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JP2000262895A - 免疫吸着剤マトリックスの製法および免疫吸着剤カラム - Google Patents

免疫吸着剤マトリックスの製法および免疫吸着剤カラム

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JP2000262895A
JP2000262895A JP11071982A JP7198299A JP2000262895A JP 2000262895 A JP2000262895 A JP 2000262895A JP 11071982 A JP11071982 A JP 11071982A JP 7198299 A JP7198299 A JP 7198299A JP 2000262895 A JP2000262895 A JP 2000262895A
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JP
Japan
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beads
polyvinyl alcohol
pva
phenylalanine
solution
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Pending
Application number
JP11071982A
Other languages
English (en)
Inventor
P Sharuma Chandora
ピー．シャルマ チャンドラ
R Hari P
ピー．アール．ハリ
Paul Willey
パウル ウイリイ
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Original Assignee
Individual
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  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 直接血液灌流に使用するための免疫吸着剤マ
トリックスを製造する方法を提供すること。 【解決手段】 ポリビニルアルコールを架橋剤で部分的
に架橋することによってポリビニルアルコールビーズを
得る; このビーズの上にフェニルアラニンを結合させて
フェニルアラニンポリビニルアルコールビーズのＣＯＯ
Ｈ官能基を得る;そして前記ビーズの上にヘパリンを固
定化するためにＣＯＯＨ官能基を活性化する; 諸工程を
含む、免疫吸着剤マトリックスの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、修飾されたポリビ
ニルアルコール微小球 (modified polyvinyl alcohol m
icrospheres)を基材とした免疫吸着剤マトリックス (im
munoadsorbent matrix) を製造する方法と、この免疫吸
着剤マトリックスを直接血液灌流 (directhaemo-perfus
ion) 用のカラムの中で使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】血漿交換(plasma exchange) は様々な手
に負えない障害や神経疾患の治療における最も普遍的か
つ有効な療法になってきている。血漿製品(plasma prod
ucts)の入手困難性と高価格及び感染の危険性は血漿療
法機器の開発に導く。選択吸着血漿療法(selective ads
orption plasma treatment) は今や、重症筋無力症、ギ
ラン−バレ症候群（ＧＢＳ）、全身性ループスエリテマ
トーデス（ＳＬＥ）等、の治療のために十分に確立され
た臨床的慣行であるが、血漿交換法よりもかろうじて安
価であるに過ぎず、そしてカラムは血漿灌流のためだけ
にある。しかしながら、これは血漿浄化法(plasmaphere
sis)に対する血漿製品の依存性を解消することができ、
従って、感染の危険性を回避できる。血漿灌流のためだ
けの様々な免疫吸着カラムが入手可能であるが、直接血
液灌流用のカラムを有することは未だ知られていない。
また、血漿分離と血漿治療を単一装置又は直接血液灌流
で達成することによって更に簡便にし治療コストを軽減
することができる機器を有することは知られていない。
【０００３】この分野では、血液を血液ポンプ及びカラ
ムを通して引き出しそして血漿分離器として機能して血
球を血漿から分離させる装置及び方法が知られている。
血漿は次いで免疫吸着剤カラムを通過するとＩｇＧタン
パク質が吸着剤に吸着され、そしてこの処理済み血漿は
次いで、先に除去した血球と混合され、そして患者に戻
される。かかる方法及び装置の欠点はかなりコストがか
かることである。更には、かかる方法は一度、二度と繰
り返されなければならず、そしてその都度、カラム及び
血漿分離器が交換されなければならない。
【０００４】この分野で知られている更に別の方法及び
装置は患者の血液を抜き取るものであり、血液は次いで
遠心分離されて血漿を除去され、それは次いでドナーか
らの新鮮血液の血漿によって置き換えられる。かかる方
法及び装置の欠点はドナーの新鮮血液における感染であ
る。また、遠心分離で溶血が起こることがある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
【発明の目的】本発明の目的は、直接血液灌流用にポリ
ビニルアルコール微小球を基材とした免疫吸着剤マトリ
ックスを製造する方法を提供することである。
【０００６】本発明の別の目的は、血液からＩｇＧタン
パク質を特異的に除去することができ且つ高度に血液適
合性である、ポリビニルアルコールを基材とした免疫吸
着剤マトリックスを製造する方法を提供することであ
る。
【０００７】本発明の更に別の目的は、クラスＧの免疫
グロブリンに属する又はそれからなる抗体及び循環性免
疫複合体を特異的に除去するための、ポリビニルコール
を基材とした免疫吸着剤マトリックスを製造する方法を
提供することである。
【０００８】本発明の更に別の目的は、ＩｇＧ媒介障害
を治療するためにヒト患者血液の直接灌流を行うために
使用することができる免疫吸着剤カラムを提供すること
である。
【０００９】本発明の更に別の目的は、血漿療法機器に
代わるもっと複雑でなく且つ経費のかからない代替機器
として臨床的に応用されてもよい血液灌流用免疫吸着剤
カラムを提供することである。
【００１０】本発明の更に別の目的及び利点は以下の記
載から明らかになるであろう。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、 ａ）ポリビニルアルコールを架橋剤で部分的に架橋する
ことによってポリビニルアルコールビーズを製造する; ｂ）このポリビニルアルコールビーズの上にフェニルア
ラニンを結合させてフェニルアラニンポリビニルアルコ
ールビーズのＣＯＯＨ官能基を得る; ｃ）前記フェニルアラニン結合ビーズの上にヘパリンを
固定化するために前記ＣＯＯＨ官能基を活性化する;諸
工程を含む、免疫吸着剤マトリックスの製造方法が提供
される。
【００１２】本発明によれば、この免疫吸着剤ビーズの
製法は部分的に架橋されたポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）ビーズを製造することを含み、それには、まず、Ｐ
ＶＡの水溶液をグルタルアルデヒドと混合し、そしてこ
の混合物を油媒体の中に攪拌によって分散させる。この
分散されたＰＶＡ溶液に塩化ベンゾイルをゆっくり滴下
で添加する。反応が完了したら、こうして形成されたビ
ーズに濾過、洗浄、乾燥及び篩い分けの工程を受けさせ
て、架橋ＰＶＡビーズを得る。この乾燥架橋ビーズはア
ルカリ性媒体の中で膨潤させられ、次いで濾過され、そ
して次いでこの膨潤ビーズにエピクロロヒドリンと１，
４−ジオキサンの混合物を添加し、そして加熱によって
反応を行う。この反応混合物を冷却し、次いで洗浄し、
そしてこの洗浄されたビーズに穏やかな攪拌を伴うアミ
ノ酸溶液による処理を受けさせ、そしてこのビーズを洗
浄して、アミノ酸結合ＰＶＡビーズを得る。このアミノ
酸結合ビーズはＰＢＳの中の１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドに曝すことによ
って活性化され、その後に、この活性化されたビーズを
ヘパリン溶液に曝し、洗浄して未結合ヘパリンを除去し
て、免疫吸着剤ビーズ、Ｈｅｐ−ｐｈ−ＰＶＡ、を得る
工程を受けさせられる。
【００１３】
【発明の実施の態様】この製法の第一工程はポリビニル
アルコール（ＰＶＡ）ビーズの製造にある。このために
は、部分的に架橋されたＰＶＡビーズが酸触媒反応によ
って製造されるが、それには、まず、分子量１，００，
０００〜１，５０，０００のＰＶＡの水溶液を３〜６ｍ
Ｌのグルタルアルデヒドの中に混合し、そして油媒体の
中に分散させ、そして攪拌の工程を受けさせる。ＰＶＡ
溶液が完全に分散されたら、触媒を滴下で添加する。触
媒は例えば塩化ベンゾイルである。約３０分間の反応が
完了した後に、このビーズを濾過し、洗浄し、乾燥し、
そして分級する。
【００１４】ＰＶＡビーズの架橋において使用される油
媒体は重い液体パラフィン油と軽い液体パラフィン油の
例えば２：１の割合であり、それにソルビタンモノオレ
エートが添加されている。好ましくは、約５００ｍＬの
油溶液は約３５５ｍＬの重い油と１６５ｍＬの軽い油
を、０．４ｍＬのソルビタンモノオレエートと共に含有
している。
【００１５】ビーズの洗浄は、有機溶剤、好ましくは、
エーテルとその後のアセトン、そして次いで蒸留水を使
用して行われる。
【００１６】この製法におけるその次の工程は、このＰ
ＶＡ微小球の上にフェニルアラミンを結合させることで
あり、それは図１に示された反応スキーム（スキーム
Ｉ）に従って遂行される。
【００１７】安定なアミノ酸リガンドはビーズの上に膨
潤によって結合される。既知量の乾燥ビーズをアルカリ
性媒体の中で膨潤させ、そして濾過した。この膨潤され
たビーズに、エピクロロヒドリンと有機溶剤たとえば
１，４−ジオキサンとの混合物を添加し、そして反応を
１００〜１２０℃で１時間行った。この混合物を室温に
冷却し、その後でアセトン及び蒸留水によって洗浄して
過剰の反応混合物を除去しそして最終的に中性にする。
フェニルアラニンは、この活性化されたビーズを２５０
ｍｇ％以上のアミノ酸溶液で４０〜６０℃で穏やかな攪
拌を伴って処理することによって、ビーズ上に結合され
る。ビーズは未結合アミノ酸を含有しないように洗浄さ
れた。可能な反応が図１に示されている。
【００１８】ビーズはアセトン及び蒸留水によって洗浄
されて未結合アミノ酸を除去されそして最終的に中性に
される。
【００１９】フェニルアラニン結合ビーズの上にヘパリ
ンを固定化することは、図２に示されている反応スキー
ム（スキームII）に従って遂行される。
【００２０】アミノ酸結合ＰＶＡビーズ（湿潤）をＰＢ
Ｓの中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドに曝す。この活性化されたビーズを
蒸留水で洗浄し、その後で、ＰＢＳ中の４〜２５ｍｇ％
ヘパリン溶液に曝して様々な量のヘパリンが結合してい
る吸着剤を得る。次いで、このＨｅｐ−ｐｈ−ＰＶＡビ
ーズを蒸留水で洗浄して未結合ヘパリンを除去する。
【００２１】これら２つの反応は室温で、それぞれ約
８．５及び５．５のｐＨで、穏やかな攪拌を伴って行わ
れる。
【００２２】本発明のもう一つによれば、このＨｅｐ−
ｐｈ−ＰＶＡビーズをカラムに充填し、そして、Ｇの免
疫グロブリンに属する又はそれからなる抗体、即ち、ア
ンチＤＮＡ、ＡＣｈＲａｂ、アンチＧＢＭのような抗
体、及び循環性免疫複合体を特異的に除去するための血
液灌流に使用する。
【００２３】
【実施例】本発明のその他の対象及び利点は下記の表に
示した実施例及び比較検討から明らかであろう。
【００２４】
【表１】表Ｉ: 各種吸着剤を充填したカラムを通しての
灌流の前と後のコウシ血液の血小板、赤血球（ＲＢＣ）
及び白血球（ＷＢＣ）の数（×１０００／ｃｍｍ）
【００２５】
【表２】表II: カラムを通して１時間灌流後の患者血液
の免疫タンパク質及びＣ３の減少率（ＲＲ％）
【００２６】
【表３】表III: 灌流（１時間）の前と後の全タンパク
質及び生化学パラメーターのレベル
【００２７】
【表４】表IV: ヘパリン固定化マトリックス２４ｇ（湿
潤）を充填したカラムを通してのヒト血液６０ｍＬの流
速１２ｍＬ／分での生体外血液灌流の後の免疫タンパク
質及びＣ３の減少率（％）
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＰＶＡ微小球の上にフェニルアラミン
を結合させるための反応経路を示す。
【図２】図２は、フェニルアラニン結合ビーズの上にヘ
パリンを固定化するために反応経路を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 599036945 ウイリイ パウル インド国オラー ピー．オー． トリチヤ ー，プラシイウシヤ (72)発明者 チャンドラ ピー．シャルマ インド国695 018 トリバンドラム，パパ ナムコード，シー．ジー．エス．ナガル, 38 (72)発明者 ピー．アール．ハリ インド国695 006 トリバンドラム，ピ ー．オー．シルマラ，バリヤビラ，ミスリ ナガル シー − 23（１），ティ，シ ー，８／1142（５) (72)発明者 ウイリイ パウル インド国オラー ピー．オー． トリチャ ー，プラシイウシヤ Ｆターム(参考） 4C077 AA12 AA30 BB03 KK13 MM05 NN05 PP09 PP30 4D017 AA11 BA03 CA13 CA14 CB01 DA03 EA01 4G066 AB05D AB21D AB27A AC12B AC35B AD15B BA09 CA20 CA54 DA12 EA01 FA34 FA37

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）ポリビニルアルコールを架橋剤で部
    分的に架橋することによってポリビニルアルコールビー
    ズを製造する; ｂ）このポリビニルアルコールビーズの上にフェニルア
    ラニンを結合させてフェニルアラニンポリビニルアルコ
    ールビーズのＣＯＯＨ官能基を得る; ｃ）前記フェニルアラニン結合ビーズの上にヘパリンを
    固定化するために前記ＣＯＯＨ官能基を活性化する;諸
    工程を含む、免疫吸着剤マトリックスの製造方法。
  2. 【請求項２】 ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の水溶
    液をグルタルアルデヒドと混合しそしてこの混合物を油
    媒体の中に攪拌によって分散させ、この分散ＰＶＡ溶液
    に塩化ベンゾイルをゆっくり滴加し、反応が完了したら
    こうして形成されたビーズに濾過、洗浄、乾燥及び篩い
    分けの工程を受けさせて架橋ＰＶＡビーズを得ることに
    よる、部分的に架橋されたポリビニルアルコール（ＰＶ
    Ａ）ビーズを製造する工程を含む、請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 乾燥架橋ビーズをアルカリ性媒体の中で
    膨潤させ、次いで濾過し、この膨潤ビーズにエピクロロ
    ヒドリンと１，４−ジオキサンの混合物を添加し、加熱
    して反応させ、この反応混合物を冷却した後に洗浄しそ
    してこの洗浄されたビーズにアミノ酸溶液による処理を
    穏やかな攪拌を伴って受けさせ、そしてこのビーズを洗
    浄してアミノ酸結合ＰＶＡビーズを得る、工程を含む、
    請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 アミノ酸結合ビーズをＰＢＳの中の１−
    エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
    イミドに曝すことによって活性化させる工程の後に、こ
    の活性化されたビーズをヘパリン溶液に曝し、洗浄して
    未結合ヘパリンを除去して、免疫吸着剤ビーズ、Ｈｅｐ
    −ｐｈ−ＰＶＡ、を得る工程を含む、請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 前記油媒体が、重い液体パラフィン油と
    軽い液体パラフィン油をソルビタンモノオレエートと共
    に含む、請求項２の方法。
  6. 【請求項６】 エピクロロヒドリンと１，４−ジオキサ
    ンが１：１の割合で存在する、請求項２の方法。
  7. 【請求項７】 膨潤ビーズが、エピクロロヒドリンと
    １，４−ジオキサンによって、１００〜１２０℃の範囲
    の温度で、処理される、請求項２の方法。
  8. 【請求項８】 アミノ酸溶液による処理の工程が４０〜
    ６０℃の範囲の温度で約４時間行われる、請求項２の方
    法。
  9. 【請求項９】 ヘパリンに曝す工程のためには、ＰＢＳ
    中の４〜２５ｍｇ％ペパリン溶液が使用される、請求項
    ３の方法。
  10. 【請求項１０】 免疫吸着剤ビーズ、Ｈｅｐ−ｐｈ−Ｐ
    ＶＡ、で充填されたカラムからなる、免疫吸着剤カラ
    ム。
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