JP2000500159A - メラトニンと組み合わせた鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（１）少なくとも１種の鎮痛剤及び（２）メラトニンを哺乳類に投与して、鎮痛剤の生体影響特性を増強するための方法及び組成物であって、該鎮痛薬は、アスピリン、インドメタシン、サリチレート、デキサメタゾン、パラセタモール、ベンジダミンハイドロクロライド、アセトアミノフェン、ジピロン、ラピジン、サントニン、イブプロフェン、インドメタシン、オキシカム、エトドラク、ブプレノルフィン、ジクロフェナック、フェンタニール、モルヒネ、ナルブフィン、ペチジン、及びジンゲテグナからなる群より選ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】 メラトニンと組み合わせた鎮痛剤 発明の背景 本発明は、生体影響(bio-affecting)薬の投与の技術に関し、特に、鎮痛薬の 影響を増強することに関する。 鎮痛剤は、一般に痛みを軽減する医薬として使用される。残念ながら、ほとん どすべての鎮痛薬は、副作用を引き起こす。いくつかの副作用には、胃腸障害、 吐き気、便秘、嘔吐がある。他の激しい副作用には、呼吸低下、意識障害、精神 錯乱、協調運動障害若しくは麻痺症、又は他の神経系の錯乱がある。所望の鎮痛 剤として認定するために、化合物は、いかなる重大な副作用も起こさずに、選択 的に痛みを減少し又は解消しなければならない。しかしながら、これらの要求を 満たす単一の化合物を同定することは困難である。これは、（１）強力な鎮痛剤 は一般に重大な副作用を有し、（２）副作用がほとんどない、又は全くない化合 物は、ほとんど鎮痛効果がないからである。 この問題の１つの解答は、２以上の薬物を、副作用がない又はほとんどなく最 大の鎮痛効果を引き出すような割合で組み合わせることである。組み合わせの１ 又は双方の成分が、痛みを和らげる性質を有することで知られていれば、これら の性質は数倍にも増加し、組み合わせの正味の効果は、一般に「相乗作用」とし て言及される。 鎮痛剤を強化できることは医学界にとって非常に利益になるだろう。特に、鎮 痛剤の生体影響性の強化は、適用範囲及び有用性を増加するだろう。 D'Oriando らの米国特許第5403851 号明細書は、メラトニンが鎮痛特性を持つ ので、メラトニンは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンのよう な非ステロイド抗炎症性アンチピリン薬に代わるものとして有用であるかもしれ ないことを開示する。 メラトニン、即ち５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミンは、松果腺によっ て主に作られるホルモンとして知られる。メラトニンは、種々の神経及び内分泌 の機能の調節に重要であり、特に概日及び概年周期を示す機能の調節に重要であ る。メラトニン合成と分泌は、季節や年齢によって変化する概日性のリズムを示 す。概日性リズムの結果は、内在性の機構及び身体的環境による。最も特別に、 光の照射は、メラトニン合成及び分泌を抑制する。従って、メラトニンレベルは 、夜に高く、昼間に低い。 メラトニンは、多くのヒトの障害を治療するために使用されてきた。ある障害 は、時差ボケ、遅延睡眠症候群、交替作業、季節性情緒障害のような時間生物学 的異常に関連することが知られている。ある障害は、睡眠障害、てんかん及び他 の発作的障害、不安、精神疾病、神経変性疾病、及び発熱のような、中枢神経系 及び精神障害として知られる。他の障害は、避妊及び不妊症、思春期早発症、月 経前症候群、高プロラクチン血症、成長ホルモン欠損症のような、内分泌関連で ある。 メラトニンは、ガンや他の増殖性疾病、老化に結びつく免疫系の障害及び状態 、眼科学の疾病、及び繁殖性、思春期及び毛皮の色の調節のような動物育種を処 置するためにも投与されてきた。加えて、メラトニン及びメラトニン類似化合物 は、鎮痛特性を持つことが示唆されていた。 例えば、米国特許第4665086 号明細書でShort らが、第5430029 号明細書でBi ellaらが、盲人によって経験され、時間帯の急速な交差（例えば、時差ボケや交 替作業の変化）で経験される睡眠／起床障害は、メラトニン又はメラトニン誘導 体で治療できることを開示する。Dubocovichの米国特許第5093352 号明細書は、 メラトニン又はメラトニン誘導体をうつ病、そう病、及び精神分裂症のような精 神状態で使用することを開示する。Cohen の米国特許第4855305 号明細書、Clem ens らの第5196435 号明細書、及びFraschini らの第5272141 号明細書は、メラ トニン及びメラトニン誘導体が、避妊及びオンコスタチン特性を有することを開 示する。Pieraoliらの米国特許第4746674 号明細書は、メラトニンを、皮膚及び ／又は頭皮の美容あるいは身体的外見を改善するために使用することを開示する 。 しかしながら、強化され又は増強された鎮痛特性を提供する治療は、現在まで 当該技術分野で知られておらず、鎮痛剤の生体影響特性を増強することが本発明 の目的である。発明の概要 本発明は、鎮痛薬の生体影響特性を増強するための方法及び組成物であって、 （１）少なくとも１種の鎮痛薬及び（２）鎮痛薬の生体影響特性を増強するのに 十分な量のメラトニンを、哺乳類に投与することを含むものである。 本発明の方法及び組成物は、鎮痛剤が、例えば静脈注射、経口的、経皮的、又 は哺乳類の生体系に導入される他のいかなる方法による鎮痛剤及びメラトニンの 全身投与を含むことを考慮する。 鎮痛薬及びメラトニンは、同時又は経時的に投与でき、いずれか１種を最初に 投与することができる。鎮痛薬及びメラトニンは、製薬担体の存在あるいは非存 在下で投与され得る。好ましくは、鎮痛薬及びメラトニンは、同時に投与される 。より好ましくは、鎮痛薬及びメラトニンは、カプセル又は錠剤の単一投与形態 で同時に投与される。 いくつかの鎮痛薬の例は、以下に限定されることはないが、アスピリン、イン ドメタシン、サリチレート、デキサメタゾン、パラセタモール、ベンジダミンハ イドロクロライド、アセトアミノフェン、ジピロン、ラピジン、サントニン、イ ブプロフェン、インドメタシン、オキシカム(oxicam)、エトドラク、ブプレノル フィン、ジクロフェナック、フェンタニール、モルヒネ、ナルブフィン、ペチジ ン、及びジンゲテグナ(dingetegna)を含む。 「メラトニン」は、メラトニン、メラトニン類縁体、メラトニン誘導体、及び 医学的に許容しうるその塩の意味で使用される。 本発明の医薬担体は、液体担体又は固体担体でもよい。いくつかの液体担体の 例は、水、グリコール、オイル、及びアルコールである。いくつかの担体の例は 、でんぷん、砂糖、カオリン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、メチルセルロース、エチルセルロース、二塩基性のリン酸カルシウム、ケ イ酸カルシウム、トラガカントゴム、ゼラチン、水和物、ラクトース、ソルビト ール、マンニトール、及びタルクである。 鎮痛薬及びメラトニンの組み合わせの効果は、単に成分の添加効果に起因する 効果よりも予想外に非常に大きい。加えて、鎮痛薬及びメラトニンを組み合わせ て使用すると、最大の鎮痛効果と副作用のほとんどない又は副作用の全くないも のを提供する。 本発明及び他の更なる目的は、以下の説明からよりよく理解されよう。また本 発明の範囲は、付属した請求項に示される。 発明の詳細な説明 本発明は、鎮痛薬の生体影響特性を増強する方法及び組成物である。 本発明は、（１）少なくとも１種の鎮痛薬及び（２）メラトニンの生体影響特 性を増強するのに十分な量のメラトニンの効果的な量を、哺乳類に投与すること を含む鎮痛性を増強するための方法及び組成物である。 本発明の方法は、鎮痛薬及びメラトニンは、例えば、静脈注射、経口的、経皮 的、又は哺乳類の生体系に導入される他のいかなる方法によっても全身的に投与 され得ることを考慮する。 鎮痛薬及びメラトニンは、同時又は経時的に投与でき、いずれか１つを最初に 投与することができる。鎮痛薬及びメラトニンは、担体の存在あるいは非存在下 で投与され得る。好ましくは、鎮痛薬及びメラトニンは、同時に投与される。よ り好ましくは、鎮痛薬及びメラトニンは、カプセル又は錠剤の単一投与形態で同 時に投与される。 鎮痛薬の投与範囲は、一般に約２．５mg〜７．５mg、好ましくは約２．５mg〜 ７．１mg、より好ましくは、約２．８mg〜４．２５mgである。 メラトニンの投与範囲は、一般に約０．１７mg〜約２．５mg、好ましくは約０ ．５８mg〜約２．２mg、より好ましくは、約０．３５mg〜約０．８５mgである。 いくつかの鎮痛薬の例は、アスピリン、インドメタシン、サリチレート、デキ サメタゾン、パラセタモール、ベンジダミンハイドロクロライド、アセトアミノ フェン、ジピロン、ラピジン、サントニン、イブプロフェン、インドメタシン、 オキシカム、エトドラク、ブプレノルフィン、ジクロフェナック、フェンタニー ル、モルヒネ、ナルブフィン、ペチジン、及びジンゲテグナを含む。 「メラトニン」は、メラトニン、メラトニン類縁体、メラトニン誘導体、及び 医学的に許容しうるその塩の意味で使用される。 本発明の医薬担体は、液体担体又は固体担体でもよい。いくつかの液体担体の 例は、水、グリコール、オイル、及びアルコールである。いくつかの担体の例は 、でんぷん、砂糖、カオリン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、メチルセルロース、エチルセルロース、二塩基性のリン酸カルシウム、ケ イ酸カルシウム、トラガカントゴム、ゼラチン、水和物、ラクトース、ソルビト ール、マンニトール、及びタルクである。 本発明はまた、鎮痛剤及び鎮痛薬の生体影響特性を増強するために十分な量の メラトニンを含む、鎮痛剤の生体影響特性を増加するための成分を含有する。 本発明の組成物は、鎮痛薬及びメラトニンが、例えば静脈注射、経口的、経皮 的、又は哺乳類の生体系に導入される他のいかなる方法によっても全身的に投与 され得ることを考慮する。 鎮痛薬及びメラトニンは、同時又は経時的に投与でき、いずれか１つを最初に 投与することができる。鎮痛薬及びメラトニンは、担体の存在あるいは非存在下 で投与され得る。好ましくは、鎮痛薬及びメラトニンは、同時に投与される。よ り好ましくは、鎮痛薬及びメラトニンは、カプセル又は錠剤の単一投与形態で同 時に投与される。 鎮痛薬の投与範囲は、一般に約２．５mg〜７．５mg、好ましくは約２．５mg〜 ７．１mg、より好ましくは、約２．８mg〜４．２５mgである。 メラトニンの投与範囲は、一般に約０．１７mg〜約２．５mg、好ましくは約０ ．５８mg〜約２．２mg、より好ましくは、約０．３５mg〜約０．８５mgである。 鎮痛薬及びメラトニンの組み合わせの効果は、単に成分の添加効果に起因する 効果よりも予想外に非常に大きい。加えて、鎮痛薬及びメラトニンを組み合わせ で使用すると、最大の鎮痛効果と副作用のほとんどない又は副作用のないものを 提供する。 実施例 実施例は、当業者をガイドするように述べられており、いずれにしろ、本発明 の範囲を限定することを意味するものではない。実施例１ 本実施例において、１０００個の硬質ゼラチンカプセルに、それぞれ８５mgの メラトニンを主たる活性成分とし、２８０mgのアセトアミノフェンを他の活性成 分として含むものを、メラトニン８５ｇ、アセトアミノフェン２８０ｇ、でんぷ ん２５０ｇ、ラクトース７５０ｇ、タルク２５０ｇ、及びステアリン酸カルシウ ム１０ｇの配合から調製する。 成分の均一混合物を混合によって調製し、ツーピース硬質ゼラチンカプセルに 詰めて使用する。カプセルは、痛みに苦しむ被験者に投与して十分な鎮痛効果を 提供するように使用するのに適していると考えられる。 実施例２ １０００個の圧縮錠剤に、それぞれ３５mgのメラトニンを主たる活性成分とし 、４２５mgのアセトアミノフェンを他の活性成分として含むものを、メラトニン ３５ｇ、アセトアミノフェン４２５ｇ、でんぷん７５０ｇ、二塩基のリン酸カル シウム水和物５０００ｇ、ステアリン酸カルシウム２．５ｇの配合から調製する 。 微細に粉末化した成分をよく混合し、１０％でんぷん糊と共に粒状化する。粒 状物を乾燥し、加圧して錠剤にする。錠剤は、痛みに苦しむ被験者に投与して十 分な鎮痛効果を提供するものとして使用するのに適していると考えられる。 実施例３ 本実施例において、１０００個の硬質ゼラチンカプセルに、それぞれ８５mgの メラトニンを主たる活性成分とし、２８０mgのアスピリンを他の活性成分として 含むものを、メラトニン８５ｇ、アスピリン２８０ｇ、でんぷん２５０ｇ、ラク トース７５０ｇ、タルク２５０ｇ、及びステアリン酸カルシウム１０ｇの配合か ら調製される。 成分の均一混合物を混合によって調製し、ツーピース硬質ゼラチンカプセルに 詰めて使用する。カプセルは、痛みに苦しむ被験者に投与して十分な鎮痛効果を 提供するように使用するのに適していると考えられる。実施例４ １０００個の圧縮錠剤に、それぞれ３５mgのメラトニンを主たる活性成分とし 、４２５mgのアスピリンを他の活性成分として含むものを、メラトニン３５ｇ、 アスピリン４２５ｇ、でんぷん７５０ｇ、二塩基のリン酸カルシウム水和物５０ ００ｇ、ステアリン酸カルシウム２．５ｇの配合から調製する。 微細に粉末化した成分をよく混合し、１０％でんぷん糊と共に粒状化する。粒 状物を乾燥し、加圧して錠剤にする。錠剤は、痛みに苦しむ被験者に投与して十 分な鎮痛効果を提供するものとして使用するのに適していると考えられる。 実施例５ 本実施例において、１０００個の硬質ゼラチンカプセルに、それぞれ８５mgの メラトニンを主たる活性成分とし、２８０mgのイブプロフェンを他の活性成分と して含むものを、メラトニン８５ｇ、イブプロフェン２８０ｇ、でんぷん２５０ ｇ、ラクトース７５０ｇ、タルク２５０ｇ、及びステアリン酸カルシウム１０ｇ の配合から調製する。 成分の均一混合物を混合によって調製し、ツーピース硬質ゼラチンカプセルに 詰めて使用する。カプセルは、痛みに苦しむ被験者に投与して十分な鎮痛効果を 提供するように使用するのに適していると考えられる。 実施例６ １０００個の圧縮錠剤に、それぞれ３５mgのメラトニンを主たる活性成分とし 、４２５mgのイブプロフェンを他の活性成分として含むものを、メラトニン３５ ｇ、イブプロフェン４２５ｇ、でんぷん７５０ｇ、二塩基のリン酸カルシウム水 和物５０００ｇ、ステアリン酸カルシウム２．５ｇの配合から調製する。 微細に粉末化した成分をよく混合し、１０％でんぷん糊と共に粒状化する。粒 状物を乾燥し、加圧して錠剤にする。錠剤は、痛みに苦しむ被験者に投与して十 分な鎮痛効果を提供するものとして使用するのに適していると考えられる。実施例７ 本実施例において、１０００個の硬質ゼラチンカプセルに、それぞれ８５mgの メラトニンを主たる活性成分とし、２８０mgのフェンタニールを他の活性成分と して含むものを、メラトニン８５ｇ、フェンタニール２８０ｇ、でんぷん２５０ ｇ、ラクトース７５０ｇ、タルク２５０ｇ、及びステアリン酸カルシウム１０ｇ の配合から調製する。 成分の均一混合物を混合によって調製し、ツーピース硬質ゼラチンカプセルに 詰めて使用する。カプセルは、痛みに苦しむ被験者に投与して十分な鎮痛効果を 提供するように使用するのに適していると考えられる。 実施例８ １０００個の圧縮錠剤に、それぞれ３５mgのメラトニンを主たる活性成分とし 、４２５mgのフェンタニールを他の活性成分として含むものを、メラトニン３５ ｇ、フェンタニール４２５ｇ、でんぷん７５０ｇ、二塩基のリン酸カルシウム水 和物５０００ｇ、ステアリン酸カルシウム２．５ｇから調製する。 微細に粉末化した成分をよく混合し、１０％でんぷん糊と共に粒状化する。粒 状物を乾燥し、加圧して錠剤にする。錠剤は、痛みに苦しむ被験者に投与して十 分な鎮痛効果を提供するものとして使用するのに適していると考えられる。 このように、現在、本発明の好ましい態様になると考えられるものを開示した が、当業者であれば、他の及び更なる改善及び変更が、本発明の真の精神から逸 脱することなくなし得ることを認めるだろう。このことは、全てのそのような更 なる改善及び変更を、付属した請求項に示されたような発明の真の範囲に含むこ とを意図する。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年１月７日（１９９９．１．７） 【補正内容】 請求の範囲 １．鎮痛薬の生体影響特性を増強するための組成物であって、（１）少なくとも １種の鎮痛薬及び（２）該鎮痛薬の該生体影響特性を増強するのに十分な量のメ ラトニンを含むことを特徴とする当該組成物。 ２．鎮痛薬が、アスピリン、インドメタシン、サリチレート、デキサメタゾン、 パラセタモール、ベンジダミンハイドロクロライド、アセトアミノフェン、ジピ ロン、ラピジン、サントニン、イブプロフェン、インドメタシン、オキシカム、 エトドラク、ブプレノルフィン、ジクロフェナック、フェンタニール、モルヒネ 、ナルブフィン、ペチジン、及びジンゲテグナからなる群より選ばれる、請求項 １に記載の組成物。 ３．メラトニンが、メラトニン類縁体、メラトニン誘導体、及び医学的に許容で きるその塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の組成物。 ４．少なくとも１種の鎮痛薬及びメラトニンが、全身的に投与される、請求項１ に記載の組成物。 ５．メラトニンが、当該少なくとも１種の鎮痛薬との組み合わせで投与される、 請求項１に記載の組成物。 ６．メラトニンが、当該少なくとも１種の鎮痛薬とは別に投与される、請求項１ に記載の組成物。 ７．少なくとも１種の鎮痛薬及びメラトニンが、単一投与形態である、請求項１ に記載の組成物。 ８．当該単一投与形態が錠剤である、請求項７に記載の組成物。 ９．当該単一投与形態がカプセルである、請求項７に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/196 Ａ６１Ｋ 31/195 ６０１ 31/343 31/34 ６０２ 31/404 31/40 ６０７ 31/451 31/445 ６０７ 31/485 31/485 31/573 31/57 ６０１ 31/616 31/60 ６０５ 45/00 45/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．鎮痛薬の生体影響特性を増強する方法において、（１）少なくとも１種の鎮 痛薬及び（２）該鎮痛薬の生体影響特性を増強するのに十分な量のメラトニンを 、哺乳類に投与することを含むことを特徴とする当該方法。 ２．鎮痛薬が、アスピリン、インドメタシン、サリチレート、デキサメタゾン、 パラセタモール、ベンジダミンハイドロクロライド、アセトアミノフェン、ジピ ロン、ラピジン、サントニン、イブプロフェン、インドメタシン、オキシカム、 エトドラク、ブプレノルフィン、ジクロフェナック、フェンタニール、モルヒネ 、ナルブフィン、ペチジン、及びジンゲテグナからなる群より選ばれる、請求項 １に記載の方法。 ３．メラトニンが、メラトニン類縁体、メラトニン誘導体、及び医学的に許容で きるその塩からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。 ４．少なくとも１種の鎮痛薬及びメラトニンが、全身的に投与される、請求項１ に記載の方法。 ５．メラトニンが、当該少なくとも１種の鎮痛薬との組み合わせで投与される、 請求項１に記載の方法。 ６．メラトニンが、当該少なくとも１種の鎮痛薬とは別に投与される、請求項１ に記載の方法。 ７．少なくとも１種の鎮痛薬及びメラトニンが、単一投与形態である、請求項１ に記載の方法。 ８．当該単一投与形態が錠剤である、請求項７に記載の方法。 ９．当該単一投与形態がカプセルである、請求項７に記載の方法。 10．鎮痛薬の生体影響特性を増強するための組成物において、（１）少なくとも １種の鎮痛薬及び（２）該鎮痛薬の該生体影響特性を増強するのに十分な量のメ ラトニンを含むことを特徴とする当該組成物。 11．鎮痛薬が、アスピリン、インドメタシン、サリチレート、デキサメタゾン、 パラセタモール、ベンジダミンハイドロクロライド、アセトアミノフェン、ジピ ロン、ラピジン、サントニン、イブプロフェン、インドメタシン、オキシカム、 エトドラク、ブプレノルフィン、ジクロフェナック、フェンタニール、モ ルヒネ、ナルブフィン、ペチジン、及びジンゲテグナからなる群より選ばれる、 請求項10に記載の組成物。 12．メラトニンが、メラトニン類縁体、メラトニン誘導体、及び医学的に許容で きるその塩からなる群より選ばれる、請求項10に記載の組成物。 13．少なくとも１種の鎮痛薬及びメラトニンが、全身的に投与される、請求項10 に記載の組成物。 14．メラトニンが、当該少なくとも１種の鎮痛薬との組み合わせで投与される、 請求項10に記載の組成物。 15．メラトニンが、当該少なくとも１種の鎮痛薬とは別に投与される、請求項10 に記載の組成物。 16．少なくとも１種の鎮痛薬及びメラトニンが、単一投与形態である、請求項10 に記載の組成物。 17．当該単一投与形態が錠剤である、請求項16に記載の組成物。 18．当該単一投与形態がカプセルである、請求項16に記載の組成物。