JP2000290180A - サリドマイド−誘導体ｅｍ１２の安定な水溶液 - Google Patents
サリドマイド−誘導体ｅｍ１２の安定な水溶液Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 サリドマイド- 誘導体ＥＭ１２の安定な水溶
液 【解決手段】 サリドマイド- 誘導体ＥＭ１２の非経口
投与形、特に静脈内投与形で免疫学的疾患及び血液- 腫
瘍性疾患の治療に適当である水性サリドマイド-誘導体
ＥＭ１２溶液、並びに対応するサリドマイド- 誘導体Ｅ
Ｍ１２溶液の製造方法に関する。
液 【解決手段】 サリドマイド- 誘導体ＥＭ１２の非経口
投与形、特に静脈内投与形で免疫学的疾患及び血液- 腫
瘍性疾患の治療に適当である水性サリドマイド-誘導体
ＥＭ１２溶液、並びに対応するサリドマイド- 誘導体Ｅ
Ｍ１２溶液の製造方法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サリドマイド- 誘
導体ＥＭ１２の非経口投与形並びにその製造方法に関す
る。この投与形態を炎症性疾患及び血液- 腫瘍性疾患の
治療に使用することができる。
導体ＥＭ１２の非経口投与形並びにその製造方法に関す
る。この投与形態を炎症性疾患及び血液- 腫瘍性疾患の
治療に使用することができる。
【０００２】
【従来の技術】食細胞（たとえば単球）による炎症前駆
体のサイトキン (Ｚｙｔｏｋｉｎｅ）ＴＮＦ- α（腫瘍
壊死因子）及びインターロイキン（ＩＬ）−１２の過剰
の形成は, 種々の炎症性疾患の病因で中心的な役割を果
たす（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ１９９５．Ａｎｎ．Ｒｅ
ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：２５１）。
体のサイトキン (Ｚｙｔｏｋｉｎｅ）ＴＮＦ- α（腫瘍
壊死因子）及びインターロイキン（ＩＬ）−１２の過剰
の形成は, 種々の炎症性疾患の病因で中心的な役割を果
たす（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ１９９５．Ａｎｎ．Ｒｅ
ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：２５１）。
【０００３】この疾患の治療の開始は免疫調節する有効
物質、たとえばデキサメタゾン又はサリドマイドもしく
はサリドマイド- 誘導体ＥＭ１２の投与によってこの炎
症前駆体のサイトキンの形成を適時抑制することにあ
る。デキサメタゾンの様なコルチコイドが注射用形態で
存在する一方で、免疫調節に有効なサリドマイド- 誘導
体ＥＭ１２は従来この形で存在しない。サリドマイドに
関しては、特願平１０−２８２３８号明細書中にすでに
提示されている。
物質、たとえばデキサメタゾン又はサリドマイドもしく
はサリドマイド- 誘導体ＥＭ１２の投与によってこの炎
症前駆体のサイトキンの形成を適時抑制することにあ
る。デキサメタゾンの様なコルチコイドが注射用形態で
存在する一方で、免疫調節に有効なサリドマイド- 誘導
体ＥＭ１２は従来この形で存在しない。サリドマイドに
関しては、特願平１０−２８２３８号明細書中にすでに
提示されている。
【０００４】サリドマイドは重いアフタ性口内炎の治療
に於て古典的な免疫抑制剤に比して優れていることが明
らかである。サリドマイドが通常の免疫抑制を生じるこ
となく、良好な有効性を示すその他の疾患は、ベーチェ
ット病に於ける皮膚紅斑性症、壊疸性膿皮症及び尿生殖
性潰瘍並びにＨＩＶ- 感染に於けるアフタ症潰瘍に類似
する組織上の潰瘍であり、上記疾患においてＨＩＶに関
連する皮膚粘膜病巣以外は細菌性病原体を検出できな
い。部分的に大きいアフタのサイズを有するこの病巣
は，アフタ性口内炎と異なり消化管全体中に生じ，咽頭
中の又は食道の局部に於いてその痛みが原因となってに
生じる作用は，食物摂取ばかりではなく、経口投与を一
層困難にする。
に於て古典的な免疫抑制剤に比して優れていることが明
らかである。サリドマイドが通常の免疫抑制を生じるこ
となく、良好な有効性を示すその他の疾患は、ベーチェ
ット病に於ける皮膚紅斑性症、壊疸性膿皮症及び尿生殖
性潰瘍並びにＨＩＶ- 感染に於けるアフタ症潰瘍に類似
する組織上の潰瘍であり、上記疾患においてＨＩＶに関
連する皮膚粘膜病巣以外は細菌性病原体を検出できな
い。部分的に大きいアフタのサイズを有するこの病巣
は，アフタ性口内炎と異なり消化管全体中に生じ，咽頭
中の又は食道の局部に於いてその痛みが原因となってに
生じる作用は，食物摂取ばかりではなく、経口投与を一
層困難にする。
【０００５】経口投与が不可能ではないとしても、経口
投与が困難である咽頭又は食道の潰瘍の重い症状に対し
て及びその重い下痢症状が経口投与を予測つかぬものと
するＨＩＶに関連する病因に対して、有効物質の非経口
投与が提案される。しかしサリドマイドの僅かな水溶性
（Arch. Pharm. ３２１，３７１（１９８８））が、こ
の有効物質の非経口投与を阻んでいる。それ故に水溶性
投与形を開発する研究は行われなかった。
投与が困難である咽頭又は食道の潰瘍の重い症状に対し
て及びその重い下痢症状が経口投与を予測つかぬものと
するＨＩＶに関連する病因に対して、有効物質の非経口
投与が提案される。しかしサリドマイドの僅かな水溶性
（Arch. Pharm. ３２１，３７１（１９８８））が、こ
の有効物質の非経口投与を阻んでいる。それ故に水溶性
投与形を開発する研究は行われなかった。
【０００６】ドイツ特許第４，２１１，８１２号明細書
から、サリドマイドに比べて明らかにより高い水溶性を
有し、非経口投与に適する水溶性サリドマイド誘導体は
公知である。
から、サリドマイドに比べて明らかにより高い水溶性を
有し、非経口投与に適する水溶性サリドマイド誘導体は
公知である。
【０００７】更に非経口投与用サリドマイド- プロドラ
ッグも提案され、これは生理学的ｐＨ- 値領域で水溶性
で投与することができ、有害ではない（ドイツ特許第１
９６１３９７６号明細書）。２種類の上記有機化合物が
その製造にあたりサリドマイドの製造よりも費用がかか
るのが欠点である。
ッグも提案され、これは生理学的ｐＨ- 値領域で水溶性
で投与することができ、有害ではない（ドイツ特許第１
９６１３９７６号明細書）。２種類の上記有機化合物が
その製造にあたりサリドマイドの製造よりも費用がかか
るのが欠点である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】サリドマイド- 誘導体
ＥＭ１２（以下ＥＭ１２と略称する）が水性媒体中での
その溶解性及びその自発加水分解傾向に関してサリドマ
ドと同様に不都合な特性を有するので、本発明の課題は
この免疫調節に有効なサリドマイド- 誘導体のための水
溶性投与形を開発することにある。更に、開発された投
与形が水に溶解された形で安定でなければならず、かつ
非生理学的な物理- 化学性質によって有害な作用を引き
起こしてはならない。
ＥＭ１２（以下ＥＭ１２と略称する）が水性媒体中での
その溶解性及びその自発加水分解傾向に関してサリドマ
ドと同様に不都合な特性を有するので、本発明の課題は
この免疫調節に有効なサリドマイド- 誘導体のための水
溶性投与形を開発することにある。更に、開発された投
与形が水に溶解された形で安定でなければならず、かつ
非生理学的な物理- 化学性質によって有害な作用を引き
起こしてはならない。
【０００９】本発明者は、水溶液の製造がＥＭ１２の自
発加水分解傾向によって実施できないことを見出した。
しかし水溶液のｐＨ値がｐＨ５．５より小さいか又はこ
れに等しい範囲にある場合、加水分解は生じない。 表１．物質: サリドマイド及びＥＭ１２の構造
発加水分解傾向によって実施できないことを見出した。
しかし水溶液のｐＨ値がｐＨ５．５より小さいか又はこ
れに等しい範囲にある場合、加水分解は生じない。 表１．物質: サリドマイド及びＥＭ１２の構造
【００１０】
【表１】
【００１１】
【課題を解決する手段】したがって本発明の対象は、非
経口投与に適するＥＭ１２の溶液である。この際この溶
液は５．５より小さいか又はこれに等しいｐＨ値を有す
る水溶液であり、成分としてグルコースを含有する。本
発明によれば、ＥＭ１２はラセミ化合物として又は対掌
体の１つの形で等張グルコース溶液に溶解される。この
ような溶液は非経口投与に、特に静脈内投与に、使用す
ることができる。
経口投与に適するＥＭ１２の溶液である。この際この溶
液は５．５より小さいか又はこれに等しいｐＨ値を有す
る水溶液であり、成分としてグルコースを含有する。本
発明によれば、ＥＭ１２はラセミ化合物として又は対掌
体の１つの形で等張グルコース溶液に溶解される。この
ような溶液は非経口投与に、特に静脈内投与に、使用す
ることができる。
【００１２】ＥＭ１２の注射用投与形として、少なくと
も０．２ｍｇ／ｍｌの有効物質含有量を有するものが適
当である。
も０．２ｍｇ／ｍｌの有効物質含有量を有するものが適
当である。
【００１３】もう１つの本発明の対象は、ＥＭ１２水溶
液の製造方法である。その際本発明によればＥＭ１２を
ｐＨ４〜５を有する等張グルコース溶液中に加え、ＥＭ
１２が完全に溶解するまでこの混合物を振り混ぜ、次い
で超音波で処理し、無菌条件下に濾過する。
液の製造方法である。その際本発明によればＥＭ１２を
ｐＨ４〜５を有する等張グルコース溶液中に加え、ＥＭ
１２が完全に溶解するまでこの混合物を振り混ぜ、次い
で超音波で処理し、無菌条件下に濾過する。
【００１４】本発明による投与形は、比較的速い注入で
も，比較的遅い注入（１０ｍｌ／分）でも有害でない。
も，比較的遅い注入（１０ｍｌ／分）でも有害でない。
【００１５】本発明による薬剤は、ＥＭ１２と共にグル
コースを含有する。場合によりＥＭ１２溶液にその他の
助剤が添加されてもよい。その他の助剤の選択並びに使
用される量は、どの程度この薬剤が正確に投与されねば
ならないかに依存する。
コースを含有する。場合によりＥＭ１２溶液にその他の
助剤が添加されてもよい。その他の助剤の選択並びに使
用される量は、どの程度この薬剤が正確に投与されねば
ならないかに依存する。
【００１６】患者に投与すべき有効物質は、患者の体
重、非経口投与の種類、症状及び疾患の重さの度合に依
存し、通常０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
重、非経口投与の種類、症状及び疾患の重さの度合に依
存し、通常０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００１７】非経口ＥＭ１２溶液を、サリドマイド溶液
と同様にＴＮＦ- α及びＩＬ−１２の過剰の産生の原因
となる疾患（特に腸管、皮膚又は粘膜、 血管の疾患及び
自動免疫疾患）の治療に、さらに抗脈管形成（ａｎｔｉ
−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｔｉｓｃｈｅｎ）作用に基づいて
血液疾患及び他の腫瘍性疾患の治療に使用することがで
きる。上記系統の疾患に、その他の皮膚炎症（たとえば
アトピー性皮膚炎、かいせん、湿疹）、気道の炎症（た
とえば気管支炎、肺炎、気管支喘息、ＡＲＤＳ（成人呼
吸器症候群）、サルコイド症、シリコース／フィブロー
ス）、胃腸域の炎症（たとえば胃十二指腸潰瘍、クロー
ン病、潰瘍性結腸炎）、その他の疾患、たとえば膵炎、
盲腸炎、腹膜炎、腎炎、アフタ症、結膜炎、角膜炎、ブ
ドウ膜炎、鼻炎が属している。
と同様にＴＮＦ- α及びＩＬ−１２の過剰の産生の原因
となる疾患（特に腸管、皮膚又は粘膜、 血管の疾患及び
自動免疫疾患）の治療に、さらに抗脈管形成（ａｎｔｉ
−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｔｉｓｃｈｅｎ）作用に基づいて
血液疾患及び他の腫瘍性疾患の治療に使用することがで
きる。上記系統の疾患に、その他の皮膚炎症（たとえば
アトピー性皮膚炎、かいせん、湿疹）、気道の炎症（た
とえば気管支炎、肺炎、気管支喘息、ＡＲＤＳ（成人呼
吸器症候群）、サルコイド症、シリコース／フィブロー
ス）、胃腸域の炎症（たとえば胃十二指腸潰瘍、クロー
ン病、潰瘍性結腸炎）、その他の疾患、たとえば膵炎、
盲腸炎、腹膜炎、腎炎、アフタ症、結膜炎、角膜炎、ブ
ドウ膜炎、鼻炎が属している。
【００１８】自動免疫疾患は、たとえば関節炎系統の疾
患（たとえばリュウマチ類似関節炎、ＨＬＡ−Ｂ２７に
関連する疾患）、更にたとえば多様硬化症、若年糖尿病
又は紅斑性症を含む。
患（たとえばリュウマチ類似関節炎、ＨＬＡ−Ｂ２７に
関連する疾患）、更にたとえば多様硬化症、若年糖尿病
又は紅斑性症を含む。
【００１９】その他の症状は、敗血症、細菌性髄膜炎、
悪液質、移植片拒絶反応、対宿主移植片反応及び再潅流
（Ｒｅａｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）症候群及びアテローム性
動脈硬化症である。
悪液質、移植片拒絶反応、対宿主移植片反応及び再潅流
（Ｒｅａｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）症候群及びアテローム性
動脈硬化症である。
【００２０】更に血液疾患、たとえば多様な骨髄症及び
白血病並びに腫瘍性疾患、たとえばグリア芽腫、前立腺
癌、 乳癌が疾病発生に関与する。
白血病並びに腫瘍性疾患、たとえばグリア芽腫、前立腺
癌、 乳癌が疾病発生に関与する。
【００２１】
【実施例】次に本発明を例に従って説明する。 〔例〕濃度２００μｇ／ｍｌの注入溶液を製造するため
に、ラセミ性ＥＭ１２７０ｍｇを、ガラス製注入ビン中
の注入用５％グルコース溶液（ｐＨ４〜５）３５０ｍｌ
中に加える。混合物を徹底的に振り混ぜ、１５分間超音
波で処理する。得られた、溶解されたＥＭ１２濃度は振
り混ぜ強度及び超音波処理に依存するので、この２つの
工程を完全に溶解されるまでくり返す。超音波浴中の水
の温度は、最高３３℃に達する。この溶液を無菌条件下
に小孔の大きさ０．２２μｍのMillexＧＳ滅菌フィルタ
ー(Millipore S.A.,モルスハイム、フランス）によって
滅菌ガラス製注入ビン中で濾過する。この溶液を室温で
保存する。
に、ラセミ性ＥＭ１２７０ｍｇを、ガラス製注入ビン中
の注入用５％グルコース溶液（ｐＨ４〜５）３５０ｍｌ
中に加える。混合物を徹底的に振り混ぜ、１５分間超音
波で処理する。得られた、溶解されたＥＭ１２濃度は振
り混ぜ強度及び超音波処理に依存するので、この２つの
工程を完全に溶解されるまでくり返す。超音波浴中の水
の温度は、最高３３℃に達する。この溶液を無菌条件下
に小孔の大きさ０．２２μｍのMillexＧＳ滅菌フィルタ
ー(Millipore S.A.,モルスハイム、フランス）によって
滅菌ガラス製注入ビン中で濾過する。この溶液を室温で
保存する。
【００２２】仕上げられた溶液のｐＨ- 値は、５．５で
ある。 安定性試験 ２週間にわたってこの溶液を、一部分析のために数回採
取する。
ある。 安定性試験 ２週間にわたってこの溶液を、一部分析のために数回採
取する。
【００２３】２週間後にＥＭ１２はまだ十分な生物学的
効果を保持して存在する。 免疫調節効果の検出 製造された溶液の免疫調節効果を調べるために、ヒトの
単球を末梢血液−単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離し、細
菌性ＬＰＳ（リポポリサッカライド）を用いて活性化す
る。細胞培養上澄み液中のＴＮＦ−α及びＩＬ−１２濃
度をサンドウッチ−ＥＬＩＳＡｓ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ
Ｅｕｒｏｐｅ、 Ｆｌｅｕｒｕｓ、 ベルギー）を用いて測
定する。 表２．上記例により製造されたＥＭ１２溶液のＬＰＳ−活性化された単球のＴＮ Ｆ−α及びＩＬ−１２産生への影響 スタンダード ＥＭ１２ ＥＭ１２ 1 ０μｇ／ｍｌ ２μｇ／ｍｌ pg／ml %Inh * pg ／ml %Inh * pg ／ml %Inh* ＴＮＦ−α 23678 0 9548 61 9915 60 ＩＬ−１２ 2534 0 464 79 528 74 * ％Inh.= 抑制剤不含コントロールに対するＴＮＦ−α
及びＩＬ−１２産生の抑制率％
効果を保持して存在する。 免疫調節効果の検出 製造された溶液の免疫調節効果を調べるために、ヒトの
単球を末梢血液−単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離し、細
菌性ＬＰＳ（リポポリサッカライド）を用いて活性化す
る。細胞培養上澄み液中のＴＮＦ−α及びＩＬ−１２濃
度をサンドウッチ−ＥＬＩＳＡｓ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ
Ｅｕｒｏｐｅ、 Ｆｌｅｕｒｕｓ、 ベルギー）を用いて測
定する。 表２．上記例により製造されたＥＭ１２溶液のＬＰＳ−活性化された単球のＴＮ Ｆ−α及びＩＬ−１２産生への影響 スタンダード ＥＭ１２ ＥＭ１２ 1 ０μｇ／ｍｌ ２μｇ／ｍｌ pg／ml %Inh * pg ／ml %Inh * pg ／ml %Inh* ＴＮＦ−α 23678 0 9548 61 9915 60 ＩＬ−１２ 2534 0 464 79 528 74 * ％Inh.= 抑制剤不含コントロールに対するＴＮＦ−α
及びＩＬ−１２産生の抑制率％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 11/00 11/00 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/00 17/00 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02
Claims (3)
- 【請求項１】 サリドマイド- 誘導体ＥＭ１２を等張グ
ルコース溶液に溶解し、そしてその溶液のｐＨ- 値は
５．５より小さいか又はこれに等しいことを特徴とす
る、サリドマイド- 誘導体ＥＭ１２の安定な非経口投与
用水溶液。 - 【請求項２】 少なくとも０．２ｍｇ／ｍｌの有効物質
含有量を有する、請求項１記載の安定な水溶液。 - 【請求項３】 サリドマイド- 誘導体ＥＭ１２をｐＨ４
〜５を有する等張グルコース溶液中に加え、この混合物
を完全に溶解するまで振り混ぜ、及び（又は）製造時間
を短縮するためについで超音波で処理し、無菌条件下に
濾過する、請求項１記載の安定な水溶液を製造する方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914621:7 | 1999-03-31 | ||
| DE19914621A DE19914621C2 (de) | 1997-10-06 | 1999-03-31 | Stabile wässrige Lösung von EM 12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000290180A true JP2000290180A (ja) | 2000-10-17 |
Family
ID=7903088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000091998A Withdrawn JP2000290180A (ja) | 1999-03-31 | 2000-03-29 | サリドマイド−誘導体ｅｍ１２の安定な水溶液 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306879B1 (ja) |
| EP (1) | EP1040838B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000290180A (ja) |
| KR (1) | KR20010006930A (ja) |
| CN (1) | CN1270027A (ja) |
| AR (1) | AR023199A1 (ja) |
| AT (1) | ATE235256T1 (ja) |
| AU (1) | AU766250B2 (ja) |
| BR (1) | BR0001112A (ja) |
| CA (1) | CA2302886A1 (ja) |
| CO (1) | CO4970704A1 (ja) |
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| DK (1) | DK1040838T3 (ja) |
| ES (1) | ES2194640T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0001312A2 (ja) |
| IL (1) | IL135340A0 (ja) |
| NO (1) | NO20001658L (ja) |
| NZ (1) | NZ503428A (ja) |
| PE (1) | PE20001597A1 (ja) |
| PL (1) | PL339336A1 (ja) |
| PT (1) | PT1040838E (ja) |
| RU (1) | RU2238727C2 (ja) |
| SI (1) | SI1040838T1 (ja) |
| SK (1) | SK4632000A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA200001618B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE19957342A1 (de) * | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von IL-12-bedingten Erkrankungen |
| ES2338534T3 (es) | 2001-02-27 | 2010-05-10 | The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. |
| US20030021816A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-01-30 | Sewon Kang | Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enzymes |
| AU2002323063B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| CA2538864C (en) | 2003-09-17 | 2013-05-07 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1509078A1 (ru) * | 1979-07-30 | 1989-09-23 | Бальнеоозокеритолечебница N1 Трускавецкого Территориального Совета По Управлению Курортами Профсоюзов | Способ лечени пародонтоза |
| SU1595521A1 (ru) * | 1987-08-07 | 1990-09-30 | Киевский Медицинский Институт Им.Акад.А.А.Богомольца | Способ лечени заболеваний пародонта слизистой оболочки полости рта |
| SU1768021A3 (ru) * | 1991-03-04 | 1992-10-07 | Л.М.Богатырчук и Л.В.Богатырчук | Способ повышени компенсаторных возможностей организма |
| EP0580641B1 (de) * | 1991-04-17 | 1996-12-27 | Grünenthal GmbH | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| DE19743968C2 (de) | 1997-10-06 | 2002-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Intravenöse Applikationsform von Thalidomid zur Therapie immunologischer Erkrankungen |
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2000
- 2000-03-01 DK DK00104208T patent/DK1040838T3/da active
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