JP2000247908A

JP2000247908A - かゆみ抑制剤

Info

Publication number: JP2000247908A
Application number: JP11052143A
Authority: JP
Inventors: Nariyasu Kagota; 成靖籠田; Fujio Kobayashi; 不二夫小林
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2000-09-12
Also published as: AU2694200A; WO2000051640A1

Abstract

(57)【要約】【課題】優れたかゆみ抑制作用を有するかゆみ抑制剤
を提供し、更には、このような作用に基づき、アトピー
性皮膚炎治療剤、及びアトピー性皮膚炎予防剤を提供す
る。【解決手段】キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効
成分として含有することを特徴とするかゆみ抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キマーゼ阻害作用
を有する化合物を有効成分として含有するかゆみ抑制剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】「かゆみ」とは、皮膚や粘膜の痛点が弱
い刺激を受けることによって生じる感覚、即ち掻痒感の
ことである。かゆみはそれが生じる部位が体表面及び口
腔内に限られている点で痛みとは異なった特徴を有して
いる。更に、かゆみはそれが軽度であっても、それによ
って生じる不快感に耐えることは極めて苦痛である点で
痛みとは顕著に異なる。重度のかゆみに見舞われた場合
は日常生活に支障をきたすことさえあり、極めて深刻な
場合は入院を伴う治療が必要である。近年、生活環境の
変化に伴ってアトピー性皮膚炎の発症数が激増してい
る。アトピー性皮膚炎は、かゆみが持続的に発生する特
徴を有する特異な皮膚症状を発現する疾患であり、その
診断基準は、（１）掻痒、（２）皮疹、（３）慢性・反
復性の３点を満たすものとされている。アトピー性皮膚
炎の発症には、環境要因が大きく影響するが、環境要因
は非アレルギー的要因とアレルギー的要因に大きく分け
られる。非アレルギー的要因としては、物理的要因があ
り、例えば、皮膚の乾燥、発汗、皮膚への加圧・加重、
皮膚の掻破等が挙げられる。一方、アレルギー的要因と
しては、例えば、環境因子、食物アレルゲン、ダニ、ハ
ウスダスト、ペットの毛等、金属、その他環境中に存在
するアレルゲンとの接触や、吸引、摂取等が挙げられ
る。上記の非アレルギー的要因やアレルギー的要因が、
更に、アレルギー素因やドライスキン素因等の遺伝的素
因即ちアトピー素因と結びついた場合、アトピー性皮膚
炎の発症という事態に至る。

【０００３】非アレルギー的要因によりアトピー性皮膚
炎が発症する場合は、まず非アレルギー的要因との接触
を契機としてかゆみが生じ、そのかゆみに応答して皮膚
を掻くことによって皮膚組織が破壊される。これにより
人体を外界から保護するという皮膚が有する防御機構が
損なわれ、皮膚バリアー障害が生じ、このため病原菌等
に感染しやすくなったり、皮膚が過敏になったりする。
掻破された皮膚は更に刺激を被りやすくなり、その結果
アトピー性皮膚炎が発症するに至る。アレルギー的要因
によりアトピー性皮膚炎が発症する場合は、アレルギー
的要因との接触等によりＩｇＥに依存したかゆみを伴う
アレルギー性炎症が発生するが、これにはアレルゲンと
の最初の接触によって起こる即時型アレルギーと再度の
接触によって起こる遅延型アレルギーがあり、これらが
入り交じったすえに、炎症の遷延・難治化により、アト
ピー性皮膚炎が発症するに至る。

【０００４】アトピー性皮膚炎が発症すると、持続的で
激しいかゆみに襲われることから、更に激しく患部を掻
きむしることとなって非アレルギー的要因を更に増加さ
せ、皮膚組織が更に破壊され皮膚バリアー障害の悪化を
招くことになり、更に皮膚を通したアレルゲンの侵入を
容易にすることになって、アレルギー的要因を更に増加
させ、これらにより複合的に症状が悪化してゆくことと
なる。従って、アトピー性皮膚炎の予防及び治療におい
ては、皮膚バリアー障害の是正、かゆみの抑制を含む皮
膚の管理が重要な柱の一つと考えられており、更にこの
場合、ＩｇＥに依存するかゆみと、非アレルギー的要因
に起因するかゆみとの両方を同時に抑制することが重要
となる。

【０００５】かゆみの抑制に効果があるとして従来広く
用いられているＨ₁ 受容体拮抗薬である抗ヒスタミン薬
や抗アレルギー薬は、かゆみが持続するような中程度以
上の症例には効きにくく、ステロイド外用剤の補助に過
ぎないか、又は、無効であることが多いだけでなく、更
には中枢抑制、肝障害等の副作用を発生させる場合もあ
る。このため、新たな作用機序を持つかゆみ抑制剤の開
発が強く望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な現状に鑑み、優れたかゆみ抑制剤を提供することを目
的とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために種々研究を重ねた結果、驚くべきこと
に、キマーゼ阻害作用を有する化合物が上記目的に適し
た優れたかゆみ抑制作用を有することを見いだし、本発
明を完成するに至った。即ち、本発明は、キマーゼ阻害
作用を有する化合物を有効成分として含有することを特
徴とするかゆみ抑制剤である。以下に本発明を詳述す
る。

【０００８】キマーゼは、肥満細胞分泌顆粒中に見い出
された生体内酵素の一つであり、キモトリプシン様セリ
ンプロテアーゼのサブファミリーの一つである。キマー
ゼは、細胞外に放出されると速やかに周囲の細胞外マト
リクスに結合し、タイプＩＶコラーゲンやフィブロネク
チンの細胞外基質を切断し、ヒスタミン等とともに血管
透過性を亢進し、ヒスタミン作用を増強し、血清アルブ
ミンからヒスタミン遊離ペプチドを生成し、また、Ｉｇ
Ｇを限定分解し、白血球遊走因子を形成し、炎症性サイ
トカインの一つであるインターロイキン−１−βの前駆
体を活性化する等の生体内作用を有する。

【０００９】キマーゼはまた、アンジオテンシンＩから
アンジオテンシンＩＩへの変換において、アンジオテン
シン変換酵素によらない生成過程に関与することが明ら
かにされているほか、サブスタンスＰ、バソアクティブ
・インテスティナル・ポリペプチド（ＶＩＰ）、アポ蛋
白Ｂ等の多くの生理活性物質を基質としていることも判
明し、更に、コラゲナーゼ等の他の生体内プロテアーゼ
の活性化にも関与していることが明らかにされている。

【００１０】本明細書において、「キマーゼ阻害作用」
とは、上記した種々のキマーゼの作用のほか、キマーゼ
が関与するすべての生体内反応を阻害し抑制する作用を
意味する。また、本明細書において「キマーゼ阻害作用
を有する化合物」とは、上記した種々のキマーゼの作用
のうち少なくとも１つを阻害又は抑制する作用を有する
化合物であればよく、更に、これらの既知のキマーゼの
作用以外のキマーゼが関与するすべての生体内反応のう
ち少なくとも１つを阻害又は抑制する作用を有する化合
物をも含むものである。

【００１１】本明細書においては、上記「キマーゼ阻害
作用」は、種々の作用の総称であるとともに、それらの
作用の１つのみを意味しても用いられ、また、それらの
作用の２つ以上の複合作用をも意味して用いられる。ま
た、本明細書においては、上記「キマーゼ阻害作用を有
する化合物」とは、当該キマーゼ阻害作用を、通常の投
与量において発現する化合物を意味し、また上記「通常
の投与量」とは、例えば、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋ
ｇヒト／日であるというように、通常の医薬品として経
口的又は非経口的に投与される化合物の量と同程度の量
を意味する。

【００１２】本明細書において、「かゆみ」とは特に限
定されず、アレルギー性のかゆみや、非アレルギー性の
かゆみも含まれる。例えば、キマーゼが関与しうるかゆ
み、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんましん、痒疹、虫刺
され、床擦れ、乾皮症等によって生じるかゆみが含まれ
る。本明細書において、「かゆみ抑制剤」とは特に限定
されず、アトピー性皮膚炎によるかゆみを抑制するもの
であっても、その他の原因によって生じるかゆみを抑制
するものであってもよい。

【００１３】上記アトピー性皮膚炎によるかゆみとは、
アトピー性皮膚炎によるものであれば特に限定されず、
アレルギー的要因によるＩｇＥに依存したかゆみも、非
アレルギー的要因によるかゆみも含まれる。ここで、非
アレルギー的要因によるかゆみにはマスト細胞が脱顆粒
した際に放出されるキマーゼが関与しうるかゆみも含ま
れる。上記非アレルギー的要因としては、例えば、皮膚
の乾燥、発汗、皮膚への加圧・加重、皮膚の掻破、気温
・体温の変化等を挙げることができる。上記アレルギー
的要因としては、例えば、環境因子、食物アレルゲン、
ダニ、ハウスダスト、ペットの毛等、金属、その他環境
中に存在するアレルゲンとの接触や、吸引、摂取等を挙
げることができる。

【００１４】上記アトピー性皮膚炎によるかゆみのう
ち、アレルギー的要因として挙げたＩｇＥに依存するか
ゆみの抑制効果については、ＩｇＥ産生抑制効果とは、
全く異なった現象であり、両者は独立した現象である。
これは、例えば、キマーゼ阻害剤のかゆみ抑制効果がＩ
ｇＥを受動感作した実験系にて認められたことより明ら
かである。

【００１５】本発明に使用されるキマーゼ阻害作用を有
する化合物は、上述のごとく、キマーゼ阻害作用を有す
ることのみが特徴であり、特に限定されるものではな
い。

【００１６】上記キマーゼ阻害作用を有する化合物とし
ては、例えば、下記一般式（１）で表される化合物等を
挙げることができる。このようなピリミドン酢酸骨格を
有する化合物がかゆみの抑制に効果を有するという報告
は本発明以前にはなく、本発明に係るピリミドン酢酸骨
格を有する化合物がかゆみ抑制作用を有するという知見
は予測不可能であった。

【００１７】

【化３】

【００１８】式中、Ｒは、水素原子、アルキル、−ＣＨ
Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＲ¹ 、−ＣＯＯ
Ｒ¹ 、−ＣＯＮＨＯＲ¹ 、−ＣＯＮＨＲ¹ 、ＣＯＮＲ¹
Ｒ¹ ’、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹ 、−ＣＯＳＲ¹ 、−ＣＯ
ＣＯＲ² 、−ＣＯＣＯＯＲ² 、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ² 、
−ＣＯＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ 、−ＣＳＸＲ¹ 、−ＳＯ₂ Ｗ
Ｒ¹、−ＳＯ₂ ＮＲ¹ Ｒ¹ ’、又は、−ＳＯ₂ Ｅを表
す。Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’は、同一又は異なって、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクル、又は、ヘテロサイクルアルキル
を表す。Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同一又は異なって、水素
原子、アルキル、又は、アリールアルキルを表し、−Ｎ
Ｒ³ Ｒ⁴ におけるＲ³ とＲ⁴ とは、一緒になってヘテロ
サイクルを表してもよい。Ｘは、単結合、酸素原子、硫
黄原子、又は、−ＮＨ−を表す。Ｗは、単結合、−ＮＨ
−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、又は、−ＮＨＣＯ
ＮＨ−を表す。Ｅは、水酸基、又は、アミノを表す。

【００１９】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は、同一又は異なって、
水素原子若しくはアルキルを表すか、又は、Ｒ⁵ 、Ｒ
⁶ 、Ｒ⁷ のうち１つは、アリール、アリールアルキル、
アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、又は、ヘテロアリールアルケニルを表し、残
りの２つは水素原子を表す。Ｍは、炭素原子、又は、窒
素原子を表し、Ｍが窒素原子を表す場合は、Ｒ⁶ は存在
しない。Ｙは、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテ
ロアリールを表す。Ｚは、−ＣＦ₂ Ｒ⁸ 、−ＣＦ₂ ＣＯ
ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−ＣＦ₂ ＣＯＯＲ⁹ 、−ＣＯＯＲ⁹ 、−Ｃ
ＯＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、下記式（ｉ）で表される基、下記式（ｉ
ｉ）で表される基、又は、下記式（ｉｉｉ）で表される
基を表す。

【００２０】Ｒ⁸ は、水素原子、ハロゲン、アルキル、
パーフルオロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、又は、ヘテロアリールアルケニルを表
す。Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰は、同一又は異なって、水素原子、アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ヘテロサイクルアルキル、アリール、アリール
アルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、又は、ヘテロアリールアルケニル
を表し、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰におけるＲ⁹ とＲ¹⁰とは、一緒に
なってヘテロサイクルを表してもよい。

【００２１】

【化４】

【００２２】式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄは、すべて炭素原子
を表すか、又は、いずれかひとつは窒素原子を表し、残
りの３つは炭素原子を表す。Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ
¹⁴は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁷、−Ｏ
Ｒ¹⁷、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁷、又は、−
ＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’を表す。但し、ａ、ｂ、ｃ、ｄのいず
れかひとつが窒素原子を表す場合は、当該窒素原子を表
すａ、ｂ、ｃ、ｄに結合するＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は
存在しない。

【００２３】Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は、同一又は異なって、水素原
子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’、−ＮＨ
ＳＯ₂ Ｒ¹⁷、−ＯＲ¹⁷、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＨＳＯ
₂ Ｒ¹⁷、又は、−ＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’を表す。Ｒ¹⁷、
Ｒ¹⁷’は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、又は、トリフルオロメチルを表し、−ＮＲ
¹⁷Ｒ¹⁷’におけるＲ¹⁷とＲ¹⁷’とは、一緒になってヘテ
ロサイクルを表してもよい。Ａは、酸素原子、硫黄原
子、又は、−ＮＲ¹⁸−を表す。Ｒ¹⁸は、水素原子、アル
キル、シクロアルキル、又は、シクロアルキルアルキル
を表す。ｎは、０又は１を表す。なお、上記アルキル、
上記シクロアルキル、上記シクロアルキルアルキル、上
記アリール、上記アリールアルキル、上記アリールアル
ケニル、上記ヘテロアリール、上記ヘテロアリールアル
キル、上記ヘテロアリールアルケニル、上記ヘテロサイ
クル、及び、上記ヘテロサイクルアルキルは、１個以上
の置換基により置換されていてもよい。

【００２４】Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁷’及びＲ¹⁸におけ
るアルキルとしては特に限定されないが、炭素数１〜６
の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ル等を挙げることができる。

【００２５】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁷、
Ｒ¹⁷’、Ｒ¹⁸及びＹにおけるシクロアルキルとしては特
に限定されないが、炭素数３〜７のものが好ましい。具
体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル等を挙
げることができる。

【００２６】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁷’
及びＲ¹⁸におけるシクロアルキルアルキルとしては特に
限定されないが、シクロアルキル部が上述したもの等で
あり、アルキル部が炭素数１〜３のものが好ましい。具
体的には、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロ
ブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘ
キシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプ
チルメチル等を挙げることができる。

【００２７】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ
¹⁷、Ｒ¹⁷’及びＹにおけるアリールとしては特に限定さ
れず、例えば、フェニル、ナフチル；インデニル等のオ
ルト融合した二環式の基であって、８〜１０個の環原子
を有し、少なくとも１つの環が芳香環であるもの等を挙
げることができる。

【００２８】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ
¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁷’におけるアリールアル
キルとしては特に限定されないが、アリール部が上述し
たもの等であり、アルキル部が炭素数１〜３の直鎖状又
は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、例えば、ベ
ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（１−
ナフチル）プロピル、３−（２−ナフチル）プロピル等
を挙げることができる。

【００２９】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ におけるアリールアルケ
ニルとしては特に限定されないが、アリール部が上述し
たもの等であり、アルケニル部が炭素数２〜６の直鎖状
又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、例えば、
３−フェニル−２−プロペニル、４−フェニル−３−ブ
テニル、５−フェニル−４−ペンテニル、６−フェニル
−５−ヘキセニル、３−（１−ナフチル）−２−プロペ
ニル、４−（２−ナフチル）−３−ブテニル等を挙げる
ことができる。

【００３０】Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰におけるアリールアルケ
ニルとしては特に限定されないが、アリール部が上述し
たもの等であり、アルケニル部が炭素数３〜６の直鎖状
又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、例えば、
３−フェニル−２−プロペニル、４−フェニル−３−ブ
テニル等を挙げることができる。

【００３１】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ
¹⁷、Ｒ¹⁷’及びＹにおけるヘテロアリールとしては特に
限定されないが、例えば、炭素原子及び１〜４個のヘテ
ロ原子（酸素原子、硫黄原子又は窒素原子）を有する５
〜６員環基；これから誘導される８〜１０個の環原子を
有するオルト融合した二環式ヘテロアリール；ベンズ誘
導体；ベンズ誘導体にプロペニレン基、トリメチレン
基、又は、テトラメチレン基を融合して導かれるもの；
ベンズ誘導体のＮ−オキシド等が好ましい。具体的に
は、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジ
ニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニ
ル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、
インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベ
ンゾキサジニル等を挙げることができる。

【００３２】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ
¹⁷及びＲ¹⁷’におけるヘテロアリールアルキルとしては
特に限定されないが、ヘテロアリール部が上述したもの
等であり、アルキル部が炭素数１〜３の直鎖状又は分枝
鎖状のものが好ましい。具体的には、例えば、２−ピロ
リルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチ
ル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−
（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチ
ル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリ
ル）プロピル等を挙げることができる。

【００３３】Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ におけるヘテロアリール
アルケニルとしては特に限定されないが、ヘテロアリー
ル部が上述したもの等であり、アルケニル部が炭素数２
〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的に
は、例えば、３−（２−ピリジル）−２−プロペニル、
４−（３−ピリジル）−３−ブテニル、５−（２−ピロ
リル）−４−ペンテニル、６−（２−チエニル）−５−
ヘキセニル等を挙げることができる。

【００３４】Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰におけるヘテロアリール
アルケニルとしては特に限定されないが、ヘテロアリー
ル部が上述したもの等であり、アルケニル部が炭素数３
〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的に
は、例えば、３−（２−ピリジル）−２−プロペニル、
４−（２−ピリジル）−３−ブテニル等を挙げることが
できる。

【００３５】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’におけるヘテロサイクルと
は、炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子（酸素原子、硫
黄原子又は窒素原子）を有する４〜６員環基である。上
記ヘテロサイクルとしては特に限定されず、例えば、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモ
ルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモ
ルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサシクロヘ
キシル等を挙げることができる。

【００３６】−ＮＲ³ Ｒ⁴ 、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰及び−ＮＲ¹⁷
Ｒ¹⁷’で表されるヘテロサイクルとは、炭素原子及び少
なくとも１個の窒素原子を有し、更に他のヘテロ原子
（酸素原子又は硫黄原子）を有していてもよい４〜６員
環基である。上記−ＮＲ³ Ｒ⁴ 、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰及び−Ｎ
Ｒ¹⁷Ｒ¹⁷’で表されるヘテロサイクルとしては特に限定
されず、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピ
ペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、オキソチオ
モルホリノ、ジオキソチオモルホリノ等を挙げることが
できる。

【００３７】Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰におけるヘテ
ロサイクルアルキルとしては特に限定されないが、ヘテ
ロサイクル部が上述したＲ¹ 、Ｒ¹ ’におけるヘテロサ
イクルとして例示したもの等であり、アルキル部が炭素
数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体
的には、例えば、アゼチジニルエチル、ピロリジニルプ
ロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジノエチル、ピペ
ラジニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリノメ
チル、チオモルホリニルエチル、オキソチオモルホリニ
ルエチル、ジオキソチオモルホリニルエチル、テトラヒ
ドロピラニルプロピル、ジオキサシクロヘキルシメチル
等を挙げることができる。

【００３８】Ｒ⁸ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及び
Ｒ¹⁶におけるハロゲンとしては特に限定されず、例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができ
る。Ｒ⁸ におけるパーフルオロアルキルとしては特に限
定されないが、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のも
のが好ましい。具体的には、例えば、トリフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等
を挙げることができる。

【００３９】Ｒ⁸ におけるアミノアルキルとしては特に
限定されないが、アルキル部が炭素数１〜６の直鎖状又
は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、例えば、ア
ミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブ
チル、アミノペンチル、アミノヘキシル等を挙げること
ができる。Ｒ⁸ におけるアルキルアミノアルキルとして
は特に限定されないが、アルキル部がそれぞれ炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的に
は、たとえは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、メチ
ルアミノペンチル、メチルアミノヘキシル等を挙げるこ
とができる。

【００４０】Ｒ⁸ におけるジアルキルアミノアルキルと
しては特に限定されないが、アルキル部がそれぞれ炭素
数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体
的には、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミ
ノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブ
チル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシ
ル等を挙げることができる。Ｒ⁸ におけるアルコキシア
ルキルとしては特に限定されないが、アルコキシ部が炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましく、上
記アルコキシ部のアルキル部が炭素数１〜６の直鎖状又
は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、例えば、メ
トキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル、エ
トキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル等
を挙げることができる。

【００４１】Ｒ⁸ におけるヒドロキシアルキルとしては
特に限定されないが、アルキル部が炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的には、例え
ば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
プロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒ
ドロキシヘキシル等を挙げることができる。Ｒ⁹ 及びＲ
¹⁰におけるアルケニルとしては特に限定されないが、炭
素数３〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具
体的には、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、４
−ペンテニル、５−ヘキセニル等を挙げることができ
る。

【００４２】なお、上記アルキル、上記シクロアルキ
ル、上記シクロアルキルアルキル、上記アリール、上記
アリールアルキル、上記アリールアルケニル、上記ヘテ
ロアリール、上記ヘテロアリールアルキル、上記ヘテロ
アリールアルケニル、上記ヘテロサイクル、及び、上記
ヘテロサイクルアルキルは、以下に示す置換基のうち１
個以上の置換基により置換されていてもよい。

【００４３】上記置換基としては、例えば、ハロゲン、
水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキ
シ、オキソ、フェニル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲ
^a 、−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ^a 、−ＯＣＨ₂ ＣＯＯＲ^a 、−Ｃ
ＯＮＲ^b Ｒ^c 、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ^b Ｒ^c 、−ＯＣＨ₂ Ｃ
ＯＮＲ^b Ｒ^c 、−ＣＯＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＮＲ^e Ｒ^f 、−Ｓ
Ｏ₂ Ｔ¹ 、−ＣＯＮＲ^dＳＯ₂ Ｔ¹ 、−ＮＲ^e Ｒ^f 、−
ＮＲ^g ＣＨＯ、−ＮＲ^g ＣＯＴ² 、−ＮＲ^g ＣＯＯＴ
² 、−ＮＲ^h ＣＱＮＲⁱ Ｒ^j 、−ＮＲ^k ＳＯ₂ Ｔ³ 、−
ＳＯ₂ ＮＲ^l Ｒ^m 、−ＳＯ₂ ＮＲⁿ ＣＯＴ⁴ 等を挙げる
ことができる。

【００４４】上記ハロゲンとしては特に限定されず、例
えば、上記一般式（１）の説明において例示したもの等
を挙げることができる。上記アルキルとしては特に限定
されず、例えば、上記一般式（１）の説明において例示
したもの等を挙げることができる。上記アリールアルキ
ルとしては特に限定されず、例えば、上記一般式（１）
の説明において例示したもの等を挙げることができる。
上記アルコキシとしては特に限定されないが、炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。具体的に
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を挙げることが
できる。

【００４５】上記アルキルチオとしては特に限定されな
いが、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ま
しい。具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチ
オ等を挙げることができる。上記アシルオキシとしては
特に限定されないが、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖
状のものが好ましい。具体的には、例えば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノ
イルオキシ等を挙げることができる。

【００４６】Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d 、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ
^g 、Ｒ^h 、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k 、Ｒ^l 、Ｒ^m 及びＲⁿ は、
水素原子、アルキル、又は、アリールアルキルを表す。
上記アルキルとしては特に限定されず、例えば、上記一
般式（１）の説明において例示したもの等を挙げること
ができる。上記アリールアルキルとしては特に限定され
ず、例えば、上記一般式（１）の説明において例示した
もの等を挙げることができる。

【００４７】なお、−ＮＲ^b Ｒ^c 、−ＮＲ^e Ｒ^f 、−Ｎ
Ｒⁱ Ｒ^j 及び−ＮＲ^l Ｒ^m は、当該隣接した窒素原子と
一緒になって、ヘテロサイクルを表してもよい。上記ヘ
テロサイクルとしては特に限定されず、例えば、上述の
−ＮＲ³ Ｒ⁴ 、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰及び−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’で表さ
れるヘテロサイクルとして例示したもの等を挙げること
ができる。

【００４８】更に、−ＮＲ^e Ｒ^f は、＝Ｏを有するヘテ
ロアリールを表してもよい。上記ヘテロアリールとして
は特に限定されず、例えば、２−ピロリジノン−１−イ
ル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−
イル、２−ベンゾキサゾリノン−３−イル、フタルイミ
ド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等を挙げることが
できる。

【００４９】Ｔ¹ 、Ｔ² 、Ｔ³ 及びＴ⁴ は、上述したＲ
¹ と同様の基を表す。Ｔ¹ 、Ｔ² 、Ｔ ³ 及びＴ⁴ は、更
に上記置換基により置換されていてもよい。Ｑは、＝Ｏ
又は＝Ｓを表す。

【００５０】例えば、上記一般式（１）のＲがアルキル
である場合、Ｒが−ＣＯＲ¹ （Ｒ¹ は、アルキル）であ
る場合、当該アルキルが−ＣＯＯＲ^a により置換されて
いる化合物を挙げることができる。

【００５１】また、上記一般式（１）のＺにおいて、−
ＣＦ₂ ＣＯＮＲ⁹ Ｒ¹⁰は、−ＣＦ₂ ＣＯＮ（Ｒ⁹ ’）−
Ｄ¹ −ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰で表される基であってもよい。こ
の場合、Ｒ⁹ ’は、水素原子、アルキル、又は、アリー
ルアルキルを表す。Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰は、同一又は異なって、
水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロサイクルアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、又は、ヘテロアリ
ールアルケニルを表し、−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰におけるＲ¹⁹とＲ
²⁰とは、一緒になってヘテロサイクルを表してもよい。

【００５２】Ｄ¹ は、下記式（ｉｖ）で表される基、下
記式（ｖ）で表される基、又は、下記式（ｖｉ）で表さ
れる基を表す。

【００５３】

【化５】

【００５４】式中、Ｒ²¹、Ｒ²²は、同一又は異なって、
水素原子、アルキル、アリールアルキル、又は、ヘテロ
アリールアルキルを表す。また、Ｒ²¹とＲ²²とは、一緒
になって、炭素数２〜６のメチレン鎖を表してもよい。
ｍは、１、２、３、４、５、又は、６を表す。Ｇは、単
結合、酸素原子、硫黄原子、又は、−ＮＲ²³−を表す。
Ｒ²³は、水素原子、アルキル、又は、アリールアルキル
を表す。ｐ、ｒは、同一又は異なって、０、１、２、又
は、３を表す。ｓ、ｔは、これらの和が１〜６となるよ
うな整数を表す。

【００５５】上記アルキル、上記アリールアルキル、上
記アルケニル、上記シクロアルキル、上記シクロアルキ
ルアルキル、上記ヘテロサイクルアルキル、上記アリー
ル、上記アリールアルキル、上記アリールアルケニル、
上記ヘテロアリール、上記ヘテロアリールアルキル、上
記ヘテロアリールアルケニル、上記ヘテロサイクルとし
ては特に限定されず、例えば、上記一般式（１）の説明
において例示したもの等を挙げることができる。これら
は、更に、上記置換基により置換されていてもよい。

【００５６】更に、上記一般式（１）のＺにおいて、−
ＣＦ₂ ＣＯＮＲ⁹ Ｒ¹⁰は、−ＣＦ₂ ＣＯＮ（Ｒ⁹ ’’）
−（ＣＨ₂ ）_u −ＣＯＯＲ²⁴で表される基、又は、−Ｃ
Ｆ₂ ＣＯＮ（Ｒ⁹ ’’）−Ｄ² で表される基であっても
よい。この場合、Ｒ⁹ ’’は、水素原子、アルキル、又
は、アリールアルキルを表す。Ｒ²⁴は、水素原子、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロサイクル、又は、ヘテロサイクル
アルキルを表す。ｕは、１、２、又は、３を表す。Ｄ²
は、下記式（ｖｉｉ）で表される基を表す。

【００５７】

【化６】

【００５８】式中、Ｒ²⁵は、水素原子、アルキル、アル
コキシ、又は、ハロゲンを表す。上記アルキル、上記シ
クロアルキル、上記シクロアルキルアルキル、上記アリ
ール、上記アリールアルキル、上記ヘテロアリール、上
記ヘテロアリールアルキル、上記ヘテロサイクル、上記
ヘテロサイクルアルキル、上記アルコキシ、上記ハロゲ
ンとしては特に限定されず、例えば、上記一般式（１）
の説明において例示したもの等を挙げることができる。
これらは、更に、上記置換基により置換されていてもよ
い。

【００５９】上記一般式（１）で表される化合物は、−
（ＣＨ₂ ）_n −Ｙ基が結合している不斉炭素により、光
学活性体及びラセミ体として存在することができるが、
当該ラセミ体は、公知の手法により各光学活性体に分離
することができる。また、上記一般式（１）で表される
化合物が更に付加的な不斉炭素を有している場合には、
ジアステレオマー混合物として、又は、単一のジアステ
レオマーとして存在することができる。これらもまた、
公知の手法により各々分離することができる。

【００６０】上記一般式（１）で表される化合物は、多
形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、ま
た、一より多くの互変異性体として存在することができ
る。更に、上記一般式（１）で表される化合物は、例え
ば、ケトン溶媒和物、水和物等の溶媒和物として存在す
ることができる。従って、上記一般式（１）で表される
化合物は、上述のようないかなる立体異性体、光学異性
体、多形体、互変異性体、溶媒和物、及び、これらの任
意の混合物等を包含するものである。

【００６１】上記一般式（１）で表される化合物として
は、例えば、国際公開公報（ＷＯ９６／３９３７３
号）、特開平１０−７６６１号公報、ＰＣＴ／ＪＰ９７
／０３８３９号国際出願明細書、特願平９−３５３５７
２号特許明細書に記載された化合物等を挙げることがで
きる。これらの化合物の製造方法及びキマーゼ阻害作用
は、上記公報及び上記明細書に記載されている。

【００６２】本発明に係るキマーゼ阻害作用を有する化
合物としては、下記一般式（２）で表される化合物も挙
げることができる。

【００６３】

【化７】

【００６４】式中、Ｒ、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｍ、Ｙ及び
ｎは、上記一般式（１）で表される化合物と同じ置換基
を表す。

【００６５】上記一般式（２）で表される化合物につい
ては、ＰＣＴ／ＪＰ９７／０３８３９号国際出願明細書
に記載された化合物であり、これらの化合物の製造方法
及びキマーゼ阻害作用についても当該明細書に記載され
ている。

【００６６】本発明に係るキマーゼ阻害作用を有する化
合物には、上記したすべての化合物のほか、キマーゼ阻
害作用を有するその他の化合物が含まれる。このような
化合物としては、例えば、下記のようなものを挙げるこ
とができる。

【００６７】〔Ａ〕特表平７−５０７０６９号公報に開
示されるポリペプチド類。例えば、下記一般式（３）で
表されるポリペプチド類等を挙げることができる。

【００６８】

【化８】

【００６９】式中、Ｒ^A1は、例えば、アリール等を表
す。Ｒ^A2は、カルボニル又はスルホニルを表す。Ｒ
^A3は、例えば、アルキル等を表す。Ｒ^A4は、例えば、複
素環等を表す。Ｒ^A5は、例えば、プロリン等を表す。Ｒ
^A6は、例えば、−ＢＦ₂ 等を表す。Ｒ ^A7は、例えば、−
ＮＨ−等を表す。Ａ１は、１又は２を表す。

【００７０】〔Ｂ〕特開平８−２０８６５４号公報に開
示されるトリアジン誘導体。例えば、下記一般式（４−
１）、下記一般式（４−２）で表されるトリアジン誘導
体等を挙げることができる。

【００７１】

【化９】

【００７２】式（４−１）中、Ｒ^B3がＣ−ＣＨ₃ を表
し、Ｒ^B4がＮを表すときは、Ｒ^B1は、低級アルキル、又
は、ハロゲン原子１個で置換されたベンジルを表す。Ｒ
^B2は、低級アルキル、ハロゲン原子１個で置換されたベ
ンジル、又は、低級アルコキシカルボニルメチルを表
す。式（４−２）中、Ｒ^B3がＮを表し、Ｒ^B4がＣＨを表
すとき、Ｒ^B3がＣＨを表し、Ｒ^B4がＣＨを表すとき、及
び、Ｒ^B3がＣ−ＣＨ₃ を表し、Ｒ^B4がＮを表すときは、
Ｒ^B1は、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルメチ
ル、フェニル低級アルキル、又は、フェニル環上が低級
アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、及び、ハロ低
級アルキルのうちいずれか１種で置換されたベンジルを
表す。Ｒ^B2は、水素原子、低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニルメチル、フェニル低級アルキル、又は、フ
ェニル環上が低級アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニ
ル、及び、ハロ低級アルキルのうちいずれか１種で置換
されたベンジルを表す。

【００７３】〔Ｃ〕特開平９−３１０６１号公報に開示
されるヒダントイン誘導体。例えば、下記一般式（５）
で表されるヒダントイン誘導体等を挙げることができ
る。

【００７４】

【化１０】

【００７５】式中、Ｒ^C1は、ハロゲン、炭素数１〜４の
低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、又は、
炭素数１〜４の低級アルキル若しくはアリルでエステル
化されていてもよいカルボキシルを表す。Ｃ１は、０、
１、２、３、４又は５を表す。Ｒ^C2は、水素原子、炭素
数１〜４の低級アルキル、炭素数７〜１０のアラルキ
ル、又は、炭素数２〜５の低級アルキルオキシカルボニ
ルを表す。Ｒ^C3は、下記一般式（５−１）で表される
基、下記一般式（５−２）で表される基、又は、下記一
般式（５−３）で表される基を表す。

【００７６】

【化１１】

【００７７】式中、Ｒ^C4は、水素原子、ハロゲン、ヒド
ロキシル、又は、炭素数１〜４の低級アルコキシを表
す。Ｃ２は０、１又は２を表す。Ｒ^C5は、水素原子、又
は、炭素数１〜４の低級アルキルを表す。Ｃ３は、１又
は２を表す。Ｒ^C6は、水素原子、又は、炭素数１〜４の
低級アルキルを表す。Ｃ４は、１又は２を表す。

【００７８】〔Ｄ〕ＷＯ９６／０４２４８号公報に開示
されるイミダゾリジン誘導体。例えば、下記一般式
（６）で表されるイミダゾリジン誘導体等を挙げること
ができる。

【００７９】

【化１２】

【００８０】式中、Ｒ^D1及びＲ^D2は、同一又は異なっ
て、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ、フ
ェノキシ、ニトロ、シアノ、フェニル、炭素数２〜５の
アルカノイルアミノ、炭素数１〜４のアルキル又は炭素
数１〜４のアルケニルでエステル化されていてもよいカ
ルボキシル；炭素数１〜４のアルキル又は炭素数１〜４
のアルケニルでエステル化されていてもよいカルボキシ
アルキル；炭素数１〜４のアルキル又は炭素数１〜４の
アルケニルでエステル化されていてもよいカルボキシア
ルキルオキシ；Ｎ−アルキルピペラジニルカルボニル；
Ｎ−アルキルピペラジニルカルボニルアルキル；Ｎ−ア
ルキルピペラジニルカルボニルアルキルオキシ；及び、
モルホリノカルボニルからなる群より選択される１〜３
個の基が置換していてもよい芳香族炭化水素を表す。Ｒ
^D3は、スルホニル、又は、カルボニルを表す。Ｒ^D4は、
酸素原子、又は、硫黄原子を表す。

【００８１】〔Ｅ〕ＷＯ９７／１１９４１号公報に開示
されるキナゾリン誘導体。例えば、下記一般式（７）で
表されるキナゾリン誘導体等を挙げることができる。

【００８２】

【化１３】

【００８３】式中、環Ｅは、ベンゼン環、ピリジン環、
ピロール環又はピラゾール環を表す。Ｅ１は、０、１又
は２を表す。Ｒ^E1及びＲ^E2は、同一又は異なって、水素
原子、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい炭素
数１〜４の低級アルキル、ニトロ、シアノ、ピラゾリ
ル、テトラゾリル、炭素数１〜４の低級アルキル若しく
はアリルでエステル化されていてもよいカルボキシル、
又は、ハロゲン、モルホリノ、フェニルピペラジニル、
及び、炭素数１〜４の低級アルキル若しくはアリルでエ
ステル化されていてもよいカルボキシルからなる群より
選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい
炭素数１〜４の低級アルコキシを表す。環Ｅがベンゼン
環である場合、Ｒ^E1及びＲ^E2は、ベンゼン環と一緒にな
って、ナフタレン環、又は、キノリン環を形成する基を
表す。Ｒ^E3は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲ
ンで置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキ
ル、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜４の低
級アルコキシ、若しくは、炭素数７〜１２のアラルキル
オキシを表すか、又は、Ｒ^E3が置換するベンゼン環と一
緒になって、ナフタレン環、若しくは、キノリン環を形
成する基を表す。Ｒ^E4は、水素原子；ハロゲンで置換さ
れていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数２
〜５のアルケニル、置換されていてもよいアラルキル、
置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、炭素数１
〜４の低級アルキル、若しくは、アリルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシメチル、１級アミン、２級ア
ミン、若しくは、環状アミンでアミド化されているカル
ボニルメチル、又は、置換されていてもよいアラルキル
オキシメチルを表す。

【００８４】〔Ｆ〕特開平９−１２４６９１号公報に開
示されるペプチド化合物。例えば、下記一般式（８）で
表されるペプチド化合物等を挙げることができる。

【００８５】

【化１４】

【００８６】式中、Ｒ^F1は、−ＣＯＲ^F8で置換されてい
てもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロサイクル、又は、ヘテロサイクル
アルキルを表す。Ｒ^F2、Ｒ^F3は、同一又は異なって、水
素原子、−ＣＯＲ^F8で置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
又は、アリールアルキルを表す。また、Ｒ^F2とＲ^F3と
は、一緒になって−ＣＯＲ^F8で置換されていてもよい炭
素数４〜６のメチレン鎖を表してもよい。Ｒ^F4は、水素
原子、又は、アルキルを表す。Ｒ^F5は、水素原子、又
は、アルキルを表す。ただし、Ｘ^F が、下記一般式（８
−２）で表される基である場合、Ｘ^F とＲ^F5とは、一緒
になって炭素数２〜４のメチレン鎖を表してもよい。Ｙ
^F は、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロアリー
ルを表す。Ｆ１は、０、１、２又は３を表す。Ａ^F は、
カルボニル、又は、スルホニルを表す。Ｘ^F は、下記一
般式（８−１）で表される基、又は、下記一般式（８−
２）で表される基を表す。

【００８７】

【化１５】

【００８８】式中、Ｚ^F1、Ｚ^F2は、同一又は異なって、
水素原子、水酸基、−ＣＯＲ^F8、−ＣＯＲ^F8で置換され
ていてもよいアルキル、又は、−ＳＯ₂ Ｒ^F8を表す。Ｒ
^F6、Ｒ^F7は、同一又は異なって、水素原子、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−
ＣＯＲ^F8、−ＣＯＲ^F8で置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル、又は、
ヘテロサイクルアルキルを表す。また、Ｒ ^F6とＲ^F7と
は、一緒になって−ＣＯＲ^F8で置換されていてもよい炭
素数４〜６のメチレン鎖を表してもよい。ただし、
Ｒ^F6、Ｒ^F7が同時に水素原子を表さず、かつ、Ｒ^F6、Ｒ
^F7のいずれか一方又は双方が−ＣＯＲ^F8で置換されてい
てもよいヘテロサイクルである場合、当該ヘテロサイク
ルのヘテロ原子は、Ｒ^F6、Ｒ^F7と結合する炭素原子と結
合しない。Ｂ^F 環は、芳香環を表す。Ｒ^F8は、水酸基、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールオキシ、又は、アリールアルコキシを表
す。

【００８９】なお、これらの化合物がキマーゼ阻害作用
を有することは、これらの化合物が開示されているそれ
ぞれの公報に明記されている。

【００９０】本明細書において、薬理学的に許容される
塩としては特に限定されず、この分野で慣用されている
ものを用いることができ、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ
酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレ
イン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の
塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。

【００９１】本発明に係るキマーゼ阻害作用を有する化
合物は、後に試験例において詳述するように、極めて良
好なかゆみ抑制作用を有する。従って、本発明に係るキ
マーゼ阻害作用を有する化合物は、アトピー性皮膚炎治
療剤及び予防剤の有効成分として極めて有効である。

【００９２】また本発明のかゆみ抑制剤は他の掻痒抑制
作用をもつ抗ヒスタミン薬・抗アレルギー薬と異なり、
Ｈ₁ 拮抗作用がないため、これらが有する中枢抑制作用
等の副作用を回避することができる。

【００９３】本発明のかゆみ抑制剤は、キマーゼ阻害作
用を有する化合物を有効成分とし、これを製剤化するに
あたって通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とと
もに適当な製剤形態に調製した後、その製剤形態に応じ
た適当な投与方法によってヒト又は動物に対して投与す
ることができる。

【００９４】上記投与形態としては、例えば、粉末剤、
注射剤等を挙げることができ、上記投与方法としては、
例えば、静脈内投与、経口投与、経皮投与等を挙げるこ
とができる。粉末剤とした本発明のかゆみ抑制剤は、こ
れを生理食塩液や高カロリー栄養輸液等に用時に溶解す
ることにより静脈内投与することができる。また、注射
剤とした本発明のかゆみ抑制剤は、これを単独で直接静
脈内投与してもよく、また高カロリー栄養輸液に混注し
て静脈内投与することもできる。

【００９５】本発明のかゆみ抑制剤は、その有効成分を
予め通常の輸液成分であるアミノ酸、糖質、電解質等と
任意に混合溶解して一剤（注射剤）に調製し、静脈内投
与することもできる。

【００９６】上記各種投与形態の調製は、この分野で慣
用されている通常の各種方法によることができ、その際
に用いられる希釈剤や添加剤等も、慣用されている各種
のものを採用することができる。上記用時溶解型粉末剤
は、本発明のかゆみ抑制剤の有効量を、例えば、蒸留
水、生理食塩液、ブドウ糖水溶液等の希釈剤に溶解し、
必要に応じて、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、アルギン酸ナトリウム等の賦形剤、ベンジルアル
コール、塩化ベンザルコニウム、フェノール等の保存
剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン
等の無痛化剤、塩酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウ
ム等のｐＨ調節剤等を加え、常法により凍結乾燥するこ
とにより調製することができる。

【００９７】上記注射剤は、本発明のかゆみ抑制剤の有
効量を、例えば、蒸留水、生理食塩液、リンゲル液等の
希釈剤に溶解し、必要に応じて、サリチル酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、マンニトール等の溶解補助剤、ク
エン酸ナトリウム、グリセリン等の緩衝液、ブドウ糖、
転化糖等の等張化剤、ヒト血清アルブミン、ポリエチレ
ングリコール等の安定剤、ベンジルアルコール、塩化ベ
ンザルコニウム、フェノール等の保存剤、ブドウ糖、グ
ルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン等の無痛化剤、塩
酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤
等を加え、これを通常の加熱滅菌、無菌濾過等の方法に
より無菌化することにより調製することができる。

【００９８】本発明のかゆみ抑制剤の投与量は、投与ル
ート、患者の症状、体重、年齢等によって異なり、投与
目的に応じて、適宜設定することができる。通常、成人
に投与する場合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／
日、好ましくは、０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日
を、一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。ま
た、本発明のかゆみ抑制剤は他の掻痒抑制作用を有する
抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬と併用してもよい。

【００９９】本発明のかゆみ抑制剤を、アトピー性皮膚
炎発症前で、かつ、かゆみが生じた後に投与すれば、そ
の優れたかゆみ抑制作用によりアトピー性皮膚炎の発症
を抑制でき、アトピー性皮膚炎を予防することができ
る。また、本発明のかゆみ抑制剤をアトピー性皮膚炎発
症後に投与すれば、その優れたかゆみ抑制作用により皮
膚の掻破を防ぎ、症状の悪化を阻止し、アトピー性皮膚
炎を治療することができる。従って、本発明のかゆみ抑
制剤は優れたアトピー性皮膚炎治療剤及びアトピー性皮
膚炎予防剤となる。

【０１００】

【実施例】以下に本発明の試験例、製造実施例等を掲げ
て本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施
例のみに限定されるものではない。

【０１０１】なお、参考例及び実施例中、 ¹Ｈ−ＮＭＲ
は、５００ＭＨｚで測定した。 ¹Ｈ−ＮＭＲのケミカル
シフトは、内部標準としてＴＭＳを用い、相対的なデル
タ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。
カップリング定数は、自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で
示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（ト
リプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレッ
ト）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレッツ）、ｂｒｓ
（ブロードシングレット）、ＡＢｑ（ＡＢカルテット）
等と表した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及びカ
ラムクロマトグラフィーは、メルク社製のシリカゲルを
用いて行った。濃縮は、東京理化器械社製のロータリー
エバポレーターを用いて行った。

【０１０２】参考例１［５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ
−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸の合成工程（１）：４−フルオロベンゾニトリル（５０．９
ｇ、０．４２０モル）のエタノール（５００ｍｌ）溶液
中に、氷冷下、塩化水素を吹き込み飽和させた後、室温
で２１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、目的化合物
であるエチル４−フルオロベンズイミデートヒドロクロ
リドを白色結晶として７８．８ｇ（収率９２％）得た。

【０１０３】工程（２）：工程（１）の目的化合物（７
８．８ｇ、０．３８７モル）のエタノール（３５０ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、アミノアセトアルデヒドジエチル
アセタール（６２ｍｌ、０．４３モル）を滴下した後、
５℃で１６時間攪拌した。エタノールを減圧下に留去
し、得られた濃縮物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７
５０ｍｌ）に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、目
的化合物であるＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−４
−フルオロベンズアミジンを含む無色油状物質を得た。

【０１０４】工程（３）：工程（２）の目的化合物（上
記反応で得られた粗生成物）のエタノール（１５０ｍ
ｌ）溶液に、室温でジエチルエトキシメチレンマロネー
ト（８６ｍｌ、０．４３モル）を滴下した。滴下後、１
００℃に加温し３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１：１酢酸エチル−ヘキサン）により分離精製し、
目的化合物であるエチル１−（２，２−ジエトキシエチ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−６
（１Ｈ）−オン−５−カルボキシレートを淡黄色油状物
質として１３５ｇ〔工程（１）の目的化合物からの収率
９２％〕得た。

【０１０５】工程（４）：工程（３）の目的化合物（１
３５ｇ、０．３５８モル）のピリジン（４８０ｍｌ）溶
液にヨウ化リチウム（１２０ｇ、０．８９５モル）を加
え、１００℃に加温し、１６時間攪拌した。減圧下で有
機溶媒を留去した後、トルエン（１００ｍｌ）を加え、
残った痕跡のピリジンを減圧下で留去した。残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に加え、酢酸
エチルでカルボン酸以外の有機物を抽出した。不溶物を
ろ過により取り除いた後、水層を分離した。その水層と
不溶物とを合わせ、２Ｎ塩酸（約１Ｌ）を加えてｐＨを
３にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去し、目的化合物である１−（２，２−ジエトキシ
エチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−
６（１Ｈ）−オン−５−カルボン酸を含む茶褐色油状物
質を得た。

【０１０６】工程（５）：工程（４）の目的化合物（上
記反応で得られた粗生成物）及びトリエチルアミン（８
７．５ｍｌ、０．６３モル）の１，４−ジオキサン（９
００ｍｌ）溶液に、室温でジフェニルホスホリルアジド
（８４ｍｌ、０．３７モル）を滴下した。滴下後、１１
０℃に加温し２時間攪拌した。室温まで冷却し、ベンジ
ルアルコール（４４ｍｌ、０．４３モル）を加えた。反
応液を再び１１０℃に加温し、４時間攪拌した後、室温
まで冷却し、１，４−ジオキサンを減圧下に留去した。
残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル−ヘキサン）
により分離し、目的化合物である［５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］ア
セトアルデヒドジエチルアセタールとベンジルアルコー
ルとの混合物を淡黄色油状物質として１２６ｇ（目的化
合物としての収率６９％）得た。

【０１０７】工程（６）：工程（５）の目的化合物〔ベ
ンジルアルコールとの混合物１２６ｇ、工程（５）の目
的化合物として０．２４７モル〕のＴＨＦ（６５０ｍ
ｌ）溶液に、１Ｎ塩酸（５００ｍｌ）を加え、７０℃で
１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下に
ＴＨＦを留去した。得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてｐＨ７とした後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で溶媒を留去し、目的化合物である［５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル］
アセトアルデヒドを含む白色固体を得た。

【０１０８】工程（７）：工程（６）の目的化合物（上
記反応で得られた粗生成物）、２−メチル−２−プロパ
ノール（９００ｍｌ）及び２−メチル−２−ブテン（１
０６ｍｌ、１．００モル）の混合物に、リン酸二水素ナ
トリウム二水和物（１８０ｇ、１．１５モル）及び亜塩
素酸ナトリウム（８０％含有、１３６ｇ、１．２０モ
ル）の水（４００ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌
した。不溶物をろ過により取り除き、減圧下に有機溶媒
を留去し、得られた濃縮液を２Ｎ塩酸（６５０ｍｌ）に
加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃
縮した。残渣に酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を加え
て結晶化させ、表題化合物である［５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６
−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸
を白色固体として１０．６ｇ得た。先に得られた不溶物
を１Ｎ塩酸（５００ｍｌ）に加え酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去し、更に、表題化合物であ
る［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−
フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−
１−ピリミジニル］酢酸を白色固体として６７．７ｇ
（合計収率８０％）得た。

【０１０９】得られた化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ測定
値を以下に示した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ１
３．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．
４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．
９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．３０−７４２（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，
２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）３６５０−２３００，１７２０，１６６
０，１６００ｃｍ ^-1

【０１１０】参考例２２−アミノ−１−ヒドロキシ−
１−［５−（メトキシカルボニル）ベンズオキサゾール
−２−イル］−３−フェニルプロパンの合成工程（１）：４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１
５．８ｇ、８６．３ミリモル）の１，２−ジクロロエタ
ン（１５０ｍｌ）溶液にメタノール（１４ｍｌ）及び濃
硫酸（０．５ｍｌ）を加え、８０℃に加温し、攪拌し
た。途中でメタノール（９ｍｌ）を追加し、２１時間攪
拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０
０ｍｌ）に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮し、目的化合物である４−ヒドロキシ−３−
ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として１１．５ｇ（収
率６８％）得た。

【０１１１】工程（２）：工程（１）の目的化合物（１
１．４ｇ、５７．８ミリモル）の酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（１．
８０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌し
た。触媒をろ過で除き、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液
を減圧下で濃縮した。得られた固形物をエーテル−ヘキ
サン（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥し、目的化合物
である３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡
褐色固定として９．３４ｇ（収率９７％）得た。

【０１１２】工程（３）：Ｌ−フェニルアラニノール
（２０．２ｇ、０．１３４モル）、炭酸ナトリウム（２
１．２ｇ、０．２００モル）及び１，４−ジオキサン
（１５０ｍｌ）の混合物に、塩化ベンジルオキシカルボ
ニル（１９．１ｍｌ、０．１３４モル）の１，４−ジオ
キサン（５０ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に水（３００ｍｌ）を加え、得られた混合物
を氷冷した０．５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）に加えた。析出
した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄した後、乾燥し、目
的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニノールを白色結晶として２８．８ｇ（収率
７６％）得た。

【０１１３】工程（４）：工程（３）の目的化合物（１
０．７ｇ、３７．５ミリモル）及びトリエチルアミン
（２１．３ｍｌ、１５３ミリモル）のジクロロメタン
（１００ｍｌ）溶液に、三酸化イオウピリジン錯体（２
３．９ｇ、１５０ミリモル）のジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）（１００ｍｌ）溶液を−１０℃で加えた。
得られた溶液を１０〜２０℃で４５分間攪拌した後、飽
和食塩水（４００ｍｌ）に加え、エーテルで抽出した。
抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮し、目的化合物であるＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナールを白色固体
として１０．６ｇ（定量的）得た。

【０１１４】工程（５）：工程（４）の目的化合物
（５．００ｇ、１７．６ミリモル）及びアセトンシアノ
ヒドリン（４．８ｍｌ、５３ミリモル）のジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍ
ｌ、１１ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌した。溶
媒を減圧下で留去し、得られた濃縮物を水（１００ｍ
ｌ）に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２：１ヘキサン−酢酸エチル）により分離精製し、目
的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニナールシアノヒドリンを淡黄色固体として
５．１５ｇ（収率９４％）得た。

【０１１５】工程（６）：クロロホルム（１０ｍｌ）と
エタノール（９．５ｍｌ、０．１６モル）との混合液に
氷冷下、塩化アセチル（１０ｍｌ、０．１４モル）を１
０分間で滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、工程
（５）の目的化合物（１．５０ｇ、４．８３ミリモル）
のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を加えた。０℃で３時
間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、淡黄色固体を得
た。得られた固体にエタノール（３５ｍｌ）と工程
（２）の目的化合物（１．９４ｇ、１１．６ミリモル）
とを加え、９０℃に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を
減圧下で留去した後、得られた濃縮物を０．５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１００：１クロロホルム−
メタノール）により分離精製し、目的化合物である２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１
−［５−（メトキシカルボニル）ベンズオキサゾール−
２−イル］−３−フェニルプロパンを淡褐色固体として
１．８０ｇ（収率８１％）得た。

【０１１６】工程（７）：工程（６）の目的化合物
（１．６５ｇ、３．５８ミリモル）のメタノール（２５
ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（３
７８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌
した。触媒をろ過で除き、メタノールで洗浄した後、ろ
液を減圧下で濃縮し、表題化合物である２−アミノ−１
−ヒドロキシ−１−［５−（メトキシカルボニル）ベン
ズオキサゾール−２−イル］−３−フェニルプロパンを
淡褐色固体として１．１４ｇ（収率９８％）得た。

【０１１７】得られた化合物の ¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ測定
値を以下に示した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ８．
２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２５
（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０３（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０２（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８４
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，
４Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７７−
４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５
８（ｍ，０．６Ｈ），３．５０（ｍ，０．４Ｈ），３．
０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，０．４Ｈ），
２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，０．６
Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，
０．６Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈ
ｚ，０．４Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，１７１０，１６１５ｃｍ ^-1

【０１１８】実施例１２−［５−アミノ−２−（４−
フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−
１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（メトキシカ
ルボニル）ベンズオキサゾール−２−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルエチル］アセタミド（化合物１）の
合成工程（１）：参考例１で得られた［５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６
−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸
（１．３０ｇ、３．２７ミリモル）及び参考例２で得ら
れた２−アミノ−１−ヒドロキシ−１−［５−（メトキ
シカルボニル）ベンズオキサゾール−２−イル］−３−
フェニルプロパン（１．０８ｇ、３．３１ミリモル）の
ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＨＯＢＴ（８８４ｍｇ、６．
５４ミリモル）及びＷＳＣＩの塩酸塩（７５２ｍｇ、
３．９２ミリモル）を加え、室温で４．５時間攪拌し
た。反応液を０．５Ｎ塩酸（８０ｍｌ）に加え、酢酸エ
チルで抽出した。このとき析出してきた固体をろ取し、
真空下で乾燥し、目的化合物である２−［５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニ
ル）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ
ル］−Ｎ−［１−［［５−（メトキシカルボニル）ベン
ズオキサゾール−２−イル］ヒドロキシメチル］−２−
フェニルエチル］アセタミドを白色固体として１．２６
ｇ得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体
をエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥し、更に、目的
化合物である２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，
６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５
−（メトキシカルボニル）ベンズオキサゾール−２−イ
ル］ヒドロキシメチル］−２−フェニルエチル］アセタ
ミドを淡褐色固体として４０８ｍｇ（合計１．６６ｇ、
合計収率７２％）得た。

【０１１９】工程（２）：工程（１）の目的化合物
（１．５６ｇ、２．２１ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍ
ｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）混合溶液に、ＷＳＣＩの
塩酸塩（５．０９ｇ、２６．６ミリモル）及びジクロロ
酢酸（０．８７ｍｌ、１１ミリモル）を加え、室温で７
時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。このとき析出
してきた固体をろ取し、真空下で乾燥し、目的化合物で
ある２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
（４−フルオロフェニル）−６−オキソ１，６−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（メトキ
シカルボニル）ベンズオキサゾール−２−イル］カルボ
ニル］−２−フェニルエチル］アセタミドを白色固体と
して１．０６ｇ得た。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ジクロロメ
タン−酢酸エチル）により分離精製し、更に、目的化合
物である２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−
ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−
（メトキシカルボニル）ベンズオキサゾール−２−イ
ル］カルボニル］−２−フェニルエチル］アセタミドを
淡黄色固体として２２２ｍｇ（合計１．２８ｇ、収率８
２％）得た。

【０１２０】工程（３）：工程（２）の目的化合物（４
６２ｍｇ、０．６５７ミリモル）及びアニソール（０．
２１ｍｌ、１．９ミリモル）のジクロロメタン（１３ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸
（０．３５ｍｌ、４．０ミリモル）を加えた後、０℃〜
室温で１時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１３ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した後、反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３
０：１クロロホルム−メタノール）により分離精製し、
表題化合物である２−［５−アミノ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピ
リミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（メトキシカルボニ
ル）ベンズオキサゾール−２−イル］カルボニル］−２
−フェニルエチル］アセタミド（化合物１）を淡黄色結
晶として３６８ｍｇ（収率９８％）得た。

【０１２１】得られた化合物１の融点、 ¹Ｈ−ＮＭＲ、
ＩＲ、ＭＳ測定値を以下に示した。ｍｐ：２０８−２１３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ８．
９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，
１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０８
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１
Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１
Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．９Ｈｚ，１
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０，１７０５，１６５５，１６０
０ｃｍ ^-1 ＭＳ（ＳＩＭＳ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ
Ｈ⁺ ）

【０１２２】得られた化合物１のヒト心臓キマーゼに対
する阻害活性を、ヒト心臓キマーゼのアミダーゼ活性に
対する阻害活性で測定し、その有効性を以下のように評
価した。終濃度２．５ｍＭの合成基質スクシニル−アラ
ニル−アラニル−プロリル−フェニルアラニン−ｐ−ニ
トロアニリド存在下での、５ｎＭのキマーゼに対する規
定濃度系列（＜×１、＜×１０、＜×１００倍当量）の
化合物１による活性残存分率の変化で阻害活性を定量し
た。阻害効力の解析は、二分子平衡反応線形化式を利用
したＥａｓｓｏｎ−Ｓｔｅｄｍａｎプロット（Ｐｒｏ
ｃ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｂ．、１２１巻、１４１頁、１９
３６年）の最小二乗回帰により行った。この解析で得ら
れた見かけの阻害定数（Ｋｉａｐｐ）と、反応液基質終
濃度及び別途求めたＫｍ値から算出される阻害定数（Ｋ
ｉ）により阻害活性を評価した。酵素反応初速度の定量
は、基質が加水分解されて生じるｐ−ニトロアニリンの
生成量を、６５０ｎｍ波長光における吸光度を差し引い
た、４０５ｎｍにおける吸光度の増加で分光光学的に検
出した。化合物１のキマーゼ阻害活性は、阻害剤非存在
下の酵素活性に対する阻害剤存在下の活性残存分率とし
て算出し、酵素に対して用いた基質濃度での初速度保証
吸光度未満で測定値の取り込みを終え、解析を行った。

【０１２３】反応液組成は、組成がＴｒｉｓ−ＨＣｌ
（１００ｍＭ）−ＫＣｌ（２Ｍ）である緩衝液（ｐＨ
７．５）１４０μｌに、２０μｌの１０％ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した化合物１、２０μｌの
ＤＭＳＯに溶解した基質、及び、２０μｌのキマーゼを
加え、総量２００μｌとした。酵素の添加直後の吸光度
から、正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッシ
ブカーブとして記録した。

【０１２４】以上のデータから、必要に応じて、反応終
了時点の吸光度から添加直後の吸光度の差で、阻害剤非
添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量
し、解析を行うか、又は、一定時間きざみ幅（≧２０
分）で対照及び阻害剤添加検体の反応速度を算出し、１
０〜３０分毎に速度算出をシフトして、それぞれ全反応
時間にわたって平均化した各々の反応速度から、同様に
残存活性分率を定量する方法で阻害活性を解析した。

【０１２５】化合物１のヒト心臓キマーゼ阻害活性試験
の結果は、キマーゼ阻害活性（Ｋｉ）０．０２３μＭで
あった。

【０１２６】試験例１マウススクラッチモデルによる
薬理試験６週齡のＢＡＬＢ／ｃマウスを８匹１群とし、抗ＤＮＰ
−ＩｇＥ（ｂ４−ＩｇＥ）１０μｇ／マウスで感作し、
２４時間後に０．７５％のＤＮＦＢを耳介に塗布し掻痒
行動を惹起した。掻痒行動は、ＤＮＦＢ塗布１時間後か
ら３０分間ビデオ撮影し、後趾による耳介引っかき行動
を観察し、引っかき行動の回数を計測し、定量化を行っ
た。各薬剤はＤＮＦＢ投与１時間前に経口投与した。被
験薬として化合物１及び２−［５−アミノ−２−（３−
メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−
１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−［［５−（メトキシカ
ルボニル）ベンズオキサゾール−２−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルエチル］アセタミド（化合物２）を
濃度を変えて投与し、更に、コントロールとして０．５
％ＣＭＣを投与した。結果は表１に示した。

【０１２７】

【表１】

【０１２８】表１に示すように、化合物１及び化合物２
を投与することにより用量依存的にかゆみ抑制効果が発
現された。これより本発明のかゆみ抑制剤が効果的にか
ゆみを抑制することが明らかになった。更に、化合物１
及び化合物２のキマーゼ阻害剤のかゆみ抑制効果がＩｇ
Ｅを受動感作した実験系にて認められたことより、Ｉｇ
Ｅに依存するかゆみ抑制効果と、ＩｇＥ産生抑制効果
は、全く異なった現象であり、両者は独立した現象であ
ることが、明らかとなった。

【０１２９】試験例２他の作用機序（抗ヒスタミン／
セロトニン作用）を有するかゆみ抑制物質と化合物１の
併用効果６週齡のＢＡＬＢ／ｃマウスを８匹１群とし、抗ＤＮＰ
−ＩｇＥ（ｂ４−ＩｇＥ）１０μｇ／マウスで感作し、
２４時間後に０．７５％のＤＮＦＢを耳介に塗布し掻痒
行動を惹起した。掻痒行動は、ＤＮＦＢ塗布１時間後か
ら３０分間ビデオ撮影し、後趾による耳介引っかき行動
を観察し、引っかき行動の回数を計測し、定量化を行っ
た。各薬剤はＤＮＦＢ投与１時間前に経口投与した。被
験薬として化合物１３０ｍｇ／ｋｇと既知のかゆみ抑
制剤シプロヘプタジン１０ｍｇ／ｋｇを併せて投与し、
引っかき行動の抑制効果、即ち、かゆみ抑制作用を調べ
た。また、コントロールとして０．５％ＣＭＣを、ま
た、比較のために化合物１３０ｍｇ／ｋｇ及びシプロ
ヘプタジン１０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ単独投与した。な
お、化合物１は０．５％ＣＭＣに懸濁し、シプロヘプタ
ジンは水溶液として用いた。結果は表２に示した。

【０１３０】

【表２】

【０１３１】表２に示したとおり、化合物１は作用機序
の異なる他のかゆみ抑制効果を有する薬剤の効果を阻害
しないことがわかり、従来のかゆみ抑制剤とも併用でき
ることが明らかになった。

【０１３２】更に、上述の動物実験より、本発明に係る
キマーゼ阻害作用を有する化合物には使用上問題となる
ような毒性はないことが明らかになった。

【０１３３】製剤例１錠剤（１）化合物１１０ｍｇ（２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製）４６．６ｍｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０％トウモロコシデンプン３０％乳糖５０％（３）結晶セルロース２４．０ｍｇ（４）カルボキシメチルセルロース・カルシウム４．０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇ（１）、（３）及び（４）は、いずれも予め１００メッ
シュの篩に通した。この（１）、（３）及び（４）と
（２）とをそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた
後、上記の重量割合で混合機を用いて混合した。全質均
等にした混合末に（５）を添加して短時間（３０秒）混
合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍ
Ｒ）して、１錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必
要に応じて、通常用いられる胃溶性フィルムコーティン
グ剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテート）や食用性着色剤でコーティングされたもので
あってもよい。

【０１３４】製剤例２カプセル剤（１）化合物１５０ｇ（２）乳糖９３５ｇ（３）ステアリン酸マグネシウム１５ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。

【０１３５】製剤例３注射剤（１）化合物１の塩酸塩５ｍｇ（２）ショ糖１００ｍｇ（３）生理食塩水１０ｍｌ上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び除
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【０１３６】

【発明の効果】本発明のキマーゼ阻害作用を有する化合
物を有効成分とするかゆみ抑制剤は、アトピー性皮膚炎
によるかゆみ、その他の原因によるかゆみのいずれのか
ゆみに対しても抑制作用を有しており、また、アトピー
性皮膚炎によるかゆみとしてはＩｇＥに依存するものに
対しても、キマーゼが関与するものを含むその他の内的
因子又は物理的・化学的刺激によるものに対しても、い
ずれにも有効である。このように、本発明のかゆみ抑制
剤は優れたかゆみ抑制作用を発現するものであるので、
アトピー性皮膚炎治療及び予防に極めて有用である。

フロントページの続きＦターム(参考） 4C084 AA17 AA18 MA35 MA37 MA66 NA14 ZA891 ZA892 ZB131 ZB132 ZC201 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC42 GA13 GA15 GA16 MA02 MA04 MA35 MA37 MA52 MA66 NA14 ZA89 ZB13 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効
成分として含有することを特徴とするかゆみ抑制剤。
【請求項２】キマーゼ阻害作用を有する化合物が、下
記一般式（１）；【化１】で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であ
る請求項１記載のかゆみ抑制剤。式中、Ｒは、水素原
子、アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂ 、
−ＣＯＲ¹ 、−ＣＯＯＲ¹ 、−ＣＯＮＨＯＲ¹ 、−ＣＯ
ＮＨＲ¹ 、ＣＯＮＲ¹ Ｒ¹ ’、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹ 、
−ＣＯＳＲ¹ 、−ＣＯＣＯＲ² 、−ＣＯＣＯＯＲ² 、−
ＣＯＮＨＣＯＯＲ² 、−ＣＯＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ 、−ＣＳＸ
Ｒ¹ 、−ＳＯ₂ ＷＲ¹、−ＳＯ₂ ＮＲ¹ Ｒ¹ ’、又は、
−ＳＯ₂ Ｅを表す。Ｒ¹ 、Ｒ¹ ’は、同一又は異なっ
て、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロサイクル、又は、ヘテロ
サイクルアルキルを表す。Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同一又
は異なって、水素原子、アルキル、又は、アリールアル
キルを表し、−ＮＲ³ Ｒ⁴ におけるＲ³ とＲ⁴ とは、一
緒になってヘテロサイクルを表してもよい。Ｘは、単結
合、酸素原子、硫黄原子、又は、−ＮＨ−を表す。Ｗ
は、単結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ
−、又は、−ＮＨＣＯＮＨ−を表す。Ｅは、水酸基、又
は、アミノを表す。Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は、同一又は異な
って、水素原子若しくはアルキルを表すか、又は、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ のうち１つは、アリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、又は、ヘテロアリールアルケニルを表
し、残りの２つは水素原子を表す。Ｍは、炭素原子、又
は、窒素原子を表し、Ｍが窒素原子を表す場合は、Ｒ⁶
は存在しない。Ｙは、シクロアルキル、アリール、又
は、ヘテロアリールを表す。Ｚは、−ＣＦ₂ Ｒ⁸ 、−Ｃ
Ｆ₂ ＣＯＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−ＣＦ₂ ＣＯＯＲ⁹ 、−ＣＯＯＲ
⁹ 、−ＣＯＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、下記式（ｉ）で表される基、下
記式（ｉｉ）で表される基、又は、下記式（ｉｉｉ）で
表される基を表す。Ｒ⁸ は、水素原子、ハロゲン、アル
キル、パーフルオロアルキル、アミノアルキル、アルキ
ルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコ
キシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、又は、ヘテロアリールアルケニ
ルを表す。Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰は、同一又は異なって、水素原
子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、ヘテロサイクルアルキル、アリール、
アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、又は、ヘテロアリールア
ルケニルを表し、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰におけるＲ⁹ とＲ¹⁰と
は、一緒になってヘテロサイクルを表してもよい。【化２】式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄは、すべて炭素原子を表すか、又
は、いずれかひとつは窒素原子を表し、残りの３つは炭
素原子を表す。Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、同一又は異
なって、水素原子、アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ¹⁷
Ｒ¹⁷’、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁷、−ＯＲ¹⁷、−ＣＯＯＲ¹⁷、
−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁷、又は、−ＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’を表
す。但し、ａ、ｂ、ｃ、ｄのいずれかひとつが窒素原子
を表す場合は、当該窒素原子を表すａ、ｂ、ｃ、ｄに結
合するＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は存在しない。Ｒ¹⁵、Ｒ
¹⁶は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁷、−Ｏ
Ｒ¹⁷、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁷、又は、−
ＣＯＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’を表す。Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁷’は、同一又は異
なって、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は、トリフル
オロメチルを表し、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁷’におけるＲ¹⁷と
Ｒ¹⁷’とは、一緒になってヘテロサイクルを表してもよ
い。Ａは、酸素原子、硫黄原子、又は、−ＮＲ¹⁸−を表
す。Ｒ¹⁸は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、又
は、シクロアルキルアルキルを表す。ｎは、０又は１を
表す。なお、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記
シクロアルキルアルキル、前記アリール、前記アリール
アルキル、前記アリールアルケニル、前記ヘテロアリー
ル、前記ヘテロアリールアルキル、前記ヘテロアリール
アルケニル、前記ヘテロサイクル、及び、前記ヘテロサ
イクルアルキルは、１個以上の置換基により置換されて
いてもよい。
【請求項３】かゆみ抑制剤が、アトピー性皮膚炎予防
剤、又は、アトピー性皮膚炎治療剤である請求項１又は
２記載のかゆみ抑制剤。