JP2000327574A - 眼炎症性疾患の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、眼炎症性疾患の治療および／また
は予防剤に関する。詳しくは、式 【化１】 で示される化合物、その非毒性塩またはその水和物を有
効成分として用いる、眼炎症性疾患の治療および／また
は予防剤に関する。 【効果】本発明化合物は、低用量で眼炎症性疾患の治療
効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、眼炎症性疾患の治療剤
に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）

【化２】 で示される縮合ピペリジン化合物（（＋）−トランス−
３−イミノ−５−メチル−７−クロロ−２−アザビシク
ロ［４．１．０］ヘプタン）、その非毒性塩またはその
水和物を有効成分とする、眼炎症性疾患の治療および／
または予防剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（ＮＯ）が生体内で生成されるということが発見され
た［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7738-7742 (198
5) ; J. Immunol., 138, 550-565 (1987)]。また、循環
器系分野では血管内皮細胞から放出される弛緩作用を有
する物質が発見され、血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲ
Ｆ）と名付けられた。さらに、このＥＤＲＦの本体がＮ
Ｏであることがわかった［Nature, 327, 524-526 (198
7)]。

【０００３】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（ＮＯＳ）により以下の経路によって生成
される。

【０００４】

【化３】

【０００５】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。

【０００６】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（co
nstitutive NOS、c-NOSと省略される）は細胞内に恒常
的に存在し、生理的変化による酵素量の変化はほとんど
見られない。誘導型ＮＯＳ（inducible NOS、i-NOSと省
略される）は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、
平滑筋、線維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上
皮、膵島β細胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に
存在する。これは通常細胞内で認められず、エンドトキ
シンや各種サイトカイン等による刺激により誘導され
る。

【０００７】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。

【０００８】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯＳ阻害剤は有用であり、またショックや虚血性
疾患等の治療薬として用いられる可能性があることよ
り、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められてい
る。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体があ
り、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭ
Ａ）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）、
Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡＡ）、Ｎω−
イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）等がそれに当
たる。また、コファクター（Cofactor）競合阻害剤とし
てジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）、ジ−２−チエ
ニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カルシニューリン等があ
る。

【０００９】ＮＯＳ阻害剤の、炎症の具体的な抑制例と
して、例えばブドウ膜炎では、Ｌ−ＮＡＭＥが、ＬＰＳ
誘発のブドウ膜炎モデルにおいて、房水中の一酸化窒素
の放出を抑制した（Journal of Immunology, 154(12):
6518-6523 (1995)）、Ｌ−ＮＮＡが、ＬＰＳ誘発のブド
ウ膜炎モデルにおいて、房水中のタンパク増加を抑制し
た（Investigative Ophthalmology & Visual Science,
37(5): 826-832 (1996)）、Ｌ−ＮＡＭＥが、ＬＰＳ誘
発のブドウ膜炎モデルにおいて、角膜の厚みが増加する
ことを抑制した（Investigative Ophthalmology & Visu
al Science, 39(6): 897-904 (1998)）等の報告があ
る。また、ＮＯＳが、角膜強膜炎、網膜炎、網膜症など
の眼炎症性疾患に関わっているとの報告もある。

【００１０】一方、式（Ｉ）で示される化合物は、ＮＯ
Ｓ阻害剤として出願されている（ＥＰ８７０７６３参
照）。

【００１１】

【発明の解決しようとする課題】ＮＯＳ阻害剤は、生体
内のＮＯの合成を阻害するため、ＮＯが関与すると考え
られる様々な疾患の治療に有用であることは知られてい
る。その中で、炎症に有効であろうということは、示唆
されている。しかしながら、各疾患に実際有効かどうか
は、特定の化合物でしか確かめられてはいなかった。

【００１２】

【課題を解決するための手段】先の課題で述べたよう
に、ＮＯＳ阻害剤である、Ｌ−ＮＡＭＥ、Ｌ−ＮＮＡ
が、各種炎症、特にブドウ膜炎に有用であることは知ら
れているが、その作用は弱いものである。今回、本発明
者らは、ＬＰＳ誘発によるブドウ膜炎モデルにおいて、
本発明化合物が、低用量で房水中のタンパク量を有意に
抑制することを確認し、実際に眼における炎症において
有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。

【００１３】本発明に用いられる化合物は、以下の酸付
加塩の形で投与しても良い。酸付加塩は、毒性のない水
溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩
のような有機酸塩が挙げられる。好ましくは塩酸塩であ
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩
は、公知の方法により、水和物に変換してもよい。

【００１４】

【本発明化合物の製造方法】式（Ｉ）で示される本発明
化合物は、ＥＰ８７０７６３に記載されている方法によ
り製造することができる。

【本発明化合物の薬理活性】式（Ｉ）で示される本発明
化合物は、強力なＮＯＳ阻害活性を有し、後述するよう
に、ブドウ膜炎モデルにおいて有効であった。また、Ｎ
ＯＳが角膜強膜炎、網膜炎、網膜症などの眼炎症性疾患
に関わっているとされていることから、本発明化合物
が、ブドウ膜炎のみならず、上記のような炎症を含む眼
炎症性疾患に有効であろうことは容易に類推される。

【００１５】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。例えば、マウスを用いた静脈内投与では、最大
耐用量（Maximum Tolerated Dose）は、３０ｍｇ／ｋｇ
であった。

【００１６】

【医薬品への適用】式（Ｉ）で示される本発明化合物、
その酸付加塩またはその水和物は、ブドウ膜炎、角膜強
膜炎、網膜炎、網膜症などを含む眼炎症性疾患、特にブ
ドウ膜炎の治療および／または予防に有用である。式
（Ｉ）で示される本発明化合物、酸付加塩、またはその
水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または
局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につ
き、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数
回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につ
き、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から
数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、
または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投
与される。

【００１７】もちろん前記したように、投与量は、種々
の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のため
の内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のため
の注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経口投与
のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカ
プセルおよびソフトカプセルが含まれる。このような内
服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニト
ール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、
結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩
壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に
従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーテ
ィング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆し
ていてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセルも包含される。

【００１８】経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に
許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤
（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、
懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩
衝剤等を含有していてもよい。非経口投与のための注射
剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶
解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射
剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、
懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば
注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなア
ルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン
酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）
等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等
を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌す
るか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の
固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌
化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して
使用することもできる。

【００１９】非経口投与のためのその他の製剤として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプ
レー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含
まれる。外用液剤には、公知の方法により処方される点
眼剤が含まれる。点眼剤には、非経口投与の外用液剤と
同様、安定化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛
化剤、緩衝剤、保存剤を含有してもよく、また浸透圧調
整剤（マンニトール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩
化カリウム等）、増粘剤（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース等）が含有され
ていてもよい。スプレー剤は、一般的に用いられる希釈
剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性
を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン
酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記
載されている。

【００２０】

【実験例】以下、実験例によって本発明を詳述するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。 実験例１ ＬＰＳ惹起ラット実験的ブドウ膜炎モデルに対するＮＯ
Ｓ阻害剤の効果

【実験方法】体重約２００ｇの雄性Ｌｅｗｉｓラットを
実験に供した。リポポリサッカライド（ＬＰＳ；Salmon
ella minnesota, Sigma）を生理食塩液に１ｍｇ／ｍＬ
の濃度に溶解し、ラットの片側後肢足蹠に１００μＬを
投与した（１００μｇ／ラット）。被験薬として、ＬＰ
Ｓ投与直後に本発明化合物 ２０μｇあるいは、Ｎω−
ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）１０ｍｇを腹腔
内投与した。ＬＰＳ処置１６時間後に、両側眼より房水
を採取し、房水中の蛋白濃度を色素法（ＢＩＯ−ＲＡＤ
プロテインアッセイ）にて測定した。また、前眼部病変
を細隙燈顕微鏡にて観察した。

【００２１】

【実験結果】ＬＰＳ処置により、房水中の蛋白濃度は、
６．７ｍｇ／ｍＬと無処置群の１．６ｍｇ／ｍＬに対し
て約４倍の増加がみられた。これに対して、式（Ｉ）で
示される本発明化合物処置では、房水中の蛋白濃度は
１．５ｍｇ／ｍＬと無処置群と同等であった。また、Ｌ
−ＮＮＡ処置群においても、２．８ｍｇ／ｍＬと低値を
示したが、本発明化合物処置群の５００倍の投与量が必
要であった。また、観察所見においては、両化合物と
も、フィブリンの析出、虹彩の充血、浮腫などの軽減効
果が認められた。以上のことより、ＬＰＳ処置により惹
起される房水中への蛋白漏出および前眼部病変が式
（Ｉ）で示される本発明化合物の処置により抑制される
ことが明らかになった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示される縮合ピペリジン化合物、その非毒性塩、また
   はその水和物を有効成分とする眼炎症性疾患の治療およ
   び／または予防剤。