JP2000229859A - 安定なブプレノルフィン経鼻製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 患者の疼痛を速やかに解除し、かつその投与
が簡便であり、そして物理的にも安定であるブプレノル
フィンの経鼻粉末製剤を提供する。 【解決手段】 ブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸
収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、および
ステアリン酸からなる粉末状経鼻製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安定なブプレノル
フィンの経鼻粉剤に関する。さらに詳しくは、本発明
は、ブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸収性の基
剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、およびステアリ
ン酸からなる粉末状の経鼻製剤に関する。本発明は、癌
疾患や手術などによる疼痛を有する患者に、医師、看護
人、患者本人などにより、簡便に投与され、かつ速やか
にその疼痛を排除する為の、鼻腔からの吸収が速やかで
かつその効率が高く、製剤に安定なブプレノルフィンの
経鼻粉剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】癌性疼痛、術後疼痛などは、患者にとっ
ては非常に苦痛な耐え難い痛みである。これらの痛みに
対し、主に治療薬としては麻薬もしくは非麻薬性オピオ
イドが使われ、これらの薬の剤形として、例えば麻薬で
あるモルヒネは注射剤、坐剤、経口剤として市販され、
また麻薬であるクエン酸フェンタニールは注射剤、テー
プ剤として市販され、さらには非麻薬性オピオイドであ
るブプレノルフィンは注射剤、坐剤として市販され、そ
れぞれ除痛に効果をあげている。

【０００３】また、Journal of Pharmaceutics and Pha
ramcology Vol.41 803-805 1989にはブプレノルフィン
の経鼻液剤が、簡便な投与剤形として示されている。薬
物の鼻からの吸収は、坐剤、経口剤などと比べ速やかで
あり、注射投与並みの即効性が期待でき、またその投与
法は、使用者でも、非使用者でも比較的簡単であること
が知られている。

【０００４】上述のように、ブプレノルフィンを主薬と
する製剤は既に坐剤、注射剤が上市されている。また、
現在国内外において、その他の剤形としてテープ剤、口
腔内製剤などが開発中である。しかしながら、苦痛を有
している患者本人もしくは介護人の立場に立った場合、
それらにより完全に患者、介護人の欲求が満たされてい
るわけではない。すなわち、患者は速やかに苦痛から逃
れることを切望しており、また介護人は簡便にかつ迅速
に、その希望に応えたいわけであるが、坐剤では、その
投与経路上の特徴から、除痛効果が現れるまでの血中濃
度が達成されるには少し時間を有し、患者はその間痛み
と戦わねばならない。また坐剤は、その投与経路上の特
徴から、衛生的であるとは言えず、患者本人および介護
人にとっては使いにくい製剤である。さらに注射剤は、
速やかに薬を血中に達することができ、迅速な除痛が可
能であるが、究めて侵襲的であること、医師、看護婦な
ど有資格者にしか投与できないこと、またそれゆえ通院
が必要であることなどの問題点も有している。

【０００５】そこで、投与の簡便性、ならびに速やかな
除痛効果を発現させる手段として、上述のように鼻から
の薬物投与が考えられる。上述のJournal of Pharmaceu
ticsand Pharamcology Vol.41 803-805 1989には、ブプ
レノルフィンの経鼻液剤を健常人に投与することによ
り、速やかに薬物の有効血中濃度が認められたことが示
されている。しかし、この製剤にしても、製剤中の主薬
ブプレノルフィンの物理的安定性が非常に問題であり、
実際に患者の臨床使用に耐えうるような製剤にする為に
は、この安定性の問題を克服することが重要である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、患者
の疼痛を速やかに解除し、かつその投与が簡便であり、
そして物理的にも安定であるブプレノルフィンの経鼻粉
末製剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明はブプ
レノルフィン、水難溶性でかつ水吸収性の基剤、水吸収
性でかつゲル形成性の基剤、およびステアリン酸からな
る粉末状の経鼻製剤を提供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明は、ブプレノルフィン、水
難溶性でかつ水吸収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成
性の基剤、およびステアリン酸からなる粉末状の経鼻製
剤である。

【０００９】本発明のブプレノルフィンは、モルヒネの
パーシャルアゴニストであり、その鎮痛作用はモルヒネ
の数十倍であることが知られている。すなわち、ブプレ
ノルフィンは中枢神経系の痛覚伝導系を抑制することに
より沈痛効果を発揮し、化学刺激、熱刺激、圧刺激およ
び電気刺激を侵害刺激とした場合に、モルヒネ、ペンタ
ゾシンより強く、かつ長い鎮痛効果を示すことが知られ
ている。現在、塩酸ブプレノルフィンとして、注射剤、
坐剤が上市されている。本発明のブプレノルフィンは、
薬学的に許容されている酸との塩として存在するブプレ
ノルフィンをも含めており、好ましくは塩酸塩である塩
酸ブプレノルフィンである。

【００１０】本発明の水難溶性かつ水吸収性の基剤（以
下「水難溶性基剤」と略すことがある）は、結晶セルロ
ース、α−セルロース、架橋デキストラン、キチン、お
よびキトサンからなる群から選ばれる１種または２種以
上である。

【００１１】これらのなかでも本発明の水難溶性基剤と
しては、結晶セルロース、α−セルロース、キトサンか
らなる群から選ばれる１種または２種以上のものが好ま
しく、なかでも特に結晶セルロースを好ましいものとし
てあげることができる。

【００１２】本発明の水吸収性でかつゲル形成性の基剤
（以下「ゲル形成性基剤」と略すことがある）は、セル
ロースの低級アルキルであることが好ましく、特にヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムか
らなる群から選ばれる１種または２種以上の基剤である
ことが好ましい。なかでも特にヒドロキシプロピルセル
ロースを好ましいものとしてあげることができる。

【００１３】またヒドロキシプロピルセルロースは、そ
の２％水溶液の粘度が１５０〜４，０００ｃｐｓである
のが好ましい。ここでいう粘度とは、動粘度のことであ
り、キャノン−フェンスケ、キャノン−フェンスケ不透
明液用、ウベローデ、オストワルドなどの粘度計により
測定される。なかでもウベローデ粘度計による測定が精
度が高く好ましい。本明細書に記載の粘度値は、３７℃
の環境下において、柴田科学機械工学社製のウベローデ
粘度計により求めたものである。ヒドロキシプロピルセ
ルロースにはこれより低粘度のものもあるが、１５０ｃ
ｐｓよりも低粘度のものを使用した場合には、本発明の
最高血中濃度の上昇効果が必ずしも十分でないことがあ
る。

【００１４】本発明のゲル形成性基剤と水難溶性基剤の
好ましい組み合わせとしては、上記のようなそれぞれの
好適例同志の組み合わせが挙げられ、特に好ましい組み
合わせとしてはゲル形成性基剤としてのヒドロキシプロ
ピルセルロースと水難溶性基剤としての結晶セルロース
を挙げることができる。

【００１５】本発明で使用されるゲル形成性基剤と水難
溶性基剤との混合比は重量比で、１：９９〜３５：６５
とゲル形成性基剤が少ない方が、より高く、早い薬物の
経鼻吸収が達成されるので好ましく、なかでも１０：９
０〜２０：８０であることが好ましい。

【００１６】本発明のステアリン酸は、元来滑沢剤とし
て製剤上の使用が知られているが、その場合の使用濃度
は、０．３〜１％が、当業者にとって常識となってい
る。鋭意検討の結果、本発明者らは、ステアリン酸は公
知のように滑沢剤としても働くが、その一般的使用量よ
りも多く添加することにより製剤を安定化させることを
見出した。これはステアリン酸の添加量と安定性に相関
性があること(実施例参照)、および他の滑沢剤であるス
テアリン酸マグネシウムやタルクでは本発明の安定化効
果が認められなかったこと(対照例参照)より明らかであ
る。よって本発明のステアリン酸の含量に関しては０．
１〜１０％であることが好ましく、上述のようにステア
リン酸の添加量と安定性とに相関のあることから、滑沢
剤として使用される０．５％よりも多めの１〜５％であ
ることがさらに安定化につながり特に好ましい。

【００１７】また本発明の経鼻製剤において、薬物の粒
子径は１５０μｍ以下であることが、投与後効率よく鼻
腔内に沈着するので好ましく、特に、粉砕、凍結乾燥、
噴霧乾燥などにより、平均粒子径を１〜１００μｍ、さ
らには１〜２０μｍにすることが、薬物のより高く、早
い経鼻吸収が達成されるので好ましい。

【００１８】また本発明の経鼻製剤において、薬物がゲ
ル形成性基剤よりも水難溶性基剤に偏在して分散してい
る状態であることが、薬物のより高く、早い経鼻吸収が
達成されるので好ましい。この偏在を達成する製剤的手
法としては次のような手法をあげることができる。 １．該水難溶性基剤と薬物とを機械的に強く混合する。
次いで、この混合物に、該ゲル形成性基剤を機械的に弱
く混合する。 ２．該水難溶性基剤に薬物を凍結乾燥もしくは噴霧乾燥
により付着させて、薬物を付着した基剤を得る。次い
で、得られた基剤を、その９０重量％以上の粒子の平均
粒子径が１０〜２５０μｍとなるように粉砕、篩過して
粉状物を得る。その後、この粉状物に、該ゲル形成性基
剤を機械的に混合する。 ３．該水難溶性基剤と薬物とをエタノールなどの有機溶
媒中で溶解、分散させ、その有機溶媒を蒸発、乾固させ
ることにより得られた粉体を１０〜２５０μｍの平均粒
子径に整粒した後、この粉状物に、該ゲル形成性基剤を
機械的に混合する。

【００１９】上記の製造方法のうち、第１の製造方法と
第２の製造方法の場合には、薬物がゲル形成性基剤より
も水難溶性基剤に偏在して分散している状態とすること
が容易であるので好ましい。例えば、第１の製造方法で
薬物と水難溶性基剤を混合する際には強く混合し、次い
でゲル形成性基剤と混合する際には弱く混合することが
できる。第２の製造方法のゲル形成性基剤を機械的に混
合する際には、強くもしくは弱く混合することができ
る。

【００２０】ここで、本発明の組成物を製造する際の機
械的混合とは、例えば容器回転型の混合機であるＶ型混
合機、クロスロータリーミキサー、二重円錐型混合機
等、及び容器固定型の混合機である、万能混合機、リボ
ンミキサー、自動乳鉢、ボールミル等やその他の混合機
であるハイスピードミキサー、パワーフルオートミキサ
ー等のほか、乳鉢による手動の押しつけ混合をも含む。

【００２１】また混合の際に強く混合するとは、乳鉢に
よる手動混合や、容器固定型の万能混合機、リボンミキ
サー、自動乳鉢、ボールミル等による混合、及びハイス
ピードミキサー、パワフルオートミキサー等による混合
を言い、この混合により主に薬物は基剤に付着しながら
均一に混合される。また弱く混合するとは、容器回転型
のＶ型混合機、クロスロータリーミキサー、二重円錐型
混合機、ボールを使用しないボールミル等による混合を
示し、主に薬物は基剤と独立に、均一に分散混合され
る。

【００２２】さらに、本発明の経鼻製剤は、上記１〜３
の製造法の他、下記のように基剤の粒子径を特定するこ
とによっても調製でき、これらの発明物も、薬物の高く
早い経鼻吸収を達成できるので好ましい。基剤の粒子径
を特定する方法としては、例えば、該水難溶性基剤の
９０重量％以上の粒子の平均粒子径が１０μｍ〜２５０
μｍの範囲で、該ゲル形成性基剤９０重量％以上の粒
子の平均粒子径が１０μｍ〜１０５μｍの範囲で、かつ
水難溶性基剤の平均粒子径を、該ゲル形成性基剤の平
均粒子径より大きくすることにより調製する方法を挙げ
ることができる。

【００２３】さらには、水難溶性基剤の９０重量％以上
の粒子の平均粒子径を１０〜２５０μｍ、かつゲル形成
性基剤の９０重量％以上の粒子の平均粒子径を１０〜６
５μｍとした場合には、さらなる最高血中濃度の増加を
得ることができるので好ましい。

【００２４】ここで、例えば、基剤の９０重量％以上の
粒子の平均粒子径が１０〜２５０μｍの範囲にあるとい
うことは、試験篩い器を用い、手動もしくは機械により
振動を与え、粉を分級することにより特定され、目の開
きが２５０μｍの篩いを通過し、１０μｍの篩いを通過
しなかったものをいう。この際、振動を与える間、各篩
い上の粉体の重量を秤量し、その重量の変動が０．１％
以下になった時点を振動の終点とし、粉体の分級が完了
した時点である。

【００２５】また、水難溶性基剤の平均粒子径が、ゲル
形成性基剤の平均粒子径より大きいとは、両基剤の平均
粒子径がそれぞれ上記の数値範囲内にある場合でも、水
難溶性基剤の平均粒子径の数値の方がゲル形成性基剤の
平均粒子径の数値より大きいことをいう。

【００２６】このように、水難溶性基剤の平均粒子径
が、ゲル形成性基剤の平均粒子径より大きくすることに
より調製された場合の本発明の粉末状経鼻投与組成物
は、主薬と水難溶性基剤及びゲル形成性基剤を機械的に
混合するなどの当業者の者にとっては一般的な粉末状製
剤の製造法によって調製することができる。

【００２７】さらには上述の１〜３の製造法により調製
することにより、より高い効果を得ることができるので
好ましい。

【００２８】なお、本発明の水難溶性基剤及びゲル形成
性基剤としては、本発明の目的に反しない限り、前記特
定の性質を有し特定の種類の基剤からなる、例えばスタ
ーチ、結晶セルロース等の経鼻投与用粉状組成物に用い
ることのできる基剤として公知の、ミクロスフェアを使
用することができ、その場合にはその粒子の粒径として
１０から１５０μｍの範囲のものを使用するのが好まし
い。

【００２９】また、本発明の組成物には、製剤としての
物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応
じて公知の、結合剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐
剤、および矯臭剤等を添加してもよい。結合剤として
は、例えばデンプン、デキストリン等が；希釈剤として
は、例えばデンプン、乳糖等が；着色剤としては、例え
ば赤色２号等が；保存剤としては、アスコルビン酸等
が；防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステ
ル類等が；矯臭剤としては、例えばメントール等が挙げ
られる。

【００３０】また、本発明の組成物は製剤として投与さ
れるために適当な投与形態とされる。そのような形態と
しては、本発明を投与単位ごとに充填したカプセル剤が
あり、これを適当な投与器により鼻腔内に噴霧する。ま
た、投与単位量の本発明の組成物もしくは複数回分の投
与単位量の本発明の組成物を、適当な容器に収納し、投
与操作時に投与単位量の本発明の組成物を、単回投与も
しくは分割投与してもよい。

【００３１】

【発明の効果】本発明により、従来注射剤もしくは坐剤
しか市販されておらず、医師による注射もしくは第三者
による直腸でしか投与し得なかったブプレノルフィン
を、患者が痛みを感じた時に、患者自身が手軽に投与で
きるようになり、速やかに除痛を行うことができるよう
になり、本発明が医療現場にもたらす効果は多大なもの
といえよう。

【００３２】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。

【００３３】［実施例１〜５]下記の第１表に示した処
方によりブプレノルフィンを主薬とした経鼻製剤を調製
した。

【００３４】

【表１】

【００３５】［対照例１〜３]下記の第２表に示した処
方によりブプレノルフィンを主薬とした経鼻製剤を調製
した。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例１〜５により調製したブプレノルフ
ィン経鼻製剤ならびに対照例１〜３により調製したブプ
レノルフィン経鼻製剤を、それぞれ２０ｍｇづつガラス
バイアルにとり、６０℃および４０℃７５％RHでの保存
下の含量を測定した結果を第３表に示した。

【００３８】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 紀江 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 上嶋 康秀 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB25 CC01 DD41 EE32 EE37 FF63 FF68 4C086 AA01 CB23 MA03 MA05 MA43 MA59 NA03 NA10 ZA08 ZC41

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ブプレノルフィン、水難溶性でかつ水吸
   収性の基剤、水吸収性でかつゲル形成性の基剤、および
   ステアリン酸からなる粉末状経鼻製剤。
2. 【請求項２】 該水難溶性でかつ水吸収性の基剤が、結
   晶セルロース、α−セルロース、架橋デキストラン、キ
   チン、およびキトサンからなる群から選ばれる１ないし
   ２以上である請求項１に記載の粉末状経鼻製剤。
3. 【請求項３】 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤が、
   セルロースの低級アルキルエーテルである請求項１また
   は２に記載の粉末状経鼻製剤。
4. 【請求項４】 該セルロースの低級アルキルエーテル
   が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カ
   ルボキシメチルセルロースナトリウム、およびカルボキ
   シメチルセルロースカルシウムからなる群から選ばれる
   １ないし２以上である請求項１〜３のいずれか一項に記
   載の粉末状経鼻製剤。
5. 【請求項５】 該ステアリン酸の含量が製剤中の０．１
   〜１０重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載
   の粉末状経鼻製剤。
6. 【請求項６】 該ステアリン酸の含量が製剤中の１〜１
   ０重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉
   末状経鼻製剤。
7. 【請求項７】 該ブプレノルフィンの含量が製剤中の
   ０．５〜３０重量％である請求項１〜６のいずれか一項
   に記載の粉末状経鼻製剤。
8. 【請求項８】 該水難溶性でかつ水吸収性の基剤と該水
   吸収性でかつゲル形成性の基剤の混合比が、重量比で９
   ９：１〜７０：３０の範囲である請求項１〜７のいずれ
   か一項に記載の粉末状経鼻製剤。