mm Mol) with glycine-N-methylamide hydrochloride (15.0 mg, 1.5 equivalents) To give the desired coupling product (42.2 mg, 91%). Then the coupling raw Hydroxamate (27.30 mg) was obtained by hydrogenolysis of the product (33.1 mg, 0.057 mmol). 1 mg, 97%). ESI-MS (M + H) +: calc. 491.3, found 491.5. Example 182 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-ara (Nin-N-methylamido)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycal Boxamide   212 (a) (40.8 mg, 0.080 mm Mol) with L-alanine-N-methylamide (12.2 mg, 1.5 equiv.) The desired coupling product (40.9 mg, 86%) was obtained. Then this coupling The hydrogenolysis of the product (33.0 mg, 0.0555 mmol) gave the hydroxamate ( 28.0 mg, 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 505.4, measured value 505.6. Example 184 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (D -Alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide   212 (a) (40.8 mg, 0.080 mm Mol) with D-alanine-N-methylamide (12.2 mg, 1.5 equiv.) The desired coupling product (39.0 mg, 82%) was obtained. Then the coupling product Hydroxamate (27.9 mg, 32.0 mg, 0.054 mmol) , 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 505.4, measured value 505.5. Example 194 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-cell (O-tert-butyl) -N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide   212 (a) (81.6 mg, 0.160 mm Mol) with O-tert-butyl-L-serine-N-methylamide (41.8 mg, 1.5 equivalents) To give the desired coupling product (82.8 mg, 77.6%). then Hydrolysis of the coupling product (76.0 mg, 0.114 mmol) gave Xamate (66.7 mg, 100%) was obtained. ESI-MS (M + H) +: calc. 577.4, found 577.6. Example 199 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (ca Rubomethoxy) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-h Droxycarboxamide   212 (a) (35.2 mg, 0.0689 mg) by a procedure similar to the procedure used above. Lmol) with methyl 3-aminopropionate hydrochloride (12.4 mg, 1.3 equiv) To give the desired coupling product (36.9 mg, 90%). Then, by hydrogenolysis of the coupling product (36.9 mg, 0.0620 mmol) Afforded hydroxamate (31.0 mg, 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 506.3, measured value 506.4. Example 201 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (h Droxycarbonyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 N-hydroxycarboxamide   212 (a) (35.2 mg, 0.0689 mg) by a procedure similar to the procedure used above. Lmol) with benzyl 3-aminopropionate (31.5 mg, 1.3 equiv.) To give the desired coupling product (40.6 mg, 90%). Then the coupling raw Hydroxamate (30%) was obtained by hydrogenolysis of the product (40.6 mg, 0.0617 mmol). .5 mg, 100%) as a white solid. ESI-MS (M + H) +: calc. 492.3, found 492.3. Example 203 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-ol Nitin (4-t-butoxycarbonyl) carboxymethyl)-[10] paracyclo Fan-6-N-hydroxycarboxamide   212 (a) (50.2 mg, 0.0983 mm Mol) with Nδ-B0C-ornithine methyl ester hydrochloride (36.2 mg, 1.3 equivalents) To give the desired coupling product (58.2 mg, 80%). And then Hydroxaming by hydrocracking of the hydrogenated product (28.0 mg, 0.0379 mmol) (24.6 mg, 100%). ESI-MS (M + H) +: calculated 649.4, found 649.5. Example 205 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L -Ornithine (4-t-butoxycarbonyl) -N-methylamide)-[10] Lacyclophane-6-N-hydroxycarboxamide   212 (a) (60 mg, 0.118 mmol) by the same procedure as used above. ) With Nδ-B0C-ornithine N-methylamide hydrochloride (42.9 mg, 1.3 equivalents) To give the desired coupling product (52.2 mg, 60%). And then Kaklin Hydroxamate by hydrogenolysis of the product (21.0 mg, 0.0285 mmol) (18.6 mg, 100%). ESI-MS (M + H) +: calculated 648.4, found 648.6. Example 207 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-ol Nitin carboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycal Boxamide hydrochloride   Amide coupling product (31.1 mg, 0.0421 mmol) for the preparation of 203 The mixture was treated with a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane for 1 hour to remove the BOC group. then Hydrocracking of the crude material provided the hydroxamate (24.8 mg, 100%). ESI-MS (M + H) +: calculated 549.4, found 549.5. Example 209 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-lysine Carboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxa Mid   212 (a) (105.6 mg, 0.207 mg) by procedures similar to those used above. N)ε-Cbz-L-lysine amide hydrochloride (85.0 mg, 1.3 equivalents) To give the desired coupling product (130 mg, 82%). Then coupling By hydrogenolysis of the product (113.2 mg, 0.147 mmol) Yielded hydroxamate (74.5 mg, 93%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 548.4, measured 548.5. Example 211 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (phenyl Ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarbo Oxamide   212 (a) (44.6 mg, 0.0873 mg) by the same procedure as used above. Lmol) with phenethylamine (0.0219 ml, 2 equiv.) To give the desired cup. A ring product (46.5 mg, 87%) was obtained. Then the coupling product (46.5 mg, 0.0758 mmol) of hydroxamate (39.2 mg, 99%) Obtained. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 524.4, measured value 524.5. Example 212 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (hydroxy Cycarboxyl)-[10] paracyclophane-6-N-hydroxycarboxami Do   212 (a) (205 mg, 0.401 mil) by procedures similar to those used above. Hydroxamate afforded hydroxamate (168 mg, 99%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 421.3, measured value 421.4. 212 (a) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (hydroxy Cycarboxyl)-[10] paracyclophane-6-N-benzyloxycarboxy Samid   A 1N aqueous solution of lithium hydroxide (7.5 ml, 4.23 eq.) Was added at 0 ° C. To a solution of 120 (a) (930 mg, 1.77 mmol) in drofuran (20 ml). 2 at room temperature After 5 minutes, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 × 40 ml). Wash the combined extracts with brine, dry (MgSO 4)Four) And concentrate to a white solid 212 (a) (840 mg, 93%) was obtained as a body. ESI-MS (M + H) +: calculated 511.3, found 511.4. Example 213 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophane- 6-N-hydroxycarboxamide   212 (a) (29.2 mg, 0.0572 mg) by the same procedure as used above. ) With 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine (14.7 mg, 1.2 equivalents) To give the desired coupling product (31.8 mg, 83%). Then mosquito Hydrogenolysis of the coupling product (31.6 mg, 0.0469 mmol) gave hydroxyl Samate (24.6 mg, 90%) was obtained. ESI-MS (M + H) +: calculated 584.4, found 584.6. Example 214 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (benzyl Carboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxami Do   212 (a) (40.8 mg, 0.080 mm Mol) with benzylamine (0.0114 ml, 1.3 eq) to give the desired coupling Product (43.0 mg, 90%) was obtained. Then the coupling product (33.0 mg, 0. Hydroxamate (28.2 mg, 100%) Was. ESI-MS (M + H) +: calculated 510.3, found 510.5. Example 215 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (4 -Morpholino) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hi Droxycarboxamide   212 (a) (41.2 mg, 0.0807 mg) by the same procedure as used above. ) With 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.015 ml, 1.4 equivalents) To give the desired coupling product (40.0 mg, 80%). And then Hydroxamate by hydrogenolysis of the oxidizing product (39 mg, 0.0626 mmol) (30.4 mg, 91%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 533.4, measured value 533.5. Example 217 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (3- (4 -Morpholino) propylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide hydrochloride   212 (a) (44.4 mg, 0.0870 mg) by procedures similar to those used above. Lmol) with 4- (3-aminopropyl) pyridine (0.0254 ml, 2 equivalents). To give the desired coupling product (40.0 mg, 72%). Then hydrogen chloride ( Of the coupling product (40.0 mg, 0.0628 mmol) in the presence of 1 eq.) Hydroxamate (34.2 mg, 93%) was obtained by digestion. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 547.4, measured value 547.5. Example 224 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (diphenyl Ruethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycar Boxamide   212 (a) (29.8 mg, 0.0584 mg) by the same procedure as used above. Lmol) with 2,2-diphenylethylamine (11.5 mg, 1.2 equiv.) The desired coupling product was obtained (32.2 mg, 80%). Then the coupling product (32.0 mg, 0.0464 mmol) gave hydroxamate (27.6 mg , 100%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 600.4, measured value 600.6. Example 225 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (2- (4 -Sulfonylaminophenyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide   212 (a) (70.0 mg, 0.137 mm Mol) with 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide (33.0 mg, 1.2 equivalents) ) To give the desired coupling product (80.7 mg, 85%). then Hydrolysis of the coupling product (76.6 mg, 0.111 mmol) gave Xamate (65.4 mg, 98%) was obtained. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 603.3, measured value 603.6. Example 710 4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (carbo Xymethyl)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxycarboxamideSynthesis of homo-homotyrosine   710 (a). Anhydrous CHTwoClTwo 3- (4-benzyloxyphenyl) propa in 100 ml To a stirred and cooled (0 ° C.) solution of 5.0 g of ethanol, 4.3 ml of triethylamine was added. Within 10 minutes 1.76 ml of methanesulfonyl chloride were added. Stir the reaction mixture for 1 hour And then saturated aqueous NaHCOThreeWas added. Aqueous phase CHTwoClTwoAnd extracted twice. All three CHTwoC1TwoAnd HTwoO, 10% aqueous citric acid , HTwoO, washed with brine, MgSOFourAnd dried under reduced pressure to remove the solvent A quantitative yield of the mesylate was obtained as a colored solid. LRMS M + H = 338.   710 (b). To the above mesylate in 100 ml of acetone was added 3.9 g of NaI. One at room temperature After stirring overnight, an additional 3.9 g of Nal was added and the reaction mixture was refluxed for 1 hour. Was. The reaction mixture was filtered and volatiles were removed under reduced pressure. Turns yellow immediately Dissolved solids in hexane and HTwoO, twice with 5% aqueous sodium thiosulfate, HTwo O, washed with brine, MgS0FourDried over and evaporated under reduced pressure to give a white 6.79 g of iodide was obtained as a solid. LRMS M + H = 370.   710 (c). LiCl in 30 ml of anhydrous THF (flame dried in flask under vacuum) 1. Stirring and cooling of 15 g and 0.99 g of Meyers reagent (Meyers et al., JACS, 1995, 117, 8488) (−78 ° C.) To the slurry was added 8.7 ml of 1M LDA in THF / hexane over 10 minutes. The mixture was stirred at −78 ° C. for 20 minutes and at 0 ° C. for 30 minutes, then the solution in 10 ml of anhydrous THF was added. 1.57 g of iodide were added dropwise over 10 minutes. Stir the reaction mixture overnight while stirring Each was warmed to room temperature. Quench it with 10% aqueous citric acid and remove volatiles Removed under reduced pressure. Dissolve the residual material in EtOAc and add HTwoO, 5% aqueous sodium thiosulfate , HTwoO, saturated aqueous NaHC0Three, HTwoO, washed with brine, MgSOFourDry on top and melt The agent was removed under reduced pressure. 4: 100 MeOH / CHCl using eluent as eluentThreeuse Chromatography on silica gel to give 0.9 g of product 710 (c). Was. LRMS M + H = 447.Hydrolysis of pseudoephedrine amide   710 (d). HTwo3.5 g of the alkylated product 710 (c) in 40 ml O 2 and 25 ml MeOH 15.7 ml of aqueous NaOH was added. The reaction mixture is refluxed for 1 hour, at which time additional M 25 ml of eOH were added. The reaction mixture was refluxed for a further 3 hours, then the volatiles were reduced. Removed under pressure. CH solidTwoClTwoGround with sodium hydroxide and filtered to Of the product and 5.5 g of the sodium salt of the product. CH in filtrateTwoClTwoRemoved under reduced pressure And the remaining solid is EtTwoGrind with O, additional amount of product 710 (d) 1.1 g was obtained. LRMS sM + H = 298.Methyl ester formation   710 (e). To the above NaOH and sodium salt in 150 ml of MeOH, add 3 ml of concentrated HCl Was. The reaction mixture was refluxed overnight, at which time the volatiles were removed under reduced pressure. The resulting material is taken up in EtOAc and saturated aqueous NaHCOThree, Washed with brine MgSOFourDried on. The volatiles were removed under reduced pressure to give 2.4 g of methyl ester. Obtained. LRMS measured value (M + H)+= 314.Coupling of homo-homotyrosine to succinate fragments   710 (f). A stirred, cooled (0 ° C.) solution of 0.90 g of the acid in 20 ml of anhydrous DMF was added to the amino acid solution. 0.79 g of chill ester 710 (e), 1.14 ml of NMM and 0.884 g of TBTU were added. Reaction mixing The material was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction mixture with 300 ml of EtOAc And washed 5 times with 10% aqueous citric acid. Combine all aqueous washes and EtOAc Extracted 5 times with c. Combine all six organic phases and add saturated aqueous NaHCOThreeFive times Wash once with brine and MgSOFourDried on. Remove volatiles under reduced pressure The resulting material is then used as eluent using a gradient of 15-20% EtOAc in hexane And chromatograph on silica gel Matrix treatment provided 1.2 g of the coupled material. LRMS M + H = 674.   710 (g). To a stirred solution of 1.2 g of benzyl ether in 50 ml of MeOH was added 5 ml of acetic acid and 0.15 g of palladium black as an IPA slurry was added. Mix the mixture at 1 atm HTwo3 below Stirred for hours. The catalyst was removed by filtration and the volatiles were removed under reduced pressure. 0.76 g of the deprotected product was obtained.   710 (h). Anhydrous CHTwoClTwo To a stirred solution of 0.40 g of alcohol 710 (i) in 20 ml, 0.89 g of activated carbon and 0.70 g of triphenylphosphine were added. 1 hour reaction mixture While stirring, then pouring into 10% aqueous citric acid, separating and separating the aqueous phase into CH2.TwoClTwo3 Extracted times. All 4 CHTwoClTwoAnd HTwo0, wash with brine and M gSOFourDried on. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting material was used as eluent Chromatograph on silica gel using a gradient of 25-50% EtOAc in hexane The product was treated with 0.32 g of bromide 710 (h). LRMS measurement (M + H)+= 558.   710 (j). To a stirred, cooled (0 ° C.) solution of 0.29 g of bromide in 60 ml of anhydrous DMF, CsTwo COThree 0.21 g was added all at once. After stirring for 2 hours, the mixture was poured into EtOAc and Twice with 10% aqueous citric acid and HTwoWashed three times with O. Combine all aqueous phases And extracted 5 times with EtOAc. Combine H with all 6 EtOAcTwoO, wash twice with brine Purified and MgSOFourDried on. The solvent is removed under reduced pressure and the resulting material is Chromatograph on silica gel using 20% EtOAc / hexane as eluent Thus, 0.08 g (yield 32%) of a macro ring was obtained. LRMS measured value (M + H)+= 476; (M + Na)+= 498.   710 (k). To 0.150 g of 710 (j), 5 ml of TFA was added. After stirring for 2 hours, The volatiles were removed under reduced pressure to give 0.125 g of the acid. LRMS (M + H)+= 420.   710 (l). Anhydrous CHTwoClTwo To a stirred solution of 0.073 g of 710 (k) in 8 ml, 0.024 g of HOBT, N MM 0.077 ml, O-benzylhydroxylamine hydrochloride 0.033 g and DEC 0.043 g Was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then the volatiles were removed under reduced pressure . To the residue, 3 ml of anhydrous DMF and 0.16 g of O-benzylhydroxylamine were added. I got it. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 45 minutes, then poured into EtOAc and 10% aqueous Washed 5 times with citric acid. The combined aqueous phases were extracted 5 times with EtOAc and 6 combined ExtractTwoO 2 times, washed twice with brine and MgSOFourDried on. Obtained 3% MeOH / CHCl as eluentThreeChromatography on silica gel using After luffing, 0.079 g of O-benzylhydroxamate was obtained. Example 710 4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (carbo Xymethyl)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxycarboxamide   5% Pd / BaSO to 10 mg in 5 ml MeOHFour 25 mg was added. 50psi HTwoShake down for 2 hours Shake, filter and remove the volatiles under reduced pressure to give 7 mg of hydroxamic acid. LRMS measured value (M + H)+= 435.   759 (a). 3 ml of THF and HTwoO To 0.035 g of methyl ester 710 (1) in 1 ml, add saturated water 0.13 ml of neutral LiOH was added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and 2 ml of 1N HCl Quenched with The mixture was diluted with EtOAc and acidified with 1N HCl and EtOAc Extracted three times. Combine all three times EtOAc and add HTwoO, washed with brine, Mg SOFourDried over and the solvent is removed under reduced pressure, 0.025 g of acid was obtained. LRMS measured value (M + H)+= 511; (M + Na)+= 533. Example 759 4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (N-meth Tylcarboxamide)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxycarboxy Samid   To a solution of 0.023 g of acid 759 (a) in 1 ml of DMF was added 15 ml of NMM and 0.016 g of TBTU. Was. After stirring for 5 minutes, 16 ml of 40% aqueous MMA are added and the reaction mixture is allowed to stand for 15 minutes at room temperature. Stirred, diluted with EtOAc and washed four times with 10% aqueous citric acid. All five Of EtOAc and HTwoO, washed with brine and MgS0FourDried on. volatility The material was removed under reduced pressure and the resulting material was purified with 3% MeOH / CHCl 3 as eluent.ThreeTo Single use, preparative-plate chromatography (with 0.25 mm enrichment zone 1 mm) to give 0.011 g of product. LRMS measured value (M + H)+= 524; (M + Na)+= 546.   5% Pd / BaSO to 11mg in MeOH 10mlFour 30 mg was added. 45psi HTwoShake down for 3 hours Shake, filter and remove volatiles under reduced pressure to remove the hydroxamic acid of Example 759. I got LRMS measured value (M + H)+= 434. Example 869 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- (N-methylcarboxamide) -cyclopentadecane-13-N- Hydroxycarboxamide   869 (a). CH cooled in an ice bathTwoClTwo Alcohol intermediate 1 (d) (11.4 g, 3 3.1 mmol) and 4-nitrophenyl chloroformate (10.0 g, 50 mg N-methylmorpholine (4.4 ml, 40 mmol) was added slowly to the solution of The mixture was then stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in EtOAc c Take 200 ml. The solution was washed three times with brine, dried (MgSOFour) Then concentrate did. Purify on a silica gel column using 10% Et0Ac / hexane to give a pale yellow The desired product (15.0 g, 91%) was obtained as a colored solid. DCI-MS: Calculated value (M + NHFour)+= 561;   869 (b). 869 (a) (15.20 g, 27.28 mmol) and Nα−Cbz−Nδ-Methyl-L -Potassium carbonate was added to a solution of lysine methyl ester HCl salt (11.22 g, 32.78 mmol). (15 g, 109 mmol) was added and the mixture was heated at 50 ° C. for 1 hour. Insoluble The volatiles were filtered off and EtOAc was added. Solution is 10% citric acid, brine, NaHCOThree And brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. 15% EtOAC / hex Product (17.0 g, 91%) by purification on a silica gel column using I got ESI-MS: Calculated M + 1 = 713.5; Found 713.7.   869 (c). 869 (b) (10.0 g, 14.02 mmol) was dissolved in 30 ml of MeO and the solution was Hydrogenation was performed at atmospheric pressure for 1 hour using 10% Pd-C (1.0 g) as a catalyst. Catalyst Filtered off and concentrated the solution to give an oily product (6.8 g, 100%). ESI-MS: Calculated M + 1 = 489.4; found 489.6.   869 (d). CHCl cooled in an ice bathThree BOP (9.2 g, 20.8 mmol) in 600 ml and And diisopropylethylamine (12 ml, 70 mmol) in CHClThree869 of 50m1 (c) (6.8 g) (13.9 mmol) was added over 2 hours and the mixture was allowed to stand at room temperature. Stirred overnight. CHClThreeWas removed in vacuo and EtOAc was added. 5% quenched solution Acid, brine, NaHCOThreeAnd washed with brine, Dry (MgSOFour) And concentrated. 4% MeOH / CHTwoClTwoUse the silica gel color The cyclic product (3.4 g, 46%) was obtained as a powder. ESI-MS: Calculation Value M + 1 = 471.4; found 471.5.   869 (e). 869 (d) (2.6 g, 5.5 mmol) was added to CHTwoClTwo50% TFA in 20ml for 1 hour Work-up and concentration of the solution gave an oily product (2.3 g, 100%). ESI-MS: Calculation Value M + 1 = 415.3; found 415.4.   869 (f). 869 (e) (2.2 g, 5.3 mmol) in 10 ml of DMF cooled in an ice bath and To a solution of O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.96 g, 6.15 mmol) was added Isopropylethylamine (4.3 ml, 24.6 mmol) followed by BOP (2.72 g, 6.15 ml) Lmol) and the solution was stirred overnight. EtOAc is added and the solution is quenched with 5% Acid, brine, NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four) Then concentrate To give the crude product, which is washed with ether to give the desired product as a pure solid. (2.9 g, 90%). ESI-MS: Calculated M + 1 = 520.5; Found 520.5.   869 (g). 869 (f) (0.5 g, 0.96 mmol) was added to 1 ml with 5 ml of THF and 4 ml of 1N LiOH. Timed and the solution was acidified with TFA and concentrated. EtOAc is added and solution Is washed with brine and dried (MgSOFour) And concentrated to an acid as a solid (0.3 g, 63 %). ESI-MS: Calculated M + 1 = 506.5; found 506.5.   869 (h). 869 (g) (0.2 g, 0.396 mmol) in 2 ml of DMF cooled in an ice bath and To a solution of methylamine hydrochloride (0.11 g, 1.58 mmol) was added BOP (0.18 g, 0.4 mmol). G) then diisopropylethylamine (0.52 ml, 3 mmol) was added. mixture The material was stirred at room temperature for 2 hours. EtOAc was added and the product precipitated. This precipitate Was filtered and washed with EtOAc and water to give the title compound (0.15 g, 73 %). ESI-MS: Calculated M + 1 = 519.4; found 519.5. Example 869   869 (h) (120 mg, 0.23 mmol) in 5 ml MeOH was converted to 10% Pd-C (40 mg ) Was used to hydrogenate at atmospheric pressure for 30 minutes. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated . Purification on reverse phase HPLC gave the final product (81 mg, 82%) as a powder. ESI-MS: Calculated M + 1 = 429.3; found 429.4. Example 871 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- (glycine-N, N-dimethylamide) -cyclopentadecane-13 -N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 500.5; Found 500.5. Example 880 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- (glycine-N-methylamide) -cyclopentadecane-13-N -Hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 486.3; found 486.5. Example 904 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- [glycine- (4-methyl) N-piperazinylamide] cyclope Nantadecane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoro Roacetate   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 555.6; found 555.5. Example 908 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- [glycine-N-morpholinoamide] -cyclopentadecane-13 -N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 542.4; found 542.5. Example 910 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2-[(2-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadecane-13 -N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: found 555.7. Example 916 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2-[(2-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadecane-13 -N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 492.5; Found 496.5. Example 919 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- (glycine-2-pyridylamide) -cyclopentadecane-13- N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 549.4; found 549.5. Example 926 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- [2- (5-methylthiazolyl) carboxamide] -cyclopen Tadecane-13-N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 512.3; found 512.4. Example 927 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- [glycine-2- (3,4,5,6-tetrahydropyridyl) amide] -Cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 553.6; found 553.6. Example 928 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- [glycine-2- (5-methyl) thiazolylamide] -cyclope Nantadecane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoro Acetate   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 569.3; found 569.3. Example 929 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7 -Methyl-2- [N- (2-pyridyl) methylcarboxamide] -cyclopenta Decane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate   This compound was prepared using a procedure similar to that for Example 869. ESI-MS: Calculated M + 1 = 506.3; found 506.5. Example 1175 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14- (3-phenyl Propyl) -7-methyl-2- (N-morpholinecarboxamide) -cyclopen Tadecane-13-N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to the one described above. ESI-MS: Calculated M + 1 = 547.4; found 547.4. Example 1176 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14- (3-phenyl Propyl) -7-methyl-2-((4-methyl) N-piperazinylamido) -cyclo Pentadecane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate   This compound was prepared using a procedure similar to the one described above. M + 1 = 560.4; found 560.6. Example 1228 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14- (3-phenyl Propyl) -7-methyl-2- (N-methylcarboxamide) -cyclopentade Can-13-N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to the one described above. Calculated value M + 1 = 491.3; Found value 491.5. Example 1442 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecane -2- (glycine N-methylamide) -11- (N-hydroxycarboxamide)   1442 (a). Succinate 1 (c) (2.7 g, 9.4 mmol) and N in DMF (10 ml)ε− Benzyloxycarbonyl-L-lysine methyl ester (4.6 g, 14.0 mmol ) In a solution of diisopropylethylamine (4.1 ml, 23.4 mmol) and BOP ( 4.9 g, 11.2 mmol). After stirring overnight, ethyl acetate was added and The solution was diluted with 10% citric acid, saturated NaHC0ThreeWashed with solution and brine. Ethyl acetate phase Is dried (MgSOFour) And concentrated. The resulting residue is purified by silica gel chromatography. Purified by feed to give the amide as a white foam (4.1 g, 77%) I got ES-MS (M + H)+565.5.   1442 (b). Compound 1442 (a) (2.0 g, 3.5 mmol) was converted to CH 2ThreeCN (8.3ml), CClFour(8 .3ml) and HTwoDissolved in a mixture of O (12.3 ml). H at room temperatureFiveIO6(3.7g, 16.2mi Rimole) and RuClThree・ HTwoO (16.4 mg, 0.08 mmol) was added. 1.5 hours later, 1 0% citric acid was added and the layers were separated. The organic layer was dried and concentrated. Get The residue obtained was purified by silica gel chromatography to give a white foam. Acid (1.1 g, 56%) Obtained. ES-MS (M + H)+ 579.5.   1442 (c). Compound of Example 1442 (b) (500 mg, 0.8 mmol) was treated with 5% Pd / C-Degus Hydrogenated in MeOH (10 ml) under a hydrogen atmosphere (40 psi) using sa. overnight After stirring, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give a white foam. Amino acids (370 mg, 97%) were obtained. ES-MS (M + H)+445.5.   1442 (d). HBTU (375 mg, 1.0 mmol) and NMM (0.07 m) in DMF (5 ml) at 60 ° C. l, 0.7 mmol) in a solution of compound 1442 (c) (100.0 mg, 0.2 mmol) in DMF (5 ml). Mol) was added. After the addition was complete, the mixture was stirred for another 30 minutes. Concentrate the solution And chromatographed on silica gel to give the lactam (60 mg, 63%). ES-MS (M + H)+ 427.5.   1442 (e). The compound of Example 1442 (d) (250 mg, 0.6 mmol) was treated with CHClTwo(2ml) And TFA (2 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to the crude acid (220 mg) was dissolved in DMF. O-benzylhydroxylamine (157 mg, 1.3 mmol), diisopropylethylamine (0.2 ml, 1.1 mmol) and B0P (334 mg, 0.7 mmol) was added. After stirring overnight, the solid product was removed from solution. Filtration provided O-benzylhydroxamate (165 mg, 60%). ES-MS (M + H)+476.4   1442 (f). Compound of Example 1442 (e) (50 mg, 0.1 mmol) was combined with 1: 1 THF / MeOH (8 ml) and 1 M LiOH (0.5 ml, 0.5 mmol) was added. Two hours later Further 1 M LiOH (0.5 ml, 0.5 mmol) was added. The reaction mixture is left for another 1.5 hours Stir and then remove the solvent. Residual HTwoO, 1N HCl Acidify with CHClThreeExtracted. CHClThreeDry (MgS0Four) And concentrate The acid (52 mg, 86%) was obtained as a white foam. ES-MS (M + H)+ 317.4.   1442 (g). Compound 1442 (f) (70 mg, 0.15 mmol) and glycine N-meth To a solution of tylamide (29 mg, 0.25 mmol) was added diisopropylethylamine (0. 06 ml, 0.37 mmol) and HBTU (85 mg, 0.25 mmol) were added. Stir overnight After that, the solid product was filtered from the solution and coupled to a coupled solid as a white solid. Lysine (60 mg, 75%) was obtained. ES-MS (M + H)+ 532.4. Example 1442 Example 1442 (g) compound (60 mg, 0.1 mmol) was prepared using 5% Pd / BaSOFour(120mg) MeOH-CHCl under hydrogen atmosphere (40 psi)ThreeHydrogenate in the mixture (3: 1, 15 ml) Was. After stirring for 3.5 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give a white solid. This gave the title hydroxamate (20 mg, 41%). ES-MS (M + H)+ 442.4. Example 1443 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecane -2- (L-alanine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxycarbo Oxamide)   1443 (a): The compound of Example 1442 (f) (80 mg, 0.17 mmol) and L- in DMF To a solution of alanine N-methylamide (23 mg, 0.22 mmol) was added NMM (0.06 ml, 0.5 2 mmol) and HBTU (256 mg, 0.69 mmol) were added. After stirring overnight, The solid product was filtered from the solution to give the coupled material (66 mg) and This is MeOH-CHClThreeDissolved in the mixture (3: 1, 30 ml). 5% Pd / BaS0Four(1 Hydrogen atmosphere (50psi) using 50mg) Hydrogenated below. After stirring for 3 hours, the catalyst is filtered off and the solution is concentrated to a zone. The title hydroxamate (27 mg, 45%) was obtained as a yellow solid. ES-MS (M + H)+ 456.4. Example 1447 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecane- 2- (L-serine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxycarboxa Mid)   1447 (a): The compound of Example 1442 (f) (700 mg, 1.5 mmol) and L- To a solution of phosphorus N-methylamide (234 mg, 1.9 mmol) was added NMM (0.5 ml, 5.4 mmol). ) And HBTU (2.2 mg, 5.9 mmol). After stirring overnight, the solid raw The product was filtered from the solution to give the coupled material (640 mg), which was MeOH-CHClThree Dissolved in the mixture (3: 1, 300 ml). This is 5% Pd / BaSOFour(1.6g) Under a hydrogen atmosphere (50 psi). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off. The solution was then concentrated to give the title hydroxamate as a yellowish solid (250 mg, 47% ) Got. ES-MS (M + H)+ 472.4. Example 1462 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamide ) -12-Isobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxamide)   1462 (a): succinate 1 (c) (170 mg, 0.6 mmol) and N in DMF (6 ml)ε -Benzyloxycarbonyl-L-lysine N-methylamide (224.6 mg, 0.8 mm Mol) in a solution of diisopropylethylamine (0.26 ml, 1.5 mmol) and BO P (286.9 mg, 0.6 mmol) was added. After stirring overnight, ethyl acetate was added. The solution to 10% citric acid, saturated NaHCOThreeSolution and And washed with brine. Dry the ethyl acetate layer (MgSOFour) And concentrated. Get The residue obtained was purified by silica gel chromatography to give a white foam. The amide (255 mg, 77%) was obtained as a solid. ES-MS (M + H)+ 564.4.   1462 (b): The compound of Example 1462 (a) (813 mg, 1.4 mmol) wasThreeCN (3 ml), C ClFour(3 ml) and HTwoDissolved in a mixture of O (4.5 ml). H at room temperatureFiveIO6(1.3g, 5.9mi Rimole) and RuClThree・ HTwoO (6 mg, 0.03 mmol) was added. 1.5 hours later, 10% Citric acid was added and the layers were separated. The organic layer was dried and concentrated. Got The residue is purified by silica gel chromatography to give a white foam. Acid (504 mg, 60%) was obtained as quality. ES-MS (M + H)+ 578.5.   1462 (c): Compound of Example 1462 (b) (45 mg, 0.08 mmol) was added to 5% Pd / C-Degu Hydrogenate in MeOH (5 ml) under hydrogen atmosphere (50 psi) using ssa (15 mg) Was. After stirring overnight, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give a white foam Amino acids (32 mg, 90%) were obtained as quality. ES-MS (M + H)+ 444.4.   1462 (d): HBTU (769 mg, 2.0 mmol) and NMM (0.15 ml) in 60 ° C. DMF (10 ml) , 6.0 mmol) in a solution of compound 1462 (c) (200.0 mg, 0.4 mmol) in DMF (10 ml). ) Was added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred for another 30 minutes. Concentrate the solution and Silica gel chromatography gave the lactam (13 5 mg, 70%). ES-MS (M + H)+ 426.3.   1462 (e): The compound of Example 1462 (d) (85 mg, 0.2 mmol) wasTwoC1Two(2ml) And TFA (2 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to a white foam. The acid (80 mg, quantitative) was obtained as a foam. ES-MS (M + H)+ 370.3.   1462 (f): The compound of Example 1462 (e) (75.0 mg, 0.2 mmol) in DMF (1.5 ml) and And a solution of O-benzylhydroxylamine (78.8 mg, 0.6 mmol) Propyl ethylamine (0.07 ml, 0.4 mmol) and BOP (97.3 mg, 0.2 mmol) ) Was added. After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution to remove O-benzyl Hydroxamate (58 mg, 61%) was obtained. ES-MS (M + H)+ 475.3.   1462: The compound of Example 1462 (f) (50 mg, 0.1 mmol) was added with 10% Pd / C (20 mg). Use MeOH-CHCl under hydrogen atmosphere (balloon)ThreeWater in the mixture (3: 1, 40 ml) Was added. After stirring for 6 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give a white filter. The title hydroxamate (38 mg, 93%) was obtained as a foam. ES-MS (M + H)+ 385.4. Example 1473 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecane -2- (β-alanine N-methylamide) -11- (N-hydroxycarboxami Do)   1473 (a): The compound of Example 1442 (f) (100 mg, 0.22 mmol) in DMF and β- To a solution of glycine N-methylamide (29 mg, 0.28 mmol) was added NMM (0.07 ml, 0.6 6 mmol) and HBTU (320 mg, 0.84 mmol) were added. After stirring overnight, The solid product was filtered from the solution to give the coupled material (80 mg), which was -CHClThreeDissolved in the mixture (1: 1 30 ml). 5% Pd / BaS0Four(180mg) And hydrogenated under a hydrogen atmosphere (balloon). After stirring for 3 hours, the catalyst was removed. Filter off and concentrate the solution to give the title hydroxamate as a white solid (70 mg, Quantitative). ES-MS (M + H)+456.4. Example 1491 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotridecane -2- (Nε-HL-lysine-α-NH-amidotrifluoroacetate) -11- (N-hydroxycarboxamide)   1491 (a): Compound of Example 1442 (f) (50 mg, 0.11 mmol) and N in DMFε− To a solution of benzyloxycarbonyl-L-lysinamide (41 mg, 0.13 mmol) Diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.27 mmol) and B0P (57 mg, 0.13 Mmol). After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution to give a white The coupled lysine (58 mg, 72%) was obtained as a colored solid. ES-MS (M + H)+ 723.4.   1491: Compound of Example 1491 (a) (60 mg, 0.1 mmol) was converted to 5% Pd / BaSOFour(150mg) -CHCl with TFA (1 ml) containingThreeHydrogen atmosphere in the mixture (3:15 ml) Hydrogenated under ambient (40 psi). After stirring for 5 hours, the catalyst is filtered off and the solution Was concentrated to give the title hydroxamate as a white solid (21 mg, 45%). ES-MS (M + H) + 499.5. Example 1930 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamide ) -12-Isobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxamide) Hydrochloride   1930 (a): The compound of Example 7 (c) (56 mg, 0.12 mmol) was added at room temperature in 4M HCl / dichloromethane. Dissolved in oxane (2 ml). After 3 hours the solvent is removed to give a pale yellow solid The amine salt (45 mg, quantitative) was obtained. ES-MS (M + H)+ 471.4. Example 2038 2S, 11S, 12R-7-N-benzenesulfonyl-1,7-diaza-8,13-dioxo-2 -(N-methylcarboxamide) -12-isobutylcyclotridecane-11- (N -Hydroxycarboxamide)   2038 (a): succinate 1 (c) in DMF (460.0 mg, 1.6 mmol), Nε−benzene Sulfonyl-L-lysine N-methylamide (696.5 mg, 2.1 mmol) and To a solution of isopropylethylamine (0.84 ml, 4.8 mmol) was added BOP (849.6 mg, 1.9 mg). Lmol) was added. After stirring overnight, ethyl acetate was added and the solution was quenched with 10% Acid, saturated NaHCOThreeWashed with solution and brine. Dry the ethyl acetate (MgSOFour) And concentrated. The residue obtained is purified by silica gel chromatography. To give the amide (833 mg, 90%) as a white foam. ES-MS (M + H)+ 570.3.   2038 (b): The compound of Example 2038 (a) (875.0 mg, 1.5 mmol) and PPhThree(1.21 g, 4.6 mmol) was dissolved in THF (137 ml). DIAD (0.88 ml in THF (27 ml) , 4.5 mmol) was added dropwise to the mixture. After stirring overnight, the solution is concentrated and The residue was purified by silica gel chromatography to afford the ring as a white solid. (470 mg, 55%). ES-MS (M + H)+ 552.3.   2038 (c): The compound of Example 2038 (b) (473.0 mg, 0.86 mmol) was converted into C.2CI, (6 m l) and TFA (5 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to a white solid. The acid (500 mg, quantitative) was obtained as a product. ES-MS (M + H)+ 496.3.   2038 (d): the compound of Example 2038 (c) (260.0 mg, 0.52 mmol) in DMF, O-benzylhydroxylamine (192.0 mg, 1.6 mmol), and diisopro To a solution of pyrethylamine (0.18 ml, 1.0 mmol) was added B0P (278.0 mg, 0.63 mmol). Mol) was added. After stirring overnight, the solid product was filtered from the solution and the O-be There was obtained benzyl hydroxamate (172 mg, 57%). CIMS-NHThree (M + H)+ 601.2.   2038: Compound of Example 2038 (d) (150.0 mg, 0.25 mmol) was added with 5% Pd / BaSOFour( MeO-CHCl under hydrogen atmosphere (50psi)ThreeMixture (3: 1, 50ml) In the reactor. After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated, The title hydroxamate (52 mg, 41%) was obtained as a white solid. ES-MS (M + H)+511.3. Example 2135 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamide ) -7-N-Trifluoromethanesulfonyl-12-isobutylcyclotridecane -11- (N-hydroxycarboxamide)   2135 (a): succinate 1 (c) (608.0 mg, 2.1 mmol) in DMF (8 ml), Nε− Trifluoromethanesulfonyl-L-lysine N-methylamide (900.0 mg, 2.7 mg Solution) and diisopropylethylamine (1.09 ml, 6.3 mmol) in a solution of BO P (1.12 g, 2.5 mmol) was added. After stirring overnight, DMF was removed and CHTwoClTwo Was added. CHTwoClTwo10% citric acid, saturated NaHCOThreeWashed with solution and brine . CHTwoClTwoDry (MgS0Four) And concentrated. The residue obtained is purified by silica gel chromatography. Purification by chromatography afforded the crude amide (1.30 g), which was combined with THF (100 ml). Was dissolved. PPhThree(1.84 g, 7.0 mmol) followed by DIAD (35 ml) in THF (35 ml). 1.33 ml, 6.8 mmol). After stirring overnight, the solution was concentrated and the residual Silica gel Purified by chromatography, the cyclic material (600 mg, 52% ) Got.   2135 (b): The compound of Example 2135 (a) (300.0 mg, 0.55 mmol) wasTwoClTwo(4ml ) And TFA (4 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the acid, This was dissolved in DMF (6 ml). O-benzylhydroxylamine (1 46.0 mg, 1.18 mol) and diisopropylethylamine (0.19 ml, 1.0 mmol) Then BOP (270.0 mg, 0.61 mmol) was added. After stirring overnight, DMF was removed. O-benzylhydroxamate (190 mg, 58%) was obtained. ES-MS (M + H)+593.4.   2135: Compound of Example 2135 (b) (180.0 mg, 0.3 mmol) was converted to 5% Pd / BaSOFour( (210 mg) and hydrogenated in MeOH (35 ml) under a hydrogen atmosphere (50 psi). After stirring for 2.5 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give the title solid as a solid. Droxamate (150 mg, 98%) was obtained. ES-MS (M + H)+ 503.3. Example 2227 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamide ) -7- (p-Amino-N-benzenesulfonyl) -12-isobutylcyclotri Decane-11- (N-hydroxycarboxamide)   2227 (a): succinate 1 (c) in DMF (850.0 mg, 2.95 mmol), Nε-P-d Toro-benzenesulfonyl-L-lysine N-methylamide (1.45 g, 3.80 mmol ) And diisopropylethylamine (1.54 ml, 8.80 mmol) in a solution of P (1.56 g, 3.50 mmol) was added. After stirring overnight, ethyl acetate was added. The solution to 10% citric acid, saturated NaHCOThreeWash with solution and brine. Acetic acid Dry the chill (MgSOFour) And concentrated. The residue obtained is purified by silica gel chromatography to give a white The amide (1.37 g, 75%) was obtained as a foam. ES-MS (M + H)+ **570.3.   2227 (b): the compound of Example 2227 (a) (547.0 mg, 0.89 mmol) and PPhThree(700 .1 g, 2.67 mmol) were dissolved in THF (30 ml). DIAD (0.50 in THF (6 ml)) ml, 2.5 mmol) was added dropwise to the mixture. After stirring overnight, concentrate the solution The residue was purified by silica gel chromatography to give a white foam. The cyclic material (0.14 g, 26%) was obtained as the material. ES-MS (M + H)+ 597.4.   2227 (c): The compound of Example 2227 (b) (24.0 mg, 0.04 mol) was added with 10% Pd / c (12 mg). Using water in a MeOH-CHCl3 mixture (1: 1, 2 ml) under a hydrogen atmosphere (30 psi) Was added. After stirring overnight, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give a white foam. The amino compound (20 mg, 90%) was obtained as a memes. ES-MS (M + H)+ 567.4.   2227 (d): The compound of Example 2227 (c) (226.0 mg, 0.40 mmol) was added to CH 2TwoClTwo(2m l) and TFA (2 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to the crude acid Which was dissolved in DMF (4 ml). O-benzylhydroxyl is added to this DMF solution. Ruamine (108.0 mg, 0.88 mmol), diisopropylethylamine (0.2 ml, 1.2 Mmol) and BOP (230.0 mg, 0.52 mmol). After stirring overnight, dissolve Removal of the agent gave O-benzylhydroxamate (170 mg, 69%). ES-MS (M + H)+ 616.4.   2227: Compound of Example 2227 (d) (150.0 mg, 0.24 mmol) was added with 5% Pd / BaSOFour( 200 mg) under a hydrogen atmosphere (50 psi) using MeOH-CHClThreeMixture (1.7: 1, 19m Hydrogenated in 1). After stirring for 4 hours, the catalyst was removed by filtration. And concentrated the solution to give the title hydroxamate as a white solid (107 mg, 84 mg). %). ES-MS (M + H)+ 526.3. Example 2323 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamide ) -7-N-mesitylenesulfonyl-12-isobutylcyclotridecane-11- ( N-hydroxycarboxamide)   2323 (a): succinate 1 (c) (990 mg, 3.4 mmol) and N in DMFε-Mesich Lensulfonyl-L-lysine N-methylamide hydrochloride (1.7 g, 4.5 mmol) To the solution was added diisopropylethylamine (1.8 ml, 10.2 mmol) and BOP (1.8 mg , 4.1 mmol). After stirring overnight, DMF was removed and CHTwoClTwoAdd Was. 10% citric acid, saturated NaHCOThreeWashed with solution and brine. CHTwoClTwoTo Drying (MgSOFour) And concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography. The crude amide (2 g) was dissolved in THF (158 ml). Was. PPh to this THFThree(2.8 mg, 10.6 mmol) then DIAD in THF (2 ml, 10.1 mmol) Mol) was added. After stirring overnight, the solution is concentrated and the residue is dried over silica gel. Purified by chromatography, the cyclic material (680 mg, 30 %). ES-MS (M + H)+ 594.5.   2323 (b): The compound of Example 2323 (a) (280 mg, 0.47 mmol) was treated with CHTwoClTwo(3.5ml ) And TFA (3.5 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to the crude acid Which was dissolved in DMF. O-benzylhydroxylamine is added to this DMF solution. (118 mg, 0.9 mmol), diisopropylethylamine (0.15 ml, 0.8 mmol) ) And BOP (218 mg, 0.5 mmol) were added. After stirring overnight, the solvent was removed and O-benzylhydroxamate (70 mg, 25% ) Got. ES-MS (M + H)+ 643.5.   2323: Compound of Example 2323 (b) (120 mg, 0.19 mmol) was added to 5% Pd / BaSOFour(1 80 mg) under a hydrogen atmosphere (50 psi) using MeOH-CHClThreeMixture (3: 1, 28 ml ). After stirring for 4 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated. This afforded the title hydroxamate (100 mg, 96%) as a white foam. ES-MS (M + H)+ 533.3. Example 2413 5S, 8R, 9S-6-aza-2,7-dioxo-5- (N-methylcarboxamide) -1 -Oxa-8-isobutylcyclododecane-9- (N-hydroxycarboxamido Do)   2413 (a): succinate 1 (c) (200 mg, 0.69 mmol) and (L)-in DMF (6 ml) γ-benzyl ester glutamate-α-N-methylamide (200 mg, 0.70 mm Mol) in a solution of diisopropylethylamine (0.25 ml, 1.5 mmol) and BOP (305 mg, 0.69 mmol) was added. After stirring overnight, DMF was removed. Got The residue was purified by silica gel chromatography to give the amide (25 5 mg, 70%). ES-MS (M + H)+521.3.   2413 (b): The compound of Example 2413 (a) (240.0 mg, 0.46 mmol) was converted to 10% Pd / C ( 25 mg) and hydrogenated in MeOH (5 ml) under a hydrogen atmosphere (balloon) . After stirring overnight, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give the acid, which was added with THF (4. 0 ml). PPh to this THFThree(364.0 mg, 1.4 mmol) then THF (9 ml) DIAD in (0.27 ml, 1.4 mmol) was added. After stirring overnight, the solution is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel. To give the cyclic material (45 mg, 24%) as a white solid. ES-MS (M + H)+ 413.3.   2413 (c): The compound of Example 2413 (b) (200 mg, 0.49 mmol) wasTwoClTwo(5ml) And TFA (5 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the acid, which was Was dissolved in DMF (50 ml). O-benzylhydroxylamine (122.0 mg, 0.93 mmol) and diisopropylethylamine (0.16 ml, 0.92 mmol) ) Then BOP (226.0 mg, 0.5 mmol) was added. After stirring overnight, the solid raw The product was filtered from the solution to give O-benzylhydroxamate (110 mg, 48%). . CIMS-NHThree(M + H) + 462.   2413: Compound of Example 2413 (c) (105 mg, 0.23 mmol) was converted to 5% Pd / BaSOFour(1 50 mg) under a hydrogen atmosphere (50 psi) using MeOH-CHClThreeMixture (3: 1, 40 ml ). After stirring for 2.5 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated. This afforded the title hydroxamate (100 mg) as a white solid. ES-MS (M + H) + 372.3.   2518 (a). Nα-T-butyloxycarbonyl-Nε-Benzyloxycarboni Le-L-lysine N-methylamide   N in 30 ml of DMF cooled in an ice bathα-Butyloxycarbonyl-Nε-Benzyl Oxycarbonyl-L-lysine (12.39 g, 32 mmol) and methylamine salt To a solution of the acid salt (4.4 g, 65 mmol) was added BOP (14.16 g, 32 mmol) followed by diacid. Sopropylethylamine (25 ml, 128 mmol) was added. Stir the solution at room temperature overnight Stirred. Ethyl acetate (150ml) is added and solution A 10% citric acid, brine, saturated NaHCOThreeAnd brine and dried (MgSOFour) And concentrated. Purify on a silica gel column using 80% EtOAc / hexane. To give 12.92 g (95%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 394.3; Observed 394.4.   2518 (b). Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysine N-methylamide hydrochloride   The compound of Example 2518 (a) (6 g, 15.26 mmol) was treated with 4N HCl in dioxane.  Dissolved in 25 ml. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was concentrated. Athe residue And 5.2 g (100%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 294.2; Observed 294.3.   2518 (c). 4-methylpentanoic acid 4 (S) -phenylmethyl-2-oxazolidinone Mid   4 (S) -phenylmethyl-2-oxazolidinone (4 in 50 ml of THF cooled to -78 ° C) To a solution of 8.3 g (272 mmol) was added 131 ml of 2.5 M n-butyllithium in hexane (131 ml). (327 mmol) was added over 20 minutes and the solution was stirred at -78 C for 45 minutes. It To 4-methylpentanoyl chloride (44 g, 327 mmol) was added and the solution was added. Stirred at room temperature for 2.5 hours and quenched with ethyl acetate. Solvent removal by concentration A small volume was removed and 500 ml of ethyl acetate were added. 10% citric acid, Water, NaHC0ThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Eluent Purify on a silica gel column using 10% ethyl acetate in hexane as This gave 68.53 g (91.5%) of an oily product. ES-MS (M + H)+: Calculated 276.2; Found 276.3.   2518 (d). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -hydroxy-2 (R) -isobutyl Lopionic acid 4 (S) -phenylmethyl-2-oxazolidinone Mid   23.25 diisopropylethylamine (3.25 ml) in 20 ml THF cooled to −78 ° C. 9.3 ml of 2.5 M n-butyllithium in hexane (23.25 mmol). Mol) and the solution was warmed to 0 ° C for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. The resulting solution was treated with Example 2518 (c) (5.82 g, 21 ml) in 50 ml of dry THF cooled to -78 ° C. .13 mmol) over 20 minutes and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Was. N-Butyl glyoxalate (4.12 g) in 10 ml of dry THF cooled to -78 ° C. , 31.69 mmol) over 20 minutes and the mixture is allowed to stand at -78 ° C for 3 hours. Stirred. The reaction was quenched with ice water. Ethyl acetate and then 10% citric acid were added . Separate the organic layer, water, NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four) Shisoshi And concentrated. 5% ethyl acetate, 10% ethyl acetate in hexane as eluent and Purify on a silica gel column using 20% ethyl acetate to give 3.1 g (3. 6%). ES-MS (M + H)+: Calculated value 406.3; Actual value 406.2.   2518 (e). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -hydroxy-2 (R) -isobutyl Ropionic acid   THF / H cooled in an ice bathTwoCompound of Example 2518 (d) in 250 ml of O (4: 1) (5.1 g , 12.57 mmol), hydrogen peroxide (7.84 ml, 50.3 mmol) and then 8 ml of water A solution of LiOH (791 mg, 18.85 mmol) in was added. After 1 hour, the reaction wasTwoSOThree( (6.33 g, 50.28 mmol). THF was concentrated under reduced pressure. And the solution was extracted twice with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified to pH 3 with cold concentrated HCl Sexualize and CHTwoClTwoExtracted three times. Wash the organic solution with water and brine and dry Dry (MgSOFour) And concentrated. CHCl as eluentThree, 5% MeOH / CHClThreeAnd that 10% MeOH / CHClThreeTo And purified on a silica gel column to give 2.29 g (74%) of an oily product. %). CI-MS (M + NHFour)+: Calculated 264.1; Found 264.0.   2518 (f). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -hydroxy-2 (R) -isobutyl Benzyl lopionate   Example 2518 (e) (8.33 g, 33.82 mmol), benzyl bromide (7 0.0g, 37.2 mmol) and a solution of DBU (6.07 ml, 40.58 mmol) at 50 ° C. for 3 hours. Heat for an hour and concentrate. Ethyl acetate is added and the solution is washed three times with brine And dried (MgSOFour) And concentrated. 10% ethyl acetate / hexane as eluent Purification on a silica gel column using afforded 9 g (79%) of an oily product. ES-MS (M + H)+: Calculated 337.3; Found 37.3.   2518 (g). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -t-butoxycarbonylmethoxy Benzyl-2 (R) -isobutylpropionate   Example 2518 (f) (8.95 g, 26.64 mmol) and t-butyl bromoacetate in 50 ml of THF A solution of chill (4.33 ml, 29.3 mmol) was cooled to 0 ° C. and g, 60% oil dispersion, 32 mmol). The mixture is left at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 minutes. Stirred for hours. THF was removed by concentration. Ethyl acetate is added and the solution is % Citric acid and brine and dried (MgSOFour) And concentrated. silica Purification on a gel column gave 8.6 g (71%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated 451.3; Found 451.4.   2518 (h). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -t-butoxycarbonylmethoxy -2 (R) -isobutylpropionic acid   The compound of Example 2518 (g) (5 g, 11.11 mmol) was treated as a catalyst with 10% Using Pd / C, isopropanol at atmospheric pressure in the presence of 1.4 ml of 4N HCl / dioxane Of hydrogen for 3 hours. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give the product 3.96 g (99%) were obtained. ES-MS (M + H)+: Calculated value 361.3; measured value 361.4.   2518 (i). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -t-butoxycarbo Rubonyl-L-lysine N-methylamide   Compound of Example 2518 (h) (1.76 g, 4.88 mmol) and compound of Example 1 (b) (1.61 g, 4.88 mmol) was dissolved in 10 ml DMF and the solution was cooled in an ice bath . Then BOP (2.16 g, 4.88 mmol) and then diisopropylethylamine (3.42 ml, 10.58 mmol). After stirring at room temperature for 4 hours, ethyl acetate was added. The solution to 10% citric acid, brine, NaHCOThreeAnd washed with brine and dried (Mg SOFour) And concentrated. 10% MeOH / CHCl as eluentThreeUsing silica gel Purification on column yielded 2.32 g (75%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated 636.4; measured 636.6.   2518 (j). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -carboxymethoxy-2 (R) -iso Butylpropionoyl-L-lysine N-methylamide   The compound of Example 2518 (i) (2.21 g, 3.47 mmol) was used as a catalyst in 10% Pd / C ( 0.35 g) in the presence of 4N HCl / dioxane (1 ml) Hydrogenated in 15 ml of panol for 2 hours. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated. Remaining The distillate was taken up in 4N HCl / dioxane (30 ml). This solution is stirred for 2 hours and Concentration gave 1.78 g (99%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 446.3; Found 446.4.   2518 (k). B0P (1.64 g, 3.7 mmol) was added to CHClThree Dissolve in 30 ml and The solution was cooled in an ice bath. And CHClThree The compound of Example 2518 (j) in 50 ml (1.78 g , 3.7 mmol) and diisopropylethylamine (2.6 ml, 14.6 mmol). Added over 2 hours. The solution was stirred at room temperature overnight and concentrated. Vinegar residue Take up the ethyl acid and immerse the solution in 10% citric acid, brine, NaHCOThreeAnd in brine Wash and dry (MgSOFour) And concentrated. 15% MeOH / CH as eluentTwoClTwouse And purified on a silica gel column to give 0.8 g (50%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated value 428.3; Actual value 428.3.   2518 (l). Example 25 The compound of 1818 (k) (0.77 g, 1.8 mmol) was prepared by adding 1 compound in 20 ml of THF. Treat with 4 ml of N LiOH for 2 hours and acidify the solution with 4N HCl / dioxane to pH Make 3 t-Butanol was added and the solution was washed three times with brine, dried (MgSOFour ) And concentrated to give 0.49 g (73%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated value 372.3: Observed value 372.2.   2518 (m). The compound of Example 2518 (l) (0.47 g, 1.10 g) in 5 ml of DMF cooled in an ice bath. 27 mmol) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.2 g, 1.27 mmol) Mol) into a solution of BOP (0.56 g, 1.27 mmol) followed by diisopropylethyl alcohol. Min (1.0 ml, 5.2 mmol) was added. The solution was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate And 10% citric acid, brine, NaHCOThreeAnd wash with brine , Dried (MgSOFour) And concentrated. 5% MeOH / CHTwoClTwoUsing silica gel Purification on a column yielded 0.13 g (21%) of the first isomer and 80 mg (14%) of the second isomer. %). ES-MS (M + H)+: Calculated 477.3; found 477.3 (both isomers).   Example 2518: Compound of Example 2518 (m), Isomer 1 (100 mg, 0.21 mmol) was contacted. Hydrogenate in 5 ml of MeOH under atmospheric pressure for 2 hours using 10% Pd / C (15 mg) as a medium Added. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated to 50 mg (62%) of product I got ES-MS (M + H)+: Calculated 387.3; Found 387.3.   The compound of Example 2518 (m), isomer 2 (50 mg, 0.105 mmol) was prepared in a similar manner. Hydrogenation gave 20 mg (50%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 387.3; Found 387.3. Example 2519   This compound was synthesized by a method similar to the method described above. ES-MS (M + H)+: Calculated value 449.3: Observed value 449.3. Example 2708 Lysine N-methylamide Trifluoro-L-lysine (10.27 g, 30 mmol) and methylamine hydrochloride (4. .05 g, 60 mmol) in a solution of B0P (13.27 g, 30 mmol) followed by diisopro Pyrethylamine (23.5 ml, 135 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Stirred. Ethyl acetate was added and the solution was citric acid, brine, NaHCOThreeAnd bra And dried (MgSO 4Four) And concentrated. Crystallized from ethyl acetate-ether This gave 10.1 g (94.8%) of the product. 95-98 ° C. ES-MS (M + H)+: Calculated value 356.2; Actual value 356.3. Fluoro-L-lysine N-methylamide   Compound 2708 (a), iodomethane (14 ml, 223 mmol) and carbonic acid in 50 ml of DMF A mixture of potassium (7.7 g, 56 mmol) was stirred at 100 ° C. overnight and the insolubles The quality was filtered off. Ethyl acetate was added and the solution was citric acid, Line, NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Shi Purification on a Rica gel column gave 4.45 g (43%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated value 370.2; Observed value 370.3. N-methylamide   Compound 2708 (b) (4.35 g, 11.78 mmol) was added with 14.5 ml of 1N NaOH in 20 ml of MeOH. Treated for 30 minutes and concentrated the solution. The residue is taken up in chloroform and insoluble The quality was filtered off. The filtrate was concentrated to give 3.65 g (100%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 274.3; Observed 274.5. ｛[(1 (R, S) -n-butoxycarbonyl-2 (R) -benzyloxycarbonyl-3-methyl Ru) pentyloxy] acetyl} -L-lysine N-methylamide   Compound 2518 (g) (3.5 g, 7.77 mmol) was added with 25 ml of 4N HCl in dioxane. Worked for time and concentrated the solution. Take up the residue in 15 ml DMF and place the solution in an ice bath And cooled. Compound 4 (c) (2.4 g, 7.77 mmol) and then BOP (3.44 g, 7.7 mmol) 7 mmol) and diisopropylethylamine (4.74 ml, 27 mmol) Was. The mixture was stirred overnight at room temperature. EtOAc is added and the solution is citric acid, , NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. silica Purification on a gel column gave 4.46 g (93%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated value 650.7; Actual value 650.7. -Carboxy-3-methyl) pentyloxy] acetyl} -L-lysine N -Methylamide   Compound 2708 (d) (4.31 g, 6.98 mmol) was added with 50 ml of 4N HCl in dioxane. Treated for 1 hour and concentrated the solution. Take the residue into 60 ml of isopropanol And hydrogenated at atmospheric pressure for 2 hours using 10% Pd-C (0.5 g) as a catalyst. Was. The catalyst was filtered off and the solution was concentrated, yielding 3.15 g (91%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated 460.4; Found 460.5.   2708 (f). B0P (2.68 g, 6.05 mmol) in 20 ml of chloroform cooled in an ice bath To a solution of compound (e) (3 g, 6.05 mmol) in 20 ml of chloroform) Diisopropylethylamine (3.69 ml, 21.2 mmol) in 20 ml Over a period of one hour. The mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated . The residue was taken up in EtOAc and the solution was taken up with citric acid, brine, NaHCOThreeAnd bra And dried (MgSO 4Four) And concentrated. Purify on silica gel column This gave 2 g (75%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 442.3; Observed 442.5.   2708 (g). Compound 2708 (f) (1.8 g, 4 mmol) was added to 4.9 ml of 1N LiOH in 10 ml of THF. For 1 hour and the solution was concentrated. Purified on HPLC, 390 mg (25%) product I got ES-MS (M + H)+: Calculated 386.3; Found 386.3.   Example 2708: Compound 4 (g) (0.17 g, 0.48 mm) in 2 ml of DMSO cooled in an ice bath Mol) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (91 mg, 0.576 mmol) To the solution was added BOP (254 mg, 0.576 mmol) followed by diisopropylethylamine (0.3 3 ml, 1.92 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. On reverse phase HPLC Purification provided 30 mg of isomer 1 and 2140 mg of isomer. ES-MS (M + H)+: Calculated 491.5; Found 491.6 (both isomers).   Example 2708: Compound 2708 (h), isomer 1 and isomer 2 described in 1 (n) Hydrogenation was carried out in the same manner as described above. ES-MS (M + H)+: Calculated 401.5; found 401.6. Example 2809   2-chloro-nitrobenzene (7.88 g, 50 mmol), L-cysteine (6.66 g) , 55 mmol) and potassium carbonate (7.6 g, 55 mmol) in 30 ml of DMF And the solution was stirred at 80 ° C. for 4 hours and cooled to room temperature. Add water (20ml) The solution was cooled in an ice bath. Di-t-butyl dicarbonate (10.9 g, 50 Mmol). After stirring for 2 hours, water is added and the solution is washed with ether for 3 hours. Extracted times. The aqueous layer was acidified with HCl at 0 ° C. and the solution was extracted three times with ethyl acetate. Was. The combined extracts are washed with brine and dried (MgSOFour) And concentrate to give product 8.2 1 g (48%) was obtained. ES-MS (M + H)+: Calculated value 343.3; Actual value 343.2.Methylamide   Compound 2518 (a) (8.lg, 23.66 mmol) cooled in an ice bath and methylamine To a solution of the hydrochloride (2.03 g, 30 mmol) was added diisopropylethyl alcohol. Min (16.5 ml, 95 mmol) was added followed by B0P (10.47 g, 23.66 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, ethyl acetate was added and the solution was citric acid, brine , NaHCOThreeAnd brine and dried (MgSOFour) And concentrated. As eluent And purified on a silica gel column using 5% methanol in methylene chloride 6.24 g (82%) of the product were obtained. ES-MS (M + H)+: Calculated value 356.2; Actual value 356.3.   2809 (c). S-2-nitrophenyl-L-cysteine N-methylamide   Compound 2518 (b) (6.0 g, 17 mmol) was treated with 4N HCl in dioxane for 1 hour. And the solution was concentrated. The residue was treated with ether to give 3.88 g (71%) of product. Obtained. ES-MS (M + H)+: Calculated 256.1; found 256.1.   2809 (d). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -t-butoxycarbonylmethoxy -2 (R) -isobutylpropionoyl-S- (2-nitrophenyl) -L-cysteine N- Methylamide   Compound 2518 (h) (2.36 g, 6.5 mmol) in 15 ml of chloroform cooled in an ice bath ) And compound 3 (c) (1.91 g, 6.5 mmol) in diisopropylethyl Amine (4.53 ml, 26 mmol) was added followed by B0P (2.88 g, 6.5 mmol) and The solution was stirred at room temperature overnight and concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and solution The citric acid, brine, NaHOThreeAnd brine and dried (MgSOFour) And then Shrunk. 3% MeOH-25% EtOAc-72% CH as eluentTwoClTwoUsing silica gel Purification on column yielded 3.21 g (83%) of product. ES-MS (M + H)+: Calculated 598.3; found 598.6.   2809 (e). 3-n-butoxycarbonyl-3 (R, S) -carboxymethoxy-2 (R) -iso Butylpropionoyl-S- (2-aminophenyl) -L- Cysteine N-methylamide   Compound 2809 (d) (3.05 g, 5.1 mmol) was treated with zinc in 15 ml of acetic acid and 0.5 ml of water. Treated with 3 g for 30 minutes. 30 ml of methanol were added and the solid was filtered off. Concentrate the filtrate And the residue was taken up in ethyl acetate. NaHCO solutionThreeAnd dried three times (MgSO 4).Four ) And concentrated. The residue is treated with 30 ml of 4N HCl in dioxane and 0.5 ml of water for 1 hour Work-up and concentration of the solution gave 2.2 g (84%) of the product. ES-MS (M + H)+: Calculated 512.5; Found 512.5.   2809 (f). BOP (1.36 g, 3.06 mmol) is dissolved in 10 ml of DMF and the solution is cooled on ice. Cooled in bath. Compound 2809 (e) (1.4 g, 2.55 mmol) and diisopropane Propylethylamine (1.78 ml, 10.2 mmol) was added slowly over 2 hours. Was. The solution was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate was added and the solution was citric acid, bra Inn, NaHCOThreeAnd brine and dried (MgSOFour) And concentrated. Crude raw The product was purified on reverse phase HPLC to give isomer 1 250 mg and isomer 2 620 mg (69%). Was. ES-MS (M + H)+: Calculated 494.3; found 494.3 (both isomers).   2809 (g), compound 2809 (f), isomer 1 (0.2 g, 0.4 mmol) or isomer 2 (0.5 5 g, 1.11 mmol) were treated with 1.1 equivalents of LiOH in THF for 1 hour and both products were treated with HP Purified by LC. Yield Isomer 1 0.15 g, Isomer 2 0.41 g ES-MS (M + Na)+:Calculated value 460.2; found 460.3 (both isomers).   2809, compound 2809 (g) in 3 ml of DMF, isomer 1 (100 mg, 0.228 mmol) and In a water bath and a solution of hydroxylamine hydrochloride (20 mg, 0.274 mmol) in a water bath. Propyl ethylamine (0.15 ml, 1 mmol) and B0P (0.12 g, 0.274 mmol) Was added and the solution was stirred for 2 hours at room temperature. HPLC purification yielded 85 mg (82%) of product Was. ES-MS (M + H)+: Calculated value 453.2; Actual value 453.3. Compound 2809 (g), isomer 2 was converted to a similar product in a similar manner. ES-MS (M + Na)+ : Calculated 475.2; Found 475.3. Example 2880 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13 = dione-2- (N-methylcarboxamide) -7-Nt-butylcarbonyl-12-isobutylcyclotridecane-11- (N -Hydroxycarboxamide) 2880 (a) 33% HBr / AcOH containing phenol (63 mg, 0.67 mmol) (6.8 ml) The compound of 2323 (a) (300 mg, 0.5 mmol) was dissolved in the above. Stir for 5 hours After, the solution is concentrated and the solids areTwoClTwo/ EtTwoFiltered off with O. Thus crude An amino acid salt (500 mg, quant) was obtained. ES-MS (M + Na)+: 356.4 2880 (b) The compound of Example 2880 (a) (140 mg, 0.32 mmol) was added in THF (4 ml) / HTwoO (0. 6 ml) and EtThreeN (0.38 ml, 2.6 mmol) was added. Next at M (BocTwoO (4 52 mg, 206 mmol) were added at room temperature. After stirring overnight, the solution was removed and CHTwoClTwoTo added. CHTwoClTwoAre washed with 10% HCl and dried (MgSOFour) And concentrated. The residue obtained Was purified by silica gel chromatography to give a crude carbamate, which was Dissolved in F (5 ml). To this solution was added O-benzylhydroxylamine (108 mg, 0. 87 mmol), diisopropylethylamine (0.15 ml, 0.82 mmol) and B0 P (214 mg, 0.48 mmol) was added. After stirring overnight, the solid product wasTwoClTwo The solution was filtered using O-benzyl hydroxamate (120 mg, 67%). Obtained. ES-MS (M + H)+561.5.   2880: Compound of Example 2880 (b) (160 mg, 0.29 mmol) was converted to 5% Pd / BaSOFour(2 (40 mg) in a MeOH (40 ml) under hydrogen atmosphere (50 psi). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated, The title hydroxamate (140 mg, quantitative) was obtained as a pale yellow solid. ES-MS (M + H)+471.5. Example 2890 2S, 11S, 12R-1.7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxamide) -7-N -(N-methyl-imidazolesulfon-4-yl) -12-isobutylcyclotrideca 11- (N-hydroxycarboxamide)-(N-methyl) imidazolesulfonyl-L-lysine-N-methylamide (1.73 g, 5.70 mmol) and diisopropylethylamine (3.19 ml, 17.6 mmol) To the solution, BOP (2.34 g, 5.27 mmol) was added. After stirring overnight, remove DMF And then CHTwoClTwoWas added. CHTwoClTwoThe saturated NaHCOThreeWashed with solution and brine. CHTwoClTwoIs dried (MgSOFour) And concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography. Purified by chromatography to give the amide as a white foam (1.73 g, 69 %). ES-MS (M + H)+574.5.   2890 (b): the compound of Example 2890 (a) (200.0 mg, 0.35 mmol) and PPhThree(274. (0 g, 1.05 mmol) was dissolved in THF (15.5 ml). DIAD (0.2 in THF (5 ml) 0 ml, 1.05 mmol) was added dropwise to the mixture. After stirring overnight, concentrate the solution And the residue is purified by silica gel chromatography to give a white foam. A cyclic material (100 mg, 52%) was obtained as a gum. ES-MS (M + H)+556.5.   2890 (c): The compound of Example 2890 (b) (400.0 mg, 0.72 mmol) wasTwoClTwo(5.5m l) and TFA (5.5 ml). After stirring overnight, the solution was concentrated to give the acid, This was dissolved in DMF (6.4 ml). O-benzyl hydride is added to this solution. Roxylamine (172.0mg, 1.40mmol) and diisopropylethylamine (0.24 ml, 1.38 mmol) then B0P (341.0 mg, 0.77 mmol) was added. overnight After stirring, the DMF was removed and chromatographed on silica gel to give O- Benzyl hydroxamate (140 mg, 33%) was obtained. ES-MS (M + H)+605.5.   2890: Compound of Example 2890 (c) (135.0 mg, 0.22 mmol) was added to 5% Pd / BaSOFour( (202 mg) and hydrogenated in MeOH (25 ml) under a hydrogen atmosphere (50 psi). After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated to give the title hydride as a solid. Loxamate (98 mg, 85%) was obtained. ES-MS (M + H)+515.4. Example 2900   2900 (a). 2R, 3S-4-benzyloxy-3-hydroxy-2- (2E-3-phenyl-2- Propent-1-yl) butyric acid methyl ester   A 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (140.4 ml, 2.1 equivalents) was added over 15 minutes. Diisopropylamine (29.48 ml, tetrahydrofuran (650 ml) at 0 ° C. 2.1 equivalents). The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and cooled to -78 ° C . Methyl 4-benzyloxy-3S-hydroxybutyrate in tetrahydrofuran (40 ml) (24.00 g, 107 mmol) is added via cannula over 20 minutes and the remaining The distillate was rinsed with tetrahydrofuran (2 × 20 ml). The resulting mixture is heated at -45 ° C. Stirred for 1 hour at -20 ° C for 0.5 hour and cooled to -78 ° C. Cinnamyl bromide (31. 69 ml, 2.0 eq.) In tetrahydrofuran (90 ml) and net N, N, N ', N'-te Tramethylethylenediamine (32.33 ml, 2.0 equivalents) was added continuously. −40 ° C After 15 minutes at −20 ° C. and 4 hours at −20 ° C., saturated ammonium chloride (500 ml) and hexane Sun (400 ml) was added. After extraction of the aqueous phase with ether (3 × 800 ml) The combined organic extracts were washed with water (50ml), brine (50ml) and dried (MgSOFour) Shisoshi And concentrated. Silica gel chromatography (20:80, then 30:70, then 50:50 ethyl acetate-hexane) to give the product as a yellow oil (28.78 g, 73 %, D.s. = 8: 1). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 341.2; measured value 341.2.   2900 (b). 2R, 3S-4-benzyloxy-3-hydroxy-2- (2E-3-phenyl-2- Propen-1-yl) butyric acid   A 1.0 M aqueous solution of sodium hydroxide (450 ml) was added to 290 ml of methanol (450 ml) at 0 ° C. 0 (a) (28.08 g, 82.6 mmol) was added to the solution and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature. Stir for 2 hours. After removal of the methanol under vacuum, the aqueous residue is treated with 1N sulfuric acid. The pH was adjusted to 5 and extracted with ethyl acetate. Wash the combined extracts with brine, Dry (MgSOFour) And concentrated to give the product as a solid (27.06 g, 100%). DCI-MS (M + NHFour)+: Calculated 344.2; measured 340.   2900 (c). 2R, 3S-4-benzyloxy-3-hydroxy-2- (2E-3Bonyl-L-ornithine N-methylamide   Diisopropylethylamine (12.18 ml, 4 eq.) Was added to N, N-dimethyl at 0 ° C. t-butoxycarbonyl-L-ornithine N-methylamide (7.49 g, 1.5 equivalents, HCl Salt) and benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phos Phonium hexafluorophosphate (7.97 g, 1.03 eq) was added to the solution. 0 After 2 hours at C, ethyl acetate (200 ml) was added. Mix the mixture with 10% citric acid (2 x 25m l), brine (25 ml), saturated sodium bicarbonate (2 x 25 ml), brine (25 ml ) And dried (MgSOFour) And Concentrated. Silica gel chromatography (5:95 then 8:92 methano Toluene-dichloromethane) provided the product (7.16 g, 74%) as a solid. ESI-MS (M + H)+: Calculated 554.4; Observed 554.4.   2900 (d). 2R, 3S-4-benzyloxy-3- (2E-4-bromo-2-buten-1-yl) -2- (2E-3-phenyl-2-propen-1-yl) butyryl-Nδ-t-butoxycarbo Nyl-L-ornithine N-methylamide   Sodium hydride (0.28 g, 1.8 equivalents, 60% dispersion in mineral oil) was added to N, N-diamine at 0 ° C. 2900 (c) (2.13 g, 3.85 mmol) and 2E-1,4 in methylformamide (100 ml) -Dibromo-2-butene (8.00 g, 9.7 eq) was added to the solution. 2E-1,4-dibromo-2 -Additional butene (4 g each) and sodium hydride (0.23 g each) Was added every 20 minutes and the disappearance of the starting material was monitored by TLC analysis. 1 in total After .5 hours, the reaction appears to be complete. Saturated ammonium chloride (40ml) After addition of ethyl acetate (120 ml), the aqueous phase was separated and ethyl acetate (6 × 60 m Extracted in l). Dry the combined extracts (MgSO 4Four) And concentrated. Silica gel Matography treatment (3:97 then 4:96 methanol-chloroform) Gave the desired product (1.86 g, 70%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 688.3; Observed 688.2.   2900 (e). 2S, 3R, 6S, 11E-2-benzyloxymethyl-10-t-butoxycarbonyl -5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (2E- 3-phenyl-2-propen-1-yl) cyclotetradecane   A 4N solution of hydrogen chloride in dioxane (20 ml) was added to 2900 (e) (1.86 g, 2.707 ml). Lmol). After 1.5 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo. Solid residue The material was washed with a small amount of ether and pumped to dryness to give the product (1.64g).   Diisopropylethylamine (2.33 ml, 5 eq) was added to acetonitrile (0 ° C). (1.3 L) to a solution of this crude material. Stir the resulting mixture at room temperature for 3 hours did. Di-t-butyl dicarbonate (2.33 g, 4 equivalents) was added. After 20 minutes at room temperature The mixture was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. Combination The dried organic extract was dried (MgSOFour) And concentrated. Silica gel chromatography twice Ruffy treatment (first 3:97 then 4:96 then 6:94, then 5:95 The product (0.73 g for two steps) by isopropanol-chloroform , 45%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 606.4: Actual measured value 606.4.   2900 (f). 2S, 3R, 6S-10-tert-butoxycarbonyl-5,10-diaza-2-hydroxymeth Tyl-6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenyl Prop-1-yl) cyclotetradecane   2900 (e) (0.73 g, 1.205 mmol) in methanol (200 ml) and Pearlman The suspension of the catalyst (0.35 g) was stirred under hydrogen at balloon pressure for 1 h 20 min. Catalyst Removed by filtration. The filtrate is concentrated and chromatographed on silica gel (3 : 97 then 5:95 methanol-chloroform) to give the product (0. .35 g, 56%). ESI-MS (M + H)+: Calculated value 520.4; measured value 520.3.   2900 (g). 2S, 3R, 6S-10-tert-butoxycarbonyl-5,10-diaza-2-hydroxyca Rubonyl-6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-fe Nylprop-1-yl) cyclotetradecane   Ruthenium (III) chloride (7.2 mg, 0.04 equivalent) and sodium periodate (0.74 g, 4 eq.), 2900 (f) (0.45, 0.866 mmol), acetonitrile (8 ml), tetrasalt It was added continuously to a mixture of activated carbon (8 ml) and water (12 ml). After 2 hours at room temperature Then, chloroform (60 ml) was added. The aqueous layer was separated and chloroform (5 × 30 ml). Dry the combined organic phases (MgOFour) And filtered through a bed of Celite This provided the desired carboxylic acid (0.43 g, 93%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 534.4; Observed 534.3.   2900 (h). 2S, 3R, 6S-2- (N-benzyloxycarboxamide) -10-t-butoki Cicarbonyl-5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-o Xo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane   A 1.0 M solution of dicyclohexylcarbodiimide in dichloromethane (0.038 ml, 1 equivalent) Amount) was converted to 2900 (g) (20.lmg, 0.0377 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), O -Benzylhydroxylamine hydrochloride (7.2 mg, 1.2 equivalents), 1-hydroxybenzoto Riazole hydrate (5.1 mg, 1.0 equivalent) and diisopropylethylamine (0.00 79 ml, 1.2 eq). The mixture disappears as starting material is monitored by TLC And then quenched with saturated ammonium chloride. With ethyl acetate After extraction, the combined extracts were washed with brine and dried (MgSOFour) And concentrated . Preparative thin layer chromatography (5:95 methanol-chloroform) Thus, the desired product (12.8 mg, 53%) was obtained as a white solid. ESI-MS (M + H)+: Calculated value 639.4; measured value 639.3.   2900: 2S, 3R, 6S-10-t-butoxycarbonyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxy Carboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (phenylprop-1-yl) cyclotetradecane   2900 (h) (34.0 mg, 0.0532 mmol) and 5% Pd / B in ethanol (4 ml) aSOFour(56.7 mg) was stirred at room temperature under balloon-pressure hydrogen. One hour later BaSO with PdFour(115.3 mg) was added. After a total of 2 hours, the catalyst is filtered off. Removed. The filtrate was concentrated to give the desired hydroxamate as a white solid (26.7 mg , 91%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 549.3; Observed 549.3. Example 2910   2910 (a). 2S, 3R, 6S-2- (N-benzyloxycarboxamide) -5,10-diaza- 6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenylpro (P-1-yl) cyclotetradecane hydrochloride   Mixing of 2900 (36.lmg, 0.0565 mil) and HCl in 4N dioxane (1.0 ml) The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Solvent is removed in vacuo to give desired as white solid Was obtained. This crude material was used in the next step without purification. ESI-MS (M + H)+ : Calculated 539.3; Observed 539.3.   2910 (b). 2S, 3R, 6S-5,10-diaza-2- (N-hydroxycarboxamide) -6- ( N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenylprop-1- Ill) cyclotetradecane hydrochloride   By analogy to the conversion of 2900 (h) to 2900 (i), 2900 (a) is converted to the desired product (26 .3 mg (95% for two steps). ESI-MS (M + H)+: Calculated 449.3; Found 449.4. Example 2920   2920 (a). 2S, 3R, 6S-10-acetyl-2- (N-benzyloxycarbo Oxamide) -5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo So-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane   2910 (a) crude material (45.4 mg, 0.071 mmol) derived from 2900 (h) Treatment with aqueous acetic acid (1.5 ml) and diisopropylethylamine (0.040 ml, 3.2 equivalents) I understood. After 10 minutes, the reaction mixture is quenched with saturated ammonium chloride and Extracted with chill. Wash the combined extracts with saturated sodium bicarbonate, brine and dry. Dry (MgSOFour) And concentrated. Silica gel chromatography (5:95 it To 7.5: 92.5 methanol-chloroform) to give the desired product (32.9 mg, 80% for two steps). ESI-MS (M + H)+: Calculated 581.4; Observed 581.5.   2920: 2S, 3R, 6S-10-acetyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxycarboxami Do) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenyl Prop-1-yl) cyclotetradecane   By a similar procedure to the conversion of 2900 (h) to 2900 (i), 2920 (a) (31.8 mg, 0.0548 Mmol) was converted to the desired product (24.0 mg, 89%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 491.3; Observed 491.4. Example 2930 2S, 13S, 14R-l, 7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2- [glycyl -N-hydroxypiperidine] -cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxy Samid   This compound was prepared using a procedure similar to the one described above. ESI-MS: found 527.6. Example 2931 2S, 13S, 14R-1,7-Diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobuty Ru-2- [glycine-N- (4-hydroxypiperidine)]-cyclopentadecane-13- N-hydroxycarboxamide   This compound was prepared using a procedure similar to the one described above. ESI-MS: found 541.7. Example 2940   2940 (a). 2S, 3R, 6S-2- (N-benzyloxycarboxamide) -10-benzenes Ruphonyl-5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo- 3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane   Benzenesulfonyl chloride (0.13 ml, 25 equivalents) was added to 291 in pyridine (1 ml). 0 (a) (23.2 mg, 0.0403 mmol) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0 .5 mg, 0.1 eq). After 30 minutes at room temperature, saturated ammonium chloride (2 ml) was added. And the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the combined extracts with water and brine And dried (MgSOFour) And concentrated. Preparative thin-layer chromatography (10:90 Methanol-methylene chloride) gave the desired product (11.lmg, 41%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 679.4; found 679.3.   Example 2940: 2S, 3R, 6S-10-benzenesulfonyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxy Cicarboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3 -(3-Phenylprop-1-yl) cyclotetradecane   Using a procedure similar to the conversion of 2900 (h) to 2900 (i), 2940 (a) (14 mg, 0.021 mg Lmol) was converted to the desired product (12.7 mg, 100%). White solid. ESI-MS (M + H)+: Calculated 589.3; Observed 589.4. Example 2950   2950 (a). 2R, 3S-4-benzyloxy-3- (2-bromomethyl-2-propene-1- Yl) -2- (2E-3-phenyl-2-propen-1-yl) butyryl-Nδ-t-butoxy Carbonyl-L-ornithine N-methylamide   By the same operation as the conversion of 2900 (c) to 2900 (d), 2900 (c) (1.12 g, 2.03 Is reacted with 3-bromo-2-bromomethylpropene to give a white solid. To give the desired bromide (0.93 g, 67%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 688.3; Observed 688.2.   2950 (b). 2R, 3S-4-benzyloxy-3- (2-bromomethyl-2-propene-1- Yl) -2- (2E-3-phenyl-2-propen-1-yl) butyryl-L-ornithine N -Methylamide hydrochloride   By the same operation as in the synthesis of 2900 (e), 2950 (a) (0.33 g, 0.48 mmol) was removed. Protection afforded the desired product. This crude white solid can be purified without purification. It was used for the step. ESI-MS (M + H)+: Calculated 588.3; Found 588.1.   2950 (c). 2S, 3R, 6S-10-acetyl-2-benzyloxymethyl-5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamide) -12-methylene-1-oxa-4-oxo-3- (2E-3- Phenyl-2-propen-1-yl) cyclotridecane   The crude 2950 (b) was cyclized and converted by a procedure similar to the conversion of 2900 (d) to 2900 (e). And react with acetic anhydride to give the desired product as a white solid (0.202 g, 2 steps). 76%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 548.3; Observed 548.4.   2950 (d). 2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-5,10-diaza-2-hydride Roxymethyl-6- (N-methylcarboxamide) -12-methyl-1-oxa-4-oxo So-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotridecane   By the same operation as the conversion of 2900 (e) to 2900 (f), 2950 (c) (0.20 g, 0.365 ) Was reacted with hydrogen to give the desired product (0.14 g, 83%). This is two kinds Was an inseparable 1: 1 mixture of the diastereomers of ESI-MS (M + H)+: Calculated 462.3; Observed 462.4.   2950 (e). 2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-5,10-diaza-2-hydroxycarbo Nyl-6- (N-methylcarboxamide) -12-methyl-1-oxa-4-oxo-3- ( 3-phenylprop-1-yl) cyclotridecane   By the same operation as the conversion of 2900 (f) to 2900 (g), 2950 (d) (0.14 g, 0.303 Lmol) was oxidized to the desired acid (0.113 g, 78%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 476.3; Observed 476.3.   2950 (f). 2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-2- (N-benzyloxycarboxa Mido) -5,10-diaza-6- (N-methylcarboxamide) -12-methyl-1-oxa-4 -Oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotridecane   By the same operation as the conversion of 2900 (g) to 2900 (h), 2950 (e) (0.113 g, 0.237 Lmol) was converted to the desired acid (46 mg, 33%) as a white solid. ESI-MS (M + H)+: Calculated 581.3; Observed 581.2.   2950 (g). 2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxyca Ruboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -12-methyl-1-oxa-4-o Xo-3- (3-phenylprop-1-i Le) cyclotridecane   By a procedure similar to the conversion of 2900 (h) to 2900 (i), 2950 (f) (51 mg, 0.088 mm Mol) was converted to the desired product (33 mg, 76%). ESI-MS (M + H)+: Calculated 4913; Found 491.2. Example 2960 2S, 5S, 12R-12-carboxy-3,10-dioxo-5-N-methylcarboxamide-2-fe Netyl-1,4,9-triaza-cyclotridecane trifluoroacetate   296.2S, 5S, 12R-12-Carboxy-3,10-dioxo-5-N-methylcarboxamide -2-phenethyl-1,4,9-triaza-cyclotridecane trifluoroacetate   Compound 2960 (d) (100 mg, 0.2 mmol) was dissolved in methylene chloride and TFA ( 1.7 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Concentrate the solution and label The compound (80 mg, 75%) was obtained. MS (CI) m / e 419 (M + 1)+.   2960 (a). N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -D- (β) -asparagine Acid-t-butyl ester Nα- (benzyloxycarbonyl) -L- (ε) -lysine N-meth Cylamide   N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -D-aspartic acid-α-t-butyl Ester (5 g, 12.1 mmol) dissolved in methylene chloride and cooled to 0 ° C did. Continuously, HOBt (1.8 g, 13.3 mmol), 4-methylmorpholine (4.4 ml , 39.9 mmol), Nα- (benzyloxycarbonyl) -L-lysine N-methyla Mid (4.8 g, 14.5 mmol) and EDC (3.0 g, 15.7 mmol) were added. Anti The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 hours. The solution is aqueous sodium bicarbonate, 10% aqueous citric acid and Washed with brine solution. The organic layer was dried and concentrated. Clean the resulting material Purification by chromatography gave the desired amide (3.1 g, 47%). MS (CI) m / e 687 (M + 1)+.   2960 (b). D- (β) -aspartic acid-t-butyl ester Nα- (benzyloxy Carbonyl) -L- (ε) -lysine N-methylamide   The compound of 2960 (a) (3.1 g, 4.6 mmol) was dissolved in DMF and (7 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes. Concentrate the solution and chroma Purification by chromatography afforded the desired amine (1.9 g, 86%). MS (CI) m / e 465 (M + 1)+.   2960 (c). N-2 '-(benzyl 4'-phenylbutanoate) -D- (β) -aspara Formic acid-t-butyl ester Nα- (benzyloxycarbonyl) -L- (ε) -lysine N-methylamide   The compound of 2960 (b) (220 mg, 0.5 mmol) was dissolved in methylene chloride and Followed by Hunig's base (0.09 ml, 0.5 mmol) and (R) -benzene Zyl 2- (trifluoromethyl) sulfonyloxy-4-phenylbutanoate (19 0 mg, 0.5 mmol) (Bennion C .; Brown R.C .; Cook A.R .; Manners C.N .; Payling D.W .; Robinson D.H.:J. Med. Chem. 1991, 34, 439). Solution after 15 hours Is concentrated and purified by chromatography to give the desired secondary amine (290 m g, 86%). MS (CI) m / e 717 (M + 1)+.   2960 (d). 2S, 5S, 12R-12-t-butylcarboxy-3,10-dioxo-5-N-methylca Luboxamide-2-phenethyl-1,4,9-triaza-cyclotridecane   Compound 2960 (c) (270 mg, 0.4 mmol) was treated with 10% Pd / C (60 mg) in water It was placed in methanol under a hydrogen atmosphere. After 5 hours, the solution was filtered and concentrated. The resulting material was dissolved in DMF and B0P (150 mg, 0.4 mmol) in DMF and Added to a solution of Zünig's base (0.1 ml, 0.8 mmol). This mixture is stirred for 24 hours. Stirred. The solution is concentrated and purified by chromatography to give the desired tria. The mide (55 mg, 30%) was obtained. MS (CI) m / e 475 (M + 1)+. Example 2961 2S, 5S, 13R-13-carboxy-3,10-dioxo-5-N-methylcarboxamide-2-fe Netyl-1,4,9-triaza-cyclotridecane trifluoroacetate   2961.2S, 5S, 13R-13-Carboxy-3,10-dioxo-5-N-methylcarboxamide -2-phenethyl-1,4,9-triaza-cyclotridecane trifluoroacetate   Compound 2961 (d) (60 mg, 0.1 mmol) is dissolved in methylene chloride and then TFA (1 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Concentrate the solution and The title compound (50 mg, 74%) was obtained. MS (CI) m / e 433 (M + 1)+.   2961 (a). N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -D- (β) -glutamic acid -t-butyl ester Nα- (benzyloxycarbonyl) -L- (ε) -lysine N-methyl Luamide   N-Fmoc-D-glutamic acid-α-t-butyl ester (5 g, 11.8 mmol) was Dissolved in DMF and cooled to 0 ° C. Continuously, HOBt (1.8 g, 13.3 mmol) 4-Methylmorpholine (4.0 ml, 36.6 mmol), Nα-Cbz-L-lysine-N-methyl Lucarboxamide / HCl (5 g, 12.9 mmol) And B0P (6.8 g, 15.3 mmol) were added. Warm the reaction mixture to room temperature and Stir for 15 hours. The solution is diluted with ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate, 10% Washed with aqueous citric acid and brine solution. The organic layer was dried and concentrated. The resulting material was purified by chromatography to give the desired amide (8 g, quant. Target). MS (CI) m / e 701 (M + 1)+.   2961 (b). D- (β) -glutamic acid-t-butyl ester Nα- (benzyloxyca Rubonyl) -L- (ε) -lysine N-methylamide   Compound 2961 (a) (8 g, 11.8 mmol) was dissolved in DMF and then diethyl The amine (36 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 45 minutes. Concentrate the solution and cool Purification by chromatography afforded the desired amine (2.9 g, 49%). MS (CI) m / e 479 (M + 1)+.   2961 (c). N-2 '-(benzyl 4'-phenylbutanoate) -D- (β) -glutami Acid-t-butyl ester Nα- (benzyloxycarbonyl) -L- (ε) -lysine N- Methylamide   Compound 2961 (b) (1 g, 2.1 mmol) was dissolved in methylene chloride and then Hunig's base (0.4 ml, 2.1 mmol) and (R) -benzyl 2-trifluoro Methyl) sulfonyloxy-4-phenylbutanoate (0.6 ml, 2.1 mmol) (Be nnion C.; Brown R.C.:Cook A.R.:MannersC.N.;Payling D.W.; Robinson D.H.:J.M ed. Chem. 1991, 34, 439). After 15 hours the solution is concentrated and chromatographed. Purification by filtration afforded the desired secondary amine (2.3 g, 78%). MS (CI) m / e 731 (M + 1)+.   2961 (d). 2S, 5S, 13R-13-t-butylcarboxy-3,10-dioxo-5 -N-methylcarboxamido-2-phenethyl-1,4,9-triaza-cyclotridecane   Compound 2961 (c) (2.1 g, 2.9 mmol) was prepared using 10% Pd / C (430 mg). Placed in methanol under a hydrogen atmosphere. After 4.5 hours the solution was filtered and concentrated Was. A portion of the resulting material (400 mg, 0.8 mmol) was dissolved in DMF and B0 in DMF Solution of P (454 mg, 1 mmol) and Hunig's base (0.3 ml, 1.6 mmol) Added. The mixture was stirred for 24 hours. Concentrate the solution and chromatograph To give the desired triamide (60 mg, 16%). MS (CI) m / e 489 (M + 1)+. Usefulness   Compounds of formula I are useful for inhibiting metalloproteinases and aggrecanase and TNF Have activity. The MMP-3 inhibitory activity of the compound of the present invention is determined using a test for MMP-3 activity. And use assays that test for inhibitors of MMP-3 activity, for example, as described below. Is proved. The compounds of the invention can be prepared, for example, using the in vitro tests described below. As demonstrated, there is bioavailability in vivo. Compounds of formula I are for example In vivo, as demonstrated using the animal model of acute cartilage destruction described below It has the ability to suppress / inhibit cartilage destruction in rats.   The compounds provided by the present invention may also be compounds capable of inhibiting MPs It is also useful as a standard drug and reagent for measuring the concentration. These are compounds of the present invention Provided in a commercial kit containing the same.   Metalloproteinases also cause cancer cells to infiltrate the circulation and lead to tumor metastasis. It is associated with the destruction of the basement membrane that allows subsequent penetration into other tissues. (Stetler-St evenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990). Compound of the present invention Can prevent and treat invasive tumors by inhibiting metastasis in this regard Useful for   The compounds of the present invention may also be used in cartilage and bone matrices occurring in osteoporotic patients. Prevention and prevention of osteopenia associated with ricks metalloproteinase-mediated destruction Useful for treatment.   Production or action of TNF and / or aggrecanase and / or MP's Compounds that inhibit the potential of various inflammatory, infectious, immunological or malignant Useful for treating or preventing disease. These include, but are not limited to, inflammation Fever, cardiovascular effects, bleeding, coagulation and acute phase response, acute infection, septicemia Shock, hemodynamic shock and septic symptoms, Post-ischemia reperfusion injury, malaria, Crohn's disease, mycobacterial infection, meningitis, dryness Psoriasis, periodontitis, gingivitis, congestive heart failure, fibrotic disease, cachexia, and aneroki Tumor invasion due to aneroxia, transplant rejection, cancer, corneal ulcer or secondary metastasis, Autoimmune diseases, cutaneous inflammatory diseases, multiple bone and rheumatoid arthritis, multiple sclerosis , Radiation damage, HIV and hyperoxic alveoli injury.   The compounds of the present invention inhibit TNF production in mice, for example, as described below. Tests are used to assess TNF production in liposaccharide-stimulated mice and human whole blood. Has been shown to inhibit TNF production.   The compounds of the present invention may be measured by the aggrecanase test described below. To inhibit aggrecanase, a key enzyme in cartilage destruction Was done.   As used herein, the term “μg” indicates microgram, and “mg” Milligrams, “g” indicates grams, “μl” indicates microliters , “Ml” indicates milliliter, “L” indicates liter, and “nM” indicates nanomol. And “μM” indicates micromol, “mM” indicates millimol, and “M” indicates mole. And "nm" stands for nanometer. “Sigma” is St. Louis MO Sigma -Indicates Aldrich Corp.   The compound has an IC of about 1 mM or less for inhibition of MMP-3.50Or have a Ki value, Considered active.Aggrecanase enzyme test   A new enzyme test has been developed to detect potential inhibitors of aggrecanase. this The test is performed in the medium from stimulated bovine nasal cartilage (BNC) or related cartilage sources. Accumulated aggrecanase and purified cartilage aggreca as substrate Monomer or a fragment thereof.   Substrate concentration, amount of aggrecanase, incubation for Western analysis The duration of the incubation and the amount of product will depend on the script of the putative aggrecanase inhibitor. Concentration, amount and time to optimize the use of this test in training . Aggrecanase includes interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor alpha (T Produced by stimulation of cartilage slices with NFα) or other stimulants. Matri X-metalloproteinases (MMPs) are active Although present, it is secreted from cartilage in an inactive zymogen form after stimulation. The present invention After depletion of the extracellular aggrecan matrix, active MMPs were released into the medium. Proved that (Tortorella M.D. et al., Trans. 0rtho. Res. Soc. 20 , 341, 1995). Therefore, to accumulate BNC aggrecanase in the medium, For this purpose, the medium was changed every two days and the cells were ligated with 500 ng / ml human recombinant IL-β for 6 days. Intense depletion of endogenous aggrecan from cartilage. Then, put the cartilage in the medium Do not change the medium to allow accumulation of soluble active aggrecanase It was stimulated for another 8 days. Other matrices released into the medium during aggrecanase accumulation MM-1, -2, -3 and -9 syntheses to reduce the amount of Cusmetalloproteinase Drugs that inhibit growth were included. Then, this containing aggrecanase activity BNC conditioned medium was used as a source of aggrecanase for the test. Aggrecanor The enzyme activity was determined using monoclonal antibody BC-3 (Hughes CE et al., Biochem J 306: 799-804). , 1995) revealed that the aggrecan core protein was exclusively Aggrecan fragment produced by cleavage at the Glu373-Ala374 bond in yeast Is detected by monitoring the generation of events. This antibody binds to aggrecanase Aggrecan fragment with N-terminal 374 ARGSVIL produced by cleavage with Recognize the event. The BC-3 antibody only has this neone if it is at the N-terminus. Recognizes the epitope and it is within the aggrecan fragment or within the protein core If it exists internally, it does not recognize it. Produced by cartilage in response to IL-1 Other proteases produced are agglutinated at the Glu373-Ala374 aggrecanase site. Does not cleave Grecan. Therefore, produced by cleavage by aggrecanase Only product is detected. The kinetic studies using this test were Give a Km of 1.5 +/− 0.35 μM.   To assess inhibition of aggrecanase, compounds may be added to DMS0, water or other solvents. Prepare as a 10 mM stock solution in and dilute to the appropriate concentration in water. Drug (50μl) Was added to 50 μl of aggrecanase-containing medium and 50 μl of 2 mg / ml aggrecan substrate. And 0.4 M NaCl and 40 mM CaClTwo200 in 0.2 M Tris (pH 7.6) containing Make up to a final volume of μl. Perform the test at 37 ° C for 4 hours, quench with 20 mM EDTA, and And analyzed for aggrecanase-produced product. Drug-free enzymes and substrates The contained sample was included as a positive control. The enzyme incubated in the absence of substrate is then compared to the background reading. To use.   Aggrecan against BC-3 antibody recognizing ARGSVIL epitope on core protein It is necessary to remove glycosaminoglycan side chains from E. coli. Therefore, Glu373-Ala37 For analysis of aggrecan fragments produced by cleavage at 4 sites, 5 At 37 ° C. in a buffer (pH 6.5) containing 0 mM sodium acetate, 0.1 M Tris / HCl. Use 2 hours chondroitinase ABC (0.1 units / 10 μg GAG) and Et al., Keratanase (0.1 units / 10 μg GAG) and Keratanase II at 37 ° C. for 2 hours. (0.002 units / 10 μg GAG) using proteoglycans and proteoglycans The fragment is deglycosylated enzymatically. After digestion, remove 5 aggrecan in the sample. Precipitate with a volume of acetone Trisglycine SDS precipitated and containing 2.5% beta-mercaptoethanol Resuspend in 30 μl of sample buffer (Novex). Reversion using 4-12% gradient gel Samples are loaded and separated by SDS-PAGE under native conditions and nitrocellulose And determine the immunization location with a 1: 500 dilution of antibody BC-3. Next, the membrane Together with 1: 5000 dilution of anti-mouse IgG alkaline phosphatase secondary antibody Incubate and incubate the aggrecan catabolite with the appropriate substrate for 10-30 minutes. Visualize by incubating to achieve optimal color development. Blot, Defined by scanning densitometry and in the presence of compound versus absence of compound Aggrecanase inhibition by comparing the amount of product produced below Is measured.Bisacetylated substance P / MMP-3 fluorescence test   A high-volume enzyme test has been developed to detect potential inhibitors of MMP-3. This test is Peptide substance, substance P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-G1y-Leu-Me Use derivatives of t). This substance is exclusively glutamine-phenylalanine Cleaved by MMP-3 at the bond. This for high-throughput screening To use the test, we have developed a fluorescence method to detect the product. Addition The production of the hydrolysis product, substance P 7-11, is based on the primary amino acid of this fragment. It is measured by the reaction with fluorescamine, a fluorescent compound that reacts with fluorescamine. The substance P substrate is bisacetyl to block the primary amine of the substrate. To In other words, the obtained fluorescence is generated by cleavage formed by MMP-3. Product (7-11 peptide) and obtained using known concentrations of 7-11 peptide. Quantify using the standard curve obtained. Kinetic studies using bisacetylated substrates The results provided the following parameters for MMP-3: Km = 769 +/- 52 [mu] M; Vmax = 0.090 +/- 0.003 nmole 7-11 peptide / min.   To assess inhibition of MMP-3, compounds were tested at a concentration of 10 mM in 100% methanol. Prepared and then further diluted to a 20 × molar stock solution. Each drug stock solution Five microliters were added to a 67.5 mM bird in the presence of 20 nM truncated MMP-3. Syn (pH 7.5), 10 mM CaClTwo, 40 mM NaCl and 0.005% Brij 35 plus 100 my Bring to a final volume of chlorliter. Add bisacetylated substance P (1000 mM) The inspection was then performed at 25 ° C. for 1 hour. Quench the reaction with EDTA (20 mM) The product was detected fluorescently after addition of fluorescamine (0.075 mg / ml) . The fluorescence of each sample was formed using a substance P 7-11 standard curve. To the amount of product obtained. Under these conditions, the test was performed with up to 10 pmol MM It is linear with respect to the amount of P-3. Inhibition of MMP-3 is dependent on the presence and absence of the compound. By comparing the amount of product obtained.   Selected compounds of the invention have been tested in the above tests and have activity. And it was proved.MMP-3 In vitro testing for bioavailability of inhibitors   Compounds can be administered intravenously, intraperitoneally to determine the level of inhibitor present. Or at different times after oral administration by cardiac puncture from rats Blood was collected. Plasma is extracted with 10% TCA in 95% methanol and on ice for 10 minutes I put it. The plasma was then transferred to an Eppendorf microcentrifuge at 14,000 r. Centrifuged at pm for 15 minutes. The supernatant is removed, re-centrifuged and the resulting supernatant is Diluted 1:10 in 50 mM Triin, pH 8.5. Adjust the pH of the sample to 7.5 and From the MMP-3 substance P fluorescent enzyme test. From a naive rat Of plasma was extracted by the same method and a negative control (negative control) was used. ol) Was. This plasma is also used to obtain spiked plasma curves for important compounds. Used for A known concentration of the compound is added to the control plasma and the plasma is treated in the same manner. And tested in the MMP-3 enzyme test. Spike trial Standard curve for% inhibition in MMP-3 test versus concentration of drug added Was. Compound concentration was determined based on% inhibition in the presence of plasma from treated rats. Degrees were measured using a standard curve.Acute cartilage destruction rat model   A novel in vivo model of acute cartilage destruction in rats is a method of It is characterized as a method of measuring proteoglycan content in a liquid. Experimental glue The level of increased proteoglycan content in synovial fluid was higher than that of control rats. Indicates a bell. The criteria for demonstrating the activity of a compound in this model is that Is measured by increased proteoglycan content in the synovial fluid of rats after , The ability to inhibit the demonstration of cartilage destruction. Non-steroids Indomethacin, an anti-inflammatory drug, is inactive in this model. India Methacin administration does not inhibit the evidence of cartilage destruction in experimental animals. On the contrary The compounds of the invention significantly inhibit the evidence of cartilage destruction in this model.TNF Human whole blood test   Blood was transferred from a normal donor to a tube containing 143 USP units of heparin / 10 ml. You. Add 225 μl of blood directly to a sterile polypropylene tube. You. Compounds are diluted in medium without DMS0 / serum and final compound Added to the blood sample so that the concentration is 50, 10, 5, 1, 0.5, 0.1 and 0.01 μM You. The final concentration of DMS0 does not exceed 0.5%. Compounds are added prior to the addition of 100 ng / ml LPS Incubate 15 minutes before. 5% CO in airTwo5 hours in the atmosphere of Incubate. 5 hours At the end, 750 μl of serum-free medium is added to each tube and the sample is Spin at 1200 RPM for 10 minutes. The supernatant is collected from the top and a standard sandwich ELISA To test for TNF-α production. TNF-α production compared to DMS0 treated medium The ability of a compound to inhibit50Indicated byTNF induction in mice   Test compound is administered intraperitoneally or orally to mice at time zero I do. Immediately after administration of the compound, by intraperitoneal injection, 20 mg of D-galactosamine + Give 10 μg of lipopolysaccharide to mice. One hour later, the animals were anesthetized and cardiac puncture was performed. Blood is collected by stinging. Plasma was converted to TNF by ELISA specific for mouse TNF. Evaluate the level. Administration of representative compounds of the invention to mice is described above. The test shows a dose-dependent suppression of plasma TNF at 1 hour.Dosage and prescription   The compounds of the present invention may be administered to any medicament known in the art for administration. It can be administered orally, using a pharmaceutically acceptable dosage form. Active ingredient Can be used in solid dosage forms such as dry powders, granules, tablets or capsules, or It can be supplied in a liquid dosage form such as a lop or an aqueous suspension. Activation The portions can be administered alone, but are generally administered together with a pharmaceutical carrier. Doctor Valuable articles on drug dosage forms can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, M. ack Publishing.   The compounds of the present invention can be administered in tablets, capsules (each of which Release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, It can be administered in oral dosage forms such as syrups and emulsions. Similarly, the compounds of the present invention are useful to those skilled in the pharmaceutical arts. Intravenous (bolus or infusion), peritoneal, using well-known dosage forms It can also be administered in internal, subcutaneous or intramuscular form. The effective compound of the desired compound And non-toxic amounts can be used as anti-inflammatory and anti-arthritis agents .   The compound of the present invention comprises an active agent and a site of action of an agent in the body of a mammal, Can be administered by any means that provides contact. The compounds of the present invention Use as a medicament as an individual therapeutic agent or as a combination of therapeutic agents Administration can be by any of the usual means capable of. The compounds of the present invention Can be administered alone, but generally, the chosen route of administration and It is administered together with a pharmaceutical carrier selected on the basis of standard pharmaceutical practice.   The dosage of the compounds of the present invention will, of course, depend on known factors, such as the pharmacokinetics of the particular agent. Characteristics and type and route of administration; type, age, sex, health, and treatment regimen of the patient Condition and weight; nature and extent of symptoms; type of concurrent treatment; frequency of treatment: administration route Tract, the renal and hepatic function of the patient and the desired effect. Ordinary skill Physician or veterinarian should take necessary medications to prevent or prevent the progression of the disease condition. The effective amount of can be easily determined.   As a general guidance, when used for the actions described above, The daily oral dose of active ingredient may range from about 0.001 to 1000 mg / kg of body weight. Preferably about 0.01-100 mg / kg body weight per day, and most preferably It is in the range between about 1.0-20 mg / kg / day. For a normal male adult weighing about 70 kg This corresponds to a dose of 70-1400 mg / day. Most preferred intravenously Dosages may range from about 1 to about 10 mg / kg / min during continuous rate infusion. Advantageously The compound of the present invention is Can be administered in single doses, or the total daily dose can be Can be administered in two, three or four divided doses.   The compounds of this invention may be administered by topical use of a suitable intranasal vehicle or by the techniques of the art. A percutaneous route using a form of a transdermal skin patch familiar to those skilled in the art Can be administered in intranasal form. Percutaneous delivery system In order to be administered in a dosage form, the dosage administration should, of course, be Not continuous.   In the method of the present invention, the compound detailed in the specification may form an active ingredient. And, typically, the intended dosage form, ie, tablet, capsule , Elixirs, syrups, etc. properly selected and common pharmaceutical plaques A suitable pharmaceutical diluent, excipient or carrier that is compatible with the tis (collectively herein As a carrier substance).   For example, for daily administration in the form of tablets or capsules, the active agent The ingredient is a non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier for oral use, such as lactose, Starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate Combine with dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, etc. For oral administration in liquid form, the oral Non-toxic, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carriers such as ethanol, Combined with lyserol, water and the like. In addition, if desired or necessary If appropriate, appropriate binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can be incorporated into the mixture. Can also be. Suitable binders are starch, gelatin, natural sugars such as glucose or Are beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as ara Beer gum and tragacanth gum, sodium alginate, carboxymethyl cell B And polyethylene glycol, wax and the like. For these dosage forms Lubricants used are sodium oleate, sodium stearate, stear Magnesium phosphate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride Etc. Disintegrators include, but are not limited to, starch, methylcellulose, Includes agar, bentonite, xanthan gum and the like.   The compounds of the present invention may also be used in small, multi-layer and multi-layer parcels. It can also be administered in the form of such a liposome delivery system. Liposo Can be various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phospha It can be formed from tidylcholine.   The compounds of the present invention may also be used in combination with soluble polymers as target site-directed drug carriers. It can also be pulled. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, Orchid copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide-phenol, polyphenol Droxyethyl aspartamide phenol or polyethylene oxide-palmi Polylysine substituted with a toyl group can be included. Furthermore, the present invention The compound is a class of biodegradable polymer useful in achieving controlled release of the drug, such as Polylactic acid, polyglycolic acid, a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, Polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, poly Riacetal, polydihydropyran, polycyanoacylate, and hydrogel Can be coupled to a crosslinked or amphiphilic block copolymer of Wear.   Dosage forms (pharmaceutical compositions) suitable for administration may contain from about 1 mg to about 1 mg of active ingredient per dosage unit. It can contain 100mg. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient is commonly used. Usually, it will be present in an amount of about 0.9-95% by weight, based on the total weight of the composition. The active ingredient is In solid dosage forms such as capsules, tablets and powders Or in liquid dosage forms such as elixirs, syrups and suspensions Can be administered orally. It can also be used in sterile liquid dosage forms. And can be administered parenterally.   Gelatin capsules contain the active ingredient and powdered carriers, such as lactose, starch. Contains cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, etc. be able to. Similar diluents can be used to make compressed tablets You. Tablets and capsules give a continuous release of the drug over a period of time It can be manufactured as a sustained release product. Compressed tablets mask unpleasant taste And tablets are sugar-coated or film-coated to protect against air or gastrointestinal An enteric coating can be provided for selective disintegration in the tube.   Liquid dosage forms for oral administration can provide coloring and coloring to increase patient acceptance. And flavoring agents. Generally, water, suitable oils, saline, aqueous Cextrose (glucose) and related sugar solutions and glycols, such as Suitable for parenteral solutions is propylene glycol or polyethylene glycol. It is a proper carrier. Solutions for parenteral administration are preferably water-soluble salts of the active ingredient, It contains suitable stabilizers and, if necessary, buffer substances. Antioxidants, e.g. alone Or combined sodium acid sulfite, sodium sulfite or ascord Vinic acid is a suitable stabilizer. Also citric acid and its salts and sodium EDTA is also used. In addition, parenteral solutions may contain preservatives, for example benzalkonium Contains chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol can do.   Suitable pharmaceutical carriers are standard reference texts in this field, Remigton's Pha rmaceutical Sciences, described in Mack Publishing Company Have been.   Useful pharmaceutical dosage forms for administering the compounds of the present invention are described below. be able to. capsule   Capsules consist of a dosage unit of 500 mg of active ingredient, 100 mg of cellulose and stearic acid Manufactured by ordinary operations, as is 10 mg of magnesium.   Each capsule also contains 100 mg of the active ingredient in powder form, 150 mg of lactose, Standard 2- to contain 50 mg of lulose and 6 mg of magnesium stearate. A large number of unit capsules can be manufactured by filling into one-piece hard gelatin capsules. Can besyrup weight%          Active ingredient 10          Liquid sugar 50          Sorbitol 20          Glycerin 5          Flavoring, coloring and preservatives required amount          Water required   The final volume is brought up to 100% by the addition of distilled water.Aqueous suspension weight%          Active ingredient 10          Sodium saccharin 0.01          Liquid sugar 5          Flavoring, coloring and preservatives required amount          Water required   Xanthan gum is slowly added to the distilled water and then the active ingredient and the remaining Add prescription ingredients. The final suspension is passed through a homogenizer to produce the final product. To ensure elegance.Resuspendable powder weight%          Active ingredient 50.0          Lactose 35.0          Sugar 10.0          Arabic gum 4.7          Sodium carboxymethyl cellulose 0.3   The respective components are ground finely and then homogeneously mixed together. this Instead, make the powder as a suspension and then spray dry it. Can be.Semi-solid gel weight%          Active ingredient 10          Sodium saccharin 0.02          Gelatin 2          Flavoring, coloring and preservatives required amount          Water required   Gelatin is dissolved in hot water. Suspend finely ground active ingredient in gelatin solution And then mix the remaining ingredients. Fill this suspension into a suitable filling container Then, the mixture is cooled to form a gel.Semi-solid paste weight%          Active ingredient 10          Sodium saccharin 0.01          Gelatin 2          Flavoring, coloring and preservatives required amount          Water required The active ingredient is suspended in this solution. Sodium saccharin and the rest of the formula The components are suspended while warm. The suspension is homogenized and then Fill the appropriate container.Emulsifying paste weight%          Active ingredient 30          Mineral oil 63.Five   All ingredients are carefully mixed together to produce a homogeneous paste. Soft gelatin capsule   Produce a mixture of active ingredients in digestible oils such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil. Formulated and injected into gelatin by a positive displacement pump containing 100 mg of active ingredient To form a soft gelatin capsule. The capsule is washed and dried. tablet   The dosage unit is 500 mg of active ingredient, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and steari Tablets are prepared by the usual procedures, so as to be 10 mg of magnesium acid.   The dosage unit is 100 mg of active ingredient, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, Gnesium 5 mg, microcrystalline cellulose 275 mg, starch 11 mg and lactose 98.8 m As in g, a large number of tablets can be manufactured by ordinary operations. Apply appropriate coatings to increase palatability and delay absorption Can be. Injection solution   Stir 10% by volume of propylene glycol and 1.5% by weight of active ingredient in water This makes a parenteral composition suitable for administration by injection. this The solution is made isotonic with sodium chloride and sterilized. Suspension   Each 5ml contains fine active ingredient 100mg) sodium carboxymethyl cell Loose 200mg) Sodium benzoate 5mg) Sorbitol solution U.S.P. An aqueous suspension for oral administration is made up to contain 0.025 ml of nilin.   The compounds of the present invention may be useful in treating second therapeutic agents, particularly non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID'S ) Can be administered in combination. Compounds of formula I and such a second The therapeutic agent can be administered in any of the dosage forms described above and by various routes of administration. Can be administered separately or as a physical mixture in a single dosage unit. You.   The compound of Formula I may be administered together with the second therapeutic agent in a single dosage unit (ie, Can be formulated together in one capsule, tablet, powder or liquid) it can. Compounds of Formula I and a second therapeutic agent in a single dosage unit Unless formulated together, the compound of formula I and the second therapeutic agent are essentially Can be administered simultaneously or in any order. For example, first, formula I Can be administered followed by the administration of a second therapeutic agent. Administer at the same time If not, the administration of the compound of Formula I and the second therapeutic agent should be in an interval of less than about 1 hour. And more preferably at intervals of less than about 5 to 30 minutes.   Preferably, the route of administration of the compound of formula I is oral. Compounds of formula I And the second therapeutic agent may be administered by the same route (ie, for example, both of them orally). Preferably, these compounds are administered differently, but if necessary, these compounds may be administered differently. Can be administered by different routes and in different dosage forms (ie, One component of the combination product is administered orally and the other component is administered intravenously. Can be administered).   Administration of a compound of formula I when administered alone or in combination with a second therapeutic agent The amount will depend on various factors as described above, such as the pharmacokinetic properties of the particular agent and its The type and route of administration, age of the patient, health and weight, the nature and extent of the symptoms, Can vary depending on the type of simultaneous processing, the frequency of processing and the desired effect You.   In particular, when given as a single dosage unit, the chemical active There is a possibility of interaction. To this end, a compound of formula I and a second therapeutic agent are When combined in a single dosage unit, the active ingredients are combined with a single active ingredient. Physical contact between the active ingredients, although combined in a single dosage unit Prescribed (ie, reduced). For example, one active ingredient Can be enterically coated. Enteric one active ingredient Coating minimizes contact of combined active ingredients Not only these In the gastrointestinal tract, one of the components is released in the intestine rather than in the stomach. The release of one of these components can be controlled. One of the active ingredients is It also provides sustained release through the gastrointestinal tract and also minimizes physical contact between the combined actives. It can also be coated with a sustained release material which helps to form In addition, the sustained release component To ensure that the release of this ingredient occurs only in the intestine, Can be Another method to further separate the active ingredient is to use one component Are coated with a sustained and / or enteric release polymer and also the other Polymer such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) with low viscosity Or treatment of the combined product coated with other suitable materials known in the art. Consisting of Polymer coating forms a barrier to interaction with other components Help to do.   When administered in a single dosage form or separated simultaneously by the same method Minimizes contact between the components of the combined product of the present invention when administered in a modified form. These as well as other methods of transforming, given the disclosure of the present invention, It is obvious to the savvy.   The present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I. Having one or more containers for osteoarthritis or Includes pharmaceutical kits useful for treating or preventing rheumatoid arthritis. Such a key Is easily understood by those skilled in the art, if necessary. Such as, for example, a container having one or more pharmaceutically acceptable carriers, Contains one or more of the various common pharmaceutical kit components, such as additional containers and the like. Can be included. The amount of ingredients administered, guidelines for administration, and (Or) as an insert or label that provides guidelines for mixing ingredients Instructions for use, Included in the kit.   In disclosing the present invention, the substances and conditions specifically described may be used in practicing the present invention. It is important to understand that this is important in the present invention. Materials and conditions not specifically mentioned are not excluded unless the point is disturbed.   Although the invention has been described with respect to particular implementations, the details of these implementations are limited. Should not be construed as constant. Do not depart from the spirit and scope of the present invention. In addition, various equivalents, changes and modifications are possible and such equivalent implementations. It should be understood that the formation is part of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4178 Ａ６１Ｋ 31/415 ６１２ 31/4184 ６１３ 31/422 31/42 ６０２ 31/427 31/425 ６０２ 31/4427 31/44 ６０９ 31/4523 31/445 ６１０ 31/496 31/495 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ 38/00 49/00 Ｚ 49/00 Ｃ０７Ｄ 267/00 Ｃ０７Ｄ 267/00 273/02 273/02 291/08 291/08 401/12 ２４５ 401/12 ２４５ 403/04 ２３３ 403/04 ２３３ ２３５ ２３５ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ ２３３ ２３３ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ ２１３ ２１３ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２４５ ２４５ ２６３ ２６３ 417/12 ２４５ 417/12 ２４５ ２７３ ２７３ 419/12 419/12 498/08 498/08 Ｃ０７Ｋ 5/02 Ｃ０７Ｋ 5/02 5/062 5/062 5/065 5/065 5/068 5/068 Ｃ１２Ｑ 1/37 Ｃ１２Ｑ 1/37 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ０８／７４３，４３９ (32)優先日 平成８年11月１日(1996．11．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 デチツコ，カール・ピーター アメリカ合衆国デラウエア州 19711− 8300．ニユーアーク．リツジウツドターン 17 (72)発明者 デグラード，ウイリアム・フランク アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19063 −4207．ミーデイア．バンクロフトロード 502 (72)発明者 ヘー，シヤオホワイ アメリカ合衆国デラウエア州 19707− 1406．ホケシン．オールドフリントサーク ル12 (72)発明者 ホツジ，カール・ニコラス アメリカ合衆国デラウエア州 19808− 2967．ウイルミントン．バーチサークル 4509 (72)発明者 ジエイコブスン，アイリーナ・シーポラ アメリカ合衆国デラウエア州 19810− 3427．ウイルミントン．ヒースウツドロー ド3205 (72)発明者 マゴウルダ，ロナルド・ルイス アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19086 −6209．ウオリングフオード．チヤーチロ ード３ (72)発明者 アーナー，エリザベス・カサリン アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19390 −9412．ウエストグローブ．サウスジエナ ースビルロード386 (72)発明者 デユアン，ジンウー アメリカ合衆国デラウエア州 19711− 2497．ニユーアーク．スプリングブルツク レーン17 (72)発明者 ネルスン，デイビツド・ジエイ アメリカ合衆国デラウエア州 19702− 1444．ニユーアーク．テイヴアートンサー クル40──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4178 A61K 31/415 612 31/4184 613 31/422 31/42 602 31/427 31/425 602 31/4427 31/44 609 31/4523 31/445 610 31/496 31/495 601 31/5377 31/535 606 38/00 49/00 Z 49/00 C07D 267/00 C07D 267/00 273/02 273 / 02 291/08 291/08 401/12 245 401/12 245 403/04 233 403/04 233 235 235 403/12 231 403/12 231 233 233 413/12 211 413/12 211 213 213 231 231 231 233 233 235 235 245 245 263 263 417 417/12 245 417/12 245 273 273 419/12 419/12 498/08 498/08 C07K 5/02 C07K 5/02 5/062 5/062 5/065 5/065 5 / 068 5/068 C12Q 1/37 C12Q 1/37 A61K 37/02 (31) Priority claim number 08 / 743,439 (32) Priority date November 1, 1996 (November 1, 1996) (33) Priority country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE) , UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AM, AU, AZ, BR, BY, CA, CN, CZ, EE, HU, IL, JP, KG, KR, KZ, LT, LV, MD, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, UA, VN (72) Inventor Detitsco, Carl Peter Delaware, United States of America 19711-8300 . Newark. Ritz-Tutz 17 (72) Inventor, William Frank, Pennsylvania, USA 19063-4207. Medeia. Bancroft Road 502 (72) Inventor He, Shao Why, Delaware, United States 19707-1406. Hokeshin. Old Flint Circle 12 (72) Inventor Hotsuji, Carl Nicholas Delaware, USA 19808-2967. Wilmington. Birch Circle 4509 (72) Inventor Jeikobusun, Irina Sipola Delaware, USA 19810-3427. Wilmington. Heathwood Draw 3205 (72) Inventor Magoulda, Ronald Lewis Pennsylvania, USA 19086-6209. Walling Ford. Charter Road 3 (72) Inventor Arner, Elizabeth Katherine Pennsylvania, USA 19390-9412. West glove. South Jennersville Road 386 (72) Inventor De Juan, Jin Woo, Delaware, United States 19711-2497. Newark. Springburt Lane 17 (72) Inventor Nelson, David J. Delaware, USA 19702-1444. Newark. Tave Arton Circle 40

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 上記式において、 Ｕは、-CO2H、-CONHOH、-CONHOR11、-SH、-NH-COR11、-N(OH)COR11、-SN2H2R6 、-SONHR6、CH2CO2H、PO(OH)2、PO(OH)NHR6、CH2SH、-C(O)NHOR112、-CO2R12およ び普通のプロドラッグ誘導体から選択されたもので あり； R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0−C6)アルキル-0-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(O)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-O-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する1〜20個の炭素原子のア ルキル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ 、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ（例えばフェニ ルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシまたはスルホンアミ ドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(Co〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール−(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(0)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0−C8)アルキル-S(0)p-(C0−C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0−C8)アルキル−アリール-〔0-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである）か ら選択されたものであり； R2は、Ｈ、-C02R5、-C0NR6R5、-C0NR6(0R5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ（例えばアセト アミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダ ゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリール チオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドま たはカルボアルコキシから選択された１個または２個以上の置換分によって置換 されている）から選択されたものであり； R3は、-H、-0H、-0R6、-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6 )アルキル−アリール、-SR6、ハライドまたはニトリルから選択されたものであ り； あるいはまた、R2およびR3は、３〜８員の飽和、不飽和のアリール、ヘテロア リールまたは複素環式基を形成することができ； R4は、Ｈ、-0H、-0R6、-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6 )アルキル−アリール、-S(0)p-(C1〜C6)アルキル、ハライドまたはニトリルから 選択されたものであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mC0NR7R8、 -C(R7R8)m-置換されたヘテロアリール、 -C(R7R8)m-置換された複素環式基 （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R6は、Ｈ、アルキル、-(C1〜C6)アルキル−アリール、-(C1〜C6)アルキル-ヘ テロアリール、-(C1〜C6)アルキル−複素環式基、-(C1〜C6)アルキル−アリール から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い-0、-NR6、-S(0)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有す る場合によっては不飽和であってもよい３〜８員の環を形成することができ； R7およびR8は、独立して、ＨまたはR1から選択されたものであるかまたは場合 によっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキ シ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリー ルから選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-0-、-S( 0)p、NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである）を 形成することができ； R9は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(0)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-0H 、-0-(C1〜C6)アルキル、-0-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換 されたものであり： R10は、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11は、 水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10個の炭素原 子のアルキル、置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボ キシ、カルボキサミド、カルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択された ものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C4)アルキル-(C1〜C8)アルキル-アリール、 -(C1−C8)アルキル−ビアリール、 置換された-(C1〜C8)アルキル−アリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボ キシ、カルボキサミド、カルボーアルコキシまたはスルホンアミドから選択され たものである）であり； R11aは、Ｈ、-S02-C1〜C6-アルキル、-S02-C1〜C6アルキル−置換されたアリ ール、-S02-アリール、-S02−置換されたヘテロアリール、-C0R9、C02t-BU、-C02 Bnまたは−アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12は、 Ｈ、アリール、(C1〜Ｃ10)アルキル−、アリール(C1〜C6)アルキル−、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)−、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)−、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)0C(=0)R14、 -CH(R13)0C(=0)0R15またはから選択されたものであり； R13は、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14は、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル 〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立してハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、-S( C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、SO2(C1〜C5アルキル)、-0H、-N(R1 7 )(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(RH)(R17a)または-CVFW(式中、ｖ＝１〜３であり そしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基で置換された アリールから選択された１〜２個の基により置換されている〕、 独立してハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、-S( C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1-C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N(R1 7 )(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N（R17）(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３であ りそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置換 されたアリール から選択されたものであり； R15は、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル 〔該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、 N02、-S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、- 0H、-N(R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１ 〜３でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基に より置換されたアリールから選択された１〜２個の基によって置換されている〕 、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリールから選択されたものであり： R16は、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； R17およびR17aは、独立して、Ｈ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜 C11シクロアルキルアルキルおよびアリール(C1〜C6アルキル）から選択されたも のであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書において定義されるような）を与える場合にのみ可能 であり： Ａは、存在しないか、-(CHR6)m-、-0(CHR6)m-、-NR6(CHR6)m-、-S(0)p(CHR6)m -であるか、または分枝鎖状、環状および不飽和アルキル基を包含する１〜10個 の炭素原子のアルキルまたは-(C1〜C6)アルキル−アリールから選択することが でき； Ｂは、一つの結合であるかまたは-NH-、-NR11-、-NR11a-、-0-、-S(0)p-(C1〜 C6)アルキル-NH-(C1〜C6)アルキルー、(C1〜C6)アルキル−NR11-(C1〜C6)アルキ ル−、-C1〜C6-NH-アリール-、-0-(C1〜C6)アルキ ル-、-(C1〜C6)アルキル-0-アリール-、-S-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アル キル-S-アリール-、-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルケニル-、-(C1〜C6)ア ルキニル-、-C0NH-、-C0NR11、-NHC0-、-NR11C0-、-0C0-、-C00-、-0C02-、-R11 NC0NR11-、HNC0NH-、-0C0NR11-、-NR11C00-、-HNS02-、-S02NH-、アリール、シ クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-R11NCSNR11-、-HNCSNH、-0CSNR11-、-N R11CS0-、-HNCNNH-、およびペプチド結合凝態基 から選択することができ； Ｄは、存在しないかまたは分枝鎖状および環状および不飽和のアルキル基を包 含する、場合によってはＯ、ＳまたはNR6を含有していてもよい１〜10個の炭素 原子のアルキルおよびアリールC1〜C6アルキル−であることができ； ｐは、０、１または２であるこができ； ｍは、０〜５の整数であり； ｎは、１〜５の整数であり； Ｗは、-0-、-S(0)p-または-NR10-であり； Ｙは、-C0NR10-、-NR10C0-、-S02NR10-、-NR10S02-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22 個より多くない原子によって連結されている。 ２．式IIの化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 上記式において、 Ｘは、CH2、NH、NR5、S(0)pまたはＯから選択され； Ｕ、Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R17aおよびＰ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＷは、式Ｉにお いて上述した通りでありそして安定な化合物として定義され；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-によって式IIに包含されるマク ロ環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない 原子によって連結されている。 ３．式III の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 上記式において、 Ｕは、-C02h、-C0NH0H、-C0NH0R11、-SH、-NH-C0R11、-N(0H)C0R11、-SN2H2R6 、-S0NHR6、CH2CO2H、P0(0H)2、P0(0H)NHR6、CH2SH、および普通のプロドラッグ 誘導体-C(0)NH0R12および-C02R12から選択されたもの であり； Ｚは、ＮまたはCHから選択されたものであり； R1、R4、R6、R11、R11a、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R17a、Ａ、Ｂ、Ｄ は、式Ｉにおいて上述した通りでありそして安定な化合物として定義される。 ４．Ｕが、-C0NH0H、-C0NHOR11、-N(0H)C0R11、-SN2H2R6、-S0NHR6、-C02H、-CH2 SH、-C(0)NH0R12、および普通のプロドラッグ誘導体から選択されたものであり ； R1が、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C0−C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C0−C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和アルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のアル キル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ 、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カ ルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0−C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(0)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0−C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔0-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R2が、Ｈ、-C02R5、-C0NR6R5、-C0NR6(0R5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリ ールアミノ、グアニジノ、 Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキ ルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、スルホンアミド、 カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択された１個または２個以上の置 換分によって置換されている）から選択されたものであり； R3が、Ｈ、-0Hおよび-NH2から選択されたものであり； あるいはまた、R2およびR3が、３〜６員の飽和、不飽和のアリール、ヘテロア リールまたは複素環式環を形成することができ； R4が、Ｈ、-0HおよびNH2から選択されたものであり； R5が、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mC0NR7R8、 -C(R7R8)m-置換されたヘテロアリール、 -C(R7R8)m-置換された複素環式基 （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R6が、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基 から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6が、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-0、-NR6、-S(0)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員の環を形成することができ； R7およびR8が、独立して、Ｈ、R1から選択されたものであるか、または場合に よっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリール から選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-0-、-S(0)p 、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである）を 形成することができ； R9が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(0)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-0H 、-0-(C1〜C6)アルキル、-0-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換 されたものであり； R10が、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11が、水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10個 の炭素原子のアルキル、置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、 例えばアセトアミドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダ ゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニ ルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシまたはスルホンア ミドから選択されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C4)アルキル−(C1〜C8)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 置換された-(C1〜C8)アルキル−アリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボ キシ、カルボキサミド、カルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択された ものである） であり： R11aが、Ｈ、-S02-C1〜C6-アルキル、-S02-C1〜C6アルキル−置換されたアリ ール、-S02-アリール、-S02-置換されたヘテロアリール、-C0R9、-C02t-BU、-C02 Bnまたは−アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり： R12が、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル−、 アリール(C1〜C6)アルキル−、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)−、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)−、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)0C(=0)R14、 -CH(R13)0C(=0)0R15、または であり； R13が、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14が、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立してハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、-S( C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N(R17 )(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３であ りそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基で置換され たアリール から選択された１〜２個の基により置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-c(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R15が、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N'(R17)(R17a)または -CvFw(式中、ｖ＝１〜３でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択さ れた０〜２個の基により置換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R16が、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； R17およびR17aが、独立して、Ｈ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜 C11シクロアルキルアルキルおよびアリール(C1〜C6アルキル）から選択されたも のであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書において定義されるような）を与える場合にのみ可能 であり； Ａが、存在しないか、-(CHR6)m-、-0(CHR6)m-、-NR6(CHR6)m-、-S(0)p(CHR6)m -であるか、または分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10 個の炭素原子のアルキルから選択されたものであるかまたは-(C1〜C6)アルキル −アリールであることができ； Ｂが、単一結合であるかまたは-NH-、-NR11-、-NR11a-、-0-、-S(0)p-(C1〜C6 )アルキル-NH-(C1〜C6)アルキル-、(C1〜C6)アルキル-NR11-(C1〜C6)アルキル- 、-C1〜C6-NH-アリール-、-0-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルキル-0-アリー ル-、-S-(C1〜C6)アルキル-、-(C1〜C6)アルキル-S-アリール-、-(C1〜C6)アル キル-、-(C1〜C6)アルケニ ル-、-(C1〜C6)アルキニル-、-C0NH-、-C0NR11、-NHC0-、-NR11C0-、-0C0-、-C0 0-、-0C02-、-R11NC0NR11-、HNC0NH-、-0C0NR11-、-NR11C00-、-HNS02-、-S02NH -、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-R11NCSNR11-、-HNCSNH 、-0CSNR11-、-NR11CS0-、-HNCNNH-、およびペプチド結合凝態基 から選択されたものであることができ； Ｄが、存在しないかまたは分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含す る、場合によってはＯ、ＳまたはNR6によって中断されていてもよい１〜10個の 炭素原子のアルキル基および-(C1〜C6)-アルキル−アリールであることができ； ｐが、０、１または２であるこができ； ｍが、０〜５の整数であり； ｎが、１〜５の整数であり； Ｗが、-0-、-S(0)p-または-NR10-であり； Ｙが、-C0NR10-、-NR10C0-、-S02NR10-、-NR10S02-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原 子によって連結されている請求項１記載の化合物。 ５．Ｘが、CH2、NH、ＳおよびＯから選択されたものであり； Ｕ、Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、 R14、R15、Rl6、R17、R17aおよびｐ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＷが、式Ｉにお いて上述した通りでありそして安定な化合物として定義されるものであり；そし て 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-により式IIに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原 子によって連結されている請求項２記載の化合物。 ６．Ｕが、-C0NH0H、-C(0)NH0R12、-C02Hおよび普通のプロドラッグ誘導体から 選択されたものであり； R1が、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和アルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のアル キル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えば、フェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル アミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジ ノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキ ルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド 、カルボアルコキシまたはス ルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル一置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(0)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔0-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R2が、Ｈ、C02R5、-C0NR6R5、-C0NR6(0R5)、−アルキル、−アルキルアリール 、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロア リールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ 、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミ ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセトア ミドおよびべンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾ リル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチ オ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまた はカルボアルコキシから選択された１個または２個以上の置換分によって置換さ れている）から選択されたものであり； R3およびR4が、Ｈであり： R5が、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mC0NR7R8、 -C(R7R8)m-置換されたヘテロアリール、 -C(R7R8)m-置換された複素環式基 （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R6が、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基、 -(C1〜C6)アルキル−アシル から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6が、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-0、-NR6、-S(0)pまたはアシル基を含有している場合によっては不飽和の３ 〜８員環を形成することができ； R7およびR8が、独立してＨ、R1から選択されたものであるか、または、場合に よっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリール から選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-0-、-S(0)p 、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） を形成することができ； R9が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、または S(0)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合によっては-0H、 -0-(C1〜C6)アルキル、Ｏ−アシルーアルキル、NHR10またはアリールで置換され たものであり； R10が、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11が、水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10個 の炭素原子のアルキル、置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、 イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例 えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシおよびス ルホンアミドから選択されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシおよびスルホンアミドから選択さ れたものである） であり； R11aが、Ｈ、 -S02-C1〜C6-アルキル、-S02-C1〜C6アルキル−置換されたアリ ール、-S02-アリール、-S02-置換されたヘテロアリール、-C0R9、-C02t-Bu、-C02 Bn （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12が、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル−、 アリール(C1〜C6)アルキル−、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)−、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)−、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)0C(=0)R14、 -CH(R13)0C(=0)0R15、または であり； R13が、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14が、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖは１〜３で ありそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw （式中、ｖ＝１〜３ でありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である） から選択された０〜２個の基によって置換されたアリール から選択されたものであり； R15が、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、 -C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、0H、-N( R17)(R17a)、-C02R17a、 -C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基によって 置換されたアリール から選択されたものであり； R16が、C1〜C4アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； R17およびR17aが、独立して、Ｈ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C4〜 C11シクロアルキルアルキルおよびアリール(C1〜C6アルキル）から選択されたも のであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書において定義されるような）を与える場合にのみ可能 であり； Ａが、存在しないか、-(CHR6)m-、-0(CHR6)m-、-NR6(CHR6)m-、-S(0)p(CHR6)m -であるか、または分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜10 個の炭素原子のアルキルから選択することができるまたは-(C1〜C6)アルキル− アリールであることができ； Ｂが、単一の結合であるかまたは-NH-、-NR11-、-NR11a-、-0-、-S(0)p-C1〜C6 アルキル-NH-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-NR11-C1〜C6アルキル-、C1〜C6 -NH-アリール-、-0-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-0-アリール-、-S-C1〜C6 アルキル-、C1〜C6アルキル-S-アリール-、C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルケニ ル-、C1〜C6アルキニル-、C0NH-、-C0NR11、-NHC0-、-NR11C0-、-0C0-、-C00-、 -0C02-、-R11NC0NR11-、HNC0NH-、-0C0NR11-、-NR11C00-、-HNS02-、-S02NH-、 アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-R11NCSNR11-、 -HNCSNH、 -0CSNR11-、-NR11CS0-、-HNCNNH-、およびぺプチド結合凝態基； から選択されたものであることができ； Ｄが、存在しないかまたは分枝鎖状および環状および不飽和のアルキル基を包 含する１〜６個の炭素原子のアルキルまたは-(C1〜C6)アルキル−アリールであ ることができ； ｐが、０、１または２であるこができ； ｍが、０〜３の整数であり； ｎが、１〜４の整数であり； Ｗが、-0-、S(0)pまたはNR10であり； Ｙが、-C0NR10-、-NR10C0-、-S02NR10-、-NR10S02-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員の複素環式環から選択されたものであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含されるマクロ 環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない原 子によって連結されている請求項１記載の化合物。 安定な化合物を形成する置換分のみが、式Ｉに対して請求される。 ７．Ｘが、CH2、NH、ＳおよびＯから選択されたものであり； Ｕが、-C02H、C02R12および普通プロドラッグ誘導体から選択されたものであ り； Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R17aおよびｐ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＷが、式Ｉにお いて上述した通りでありそして安定な化合物として定義され； そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-によって式IIに包含されるマク ロ環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22個より多くない 原子によって連結されている請求項２記載の化合物。 ８．Ｕが、-C0NH0H、-C(0)NH0R12、-C02Hおよび普通のプロドラッグ誘導体から 選択されたものであり； R1が、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のア ルキル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ（例えばアセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニジノ 、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド、カ ルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔S(0)p-(C0〜C8 )アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール-(C0〜C8)アルキル−アリール-〔0-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R2が、Ｈ、-C02R5、-C0NR6R5、-C0NR6(0R5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、 アリールアミノ、グアニジノ、 Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキ ルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、スルホンアミド、 カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択された１個または２個以上の置 換分によって置換されている）から選択されたものであり； R3およびR4が、Ｈであり； R5が、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)m-ヘテロアリール、 -C(R7R8)m-複素環式基 から選択されたものであり； R6が、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基、 -(C1〜C6)アルキル−アシル から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6が、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-0、-NR6、-S(0)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員の環を形成することができ； R7およびR8が、独立して、Ｈ、R1から選択されたものであるか、または、場合 によっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキ シ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カ ルボキサミドまたはアリールから選択されたものである）に縮合していてもよい 、場合によっては-0-、-S(0)p、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を 有する３〜７員の置換された環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールか ら選択されたものである）を形成することができ； R9が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(0)pを含有していてもよい５または６員の環であって、場合によっては、0H 、-0-(C1〜C6)アルキル、-0-アシル−アルキル、NHR10またはアリールで置換さ れたものであり； R10が、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11が、 水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜６個の炭素原 子のアルキル、置換された低級アルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである） であり； R11aが、Ｈ、-S02-(C1〜C6)アルキル、-S02-(C1〜C6)アルキル−置換されたア リール、-S02-アリール、-S02-置換されたヘテロアリール、-C0R9、-C02t-Bu、- C02Bn （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり； R12が、 Ｈ、アリール、(C1〜C10)アルキル−、 アリール-(C1〜C6)アルキル、 C3〜C11シクロアルキル、 C3〜C10アルキルカルボニルオキシアルキル、 C3〜C10アルコキシカルボニルオキシアルキル、 C2〜C10アルコキシカルボニル、 C5〜C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、 C5〜C10シクロアルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルオキシ(C1〜C6アルキ ル)、アリールカルボニルオキシ(C1〜C6アルキル)、 C5〜C12アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、 〔５−(C1〜C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル 〕メチル、 （５−アリール−1.3−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−イル）メチル 、 (R17)(R17a)N-(C1〜C10アルキル)-、-CH(R13)0C(=0)R14、 -CH(R13)0C(=0)0R15、またはから選択されたものであり； R13が、ＨまたはC1〜C4線状アルキルであり； R14が、 Ｈ、 C1〜C8アルキルまたはC3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）か ら選択された０〜２個の基により置換されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖ＝１〜３で ありそしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R15が、 C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル （該アルキルまたはシクロアルキルは、独立して、 C1〜C4アルキル、 C3〜C8シクロアルキル、 C1〜C5アルコキシ、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N( R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=O)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖは１〜３であ りそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置換 されたアリール から選択された１〜２個の基によって置換されている）、 独立して、ハロゲン、フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、N02、- S(C1〜C5アルキル)、-S(=0)(C1〜C5アルキル)、-S02(C1〜C5アルキル)、-0H、-N (R17)(R17a)、-C02R17a、-C(=0)N(R17)(R17a)または-CvFw(式中、ｖは１〜３で ありそしてｗは１〜（２ｖ＋１）である）から選択された０〜２個の基により置 換されたアリール から選択されたものであり； R16が、C1〜C4アルキル、べンジルまたはフェニルであり； Ａ、ＢおよびＤおよび（または）変数の組み合わせは、このような組み合わせ が安定な化合物（本明細書に定義されたような）を与える場合にのみ可能であり ； Ａが、-(CH2)m-、-0-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR6-(CH2)m-であることができ； Ｂが、単一の結合であるか、または-NH-、-NR11-、-NR11a-、-0-、-S(0)p-C1 〜C6アルキル-NH-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-NR11-C1〜C6アルキル−、C1 〜C6-NH-アリール-、-0-C1〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-0-アリール-、-S-C1 〜C6アルキル-、C1〜C6アルキル-S-アリール-、C1〜C6アルキル-、C1〜C6アル ケニル-、C1〜C6アルキニル-、-C0NH-、-C0NR11、-NHC0-、-NR11C0-、-0C0-、-C 00-、-0C02-、-R11NC0NR11-、HNC0NH-、-0C0NR11-、-NR11C00-、-HNS02-、-S02N H-、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-R11NCSNR11-、-HNCSN H、-0CSNR11-、-NR11CS0-、-HNCNNH-、およびペプチド結合凝態基；から選択されることができ； Ｄが、-(CH2)m-であり； ｐが、０、１または２であるこができ； ｍが、０〜３の整数であり； ｎが、１〜４の整数であり； Ｗが、-0-、S(0)pまたはNR10であり； Ｙが、-C0NR10-、-NR10C0-、-S02NR10-、-NR10S02-、ペプチド結合凝 態基 、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽 和、不飽和 または部分的に不飽和の５員の複素環式環から選択されたも のであり；そして 但し、-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-によって式Ｉに包含され るマ クロ環の大きさは、環を形成する11個より少なくない原子そして22 個より多く ない原子によって連結されている請求項１記載の化合物。 ９．式IVａ、または式IVｂ、または式IVｃ、または式IVｄ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態の請 求項 １記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 R1は、 Ｈ、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C1〜C6)アルキル、 -(C0〜C6)アルキル-S(0)p-(C0〜C6)アルキル−アリール、 -(C0〜C6)アルキル-0-(C0〜C6)アルキル−アリール、 分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜20個の炭素原子のア ルキル、 置換されたアルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ（例 えば、フェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル アミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、アリールアミノ、グアニ ジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、アル キルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カルボキシ、カルボキサミド 、カルボアルコキシまたはスルホンアミドから選択されたものである）、 -(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C8)アリール−(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C0〜C4)アルキル−アリール−(C0〜C8)アルキル−アリール−〔S(0)p-(C0〜 C8)アルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−アリール、 -(C0〜C8)アルキル-S(0)p-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール、 -(C1〜C4)アルキル−アリール−(C0〜C8)アルキル−アリール-〔0-(C0〜C8)ア ルキル〕、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−ビアリール、 -(C0〜C8)アルキル-0-(C0〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである） から選択されたものであり； R2は、Ｈ、-C02R5、-C0NR6R5、-C0NR6(0R5)、−アルキル、−アルキルアリー ル、−アルキルヘテロアリール、−アルキル複素環式基、−アリール、−ヘテロ アリールまたは−複素環式基（該基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセトアミドおよびベンズアミド）、ア リールアミノ、グアニジノ、Ｎ−メチルイミダゾリル、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ）、 カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドまたはカルボアルコキシから選択 された１個または２個以上の置換分によって置換されている） から選択されたものであり； R5は、 -(CHR1Y)n-R9、-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9、 -C(R7R8)m-R9、-C(R7R8)m-アリール、 -C(R7R8)mC0NR7R8、 -C(R7R8)m-ヘテロアリール、 -C(R7R8)m-複素環式基 から選択されたものであり； R6は、 Ｈ、アルキル−、-(C1〜C6)アルキル−アリール、 -(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、 -(C1〜C6)アルキル−複素環式基、 -(C1〜C6)アルキル−アシル から選択されたものであり； あるいはまた、R5およびR6は、場合によってはアリール環に縮合していてもよ い、-0、-NR6、-S(0)pまたはアシル基から選択された１〜３個の異種原子を含有 する場合によっては不飽和であってもよい３〜８員環を形成することができ； R7およびR8は、独立して、Ｈ、R1から選択されたものであるか、または場合に よっては置換されたアリール環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ 、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シルアミノ、チオ、チオアルキル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリール から選択されたものである）に縮合していてもよい、場合によっては-0-、-S(0)p 、-NR6を含有していてもよい０〜３個の不飽和を有する３〜７員の置換された 環（置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボアミドまたはアリールから選択されたものである）を 形成することができ； R9は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、場合によっては１〜２個のＮ、Ｏまた はS(0)pを含有していてもよい５または６員の環基であって、場合により0H、-0- (C1〜C6)アルキル、-0-アシル−アルキル、NHR10、またはアリールで置換された ものであり； R10は、Ｈまたは場合によっては置換されていてもよいアルキル基であり； R11は、 水素、分枝鎖状、環状および不飽和のアルキル基を包含する１〜６個の炭素原 子のアルキル、置換された低級アルキル （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである）、 -(C1〜C4)アルキル−アリール、 -(C1〜C8)アルキル−置換されたアリール （置換分は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、例 えばフェノキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、例えばアセトアミ ドおよびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリ ル、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ）、カ ルボキシ、カルボキサミド、カルボ−アルコキシおよびスルホンアミドから選択 されたものである） であり； R11aは、 Ｈ、-S02-(C1〜C6)アルキル、-S02-(C1〜C6)アルキル−置換されたアリール、 -S02-アリール、-S02-置換されたヘテロアリール、-C0R9、-C02t-Bu、-C02Bn （置換分は、水素、C1〜C5アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、チオアル キル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアリールから選択されたものである） であり： ｍは、０〜５の整数であり； ｎは、１〜５の整数であり； ｐは、０、１または２であることができ； Ｗは、-0-、S(0)pまたはNR10であり； Ｚは、CH2またはＯであり； Ｙは、-C0NR10-、-NR10C0-、-S02NR10-、-NR10S02-、ペプチド結合凝態基、Ｎ 、ＯまたはＳから選択された１〜４個の異種原子を含有する飽和、不飽和または 部分的に不飽和の５員の複素環式環から選択されたものである。 10．２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２ −（Ｎ−メチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （カルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−ベンジルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン− ６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （ヒドロキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｌ−（Ｏ−第３−ブチル）セリン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−セリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （グリシン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｄ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （ベータ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｄ−（Ｏ−第３−ブチル）セリン−Ｎ−メチルアミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｄ−セリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−リジン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｌ−バリン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（２−ピリジル）エチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（４−メチル）ピペラジニルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （２−ベンズイミダゾリル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（２−イミダゾリル）カルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチ ル−２−〔（２−ベンズイミダゾリル）メチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシ クロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（３−イミダゾリル）プロピルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン− ６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルカルボキサミド〕−〔10〕パラ シクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （グリシン−N,N−ジメチルアミノ）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （１−アダマンチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔（４−アミノインダゾリル）カルボキサミド〕−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− (N,N−ジエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−イソプロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （Ｎ−第３−ブチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10-オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシンー（Ｎ−イソプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−エチル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−シクロプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−第３−ブチル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−シクロブチル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−モルホリノ）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−２−ヒドロキシジメチルエチル）アミド〕−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−エチルメチルプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−ジメチルプロピル）アミド〕−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（Ｎ−（ジ−２−ヒドロキシメチル）エチルアミド〕−〔10〕パラ シクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔グリシン−（４−ヒドロキシピペリジン）アミド〕−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− （２−ベンズイミダゾールカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−イソブチル−２− 〔Ｓ−（メチル）−２−フェニルメチルカルボキサミド〕−〔10〕パラシクロフ ァン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２− （カルボキシメチル）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ４Ｓ，７Ｒ,８Ｓ−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチル−２ −（Ｎ−メチルカルボキサミド）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ−５−アザ−６−オキソ−12−オキサ−７−イソブチ ル−２−（グリシン−Ｎ−メチルアミド）−〔12〕パラシクロファン−８−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−10−ｔ−ブトキシカルボニル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ− ４−オキソ−３−（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）−６ −（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ−４−オキソ−３−（３−フェニ ルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−10−アセチル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ−４−オキソ−３ −（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン； ２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ−10−ベンゼンスルホニル−5,10−ジアザ−２−（Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−オキサ−４ −オキソ−３−（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロテトラデカン； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ,12(R,S)−10-アセチル-5,10-ジアザ−２−（Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド）−６−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−12−メチル−１−オキ サ−４−オキソ−３−（３−フェニルプロプ−１−イル）シクロトリデカン； ２Ｓ，３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−へキシル−２− （カルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキ サミド； ２Ｓ，３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル −２−（ヒドロキシカルボキシル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ （２−メトキシエチルオキシ）カルボキシル）−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ （２−フェニルエチルオキシ）カルボキシ）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ １−（ｎ−メチルカルボキシイミド）メチルカルボキシル）−〔10〕パラシクロ ファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）ブチルカルボキサミド）−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）ヘキシルカルボキサミド）−〔10〕パラシ クロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（カメボメトキシ）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（ヒドロキシカルボニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕 パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ，３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２− （Ｌ−オルニチン（４−ｔ−ブトキシカルボニル）カルボキシメチル）−〔10〕 パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチンカルボキシメチル）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチン（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕 パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−オルニチン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−リジンカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−セリン（Ｏ−第３−ブチル）−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファ ン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−へキシル−２−（ Ｄ−アラニン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ グリシン−Ｎ−メチルアミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ベンジルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ フェニルエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ジフェニルエチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（２−ピリジル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−(４−スルホニルアミノフェニル)エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシク ロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロ ファン−６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ２−（４−モルホリノ）エチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６ −Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ３−（４−モルホリノ）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン− ６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド塩酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ３−（１−イミダゾリル）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ３−（１−イミダゾリル）プロピルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン −６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ シクロヘキシルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドキロ シカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ４−メチルピペラジン−１−イルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン− ６−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,３Ｒ,６Ｓ−３−アザ−４−オキソ−10−オキサ−５−ヘキシル−２−（ ジメチルカルボキサミド）−〔10〕パラシクロファン−６−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−シクロペンタデカン−13 −Ｎ−ヒドキロシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔Ｎ−（２−ピリジル）メチルカルボキサミド〕−シクロ ペンタデカン−13−Ｎ−ヒドキロシカルボキサミドト リフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔２−（５−メチルチアゾリル）カルボキサミド〕−シク ロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔（２−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔（３−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔（４−ピリジル）カルボキサミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔４−（Ｎ−エトキシカルボニル）ピペリジンカルボキサ ミド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキサミド〕−シク ロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−（グリシン−Ｎ−メチルアミド）−シクロペンタデカン− 13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14− イソブチル−７−メチル−２−(グリシン−N,N−ジメチルアミド)−シクロペン タデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14ー−イソブ チル−７−メチル−２−（グリシン−２−ピリジルアミド）−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−２−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジル)アミ ド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−Ｎ−(４−ヒドロキシ)ピペリジンアミド〕− シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−Ｎ−ピロリジンアミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−Ｎ−モルホリノアミド〕−シクロペンタデカ ン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−（４−メチル）Ｎ−ピペラジニルアミド〕− シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−７−メチル−２−〔グリシン−２−（５−メチル）チアゾ リルアミド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミドトリフ ルオロ酢酸塩； ２Ｓ,13Ｓ,14Ｒ−1,7−ジアザ−8,15−ジオキソ−９−オキサ−14−イソブチ ル−２−〔グリシン−Ｎ−モルホリノアミド〕−シクロペンタデカン−13−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（グリシンＮ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｎε−Ｈ−Ｌ−リシン−α−Ｎ−Ｈ−アミドトリフルオロアセテ ート）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−アラニン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（β−アラニンＮ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボ キサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−メシチレンスルホニル−12−イソブチルシクロトリデカン− 11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−12−イソブ チルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−12−イソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサ ミド）塩酸塩； ５Ｓ,８Ｒ,９Ｓ−６−アザ−2,7−ジオキソ−５−（Ｎ−メチルカルボキサミ ド）−１−オキサ−８−イソブチルシクロドデカン−９−（Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−７−Ｎ−ベンゼンスルホニル−1,7−ジアザ−8,13−ジオキ ソ−２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−12−イソブチルシクロトリデカン−11 −（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−(ｐ−アミノ−Ｎ−ベンゼンスルホニル)−12−イソブチルシクロ トリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−12−イソブチルシクロトリ デカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−２−（Ｎ−メチルカルボキ サミド）−７−Ｎ−（Ｎ−メチル−イミダゾールスルホン−４−イル）−12−イ ソブチルシクロトリデカン−11−（Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−ノルロイシン−α−Ｎ−メチルアミド）−11−（Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド）； ２Ｓ,IIＳ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシクロトリ デカン−２−（Ｌ−セリン−α−Ｎ−メチルアミド）−11− （Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシ クロ トリデカン−２−（グリシンＮ−ジメチルアミド）−11−（Ｎ−ヒ ドロキシカ ルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12(Ｒ)−イソブチ ルシ クロトリデカン−２(Ｓ)−（グリシンＮ−１，２−エチレンジアミン −N′,N ′−ジメチルアミド）−11(Ｓ)−(Ｎ−ヒドロキシカルボキサミ ド)； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシ クロ トリデカン−２−（グリシンＮ−モルホリノアミド）−11−（Ｎ− ヒドロキシ カルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシ クロ トリデカン−２−（Ｌ−ロイシン−α−Ｎ−メチルアミド）−11− （Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド）； ２Ｓ,11Ｓ,12Ｒ−1,7−ジアザ−8,13−ジオキソ−12−イソブチルシ クロ トリデカン−２−(Ｌ−スレオニン−α−Ｎ−メチルアミド)−11− （Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド） からなる群から選択された請求項１記載の化合物。 11．医薬的に許容し得る担体および請求項１記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 12．医薬的に許容し得る担体および請求項２記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 13．医薬的に許容し得る担体および請求項３記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 14．医薬的に許容し得る担体および請求項４記載の化合物の治療的に有効 な量からなる医薬組成物。 15．医薬的に許容し得る担体および請求項５記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 16．医薬的に許容し得る担体および請求項６記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 17．医薬的に許容し得る担体および請求項７記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 18．医薬的に許容し得る担体および請求項８記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 19．医薬的に許容し得る担体および請求項９記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 20．医薬的に許容し得る担体および請求項10記載の化合物の治療的に有効な量か らなる医薬組成物。 21．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 22．請求項２記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 23．請求項３記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 24．請求項４記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 25．請求項５記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 26．請求項６記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 27．請求項７記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 28．請求項８記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 29．請求項９記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 30．請求項10記載の化合物の治療的に有効な量を処理を必要とする哺乳動物に投 与することからなる哺乳動物における炎症疾患を処理する方法。 31．投与が経口的である請求項21〜30の何れかの項記載の方法。 32．（ａ）軟骨スライスの刺激によって可溶性アグレカナーゼを産生させ、 （ｂ）（ａ）において産生した可溶性アグレカナーゼを使用しそして末端ARGS VILを含有するアグレカンフラグメントの産生を監視し、 （ｃ）化合物の存在下および不存在において産生された生成物の量を比較する ことによってアグレカナーゼの阻害を評価することからなるアグレカナーゼの阻 害剤を検出する検査。[Claims] 1. Formula I Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.   In the above equation,   U is -COTwoH, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N (OH) COR11, -SNTwoHTwoR6 , -SONHR6, CHTwoCOTwoH, PO (OH)Two, PO (OH) NHR6, CHTwoSH, -C (O) NHOR112, -COTwoR12And And selected from common prodrug derivatives;   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0) p- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0−C6) Alkyl-0- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (O) p- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-O- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   A group of 1 to 20 carbon atoms, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Lucil,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, Phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylua Mino (eg acetamide and benzamide), arylamino, guanidino , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl Thio, arylthio (for example, phenyl Ruthio), carboxy, carboxamide, carboalkoxy or sulfonami Selected from the list),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0) p- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(Co-C8) alkyl-S (0) p- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (0) p- (C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0−C8) Alkyl-S (0) p- (C0−C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0) p- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0−C8) Alkyl-aryl- [0- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from:   RTwoIs H, -C0TwoRFive, -C0NR6RFive, -C0NR6(0RFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, Si, aryloxy (for example, phenoxy), Amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino (for example, aceto Amides and benzamides), arylamino, guanidino, N-methylimida Zolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, lower alkylthio, aryl Thio (eg, phenylthio), carboxy, sulfonamide, carboxamide, Or one or more substituents selected from carboalkoxy Selected from the list below);   RThreeIs -H, -0H, -0R6, -NHTwo, -NHR6, -N (R6)Two,-(C1~ C6) Alkyl,-(C1~ C6 ) Alkyl-aryl, -SR6, Halides or nitriles R;   Alternatively, RTwoAnd RThreeIs a 3- to 8-membered saturated or unsaturated aryl or heteroaryl Capable of forming a reel or a heterocyclic group;   RFourIs H, -0H, -0R6, -NHTwo, -NHR6, -N (R6)Two,-(C1~ C6) Alkyl,-(C1~ C6 ) Alkyl-aryl, -S (0)p-(C1~ C6) From alkyl, halide or nitrile Selected;   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8) m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mC0NR7R8,   -C (R7R8)m-Substituted heteroaryl,   -C (R7R8)m-Substituted heterocyclic groups   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Selected from;   R6Is H, alkyl,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,-(C1~ C6) Alkyl-f Teloaryl,-(C1~ C6) Alkyl-heterocyclic group,-(C1~ C6) Alkyl-aryl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May be optionally fused to an aryl ring 0, -NR6, -S (0)pOr containing 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups May form a 3- to 8-membered ring which may be optionally unsaturated;   R7And R8Is independently H or R1Or if selected from An optionally substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy Si, halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Acylamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Or -S, in some cases. 0)p, NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (0)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing 0H , -0- (C1~ C6) Alkyl, -0-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl What was done:   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11Is   1-10 carbon atoms, including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Child alkyl, substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), carbo Selected from xy, carboxamide, carboalkoxy or sulfonamide Is)   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl- (C1~ C8) Alkyl-aryl,   -(C1−C8) Alkyl-biaryl,   Substituted- (C1~ C8) Alkyl-aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), carbo Selected from xy, carboxamide, carboalkoxy or sulfonamide That is).   R11aIs H, -S0Two-C1~ C6-Alkyl, -S0Two-C1~ C6Alkyl-substituted ants , -S0Two-Aryl, -S0Two-Substituted heteroaryl, -C0R9, C0Twot-BU, -C0Two Bn or -alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12Is   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-, aryl (C1~ C6) Alkyl-,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi -)-, Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl)-,   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) 0C (= 0) R14,   -CH (R13) 0C (= 0) 0R15OrSelected from;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14Is   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   Wherein the alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two, -S ( C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), SOTwo(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R1 7 ) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (RH) (R17a) Or -CVFW(Where v = 1 to 3 And w is 1 to (2v + 1)), and is substituted with 0 to 2 groups selected from Aryl is substituted by one or two groups selected from aryl),   Independently halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two, -S ( C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1-CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R1 7 ) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Aryl Selected from;   R15Is   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   [The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two, -S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl),- 0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 -3 and w = 1-2 (2v + 1)). Substituted by one or two groups selected from more substituted aryl] ,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 0-1 (2v + 1)), and 0-2 groups selected from Is selected from substituted aryl:   R16Is C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   R17And R17aIs independently H, C1~ CTenAlkyl, CTwo~ C6Alkenyl, CFour~ C11Cycloalkylalkyl and aryl (C1~ C6Alkyl) Is;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) Is:   A is absent or-(CHR6)m-, -0 (CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (0)p(CHR6)m -Or 1 to 10 including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl at the carbon atom of-or-(C1~ C6) Alkyl-aryl Can;   B is one bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-,-0-,-S (0)p-(C1~ C6) Alkyl-NH- (C1~ C6) Alkyl-, (C1~ C6) Alkyl-NR11-(C1~ C6) Archi Lu, -C1~ C6-NH-aryl-,-0- (C1~ C6) Archi -,-(C1~ C6) Alkyl-0-aryl-, -S- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Al Kill-S-aryl-,-(C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkenyl-,-(C1~ C6A) Lucinyl-, -C0NH-, -C0NR11, -NHC0-, -NR11C0-,-0C0-,-C00-,-0C0Two-, -R11 NC0NR11-, HNC0NH-,-0C0NR11-, -NR11C00-, -HNS0Two-, -S0TwoNH-, aryl, si Chloroalkyl, heterocycloalkyl, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -0CSNR11-, -N R11CS0-, -HNCNNH-, and peptide-bonded coagulation groups Can be selected from;   D represents an absent or branched and cyclic and unsaturated alkyl group. Including, optionally O, S or NR61 to 10 carbons which may contain Atomic alkyl and aryl C1~ C6Can be alkyl-;   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 5;   n is an integer from 1 to 5;   W is -0-, -S (0)p-Or-NRTen-   Y is -C0NRTen-, -NRTenC0-, -S0TwoNRTen-, -NRTenS0Two-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring is not less than 11 atoms and 22   Connected by no more than one atom. 2. Formula IIOr a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.   In the above equation,   X is CHTwo, NH, NRFive, S (0)pOr selected from O;   U, Y, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17aAnd P, m, n, A, B, D and W are And is defined as a stable compound; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -X-C (U) (RFour)- The size of the ring is not less than 11 atoms forming the ring and not more than 22 Linked by atoms. 3. Formula III Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.   In the above equation,   U is -C0Twoh, -C0NH0H, -C0NH0R11, -SH, -NH-C0R11, -N (0H) C0R11, -SNTwoHTwoR6 , -S0NHR6, CHTwoCOTwoH, P0 (0H)Two, P0 (0H) NHR6, CHTwoSH, and ordinary prodrugs Derivative-C (0) NH0R12And -C0TwoR12Selected from Is;   Z is selected from N or CH;   R1, RFour, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D Is as defined above in formula I and is defined as a stable compound. 4. U is -C0NH0H, -C0NHOR11, -N (0H) C0R11, -SNTwoHTwoR6, -S0NHR6, -C0TwoH, -CHTwo SH, -C (0) NH0R12, And selected from common prodrug derivatives ;   R1But,   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C0−C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C0−C6) Alkyl-aryl,   Alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups kill,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, Phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylua Mino (eg acetamide and benzamide), arylamino, guanidino , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl Thio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide, Selected from ruboalkoxy or sulfonamide),   -(C0−C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (0)p-(C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0−C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [0- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from;   RTwoIs H, -C0TwoRFive, -C0NR6RFive, -C0NR6(0RFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, dia Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), ant Amino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, lower alkyl Ruthio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, sulfonamide, One or more positions selected from carboxamide or carboxalkoxy; (Substituted by substitution));   RThreeIs H, -0H and -NHTwoSelected from;   Alternatively, RTwoAnd RThreeIs a 3- to 6-membered saturated or unsaturated aryl or heteroaryl Can form a reel or a heterocyclic ring;   RFourIs H, -0H and NHTwoSelected from;   RFiveBut,   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mC0NR7R8,   -C (R7R8)m-Substituted heteroaryl,   -C (R7R8)m-Substituted heterocyclic groups   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Selected from;   R6But,   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heterocyclic groups Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May optionally be fused to an aryl ring No, -0, -NR6, -S (0)pOr contains 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups Can form a 3- to 8-membered ring, which may be optionally unsaturated;   R7And R8But independently, H, R1Selected from or if Thus, a substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Selected from), and in some cases, -0, -S (0)p , -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (0)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing 0H , -0- (C1~ C6) Alkyl, -0-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been done;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R111 to 10 including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl of carbon atom, substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, For example, acetamide and benzamide, arylamino, guanidino, imida Zolyl, indolyl, mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenyl Ruthio), carboxy, carboxamide, carbo-alkoxy or sulfone Selected from mid)   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl- (C1~ C8) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   Substituted- (C1~ C8) Alkyl-aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), carbo Selected from xy, carboxamide, carboalkoxy or sulfonamide Is the thing) Is:   R11aIs H, -S0Two-C1~ C6-Alkyl, -S0Two-C1~ C6Alkyl-substituted ants , -S0Two-Aryl, -S0Two-Substituted heteroaryl, -C0R9, -C0Twot-BU, -C0Two Bn or -alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is:   R12But,   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-,   Aryl (C1~ C6) Alkyl-,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi -)-, Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl)-,   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) 0C (= 0) R14,   -CH (R13) 0C (= 0) 0R15Or Is;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14But,   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two, -S ( C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17 ) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is substituted with 0 to 2 groups selected from 1 to (2v + 1). Aryl Substituted with one or two groups selected from),   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R15But,   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N '(R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1-3 and w = 1- (2v + 1)) Substituted with 0 to 2 groups Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R16But C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   R17And R17aBut independently, H, C1~ CTenAlkyl, CTwo~ C6Alkenyl, CFour~ C11Cycloalkylalkyl and aryl (C1~ C6Alkyl) Is;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) Is;   A is not present, or-(CHR6)m-, -0 (CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (0)p(CHR6)m -Or 1 to 10 including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Selected from alkyl of carbon atoms or-(C1~ C6) Alkyl -Can be aryl;   B is a single bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-,-0-,-S (0)p-(C1~ C6 ) Alkyl-NH- (C1~ C6) Alkyl-, (C1~ C6) Alkyl-NR11-(C1~ C6) Alkyl- , -C1~ C6-NH-aryl-,-0- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-0-ally -, -S- (C1~ C6) Alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-S-aryl-,-(C1~ C6) Al Kill-,-(C1~ C6) Alkenyl -,-(C1~ C6) Alkynyl-, -C0NH-, -C0NR11, -NHC0-, -NR11C0-, -0C0-, -C0 0-,-0C0Two-, -R11NC0NR11-, HNC0NH-,-0C0NR11-, -NR11C00-, -HNS0Two-, -S0TwoNH -, Aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -R11NCSNR11-, -HNCSNH , -0CSNR11-, -NR11CS0-, -HNCNNH-, and peptide-bonded coagulation groups Can be selected from;   D includes absent or branched, cyclic and unsaturated alkyl groups O, S or NR in some cases61-10 pieces that may be interrupted by An alkyl group of carbon atoms and-(C1~ C6) -Alkyl-aryl;   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 5;   n is an integer from 1 to 5;   W is -0-, -S (0)p-Or-NRTen-   Y is -C0NRTen-, -NRTenC0-, -S0TwoNRTen-, -NRTenS0Two-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring should be no less than 11 atoms and no more than 22 atoms forming the ring. 2. The compound according to claim 1, which is linked by a child. 5. X is CHTwo, NH, S and O;   U, Y, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, Rl6, R17, R17aAnd p, m, n, A, B, D and W are As defined above and defined as a stable compound; hand   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -X-C (U) (RFourMacros included in formula II by)- The size of the ring should be no less than 11 atoms and no more than 22 atoms forming the ring. 3. The compound according to claim 2, which is linked by a child. 6. U is -C0NH0H, -C (0) NH0R12, -C0TwoFrom H and ordinary prodrug derivatives Selected;   R1But,   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   Alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups kill,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, For example, phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acyl Amino (eg, acetamido and benzamide), arylamino, guanidinium , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alk Ruthio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide , Carboalkoxy or sulfur Selected from rufonamide),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8A) alkylmonosubstituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (0)p-(C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [0- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from;   RTwoIs H, C0TwoRFive, -C0NR6RFive, -C0NR6(0RFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero A reel or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amine , Monoalkylamino, dialkylamino, acylamino (for example, Amide and benzamide), arylamino, guanidino, N-methylimidazo Ril, imidazolyl, indolyl, mercapto, lower alkylthio, arylthio E (eg phenylthio), carboxy, sulfonamide, carboxamide or Is substituted by one or more substituents selected from carboalkoxy. Selected from the list below);   RThreeAnd RFourIs H:   RFiveBut,   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mC0NR7R8,   -C (R7R8)m-Substituted heteroaryl,   -C (R7R8)m-Substituted heterocyclic groups   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Selected from;   R6But,   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6A) alkyl-heterocyclic group,   -(C1~ C6) Alkyl-acyl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May optionally be fused to an aryl ring No, -0, -NR6, -S (0)pOr an unsaturated group 3 containing an acyl group. Capable of forming a ~ 8 membered ring;   R7And R8Are independently H, R1Selected from or if Thus, a substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Selected from), and in some cases, -0, -S (0)p , -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, or S (0)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing -0H, -0- (C1~ C6) Alkyl, O-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl That is;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R111 to 10 including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl of carbon atom, substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, Imidazolyl, indolyl, mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg Phenylthio), carboxy, carboxamide, carboalkoxy and Selected from rufonamide),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Selected from ruboxy, carboxamide, carboalkoxy and sulfonamide Has been Is;   R11aIs H, -S0Two-C1~ C6-Alkyl, -S0Two-C1~ C6Alkyl-substituted ants , -S0Two-Aryl, -S0Two-Substituted heteroaryl, -C0R9, -C0Twot-Bu, -C0Two Bn   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12But,   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-,   Aryl (C1~ C6) Alkyl-,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi -)-, Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl)-,   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) 0C (= 0) R14,   -CH (R13) 0C (= 0) 0R15Or Is;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14But,   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v is 1-3 And w is from 1 to (2v + 1)) by 0 to 2 groups selected from Substituted aryl Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw  (Where v = 1 to 3 And w = 1 to (2v + 1)) Aryl substituted by 0 to 2 groups selected from Selected from;   R15But,   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 0-1 (2v + 1)), and 0-2 groups selected from Substituted aryl Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), 0H, -N ( R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 0-1 (2v + 1)), and 0-2 groups selected from Substituted aryl Selected from;   R16But C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   R17And R17aBut independently, H, C1~ CTenAlkyl, CTwo~ C6Alkenyl, CFour~ C11Cycloalkylalkyl and aryl (C1~ C6Alkyl) Is;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) Is;   A is not present, or-(CHR6)m-, -0 (CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (0)p(CHR6)m -Or 1 to 10 including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Or-(C1~ C6) Alkyl- Can be aryl;   B is a single bond or -NH-, -NR11-, -NR11a-,-0-,-S (0)p-C1~ C6 Alkyl-NH-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-NR11-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6 -NH-aryl-,-0-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-0-aryl-, -S-C1~ C6 Alkyl-, C1~ C6Alkyl-S-aryl-, C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkene Le-, C1~ C6Alkynyl-, C0NH-, -C0NR11, -NHC0-, -NR11C0-, -0C0-, -C00-, -0C0Two-, -R11NC0NR11-, HNC0NH-,-0C0NR11-, -NR11C00-, -HNS0Two-, -S0TwoNH-, Aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -0CSNR11-, -NR11CS0-, -HNCNNH-, and peptide-binding coagulating groups; Can be selected from;   D is absent or contains branched and cyclic and unsaturated alkyl groups Alkyl of 1 to 6 carbon atoms or-(C1~ C6) Alkyl-aryl Can be   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 1 to 4;   W is -0-, S (0)pOr NRTenIs;   Y is -C0NRTen-, -NRTenC0-, -S0TwoNRTen-, -NRTenS0Two-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S Selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings; and   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFourMacro included in formula I by)- The size of the ring should be no less than 11 atoms and no more than 22 atoms forming the ring. 2. The compound according to claim 1, which is linked by a child.   Only those substituents that form stable compounds are claimed for Formula I. 7. X is CHTwo, NH, S and O;   U is -C0TwoH, C0TwoR12And usually selected from prodrug derivatives R;   Y, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17aAnd p, m, n, A, B, D and W are As defined above and defined as a stable compound; And   However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -X-C (U) (RFour)- The size of the ring is not less than 11 atoms forming the ring and not more than 22 3. The compound according to claim 2, which is linked by an atom. 8. U is -C0NH0H, -C (0) NH0R12, -C0TwoFrom H and ordinary prodrug derivatives Selected;   R1But,   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   A 1 to 20 carbon atom atom, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Lucil,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, Phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylua Mino (eg acetamide and benzamide), arylamino, guanidino , N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, alkyl Thio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, carboxamide, Selected from ruboalkoxy or sulfonamide),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- (S (0)p-(C0~ C8 ) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [0- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from;   RTwoIs H, -C0TwoRFive, -C0NR6RFive, -C0NR6(0RFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, C, aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, di Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), Arylamino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, lower alkyl Ruthio, arylthio (eg, phenylthio), carboxy, sulfonamide, One or more positions selected from carboxamide or carboxalkoxy; (Substituted by substitution));   RThreeAnd RFourIs H;   RFiveBut,   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)m-Heteroaryl,   -C (R7R8)m-Heterocyclic group Selected from;   R6But,   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6A) alkyl-heterocyclic group,   -(C1~ C6) Alkyl-acyl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May optionally be fused to an aryl ring No, -0, -NR6, -S (0)pOr contains 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups Can form a 3- to 8-membered ring, which may be optionally unsaturated;   R7And R8But independently, H, R1Selected from or if An optionally substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy Si, halogen, alkoxy, amino, monoalkyl Mino, dialkylamino, acylamino, thio, thioalkyl, carboxy, Selected from ruboxamide or aryl) , In some cases -0-, -S (0)p, -NR6From 0 to 3 unsaturations which may contain A 3- to 7-membered substituted ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboamide or aryl Selected from the above) can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (0)pA 5- or 6-membered ring optionally containing 0H , -0- (C1~ C6) Alkyl, -0-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Has been removed;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11But,   1 to 6 carbon atoms including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Child alkyl, substituted lower alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done) Is;   R11aIs H, -S0Two-(C1~ C6) Alkyl, -S0Two-(C1~ C6) Alkyl-substituted Reel, -S0Two-Aryl, -S0Two-Substituted heteroaryl, -C0R9, -C0Twot-Bu,- C0TwoBn   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is;   R12But,   H, aryl, (C1~ CTen) Alkyl-,   Aryl- (C1~ C6) Alkyl,   CThree~ C11Cycloalkyl,   CThree~ CTenAlkylcarbonyloxyalkyl,   CThree~ CTenAlkoxycarbonyloxyalkyl,   CTwo~ CTenAlkoxycarbonyl,   CFive~ CTenCycloalkylcarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyloxyalkyl,   CFive~ CTenCycloalkoxycarbonyl,   Aryloxycarbonyl, aryloxycarbonyloxy (C1~ C6Archi ), Arylcarbonyloxy (C1~ C6Alkyl),   CFive~ C12Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl,   [5- (C1~ CFive(Alkyl) -1,3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl Methyl]   (5-aryl-1.3-dioxa-cyclopenten-2-one-yl) methyl ,   (R17) (R17a) N- (C1~ CTenAlkyl)-, -CH (R13) 0C (= 0) R14,   -CH (R13) 0C (= 0) 0R15OrSelected from;   R13Is H or C1~ CFourLinear alkyl;   R14But,   H,   C1~ C8Alkyl or CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w = 1 to (2v + 1)) Substituted with 0 to 2 groups selected from Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v = 1 to 3 And w is 1-2 (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R15But,   C1~ C8Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl   (The alkyl or cycloalkyl is independently   C1~ CFourAlkyl,   CThree~ C8Cycloalkyl,   C1~ CFiveAlkoxy,   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N ( R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= O) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v is 1-3 And w is 1 to (2v + 1)) Aryl Substituted by one or two groups selected from:   Independently, halogen, phenyl, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, N0Two,- S (C1~ CFiveAlkyl), -S (= 0) (C1~ CFiveAlkyl), -S0Two(C1~ CFiveAlkyl), -0H, -N (R17) (R17a), -C0TwoR17a, -C (= 0) N (R17) (R17a) Or -CvFw(Where v is 1-3 And w is 1 to (2v + 1)). Permuted aryl Selected from;   R16But C1~ CFourAlkyl, benzyl or phenyl;   Combinations of A, B and D and / or variables are such combinations Is only possible if gives a stable compound (as defined herein) ;   A is-(CHTwo)m-,-0- (CHTwo)m-, -S- (CHTwo)m-, -NR6-(CHTwo)m-Can be;   B is a single bond, or -NH-, -NR11-, -NR11a-,-0-,-S (0)p-C1 ~ C6Alkyl-NH-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-NR11-C1~ C6Alkyl-, C1 ~ C6-NH-aryl-,-0-C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-0-aryl-, -S-C1 ~ C6Alkyl-, C1~ C6Alkyl-S-aryl-, C1~ C6Alkyl-, C1~ C6Al Kenyl-, C1~ C6Alkynyl-, -C0NH-, -C0NR11, -NHC0-, -NR11C0-, -0C0-, -C 00-,-0C0Two-, -R11NC0NR11-, HNC0NH-,-0C0NR11-, -NR11C00-, -HNS0Two-, -S0TwoN H-, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -R11NCSNR11-, -HNCSN H, -0CSNR11-, -NR11CS0-, -HNCNNH-, and peptide-binding covalent groups;Can be selected from;   D is-(CHTwo)m-   p can be 0, 1 or 2;   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 1 to 4;     W is -0-, S (0) p or NRTenIs;     Y is -C0NRTen-, -NRTenC0-, -S0TwoNRTen-, -NRTenS0Two-, Peptide bond coagulation group , Unsaturated, containing 1-4 heteroatoms selected from, N, O or S Or is selected from a partially unsaturated 5-membered heterocyclic ring; and     However, -A-B-D-C (RTwo) (RThree) -Y-C (R1) -C (U) (RFour)- The size of the black ring is not less than 11 atoms forming the ring and more than 22 2. The compound of claim 1, which is linked by no atoms. 9. Formula IVa, or Formula IVb, or Formula IVc, or Formula IVd  Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof. A compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.     In the above equation,   R1Is   H,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C1~ C6) Alkyl,   -(C0~ C6) Alkyl-S (0)p-(C0~ C6) Alkyl-aryl,   -(C0~ C6) Alkyl-0- (C0~ C6) Alkyl-aryl,   A 1 to 20 carbon atom atom, including branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Lucil,   Substituted alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy (eg, For example, phenoxy), amino, monoalkylamino, dialkylamino, acyl Amino (eg, acetamido and benzamido), arylamino, guani Zino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indolyl, mercapto, al Kirthio, arylthio (eg phenylthio), carboxy, carboxamide , Carboalkoxy or sulfonamides),   -(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ C8) Aryl- (C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C0~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [S (0)p-(C0~ C8) Alkyl],   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-aryl,   -(C0~ C8) Alkyl-S (0)p-(C0~ C8) Alkyl-substituted aryl,   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl- (C0~ C8) Alkyl-aryl- [0- (C0~ C8A) Lequil),   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-biaryl,   -(C0~ C8) Alkyl-0- (C0~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Selected from;   RTwoIs H, -C0TwoRFive, -C0NR6RFive, -C0NR6(0RFive), -Alkyl, -alkylaryl , -Alkylheteroaryl, -alkylheterocyclic group, -aryl, -hetero An aryl or -heterocyclic group, which may be hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, , Aryloxy (eg, phenoxy), amino, monoalkylamino, dia Alkylamino, acylamino (eg, acetamido and benzamido), Lilleamino, guanidino, N-methylimidazolyl, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from carboxy, sulfonamide, carboxamide or carboalkoxy Substituted by one or more substituted moieties) Selected from;   RFiveIs   -(CHR1Y)n-R9, -C (R7R8)n-W-C (R7R8)m-R9,   -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-Aryl,   -C (R7R8)mC0NR7R8,   -C (R7R8)m-Heteroaryl,   -C (R7R8)m-Heterocyclic group Selected from;   R6Is   H, alkyl-,-(C1~ C6) Alkyl-aryl,   -(C1~ C6) Alkyl-heteroaryl,   -(C1~ C6A) alkyl-heterocyclic group,   -(C1~ C6) Alkyl-acyl Selected from;   Alternatively, RFiveAnd R6May be optionally fused to an aryl ring No, -0, -NR6, -S (0)pOr contains 1 to 3 heteroatoms selected from acyl groups To form a 3- to 8-membered ring, which may optionally be unsaturated;   R7And R8Is independently H, R1Selected from or if Thus, a substituted aryl ring (substituted is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy , Halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, Silamino, thio, thioalkyl, carboxy, carboxamide or aryl Selected from), and in some cases, -0, -S (0)p , -NR63-7 membered substituted having 0-3 unsaturations which may contain Ring (substitution is hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboamide or aryl) Can be formed;   R9Is H, alkyl, cycloalkyl, optionally 1-2 N, O or Is S (0)pA 5- or 6-membered ring group optionally containing 0H, -0- (C1~ C6) Alkyl, -0-acyl-alkyl, NHRTenOr substituted with aryl Thing;   RTenIs H or an optionally substituted alkyl group;   R11Is   1 to 6 carbon atoms including hydrogen, branched, cyclic and unsaturated alkyl groups Child alkyl, substituted lower alkyl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done),   -(C1~ CFour) Alkyl-aryl,   -(C1~ C8) Alkyl-substituted aryl   (Substituents are hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, e.g., For example, phenoxy, amino, dialkylamino, acylamino, such as acetamido And benzamide, arylamino, guanidino, imidazolyl, indori , Mercapto, lower alkylthio, arylthio (eg, phenylthio), Choose from ruboxy, carboxamide, carbo-alkoxy and sulfonamide Has been done) Is;   R11aIs   H, -S0Two-(C1~ C6) Alkyl, -S0Two-(C1~ C6) Alkyl-substituted aryl, -S0Two-Aryl, -S0Two-Substituted heteroaryl, -C0R9, -C0Twot-Bu, -C0TwoBn   (Hydrogen, C1~ CFiveAlkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, a Mino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, thio, thioal Selected from kill, carboxy, carboxamide or aryl) Is:   m is an integer from 0 to 5;   n is an integer from 1 to 5;   p can be 0, 1 or 2;   W is -0-, S (0)pOr NRTenIs;   Z is CHTwoOr O;   Y is -C0NRTen-, -NRTenC0-, -S0TwoNRTen-, -NRTenS0Two-, Peptide-bonding group, N Saturated, unsaturated or containing 1-4 heteroatoms selected from, O or S They are selected from partially unsaturated 5-membered heterocyclic rings. 10.2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2 -(N-methylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Carboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-benzylcarboxamide)-[10] paracyclophane- 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Hydroxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [L- (O-methyl) tyrosine-N-methylamide]-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [L- (O-tert-butyl) serine-N-methylamide]-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-serine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Glycine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Beta-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [D- (O-tert-butyl) serine-N-methylamide]-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (D-serine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-lysine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (L-valine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(2-pyridyl) ethylcarboxamide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(4-methyl) piperazinylcarboxamide]-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-benzimidazolyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Ruboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(2-imidazolyl) carboxamide]-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobuty 2-[(2-benzimidazolyl) methylcarboxamide]-[10] parasi Clophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(3-imidazolyl) propylcarboxamide]-[10] paracyclophane- 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [2- (4-aminosulfonylphenyl) ethylcarboxamide]-[10] para Cyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Glycine-N, N-dimethylamino)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (1-adamantylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydride Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [(4-aminoindazolyl) carboxamide]-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N, N-diethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-isopropylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydride Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-cyclopropylcarboxamide)-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (N-tert-butylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-isopropyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-ethyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-cyclopropyl) amide]-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-tert-butyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-cyclobutyl) amide]-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-morpholino) amide]-[10] paracyclophan-6-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-2-hydroxydimethylethyl) amide]-[10] parasic Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-ethylmethylpropyl) amide]-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N-dimethylpropyl) amide]-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (N- (di-2-hydroxymethyl) ethylamide]-[10] para Cyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [Glycine- (4-hydroxypiperidine) amide]-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (2-benzimidazolecarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- [S- (methyl) -2-phenylmethylcarboxamide]-[10] paracyclof Phan-6-N-hydroxycarboxamide;   4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (Carboxymethyl)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxycarboxy Samide;   4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2 -(N-methylcarboxamide)-[12] paracyclophan-8-N-hydroxy Cicarboxamide;   4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobuty Ru-2- (glycine-N-methylamide)-[12] paracyclophan-8-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-10-t-butoxycarbonyl-5,10-diaza-2- (N-H Droxycarboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa- 4-oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane;   2S, 3R, 6S-5,10-diaza-2- (N-hydroxycarboxamide) -6 -(N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3- (3-phenyl Ruprop-1-yl) cyclotetradecane hydrochloride;   2S, 3R, 6S-10-acetyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxycarbo Oxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4-oxo-3 -(3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane;   2S, 3R, 6S-10-benzenesulfonyl-5,10-diaza-2- (N-hydrido Roxycarboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -1-oxa-4 -Oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotetradecane;   2S, 3R, 6S, 12 (R, S) -10-acetyl-5,10-diaza-2- (N-hydroxy Carboxamide) -6- (N-methylcarboxamide) -12-methyl-1-oxo Sa-4-oxo-3- (3-phenylprop-1-yl) cyclotridecane;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (Carboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycarboxy Samide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl -2- (hydroxycarboxyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( (2-methoxyethyloxy) carboxyl)-[10] paracyclophan-6- N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( (2-phenylethyloxy) carboxy)-[10] paracyclophan-6-N -Hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 1- (n-methylcarboximide) methylcarboxyl)-[10] paracyclo Fan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (N-methylaminosulfonyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclic Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 4- (N-methylaminosulfonyl) butylcarboxamide)-[10] paracyclic Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (N-methylaminosulfonyl) hexylcarboxamide)-[10] parasi Clophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (Camebomethoxy) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (hydroxycarbonyl) ethylcarboxamide)-[10] Paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- (L-ornithine (4-t-butoxycarbonyl) carboxymethyl)-[10] Paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithinecarboxymethyl)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide hydrochloride;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithine (4-t-butoxycarbonyl) -N-methylamide)-[10] Paracyclophan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-ornithine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrido Roxycarboxamide hydrochloride;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-lysinecarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxyca Ruboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-serine (O-tert-butyl) -N-methylamide)-[10] paracyclopha 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( L-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( D-alanine-N-methylamide)-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Glycine-N-methylamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Carboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Benzylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycar Boxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Phenylethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxy Cicarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Diphenylethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydro Xycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (2-pyridyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (4-sulfonylaminophenyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclo Lophane-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylcarboxamide)-[10] paracyclo Fan-6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 2- (4-morpholino) ethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6 -N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 3- (4-morpholino) propylcarboxamide)-[10] paracyclophane- 6-N-hydroxycarboxamide hydrochloride;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 3- (1-imidazolyl) propylcarboxamide)-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 3- (1-imidazolyl) propylcarboxamide)-[10] paracyclophane -6-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Cyclohexylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydrikilo Cicarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( 4-methylpiperazin-1-ylcarboxamide)-[10] paracyclophane- 6-N-hydroxycarboxamide;   2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2- ( Dimethylcarboxamide)-[10] paracyclophan-6-N-hydroxycar Boxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- (N-methylcarboxamide) -cyclopentadecane-13 -N-hydrokilocycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [N- (2-pyridyl) methylcarboxamide] -cyclo Pentadecane-13-N-hydrikilocarboxamide Trifluoroacetate;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [2- (5-methylthiazolyl) carboxamide] -cycl Lopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2-[(2-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2-[(3-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2-[(4-pyridyl) carboxamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [4- (N-ethoxycarbonyl) piperidinecarboxa Mido] -cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [4-hydroxycyclohexylcarboxamide] -cycl Lopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- (glycine-N-methylamide) -cyclopentadecane- 13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14- Isobutyl-7-methyl-2- (glycine-N, N-dimethylamido) -cyclopen Tadecan-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobu Tyl-7-methyl-2- (glycine-2-pyridylamide) -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi 7-methyl-2- [glycine-2- (3,4,5,6-tetrahydropyridyl) amido C] -cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-N- (4-hydroxy) piperidinamide]- Cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-N-pyrrolidinamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-N-morpholinoamide] -cyclopentadeca -13-N-hydroxycarboxamide;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine- (4-methyl) N-piperazinylamide]- Cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide trifluoroacetate;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi Ru-7-methyl-2- [glycine-2- (5-methyl) thiazo Rylamide] -cyclopentadecane-13-N-hydroxycarboxamide trif Fluoroacetate;   2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyi 2- (glycine-N-morpholinoamide) -cyclopentadecane-13-N- Hydroxycarboxamide;   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -12-isobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxa Mid);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (glycine N-methylamide) -11- (N-hydroxycarboxa Mid);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (Nε-HL-lysine-α-NH-amidotrifluoroacete ) -11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-alanine-α-N-methylamide) -11- (N-hydroxy Carboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (β-alanine N-methylamide) -11- (N-hydroxycarbo Oxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N-mesitylenesulfonyl-12-isobutylcyclotridecane- 11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N-t-butyloxycarbonyl-12-isobu Tylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -12-isobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxa Mido) hydrochloride;   5S, 8R, 9S-6-aza-2,7-dioxo-5- (N-methylcarboxami Do) -1-oxa-8-isobutylcyclododecane-9- (N-hydroxycal Boxamide);   2S, 11S, 12R-7-N-benzenesulfonyl-1,7-diaza-8,13-dioxy So-2- (N-methylcarboxamide) -12-isobutylcyclotridecane-11 -(N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7- (p-amino-N-benzenesulfonyl) -12-isobutylcyclo Tridecane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N-trifluoromethanesulfonyl-12-isobutylcyclotri Decane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (N-methylcarboxy Samide) -7-N- (N-methyl-imidazolesulfon-4-yl) -12-i Sobutylcyclotridecane-11- (N-hydroxycarboxamide);   2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-norleucine-α-N-methylamide) -11- (N-hydro Xycarboxamide);   2S, IIS, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclotri Decane-2- (L-serine-α-N-methylamide) -11-   (N-hydroxycarboxamide);     2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclo Tridecane-2- (glycine N-dimethylamide) -11- (N-hydroxyca Ruboxamide);     2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12 (R) -isobutylyl Clotridecane-2 (S)-(glycine N-1,2-ethylenediamine-N ', N '-Dimethylamido) -11 (S)-(N-hydroxycarboxamide);     2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclo Tridecane-2- (glycine N-morpholinoamide) -11- (N-hydroxy Carboxamide);     2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclo Tridecane-2- (L-leucine-α-N-methylamide) -11- (N-hydrido Roxycarboxamide);     2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyclo Tridecane-2- (L-threonine-α-N-methylamide) -11- (N-hydr Roxycarboxamide)   The compound of claim 1 selected from the group consisting of: 11． Claims 1. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1. A pharmaceutical composition comprising: 12． A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 2. A pharmaceutical composition comprising: 13. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 3. A pharmaceutical composition comprising: 14. Pharmaceutically acceptable carriers and therapeutically effective compounds of claim 4 A pharmaceutical composition consisting of various amounts. 15． A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 5. A pharmaceutical composition comprising: 16． A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 6. A pharmaceutical composition comprising: 17． A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound according to claim 7. A pharmaceutical composition comprising: 18． 9. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 8. A pharmaceutical composition comprising: 19. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 9. A pharmaceutical composition comprising: 20. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 10. A pharmaceutical composition comprising: twenty one. A therapeutically effective amount of the compound of claim 1 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. twenty two. Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 2 to a mammal in need of such treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. twenty three. A therapeutically effective amount of the compound of claim 3 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. twenty four. A therapeutically effective amount of the compound of claim 4 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. twenty five. A therapeutically effective amount of the compound of claim 5 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. 26. A therapeutically effective amount of the compound of claim 6 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. 27. A therapeutically effective amount of the compound of claim 7 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. 28. A therapeutically effective amount of the compound of claim 8 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. 29. A therapeutically effective amount of the compound of claim 9 is administered to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. 30. Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 10 to a mammal in need of treatment. A method for treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the subject an inflammatory disease. 31. 31. The method according to any one of claims 21 to 30, wherein the administration is oral. 32. (A) producing soluble aggrecanase by stimulating cartilage slices,   (B) using the soluble aggrecanase produced in (a) and terminal ARGS Monitoring the production of aggrecan fragments containing VIL,   (C) comparing the amount of product produced in the presence and absence of the compound Aggrecanase inhibition by assessing aggrecanase inhibition Inspection to detect harmful agents.
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