JP2000281660A

JP2000281660A - キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JP2000281660A
Application number: JP11087204A
Authority: JP
Inventors: Fujio Antoku; 富士雄安徳; Kiyotaka Iwai; 清高岩井; Ayumi Kurimoto; 歩栗本; Hiroshi Tanaka; 浩士田中; Yutaka Okumura; 豊奥村; Naoko Omi; 直子近江; Ikuko Harada; 郁子原田; Gakuji Hashimoto; 学爾橋本; Hajime Kawakami; 肇川上
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1999-03-29
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2000-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】アレルギー性疾患治療剤および軟骨障害
治療剤等として有用な化合物の提供。【解決手段】式：【化１】［式中、Ｇは、メチンまたは窒素原子を表す。Ｒ¹およ
びＲ²は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキ
ル等を表す。Ｒ³およびＲ^４は、独立して水素原子、置
換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ⁵は、置換されて
もよいアルキル、置換されてもよいアルケニル等を表
す。］で表されるキナゾリン誘導体またはその薬学上許
容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー性疾患
治療剤および軟骨障害治療剤等として有用なキナゾリン
誘導体に関する。

【0002】

【従来の技術】アトピー性喘息、結膜炎、アレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、ＩｇＥ過多
症候群、過敏症、アナフイラキシー等のアレルギー性疾
患は、特異的ＩｇＥが抗原に結合し、肥満細胞表面に結
合し、肥満細胞から種々のケミカルメディエーター（ヒ
スタミン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロ
ンボキサン、血小板活性化因子等）が放出されること
で、引き起こされる。抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、
ステロイド剤等は、アレルギー性疾患の治療剤として用
いられているが、十分な効果がないかまたは副作用の問
題があるために、必ずしも患者を十分に治療していると
はいえない。免疫抑制剤は、自己免疫疾患や過敏症の治
療剤として試みがなされているが、必要な他の免疫反応
も抑制するために、副作用が問題となり、適応範囲等に
制限がつけられている。原因療法的な治療剤として、ケ
ミカルメディエーターの遊離段階を抑制する治療剤（ク
ロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチフエ
ン、アゼラスチン等）およびケミカルメディエーターの
遊離段階以前でＩｇＥ産生を阻害する治療剤（アイピー
ディー等）が用いられているが、それらの作用の強さは
十分とはいえない。

【0003】軟骨は軟骨細胞とこれを取り囲む基質からなる
結合組織であり、関節、脊柱の椎間板、肋軟骨、耳介、
外耳道、恥骨結合、咽喉蓋などに存在する。軟骨は、軟
骨細胞と、軟骨細胞が産生する軟骨基質からなり、軟骨
基質成分の混合比によって、硝子軟骨（関節軟骨、肋軟
骨、咽喉軟骨など）、線維軟骨（椎間板軟骨、恥骨軟
骨、半月板など）、および弾性軟骨（耳介軟骨など）に
分類することができる。軟骨基質の主成分はプロテオグ
リカンの他、コラーゲン（II型、IX型など）である。プ
ロテオグリカンは軟骨組織特有の膨潤性（すなわち圧縮
力に対する強度）に関与し、コラーゲン繊維は軟骨の張
力および剪断力に対する剛性に関与することが知られて
いる。アグリカンは軟骨基質中のプロテオグリカンの９
０〜９５％を占め、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸
鎖らのグルコサミノグリカン鎖が分子量約２２万のコア
蛋白軟骨に結合して巨大分子（分子量は数百万に達す
る）を形成している。このグルコサミノグリカン鎖の間
に多くの水分子が水和しており（アグリカンの場合、１
ｇあたり５０ｍｌ）、このことが前記の膨潤性に寄与し
ていると考えられる（The Bone 8, 4, 1994）。上記の
ように軟骨は生体の機能維持の上で重要な作用を有して
おり、従来から軟骨の障害に起因する種々の疾患が知ら
れており、例えば変形性関節症をはじめとして、軟骨形
成異常症、変形性椎間板症、骨折の修復・治癒不全など
が例示される。従来から軟骨障害を治療するために種々
の治療法が試みられてきているが、それらは直接的に原
因の解消を目的とするものではなく、例えば、抗炎症剤
などを投与することにより、その疾患に基づく痛みなど
の障害を抑制する方法、あるいは関節にヒアルロン酸製
剤などを注入して関節の動きを潤滑にする方法など、対
症療法的なものでしかなかった。

【0004】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、副作用が少ないアレルギー性疾患の治療
剤、および関節障害を根治的に治療できる軟骨障害治療
剤を提供することにある。

【0005】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討した結果、キナゾリン誘導
体がＩｇＥ産生抑制作用またはＩｇＥ分泌抑制作用、お
よび軟骨細胞におけるプロテオグリカン生成を促進する
作用を有し、アレルギー疾患治療剤および軟骨障害治療
剤として有効であることを見出し、本発明を完成した。

【0006】すなわち、本発明は、以下のとおりである。［１］式１：

【化2】［式中、Ｇは、メチンまたは窒素原子を表す。Ｒ¹およ
びＲ²は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキ
ル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいア
ルキニル、置換されてもよいアルコキシ、ハロゲン原子
またはニトロを表す。Ｒ³およびＲ^４は、独立して水素
原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいア
ルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されても
よいアリールもしくは置換されてもよいヘテロアリール
を表すか、またはＲ³およびＲ^４が一緒になって窒素原
子と共に、置換されてもよい環状アミンを表す。Ｒ
⁵は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいア
ルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されても
よいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換
されてもよいヘテロ環基、置換されてもよいアルカノイ
ル、置換されてもよいアリールカルボニル、置換されて
もよいアルコキシカルボニルまたは置換されてもよいカ
ルバモイルを表す。］で表されるキナゾリン誘導体また
はその薬学上許容される塩。

【0007】［２］Ｇが窒素原子である［１］記載のキナ
ゾリン誘導体またはその薬学上許容される塩。［３］Ｒ¹およびＲ²が、独立して水素原子またはアル
コキシである［１］または［２］記載のキナゾリン誘導
体またはその薬学上許容される塩。［４］Ｒ³およびＲ^４が共に水素原子であり、Ｒ⁵が−
ＣＨ_２−Ｒ^６である［１］〜［３］のいずれか記載のキ
ナゾリン誘導体またはその薬学上許容される塩。（Ｒ^６は、置換フェニルを表す。）［５］Ｒ³が水素原子であり、Ｒ^４が置換されてもよ
いフェネチルであり、Ｒ⁵が−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７であ
る［１］〜［３］のいずれか記載のキナゾリン誘導体ま
たはその薬学上許容される塩。（ｎは、１、２または３を表す。Ｒ^７は、置換されても
よいフェニルを表す。）［６］［１］〜［５］のいず
れか記載の化合物を含有するＩｇＥ産生抑制剤またはＩ
ｇＥ分泌抑制剤。［７］［１］〜［５］のいずれか記載の化合物を含有
するアレルギー性疾患治療剤。［８］［１］〜［５］のいずれか記載の化合物を含有
するプロテオグリカン生成促進剤。［９］［１］〜［５］のいずれか記載の化合物を含有
する軟骨障害治療剤。［１０］［１］〜［５］のいずれか記載の化合物を含
有する変形性関節症治療剤。

【0008】「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝
した炭素数１〜６のアルキルが挙げられ、具体的には例
えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，
１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。「アルケニル」としては、例えば直鎖または分枝し
た炭素数２〜６のアルケニルが挙げられ、具体的にはビ
ニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ペン
テニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。「アルキニ
ル」としては、例えば直鎖または分枝した炭素数２〜６
のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロパ
ルギル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニ
ル等が挙げられる。「アルコキシ」としては、例えば直
鎖または分枝した炭素数１〜６のアルコキシが挙げら
れ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−
メチルエチル、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、
ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。「アルコキシ
カルボニル」としては、例えば直鎖または分枝した炭素
数１〜６のアルコキシカルボニルが挙げられ、具体的に
はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等が挙げられる。「アルカノイル」としては、
例えば直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルカノイル
が挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ピバロイル等が挙げられる。

【0009】置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニ
ル、置換アルコキシ、置換アルコキシカルボニルおよび
置換アルカノイルにおける「置換基」としては、例えば
アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、
アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置
換されてもよいアミノ、置換されてもよいカルバモイ
ル、置換されてもよいスルファモイル、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換され
てもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアル
キルオキシ、置換されてもよいシクロアルキルカルボニ
ル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリ
ールカルボニル、置換されてもよいアリールオキシ、置
換されてもよいアリールチオ、置換されてもよいアリー
ルアミノ、置換されてもよいヘテロ環基等が挙げられ
る。これらは、独立に１または複数個置換することがで
きる。

【0010】「シクロアルキル」としては、例えば炭素数３
〜７のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等が挙げられる。「ヘテロ環基」と
しては、ヘテロアリールおよび脂肪族ヘテロ環基が挙げ
られる。脂肪族ヘテロ環基としては、例えば６以下の炭
素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
る１〜２個の異項原子を含む脂肪族ヘテロ環基、および
１０以下の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれる１〜２個の異項原子を含みベンゼン環の
縮合した脂肪族ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはピペ
リジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジチア
ニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロ−１
−キノリニル等が挙げられる。また、ヘテロ環基には、
フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド等の１または
２環性の環状イミドも好適な基として含まれる。

【0011】置換シクロアルキルおよび置換ヘテロ環基にお
ける「置換基」としては、例えばアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、
ニトロ、水酸基、アルカノイル、アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、置換されてもよいアミノ、置換されて
もよいカルバモイル、置換されてもよいスルファモイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ア
リール、アリールオキシ、ヘテロ環基、アリールアルキ
ル等が挙げられ、またベンゼン環が縮環することもでき
る。これらは、独立に１または複数個置換することがで
きる。

【0012】「環状アミン」としては、例えばアゼチジン、
ピロリジン、ピペリジンなどの３〜７員環環状アミン
や、ピペラジン、モルホリンなどの酸素原子または窒素
原子などの他のヘテロ原子を含有した５〜７員環環状ア
ミンが挙げられる。置換環状アミンにおける「置換基」
としては、例えば置換されてもよいアルキル、置換され
てもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置
換されてもよいアルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニ
トロ、水酸基、置換されてもよいアルカノイル、置換さ
れてもよいアルコキシカルボニル、カルボキシ、置換さ
れてもよいアミノ、置換されてもよいカルバモイル、置
換されてもよいスルファモイル、アルキルチオ、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキ
シ、ヘテロ環基、アリールアルキル等が挙げられ、また
ベンゼン環が縮環することもできる。これらは、独立に
１または複数個置換することができる。

【0013】「アリール」としては、例えば炭素数１０個以
下のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル等が挙げられる。「ヘテロアリー
ル」としては、例えば４個以下の窒素原子を含む５〜６
員環ヘテロアリール、２個以下の窒素原子と１個以下の
酸素原子、および／または１個以下の硫黄原子を含む５
〜６員環ヘテロアリール、３個以下の窒素原子と１個以
下の酸素原子、および／または１個以下の硫黄原子を含
むベンゼン環縮合５〜６員環ヘテロアリール等が挙げら
れ、具体的にはピリジル、チエニル、オキサジアゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、フリル、
ピロリル、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。

【0014】置換アリールおよび置換ヘテロアリールにおけ
る「置換基」としては、例えばアルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニト
ロ、水酸基、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ、置換されてもよいアミノ、置換されてもよい
カルバモイル、置換されてもよいスルファモイル、アル
キルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリー
ル、アリールオキシ、ヘテロ環基、アリールアルキル等
が挙げられる。これらは、独立に１または複数個置換す
ることができる。

【0015】置換カルバモイルおよび置換スルファモイルの
「置換基」としては、例えばアルキル、アリール、アリ
ールアルキル等が挙げられ、１または２個独立して置換
するこができる。置換アミンの「置換基」としては、例
えばアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノ
イル等が挙げられ、１または２個独立して置換すること
ができる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましく
は塩素原子と臭素原子が挙げられる。

【0016】本キナゾリン誘導体の薬学上許容される塩とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機
酸との塩、および酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、酒
石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびバ
リウム塩等の無機金属塩、アンモニウム塩、トリエチル
アンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ピリジ
ニウム塩、ピロリジニウム塩、ピペリジニウム塩等の有
機塩基塩が挙げられる。また、本発明には、キナゾリン
誘導体またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒
和物も含まれる。

【0017】本発明のＩｇＥ産生抑制剤または分泌抑制剤は
経口的または非経口的に投与することができる。すなわ
ち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、懸潰液等の型で経口的に投与することがで
きる。あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にした
ものを注射剤として非経口的に投与することができる。
坐剤の型で非経口的に直腸投与することもできる。この
ような投与剤型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤
などと有効成分を配合することにより一般的方法に従っ
て製造することができる。注射剤型で用いる場合には緩
衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。

【0018】式１のキナゾリン誘導体は、例えば以下の方法
で製造することができる。製法１

【化3】［式中、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^４およびＲ⁵は、前記と
同義である。Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を表す。］式１のキナゾリン誘導体は、化合物（２）と化合物
（３）を塩基存在下、反応させることで製造することが
できる。化合物（３）の使用量としては、例えば化合物
（２）に対して１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量
が挙げられる。塩基としては、例えばK_２CO_３、Na_２CO
_３等の炭酸アルカリ、NaOH等の水酸化アルカリ、トリエ
チルアミン等のアミン等を用いることができる。塩基の
使用量としては、例えば化合物（２）に対して１〜５当
量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ブタノー
ル、2−プロパノール、エタノール、メタノール等のア
ルコール系溶媒、DMF等が挙げられる。反応温度として
は、例えば0℃〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。Ｘが
塩素原子または臭素原子である化合物（３）の場合は、
NaI等のヨウ化アルカリを添加するのも好ましい。

【0019】製法２

【化4】［式中、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^４、Ｒ⁵およびＸは、前
記と同義である。］式１のキナゾリン誘導体は、製法１と同様にして、化合
物（４）と化合物（５）を塩基存在下、反応させること
で製造することができる。

【0020】製法３

【化5】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^４、Ｒ⁵およびＸは、前記と
同義である。］Ｇが窒素原子である式１のキナゾリン誘導体（１ａ）
は、製法１と同様にして、化合物（６）と化合物（７）
を塩基存在下、反応させることで製造することができ
る。

【0021】製法４

【化6】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^４は、前記と同義であ
る。Ｒ^８は、置換されてもよいアルキル、置換されても
よいシクロアルキル、置換されてもよいアリールまたは
置換されてもよいヘテロ環基等を表す。］キナゾリン誘導体（１ｂ：Ｒ^５が置換されてもよいアル
キルである式１のキナゾリン誘導体）は、化合物（６）
と化合物（８）を還元的アルキル化反応に付することで
製造することができる。還元剤としては、通常還元的ア
ルキル化反応において使用されるものが挙げられ、例え
ばNaBH₃CN、水素／触媒等が挙げられる。本反応では、
酢酸等の酸、およびモレキュラー・シーブス（登録商
標）等の脱水剤を共存させて反応するのが好ましい。化
合物（８）の使用量としては、例えば化合物（６）に対
して１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量が挙げられ
る。反応溶媒としては、例えばブタノール、2−プロパ
ノール、エタノール、メタノール等のアルコール等が挙
げられる。反応温度としては、例えば0℃〜溶媒の沸点
の範囲が挙げられる。

【0022】製法５

【化7】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^４およびＲ^８は、前記と同
義である。］キナゾリン誘導体（１０：Ｒ⁵が置換されてもよいアル
カノイルまたは置換されてもよいアリールカルボニルで
ある式１のキナゾリン誘導体）は、化合物（６）と化合
物（９）と縮合することで製造することができる。本縮
合反応は、通常のアミド化反応で使用される条件を用い
ることができる。例えば、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ
・ＨＣｌ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）等の縮合剤を用いて反応する方法、酸ハロゲン化物
にして反応する方法等が挙げられる。縮合剤を用いた反
応においては、反応助剤として、１−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ）等を加えるのが
好ましい。また、トリエチルアミン等の塩基を加えるこ
ともできる。縮合剤の使用量としては、例えば化合物
（６）誘導体に対して１〜２当量の範囲が挙げられる。
キナゾリン誘導体（１ｂ）は、キナゾリン誘導体（１
０）を還元することで製造することができる。還元剤と
しては、例えばLiAlH₄、LiAlH(OCH₃)₃等が挙げられる。
還元剤の使用量としては、例えばキナゾリン誘導体（１
０）に対して１〜６当量の範囲が挙げられる。反応溶媒
としては、例えばジエチルエーテル、THF等のエーテル
等が挙げられる。反応温度としては、例えば0℃〜溶媒
の沸点の範囲が挙げられる。

【0023】上記反応において、必要に応じて、官能基を保
護し、脱保護することができる（“Protective Groups
in Organic Syntheses” T．W．Greene and P．G．M．W
uts, 1990）。上記反応の後、必要に応じて、官能基を
変換することもできる。各化合物は、通常の方法、例え
ばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製すること
ができる。

【0024】本発明の化合物、治療剤および促進剤は、Ｉｇ
Ｅ産生抑制作用またはＩｇＥ分泌抑制作用を有する。従
って、本発明の化合物、治療剤および抑制剤は、ＩｇＥ
産生またはＩｇＥ分泌に起因する各種アレルギー性疾患
の治療・予防に有効であり、これらには例えば下記の疾
患が包含される。アトピー性喘息結膜炎アレルギー性鼻炎アトピー性皮膚炎食物アレルギーＩｇＥ過多症候群過敏症アナフイラキシー

【0025】本発明の化合物、治療剤および促進剤は、軟骨
細胞のプロテオグリカン生成を促進する作用を有する。
従って、本発明の化合物、治療剤および促進剤は、軟骨
障害に起因する各種疾患の治療・予防に有効であり、こ
れらには例えば下記の疾患が包含される。変形性関節症慢性関節リウマチ変形性脊椎症椎間板ヘルニア軟骨形成異常症骨折の治癒および修復外傷による関節軟骨、関節円板の修復急性化膿性関節炎結核性関節炎梅毒性関節炎リウマチ熱、全身性エリテマトーデス骨移植による修復

【0026】本発明の化合物、治療剤および促進剤は、ヒト
の他、哺乳動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、
イヌ、ネコ等）における軟骨障害に起因する種々の疾患
の治療・予防に適用される。

【0027】本発明の化合物、治療剤および促進剤は種々の
製剤形態（例えば、液剤、固形剤、カプセル剤等）をと
りうるが、一般的には有効成分である本化合物のみ又は
それと慣用の担体と共に経口剤、注射剤、吸入剤、また
は坐剤とされる。経口薬としては、例えば、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、
懸濁剤、シロップ剤などの剤形に製剤化され、これらの
製剤は製剤化の常法に準じて調製することができる。注
射剤は、常法により調製することができ、例えば、本化
合物を適切な溶剤（例えば、滅菌された水、緩衝液、生
理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過して滅
菌し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製す
ることができる。坐剤は、慣用の基剤（例えば、カカオ
脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴール、ウ
ィテップゾル等）を用いた製剤上の常法によって調製す
ることができる。吸入剤は、製剤上の常套手段に準じて
調製することができる。製剤中の本化合物含量は、剤
形、適用疾患などに応じて適宜調整することができる。

【0028】製剤化に際して、好ましくは安定化剤が添加さ
れ、安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリ
ン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコース、
デキストラン、ソルビトール、エチレングリコールなど
が挙げられる。さらに、本発明の製剤は製剤化に必要な
添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無
痛化剤、等張化剤等を含んでいてもよい。液状製剤とし
た場合は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を除去し
て保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、用時に注射
用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。

【0029】本発明の化合物、治療剤および促進剤は、その
製剤形態に応じた適当な投与経路により投与され得る。
例えば、注射剤の形態にして静脈、動脈、皮下、筋肉内
などに投与することができる。本化合物の投与量は、患
者の症状、年齢、体重などにより適宜調整されるが、通
常0.05mg〜500mg、好ましくは１mg〜100mgであり、これ
を１日１回ないし数回に分けて投与するのが適当であ
る。

【0030】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。

【0031】実施例１

【化8】２−クロル−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ン 2.4 g(0.01 mol)、１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジン 2.1 g(0.011 mol)とK₂CO₃ 1.5g(0.011
mol)をブタノール 24 mLに加え、35時間加熱還流し、更
にK₂CO₃ 1.5 g(0.011 mol)を加え、12時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、MgSO₄で
乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、結晶化し
た。得た結晶をメタノール 50 mLに溶解し、3.2M HCl／
２−プロパノール 5.8 mLを加え、ジエチルエーテルか
ら、目的化合物 3.1 gを結晶として得た。¹ H NMR(DMSO-d₆, free base)δ 7.53(1H, s), 7.01-7.4
3 (4H, m), 6.76-6.80 (2H, m), 3.80-3.87 (10H, m),
3.16 (4H, m)

【0032】実施例２

【化9】４−クロル−２−（４−ベンジルピペラジニル）−キナ
ゾリン 1.0 g(2.95 mM)とβ−フェネチルアミン 358 mg
をブタノール10 mLに加え、１時間加熱還流した。反応
液に２−プロパノール 10 mLを加え、冷却することで、
目的化合物 1.11 gを結晶として得た。¹ H NMR(CDCl₃, free base)δ 7.21-7.52 (13H, m), 6.9
8-7.04 (1H, m), 5.52 (1H, brs), 3.95 (4H, t-like),
3.82 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.56 (2H, s), 2.98(2H, t,
J=6.9 Hz), 2.54 (4H, t-like)

【0033】実施例３

【化10】４−アミノ−２−ピペラジニル−キナゾリン 2.9 g(0.0
1 mol)、２−ピコリルクロリド・塩酸塩 2.O g(0.012 m
ol)とK₂C0₃ 3.4 g(0.01 mol)をDMF lOO mLに加え、約10
0℃で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルお
よびジクロルメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロルメタン：メタノール：29％アンモニア
水＝500：25：2）で精製した。得られた化合物を２-プ
ロパノール 100 mLに溶解し、1.31 M HCl／２−プロパ
ノール 16 mLを加え、ジエチルエーテルから結晶化する
ことで、目的化合物 2.4 gを得た。¹ H NMR(CDCl₃, free base)δ 8.58 (1H, d, J=5Hz), 7.
68 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8 Hz), 7.19 (1H,
t, J=5Hz), 6.91 (1H, s), 6.78 (1H, s), 5.15(2H, b
rs), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.88 (4H, t, J=5H
z), 3.71 (2H, s), 2.59 (4H, t, J=5Hz) 融点：246 ℃（分解）

【0034】実施例４

【化11】４−アミノ−２−ピペラジニル−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン 2.9 g(0.01mol)とベトラルアルデヒド 2.2 g
(0.013 mol)をメタノール 100 mLに溶解し、酢酸 1.1 g
(0.02 mol)とモレキュラー・シーブス３Ａ（登録商
標） 4 gを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷
下、NaBH₃CN l.3 g(0.02 mol)を加え、５時間攪拌し、
室温で１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水
を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、MgSO₄で乾
燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（CHCl₃→ CHCl₃：メタノール：29％アンモニア水＝10
0:5:0.4）で精製した。得られた化合物をメタノールに
溶解し、2.1 M HCl／２−プロパノール 19 mLを加え、
ジエチルエーテルから、目的化合物 3.1 gを結晶として
得た。¹ H NMR(CDCl₃, free base)δ 6.84-6.98 (5H, m), 5.70
(2H, brs), 3.82-3.96(16H, m), 3.51 (2H, s), 2.53-
2.55 (4H, m) 融点：271 ℃（分解）

【0035】実施例５

【化12】４−アミノ−２−ピペラジニル−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン 2.9 g(0.01mol)、３，４−ジフルオロフェニ
ル酢酸 2.1g(0.012M)、WSC・HCl 2.6 g(0.015 mol)とHOB
t l.8 g(0.012 mol)をDMF 29 mLに加え、室温で９時間
攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し、フ
リー体 4.39 gを得た。そのフリー体 1.0 gをメタノー
ル 200 mLに溶解し、3.2 M HCl／２−プロパノール 2.1
mLを加え、ジエチルエーテルから、目的化合物 0.93 g
を結晶として得た。¹ H NMR(CDCl₃, free base)δ 7.06-7.16 (2H, m), 6.97
-6.99 (1H, m), 6.90 (1H, s), 6.79 (1H, s), 5.18 (2
H, brs), 3.97 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.80-3.88 (2
H, m), 3.66-3.80 (6H, m), 3.47-3.58 (2H, m) 融点：245 ℃（分解）

【0036】実施例６

【化13】 LiAlH₄ O.4 g(0.0106 mol)をTHF 20 mLに加え、実施例
５の化合物 2.2 g(0.0053 mol)のTHF溶液(50 mL)を室温
で滴下し、10時間加熱還流した。室温に冷却後、水 2.4
mLと25％ K0H水溶液 0.4 mLを加え、1時間攪拌し、セ
ライト（登録商標）を用いてろ過し、ろ液を濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃：メタノー
ル：29％アンモニア水＝100：5：0．4）で精製し、目的
化合物 1.0 gを得た。¹ H NMR(CDCl₃, free base)δ 7.00-7.08 (2H, m), 6.92
(2H, m), 6.78 (1H, m), 5.12 (2H, brs), 3.97 (3H,
s), 3.93 (3H, s), 3.88 (4H, t, J=5 Hz), 2.80-2.84
(2H, m), 2.56-2.64 (6H, m)

【0037】実施例１〜６と同様にして、以下の化合物を製
造した。

【0038】実施例７

【化14】

【0039】実施例８

【化15】

【0040】実施例９

【化16】

【0041】実施例１０

【化17】

【0042】実施例１１

【化18】

【0043】実施例１２

【化19】

【0044】実施例１３

【化20】

【0045】実施例１４

【化21】

【0046】実施例１５

【化22】

【0047】実施例１６

【化23】

【0048】試験例１一次応答ＩｇＥ産生抑制試験 BALB/cマウス（雌、６週令）から脾臓細胞を取り出し、
抗Thy 1.2抗体と補体処理によりB細胞を得た。10%牛胎
児血清を加えたRPMI-1640倍地にポリサッカライド(4mg/
mL)を加え、(2.5 x 10⁵ cells/mL)、３７℃、5% CO₂イ
ンキュベーターで培養した。培養開始後、1日目にIL-4
(500U/ml)を加え、その後、7日間培養した。培養終了
後、培養上清中のIgEをELISA法で測定した。すなわち、
平野ら(Int. Archs. Allergy Appl. Immun., 第85巻,
第47頁 1988年)の方法にしたがって、2種の抗ＩｇＥモ
ノクローナル抗体6HD5およびHMK12によるサンドイッチ
法で、産生されたＩｇＥ抗体量を定量した。

【0049】

【表１】化合物抑制率(％)（薬物濃度10μM） ―――――――――――――――――――― 実施例３４６実施例４６８実施例７(11) ６７実施例８(13) ８１実施例８(15) ８９

【0050】試験例２二次応答ＩｇＥ産生抑制試験 BALB/cマウス（雌、8週令）を1週間予備飼育を行った
後、感作を行った。感作は、マウスにDNP-KLH 10 mgをa
lum 3 mgとともに腹腔内投与、Bordetella pertussis t
oxin 0.1 mgを皮内投与して感作した。3週間後、DNP-KL
H 2mgをalum 2 mgとともに腹腔内投与で再度感作した。
最終感作から4週間後、脾臓を摘出し細胞を調整した。6
x 10⁶ cells/mLに調整した細胞を各濃度10 ng/mLのDNP
-KLH存在下、24ウェルプレートで培養した(1 mL/wel
l)。DNP-KLHは、溶媒のBBS(borate buffered saline)で
希釈した後、培地にした(BBSの最終濃度1.67 %)。培養2
日後に細胞を回収、洗浄し、RPMI-FCSに再懸濁した。96
ウェルプレートにまき、DNP-KLH非存在下でさらに4日間
培養した。DMSOおよび化合物は培養2日目に抗原非存在
下で添加した。化合物は、n=4、DMSOおよびDMSO非添加
ウェルは、n=8か12とした。培養終了後、ELISA法によ
り、抗原特異的IgE量を、MTT法により生細胞数を定量し
た。

【0051】

【表２】化合物抑制率(％)（薬物濃度10μM） ―――――――――――――――――――― 実施例２８６実施例９(7) ９１実施例１４(14) ８１実施例１４(20) ８０

【0052】試験例３プロテオグリカン生成促進試験材料と方法細胞と細胞培養軟骨細胞は、文献(Calcif. Tissue Res. 19, 1975 )記
載の方法を若干変更して、３週齢日本白色ウサギの肋
軟骨から成長板軟骨細胞を単離した。このようにして単
離された軟骨細胞は、10％ＦＢＳ、ペニシリン 50U/m
L、ストレプトマイシン 50μg/mLを含むＤＭＥＭ／Ｆ-1
2等比混合培地（以下、培地Ａと示す）で37℃、5％CO₂/
95％空気下で維持した。

【0053】プロテオグリカン合成の測定軟骨細胞は、6mmウエル（コラーゲンコート96穴プレー
ト）当り2×10⁴個の密度で播種し、0.15mLの培地Ａで維
持した。翌日0.3％ＢＳＡを含有する0.15mLの培地Ａに
交換し、24時間プレインキュベーションした。その後、
0.3％ＢＳＡと上記化合物（培養液中の濃度は1、3、1
0、30μM）を含有する0.1mLの培地Ａで24時間インキュヘ゛ーショ
ンした。5μlの100μCi/mLの[³⁵S]-硫酸をインキュベーシ
ョン終了20時間前に添加した。インキュベーション終了
後、細胞培養を行った96穴プレートの1穴あたりに10μL
の水溶液（0.2mg/mL コンドロイチン硫酸、25mM MgSO₄
含有）、および15μLの33％酢酸ナトリウム水溶液を添
加し、攪拌した。攪拌後の96穴プレートから1穴あたり8
0μLを別のアッセイプレートに移し、140μLの99.5％エ
タノールを添加、攪拌した後に-20℃で30分間静置し
た。アッセイプレート中の懸濁液をマイクロセルハーベ
スター（SKATRON）でグラスファイバーフィルター（WAL
LAC）にトラップさせ、液体シンチレーション用カクテ
ルに浸透後、1205ベータプレート(WALLAC)を用いてカウ
ントを測定した (Biochimica et Biophysica Acta, 96
9,1988の変法)。ＥＤ_５０は、各プレートのＴＧＦ−β
(1ng/mL)のカウントを100％、無添加群のカウントを0％
とした場合の50％に相当する試料の用量（モル濃度:μ
M）として算出した。

【0054】

【表３】化合物ＥＤ_５０ ――――――――――――― 実施例７(16) 2.69 実施例８(6) 15.2 実施例９(20) 9.24 実施例１２(9) 6.4

【0055】

【発明の効果】本発明によって、アレルギー性疾患治療
剤および軟骨障害治療剤等として有用なキナゾリン誘導
体を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０５Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (72)発明者栗本歩大阪市此花区春日出中３丁目１番98号住友製薬株式会社内 (72)発明者田中浩士大阪市此花区春日出中３丁目１番98号住友製薬株式会社内 (72)発明者奥村豊大阪市中央区道修町２丁目２番８号住友製薬株式会社内 (72)発明者近江直子兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号住友製薬株式会社内 (72)発明者原田郁子大阪市中央区道修町２丁目２番８号住友製薬株式会社内 (72)発明者橋本学爾大阪市此花区春日出中３丁目１番98号住友製薬株式会社内 (72)発明者川上肇大阪市此花区春日出中３丁目１番98号住友製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC31 CC82 DD10 DD12 DD31 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 BC50 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA66 ZA96 ZB13 ZB15 ZC02 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項1】式：【化1】［式中、Ｇは、メチンまたは窒素原子を表す。Ｒ¹およ
びＲ²は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキ
ル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいア
ルキニル、置換されてもよいアルコキシ、ハロゲン原子
またはニトロを表す。Ｒ³およびＲ^４は、独立して水素
原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいア
ルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されても
よいアリールもしくは置換されてもよいヘテロアリール
を表すか、またはＲ³およびＲ^４が一緒になって窒素原
子と共に、置換されてもよい環状アミンを表す。Ｒ
⁵は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいア
ルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されても
よいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換
されてもよいヘテロ環基、置換されてもよいアルカノイ
ル、置換されてもよいアリールカルボニル、置換されて
もよいアルコキシカルボニルまたは置換されてもよいカ
ルバモイルを表す。］で表されるキナゾリン誘導体また
はその薬学上許容される塩。
【請求項2】Ｇが窒素原子である請求項１記載のキナ
ゾリン誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項3】Ｒ¹およびＲ²が、独立して水素原子また
はアルコキシである請求項１または２記載のキナゾリン
誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項4】Ｒ³およびＲ^４が共に水素原子であり、Ｒ
⁵が−ＣＨ_２−Ｒ^６である請求項１〜３のいずれか記載
のキナゾリン誘導体またはその薬学上許容される塩。
（Ｒ^６は、置換フェニルを表す。）
【請求項5】Ｒ³が水素原子であり、Ｒ^４が置換されて
もよいフェネチルであり、Ｒ⁵が−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^７
である請求項１〜３のいずれか記載のキナゾリン誘導体
またはその薬学上許容される塩。（ｎは、１、２または
３を表す。Ｒ^７は、置換されてもよいフェニルを表
す。）
【請求項6】請求項１〜５のいずれか記載の化合物を
含有するＩｇＥ産生抑制剤またはＩｇＥ分泌抑制剤。
【請求項7】請求項１〜５のいずれか記載の化合物を
含有するアレルギー性疾患治療剤。
【請求項8】請求項１〜５のいずれか記載の化合物を
含有するプロテオグリカン生成促進剤。
【請求項9】請求項１〜５のいずれか記載の化合物を
含有する軟骨障害治療剤。
【請求項10】請求項１〜５のいずれか記載の化合物を
含有する変形性関節症治療剤。