JP2000344772A - カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 - Google Patents
カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物Info
- Publication number
- JP2000344772A JP2000344772A JP10122499A JP12249998A JP2000344772A JP 2000344772 A JP2000344772 A JP 2000344772A JP 10122499 A JP10122499 A JP 10122499A JP 12249998 A JP12249998 A JP 12249998A JP 2000344772 A JP2000344772 A JP 2000344772A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- methyl
- dioxolen
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 claims description 162
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 23
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- GGZNXADHWLJYJR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl carbonochloridate Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1COC(Cl)=O GGZNXADHWLJYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000002554 disease preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHWNFVVODLFIQ-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCC1 UWHWNFVVODLFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1 は、生体内で加水分解される修飾基、Ｒ2
およびＲ3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ
低級アルキル基を表す〕で示されるカルバペネム化合
物。 【効果】 本発明のカルバペネム化合物（Ｉ）は、経口
投与による消化管吸収性に優れており、かつ幅広い菌種
に対して十分な抗菌性を示すものであり、感染症（特
に、細菌感染症）予防・治療剤として極めて有用であ
る。
およびＲ3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ
低級アルキル基を表す〕で示されるカルバペネム化合
物。 【効果】 本発明のカルバペネム化合物（Ｉ）は、経口
投与による消化管吸収性に優れており、かつ幅広い菌種
に対して十分な抗菌性を示すものであり、感染症（特
に、細菌感染症）予防・治療剤として極めて有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細菌感染症の予防
・治療剤等として有用な新規なカルバペネム化合物に関
する。更に詳細には、十分な抗菌性と経口吸収性を有す
る新規なカルバペネム化合物および当該化合物を有効成
分として含有する経口用抗菌剤、並びに当該カルバペネ
ム化合物製造用の中間体化合物に関する。
・治療剤等として有用な新規なカルバペネム化合物に関
する。更に詳細には、十分な抗菌性と経口吸収性を有す
る新規なカルバペネム化合物および当該化合物を有効成
分として含有する経口用抗菌剤、並びに当該カルバペネ
ム化合物製造用の中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでにカルバペネム骨格を有する多
くの化合物が感染症治療薬として見出され、その中から
優れた抗菌活性を有するいくつかのカルバペネム化合物
が実用化され、あるいは実用化のために開発が進められ
ている。例えば式（Ａ）
くの化合物が感染症治療薬として見出され、その中から
優れた抗菌活性を有するいくつかのカルバペネム化合物
が実用化され、あるいは実用化のために開発が進められ
ている。例えば式（Ａ）
【０００３】
【化３】
【０００４】で示されるカルバペネム化合物がすでに実
用化され、臨床に供されている。このカルバペネム化合
物は、幅広い抗菌スペクトラムと強い抗菌活性を有し、
しかも従来のカルバペネム化合物の欠点とされていた腎
デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服したもの
であり、安定化剤を併用することなく単独で投与するこ
とが可能であるという優れた特徴を有する。
用化され、臨床に供されている。このカルバペネム化合
物は、幅広い抗菌スペクトラムと強い抗菌活性を有し、
しかも従来のカルバペネム化合物の欠点とされていた腎
デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服したもの
であり、安定化剤を併用することなく単独で投与するこ
とが可能であるという優れた特徴を有する。
【０００５】しかしながら、これらのカルバペネム化合
物は消化管からの吸収性に乏しく、臨床上注射剤として
投与されているに過ぎない。経口剤は注射剤に比べ、投
与が容易かつ簡便であり、臨床上その有用性は極めて高
い。そのため強力な抗菌活性と幅広い抗菌スペクトラム
を有し、且つ優れた消化管吸収性を有する経口投与用カ
ルバペネム化合物の開発が強く望まれている。
物は消化管からの吸収性に乏しく、臨床上注射剤として
投与されているに過ぎない。経口剤は注射剤に比べ、投
与が容易かつ簡便であり、臨床上その有用性は極めて高
い。そのため強力な抗菌活性と幅広い抗菌スペクトラム
を有し、且つ優れた消化管吸収性を有する経口投与用カ
ルバペネム化合物の開発が強く望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
た抗菌性および消化管からの吸収性を有するカルバペネ
ム化合物を提供することである。本発明の他の課題は、
当該カルバペネム化合物の用途を提供することである。
本発明のさらに他の課題は、当該カルバペネム化合物の
製造用に適した中間体を提供することである。
た抗菌性および消化管からの吸収性を有するカルバペネ
ム化合物を提供することである。本発明の他の課題は、
当該カルバペネム化合物の用途を提供することである。
本発明のさらに他の課題は、当該カルバペネム化合物の
製造用に適した中間体を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、下記の一般
式（Ｉ）で表される新規カルバペネム化合物が消化管吸
収性に優れ、しかもこれらの化合物が十分強力な抗菌性
を有し、経口用の抗菌剤として極めて有用なことを見出
し、さらに当該化合物の製造に利用される新規な中間体
化合物を見出して、本発明を完成するに至った。即ち、
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、下記の一般
式（Ｉ）で表される新規カルバペネム化合物が消化管吸
収性に優れ、しかもこれらの化合物が十分強力な抗菌性
を有し、経口用の抗菌剤として極めて有用なことを見出
し、さらに当該化合物の製造に利用される新規な中間体
化合物を見出して、本発明を完成するに至った。即ち、
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は生体内で加水分解される修
飾基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ低級アルキル基を表す〕で示されるカルバ
ペネム化合物、（２）Ｒ2 およびＲ3 が同一または異な
っていてもよく、それぞれ低級アルキル基である上記
（１）のカルバペネム化合物、（３）Ｒ1 がピバロイル
オキシメチル基である上記（１）のカルバペネム化合
物、（４）Ｒ1 がシクロヘキシルオキシカルボニルエチ
ル基である上記（１）のカルバペネム化合物、（５）Ｒ
1 がエトキシカルボニルエチル基である上記（１）のカ
ルバペネム化合物、（６）ピバロイルオキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカ
ルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート、ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカ
ルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート、およびピバロイル
オキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，
５Ｓ）−［５−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン
−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートからなる群より選ばれる上記（１）のカルバ
ペネム化合物、（７）上記（１）の一般式（Ｉ）で表さ
れるカルバペネム化合物を有効成分として含有する抗菌
剤、（８）経口投与用である上記（７）の抗菌剤、
（９）一般式（ＩＩ）
飾基を、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ低級アルキル基を表す〕で示されるカルバ
ペネム化合物、（２）Ｒ2 およびＲ3 が同一または異な
っていてもよく、それぞれ低級アルキル基である上記
（１）のカルバペネム化合物、（３）Ｒ1 がピバロイル
オキシメチル基である上記（１）のカルバペネム化合
物、（４）Ｒ1 がシクロヘキシルオキシカルボニルエチ
ル基である上記（１）のカルバペネム化合物、（５）Ｒ
1 がエトキシカルボニルエチル基である上記（１）のカ
ルバペネム化合物、（６）ピバロイルオキシメチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカ
ルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート、ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカ
ルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート、およびピバロイル
オキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，
５Ｓ）−［５−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン
−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレートからなる群より選ばれる上記（１）のカルバ
ペネム化合物、（７）上記（１）の一般式（Ｉ）で表さ
れるカルバペネム化合物を有効成分として含有する抗菌
剤、（８）経口投与用である上記（７）の抗菌剤、
（９）一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化５】
【００１１】〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異な
っていてもよく、それぞれ低級アルキル基を、Ｒ4 は水
素原子またはカルボキシル基の保護基を表す〕で示され
るカルバペネム化合物またはその塩、および（１０）ｐ
−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３
Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン−
３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート、および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３
Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン−
３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウムからなる群より選ばれる上記（９）のカル
バペネム化合物に関する。
っていてもよく、それぞれ低級アルキル基を、Ｒ4 は水
素原子またはカルボキシル基の保護基を表す〕で示され
るカルバペネム化合物またはその塩、および（１０）ｐ
−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３
Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン−
３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート、および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３
Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン−
３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウムからなる群より選ばれる上記（９）のカル
バペネム化合物に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下に、本明細書で使用されてい
る各定義について説明する。Ｒ1 における「生体内で加
水分解される修飾基」としては、好ましくは腸管内また
は血中で加水分解されるものであり、例えば、置換基を
有していてもよいアリール基（例えば、フェニル基、ト
リル基、キシリル基、インダニル基等）、１−アルカノ
イルオキシアルキル基、１−アルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基および５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等が挙
げられる。なかでも、１−アルカノイルオキシアルキル
基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基および
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメチル基が好ましい。「置換基を有していてもよい
アリール基」とは、好ましくは無置換または１〜３個の
置換基により置換されていてもよいアリール基であり、
該置換基は同一または異なってもよい。置換基の具体例
としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等が挙げ
られる。
る各定義について説明する。Ｒ1 における「生体内で加
水分解される修飾基」としては、好ましくは腸管内また
は血中で加水分解されるものであり、例えば、置換基を
有していてもよいアリール基（例えば、フェニル基、ト
リル基、キシリル基、インダニル基等）、１−アルカノ
イルオキシアルキル基、１−アルコキシカルボニルオキ
シアルキル基、フタリジル基および５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等が挙
げられる。なかでも、１−アルカノイルオキシアルキル
基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基および
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメチル基が好ましい。「置換基を有していてもよい
アリール基」とは、好ましくは無置換または１〜３個の
置換基により置換されていてもよいアリール基であり、
該置換基は同一または異なってもよい。置換基の具体例
としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等が挙げ
られる。
【００１３】「１−アルカノイルオキシアルキル基」に
おけるアルカノイル部分の炭素原子数は、好ましくは２
〜１０個、より好ましくは２〜７個で、直鎖状、分枝鎖
状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素原
子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または
２個である。「１−アルカノイルオキシアルキル基」と
しては、例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオ
キシメチル基、ｎ−ブチリルオキシメチル基、イソブチ
リルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｎ−
バレリルオキシメチル基、２−メチルブチリルオキシメ
チル基、イソバレリルオキシメチル基、ｎ−ヘキサノイ
ルオキシメチル基、３−メチルバレリルオキシメチル
基、ネオヘキサノイルオキシメチル基、２−メチルヘキ
サノイルオキシメチル基、２，２−ジメチルバレリルオ
キシメチル基、ネオヘプタノイルオキシメチル基、シク
ロヘキサンカルボニルオキシメチル基、シクロヘキシル
アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシエチル基、１−ｎ−ブチリルオキシエ
チル基、１−イソブチリルオキシエチル基、１−ｎ−バ
レリルオキシエチル基、１−ピバロイルオキシエチル
基、１−イソバレリルオキシエチル基、１−ｎ−ヘキサ
ノイルオキシエチル基および１−シクロヘキサンカルボ
ニルオキシエチル基等が挙げられる。
おけるアルカノイル部分の炭素原子数は、好ましくは２
〜１０個、より好ましくは２〜７個で、直鎖状、分枝鎖
状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の炭素原
子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または
２個である。「１−アルカノイルオキシアルキル基」と
しては、例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオ
キシメチル基、ｎ−ブチリルオキシメチル基、イソブチ
リルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｎ−
バレリルオキシメチル基、２−メチルブチリルオキシメ
チル基、イソバレリルオキシメチル基、ｎ−ヘキサノイ
ルオキシメチル基、３−メチルバレリルオキシメチル
基、ネオヘキサノイルオキシメチル基、２−メチルヘキ
サノイルオキシメチル基、２，２−ジメチルバレリルオ
キシメチル基、ネオヘプタノイルオキシメチル基、シク
ロヘキサンカルボニルオキシメチル基、シクロヘキシル
アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシエチル基、１−ｎ−ブチリルオキシエ
チル基、１−イソブチリルオキシエチル基、１−ｎ−バ
レリルオキシエチル基、１−ピバロイルオキシエチル
基、１−イソバレリルオキシエチル基、１−ｎ−ヘキサ
ノイルオキシエチル基および１−シクロヘキサンカルボ
ニルオキシエチル基等が挙げられる。
【００１４】「１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基」におけるアルコキシ部分の炭素原子数は、好まし
くは１〜１０個、より好ましくは１〜７個で、直鎖状、
分枝鎖状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の
炭素原子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１
または２個である。「１−アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基」としては、例えば、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル基、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル基、
１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、１−ｎ
−ブトキシカルボニルオキシエチル基、１−ｓｅｃ−ブ
トキシカルボニルオキシエチル基、１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシエチル基、１−ペンチルオキシカルボニ
ルオキシエチル基および１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル基等が挙げられる。
ル基」におけるアルコキシ部分の炭素原子数は、好まし
くは１〜１０個、より好ましくは１〜７個で、直鎖状、
分枝鎖状、環状のいずれでもよく、またアルキル部分の
炭素原子数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１
または２個である。「１−アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基」としては、例えば、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル基、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル基、
１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、１−ｎ
−ブトキシカルボニルオキシエチル基、１−ｓｅｃ−ブ
トキシカルボニルオキシエチル基、１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシエチル基、１−ペンチルオキシカルボニ
ルオキシエチル基および１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル基等が挙げられる。
【００１５】Ｒ2 およびＲ3 における「低級アルキル
基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基およびネオヘキシル基等が挙げられ
る。なかでも、メチル基、エチル基、プロピル基および
ブチル基が好ましい。
基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基およびネオヘキシル基等が挙げられ
る。なかでも、メチル基、エチル基、プロピル基および
ブチル基が好ましい。
【００１６】Ｒ4 における「カルボキシル基の保護基」
としては、例えば、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニル基、メト
キシメチル基、エトキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、メチルチオメチル基、トリチル基、２，２，２−
トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ジフェニル
メトキシベンゼンスルホニルメチル基およびジメチルア
ミノエチル基等が挙げられる。なかでも、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基およびジフェニルメ
チル基が好ましい。
としては、例えば、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニル基、メト
キシメチル基、エトキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、メチルチオメチル基、トリチル基、２，２，２−
トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ジフェニル
メトキシベンゼンスルホニルメチル基およびジメチルア
ミノエチル基等が挙げられる。なかでも、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基およびジフェニルメ
チル基が好ましい。
【００１７】カルバペネム化合物（ＩＩ）が、カルボキ
シル基を有している場合（Ｒ4 が水素原子である場合）
は、そのカルボキシル基において塩を形成することがで
きる。カルボキシル基における塩としては、例えば、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）、有機塩基塩（例えば、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）等
が挙げられる。
シル基を有している場合（Ｒ4 が水素原子である場合）
は、そのカルボキシル基において塩を形成することがで
きる。カルボキシル基における塩としては、例えば、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）、有機塩基塩（例えば、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）等
が挙げられる。
【００１８】本発明のカルバペネム化合物（Ｉ）または
カルバペネム化合物（ＩＩ）のうち好ましいものの具体
例を挙げれば、以下の通りである。ピバロイルオキシメ
チル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−
［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチ
オ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、１−エト
キシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピ
ロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート、ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオ
キシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート、ピバロイル
オキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，
５Ｓ）−［５−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン
−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート、および（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム等である。
カルバペネム化合物（ＩＩ）のうち好ましいものの具体
例を挙げれば、以下の通りである。ピバロイルオキシメ
チル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−
［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチ
オ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、
１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、１−エト
キシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピ
ロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート、ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオ
キシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート、ピバロイル
オキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，
５Ｓ）−［５−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリジン
−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート、および（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム等である。
【００１９】カルバペネム化合物（Ｉ）およびカルバペ
ネム化合物（ＩＩ）は、以下の製法１〜５のいずれかの
方法により製造することができる。
ネム化合物（ＩＩ）は、以下の製法１〜５のいずれかの
方法により製造することができる。
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同
義であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシおよびブタンスルホニル
オキシ等のアルカンスルホニルオキシ基、フェニルスル
ホニルオキシおよびトリルスルホニルオキシ等のアリー
ルスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。〕
義であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシおよびブタンスルホニル
オキシ等のアルカンスルホニルオキシ基、フェニルスル
ホニルオキシおよびトリルスルホニルオキシ等のアリー
ルスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。〕
【００２２】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＩＩａ）を
溶解し、塩基の存在下にて、約１〜５倍モル量、好まし
くは約１〜２倍モル量の化合物（ＩＩＩ）と反応させる
ことにより得られる。使用される塩基としては特に限定
はないが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。反応温度
は特に限定はされないが、副反応を抑えるために比較的
低温で行うのが望ましく、通常は−３０〜４０℃、好ま
しくは−１０〜１０℃で行われる。反応時間は主に反応
温度、反応試薬の種類等によって異なるが、通常３０分
〜１０数時間である。
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＩＩａ）を
溶解し、塩基の存在下にて、約１〜５倍モル量、好まし
くは約１〜２倍モル量の化合物（ＩＩＩ）と反応させる
ことにより得られる。使用される塩基としては特に限定
はないが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。反応温度
は特に限定はされないが、副反応を抑えるために比較的
低温で行うのが望ましく、通常は−３０〜４０℃、好ま
しくは−１０〜１０℃で行われる。反応時間は主に反応
温度、反応試薬の種類等によって異なるが、通常３０分
〜１０数時間である。
【００２３】化合物（ＩＩａ）は、必要に応じてその反
応性誘導体（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、
トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリ
ジン塩等）に導き、化合物（ＩＩＩ）と反応させること
もできる。
応性誘導体（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、
トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリ
ジン塩等）に導き、化合物（ＩＩＩ）と反応させること
もできる。
【００２４】
【化７】
【００２５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同
義であり、Ｙは塩素、イミダゾール−１−イル、ｐ−ニ
トロフェニルオキシおよび２−フェニルアセトニトリル
−２−イル−イミノオキシ基等の脱離基を表す。〕
義であり、Ｙは塩素、イミダゾール−１−イル、ｐ−ニ
トロフェニルオキシおよび２−フェニルアセトニトリル
−２−イル−イミノオキシ基等の脱離基を表す。〕
【００２６】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＩＶ）を溶
解し、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル量
の化合物（Ｖ）と反応させることにより得られる。尚、
化合物（ＩＶ）は製法１と同様にして、特開昭６０−２
３３０７６号公報等に記載のカルボン酸と化合物（ＩＩ
Ｉ）とを反応させることにより得られる。本反応は、塩
基の存在下においても行うことができる。使用される塩
基としては特に限定はないが、好ましくは炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基またはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げ
られる。反応温度は特に限定はされないが、副反応を抑
えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は−３
０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われる。反
応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によって異な
るが、通常３０分〜１０数時間である。
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＩＶ）を溶
解し、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜２倍モル量
の化合物（Ｖ）と反応させることにより得られる。尚、
化合物（ＩＶ）は製法１と同様にして、特開昭６０−２
３３０７６号公報等に記載のカルボン酸と化合物（ＩＩ
Ｉ）とを反応させることにより得られる。本反応は、塩
基の存在下においても行うことができる。使用される塩
基としては特に限定はないが、好ましくは炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基またはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げ
られる。反応温度は特に限定はされないが、副反応を抑
えるために比較的低温で行うのが望ましく、通常は−３
０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で行われる。反
応時間は主に反応温度、反応試薬の種類等によって異な
るが、通常３０分〜１０数時間である。
【００２７】
【化８】
【００２８】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同
義であり、Ｒ5 はメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニルまたはブタンスルホニル等のア
ルカンスルホニル基、フェニルスルホニルまたはトリル
スルホニル等のアリールスルホニル基、ジメチルホスホ
リル、ジエチルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル
またはジブチルホスホリル等のジアルキルホスホリル基
またはジフェニルホスホリルまたはジトリルホスホリル
等のジアリールホスホリル基を表す。〕
義であり、Ｒ5 はメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニルまたはブタンスルホニル等のア
ルカンスルホニル基、フェニルスルホニルまたはトリル
スルホニル等のアリールスルホニル基、ジメチルホスホ
リル、ジエチルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル
またはジブチルホスホリル等のジアルキルホスホリル基
またはジフェニルホスホリルまたはジトリルホスホリル
等のジアリールホスホリル基を表す。〕
【００２９】化合物（ＩＩ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に特開平８−１２６７
６号公報等に記載の化合物（ＶＩ）を溶解し、塩基の存
在下、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量
のメルカプト化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより
得られる。使用される塩基としては特に限定はないが、
好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機
塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は特に限定は
されないが、副反応を抑えるために比較的低温で行うの
が望ましく、通常は−３０〜４０℃、好ましくは−１０
〜１０℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試
薬の種類等によって異なるが、通常３０分〜１０数時間
である。化合物（ＩＩ）を合成する際の出発原料である
化合物（ＶＩＩ）は以下のようにして得られる。
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に特開平８−１２６７
６号公報等に記載の化合物（ＶＩ）を溶解し、塩基の存
在下、約１〜５倍モル量、好ましくは約１〜３倍モル量
のメルカプト化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより
得られる。使用される塩基としては特に限定はないが、
好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機
塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は特に限定は
されないが、副反応を抑えるために比較的低温で行うの
が望ましく、通常は−３０〜４０℃、好ましくは−１０
〜１０℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試
薬の種類等によって異なるが、通常３０分〜１０数時間
である。化合物（ＩＩ）を合成する際の出発原料である
化合物（ＶＩＩ）は以下のようにして得られる。
【００３０】
【化９】
【００３１】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは前記と同義
であり、Ｒ6 はチオール基の保護基を、Ｒ7 はアミノ基
の保護基を表す。〕
であり、Ｒ6 はチオール基の保護基を、Ｒ7 はアミノ基
の保護基を表す。〕
【００３２】化合物（ＶＩＩ）は、特開昭６０−２３３
０７６号公報等に記載の化合物（ＩＸ）のアミノ保護基
であるＲ7 を自体公知の方法にて除去し化合物（Ｘ）に
導き、化合物（Ｘ）と化合物（Ｖ）とを製法２と同様に
して反応させ、化合物（ＸＩ）に導いた後、次いでチオ
ール基の保護基であるＲ6 を自体公知の方法にて除去す
ることにより合成することができる。チオール基および
アミノ基の保護基としては、一般にこの分野の技術にお
いて用いられる保護基が使用できる。
０７６号公報等に記載の化合物（ＩＸ）のアミノ保護基
であるＲ7 を自体公知の方法にて除去し化合物（Ｘ）に
導き、化合物（Ｘ）と化合物（Ｖ）とを製法２と同様に
して反応させ、化合物（ＸＩ）に導いた後、次いでチオ
ール基の保護基であるＲ6 を自体公知の方法にて除去す
ることにより合成することができる。チオール基および
アミノ基の保護基としては、一般にこの分野の技術にお
いて用いられる保護基が使用できる。
【００３３】
【化１０】
【００３４】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＹはそれ
ぞれ前記と同義である。〕
ぞれ前記と同義である。〕
【００３５】化合物（ＩＩ）は、製法２と同様にして特
開昭６０−２３３０７６号公報等に記載の化合物（ＶＩ
ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより得られ
る。
開昭６０−２３３０７６号公報等に記載の化合物（ＶＩ
ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより得られ
る。
【００３６】このようにして得られたカルバペネム化合
物（ＩＩ）は、必要に応じて常法に従って、カルボキシ
ル基の保護基を除去することによって、Ｒ4 が水素原子
であるカルボン酸誘導体に変換することができる。保護
基の除去法はその種類によって異なるが、一般にこの分
野の技術で知られている方法によって除去することがで
きる。
物（ＩＩ）は、必要に応じて常法に従って、カルボキシ
ル基の保護基を除去することによって、Ｒ4 が水素原子
であるカルボン酸誘導体に変換することができる。保護
基の除去法はその種類によって異なるが、一般にこの分
野の技術で知られている方法によって除去することがで
きる。
【００３７】
【化１１】
【００３８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は前
記と同義である。〕
記と同義である。〕
【００３９】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＸＩＩ）を
溶解し、塩基の存在下、約１〜５倍モル量、好ましくは
約１〜３倍モル量のメルカプト化合物（ＶＩＩ）と反応
させることにより得られる。使用される塩基としては特
に限定はないが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応
温度は特に限定はされないが、副反応を抑えるために比
較的低温で行うのが望ましく、通常は−３０〜４０℃、
好ましくは−１０〜１０℃で行われる。反応時間は主に
反応温度、反応試薬の種類等によって異なるが、通常３
０分〜１０数時間である。
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド等、またはこれらの混合物）に化合物（ＸＩＩ）を
溶解し、塩基の存在下、約１〜５倍モル量、好ましくは
約１〜３倍モル量のメルカプト化合物（ＶＩＩ）と反応
させることにより得られる。使用される塩基としては特
に限定はないが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応
温度は特に限定はされないが、副反応を抑えるために比
較的低温で行うのが望ましく、通常は−３０〜４０℃、
好ましくは−１０〜１０℃で行われる。反応時間は主に
反応温度、反応試薬の種類等によって異なるが、通常３
０分〜１０数時間である。
【００４０】カルバペネム化合物（Ｉ）またはカルバペ
ネム化合物（ＩＩ）は、必要に応じて常法、例えば、再
結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマ
トグラフィー等によって精製することができる。また必
要に応じてその塩として精製することができる。
ネム化合物（ＩＩ）は、必要に応じて常法、例えば、再
結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマ
トグラフィー等によって精製することができる。また必
要に応じてその塩として精製することができる。
【００４１】本発明の目的とする化合物（Ｉ）および化
合物（ＩＩ）の好ましい立体配位は、次の化合物（Ｉ
ａ）および化合物（ＩＩｂ）である。
合物（ＩＩ）の好ましい立体配位は、次の化合物（Ｉ
ａ）および化合物（ＩＩｂ）である。
【００４２】
【化１２】
【００４３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ
前記と同義である。〕
前記と同義である。〕
【００４４】
【化１３】
【００４５】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ
前記と同義である。〕
前記と同義である。〕
【００４６】カルバペネム化合物（Ｉ）は、経口投与す
ることによって速やかに血中へ吸収されて、その代謝物
として一般式（ＩＶ）においてＲ1 が水素原子であるカ
ルバペネム化合物となり、高い血中濃度を示す。従っ
て、カルバペネム化合物（Ｉ）を含有する感染症予防・
治療剤は、経口投与によって上述の通り優れた作用を有
するものであり、通常は経口剤として投与される。
ることによって速やかに血中へ吸収されて、その代謝物
として一般式（ＩＶ）においてＲ1 が水素原子であるカ
ルバペネム化合物となり、高い血中濃度を示す。従っ
て、カルバペネム化合物（Ｉ）を含有する感染症予防・
治療剤は、経口投与によって上述の通り優れた作用を有
するものであり、通常は経口剤として投与される。
【００４７】当該感染症予防・治療剤は、自体公知の手
段に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造する
ことができる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳
糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が使用
される。
段に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造する
ことができる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳
糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が使用
される。
【００４８】当該感染症予防・治療剤には、所望により
さらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例
えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げら
れる。諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に
従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ド
ライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化すること
によって、経口投与用の感染症予防・治療剤が製造され
る。
さらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例
えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げら
れる。諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に
従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ド
ライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化すること
によって、経口投与用の感染症予防・治療剤が製造され
る。
【００４９】カルバペネム化合物（Ｉ）の投与量は、投
与対象、症状、その他によって異なるが、例えば成人の
化膿性疾患に対して投与する場合は、例えば１回量約１
〜４０ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日１〜４回程度経口投与
する。
与対象、症状、その他によって異なるが、例えば成人の
化膿性疾患に対して投与する場合は、例えば１回量約１
〜４０ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日１〜４回程度経口投与
する。
【００５０】また、当該カルバペネム化合物（Ｉ）は、
他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニシリン類、アミ
ノグリコシド類、セファロスポリン類等）または細菌感
染による全身的な症状の治療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎
剤等）と併用してもよい。
他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニシリン類、アミ
ノグリコシド類、セファロスポリン類等）または細菌感
染による全身的な症状の治療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎
剤等）と併用してもよい。
【００５１】次に実施例を挙げて本発明化合物の物性お
よび製造法を具体的に説明するが、本発明はこれらによ
って限定されるものではない。
よび製造法を具体的に説明するが、本発明はこれらによ
って限定されるものではない。
【００５２】
【実施例】実施例１ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート （２Ｓ，４Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−メルカプト−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニルピロリジン７１９ｍｇをアセトニトリル１１ｍｌに
溶解し、窒素気流下、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート１．１５ｇおよびジ
イソプロピルエチルアミン０．３８ｍｌを０℃にて加え
た。同温度にて１時間攪拌後、酢酸エチル２００ｍｌを
加え、飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて
乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９
１１ｍｇを得た。
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート （２Ｓ，４Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−メルカプト−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニルピロリジン７１９ｍｇをアセトニトリル１１ｍｌに
溶解し、窒素気流下、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート１．１５ｇおよびジ
イソプロピルエチルアミン０．３８ｍｌを０℃にて加え
た。同温度にて１時間攪拌後、酢酸エチル２００ｍｌを
加え、飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて
乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９
１１ｍｇを得た。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：
１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．７
〜２．１，２．５〜２．９（２Ｈ，ｍ），２．１７（３
Ｈ，ｓ），２．８〜４．４（１３Ｈ，ｍ），４．６〜
５．６（５Ｈ，ｍ），７．６４，８．２０（４Ｈ，Ａ2'
Ｂ2'）．
１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．７
〜２．１，２．５〜２．９（２Ｈ，ｍ），２．１７（３
Ｈ，ｓ），２．８〜４．４（１３Ｈ，ｍ），４．６〜
５．６（５Ｈ，ｍ），７．６４，８．２０（４Ｈ，Ａ2'
Ｂ2'）．
【００５４】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート３３０ｍｇをテトラヒドロフラン１７ｍ
ｌおよび０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）１７
ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウムカーボン３３０
ｍｇを添加し、室温にて１６時間水素添加した。反応液
をセライト濾過し、得られた濾液をジエチルエーテルに
て洗浄し、約５ｍｌまで減圧下濃縮した。得られた溶液
をダイアイオンＨＰ−２１（三菱化成工業製）によるク
ロマトグラフィーに付し、減圧濃縮後、凍結乾燥し、表
題化合物１３０ｍｇを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート３３０ｍｇをテトラヒドロフラン１７ｍ
ｌおよび０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）１７
ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウムカーボン３３０
ｍｇを添加し、室温にて１６時間水素添加した。反応液
をセライト濾過し、得られた濾液をジエチルエーテルに
て洗浄し、約５ｍｌまで減圧下濃縮した。得られた溶液
をダイアイオンＨＰ−２１（三菱化成工業製）によるク
ロマトグラフィーに付し、減圧濃縮後、凍結乾燥し、表
題化合物１３０ｍｇを得た。
【００５５】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３３９３，
１８１９，１７６７，１７０７，１６４３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：１．１６
（３Ｈ，ｄ），１．４〜１．９（１Ｈ，ｍ），２．１３
（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０１（３
Ｈ，ｂｒｓ），４．５〜５．０（３Ｈ，ｍ）．
１８１９，１７６７，１７０７，１６４３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：１．１６
（３Ｈ，ｄ），１．４〜１．９（１Ｈ，ｍ），２．１３
（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０１（３
Ｈ，ｂｒｓ），４．５〜５．０（３Ｈ，ｍ）．
【００５６】実施例３ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム９６０
ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、
５℃に冷却した。ピバロイルオキシメチルヨーダイド７
００ｍｇを加え、同温度にて１時間、３５℃にて１２時
間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水１
００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢
酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、表題化合物３５０ｍｇを得た。
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム９６０
ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、
５℃に冷却した。ピバロイルオキシメチルヨーダイド７
００ｍｇを加え、同温度にて１時間、３５℃にて１２時
間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水１
００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢
酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、表題化合物３５０ｍｇを得た。
【００５７】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４０４，
１８２１，１７８０，１７１５，１６５１．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．２２（９
Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３１（３Ｈ，
ｄ），１．６〜２．１，２．５〜２．９（２Ｈ，ｍ），
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８〜４．４（１３Ｈ，
ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７２，４．９９（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．８７，５．９２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
１８２１，１７８０，１７１５，１６５１．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．２２（９
Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．３１（３Ｈ，
ｄ），１．６〜２．１，２．５〜２．９（２Ｈ，ｍ），
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８〜４．４（１３Ｈ，
ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７２，４．９９（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．８７，５．９２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【００５８】実施例４ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム５３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２．３ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した。ピバロイルオ
キシメチルヨーダイド８１９ｍｇを加え、同温度にて１
時間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水
１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下
酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４
７０ｍｇを得た。
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム５３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２．３ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した。ピバロイルオ
キシメチルヨーダイド８１９ｍｇを加え、同温度にて１
時間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水
１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下
酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、ピバロイルオキシメチル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノカルボニルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４
７０ｍｇを得た。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：
１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２〜１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５〜１．８，２．４〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９
８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０〜４．
４（８Ｈ，ｍ），５．８１，５．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２〜１．４（６Ｈ，ｍ），
１．５〜１．８，２．４〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９
８（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０〜４．
４（８Ｈ，ｍ），５．８１，５．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【００６０】（２）（１）で得られた化合物４９７ｍｇ
を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルオキシカルボニルクロリド２３１ｍｇおよび
トリエチルアミン０．１４ｍｌを加え、同温度にて３０
分間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水
１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下
酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、表題化合物１４０ｍｇを得た。
を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルオキシカルボニルクロリド２３１ｍｇおよび
トリエチルアミン０．１４ｍｌを加え、同温度にて３０
分間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水
１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下
酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、表題化合物１４０ｍｇを得た。
【００６１】実施例５ ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート実施例４の（１）で得られた化合物５０
０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶
解し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル ｐ−ニトロフェニルカーボネー
ト２９７ｍｇおよびトリエチルアミン０．１４ｍｌを加
え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加
え、１０％クエン酸１００ｍｌ、５％重曹水１００ｍｌ
および飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて
乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３
５０ｍｇを得た。
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル］ピロリ
ジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート実施例４の（１）で得られた化合物５０
０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶
解し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル ｐ−ニトロフェニルカーボネー
ト２９７ｍｇおよびトリエチルアミン０．１４ｍｌを加
え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１５０ｍｌを加
え、１０％クエン酸１００ｍｌ、５％重曹水１００ｍｌ
および飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水芒硝にて
乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３
５０ｍｇを得た。
【００６２】実施例６ １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート実施例４の
（１）と同様の方法で得られた１−シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート２．０ｇを塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニルクロリド８３０ｍｇおよびトリエチルアミン０．５
０ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１５
０ｍｌを加え、５％食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水
芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題
化合物６８０ｍｇを得た。
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート実施例４の
（１）と同様の方法で得られた１−シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート２．０ｇを塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニルクロリド８３０ｍｇおよびトリエチルアミン０．５
０ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌後、酢酸エチル１５
０ｍｌを加え、５％食塩水１００ｍｌにて洗浄し、無水
芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題
化合物６８０ｍｇを得た。
【００６３】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４０２，
１８２１，１７５９，１７１３，１６４７．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．０〜２．
１（２０Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．９６
（３Ｈ，ｓ），３．０６．３．０９（３Ｈ，ｓ），３．
０〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．５〜５．２（４Ｈ，
ｍ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｑ）．
１８２１，１７５９，１７１３，１６４７．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．０〜２．
１（２０Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．９６
（３Ｈ，ｓ），３．０６．３．０９（３Ｈ，ｓ），３．
０〜４．４（７Ｈ，ｍ），４．５〜５．２（４Ｈ，
ｍ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｑ）．
【００６４】実施例７ １−エトキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート 実施例４の（１）と同様の方法で得られた１−エトキシ
カルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ｍｌに溶解し、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ｐ
−ニトロフェニルカーボネート６０６ｍｇおよびトリエ
チルアミン０．２９ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌
後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水１００ｍ
ｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、表題化合物３００ｍｇを得た。
６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート 実施例４の（１）と同様の方法で得られた１−エトキシ
カルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ｍｌに溶解し、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ｐ
−ニトロフェニルカーボネート６０６ｍｇおよびトリエ
チルアミン０．２９ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌
後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％食塩水１００ｍ
ｌにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥した。減圧下酢酸エチ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、表題化合物３００ｍｇを得た。
【００６５】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ，ｃｍ-1）：３４０４，
１８２０，１７５８，１７１４，１６５０．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．２２（３
Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，
ｄ），１．５１（３Ｈ，ｄ），１．６〜２．０，２．５
〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．８
〜４．４（１５Ｈ，ｍ），４．５〜５．２（３Ｈ，
ｍ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｑ）．
１８２０，１７５８，１７１４，１６５０．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．２２（３
Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，
ｄ），１．５１（３Ｈ，ｄ），１．６〜２．０，２．５
〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．８
〜４．４（１５Ｈ，ｍ），４．５〜５．２（３Ｈ，
ｍ），６．７〜７．０（１Ｈ，ｑ）．
【００６６】次に本発明化合物の優れた性質を明らかに
するために、以下のようにして経口吸収実験を行った。
するために、以下のようにして経口吸収実験を行った。
【００６７】
【実験例】実験例１（経口吸収実験） マウス（一群３匹）に本発明化合物（実施例３の化合
物）２０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、加水分解されたカル
バペネム化合物（Ａ）の０．２５、０．５、１．０、
２．０、３．０時間後における各血漿中濃度を、ＨＰＬ
Ｃ法で測定した。結果を表１に示す。
物）２０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、加水分解されたカル
バペネム化合物（Ａ）の０．２５、０．５、１．０、
２．０、３．０時間後における各血漿中濃度を、ＨＰＬ
Ｃ法で測定した。結果を表１に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【発明の効果】カルバペネム化合物（Ｉ）は、経口投与
による消化管吸収性に優れており、かつ幅広い菌種に対
して十分な抗菌性を示すものであり、感染症（特に、細
菌感染症）予防・治療剤として極めて有用である。当該
感染症予防・治療剤は、例えば人を含む温血動物（犬、
ネコ、牛、馬、ラット、マウス等）の細菌に起因する疾
患（例えば、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、
尿路感染症等）に対する予防・治療剤として用いること
ができる。
による消化管吸収性に優れており、かつ幅広い菌種に対
して十分な抗菌性を示すものであり、感染症（特に、細
菌感染症）予防・治療剤として極めて有用である。当該
感染症予防・治療剤は、例えば人を含む温血動物（犬、
ネコ、牛、馬、ラット、マウス等）の細菌に起因する疾
患（例えば、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、
尿路感染症等）に対する予防・治療剤として用いること
ができる。
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は生体内で加水分解される修飾基を、Ｒ2
およびＲ3 は同一または異なっていてもよく、それぞれ
低級アルキル基を表す〕で示されるカルバペネム化合
物。 - 【請求項２】 Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なってい
てもよく、それぞれ低級アルキル基である請求項１記載
のカルバペネム化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がピバロイルオキシメチル基である
請求項１記載のカルバペネム化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が１−シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシエチル基である請求項１記載のカルバペネム
化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 が１−エトキシカルボニルオキシエ
チル基である請求項１記載のカルバペネム化合物。 - 【請求項６】 ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカ
ルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート、 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−１−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルオキシカルボニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート、および１
−エトキシカルボニルオキシエチル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートからなる群より選ばれる請
求項１記載のカルバペネム化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
カルバペネム化合物を有効成分として含有する抗菌剤。 - 【請求項８】 経口投与用である請求項７記載の抗菌
剤。 - 【請求項９】 一般式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ低級アルキル基を、Ｒ4 は水素原子または
カルボキシル基の保護基を表す〕で示されるカルバペネ
ム化合物またはその塩。 - 【請求項１０】 ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート、および（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−［５−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル−１−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−３−イルチオ｝−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウムからなる群より選ばれ
る請求項９記載のカルバペネム化合物。
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10122499A JP2000344772A (ja) | 1998-05-01 | 1998-05-01 | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 |
| CA002330641A CA2330641A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| RU2000130224/04A RU2222540C2 (ru) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Производные карбапенема, их применение и промежуточные соединения для их получения |
| TR2000/03199T TR200003199T2 (tr) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Karbapenem türevleri, bunların kullanımı ve ara birleşiği |
| BR9910098-3A BR9910098A (pt) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Derivados de carbapenem, utilização dos mesmos e compostos intermediários dos mesmos |
| IDW20002432A ID27081A (id) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Senyawa-senyawa turunan karbapenem, penggunaan serta senyawa-senyawa intermedietnya |
| SK1638-2000A SK16382000A3 (sk) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Karbapénové deriváty, ich vyžitie a ich medziproduktové zlúčeniny |
| US09/674,363 US6410525B1 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| DE69932927T DE69932927D1 (de) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Cabapenemderivate, ihre anwendung und ihre zwischenprodukte |
| AT99918272T ATE337321T1 (de) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Cabapenemderivate, ihre anwendung und ihre zwischenprodukte |
| HU0101735A HUP0101735A3 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, pharmaceutical compositions thereof and intermediate compounds |
| YU66700A YU66700A (sh) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Derivati karbapenema, njihovo korišćenje i intermedijarna jedinjenja istih |
| KR1020007012121A KR100589030B1 (ko) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 |
| PCT/JP1999/002301 WO1999057121A1 (fr) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Derives de carbapenem, son utilisation et composes intermediaires a base de carbapenem |
| AU36272/99A AU760386B2 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| CZ20003954A CZ292623B6 (cs) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Karbapenemové deriváty, antibakteriální činidlo s jejich obsahem a jejich meziproduktové sloučeniny |
| PL99343728A PL343728A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| CNB998080306A CN1163494C (zh) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | 碳青霉烯衍生物、其用途及其中间体化合物 |
| NZ508493A NZ508493A (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| EP99918272A EP1078927B1 (en) | 1998-05-01 | 1999-04-28 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
| TW088106898A TW528750B (en) | 1998-05-01 | 1999-04-29 | A carbapenem compound having an antibacterial activity and a pharmaceutical composition containing the same |
| CO99026262A CO5011051A1 (es) | 1998-05-01 | 1999-04-30 | Compuesto de carbapenem, uso del mismo y sus compuestos intermedios |
| ARP990102033A AR018335A1 (es) | 1998-05-01 | 1999-04-30 | Compuesto carbapenico, agente antibacteriano que lo comprende y compuesto carbapenico util como intermediario para la obtencion del primero |
| NO20005480A NO20005480L (no) | 1998-05-01 | 2000-10-31 | Carbapenemderivater, anvendelse derav samt mellomprodukt |
| BG105004A BG105004A (en) | 1998-05-01 | 2000-11-29 | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10122499A JP2000344772A (ja) | 1998-05-01 | 1998-05-01 | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000344772A true JP2000344772A (ja) | 2000-12-12 |
Family
ID=14837365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10122499A Ceased JP2000344772A (ja) | 1998-05-01 | 1998-05-01 | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000344772A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11091487B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-08-17 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Meropenem derivatives and uses thereof |
-
1998
- 1998-05-01 JP JP10122499A patent/JP2000344772A/ja not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11091487B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-08-17 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Meropenem derivatives and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6410525B1 (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| RU2289582C2 (ru) | Соединение карбапенема | |
| RU2178792C2 (ru) | Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение | |
| AU609488B2 (en) | (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives | |
| JP2000344772A (ja) | カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物 | |
| JP2000344773A (ja) | カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物 | |
| JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
| JPH06192273A (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体 | |
| JPH04103584A (ja) | １―メチルカルバペネム誘導体 | |
| MXPA00010753A (en) | Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same | |
| JP2010536888A (ja) | ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジンカルバペネム誘導体 | |
| JPH06179676A (ja) | カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体 | |
| MXPA99007344A (en) | Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same | |
| JPH0812675A (ja) | ２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−カルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050118 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080701 |
|
| A045 | Written measure of dismissal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20081125 |