JP2000229949A - 含窒素ヘテロ環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗菌活性を有する含窒素ヘテロ環誘導体を提
供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ａは、ＮまたはＣＨを表し、Ｒ¹ および Ｒ²
は、ハロゲン原子を表し、Ｒ³ は、ハロゲン原子，Ｃ
_1-6 アルキル基などで置換されてもよいフェニル基を表
し、Ｒ⁴ は、水素原子，シアノ基，ハロゲン原子，Ｃ
_1-6 アルキル基などを表す。）で表される含窒素ヘテロ
環誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、含窒素ヘテロ環誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物に類似の化合物としては、
V. T. Klimko et.al., Zhurnal Obshckei Khimii, 3
0 1258-64(1960)に、２，４−置換ピリミジンの合成法
とともに、2-phenylamino-4-phenylpyrimidineの物性が
記載されているが、生理活性に関する記述はない。ま
た、 A.Kreutzberger ＆ J.Gillessen, Arch. Pharm.,
318(4),370-4(1985) 、A.Kreutzberger ＆ J.Gilless
en, J. Heterocycl. Chem., 22 (1),101-3 (1985) に、
下記の化合物の合成とブドウべと病菌（Plasmopara Vi
ticola）に対する抗菌活性がAntimycotic agentsとして
記載されている。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【発明の解決しようとする課題】本発明は、抗真菌剤，
農園芸用殺菌剤として有用な含窒素ヘテロ環誘導体を提
供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ａは、ＮまたはＣＨを表す。Ｒ¹
およびＲ² は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を表
す。Ｒ³ は、（ニトロ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキ
ル基，Ｃ_1-6 ハロアルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基，Ｃ
_1-6 ハロアルコキシ基）で置換されてもよいフェニル
基，（ニトロ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ
_1-6 ハロアルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基，Ｃ_1-6 ハロ
アルコキシ基）で置換されてもよいピリジル基または
（ハロゲン原子またはＣ_1-6 アルキル基）で置換されて
もよいＣ_3-8 シクロアルキル基を表す。Ｒ⁴ は、水素原
子，シアノ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ
_1-6 アルコキシ基，Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル基，Ｃ
_1-6 アルキルチオ基，Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル基，
Ｃ_1-6 アルキルスルホニル基またはＣ_1-6 アルキル基で
モノもしくはジ置換されてもよいアミノ基を表す。］で
表される含窒素ヘテロ環誘導体である。

【０００８】本発明において、Ｒ¹ およびＲ² 、それぞ
れ独立して、塩素，臭素，フッ素，沃素などのハロゲン
原子を表す。

【０００９】Ｒ³ は、（塩素，フッ素，臭素，沃素など
のハロゲン原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチルな
どのＣ_1-6 アルキル基、クロロメチル，ジクロロメチ
ル，トリクロロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメ
チル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチル，１，
１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチルなどＣ
_1-6 ハロアルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシなどのＣ_1-6 アルコキシ
基、フルオロメトキシ，ジフルオロメトキシ，トリフル
オロメトキシ，クロロメトキシなどのＣ_1-6 ハロアルコ
キシ基）で置換されてもよいフェニル基または（２−ピ
リジル，３−ピリジル，４−ピリジルなどの）ピリジル
基、塩素，フッ素，臭素，沃素などのハロゲン原子、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ_1-6 アルキル
基などで置換されてもよいシクロプロピル，シクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ルなどのＣ_3-8 シクロアルキル基を表す。

【００１０】また、Ｒ⁴ は、水素原子、シアノ基、塩
素，フッ素，臭素，沃素などのハロゲン原子、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ_1-6 アルキル基、
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブ
トキシなどのＣ_1-6 アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，ｔ−ブト
キシカルボニルなどのＣ_1-6 アルコキシカルボニル基、
メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピル
チオ，ブチルチオ，ｔ−ブチルチオなどのＣ_1-6 アルキ
ルチオ基、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，
プロピルスルフィニル，イソプロピルスルフィニル，ブ
チルスルフィニル，ｔ−ブチルスルフィニルなどのＣ
_1-6 アルキルスルフィニル基、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルスル
ホニル，ブチルスルホニル，ｔ−ブチルスルホニなどの
Ｃ_1-6 アルキルスルホニル基、メチル，エチルなどのＣ
_1-6 アルキル基でモノもしくはジ置換されてもよいアミ
ノ基を表す。

【００１１】

【発明の実施の態様】本発明化合物の主な製造法を以下
に説明する。

【００１２】製造法１ Ａ＝ＣＨの場合

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ は、前記と
同じ意味を表し、Ｒ⁴ ’は、ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アル
コキシカルボニル基，Ｃ_1-6 アルキルチオ基 ，Ｃ_1-6
アルキル基でモノもしくはジ置換されてもよいアミノ基
を表し、Ｙは、アルキルチオ基などの脱離基を表す。）

【００１５】この方法は、一般式（２）で示される化合
物と一般式（３）で示される化合物またはその塩とを、
常法により反応させて、一般式（１−１）で示される本
発明化合物を得るものである。

【００１６】溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれ
ば、特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ），１，４−ジオキサンなどのエーテル類、ベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、
クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル
類、エタノール，ｔ−ブタノール，イソペンチルアルコ
ールなどのアルコール類、アセトニトリル，ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ），スルホラン，ピリジンなどを用いることができ
る。塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ピリジ
ン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン（ＤＢＵ）などのアミン類、炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム
などの無機塩基類などを挙げることができる。反応温度
は、０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは、０〜１
００℃である。

【００１７】Ｒ⁴ が、Ｒ⁴ ’以外の化合物は、通常の合
成化学的方法により、Ｒ⁴ ’を、目的とする置換基−水
素原子，シアノ基，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコキ
シ基，Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル基，Ｃ_1-6 アルキル
スルホニル基などに変換して得ることができる。

【００１８】製造法２ Ａ＝Ｎの場合

【００１９】

【化５】

【００２０】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ およびＲ⁴ は、
前記と同じ意味を表す。）

【００２１】この方法は、一般式（６）で表される化合
物と一般式（５）で表される化合物とを無溶媒または溶
媒中で、必要に応じ、塩基の存在下で反応させて、一般
式（１−３）で示される本発明化合物を得るものであ
る。

【００２２】本発明において、反応終了後は、通常の後
処理を行うことにより目的物を得ることができる。本発
明化合物の構造は、ＭＡＳＳ，ＮＭＲ，ＩＲ等の分析結
果から決定した。

【００２３】（抗真菌剤）本発明化合物は、優れた抗菌
活性を示す。また、本発明化合物には、抗高脂血症作用
を示すものもある。本発明化合物を含有する抗真菌剤
は、ヒトに包含されるカビ，酵母などの真菌の関与する
真菌症、哺乳動物を治療する真菌症治療薬として有用で
ある。抗真菌剤として使用する目的で、軟膏剤，乳剤，
懸濁液剤，粉剤，液剤，チンキ剤，エアゾル剤，錠剤，
カプセル剤，エリキシル剤などであって、公知の抗真菌
剤と同様の各種剤形で使用することができる。用量は、
病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他の因子
によって変化させればよい。本発明化合物は、生理学的
に認められるベヒクル，担体，賦形剤，結合剤，防腐
剤，安定剤，香味剤などと共に、通常の単位用量形態で
混和する。これらの組成物または製剤における活性物質
の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように
するものである。

【００２４】（農園芸用殺菌剤）本発明化合物は、農園
芸用殺菌剤としても有用である。本発明化合物を農薬と
して施用する際には、他成分を加えず、純粋な形で使用
できるし、また農薬として使用する目的で一般の農薬の
とり得る形態、すなわち、水和剤，粒剤，粉剤，乳剤，
水溶剤，懸濁剤などの形態で使用することもできる。添
加剤および担体としては、固型剤を目的とする場合は、
大豆粉，小麦粉などの植物性粉末、珪藻土，燐灰石，石
膏，タルク，パイロフィライト，クレイ，鉱物油，植物
油などの鉱物性微粉末が使用される。液体の剤型を目的
とする場合は、ケロシン，鉱油，石油，ソルベントナフ
サ，キシレン，シクロヘキサン，シクロヘキサノン，Ｄ
ＭＦ，ＤＭＳＯ，アルコール，アセトン，鉱物油，植物
油，水などを溶剤として使用する。これらの製剤におい
て、均一かつ安定な形態をとるために、必要ならば、界
面活性剤を添加することもできる。このようにして得ら
れた水和剤，乳剤は、水で所定の濃度に希釈して懸濁剤
あるいは乳濁剤として、粉剤，粒剤は、そのまま植物に
散布する方法で使用される。

【００２５】

【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。しかし、これにより、本発明を何ら限定
するものではない。

【００２６】実施例１ ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロ
フェニルアミノ）−６−メチルチオピリミジンの製造

【００２７】

【化６】

【００２８】ＤＭＦ５０ｍｌ中に、１，１−ビスメチル
チオ−３−（２，６−ジクロロフェニル) プロペン−３
−オン2.８ｇを溶解させ、これに炭酸カリウム1.８ｇ、
次いで、４−クロロフェニルグアニジン硝酸塩2.１ｇを
加え、７０〜８０℃で３時間反応させた。反応液を氷水
中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾別後、酢酸エチルを減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムにて分離精製
し、目的物の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチルチオピリミ
ジン1.８ｇを得た。ｍ．ｐ．１２０−１２２℃

【００２９】実施例２ ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロ
フェニルアミノ）ピリミジンの製造

【００３０】

【化７】

【００３１】４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチルチオピリミ
ジン1.８ｇをエチルアルコール５０ｍｌに溶解させた。
これにニッケルクロリド６水和物3.２ｇを加え、室温に
て攪拌下、４０％ＮａＯＨ水溶液１０ｍｌに溶解した水
素化ホウ素ナトリウム1.５ｇを１０〜２０分かけて滴下
した。滴下終了後、５分間還流させた。この反応混合物
を熱時濾過した後、エチルアルコールを減圧留去し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾別後、酢酸エチルを減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムにて分離精製し、
目的物の４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４
−クロロフェニルアミノ）ピリミジン0.３２ｇを得た。
ｍ．ｐ．１８３−１８４℃

【００３２】実施例３ ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロ
フェニルアミノ）−６−メチルスルホニルピリミジンの
製造

【００３３】

【化８】

【００３４】４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
（４−メチルフェニルアミノ）−６−メチルチオピリミ
ジン1.６ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解させ、これに
ｍ−クロル過安息香酸２ｇを加えた。この混合物を３０
分室温で攪拌し、析出したｍ−クロル安息香酸を濾別
し、クロロホルム層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗っ
た。次いで、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾
別後、クロロホルム溶液を減圧留去し、目的物の４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルフェ
ニルアミノ）−６−メチルスルホニルピリミジン1.３ｇ
を得た。ｍ．ｐ．６５−７０℃

【００３５】実施例４ ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロ
フェニルアミノ）−６−メトキシピリミジンの製造

【００３６】

【化９】

【００３７】４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチルスルホニル
ピリミジン0.５ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１５
％ナトリウムメトキシド1.３ｇを加え室温にて攪拌し
た。２時間後反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾別後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムにて分離精製し、目的物の４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェ
ニルアミノ）−６−メトキシピリミジン0.１ｇを得た。
ｍ．ｐ．１０２−１０３℃

【００３８】実施例５ ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロ
フェニルアミノ）−６−シアノピリミジンの製造

【００３９】

【化１０】

【００４０】４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
（４−クロロフェニルアミノ）−６−メチルスルホニル
ピリミジン0.６ｇをＤＭＳＯ３０ｍｌに溶解し、青化ナ
トリウム0.２６ｇを加えて、７０〜８０℃で１時間反応
させた。室温に戻した反応液を氷水中にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾別後、酢酸エチルを減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムにて分離精製し、目的物の
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロ
フェニルアミノ）−６−シアノピリミジン0.１ｇを得
た。ｍ．ｐ．１８５−１９０℃

【００４１】実施例６ ２−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（２，６−ジ
クロロフェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジ
ンの製造

【００４２】

【化１１】

【００４３】２−クロロ−４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジンの0.５ｇ
に４−クロロアニリン1.２ｇを加え、１８０℃無溶媒で
加熱した。１時間後、室温に戻した反応液を氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出した。反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌ
洗浄後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別
後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにて分離精製し、目的物の２−（４−クロロ
フェニルアミノ）−４−（２，６−ジクロロフェニル）
−６−メチル−１，３，５−トリアジン0.４ｇを得た。
ｍ．ｐ．１３４−１３６℃

【００４４】上記実施例を含め、本発明化合物の代表例
を第１表に示す。

【００４５】

【表１０１】

【００４６】

【表１０２】

【００４７】

【表１０３】

【００４８】

【発明の効果】次に、本発明化合物の生物活性を示す。

【００４９】試験例１ 抗菌活性 抗菌活性は、９６穴マイクロプレートを使用して、液体
培地法により調べた。ＤＭＳＯに溶解した化合物を、最
終的にはＤＭＳＯの濃度が１％を超えないように希釈し
た。白癬菌［T. mentagrophytes （T.m.と略記するこ
ともある）］の場合は、サブローグルコース（ＳＧ）培
地を使用し、胞子懸濁液（２０〜５０万胞子／ｍｌ) を
接種し、７日間培養した。インゲン灰色カビ病菌［Botr
ytis cinerea（B.c.と略記することもある）］の場合
は、ポテトデキストロース（ＰＤ）培地で胞子懸濁液
（２０〜５０万胞子／ｍｌ) を接種し、３日間培養し
た。マイクロプレ−ト用光度計で４５０ｎｍにおける吸
光度を測定し、0.０２以下になったときの濃度をＭＩＣ
( μｇ／ｍｌ) とした。ＥＣ₅₀は、コントロ−ルの５０
％吸光度を示す値をグラフより求めた。これらの結果
を、第２表に示す。

【００５０】

【表２】

【００５１】試験例２ スクワレンエポキシダーゼ阻害
剤 インゲン灰色カビ病菌（Botrytis cinerea ）を２．７
×１０⁵ 胞子／ｍｌで５０ｍｌのＰＤ培地で２５℃、１
８時間、１００ｒｐｍで振とう培養した。遠心分離によ
り集菌した菌糸ペレットを５０ｍｌのＰＤ培地に懸濁
し、試験菅に1.９ｍｌずつ分注した。ＤＭＳＯ溶液の薬
剤１０μｌを加え、３０分間２８℃で振とう培養し、そ
の後１μＣｉの¹⁴Ｃ- 酢酸ナトリウム溶液１００μｌを
添加し、２時間、３０℃で振とう培養した。反応終了
後、遠心分離で菌体を集め、６０％エタノール・１５％
ＫＯＨの水溶液５ｍｌを加え、８０℃で２時間ケン化
し、不ケン化脂質を、ヘキサン４ｍｌで２回抽出した。
ヘキサンを濃縮後、ＴＬＣで展開( ヘプタン−イソプロ
ピルエーテル−酢酸) し、ラジオオートグラムを作製し
た。ＴＬＣの黒化部を切取り、５ｍｌのメタノールで抽
出し、液体シンチレーションカウンターで計測を行い、
各フラクションを定量した。スクワレンの蓄積率（％）
は、スクワレン÷全不ケン化脂質×１００から計算し
た。その結果を、第２表に併記した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 251/16 Ｃ０７Ｄ 251/16 251/18 251/18 251/22 251/22 Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ａは、ＮまたはＣＨを表す。Ｒ¹ およびＲ
   ² は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を表す。Ｒ
   ³ は、（ニトロ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，
   Ｃ_1-6 ハロアルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基，Ｃ_1-6 ハ
   ロアルコキシ基）で置換されてもよいフェニル基，（ニ
   トロ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 ハロ
   アルキル基，Ｃ_1-6 アルコキシ基，Ｃ_1-6 ハロアルコキ
   シ基）で置換されてもよいピリジル基または（ハロゲン
   原子またはＣ_1-6 アルキル基）で置換されてもよいＣ
   _3-8 シクロアルキル基を表す。Ｒ⁴ は、水素原子，シア
   ノ基，ハロゲン原子，Ｃ_1-6 アルキル基，Ｃ_1-6 アルコ
   キシ基，Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル基，Ｃ_1-6 アルキ
   ルチオ基，Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル基，Ｃ_1-6 アル
   キルスルホニル基またはＣ_1-6 アルキル基でモノもしく
   はジ置換されてもよいアミノ基を表す。］で表される含
   窒素ヘテロ環誘導体。